专利名称：一种甲苯磺酰酯取代的苯并噻唑衍生物及其合成方法
技术领域：
一种甲苯磺酰酯取代的苯并噻唑衍生物及其合成方法，具体涉及2-(2'-(2"-甲苯磺酰酯乙氧基)-4，-N-三氟乙酰氨基苯基)苯并噻唑及其合成方法，属于氟 标记前体的合成技术领域。
背景技术：
早老年性痴呆，亦称阿尔兹海默病(AD)，是一种以临床和病理为特征的 进行性退行性神经系统疾病，随着人口老龄化，其患病率也明显增高。目前认 为神经元细胞外以P-淀粉样蛋白(AP)为主要蛋白组分的老年斑(SP，也称淀粉 样斑块)和神经元细胞内高度磷酸化的微管相关蛋白(tau)构成的神经纤维缠结 (NTFT)是AD的两大组织病理特征。用正电子断层扫描(PET)等分子影像学 的方法进行AD病的研究从九十年代初一直是关注的热点。
A卩斑块显像剂种类很多，大致可分为八类。l.放射性碘标记的A卩多肽；
2.放射性标记的单克隆抗体；3.刚果红类衍生物；4.柯胺G类衍生物；5.双苯乙 烯基苯衍生物；6.硫磺素T和硫磺素S类衍生物；7.1， 2-二苯乙烯类衍生物；
8.吖啶橙类似物和其他。进一步研究证明，前三类显像剂，不易进脑。目前，研 究的重点是在后面几类显像剂。2-苯基苯并噻唑是属于硫磺素T类衍生物，与AP 斑块有很高的亲和性。
2004年，美国匹兹堡大学教授研制出的HC标记的分子影像药物2- (4'-甲 氨基苯基)-6-羟基苯并噻唑(6-OH-BTA-l)，配合正电子发射断层成像技术 (PET)，成功地检测到了早期AD病人的脑内AP，获得了第一例人体活体的A卩 分子影像图。本研究用"F来标记苯并噻唑的衍生物，这也是研究A(3斑块PET 显像剂的一个方向。2- (2，- (2"-甲苯磺酰酯乙氧基)-4，-N-三氟乙酰氨基苯基) 苯并噻唑是放射性氟标记的2- (2，- (2"-氟乙氧基)-4，-氨基苯基)苯并噻唑的 标记前体。
查阅文献，未见合成2- (2，- (2"-甲苯磺酰酯乙氧基)-4，-N-三氟乙酰氨基 苯基)苯并噻唑的文献。
发明内容
本发明的目的是提供2- (2，- (2"-甲苯磺酰酯乙氧基)-4，-N-三氟乙酰氨基 苯基)苯并噻唑及其合成方法。
本发明的技术方案2- (2，- (2"-甲苯磺酰酯乙氧基)-4，-N-三氟乙酰氨基 苯基)苯并噻唑合成路线<formula>formula see original document page 4</formula>本发明提出化合物2- (2'- (2"-甲苯磺酰酯乙氧基)-4，-N-三氟乙酰氨基苯 基)苯并噻唑，其结构式如下
2- (2，- (2"-甲苯磺酰酯乙氧基)-4，-N-三氟乙酰氨基苯基)苯并噻唑的制 备方法以邻氨基苯硫酚和对氨基水杨酸进行縮合反应生成2-(2，-羟基-4'-氨基 苯基)苯并噻唑，2-(2，-羟基-4，-氨基苯基)苯并噻唑与三氟乙酸酐进行酰化反应生 成2-(2，-羟基-4，-N-三氟乙酰氨基苯基)苯并噻唑，2-(2，-羟基-4，-N-三氟乙酰氨基 苯基)苯并噻唑与2-溴乙醇进行烷基化反应生成2- (2，- (2"-羟基乙氧基)-4，-N-三氟乙酰氨基苯基)苯并噻唑，2- (2，- (2"-羟基乙氧基)-4，-N-三氟乙酰氨基 苯基)苯并噻唑与对甲苯磺酰氯进行酯化反应生成2- (2，- (2"-甲苯磺酰酯乙氧 基)-4，-N-三氟乙酰氨基苯基)苯并噻唑；反应工艺详见实施例。
本发明的有益效果本发明得到了一种适合于放射性氟标记的苯并噻唑衍 生物2- (2，- (2"-甲苯磺酰酯乙氧基)-4，-N-三氟乙酰氨基苯基)苯并噻唑(产 物(4))，提供了一种切实可行的合成2- (2，- (2"-甲苯磺酰酯乙氧基)-4，-N-三氟乙酰氨基苯基)苯并噻唑的方法。
图1产物(1)的质谱图
图2产物(2)的质谱图 图3产物(3)的质谱图 图4产物(4)的质谱图
具体实施例方式
实施例l 2-(2'-羟基-4'-氨基苯基)苯并噻唑(产物l)的合成 邻氯基苯硫酚(12.5g， O.lmmol)，对氨基水杨酸(17.0g， O.llmmol)及50g 多聚磷酸，加入到三颈瓶中，氮气保护下，150-160。C下，反应3小时。加饱和 K2CO3溶液约600mL，过滤取固体，用丙酮重结晶，得黄色固体12g， mp: 210--2irC，收率50X。MS:243(M+l)，！HNMR:S11.73(s,lH)，8.01(d,lH)，7.88(d，lH)， 7.58(d,lH)， 7.45(m，lH)， 7.33(m,lH)， 6.225(m,lH)， 6.17(d，lH)， 5.85(s,2H)。 实施例2 2-(2'-羟基-4，-N-三氟乙酰氨基苯基)苯并噻唑(产物2)的合成 产物1 (0.24g， lmmol)溶于30mL 二氯甲烷中，0°C，氮气保护下，滴加 三氟乙酸酐(l.Og， 4.8mmo1)的二氯甲烷(10mL)溶液，室温搅拌4小时。停 止反应，用饱和K2C03溶液洗涤，有乳白色固体析出，过滤得淡黄色固体0.3g， 收率88.8X。MS: 339 (M+l)， iHNMR:511.76 (s,lH)， 11.38(s，lH)， 8.20(d,lH)， 8.12(d,lH)， 8.04(d,lH)， 7.60(d,lH)， 7.54(m,lH)， 7.44(m，lH)， 7.33(m,lH)。
实施例3 2- (2，- (2"-羟基乙氧基)-4'-N-三氟乙酰氨基苯基)苯并噻唑(产 物3)的合成
产物2 (0.25g， 0.74mmo1)溶于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中，再加入 K2C03 (2.0g)， (TC下，滴加2-溴乙醇(4.0mL)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL) 溶液后，加热至45匸，搅拌5小时，停止加热，加入200mL的水，调PH至3 一5，有黄色固体析出，过滤，得0.24g， mp: 194-196°C，收率85.7%。 MS: 383(M+1)， JHNMR:511.43(s,lH)， 8.46(d,lH)， 8.06(t,2H)， 7.66(d,lH)， 7.53(m,2H)， 7.43(m，lH)， 4.93(m,lH)， 4,26(m,2H)， 3.98(m,2H)。
实施例4 2- (2，- (2"-甲苯磺酰酯乙氧基)-4，-N-三氟乙酰氨基苯基)苯并 噻唑(产物4)的合成
产物3(1.5g， 3.9mmol)、DMAP(3.0g， 24.6mmo1)加入到二氯甲烷(300mL) 中，滴加对甲苯磺酰氯(2.0g， 10.5mmo1)的二氯甲烷(30mL)。反应过夜，浓 縮后，过硅胶柱(正己垸乙酸乙酯/l:l),得淡黄色固体1.化,收率66.7%。 MS: 537(M+1 )， iHNMR:58.52(d,lH)， 8.16(s，lH)， 8.06(d，lH)， 7.88(d,lH)， 7.80(m,2H)， 7.63(d，lH)， 7.55(m,lH)， 7.40(m,lH)， 7.24(m,2H)， 7.06(m,lH)， 4.59(m,2H)， 4.44(m,2H)， 2.38(s，3H)。
权利要求
1.化合物2-(2’-(2”-甲苯磺酰酯乙氧基)-4’-N-三氟乙酰氨基苯基)苯并噻唑，其结构式如下
2.如权利要求1所述2- (2，- (2"-甲苯磺酰酯乙氧基)-4，^-三氟乙酰氨基 苯基)苯并噻唑的制备方法，其特征是以邻氨基苯硫酚和对氨基水杨酸进行縮 合反应生成2-(2，-羟基-4，-氨基苯萄苯并噻唑，2-(2，-羟基-4，-氨基苯萄苯并噻唑 与三氟乙酸酐进行酰化反应生成2-(2，-羟基-4，-N-三氟乙酰氨基苯基)苯并噻唑， 2-(2，-羟基-4，-N-三氟乙酰氨基苯基)苯并噻唑与2-溴乙醇进行烷基化反应生成2-(2，- (2"-羟基乙氧基)-4，-N-三氟乙酰氨基苯基)苯并噻唑，2- (2，- (2"-羟基 乙氧基)-4，-N-三氟乙酰氨基苯基)苯并噻唑与对甲苯磺酰氯进行酯化反应生成 2- (2，- (2"-甲苯磺酰酯乙氧基)-4，-^三氟乙酰氨基苯基)苯并噻唑；工艺为A、 縮合反应邻氨基苯硫酚12.5g0.1mmo1，对氨基水杨酸17.0g O.llmmol 及50g多聚磷酸，加入到三颈瓶中，氮气保护下，150-16(TC下，反应3小时， 加饱和K2CO3溶液600mL，过滤取固体，用丙酮重结晶，得2-(2，-羟基-4，-氨基 苯基)苯并噻唑；B、 酰化反应2-(2'-羟基-4'-氨基苯基)苯并噻唑0.24g lmmol溶于30mL 二 氯甲烷中，0°C，氮气保护下，滴加含三氟乙酸酐1.0g4.8mmol的二氯甲烷溶液 10mL，室温搅拌4小时，停止反应，用饱和K2C03溶液洗涤，有乳白色固体析 出，过滤得淡黄色固体2-(2'-羟基-4，-N-三氟乙酰氨基苯基)苯并噻唑；C、 烷基化反应2-(2，-羟基-4，-N-三氟乙酰氨基苯基)苯并噻唑0.25g 0.74mmo1溶于50mL N，N-二甲基甲酰胺中，再加入2.0gK2C03， (TC下，滴加 4.0mL2-溴乙醇和20mLN,N-二甲基甲酰胺的混合溶液后，加热至45。C，搅拌5 小时，停止加热，加入200mL的水，调PH至3-5，有黄色固体析出，过滤，得 2- (2，- (2"-羟基乙氧基)-4，-^"-三氟乙酰氨基苯基)苯并噻唑；D、 酯化反应2- (2，- (2"-羟基乙氧基)-4，-1^-三氟乙酰氨基苯基)苯并噻 唑1.5g 3.9mmo1， 4-N，N-二甲基胺基吡啶3.0g 24.6mmo1加入到300mL 二氯甲烷 中，滴加含对甲苯磺酰氯2.0gl0.5mmol的30mL二氯甲烷溶液，反应过夜，浓 縮后，过硅胶柱，展开剂为正己烷:乙酸乙酯体积比1:1，得淡黄色固体2- (2，-(2"-甲苯磺酰酯乙氧基)-4，-N-三氟乙酰氨基苯基)苯并噻唑。
全文摘要
一种甲苯磺酰酯取代的苯并噻唑衍生物及其合成方法，具体涉及2-(2’-(2”-甲苯磺酰酯乙氧基)-4’-N-三氟乙酰氨基苯基)苯并噻唑及其合成方法，属于氟标记前体的合成技术领域。本发明以邻氨基苯硫酚等为原料，经缩合反应，酰化反应，烷基化反应和酯化反应而制得2-(2’-(2”-甲苯磺酰酯乙氧基)-4’-N-三氟乙酰氨基苯基)苯并噻唑，它是一种氟标记前体，氟标记后的产物是2-(2’-(2”-氟乙氧基)-4’-氨基苯基)苯并噻唑，2-(2’-(2”-氟乙氧基)-4’-氨基苯基)苯并噻唑与Aβ斑块有亲和力，可使Aβ斑块正电子断层扫描PET显像。
文档编号C07D277/10GK101108833SQ20071002589
公开日2008年1月23日 申请日期2007年8月8日 优先权日2007年8月8日
发明者俞惠新, 曹国宪, 王正武, 罗世能, 蒋泉福, 陆春雄, 陈正平 申请人:江苏省原子医学研究所