氨基-氮杂-金刚烷衍生物和使用方法

专利名称：氨基-氮杂-金刚烷衍生物和使用方法
技术领域：
本发明涉及胺-取代的氮杂-金刚烷衍生物、包含所述化合物的组 合物以及用此类化合物和组合物治疗疾病和病症的方法。
相关技术说明
烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)广泛分布在中枢(CNS)和周围(PNS)神 经系统各处。此类受体在调节CNS功能、特别是通过调节多种神经递 质的释放发挥重要作用，所述神经递质包括但不一定限于乙酰胆碱、 去曱肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺和GABA。结果，烟碱受体介导非 常多的生理作用，已被针对性用于治疗性治疗与认知功能、学习和记 忆、神经退行性变、疼痛和炎症、精神病和感觉门控、情绪和感情等 有关的疾病。
许多nAChR亚型存在于CNS和周围神经系统。每种亚型在调节 整体生理功能方面具有不同作用。通常，nAChR是由五倍体亚单位蛋 白组装构成的离子通道。在神经组织中已经鉴定至少12种亚单位蛋 白a2-al0和|32-(34。这些亚单位构成负责不同受体亚型的多种同质或 异质组合。例如，负责与脑组织烟碱高亲和力结合的优势受体具有组 成(a4)2(132)3 (a邻2亚型)，而另 一种主要的受体群则包括同质(a7)s (a7 亚型)受体。
某些化合物，如植物碱烟碱，与所有nAChR亚型相互作用，使 该化合物产生深远的生理作用。虽然已经证明烟碱具有许多有益的特 性，但并非所有烟碱介导的作用都是需要的。例如，治疗剂量的烟碱 产生千扰的胃肠道和心血管副作用，其成瘾性和急性毒性众所周知。只与某些nAChR亚型选择性相互作用的配体提供实现有利的治疗效 应且安全界限改善的潜能。
已经显示a7 nAChR在增强认知功能(包括学习、记忆和注意力) 方面发挥显著作用(Levin, E.D.， J. Neurobiol. 53: 633-640, 2002)。例如， 已显示a7 nAChR与疾病和病症有关，所述疾病和病症涉及注意力缺 陷障碍、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、阿尔茨海默病(AD)、轻度认 知缺陷、老年性痴呆、路易小体相关性痴呆、唐氏综合征相关性痴呆、 AIDS痴呆、皮克病和精神分裂症相关性认知缺陷及其它全身性活动。
通过给予a7 nAChR配体可改变或调节a7 nAChR活性。所述配
体可表现拮抗剂，激动剂或部分激动剂特性。因此，a7配体具有治疗 各种认知障碍的潜能。
虽然已知证明在a7 nAChR的活性的化合物，但优选与其它亚型 相比与含a7神经元nAChR选择性相互作用的化合物。
发明概述
本发明涉及含氨基-氮杂-金刚烷的化合物和包含此类化合物的组 合物及其使用方法。
本发明 一方面涉及式(I)化合物<formula>formula see original document page 18</formula>
或其药学上合适的盐或前药，其中
X!是键或选自-O-、 -O-烷基、-顺2-和^112-烷基，其中-o-烷基的 氧原子和-服2-烷基的氮原子与母体分子部分相连； A选自Ar1 、 -Ar2-Y-Ar3和Ar4;
A^是芳基，前提是如果A^是含间位取代的卤代基的苯环，则所 述苯基不可以既被甲氧基又被-腿2取代；A^选自芳基和杂芳基； &3选自芳基和杂芳基；
A/选自杂芳基和杂环，前提是Ar4不是苯并咪唑基、2,3-二氢-lH-吲哚基或咪唑并[l,2-a]吡啶；
Y是键或选自-O-、 -3-和-服3-;和
R1 、 R2和R3各自选自氢和CrC6烷基；前提是所述化合物不选自 N-(l-氮杂-三环[3.3丄l^]癸-4-基)-苯甲酰胺； N-(l-氮杂-三环[3.3丄l3,7]癸-4-基)-3,5-二氯代-苯曱酰胺； N-(l-氮杂-三环[3.3丄l^]癸-4-基)-2-甲氧基-苯甲酰胺； l-H-p引咮-3-甲酸(l-氮杂-三环[3.3丄l ]癸-4-基)-酰胺； (4a，P)-4-氨基-N-[1 -氮杂金刚烷-4-基]-5-氯代-2-曱氧基苯曱酰胺； 6-氯代-咪唑并[1,2-3}吡啶-8-曱酸(1-氮杂-三环[3.3丄13,7]癸-4-基) 酰胺；和
3-乙基-卩引溱-1-甲酸(1-氮杂-三环[3.3丄13,7]癸-4-基)-酰胺。 本发明另 一方面涉及包含本发明化合物的药用组合物。此类组合 物可根据本发明方法给药，通常作为治疗或预防与nAChR活性、更 特別是a7 nAChR活性有关的疾病和病症的治疗方案的部分。
本发明还有另 一方面涉及选择性调节nAChR活性例如a7 nAChR 活性的方法。该方法用于治疗、预防或者既治疗又预防哺乳动物与a7 nAChR活性有关的疾病和病症。更具体来讲，该方法用于涉及下列疾 病的疾病和病症注意力缺陷障碍、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、 阿尔茨海默病(AD)、轻度认知缺损、年龄相关性记忆缺损(AAMI)、老 年性痴呆、AIDS痴呆、皮克病、路易小体相关性痴呆、唐氏综合征 相关性痴呆、肌萎缩侧索硬化、亨廷顿舞蹈病、创伤性脑损伤相关性 CNS功能减退、急性疼痛、术后疼痛、^t性疼痛、炎性疼痛、神经性 疼痛、不孕症、循环不足、伤口愈合需要的新血管生长(更特别是血管 闭塞周围的循环)、皮肤移植物血管化需要的新血管生长、缺血、炎症、脓毒症、伤口愈合和其它糖尿病相关性并发症，以及其它全身性和神 经免疫调节活性。
本文还描述用于评估化合物(如胺取代的氮杂-金刚烷衍生物)与
a7烟碱乙酰胆碱受体结合亲和力的放射性标记化合物。
本文还描述所述化合物、包含化合物的组合物以及通过给予化合 物治疗或预防疾病和病症的方法。
发明详述
术语定义
通用于本说明书和附属权利要求时，下列术语具有下列含义
术语"链烯基"用于本文时，指含有至少一个通过脱除2个氢形成 的碳-碳双键并含有2-10个碳的直链或支链烃。链烯基的代表性实例 包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊 烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-l-庚蹄基和3-癸烯基。
术语"亚烯基"指由含有至少一个双键的2-10个碳原子的直链或 支链烃衍生的二价基团。亚烯基的代表性实例包括但不限于 -CH=CH- 、 -CH=CH2CH24p-CH=C(CH3)CH2-。
术语"烯氧基"用于本文时，指通过氧原子附加于母体分子部分的 本文限定的链烯基。烯氧基的代表性实例包括但不限于烯丙氧基、2-丁烯氧基和3-丁烯氧基。
术语"烷氧基，，用于本文时，指通过氧原子附加于母体分子部分的 本文限定的烷基。烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、 丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
术语"烷氧基烷氧基，，用于本文时，指通过另 一个本文限定的烷氧 基附加于母体分子部分的本文限定的烷氧基。烷氧基烷氧基的代表性 实例包括但不限于叔丁氧基曱氧基、2-乙氧基乙氧基、2-甲氧基乙氧 基和曱氧基曱氧基。术语"烷氧基烷氧基烷基"用于本文时，指通过本文限定的烷基附 加于母体分子部分的本文限定的烷氧基烷氧基。烷氧基烷氧基烷基的
代表性实例包括但不限于叔丁氧基甲氧基甲基、乙氧基甲氧基甲基、
(2-曱氧基乙氧基)曱基和2-(2-甲氧基乙氧基)乙基。
术语"烷氧基烷基"用于本文时，指通过本文限定的烷基附加于母 体分子部分的本文限定的烷氧基。烷氧基烷基的代表性实例包括但不
限于叔丁氧基甲基、2-乙氧基乙基、2-曱氧基乙基和甲氧基甲基。
术语"烷氧基羰基，，用于本文时，指通过本文限定的羰基附加于母
体分子部分的本文限定的烷氧基。烷氧基羰基的代表性实例包括但不
限于甲氧基羰基、乙氧基羰基和叔丁氧基羰基。
术语"烷氧基羰基烷基，，用于本文时，指通过本文限定的烷基附加
于母体分子部分的本文限定的烷氧基羰基。烷氧基羰基烷基的代表性
实例包括但不限于3-甲氧基羰基丙基、4-乙氧基羰基丁基和2-叔丁氧
基羰基乙基。
术语"烷氧基磺酰基"用于本文时，指通过本文限定的磺酰基附加 于母体分子部分的本文限定的烷氧基。烷氧基磺酰基的代表性实例包 括但不限于甲氧基磺酰基、乙氧基磺酰基和丙氧基磺酰基。
术语"烷基"用于本文时，指含有l-10个碳原子的直链或支链烃。 烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁 基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、 3-曱基己基、2,2-二曱基戊基、2,3-二曱基戊基、正庚基、正辛基、正 壬基和正癸基。
术语"烷基羰基"用于本文时，指通过本文限定的羰基附加于母体 分子部分的本文限定的烷基。烷基羰基的代表性实例包括但不限于乙 酰基、l-氧代丙基、2,2-二甲基-1-氧代丙基、1-氧代丁基和1-氧代戊基。
术语"烷基羰基烷基，，用于本文时，指通过本文限定的烷基附加于 母体分子部分的本文限定的烷基羰基。烷基羰基烷基的代表性实例包括但不限于2-氧代丙基、3,3-二曱基-2-氧代丙基、3-氧代丁基和3-氧
代戊基。
术语"烷基羰基氧基"用于本文时，指通过氧原子附加于母体分子 部分的本文限定的烷基羰基。烷基羰基氧基的代表性实例包括但不限 于乙酰氧基、乙基羰基氧基和叔丁基羰基氧基。
术语"亚烷基"指由1-10个碳原子的直链或支链烃衍生的二价基 团。亚烷基的代表性实例包括但不限于-CH2-、 -CH(CH3)-、 -C(CH3)2-、 -CH2CH2-、 -CH2CH2CH2-、 -CH2CH2CH2CH24。-CH2CH(CH3)CH2-。
术语"烷基亚磺酰基"用于本文时，指通过本文限定的亚磺酰基附 加于母体分子部分的本文限定的烷基。烷基亚磺酰基的代表性实例包 括但不限于甲基亚磺酰基和乙基亚磺酰基。
术语"烷基亚磺酰基烷基"用于本文时，指通过本文限定的烷基附 加于母体分子部分的本文限定的烷基亚磺酰基。烷基亚磺酰基烷基的
代表性实例包括但不限于曱基亚磺酰基甲基和乙基亚磺酰基曱基。
术语"烷基磺酰基，，用于本文时，指通过本文限定的磺酰基附加于 母体分子部分的本文限定的烷基。烷基磺酰基的代表性实例包括但不
限于甲基磧酰基和乙基磺酰基。
术语"烷基磺酰基烷基"用于本文时，指通过本文限定的烷基附加 于母体分子部分的本文限定的烷基磺酰基。烷基磺酰基烷基的代表性
实例包括但不限于甲基磺酰基曱基和乙基磺酰基甲基。
术语"烷硫基，，用于本文时，指通过硫原子附加于母体分子部分的
本文限定的烷基。烷硫基的代表性实例包括但不限于曱硫基、乙硫基、
叔丁硫基和己硫基。
术语"烷硫基烷基"用于本文时，指通过本文限定的烷基附加于母
体分子部分的本文限定的烷硫基。烷硫基烷基的代表性实例包括但不
限于甲硫基甲基和2-(乙硫基)乙基。术语"炔基"用于本文时，指含有至少一个碳-碳三键并含有2-10
个碳原子的直链或支链烃基。炔基的代表性实例包括但不限于乙炔
基、l-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基和l-丁炔基。
术语"亚炔基"指由含有至少一个三键的2-10个碳原子的直链或
支链烃衍生的二价基团。亚炔基的代表性实例包括但不限于-OC-、
CH2C=C-、 -CH(CH3)CH2C=C-、 -C=CCH2-^^-C=CCH(CH3)CH2、
术语"炔氧基"用于本文时，指通过氧原子附加于母体分子部分的
本文限定的炔基。炔氧基的代表性实例包括但不限于2-丙炔氧基和2-
丁炔氧基。
术语"芳基"用于本文时，指苯基、双环芳基或三环芳基。双环芳 基是萘基，与环烷基稠合的苯基或者与环烯基稠合的苯基。双环芳基 通过双环芳基内包含的任何碳原子与母体分子部分相连。双环芳基的 代表性实例包括但不限于二氢茚基、茚基、萘基、二氢萘基和四氢萘 基。三环芳基是蒽或菲，或者与环烷基稠合的双环芳基，或者与环烯 基稠合的双环芳基，或者与苯基稠合的双环芳基。三环芳基通过三环 芳基内包含的任何碳原子与母体分子部分相连。三环芳环的代表性实 例包括但不限于奧基、二氢蒽基、芴基和四氢菲基。
本发明的芳基可一皮1、 2、 3、 4或5个独立选自下列的取代基取 代链烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、烷氧基烷 基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、 烷基羰基氧基、烷基亚磺酰基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基、烷 基磺酰基烷基、烷硫基、烷硫基烷基、炔基、羧基、羧基烷基、氰基、 氰基烷基、甲酰基、甲酰基烷基、卤素、卤代烷基、羟基、羟基烷基、
巯基、硝基、.NZ么2和(NZ3Z4)羰基。
术语"芳基烷氧基，，用于本文时，指通过本文限定的烷氧基附加于 母体分子部分的本文限定的芳基。芳基烷氧基的代表性实例包括但不 限于2-苯基乙氧基、3-萘-2-基丙氧基和5-苯基戊氧基。术语"芳基烷氧基羰基"用于本文时，指通过本文限定的羰基附加 于母体分子部分的本文限定的芳基烷氧基。芳基烷氧基羰基的代表性
实例包括但不限于千氧基羰基和萘-2-基甲氧基羰基。
术语"芳基烷基"用于本文时，指通过本文限定的烷基附加于母体 分子部分的本文限定的芳基。芳基烷基的代表性实例包括但不限于卡
基、2-苯基乙基、3-苯基丙基和2-萘-2-基乙基。
术语"芳基烷硫基"用于本文时，指通过硫原子附加于母体分子部 分的本文限定的芳基烷基。芳基烷硫基的代表性实例包括但不限于2-苯基乙硫基、3-萘-2-基丙硫基和5-苯基戊硫基。
术语"芳基羰基"用于本文时，指通过本文限定的羰基附加于母体
分子部分的本文限定的芳基。芳基羰基的代表性实例包括但不限于苯 甲酰基和萘甲酰基。
术语"芳基氧基"用于本文时，指通过氧原子附加于母体分子部分 的本文限定的芳基。芳基氧基的代表性实例包括但不限于苯氧基、萘 氧基、3-溴代苯氧基、4-氯代苯氧基、4-甲基苯氧基和3,5-二曱氧基苯
氧基》
术语"芳基氧基烷基，，用于本文时，指通过本文限定的烷基附加于 母体分子部分的本文限定的芳基氧基。芳基氧基烷基的代表性实例包
括但不限于2-苯氧基乙基、3-萘-2-基氧基丙基和3-溴代苯氧基甲基。 术语"芳硫基"用于本文时，指通过^5克原子附加于母体分子部分的 本文限定的芳基。芳硫基的代表性实例包括但不限于苯硫基和2-萘硫 基。
术语"芳硫基烷基"用于本文时，指通过本文限定的烷基附加于母 体分子部分的本文限定的芳硫基。芳硫基烷基的代表性实例包括但不 限于苯硫基甲基、2-萘-2-基硫基乙基和5-苯硫基甲基。
术语"叠氮基"用于本文时，指-化基团。
术语"羰基"用于本文时，指-C(O)-基团。
术语"羧基"用于本文时，指-C02H基团。术语"羧基烷基"用于本文时，指通过本文限定的烷基附加于母体 分子部分的本文限定的羧基。羧基烷基的代表性实例包括但不限于羧 曱基、2-羧基乙基和3-羧基丙基。
术语"M"用于本文时，指-CN基团。
术语"氰基烷基"用于本文时，指通过本文限定的烷基附加于母体 分子部分的本文限定的氰基。氰基烷基的代表性实例包括但不限于氰 基甲基、2-氰基乙基和3-氰基丙基。
术语"环烯基"用于本文时，指含有至少一个通过脱除2个氢形成 的碳-碳双键的含有3-8个碳的环状烃。环烯基的代表性实例包括但不 限于2-环己烯-l-基、3-环己烯-l-基、2,4-环己二烯-:1-基和3-环戊烯-1-基。
术语"环烷基，，用于本文时，指单环、双环或三环系统。单环系统 例如含有3-8个碳原子的饱和环状烃基。单环系统的实例包括环丙基、 环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。双环系统例如桥接的单 环系统，其中单环的2个不相邻的碳原子通过1-3个附加碳原子的亚 烷基桥连接。双环系统的代表性实例包括但不限于双环[3丄1]庚烷、 双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、双环[3.2.2]壬烷、双环[3.3.1]壬烷 和双环[4.2.1]壬烷。三环系统例如其中双环的2个不相邻的碳原子通 过键或1-3个碳原子的亚烷基桥连接的双环系统。三环系统的代表性 实例包括但不限于三环[3.3丄03'7]壬烷和三环[3.3丄13'7]癸烷(金刚烷)。
本发明的环烷基一皮1、 2、 3、 4或5个选自下列的取代基任选取 代链烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷 氧基磺酰基、烷基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷基磺酰基、烷硫基、 烷硫基烷基、炔基、羧基、氰基、甲酰基、卤代烷氧基、卤代烷基、 卤素、羟基、羟基烷基、巯基、氧代、-NZ]Z2和(NZ3Z4)羰基。
术语"环烷基烷基"用于本文时，指通过本文限定的烷基附加于母 体分子部分的本文限定的环烷基。环烷基烷基的代表性实例包括但不限于环丙基曱基、2-环丁基乙基、环戊基曱基、环己基甲基和4-环庚
基丁基。
术语"环烷基羰基"用于本文时，指通过本文限定的羰基附加于母 体分子部分的本文限定的环烷基。环烷基,炎基的代表性实例包括但不
限于环丙基羰基、2-环丁基羰基和环己基羰基。
术语"环烷基氧基"用于本文时，指通过本文限定的氧原子附加于 母体分子部分的本文限定的环烷基。环烷基氡基的代表性实例包括但
不限于环丙基氧基、环丁基氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚基氧基 和环辛基氧基。
术语"环烷硫基"用于本文时，指通过本文限定的硫原子附加于母 体分子部分的本文限定的环烷基。环烷硫基的代表性实例包括但不限 于环丙硫基、环丁硫基、环戊硫基、环己硫基、环庚硫基和环辛硫基。
术语"亚乙二氧基，，用于本文时，指-0(012)20-基团，其中亚乙二 氧基的氧原子通过1个碳原子与母体分子部分连接形成5元环，或者 亚乙二氧基的氧原子通过2个相邻碳原子与母体分子部分连接形成6 元环。
术语"甲酰基"用于本文时，指-C(O)H基团。
术语"曱酰基烷基，，用于本文时，指通过本文限定的烷基附加于母 体分子部分的本文限定的甲酰基。曱酰基烷基的代表性实例包括但不 限于甲酰基曱基和2-曱酰基乙基。
术语"卣代"或"卣素"用于本文时，指画C1、 -Br、 -I或-F。
术语"卣代烷氣基，，用于本文时，指通过本文限定的烷氧基附加于 母体分子部分的至少l种本文限定的卣素。由代烷氧基的代表性实例 包括但不限于氯代曱氧基、2-氟代乙氧基、三氟甲氧基和五氟乙氧基。
术语"面代烷基"用于本文时，指通过本文限定的烷基附加于母体 分子部分的至少l种本文限定的囟素。卣代烷基的代表性实例包括但 不限于氯代曱基、2-氟代乙基、三氟甲基、五氟乙基和2-氯代-3-氟代 戊基。
26术语"杂芳基，，用于本文时，指单环杂芳基或双环杂芳基。单环杂
芳基是5或6元环。5元环包含2个双键和1、 2、 3或4个氮原子和 任选1个氧或硫原子。6元环包含3个双键和1、 2、 3或4个氮原子。
子与母体分子部分连接，前提是维持正确化合价。单环杂芳基的代表 性实例包括但不限于呋喃基、咪唑基、异噁唑基、异p塞哇基、嗯二唑 基、嗯唑基、吡咬基、哒溱基、嘧啶基、吡"秦基、吡唑基、吡咯基、 四唑基、噻二哇基、噻唑基、噻吩基、三唑基和三溱基。双环杂芳基 包括与苯基稠合的单环杂芳基，或与环烷基稠合的单环杂芳基，或与 环烯基稠合的单环杂芳基，或与单环杂芳基稠合的单环杂芳基。双环
与母体分子部分连接，前提是维持正确化合价。双环杂芳基的代表性 实例包括但不限于苯并呋喃基、苯并噁二唑基、苯并异噁唑、苯并异 噻唑、苯并嗯唑、1,3-苯并噻唑基、苯并p塞p分基、噌啉基、吹喃并吡 啶、吲咮基、吲唑基、异苯并呋喃、异吲哚基、异喹啉基、萘咬基、 噁哇并吡咬、壹啉基、唤喔啉基和蓬吩并吡啶基。
本发明的杂芳基任选被l、 2、 3或4个独立选自下列的取代基取 代链烯基、烷氧基、烷氧基烷氣基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷 M羰基烷基、烷氧基磺酰基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷 基羰基氧基、烷硫基、烷硫基烷基、炔基、羧基、羧基烷基、氰基、 氰基烷基、甲酰基、卤代烷lL&、卤代烷基、卤素、羟基、羟基烷基、 巯基、确基、"NZ]Z2和(NZ3Z4)羰基。被取代的本发明杂芳基可作为互 变异构体出现。本发明涵盖包括非芳族互变异构体在内的所有互变异 构体。
术语"杂芳基烷氧基，，用于本文时，指通过本文限定的烷M^附加 于母体分子部分的本文限定的杂芳基。杂芳基烷氧基的代表性实例包
括但不限于呋喃-3-基曱氧基、1H-咪唑-2-基曱氧基、1H-咪唑-4-基甲 氧基、l-(吡啶-4-基)乙氧基、吡啶-3-基曱氧基、6-氯代-吡啶-3-基甲氧基、吡啶-4-基甲氧基、(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基、(6-(氰基)吡啶 -3-基)甲氧基、(2-(氰基)吡啶-4-基)甲氧基、(5-(氰基)吡啶-2-基)曱氧基、 (2-(氯代-)吡啶-4-基)曱氧基、嘧啶-5-基甲氧基、2-(嘧啶-2-基)丙氧基、 噻吩-2-基曱氧基和噻吩-3-基甲氧基。
术语"杂芳基烷基"用于本文时，指通过本文限定的烷基附加于母 体分子部分的本文限定的杂芳基。杂芳基烷基的代表性实例包括但不 限于呋喃-3-基甲基、1H-咪唑-2-基甲基、1H-咪唑-4-基甲基、l-(吡啶 -4-基)乙基、吡啶-3-基曱基、6-氯代-吡啶-3-基甲基、吡啶-4-基甲基、 (6-(三氟曱基)p比啶-3-基)甲基、(6-(氰基)吡啶-3-基)甲基、(2-(氰基)吡 啶-4-基)甲基、(5-(氰基)吡啶-2-基)甲基、(2-(氯代-)吡啶-4-基)曱基、 嘧啶-5-基甲基、2-(嘧啶-2-基)丙基、噻吩-2-基甲基和噻吩-3-基曱基。
术语"杂芳基烷基羰基"用于本文时，指通过本文限定的羰基附加 于母体分子部分的本文限定的杂芳基烷基。
术语"杂芳基烷硫基"用于本文时，指通过硫原子附加于母体分子 部分的本文限定的杂芳基烷基。杂芳基烷硫基的代表性实例包括但不 限于呋喃-3-基曱硫基、1H-咪唑-2-基甲硫基、1H-咪唑-4-基甲硫基、 吡啶-3-基甲硫基、6-氯代-吡啶-3-基曱硫基、吡啶-4-基曱硫基、(6-(三 氟甲基)p比啶-3-基)曱硫基、(6-(氰基)吡啶-3-基)曱硫基、(2-(氰基)吡啶 -4-基)甲硫基、(5-(氰基)吡啶-2-基)曱硫基、(2-(氯代-)吡啶-4-基)甲硫 基、嘧啶-5-基甲硫基、2-(嘧啶-2-基)丙硫基、噻吩-2-基曱硫基和噻吩 -3画基甲硫基。
术语"杂芳基羰基"用于本文时，指通过本文限定的羰基附加于母 体分子部分的本文限定的杂芳基。杂芳基羰基的代表性实例包括但不 限于呋喃-3-基羰基、1H-咪唑-2-基羰基、1H-咪唑-4-基羰基、吡啶-3-基羰基、6-氯代-吡啶-3-基羰基、吡啶-4-基羰基、(6-(三氟曱基)吡啶-3-基)羰基、(6-(氰基)p比啶-3-基)羰基、(2-(氰基)吡啶-4-基)羰基、(5-(氰 基)吡啶-2-基)羰基、(2-(氯代-)吡啶-4-基)羰基、嘧啶-5-基羰基、嘧啶 -2-基羰基、噻吩-2-基羰基和噻吩-3-基羰基。术语"杂芳基氧基"用于本文时，指通过氧原子附加于母体分子部 分的本文限定的杂芳基。杂芳基氧基的代表性实例包括但不限于呋喃
-3-基氧基、1H-咪唑-2-基氧基、1H-咪唑-4-基氧基、吡啶-3-基氧基、 6-氯代-吡啶-3-基氧基、吡啶-4-基氧基、(6-(三氟甲基)他啶-3-基)氧基、 (6-(氰基)p比啶-3-基)氧基、(2-(氰基)败啶-4-基)氧基、(5-(氰基)他啶-2-基)氧基、(2-(氯代-)吡啶-4-基)氧基、嘧啶-5-基氧基、嘧啶-2-基氧基、 ^塞吩-2-基氧基和噻吩-3-基氧基。
术语"杂芳基氧基烷基"用于本文时，指通过本文限定的烷基附加 于母体分子部分的本文限定的杂芳基氧基。杂芳基M烷基的代表性
实例包括但不限于吡啶-3-基氧基曱基和2-会啉-3-基氧基乙基。
术语"杂芳硫基"用于本文时，指通过硫原子附加于母体分子部分 的本文限定的杂芳基。杂芳硫基的代表性实例包括但不限于吡啶-3-基辟u基和壹淋-3 -基硫基。
术语"杂芳硫基烷基，，用于本文时，指通过本文限定的烷基附加于 母体分子部分的本文限定的杂芳硫基。杂芳硫基烷基的代表性实例包 括但不限于吡啶-3-基硫基曱基和2-喹啉-3-基硫基乙基。
术语"杂环，，或"杂环的"用于本文时，指单环杂环、双环杂环或三 环杂环。单环杂环是包含至少一个独立选自O、 N和S的杂原子的3、 4、 5、 6或7元环。3或4元环包含1个选自O、 N和S的杂原子。5 元环包含0或1个双键和1、 2或3个选自O、 N和S的杂原子。6或 7元环包含0、 1或2个双一l定和1、 2或3个选自O、 N和S的杂原子。 单环杂环通过单环杂环内包含的任何碳原子或任何氮原子与母体分 子部分连接。单环杂环的代表性实例包括但不限于氮杂环丁烷基、氮 杂环庚烷基、氮杂环丙烷基、二氮杂环庚烷基、1,3-二嗨烷基、1,3-二氧戊环基、1,3-二硫杂环戊烷基、1,3-二噻烷基、咪唑啉基、咪唑烷 基、异噻唑啉基、异瘗唑烷基、异嗯唑啉基、异噁唑烷基、吗啉基、 噁二唑啉基、嗯二唑烷基、嗯唑啉基、嗯唑烷基、哌嗪基、哌咬基、 吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、P塞唑啉基、P塞唑烷基、硫代 吗啉基、l,l-二氧化硫代吗啉基(硫吗啉砜)、硫代吡喃基和三噻烷基。
双环杂环是与苯基稠合的5或6元单环杂环，或与环烷基稠合的5或 6元单环杂环，或与环烯基稠合的5或6元单环杂环，或与单环杂环 稠合的5或6元单环杂环。双环杂环通过双环杂环内包含的任何碳原 子或任何氮原子与母体分子部分连接。双环杂环的代表性实例包括但 不限于1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,3-苯并二硫杂环戊二烯基、2,3-二氢-l,4-苯并二氧杂环己烯基、苯并间二氧杂环戊烯基、2,3-二氬-1-苯并呋喃基、2,3-二氢-1-苯并噻。分基、色烯基和1,2,3,4-四氢喹啉基。 三环杂环是与苯基稠合的双环杂环，或与环烷基稠合的双环杂环，或 与环烯基稠合的双环杂环，或与单环杂环稠合的双环杂环。三环杂环
接。三环杂环的代表性实例包括但不限于2,3,4，4a,9，9a-六氢-lH,卡唑 基、5a,6,7,8,9,9a-六氢二苯并[b,d]呋喃基和5a,6,7,8,9,9a-六氢二苯并 [b,d〗p塞吩基。
本发明的杂环被1 、 2、 3或4个独立选自下列的取代基任选取代 链烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基 羰基烷基、烷氧基磺酰基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰 基氧基、烷硫基、烷硫基烷基、炔基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基 烷基、甲酰基、囟代烷氧基、面代烷基、面素、羟基、羟基烷基、巯 基、氧代、-NZiZ^^NZsZ^;!!^
术语"杂环烷氧基"用于本文时，指通过本文限定的烷氧基附加于 母体分子部分的本文限定的杂环基团。杂环烷氧基的代表性实例包括
但不限于2-吡啶-3-基乙氧基、3-喹啉-3-基丙氧基和5-吡啶-4-基戊氧基。
术语"杂环烷基，，用于本文时，指通过本文限定的烷基附加于母体 分子部分的本文限定的杂环。杂环烷基的代表性实例包括但不限于，
30术语"杂环烷基羰基"用于本文时，指通过本文限定的羰基附加于 母体分子部分的本文限定的杂环烷基。杂环烷基羰基的代表性实例包
括但不限于哌啶-4-基甲基羰基、哌嗪-l-基曱基羰基、3-甲基-l-吡咯烷
-l-基丁基羰基、(lR)-3-曱基-l-吡咯烷-l-基丁基羰基、(1S)-3-曱基-l-
吡咯烷-l-基丁基羰基。
术语"杂环烷硫基"用于本文时，指通过硫原子附加于母体分子部 分的本文限定的杂环烷基。杂环烷硫基的代表性实例包括但不限于2-吡啶-3-基乙硫基、3-喹啉-3-基丙硫基和5-吡啶-4-基戊硫基。
术语"杂环羰基"用于本文时，指通过本文限定的羰基附加于母体 分子部分的本文限定的杂环。
术语"杂环羰基烷基"用于本文时，指通过本文限定的烷基附加于 母体分子部分的本文限定的杂环羰基。
术语"杂环氧基"用于本文时，指通过氧原子附加于母体分子部分 的本文限定的杂环基。杂环氧基的代表性实例包括但不限于吡啶-3-基氧基和喹啉-3-基氧基。
术语"杂环氧基烷基，，用于本文时，指通过本文限定的烷基附加于 母体分子部分的本文限定的杂环氧基。杂环氧基烷基的代表性实例包 括但不限于吡啶-3-基氧基甲基和2-喹啉-3-基氧基乙基。
术语"杂环^克基"用于本文时，指通过^L原子附加于母体分子部分 的本文限定的杂环基。杂环硫基的代表性实例包括但不限于吡啶-3-基硫基和p奎啉-3-基硫基。
术语"杂环硫基烷基，，用于本文时，指通过本文限定的烷基附加于 母体分子部分的本文限定的杂环硫基。杂环硫基烷基的代表性实例包 括但不限于吡啶-3-基硫基甲基和2-喹啉-3-基硫基乙基。
术语"羟基"用于本文时，指-OH基团。
术语"羟基烷基"用于本文时，指通过本文限定的烷基附加于母体 分子部分的至少一个本文限定的羟基。羟基烷基的代表性实例包括但不限于羟曱基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、2,3-二羟基戊基和2-乙基-4-
羟基庚基。
术语"羟基保护基团"或"O保护基团"指在合成过程中保护羟基免 受不合乎需要反应影响的取代基。羟基保护基团的实例包括但不限于 取代的甲醚，例如曱氧基甲基、苄氧基甲基、2-曱氧基乙氧基曱基、 2-(三曱基甲硅烷基)-乙氧基曱基、苄基和三苯基曱基；四氢吡喃基醚； 取代的乙基醚，例如2,2,2-三氯代乙基和叔丁基；甲硅烷基醚，例如 三曱基甲硅烷基、叔丁基二曱基曱硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基； 环状缩醛和缩酮，例如亚甲基缩醛、丙酮化合物和亚千基缩醛；环状 原酸酯，例如甲氧基亚甲基；环状碳酸酯；和环状硼酸酯。常用的羟 基保护基团公开于T.W. Greene和P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (有机合成的保护基团)，第3版，John Wiley & Sons, New York (1999)。
术语"低级链烯基"用于本文时，是本文限定的链烯基的子集，指 含有2-4个碳原子的链烯基。低级链烯基的实例是乙烯基、丙烯基和 丁烯基。
术语"低级烷氧基"用于本文时，是本文限定的烷氧基的子集，指 通过本文限定的氧原子附加于母体分子部分的本文限定的低级烷基。 低级烷氧基的代表性实例包括但不限于曱氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基和^又丁氧基。
术语"低级烷基"用于本文时，是本文限定的烷基的子集，指含有 1_4个碳原子的直链或支链烃基。低级烷基的实例是甲基、乙基、正 丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和a又丁基。
术语"低级烷硫基"用于本文时，是烷硫基子集，指通过硫原子附 加于母体分子部分的本文限定的低级烷基。低级烷碌^基的代表性实例 包括但不限于曱硫基、乙硫基和叔丁硫基。
术语"低级炔基"用于本文时，是本文限定的炔基的子集，指含有 2-4个碳原子的炔基。低级炔基的实例是乙炔基、丙炔基和丁炔基。术语"低级卣代烷氧基，，用于本文时，是本文限定的卣代烷氧基的 子集，指含有1-4个碳原子的直链或支链卣代烷氧基。低级卣代烷氧 基的代表性实例包括但不限于三氟甲氧基、三氯曱氧基、二氯甲氧基、 氟曱氧基和五氟乙氧基。
术语"低级卣代烷基，，用于本文时，是本文限定的面代烷基的子集，
指含有1-4个碳原子的直链或支链卣代烷基。低级卤代烷基的代表性 实例包括但不限于三氟甲基、三氯甲基、二氯甲基、氟曱基和五氟乙基。
术语"巯基"用于本文时，指-SH基团。
术语"巯基烷基"用于本文时，指通过本文限定的烷基附加于母体 分子部分的本文限定的巯基。巯基烷基的代表性实例包括但不限于2-巯基乙基和3-巯基丙基。
术语"亚甲二氧基"用于本文时，指-OCH20-基团，其中亚曱二氧
基的氧原子通过两个相邻的碳原子与母体分子部分连接。
术语"氮保护基团"用于本文时，指将在合成过程中保护氨基免受 不合乎需要的反应影响的基团。优选氮保护基团是乙酰基、苯甲酰基、 千基、千氧基羰基(Cbz)、甲酰基、苯磺酰基、叔丁氧基羰基(Boc)、 叔丁基乙酰基、三氟乙酰基和三苯基甲基(三苯甲基)。 术语"硝基"用于本文时，指-N02基团。
术语"NZA"用于本文时，指通过氮原子附加于母体分子部分的
两个基团Z!和Z2。
Z!和Z2各自独立选自氢、烷基、烷基羰基、烷氧
基羰基、芳基、芳基烷基、甲酰基和(NZsZ6)羰基。在本发明的某些实
例中，Zt和Z2与它们连接的氮原子结合一起形成杂环。NZ!Z2的代表
性实例包括但不限于氨基、甲基氨基、乙酰基氨基、乙酰基甲基氨基、 苯基氨基、苄基氨基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基和哌啶基。
术语"NZ3Z4"用于本文时，指通过氮原子附加于母体分子部分的
两个基团Z3和Z4。 Z3和Z4各自独立选自氢、烷基、芳基和芳基烷基。NZ3Z4的代表性实例包括但不限于氨基、曱基氨基、苯基氨基和千基 氨基。
术语"NZsZ6"用于本文时，指通过氮原子附加于母体分子部分的 两个基团Zs和Z6。 Zs和Z6各自独立选自氢、烷基、芳基和芳基烷基。
NZ5Z6的代表性实例包括但不限于氨基、曱基氨基、苯基氨基和爷基氨基。
术语"(NZ3Z4)羰基"用于本文时，指通过本文限定的羰基附加于母 体分子部分的本文限定的NZ込4基团。(NZ3Z4)羰基的代表性实例包括
但不限于氨基羰基、(曱基氨基)羰基、(二曱基氨基)羰基和(乙基曱基 絲)羰基。
术语"(NZ3Z4)磺酰基"用于本文时，指通过本文限定的磺酰基附加 于母体分子部分的本文限定的NZ込4基团。(NZ3Z4)磺酰基的代表性实
例包括但不限于氨基磺酰基、(甲基氨基)磺酰基、(二甲基氨基)磺酰基 和(乙基甲基氨基)磺酰基。
术语"氧代"用于本文时，指=0部分。
术语"亚磺酰基"用于本文时，指-s(o)-基团。
术语"磺酰基"用于本文时，指-S02-基团。
术语"互变异构体"用于本文时，指质子从化合物的一个原子移动 至同一化合物的另一个原子，其中两种或多种结构不同的化合物相互 平衡。
虽然通常认为用星号表示受体的精确亚基组成不确定，例如
a3b^表示与其它亚基组合的包含a3和|34蛋白的受体，但术语a7用 于本文意欲包括其中精确的亚基组成明确和不明确的受体。例如，用 于本文时，a7包括同效(a7)5受体和017*受体，表示含有至少一个a7 亚基的nAChR。
本发明化合物
本发明的化合物可具有发明概述中描述的式(I)。在式(I)化合物中，W选自氢和d-C6烷基。优选W是氬。
X!是键或选自-O-、 -O-烷基、-服2-和^112-烷基，其中112选自氢 和d-Q烷基。-0-烷基的氧原子和-服2-烷基的氮原子各自分别与母 体分子部分相连。优选其中X,是^:的X基团。
A代表的基团可以是由Ar1、 -^2-丫-^3或A/代表的基团。
在一个实施方案中，A代表Ar1。 A^是芳基，特别是萘基或苯基。 如果X!是键，Ai^是包含间位取代卣基(如氯代、氟代或碘代)的苯环， 则除了卣基之外，苯基不可同时被甲氧基取代基和-NH2取代基取代。 Ar的合适基团是例如苯基，特别是^皮1、 2、 3、 4或5个独立选自链 烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰 基烷基、烷基、烷基羰基、烷硫基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷 基、卣代烷氧基、面代烷基、卤素、羟基、羟基烷基、硝基、 和(NZ3Z4)羰基的取代基任选取代的苯基；前提是该基团不是苯基、3，5-二氯代苯基或2-甲氧基。更优选Ai^苯基是例如3,4-二氯代苯基、4-氯代苯基、3-氯代苯基、2,3-二氯代苯基、2,4-二氯代苯基、4-氟代苯 基、3-氟代苯基、4-羟基苯基、3-羟基苯基、4-曱氧基苯基、3-甲氧基 苯基、2-乙氧基苯基和3-三氟甲氧基苯基。
其它合适的A^基团是例如萘基，特别是此类萘基，其中萘基被 1、 2、 3、 4或5个独立选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基 烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷硫基、羧 基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、卣代烷氧基、囟代烷基、卤素、羟 基、羟基烷基、硝基、^2"2和^2^4)羰基的取代基任选取代。更优 选A^萘基是例如l-萘基、2-萘基和l-羟基-2-萘基。
当Ar1是芳基时，优选X是4泉。
在另一个实施方案中，A是Ar、Y-A^代表的基团，其中Ai^是芳 基或杂芳基；Y是键、-O-、 -3-和-服3; &3是芳基或杂芳基，而且其 中Ar2、 Y和A^相互独立选择。优选Ai^是苯基和5或6元单环杂芳 环。A^可未被取代，或者被l、 2、 3、 4或5个选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、 烷基,tt、烷硫基、羧基、羧基烷基、M、 fj^烷基、卣代烷氧基、 卣代烷基、卤素、羟基、羟基烷基、硝基、^^22和^2324)羰基的取 代基取代，其中Z!和Z2各自独立选自氢、烷基、烷基羰基、烷氧基 羰基、芳基、芳基烷基、曱酰基和(NZ5Z6)羰基，或者Z!和Z2与它们 连接的氮原子一起形成杂环；Z3和Z4各自独立选自氢、烷基、芳基和 芳基烷基。Z5和Z6各自独立选自氢、烷基、芳基和芳基烷基。优选
A^基团包括但不限于噻吩基、呋喃基、噻唑基、吡唑基、噻吩基和 苯基，其各自可如关于A/的描述被进一步取代。优选连接A^的取 代基包括卣代和烷基。
优选Ai^是苯基、5或6元单环杂芳环或双环杂芳环。Ai^可以未 被取代，或者被l、 2、 3或4个选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、 烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷硫 基、羧基、M烷基、氰基、氰基烷基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤 素、羟基、羟基烷基、硝基、^2^2和^2324)羰基的取代基取代，其 中Zp Z2、 Z3和Z4如关于A^的描述。优选Ai^基团包括但不限于苯 基、吡啶、噻吩基、噻唑基、三氟甲基苯基和硝基苯基，其各自可如 关于Ar3的描述被进一步取代。
当Y是-NR3-时，R3选自氢和d-C6烷基。优选Y是^:或-0-。更 优选Y是键。在一个实施方案中，描述其中A是Ar、Y-Ar3, Ai^是瘗 吩基、呋喃基、噻唑基或吡唑基，Y是键，Ar3是苯基、吡"定基或噻 吩基的化合物。
在另一个实施方案中，A是A/代表的基团。A/可以是杂芳基或 杂环，前提是当Xi是键时，Ar4不是基团苯并咪唑基、2,3-二氢-lH-"l咮基、咪唑并[l,2-a]吡啶或3-吲哚基，包括此类基团被进一步取代 的形式。优选A/基团选自5或6元杂芳环、双环杂芳环和杂环。Ar4 可以未被取代，或者被选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基 烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷硫基、羧基、羧基烷基、tt、氰基烷基、卣代烷氧基、卣代烷基、面素、羟 基、羟基烷基、硝基、^2^2和(忖2込4)羰基的取代基取代，其中Zj、 Z2、 Z3和Z4如上文关于Al^的限定。优选A/基团包括但不限于苯并
呋喃基、苯并嗯二唑基、苯并异嗯唑、苯并异噻唑、苯并噁唑、1,3-
苯并噻唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并噻呤基、色烯基、噌啉基、 呋喃基、呋喃并吡啶、咪唑基、p引咮基、"l哇基、异苯并呋喃、异吲 哚基、异喹啉基、异噁唑基、异噻唑基、萘咬基、嗯二唑基、嗯唑基、
螺p坐并p比p定、p比p坐基、p比p各基、p达口秦基、pyradinyl、 p比口秦基、pyrimadinyl、 喹喔啉基、查啉基、爆唑基、p塞吩基、嗜吩并吡啶、爆二唑基、三唑 基、三溱基和噻吩并吡咬基，其中各基团可如关于A/的限定被进一 步取代。更优选A^基团是例如6-(l,3-苯并噻唑基)、5-苯并间二氧杂 环戊烯基、2-苯并噻吩基、3-苯并噻吩基、5-苯并噻吩基、3-色烯基、 5-吲哚基、6-吲味基、呋喃并[2,3-b]吡啶基、呋喃并[2,3-c]吡咬基、呋 喃并[2,3-b]吡咬基、呋喃并[3,2-b]吡咬基、噻吩并[3,2-c]吡咬基、噻吩 并[2,3-b]吡啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、噻吩并[2，3-b]吡咬基、噻吩并 [3,2- b]吡啶基和嗥吩并[3，2-c]吡咬基。
优选基团的实例包括但不限于下式化合物
其中X2选自-0-、 -NRb-和-S-, X4、 X5、 Xe和X7其中之一可以是 氮，其它为CRa， Ra每次出现独立选自氢、链烯基、烷氧基、烷氧基 烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰 基、烷硫基、羧基、^j^烷基、氰基、氰基烷基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、羟基烷基、硝基、-NZ!Z2和(NZ3Z4)羰基，Rb选 自氢和烷基。
优选X2是-S-，以便上述各式代表其中A/是下列基团的基团
i
其中X4、 X5、 X6和X 其中之一可以是氮，其它为CRa， Ra每次 出现独立选自氢、链烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷 氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷硫基、羧基、羧基 烷基、氰基、氰基烷基、面代烷氧基、卣代烷基、卣素、羟基、羟基
烷基、硝基、-NZ!Z2和(NZ^4)羰基。在一个具体实施方案中，X,是
键，Xs或X6其中之一是氮。
在一个实施方案中，X!是键，A是Ar4, A/是5-呋喃并[2,3-c]吡 咬基、5-苯并噻吩-基、2-(5-苯基)噻吩-基、6-lH-吲咮基、5-(2,2'-并噻 吩-基)、6-噻吩并[3,2-c]吡咬基、3-lH-吲唑基或5-噻吩并[2,3-c]吡咬基。
在另一个实施方案中，X!是键，A是Ar4, A/是5-呋喃并[2,3-c] 吡啶基、6-lH-吲哚基、6-噻吩并[3,2-c]吡卩定基或5-噻吩并[2,3-c]吡啶 基。
所有关于A/的合适化合物、优选化合物和实例化合物可按照关 于A/的描述被取代。
独立选择式(I)化合物中Xp A、 Ar1、 Ar2、 Ar3、 Ar4、 Y、 R1、 R2 和W的合适基团。可将描述的本发明实施方案组合。此类組合包括在 本发明范围之内。例如，可将X!、 A、 Ar1、 Ar2、 Ar3、 Ar4、 Y、 R1、 112和113任何一项的优选基团与任何其它X!、 A、 Ar1、 Ar2、 Ar3、 Ar4、 Y、 R1、 112和113限定的基团组合，无论此类基团是否优选。
38视为本发明 一部分的具体实施方案包括但不限于式(I)化合物或 其盐或前药，例如
苯并问噻吩-2-曱酸(朴)-(1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基)-酰胺；
苯并问噻吩-2-甲酸(4》-(1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基)-酰胺；
苯并[6]噻吩_3-甲酸(40-(1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基)-酰胺；
苯并问噻吩-3-甲酸(4力-(1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基)-酰胺；
苯并间噻吩-5-甲酸(々)-(1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基)-酰胺；
苯并问噻吩-5-甲酸(4匀-(1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基)-酰胺；
1//-吲咮-5-曱酸(朴)-(1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基)-酰胺；
1//-吲咮-5-曱酸(4力-(1 -氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基)-酰胺；
1//-吲哚-6-甲酸(朴)-(1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基)-酰胺；
1//-吲哚-6-甲酸(4 )-(1-氮杂三环[3.3丄13'7癸-4-基)-酰胺；
噻吩并[2,3-c]吡啶-5-甲酸(4r)-(l-氮杂三环[3.3丄l"]癸-4-基)-酰
胺；
噻吩并[2,3-c]吡啶-5-甲酸(4匀-(l-氮杂三环[3.3丄l"]癸-4-基)-酰
胺；
噻吩并[3,2-c]吡啶-5-甲酸(4r)-(l-氮杂三环[3.3丄l"]癸-4-基)-酰
胺；
噻吩并[3,2-c]吡啶-5-曱酸(4s)-(l-氮杂三环[HU"]癸^-基)-酰
胺；
苯并p塞唑-6-甲酸(朴)-(l-氮杂三环[3.3丄l"]癸-4-基)-酰胺； 苯并瘗唾_6-曱酸(4力-(1-氮杂三环[3.3丄13>7]癸-4-基)-酰胺； 2-甲基-1&苯并咪唑-5-甲酸(4/>(1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基)-
酰胺；
2-甲基-111-苯并咪唑-5-曱酸(4力-(1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基)-
酰胺；
2-氨基苯并噻唑-6-甲酸(朴)-(1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基)-酰胺； 5-氯代-噻吩-2-甲酸(4r)-(l-氮杂三环[3.3丄l"]癸-4-基)-酰胺；5-氯代-噻吩-2-甲酸(4 )-(1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基)-酰胺； 4-苯基漆吩-2-甲酸(4。-(1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基)-酰胺；
4- 苯基噻喻-2-甲酸(4力-(1-氮杂三环[3.3.1.13'7]癸-4-基)-酰胺；
5- 苯基p塞吩-2-曱酸(朴)-(l-氮杂三环[3.3丄l3'7]癸-4-基)-酰胺； 5-苯基噻吩-2-甲酸(4力-(1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基)-酰胺； 5-(吡啶-2-基)-噻吩-2-甲酸(4。-(1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基)-酰
胺；
5-(吡啶-2-基)-噻吩-2-甲酸(4y)-(1 -氮杂三环[3 3丄13'7]癸-4-基)-酰
胺；
2,2'-并噻吩-5-甲酸(4厂)-(1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基)-酰胺； 2,2'-并噻吩-5-甲酸(4s)-(l-氮杂三环[3.3丄l"]癸-4-基)-酰胺； 5-(3-三氟曱基苯基)-呋喃-2-甲酸(朴)-(1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基)-酰胺；
5-(3-三氟曱基苯基)-呋喃-2-甲酸(4今(1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基)-酰胺；
5-(2-硝基苯基)-呋喃-2-甲酸(4。-(1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基)-酰
胺；
5-(2-硝基苯基)-呋喃-2-甲酸(4》-(1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基)-酰
胺；
2-(吡咬-4-基)-噻唑-2-甲酸(4r)-(l-氮杂三环[3.3丄l"]癸-4-基)-酰
胺；
2-(吡咬-4-基)-噻唑-2-甲酸(4力-(1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基)-酰
胺；
2-(噻吩-2-基)-噻唑-4-曱酸(朴)-(l -氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基)-酰
胺；
5-(噻吩-2-基)-1^吡唑-3-甲酸(4。-(1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基)-
酰胺；
N-[(朴)-l-氮杂三环[3.3丄l3'7]癸-4-基]-4-(噻吩-2-基)-苯甲酰胺；N-[(4力曙][-氮杂三环[3.3丄l"]癸画4-基〗-4-(噻吩-2-基)-苯曱酰胺;
N-[(外][-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基]-3，4-二氯代苯曱酰胺；
N-[(4力-]-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基]-3,4-二氯代苯甲酰胺；
N-[(4厂)-t-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基]-4-氯代苯曱酰胺；
N-[(4力-][-氮杂三环[3.3丄13'7]癸_4-基]-4-氯代苯甲酰胺；
N-[-氮杂三环[3.3丄13'7]癸_4陽基〗-3-氯代苯曱酰胺；
N-[-氮杂.三环[3.3丄13'7]癸-4-基]-2,3-二氯代苯甲酰胺；
N-[(4力-〗-氮杂三环[3.3丄1"〗癸_4-基〗-2,4-二氯代苯甲酰胺；
N-[(句-〗-氮杂三环[3.3丄13'7]癸一4-基〗-4-氟代苯曱酰胺；
N-[(4力-]"氮杂三环[3.3丄13'7〗癸_4_基]-3-氟代苯甲酰胺；
N-[[-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4醫基]-4-羟基苯曱酰胺；
N-[(4力-]画氮杂三环[3.3丄13'7]癸國4-基]-3-羟基苯曱酰胺；
N-[(4力陽][-氮杂三环[3.3丄13'7]癸_4_基]-4-甲氧基苯曱酰胺；
N-[(4力-[-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基]-3-曱氧基苯甲酰胺；
N-[(4s)曙][-氮杂三环[3.3丄l"〗癸-4-基〗-2-乙氧基苯甲酰胺；
N-[(4力-][-氮杂三环[3.3丄1"]癸一4-基]-3-三氟甲氧基苯甲酰胺;
N-[(4力-〕l画氮杂三环[3.3丄13'7]癸_4-基]-4-苯氧基苯曱酰胺；
N-[(4力-]l-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基]_4-曱基硫烷基苯曱酰胺;
p塞吩-2-甲酸(4》-(l-氮杂三环[3.3丄l"]癸-4-基)-酰胺；
5- 甲基噻吩-2-甲酸(4 )-(l-氮杂三环[3.3丄l"]癸-4-基)-酰胺； 3-曱基噻吩-2-甲酸(4力-(1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基)-酰胺； 萘_2-曱酸(4力-(1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基)-酰胺； 1-羟基萘_2-曱酸(4力-(1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基)-酰胺； 萘_1_曱酸(4力-(1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基)-酰胺；
6- 氯代-2H-色烯-3-甲酸(4力-(l-氮杂三环[3.3丄l3'7]癸-4-基)-酰胺； 苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-曱酸(4力-(1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-
基)-酰胺；2，3-二氢苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-甲酸(朴)-(1-氮杂三环[3.3丄13'7] 癸-4-基)-酰胺；
2,3-二氢苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-甲酸(4力-(1-氮杂三环[3.3丄13'7〗 癸-4-基)-酰胺；
呋喃并[2,3-c]吡啶-5-曱酸(l-氮杂-三环[3.3丄l"]癸-4-基)-酰胺； 3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸(l -氮杂-三环[3.3丄13'7]癸-4-基)-酰胺； 呋喃并[2,3-c]吡啶-5-曱酸(l-氮杂-三环[3.3丄l"]癸-4-基)-酰胺；
2- 萘曱酸(4厂)-(1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基)-酰胺； 苯并呋喃-2-甲酸(4。-(1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基)-酰胺； 苯并[(1][1,2,3]噻二唑-5-甲酸(40-(1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基)-
酰胺；
异查啉_3-甲酸(朴)-(1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基)-酰胺； 苯并
噻二唑-5-甲酸(朴)-(1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基)-
酰胺；
5-(2-甲基噻唑-4-基)噻吩-2-甲酸(朴)-(l-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基)-酰胺；
3- p塞吩-2-基)苯曱酸(4r)-(l-氮杂三环[3.3丄l"]癸-4-基)-酰胺； 噻吩并[3，2-b]噻吩-2-甲酸(朴)-(l -氮杂三环[3.3丄1"]癸-4-基)-酰
胺；
噻吩并[2,3-b]噻吩-2-甲酸(4r)-(l-氮杂三环[3.3丄l3'7]癸-4-基)-酰
胺；
5曙氯代-苯并呋喃-2-甲酸(朴)-(1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基)-酰胺； lH-吲唑-3-甲酸(4r)-(l-氮杂三环[3.3丄l"]癸-4-基)-酰胺；和 1H-p引唑誦4曙曱酸(4r)隱(l-氮杂三环[3.3丄l3'7]癸-4-基)-酰胺。 本发明化合物可作为其中存在不对称或手性中心的立体异构体 存在。根据手性元素周围取代基的构型，这些立体异构体呈"R"或"S" 型。用于本文的术语"R"和"S"构型限定于IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, PureAppl. Chem., 1976, 45: 13-30。本发明包括各种立体异构体及其混合 物，特别包括在本发明范围之内。立体异构体包括对映体和非对映体， 和对映体或非对映体的混合物。本发明化合物的各种立体异构体可用 包含不对称或手性中心的市售获得的原料合成制备，或者通过制备外 消旋混合物接着用本领域技术人员熟知的拆分方法制备。这些拆分方 法例如(l)使对映体混合物附着于手性助剂，用重结晶或层析分离所得 非对映体混合物，任选释放助剂中的旋光纯产物，如描述于Furniss, Hannaford, Smith禾口 Tatchell, "Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry",第 5版(1989), Longman Scientific & Technical, Essex CM20 2JE, England,或者(2)在手性层析柱上直接分离旋光对映体混合 物或者(3)分步重结晶法。
更具体来讲，本发明化合物以式(Ia)和(Ib)代表的形式存在。
异构体(Ia)和(Ib)可根据本文描述的流程和/或实验单独用各种立 体异构体合成。或者，当用立体异构体混合物合成时，可用层析法从 两种异构体的混合物中分离个别异构体。可将两种异构体的混合物用 于调节nAChR的作用。而且，可将式(Ia)和(Ib)的个别异构体单独用 于调节nAChR的作用。因此，式(Ia)和(Ib)化合物的混合物或者由式(Ia) 或(Ib)化合物单独代表的个别异构体都可有效调节nAChR更特别是a7 nAChR的作用，由此包括在本发明范围之内。
更具体来讲，视为本发明一部分的优选化合物包括 呋喃并[2,3-c]吡啶-5-曱酸(l-氮杂-三环[3.3丄l"]癸-4-基)-酰胺； 呋喃并[2,3-c]吡啶-5-甲酸(l-氮杂-三环[3.3丄l"]癸-4-基)-酰胺； 苯并问噻吩-5_甲酸(4力-(1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基)-酰胺；
苯并问漆吩-5-甲酸(朴)-(1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4_基)-酰胺；
43苯并[/>]噻吩-2-曱酸(4力-0-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基)-酰胺；
5-苯基噻吩-2-甲酸(4r)-(l-氮杂三环[3.3丄l"]癸-4-基)-酰胺；
1H-吲咮-6-甲酸(4力-(l-氮杂三环[3.3丄l"]癸-4-基)-酰胺；
2,2，-并噻吩-5-曱酸(4力-(1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基)-酰胺；
2,2'-并噻吩-5-甲酸(40-(1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基)-酰胺；
噻吩并[3,2-c]吡啶-5-甲酸(4力-(l-氮杂三环[3.3丄l"]癸-4-基)-酰
胺；
噻吩并[2,3-c]吡啶-5-曱酸(4力-(l-氮杂三环[3.3丄l3'7]癸-4-基)-酰
胺；
噻吩并[3,2《]吡啶-5-甲酸(朴)-(1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基)-酰
胺；
噻吩并[2,3-c]吡啶-5-曱酸(朴)-(l-氮杂三环[3.3丄l"]癸-4-基)-酰
胺；和
1H-P引唑-3-甲酸(4r)-(l-氮杂三环[3.3丄l3'7]癸-4-基)-酰胺。 此外，视为本发明一部分的其它优选化合物包括 呋喃并[2,3-c]吡啶-5-甲酸(l-氮杂-三环[3.3丄l"]癸-4-基)-酰胺； 1/f-吲哚-6-甲酸(4力-(l-氮杂三环[3.3丄l"]癸-4-基)-酰胺； 噻吩并[3,2《]吡啶-5-曱酸(4》-(1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基)-酰 胺；和
漆吩并[2,3-c]吡啶-5-曱酸(4力-(l-氮杂三环[3.3丄l"]癸-4-基)-酰胺。
发明方法
技术领域：
本发明的化合物和组合物可用于调节nAChR、更特别是a7 nAChR的作用。具体来讲，本发明的化合物和组合物可用于治疗或预 防由a7 nAChR调节的疾病。通常，此类疾病可通过选择性调节哺乳 动物的a7 nAChR得到改善，优选通过单独或与另一种活性剂组合如 作为治疗方案的 一部分给予本发明的化合物或组合物。此外，本发明涉及治疗或预防由(X7烟碱乙酰胆碱受体调节的疾 病或病症的方法，包括给予式(II)化合物
或其药学上合适的盐或前药的步骤，其中A是键或选自-0- 、 -O-烷基、
_服2_和_服2_烷基；A选自Ar1、 -Ar2-Y-Ar3和Ar4; Ar1是芳基；Ar2 选自芳基和杂芳基；A^选自芳基和杂芳基；A/选自杂芳基和杂环； Y是键或选自-O-、 -8-和-服3-; R1 、 R2和R3各自选自氢和d-C6烷基。 优选化合物是在式(II)范围内的式(I)化合物。式(II)化合物的优选实施 方案如关于式(I)化合物的描述。
本发明还涉及治疗或预防由a7烟^s威乙酰胆^5成受体调节的疾病或 病症的方法，包括给予式(II)化合物的步骤，其中疾病或病症选自记忆 障碍、认知障碍、神经退行性变和神经发育障碍。
本发明还涉及治疗或预防由a7烟石威乙酰胆石成受体调节的疾病或 病症的方法，包括给予式(n)化合物的步骤，其中疾病或病症选自注意 力缺陷障碍、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、阿尔茨海默病(AD)、轻 度认知缺陷、精神分裂症、老年性痴呆、AIDS痴呆、皮克病、路易 小体相关性痴呆、唐氏综合征相关性痴呆、肌萎缩侧索硬化、亨廷顿 舞蹈病、创伤性脑损伤相关性CNS功能减退、急性疼痛、术后疼痛、 慢性疼痛和炎性疼痛。
本发明还涉及治疗或预防由a7烟碱乙酰胆碱受体调节的疾病或 病症的方法，包括给予式(II)化合物的步骤，其中疾病或病症是精神分 裂症。
本发明还涉及治疗或预防由a7烟^5威乙酰胆^ 威受体调节的疾病或 病症的方法，包括联合给予式(II)化合物和非典型抗精神病药的步骤。本发明还涉及治疗或预防由(X7烟碱乙酰胆碱受体调节的疾病或 病症的方法，包括给予式(II)化合物的步骤，其中疾病或病症是不孕症、 循环不足、伤口愈合(更特别是血管闭塞周围的循环)相关性新血管生 长的需要、皮肤移植物血管化相关性新血管生长的需要、缺血、炎症、 伤口愈合及其它糖尿病相关性并发症。
本发明方法的化合物，包括但不限于实施例指定或另外具体提到
的化合物，都可调节和通常具备对nAChR、更特别是ct7nAChR的亲 和力。作为a7nACKR配体，本发明化合物可用于治疗或预防多种a7 nAChR介导性疾病或病症。
可用于治疗或预防a7 nAChR介导性疾病或病症的化合物的具体 实例包括但不限于描述于本发明化合物和实施例中的化合物，还有下 列化合物
N-(l—氮杂-三环[3.3丄l"]癸-4-基)-苯甲酰胺； N-(l-氮杂-三环[3.3丄l"]癸-4-基)-3,5-二氯代-苯曱酰胺； N-(l-氮杂-三环[3.3丄l"]癸-4-基)-2-甲氧基-苯甲酰胺； l-H-吲咮-3-甲酸(l-氮杂-三环[3.3丄l"]癸-4-基)-酰胺； (4a,PM-氨基-N-[ 1 -氮杂金刚烷-4-基]-5-氯代-2-甲氧基苯甲酰胺； 6-氯代-咪唑并[l,2-a)吡啶-8-甲酸(l-氮杂-三环[3.3丄l"]癸-4-基) 酰胺；和
3-乙基-P引溱-l-曱酸(l-氮杂-三环[3.3丄l"]發-4-基)-酰胺。 用于本发明方法的化合物的制备方法也可参阅Iriepa, I等，J Molec. Struct.1999, 509, 105; Flynn, D. L.等，BMCL 1992, 2, 1613;美 国专利号4,816,453; WO 94/00454;美国专利号5,280,028;美国专利 号5,399,562; WO 92/15593;美国专利号5，260,303;美国专利号 5,591,749;美国专利号5,434,151;和美国专利号5,604,239。
例如，已显示a7 nAChR在提高认知功能包括学习、记忆和注意 力方面发挥重要作用(Levin, E.D., J. Neurobiol. 53: 633-640, 2002)。这 样，a7配体适用于治疗与记忆和/或认知有关的疾病和病症，包括例如注意力缺陷障碍、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、阿尔茨海默病 (AD)、轻度认知缺陷、老年性痴呆、AIDS痴呆、皮克病、路易小体 相关性痴呆和唐氏综合征相关性痴呆，以及精神分裂症相关性认知缺陷。
此外，已经显示含a7的nAChR涉及烟碱在体外(Jonnala, R. B.和 Buccafusco, J.丄，J. Neurosci. Res. 66: 565-572， 2001)和体内 (Shimohama, S.等，Brain Res. 779: 359-363, 1998)的细胞保护作用。更 具体来讲，神经退行性变是几种进行性CNS疾病(包括但不限于阿尔 茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化、亨廷顿舞蹈病、路易小体相 关性痴呆以及创伤性脑损伤引起的CNS功能减退)的基础。例如，与 阿尔茨海默病有关的P-淀粉样蛋白肽引起a7 nAChR的功能缺陷已被 视为与疾病有关的认知缺陷发病的关4建因素(Liu, Q,S., Kawai, H., Berg, D. K.， PNAS 98: 4734-4739, 2001)。已经显示a7 nAChR的活化 阻断这种神经毒性(Kihara, T.等，J. Biol. Chem. 276: 13541-13546, 2001)。这样，提高a7活性的选择性配体可弥补阿尔茨海默病及其它 神经变性疾病的缺陷。
a-7 nAChR还涉及神经发育方面，如脑的神经发生。(Falk, L.等, Developmental Brain Research 142:151-160, 2003; Tsuneki, H.等，丄 Physiol. (London) 547:169-179， 2003; Adams, C.E.等，Developmental Brain Research 139:175-187, 2002)。这样，a7 nAChR可用于预防或治 疗与神经发育受损有关的疾病或病症，如精神分裂症。(SawaA.,Mol. Med. 9:3-9， 2003)。
精神分裂症是一种复杂的疾病，特征在于感知、认知和情感异常。 有重要证据提示a7 nAChR涉及该疾病，包括在尸体解剖患者中测量 到这些受体的缺乏(Sawa A., Mol. Med. 9:3-9, 2003; Leonard, S. Eur. J. Pharmacol. 393: 237-242, 2000)。感觉加工(门控)的缺乏是精神分裂症 的标志之一。这些缺乏可由作用于a7 nAChR的烟碱配体标化(Adler L. E等，Schizophrenia Bull. 24: 189-202, 1998; Stevens, K. E.等，Psychopharmacology 136: 320-327, 1998)。因此，a7配体证实在治疗精 神分裂症中的潜能。
血管发生是一种涉及新血管生长的过程，对有益的系统功能很重 要，如伤口愈合、皮肤移植物血管化和促进循环，例如增加血管闭塞 周围的循环。已经显示非选择性烟碱样nAChR激动剂可刺激血管发 生(Heeschen, C.等，Nature Medicine 7: 833-839, 2001)。已经显示改善的 血管发生涉及a7 nAChR的活化(Heeschen， C.等，J. Clin. Invest. 110: 527-536,2002)。例如，涉及炎症、缺血、心肌缺血和伤口愈合的疾病 (如在糖尿病人中)的改善与a7 nAChR活性有关(Jacobi, J.等，Am. J. Pathol. 161:97-104, 2002)。因此，a7亚型选择性nAChR配体提供刺激 血管发生且副作用改善的改良潜能。
在脊髓中多种a7 nAChR调节与烟碱化合物镇痛作用有关的5-羟 色胺的传递(Cordero-Erausquin, M.和 Changeux, J.-P. PNAS 98:2803-2807, 2001)。 a7 nAChR配体证实治疗疼痛包括急性疼痛、术 后疼痛和慢性疼痛(包括炎性疼痛和神经性疼痛)的治疗潜能。而且，a7 nAChR表达于涉及炎症反应的原始巨噬细胞表面，a7受体的活化抑 制TNF及其它触发炎症反应的细胞因子的释放(Wang, H.等，Nature 421:384-388,2003)。因此，选择性a7配体证实治疗炎症和疼痛相关 性疾病的潜能。
哺乳动物精子顶体反应在精子对卵子的受精过程中是重要的胞 吐作用。已经显示精细胞上a7 nAChR的活化是顶体反应的基础(Son, J,H.和Meizel， S. Biol. R印roduct. 68: 1348-1353 2003)。因此，选择性 a7剂证实治疗不孕症的功效。
本发明化合物特别用于治疗和预防影响记忆、认知、神经退行性 变、神经发育和精神分裂症的疾病或病症。
精神分裂症相关性认知缺损通常限制患者正常功能的能力，用常 规治疗(如用非典型抗精神病药)不能充分治疗症状。(Rowley, M.等，J. Med. Chem. 44: 477-501, 2001)。此类认知缺陷与烟碱胆碱能系统功能
48障碍、特别是a7受体活性下降有关(Friedman, J. I.等，Biol Psychiatry, 51:349-357,2002)。因此，a7受体活化剂可提供有效的治疗，提高正 在用非典型抗精神病药治疗的精神分裂症患者的认知功能。因此，a7 nAChR配体与非典型抗精神病药的组合将提供改善的治疗功效。合适 的非典型抗精神病药的具体实例包括但不限于氯氮平、利培酮、奥氮 平、喹硫平、齐拉西酮、佐替平、伊潘立酮等。
活性成分在本发明药用组合物中的实际剂量水平可变化，以便获 得活性化合物的量对具体患者、组合物和给药方式而言，可达到所需 治疗效果。选择的剂量水平将取决于具体化合物的活性、给药途径、 正治疗的疾病的严重度和正治疗的患者的疾病和既往史。然而，本领 域的方法是开始时给予低于实现所需治疗作用需要的剂量水平的化 合物，逐渐增加剂量，直至实现所需作用。
当用于以上或其它治疗时，可应用纯形或者(当此类形式存在时) 药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药形式的治疗有效量的一种本发明 化合物。或者，可将化合物作为药用组合物给药，所述药用组合物包 含与一种或多种药学上可接受的载体组合的感兴趣化合物。短语"治疗 有效量"的本发明化合物指充分治疗疾病的量的化合物，以合理的效益 /危险比率适用于医学治疗。然而，应理解本发明化合物和组合物每天 总的用法将由主治医生在合理医学判断的范围内决定。对任何具体患 者而言，具体的治疗有效剂量水平将取决于多种因素，包括正治疗的 疾病和疾病的严重度；所用具体化合物的活性；所用具体组合物；患 者的年龄、体重、 一般状况、性别和饮食；所用具体化合物的给药时 间、给药途径和排泄率；疗程；与所用具体化合物组合或同时使用的 药物；以及医学领域熟知的类似因素。例如，本领域的常用方法是开 始时给予低于实现所需治疗作用需要的剂量水平的化合物，逐渐增加 剂量，直至实现所需作用。
给予人或低等动物的本发明化合物的每天总剂量为约0.10昭/kg 体重-约10 mg/kg体重范围。更优选剂量可在约0.10 ng/kg体重-约1mg/kg体重范围。如果需要，可将有效日剂量分为多种剂量用于给药。 因此，单剂量组合物可包含此类量或其约数组成日剂量。
本发明化合物制备方法
用于流程和实施例的描述时，某些缩写将具有下列含义Ac代表 乙酰基；Bu代表正丁基；Bn代表千基；cat.代表催化剂；dba代表二 千叉基丙酮；DMF代表二曱基曱酰胺；EtOH代表乙醇；Et3N代表三 乙胺；EtOAc代表乙酸乙酯；HPLC代表高效液相层析；ipr代表异丙 基；卞rOAc代表乙酸异丙酯；LAH代表氢化铝锂；Me代表甲基； MeOH代表甲醇；NBS代表N-溴代琥珀酰亚胺；NMP代表N-甲基吡 咯烷；OAc代表乙酰氧基；ONF代表全氟丁基磺酸基或 -OS02CF2CF2CF2CF3; Pd/C代表钯/碳；Ph代表苯基；Rh/C代表铑/ 碳；tBu代表叔丁基；tBuO代表叔丁醇基；和THF代表四氢呋喃。
流程举例的反应在适合所用试剂和原料以及适合所完成转化的 溶剂中进行。根据分子上存在的官能度，所述转化可能需要改变合成 步骤的顺序或者选择一种特殊加工流程而不选择另 一种，以获得所需 本发明化合物。
可用氮保护基团保护所述化合物中存在的胺基。此类方法和一些 合适的IU呆护基团描述于Greene和Wuts (Protective Groups In Organic Synthesis, Wiley和Sons, 1999)。例如，合适的氮保护基团包括但不限 于叔丁氧基羰基(Boc)、苄氧基羰基(Cbz)、苄基(Bn)、乙酰基和三氟乙 酰基。更具体来讲，可通过用酸如三氟乙酸或盐酸处理脱除BOC保 护基团。可通过催化氢化脱除Cbz和Bn保护基团。可用氢氧根离子 脱除乙酰基和三氟乙酰基保护基团。
流程1
50<formula>formula see original document page 51</formula>
如流程1显示，在本领域技术人员已知使羧酸与胺偶合生成酰胺
的条件下，用式(2)羧酸处理式(1)化合物(按照Becker, D. P.; Flynn， D. L., Synthesis, 1992, 1080所示制备)，将得到式(3)化合物，为本发明的 代表性化合物。已知可用羧酸和胺的混合物产生酰胺的条件实例包括 但不限于加入偶合剂，例如但不限于l-(3-二曱基氨基丙基)-3-乙基碳 二亚胺盐酸盐(EDCI)、 1,3-二环己基碳二亚胺(DCC)、双(2-氧代-3-瞎 唑烷基)次膦酰氯(BOPCl)、 0-(7-氮杂苯并三唑-l-基)-N,N,N',N'-四曱基 脲镜六氟磷酸盐(HATU)、 O-苯并三唑-l-基-N,N,N',N'-四甲基脲镜四氟 硼酸盐(TBTU)。可将偶合剂作为固体、溶液或作为与固体支持树脂结 合的试剂加入。除了偶合剂之外，辅助-偶合剂可促进偶合反应。常用 于偶合反应的辅助偶合剂包括但不限于l-羟基-7-氮杂苯并三唑 (HOAT)和l-羟基苯并三唑水合物(HOBT)。偶合反应可在例如但不限 于THF、 DMA、 二氯甲烷、乙酸乙酯等的溶剂中进行。
如流程2显示，用式(4)异氰酸酯处理式(1)的胺将得到式(5)化合 物，为本发明的代表性化合物，其中&是-NR、， W是氢。反应可在 包含或不包含如THF和DME的溶剂中进行。
流程3
流程2<formula>formula see original document page 52</formula>
如流程3显示，将式(1)的胺用通式(Z!Z2XX3的试剂处理，其中 Z!和Z2选自氯代、咪唑、琥珀酰亚胺等，接着用通式A-OH的化合物 处理，将得到式(6)化合物，为本发明的代表性化合物，其中&是-0-。 也可用如三光气及其它本领域技术人员已知的此类试剂代替通式 dZ2)C-0的化合物。
本发明的化合物和中间体可用有机合成领域技术人员熟知的方 法分离和纯化。分离和纯化化合物的常规方法实例可包括但不限于在 固体支持物如硅胶、氧化铝或用烷基曱硅烷基衍生的硅石上层析，任 选用活性炭预处理后在高或低温重结晶，薄层层析，在不同压力下蒸 镏，真空升华和研磨，如描述于"Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry",第5版(1989), Furniss, Hannaford, Smith,禾口 Tatchell, pub-Longman Scientific & Technical, Essex CM20 2JE, England。
本发明化合物具有至少 一个^4性氮，所以可用酸处理化合物以形 成所需盐。例如，可在室温或以上的温度下使化合物与酸反应以得到 所需盐，使其沉积，冷却后过滤收集。适合该反应的酸的实例包括但 不限于酒石酸、乳酸、琥珀酸以及扁桃酸、阿卓乳酸、甲磺酸、乙磺 酸、甲苯磺酸、萘磺酸、碳酸、富马酸、葡萄糖酸、乙酸、丙酸、水 杨酸、盐酸、氬溴酸、磷酸、硫酸、枸橼酸或羟基丁酸、樟脑磺酸、 苹果酸、苯乙酸、天冬氨酸、谷氨酸等。
本发明组合物
本发明还提供包含与药学上可接受的载体组合的治疗有效量式(I) 化合物的药用组合物。所述组合物包含与 一种或多种非毒性药学上可 接受的载体配制 一起的本发明化合物。可将药用组合物配制成固体或 液体形式口服给药、胃肠外注射或直肠给药。术语"药学上可接受的载体"用于本文时，指非毒性、无活性固体、 半固体或液体填充剂、稀释剂、包封材料或任何类型配制辅剂。可充 当药学上可接受的载体的材料的一些实例是糖类如乳糖、葡萄糖和蔗
糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基 纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；西黄蓍胶粉；麦芽；明胶；滑 石；可可豆油和栓蜡；油脂如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄 榄油、玉米油和大豆油；二醇类，如丙二醇；酯类，如油酸乙酯和月 桂酸乙酯；琼脂；緩沖剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原 的水；等渗盐水；林格氏液；乙醇和磷酸盐緩冲液，以及其它非毒性 相容性润滑剂，如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，根据制药领域技术人员 的判断，着色剂、脱模剂、涂层剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐 剂和抗氧化剂也可出现在组合物内。
可将本发明的药用组合物经口、直肠、胃肠外、脑池内、阴道内、 腹膜内、局部(如作为粉剂、软膏剂或滴剂)、舌下或作为经口或经鼻 喷雾剂给予人及其它哺乳动物。术语"胃肠外"用于本文时，指给药方 式，包括静脉内、肌内、腹膜内、胸骨内、皮下、关节腔内注射和输 注。
胃肠外注射的药用组合物包含药学上可接受的无菌水性或非水 性溶液、分散液、混悬液或乳液，以及重新配制为无菌注射液或分散 液的无菌粉剂。水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或溶i某的合适实例 包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等及其合适的混合物)、 植物油(如橄榄油)和可注射的有机酯如油酸乙酯，或其合适的混合物。 可维持组合物适当的流动性，例如用包衣如卵磷脂、在分散液的情况 下维持所需粒度和用表面活性剂。
这些组合物还可包含佐剂如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。 可用各种抗细菌剂和抗真菌剂例如对羟苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山 梨酸等预防微生物的作用。还可需要包括等渗剂，例如糖类、氯化钠等。用延緩吸收的试剂如单硬脂酸铝和明胶可延长注射药物形式的吸收。
在一些情况下，为了延长药物的作用，通常需要减慢皮下或肌内 注射的药物的吸收。这可通过用水溶性低的结晶或非结晶材料的液体 混悬液实现。药物的吸收率可取决于其溶解率，转而可取决于晶粒大 小和晶形。或者，可通过使药物溶解或悬浮于油性溶媒中给予胃肠外 给药的药物形式。
除了活性化合物之外，混悬液可包含悬浮剂，例如乙氧基化异硬
脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、aluminum metahydroxide、膨润土、琼脂、西黄蓍胶及其混合物。
如果需要，为了更有效地分布，可将本发明化合物加入緩慢释放 或定向递送系统如聚合物骨架、脂质体和微球。可将它们消毒，例如 通过防菌滤器过滤或者通过加入无菌固体组合物形式的消毒剂，可在 使用前立即使其溶于无菌水或一些其它无菌注射介质中。
通过在生物可降解聚合物如聚丙交酯-聚乙交酯类中形成药物的 微嚢骨架可制备注射贮存(depot)形式。根据药物与聚合物的比率和所 用具体聚合物的性质，可控制药物释放的速率。其它生物可降解聚合 物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酐)。也可通过将药物包埋在与机体组织 相容的脂质体或微乳液中制备贮存注射制剂。
可将注射制剂消毒，例如通过防菌滤器过滤或者通过加入无菌固 体组合物形式的消毒剂，可在使用前才使其溶解或分散在无菌水或其 它无菌注射介质中。
注射制剂例如无菌注射水性或油性混悬液可用合适的分散剂或 湿润剂和悬浮剂根据现有技术配制。无菌注射制剂也可以是在非毒 性、胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液、混悬液或乳液， 如在1,3-丁二醇中的溶液。在可接受的溶i某和溶剂中，可使用水、林 格氏液、U. S. P.和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的不挥发油常用作溶剂或悬浮介质。包括合成甘油单酯或甘油二酯在内的任何非刺激性不 挥发油都可用于这种目的。此外，将脂肪酸如油酸用于制备注射剂。
口服给药的固体剂型包括胶嚢剂、片剂、丸剂、散剂和粒剂。在 此类固体剂型中，使一种或多种本发明化合物与至少 一种无活性的药
学上可接受的载体如枸橼酸钠或磷酸二钙和/或下列成分混合a)填充 剂或膨胀剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和水杨酸；b)粘 合剂，如羧曱基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿 拉伯胶；c)保湿剂，如甘油；d)崩解剂，如琼脂、碳酸钙、马铃薯或 木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶液阻滞剂，如石蜡； f)吸收促进剂，如季铵化合物；g)湿润剂，如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油 酯；h)吸收剂，如高岭土和膨润土；和i)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、 硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠，及其混合物。在胶嚢剂、 片剂和丸剂的情况下，剂型还可包含緩冲剂。
也可用乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇将相似类型的固体组 合物作为填充剂用在软填充明胶胶嚢剂和硬填充明胶胶嚢剂中。
可用包衣和外壳如肠溶衣及制药领域熟知的其它包衣制备片剂、 锭剂、胶嚢剂、丸剂和粒剂的固体剂型。它们可任选包含遮光剂，也 可以是只释放活性成分或者优选以延迟的方式在肠道某部分释放的 组合物。用于延迟释放活性剂的材料实例可包括聚合物质和蜡。
直肠或阴道给药的组合物优选栓剂，所述栓剂可通过使本发明化 合物与合适的非刺激性载体如可可豆脂、聚乙二醇或栓蜡混合制备， 栓蜡在环境温度下为固体，但在体温下为液体，所以在直肠或阴道腔 内融化，释放活性化合物。
口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、 混悬液、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物之外，液体剂型可包含本领 域常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂如乙醇、 异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸千酯、丙二醇、1,3-丁 二醇、二甲基甲酰胺、油脂(特别是棉籽油、落花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山 梨醇的脂肪酸酯及其混合物。
除了惰性稀释剂之外，口服组合物还可包括佐剂如湿润剂、乳化 剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
本发明化合物局部或经皮给药的剂型包括软膏剂、糊剂、霜剂、 洗剂、凝胶剂、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。在无菌条件下 使所需本发明化合物与药学上可接受的载体和可能需要的任何所需 防腐剂或緩冲剂混合。眼部制剂、滴耳剂、眼膏、粉剂和溶液也包括 在本发明范围之内。
除了本发明的活性化合物之外，软膏剂、糊剂、霜剂和凝胶剂可 包含动物和植物脂肪、油脂、蜡、石蜡、淀粉、西黄蓍胶、纤维素衍 生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌，或其混合物。
除了本发明化合物之外，粉剂和喷雾剂可包含乳糖、滑石、硅酸、 氬氧化铝、硅酸4丐和聚酰胺粉剂，或这些物质的混合物。喷雾剂可另 外包含常用抛射剂如氯氟烃。
本发明化合物还可以脂质体形式给药。如本领域已知，脂质体通 常衍生自磷脂或其它脂类物质。脂质体由分散在水性介质中的单-或多 层含水液体晶体形成。可使用能够形成脂质体的非毒性、生理学上可 接受和可代谢的脂类。除了本发明化合物之外，采用脂质体形式的本 发明组合物可包含稳定剂、防腐剂等。优选脂类是单独或一起使用的 天然和合成的磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)。
本领域已知形成脂质体的方法。参阅例如Prescott编辑，Methods in Cell Biology, XIV巻，Academic Press, New York, N. Y., (1976), p 33 et seq。
本发明化合物局部给药的剂型包括粉剂、喷雾剂、软膏剂和吸入 剂。在无菌条件下使活性化合物与药学上可接受的载体和任何所需防 腐剂、緩冲剂或抛射剂混合。眼部制剂、眼膏、粉剂和溶液也包括在 本发明范围之内。本发明的水性液体组合物也特别有用。可使用衍生自无机或有机酸的药学上可接受的盐、酯或酰胺形式 的本发明化合物。术语"药学上可接受的盐、酯和酰胺"用于本文时， 包括式(I)化合物的盐、两性离子、酯和酰胺，在合理医学判断范围之 内，适用于接触人和低等动物的组织，无异常毒性、刺激性、过敏反 应等，具有合理的效益/危险比率，有效完成其预期用途。
术语"药学上可接受的盐"指在合理医学判断范围内，适用于接触 人和低等动物的組织，无异常毒性、刺激性、过敏反应等，具有合理 的效益/危险比率的盐。药学上可接受的盐为本领域熟知。所述盐可在 本发明化合物的最终分离和纯化过程中原位制备或者通过使游离碱 官能团与合适的有机酸反应单独制备。
代表性酸加成盐包括但不限于乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、枸橼 酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑 酸盐、樟脑磺酸盐、二葡萄糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、
己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐(羟 乙基磺酸盐)、乳酸盐、马来酸盐、曱磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、 草酸盐、朴酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、 特戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨 酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐和十一酸盐。
而且，可将碱性含氮基团用试剂季铵化，所述试剂如低级烷基卣 化物如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫 酸酯如二曱基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸酯；长链卣化物，如癸 基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂酰基氯化物、溴化物和碘化物；芳基烷 基卣化物，如千基和苯乙基溴化物等。从而得到可溶解或分散在水或 油中的产物。
可用于形成药学上可接受的酸加成盐的酸的实例包括此类无机 酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸)和此类有机酸(如草酸、马来酸、琥 珀酸和枸橼酸)。碱加成盐可通过使含羧酸部分与合适的碱(如药学上可接受的金 属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)或者与氨或有机伯、仲或叔 胺反应，在本发明化合物的最终分离和纯化过程中原位制备。药学上 可接受的盐包括但不限于以碱金属或碱土金属为基础的阳离子如锂、 钠、钾、钓、镁和铝盐等，和非毒性四价氨和胺阳离子，包括铵、四 曱铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺等。 可用于形成碱加成盐的其它代表性有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙 醇胺、喊咬和P底口秦。
术语"药学上可接受的酯"用于本文时，指在体内水解的本发明化 合物的酯，包括在人体内很容易分解、留下母体化合物或其盐的酯。
本发明药学上可接受的非毒性酯的实例包括C广C6烷基酯和CrC7环 烷基酯，但优选d-C)烷基酯。式(I)化合物的酯用常规方法制备。通 过使含羟基的化合物与酸和烷基羧酸(如乙酸)或者与酸和芳基羧酸 (如苯曱酸)反应，可将药学上可接受的酯附加至羟基上。在含羧酸基 化合物的情况下，通过使含羧酸基的化合物与碱(如三乙胺)和烷基卣 化物、烷基三氟曱磺酸酯(如与甲基碘、苄基碘、环戊基碘)反应，可 制备所述化合物药学上可接受的酯。它们也可通过使化合物与酸(如盐 酸)和烷基羧酸(如乙酸)或者与酸和芳基羧酸(如苯甲酸)反应制备。
术语"药学上可接受的酰胺"用于本文时，指衍生自氨、伯Q-C6 烷基胺和仲C广C6二烷基胺的本发明的非毒性酰胺。在仲胺的情况下， 胺也可采用含有一个氮原子的5-或6-元杂环形式。优选衍生自氨的酰
胺、C广C3烷基伯酰胺和C!-C2二烷基仲酰胺。式(I)化合物的酰胺可用
常规方法制备。通过使含氨基的化合物与烷基酐、芳基酐、酰基卤或 芳酰基卣反应，可用含伯或仲胺基的化合物制备药学上可接受的酰 胺。在含羧酸基化合物的情况下，通过使含羧酸基的化合物与碱(如三 乙胺)、脱水剂(如二环己基^f灰二亚胺或羰二咪唑)和烷基胺、二烷基胺 (如与甲胺、二乙胺、哌啶)反应，用所述化合物制备药学上可接受的 酉旨。它们也可通过使化合物与酸(如硫S交)和烷基羧酸(如乙酸)或者与酸和芳基羧酸(如苯甲酸)在脱水条件下(如同加入分子筛)反应制备。组合 物可包含药学上可接受的前药形式的本发明化合物。
术语"药学上可接受的前药"或"前药"用于本文时，代表本发明化 合物的那些前药，在合理医学判断的范围内，适用于接触人和低等动 物的组织，无异常毒性、刺激性、过敏反应等，具有合理的效益/危险 比率，有效完成其预期用途。本发明的前药在体内迅速转化为母体式
(I)化合物，例如在血液中水解。全面的讨论提供于T. Higuchi和V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, V. 14 of the A.C.S. Symposium Series和Edward B. Roche编辑，Bioreversible carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987)。
的药学活性化合物。
通过参考下列实施例将更好地理解本发明化合物和用本发明方 法制备化合物的过程，所述实施例意欲作为举例说明，不限制本发明 的范围。
实施例
形成酰胺的过程(方法A):
用A^,A^二异丙基乙胺(/Pr2NEt; 120 pL, 0.93 mmol, 2.9 equiv; Acros) 和CK7-氮杂苯并三唑-l-基)-W,W，W'，W'-四甲基脲镜六氟磷酸盐(HATU; 130 mg, 0.34 mmol, 1.1 equiv; Aldrich)处理(4y)-或(4r)國l-氮杂三环 [3.3.1.13'7]癸-4-基胺盐酸盐(60 mg, 0.32 mmol;按照Becker, D. P.; Flynn, D. L. Synthesis 1992, 1080制备)和羧酸(l equiv)在无水THF (2 mL)中的混悬液。将混合物搅拌过夜，用曱醇(5 mL)稀释和过滤。真 空浓缩滤液，将所得物质用制备HPLC [Waters XTerra RP18 30x100 mm柱，流速40 mL/min, 5-95%梯度乙腈/緩冲液(0.1 M aq.碳酸氢铵， 用氢氧化钠调节至pH 10)]纯化，得到呈游离碱的所需酰胺产物。或者， 将化合物在Waters Symmetry C8 30x100 mm柱(流速40 mL/min, 5-95%梯度乙腈/0.1 %含水三氟乙酸)上纯化，蒸发溶剂后得到呈三氟乙酸盐 的酰胺产物。
形成酰胺的过程(方法B):
向装有搅拌棒的Smith反应器(0.5-2 mL)内加入聚合物结合的N-千基-N'-环己基碳二亚胺(PS-DCC; 3 equiv; Argonaut),接着加入羧酸 (U叫uiv)、 iV,A^-二异丙基乙胺(,Pr2NEt; 3 equiv; Aldrich),以及1-羟基 苯并三唑(HOBt; 1 equiv; Aldrich)和(4s)-l-氮杂三环[3.3.1.l3'7]癸-4-基 胺(17.5 mg, 1 equiv;根据Becker， D. P.; Flynn, D, L. Synthesis 1992, 1080制备)在iV,W-二甲基乙酰胺(DMA)中的溶液。然后将反应器密封， 在微波炉中100。C加热420-600s。冷却后，打开反应器的盖子，将混 合物用填充Si-Carbonate (聚合物结合的碳酸酯，Silicycle; 2 g)的柱过 滤，用甲醇洗脱。将滤液收集、干燥，用反相HPLC纯化，得到所需 产物。
形成盐的过程(方法C):
在室温下，将酰胺游离碱(来自上一步)在乙酸乙酯或乙酸乙酯-乙 醇(l:l)中快速搅拌的溶液用HCl-二氧六环(l-2 eqmv, 4 M; Aldrich)或 对曱苯磺酸一水合物(l equiv; Aldrich)处理。搅拌2小时后，将沉淀物 过滤收集和干燥，得到标题化合物。
实施例1
苯并问噻吩-2-曱酸(4f)-(l-氮杂三环[3.3丄l"]癸-4-基)-酰胺盐酸
盐
根据方法A和C用(朴)-1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基胺盐酸盐和 硫茚-2-曱酸(Aldrich)制备；得到55 mg, 0.16 mmol (50%): ]HNMR (300 MHz,甲醇-d4)S2.08-2.29(m,5H)，
2.49 (s, 2 H)， 3.50 (d， Hz, 2 H)， 3.56 (8,2 H), 3.85 (d, Hz, 2 H), 4.28 (t, 7=3 Hz' 1 H), 7.38 - 7.50 (m, 2 H), 7.87 — 7.96 (m, 2 H), 8.14 (4 Hz， 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 313 (M十H)+; Anal. Ct8H20N2OS'Ha'0.3H2O: C, H, N.
实施例2
苯并W噻吩-2-甲酸(4s)-(l-氮杂三环[3.3丄l"j癸-4-基)-酰胺盐酸
盐
根据方法A和C用(4力-1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基胺盐酸盐和 硫茚画2誦甲酸(Aldrich)制备；得到57 mg, 0.16 mmol (50%):H NMR (300 MHz,曱醇-d4)
(d，J-13Hz，2H)，
2.20 (s, 1 H), 2,36 (d, /=14 Hz， 2 H), 2.49 (s， 2 H), 3.57 (s， 2 H)， 3.67 (d， /=2 Hz, 4 H)， 4,42 (s, 1 H), 7.39 — 7.50 (m， 2 H), 7.88 — 7.96— (ra, 2 H), 8.12 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 313 (M+H)+; Anal. C18H2oN2OS'HCl'0.12H20: C, H， N.
实施例3
苯并[6噻吩-3-曱酸(4/>(1-氮杂三环13.3丄13'71癸-4-基)-酰胺盐酸
盐
根据方法A和C用(朴)-l-氮杂三环[3.3丄l"]癸-4-基胺盐酸盐和 l-苯并p塞吩-3-甲酸(Maybridge)制备；得到60 mg, 0.17 mmol (56%): ^ NMR (300 MHz,甲醇-d4)
S2.10-2.30(m,5
H)， 2.48 (s, 2 H), 3.50 (d, /=13 Hz, 2H), 3.56 (s, 2 H), 3.83 (d,Hz, 2H), 4.33 (s， 1 H), 7.36 — 7.49 (m， 2 H)， 7.91 — 7.96 (m, 1 H), 8.28 - 8.34 (ro, 2 H); MS (DCI/NH3) in/z 313 (M+H)+; Anal. C18H20N2OS'HCl'0.17H2O: C， H， N.
实施例4苯并[^噻吩-3-曱酸(4"-(l-氮杂三环[3.3丄l"l癸-4-基)-酰胺盐酸
盐
根据方法A和C用(4力-1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基胺盐酸盐和 l-苯并噻吩-3-曱酸(Maybridge)制备；得到58 mg， 0.17 mmol (56%): & NMR (300 MHz,曱醇-d4)
Hz, 2 H)， 2.20 (s， 1 H), 2.36 (d, /=14 Hz, 2 H), 2.48 (s， 2 H)' 3.57 (s, 2 H), 3.69. (d， J=2 Hz, 4 H)， 4.47 (s, 1 H)， 7.38 — 7.48 (m, 2 H), 7.92 - 7.96 (m, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 8.27 — 8.32 (m， 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 313 QVI+H)+; Anal. C18H2oN2OS.HC1.0.13H20: C, H， N.
实施例5
苯并问噻吩-5-甲酸(4/>(1-氮杂三环[3.3丄13'71癸-4-基)-酰胺盐酸
盐
根据方法A和C用(4r)-l-氮杂三环[3.3丄l"]癸-4-基胺盐酸盐和 5-苯并漆吩-3-甲酸(Maybridge)制备；得到76 mg, 0.21 mmol (66%):H NMR (300 MHz,曱醇-d4)
5 2,09_2.29(m,5
H), 2.49 (s， 2 H), 3.45 - 3.59机4 H), 3.85 (d， Hz, 2 H)， 4.31 (s, 1 H)， 7.49 (d, >5 Hz， 1 H), 7.70 (d， </=5 Hz， 1 H)， 7.84 (dd， 2 Hz, 1 H)， 8.01. (d> /=8 Hz, 1 H), 8.40 (d /=2 Hz, 1 H); MS (DC麵3) m/z 313 (M+H)+; Anal. C18H20N2OS.Ha.0.75H2O: C， H， N.
实施例6
苯并W噻吩-5-甲酸(4"-(1 -氮杂三环[3.3丄I3'7]癸-4-基)-酰胺盐酸
盐
根据方法A和C用(4力-1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基胺盐酸盐和 5-苯并"塞喻-3-曱酸(Maybridge)制备；得到64 mg, 0.18 mmol (56%): ^ NMR(300 MHz,曱醇-d4)
62S1.98(d，《/=14
Hz， 2 H)' 2.21 (s, 1印，2.37 (d, /=14 Hz， 2 H), 2.49 (s, 2 H), 3.57 (s, 2 H), 3.69 (d, /=1 Hz, 4 H), 4.44 (s, 1 H), 7.50 (d, /=5 Hz， 1 H), 7.70 (d, /=6 Hz, 1 H), 7.81 (dd， 7=8,2 Hz, 1 H), 8.02 (4 J-8 Hz, 1 H), 8.37 (d， /=2 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 313 (M+H)+; Anal. C18H20N2OS'HCl'0.22H2O: C, H，N.
实施例7
1及-吲哚-5-甲酸(4,)-(1-氮杂三环3.3丄13'7癸-4-基)-酰胺盐酸盐
根据方法A和C用(朴)-1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基胺盐酸盐和 。引咮-5-甲酸(Aldrich)制备；得到77 mg, 0.23 mmol (65%):HNMR (300 MHz,甲醇-d4)
S 2.00 一 2.31 (m' 5 H)， 2.48 (s， 2 H), 3.49 (d' J=12 Hz， 2 H)， 3,56 (s, 2 H), 3.85 (d,/=13 Hz, 2 H), 4.31 (d， 1 H)， 6.57 (d， 7-3 Hz， 1 H)， 7.33 (d, J-3 Hz, 1 H), 7.44 (d, /=9 Hz， 1H), 7.66 (dd, /=9,2 Hz, 1 H), 8.18 (d, J"=2 Hz， 1 H); MS (DCI/NH3) iWz 296 (M+H)+; Anal. C18H21N3O'HC1.0.1H2O: C' H， N.
实施例8
1好-吲咮-5-甲酸(4夺(1-氮杂三环[3.3.1.13'71癸-4-基)-酰胺盐酸盐
根据方法A和C用(4力-1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基胺盐酸盐和 p引咮-5-甲酸(Aldrich)制备；得到27 mg, 0.08 mmol (37%): ^NMR (300 MHz,曱醇-d4)
8 1.97 (d, Hz， 2 H)， 2.21 (s, 1 H)， 2.37 (4 H2,2 H)， 2.49 (s， 2 H), 3.58 (s， 2 H), 3.69 (s， 4 H), 4.42 (b, 1 H)' "7 (dd, /=3,1 Hz， 1 H)， 7.34 (d, J"=3 Hz, 1 H)， 7.45 (d, Hz, 1H), 7,64 (dd, /-9, 2 Hz， 1 H), 8.10 - 8.17 (m， 2 H); MS (DCI/NH3) m/z 296 (M+H)+; Anal. C1BH21N3OHC1.0.5H2O: C,H,N.
实施例9
li7-p引咮-6-甲酸(4r)-(l-氮杂三环l[3.3丄l"l癸-4-基)-酰胺盐酸盐根据方法A和C用(4r)-l-氮杂三环[3.3丄l"]癸-4-基胺盐酸盐和 吲哚-6誦甲酸(Lancaster)制备；得到59 mg， 0.17 mmol (48%): NMR (300 MHz,甲醇-d4)
S 2.12 - 2.30 (m， 6 H)， 2.49 (s, 2 H), 3.49 (4 Hz， 2 H), 3.56 (s, 2 H), 3.85 (d， </-13 Hz, 2 H), 4.29 (s， 1 H)， 7.41 (d J-3 Hz, 1 H), 7.55 (dd, /=8,2 Hz, 1 H)， 7.62 (d, Hz, 1 H)， 7.94 - 8.04 (m, 1 H), 8.22 (d, J-5 Hz， 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 296 (M+H)+; Anal. Ci8H21N3OHa.0.75H2O: C，H,N.
实施例10
l好-吲哚-6-甲酸(4力-(l-氮杂三环p丄U"l癸-4-基)-酰胺盐酸盐
根据方法A和C用(4匀-1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基胺盐酸盐和 吲咮-6-甲酸(Lancaster)制备；得到91 mg, 0.25 mmol (69%):H NMR (300 MHz,甲醇-d4)
5 1.98 (d, Hz, 2 H), 2.21 (s， 1 H), 2.36 (d J=13 Hz， 2 H)， 2.49 (s, 2 H), 3.58 (s, 2 H), 3.69 (s, 4 H), 4.42 (s, 1 H), 6,52 (dd, /=3,1 Hz, 1H), 7.41 (d' </=3 Hz， 1 H)， 7,52' (dd, >8,2 Hz, 1 H), 7.63 (dd> 7-8,1 Hz, 1 H)， 7.93 - 7.99 (m, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 296 (M+H)+; Anal. Ci8H2iN3<>HCH.lH2O0.2C4H802: C, H, N.
实施例11
噻吩并2，3-cj吡啶-5-甲酸(4/>(1-氮杂三环[3.3.1.13，71癸-4-基)-酰 胺二盐酸盐
根据方法A和C用(朴)-1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基胺盐酸盐和 噻吩并[2,3-c]吡啶-5-甲酸(Tetrahedron Lett. 1999, 40, 7935)制备；得到 73 mg, 0.18 mmol (51%):H NMR (300 MHz,甲醇画d4)
5 2.12 - 2.33 (m， 5 H), 2.55 (s, 2 H)， 3.53 (d， /-12 Hz， 2 H), 3.59 (s, 2 H), 3.99 (d， /=13 Hz, 2 H), 4.40 (s, 1 H), 7.94 (d， >5 Hz, 1 H), 8.65 (d, J=5 Hz, 1 H)， 9.15 (s, 1 H), 9.59 (s， 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 296 (M+H)+; Anal. Ci7H19N3OS.2HCl'0,6H2O: C,H，N.实施例12噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸(")-(l-氮杂三环[3.3丄I3'7]癸-4-基)-酰 胺二盐酸盐根据方法A和C用(4力-1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基胺盐酸盐和 噻吩并[2,3-c]吡啶-5-甲酸(Tetrahedron Lett. 1999, 40， 7935)制备；得到 82 mg, 0.21 mmol (59%): !H NMR (300 MHz,曱醇-d4)S 2.03 (d, Hz, 2 H)， 2.25 (s, 1 H)， 2.39 (4 7=14 *， 2 H)， 2.55 (s， 2 H)， 3.61 (s, 2 H)， 3.72 (s, 4 H), 4.54 (s, 1 H), 7.91 (d, /=5 Hz, 1 H)， 8.62 ('d， /-5 Hz, 1 H), 9.01 (s, 1 H), 9.57 (s， 1 iH); MS (DCI/NH3) m/z 314 (M+H)+; Anal. C"H函OS.2Ha' 1,0H2O: C， H, N.实施例13噻吩并[3，2-c]吡啶-5-甲酸(朴)-(l-氮杂三环[3.3丄l3，71癸-4-基)-酰 胺二盐酸盐根据方法A和C用(4。-1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基胺盐酸盐和 噻吩并[3,2-c]吡啶-6-曱酸(Tetmhedron Lett. 1999, 40， 7935)制备；得到 69 mg, 0.18 mmol (55%):HNMR (300 MHz,曱醇-d4)5 2.06 - 2.33 (m， 5 H), 2.55 (s, H)， 3.53 (d乂-13 Hz, 2 H), 3.59 (s, 2 H), 3.98 (d， Hz, 2 H)， 4.40 (s, 1 H)， 7.98 (d， >5 Hz' 1 ri)， 8.34 (d， J=5 Hz, 1 H)， 9.37 (s, 1 H), 9.44 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 314 (M+H)+; Anal. Ci7Hi9N3OS'2HCH.5H20: C,H, N.实施例14嚷吩并[3，2-cj吡啶-5-甲酸氮杂三环3.3丄I3，癸-4-基)-酰 胺二盐酸盐(78299-38， A-873053.3)根据方法A和C用(4 )-l-氮杂三环[3.3丄l"]癸-4-基胺盐酸盐和 噻吩并[3,2-c]吡啶-6-甲酸(Tetrahedron Lett. 1999, 40， 7935)制备；得到 111 mg, 0.21 mmol (73%): 'HNMR (300 MHz,甲醇-d4)S 2.03 (d， J"-13 Hz, 2 H), 2.25 (s, 1 H), 2.37 (d, Hz， 2 H)， 2.54 (s, 2 H), 3.60 (s, 2 H), 3.72 (s, 4 H), 4,54 (s, 1 H), 7.92 (d, J=5 Hz, 1 H), 8.27 (d, J-6 Hz, 1 H)， 9.17 (s， 1 H)' 9.39 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 314 (M+H)+; Anal. C17Hl9N3OS'2HCl'2.2H20: C, H, N.实施例15苯并噻唑-6-甲酸(40-(1-氮杂三环[3.3.1.13'71癸-4-基)-酰胺二盐酸盐根据方法A和C用(朴)-1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基胺盐酸盐和 苯并噻唑-6-甲酸(Maybridge)制备；得到129 mg, 0.33 mmol (91%): ]H NMR(300MHz,甲醇-d4)5 2.10 - 2.30 (m， 6H), 2.50 (s, 2 H), 3.51 Hz, 2 H)， 3.57 (s， 2 H), 3.87 (d, /-13 Hz， 2 H), 4.31(s， 1 H), 8.08 (d4 /=9,2. Hz, 1 H), 8.16 (d， /-9 Hz, 1H), 8,69 (d， /=2 Hz, 1 H), 9.49 (s， 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 314 (M+H)+; Anal. Cl7Hi9N3OS.2HCl'0.4H2O: C, H， N.实施例16苯并漆唑-6-曱酸(4s)-(l-氮杂三环3.3丄l"l癸-4-基)-酰胺盐酸盐根据方法A和C用(4今1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基胺盐酸盐和 苯并噻唑-6-曱酸(Maybridge)制备；得到99 mg, 0.28 mmol (77%):H NMR(300MHz,曱醇-d4)SL99(d,J-14Hz， 2 H), 2.22 (s, 1 H), 2.37 (d, M4 Hz, 2 H), 2.50 (s, 2 H), 3.59 (s, 2 H), 3.70 (s， 4 H), 4.45 (s, 1 H)， 8.03 (dd， /=8， 2 Hz, 1H), 8.16.(d, Hz, 1 H)， 8.62 (d, J=2 Hz, 1 H), 9.41 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 314 (M+H)+; Anal. Ci7H19N3OS.HC10.3H2O: C, H, N.实施例172-甲基-1仏苯并咪唑-5-甲酸(4,)-(1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基)-酰胺二盐酸盐根据方法A和C用(4r)-l-氮杂三环[3.3丄l"]癸-4-基胺盐酸盐和 2-曱基-l/Z-苯并咪唑-5-甲酸(Acros)制备；得到83 mg, 0.21 mmol (58%): JhNMR(300MHz,曱醇-d4)5 2.02 — 2.31(m, 5 H), 2.50 (s， 2 H), 2.89 (s, 3 H), 3.50 (d， J=13 Hz, 2 H)， 3.57 (s, 2 H), 3.92 (d, 7-13 Hz, 2 H), 4.32 (s, 1 H), 7,82 (d, >9 Hz， 1 H), 8.11 (dd, >9， 2 Hz， 1 H)， 8,33 (s, 1 H), 8.57 (d, >5 Hz， 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 311 (M+H)+; Anal. Ci8H22N4O.2HCH.0H2O: C, H, N.实施例182-甲基-1好-苯并咪唑-5-甲酸(")-(1-氮杂三环[3.3丄13'71癸-4-基)-酰胺二盐酸盐根据方法A和C用(4 )-1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基胺盐酸盐和 2-甲基-l/Z-苯并咪唑-5-甲酸(Acros)制备；得到84 mg, 0.21 mmol (58%): ^ NMR (300 MHz,曱醇-d4)51,99(d,J-13Hz, 2 H), 2.30 - 2.46 (m, 3 H), 2.51 (s, 2 H), 2.卯(s, 3 H), 3.59 (s, 2 H)， 3,69 (s, 4 H), 4.45 (s, 1 H), 7.82 (dd, /=9,1 Hz， 1 H), 8.07 (dd， J-8， 1 Hz, 1 H)， 8.25 (dd， >1,1 Hz, 1 H)' 8.50 (d， /-5 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 311 (M+H)+; Anal, CisH函0.2HCH .0H2O: C, H, N.实施例192-氨基苯并噻唑-6-甲酸(4r)-(l-氮杂三环[3.3丄l"l癸-4-基)-酰胺 双(三氟乙酸盐)根据方法A用(朴)-1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基胺盐酸盐和 2-//-800氨基-4-苯并噻唑-6-甲酸(Astatech)制备受保护的酰胺[6-(l-氮 杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基氨基甲酰基)-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸叔丁 酯]。使所得物溶于二氯曱烷(4 mL)中，用二氯曱烷-三氟乙酸(4 mL, 1:1) 处理并搅拌过夜。在氮气气流下浓缩反应混合物后，将残留物用乙醚研磨，用乙醚和乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物；得到20 mg, 0.03 mmol (43%): !H NMR (300固z,甲醇-d4)5 2.05 - 2.31 (m, 5 H), 2.46 (s, 2 H), 3-41 - 3.61 (m, 4 H), 3.83 (d, /-13 Hz, 2 H), 4.27 (s, 1 H), 7.47 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.88 (d, Hz, 1 H), 8.23 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 329 (M十H)+; Anal. C17H20N4OS'2C2HF3O2: C, H, N.实施例205-氯代噻吩-2-甲酸(4r)-(l-氮杂三环[3.3丄l"癸-4-基)-酰胺盐酸盐根据方法A和C用(40-1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基胺盐酸盐和 5-氯代噻吩-2-甲酸(Aldrich)制备；得到62 mg， 0.19 mmol (59%): !H NMR (300 MHz,甲醇-d4)82.05-2.26(m,5H), 2.43 (s, 2 H), 3.47 (d, /=13 Hz, 2印,3.54 (s, 2 H), 3,78 (d， Hz， 2 H) 4.21 (t, 7=3 Hz， 1H), 7.04 (d， Hz， 1 H)， 7.70 (d, J=4 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 297， 299 (M+H)+; Anal. C14H17ON2OS'HC1: C， H, N.实施例215-氯代噻吩-2-甲酸(4"-(1-氮杂三环[3.3.1.13'71癸-4-基)-酰胺盐酸盐根据方法A和C用(4》-1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基胺盐酸盐和 5-氯代噻吩-2-甲酸(Aldrich)制备；得到56 mg, 0.17 mmol (53%):H NMR (300 MHz,甲醇-d4)6 1.95 (d,声14Hz，2H), 2.17 (s, 1 H), 2.29 (d, >14 Hz, 2 H), 2.43 (s， 2 H), 3.55 (s， 2 H)， 3.64 (d, /=2 Hz, 4 H), 4.34 (s, 1 H)' 7,04 (d,Hz， 1 H)， 7.69 (d， /=4. Hz， 1H); MS (DCI/NH3) m/z 297， 299 (M+H)+; Anal C14H17CIN2OS'Ha'0.1H20: C， H， N.实施例22684-苯基噻吩-2-曱酸(4r)-( 1 -氮杂三环[3.3.1. l3，71癸-4-基)-酰胺盐酸盐根据方法A和C用(朴)-1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基胺盐酸盐和 4-苯基p塞吩-2-甲酸(Oakwood)制备;得到54 mg, 0.14 mmol (44%):NMR (300 MHz, DMSO-d6) S 1.86 -1.98 (迈，2 H), 2.06 (d, >13 3 H)， 2.24 (s, 2 H), 3.35 (d， /-9 Hz， 4H), 3.84 (d， Hz, 2 H)， 4.10 - 4.20 (m, 1 H), 7.26 - 7.36 (m， 1 H), 7.43 (t, J=7 Hz， 2 H), 7.69 - 7.78 (m, 2 H)， 8.08 (d, J-l Hz, 1 H)， 8.45 (d, /=6 Hz, 1 H)， 8.54 (d, /=1 Hz， 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 339 (M+H)+; Anal. C20H22N2OS'HCl'0.07H2O: C, H, N.实施例234- 苯基噻吩-2-甲酸(4"-(1-氮杂三环|3.3丄13'71癸-4-基)-酰胺盐酸盐根据方法A和C用(4力-1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基胺盐酸盐和4- 苯基瘗吩-2-甲酸(Oakwood)制备；得到65 mg, 0.17 mmol (53%): & NMR(300MHz,曱醇-d4)Sl.98(d,/-14Hz，2H), 2.20 (s， 1 H)， 2.37 (d， /=14 Hz， 2 H), 2.48 (s, 2 H), 3.57 (s, 2 H)， 3.67 (d, Hz， 4 H), 4.40 (s, 1 H), 7.26 - 7.36 (m, 1 H), 7.42 (t, J-7 Hz, 2 H), 7.65 - 7.74 (m， 2 H), 7,89 (d， Hz， 1 H), 8.27 (d, /=2 Hz， 1 H); MS (DOWSIH3) Wz 339 (M+H)+; Anal. C20H22N2OS'HCl'0.5H2O: C, H, N.实施例245- 苯基噻吩-2-甲酸(4/>(1-氮杂三环[3.3.1.13'71癸-4-基)-酰胺盐酸盐根据方法A和C用(朴)-1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基胺盐酸盐和5- 苯基噻吩-2-甲酸(Maybndge)制备；得到62 mg, 0.17 mmol (53%): !HNMR (300 MHz,甲醇-d4)S 2.08 - 2.27 (m, 5H), 2.47 (s, 2 H)， 3.48 /==13 Hz， 2 H), 3.55 (s, 2 H), 3.81 (d， /=13 Hz, 2 H)， 4.25 (t， /=3 Hz' 1 H)， 7.32 - 7,47 (m， 4 H), 7,65 - 7.71 (m, 2 H), 7.83 (d' J-4 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 339 (M+H)+; AHaL C20H22N2OS'HC1: C， H， N.实施例255-苯基噻吩-2-甲酸(4"-(l-氮杂三环[3.3丄l"癸-4-基)-酰胺盐酸盐根据方法A和C用(4力-1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基胺盐酸盐和 5-苯基p塞吩-2-曱酸(Maybridge)制备；得到67 mg, 0.18 mmol (82%): iHNMR (300 MHz,曱醇-d4)S1.97(d,/-14Hz, 2 H), 2.20 (s， 1 H), 2.33 (d， /=14 Hz, 2 H)， 2.48 (s, 2 H), 3.57 (s, 2 H), 3.67 (d， /=2 Hz， 4 H), 4.39 (s, 1 H), 7.32 - 7.47 (m， 4 H), 7.66 - 7.72 (m, 2 H), 7.83 (d' /-4 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 339 (M+H)+; Anal. C20KbN2OS'HCl: C, H, N.实施例265-(吡啶-2-基)-噻吩-2-甲酸(4,)-(1-氮杂三环3.3丄13'7癸-4-基)-酰 胺盐酸盐根据方法A和C用(朴)-1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基胺盐酸盐和 5-(2-p比咬基)漆吩-2-甲酸(Maybridge)制备；得到35 mg, 0.09 mmol (43%): ]HNMR (300 MHz，甲醇國d4)5 2.07 - 2.29 (m，5 H), 2.48 (s, 2 H), 3.49 (4 /=12 Hz, 2 H), 3.56 (s， 2 H), 3.83 (d， Hz, 2 H)， 4.26 (s, 1 H), 7.29 - 7.39 (m, 1 H)， 7.71 (d, J-4 Hz, 1H), 7.83 - 7,91 (m， 3 H)， 8.50 - 8.56 (m， 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 340 (M+H)+; Anal. Ci9H2iN3OS.HC1.0.5H2O: C, H, N.实施例275-(吡啶-2-基)-噻吩-2-甲酸(4力-(1-氮杂三环[3.3丄13'7癸-4-基)-酰 胺二盐酸盐根据方法A和C用(4力-1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基胺盐酸盐和 5-(2-吡啶基)噻吩-2-曱酸(Maybridge)制备；得到49 mg, 0.14 mmol (66%):HNMR (300 MHz,曱醇-d4)51.98(d, /-14Hz, 2 H), 2.21 (s, 1 H), 2.34 (d, /=14 Hz, 2 H), 2.50 (s, 2 H)， 3.58 (s， 2 H), 3.68 (s， 4 H), 4.41 (s, 1 H), 7.75 (:dt, /=7, 6,1 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=4 Hz, 1 H), 8.00 (4 /=4 Hz, 1 H), 8.21 (d, /=8 Hz, 1 H), 8.34 (dt, J-8， 2 Hz, 1 H), 8.69 (d, /-5 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 340 (M+H)+; Anal. C2iH2lF3N2O2'2Ha'0.2H2O'0.1C4H8O2: C, H, N.实施例282,2'-并噻吩-5-甲酸(4r)-(l-氮杂三环[3.3丄l"l癸-4-基)-酰胺盐酸盐根据方法A和C用(朴)-1-氮杂三环[3.3丄13'7]脊-4-基胺盐酸盐和 2,2'-并噻吩-5-曱酸(Acros)制备；得到142 mg, 0.37 mmol (93%): & NMR(300MHz,曱醇-d4)S 2.06 - 2.27 (m, 5 H)， 2,46 (s, 2 H)， 3.49 (d， /:=13 Hz, 2 H), 3.55 (s, 2 H), 3.82 (d， >13 Hz, 2 H)， 4.24 (s, 1 H), 7.08 (dd， /=5,4 Hz， 1 H), 7.24 (d, Hz, 1 H), 7.35 (dd, J-4,1 Hz, 1 H)， 7.43 (dd， >5,1 Hz, 1 H)， 7.79 (d， /=4 Hz, 1 H); MS (DC]yNH3) m/z 345 (M+H)+; Anal. Ci8H20N2OS2.HCl: C,H,N.实施例292,2，-并噻吩-5-甲酸(4匀-(1-氮杂三环[3丄1.13'71癸-4-基)-酰胺盐酸盐根据方法A和C用(4力-1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基胺盐酸盐和 2,2'-并噻吩-5-曱酸(Acros)制备；得到105 mg, 0.27 mmol (76%):H NMR(300MHz,曱醇-d4)Sl,97(d^-14Hz，2H),2.20 (s， 1 H), 2.32 (d, >14 Hz, 2 H)， 2.47 (s, 2 H), 3.56 (s, 2 H), 3.66 (s， 4 H), 4.37 (s， 1 H), 7.08 (dd, /-5， 4 Hz, 1 H), 7.24 (d, >4 Hz, 1 H)， 7.35 (dd, /=4,1 Hz, 1 H), 7.43 (dd， /-5， 1 Hz, 1 H)， 7.78 (d, J-4 Hz， 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 345 (M+H)+; Anal. C18H20N2OS2.HC1: C， H,N.实施例305-(3-三氟甲基苯基)-呋喃-2-甲酸(4f)-(l-氮杂三环p.3丄l"j癸-4-基)-酰胺盐酸盐根据方法A和C用(朴)-1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基胺盐酸盐和 5-[3-(三氟曱基)苯基]-2-糠酸(Aldrich)制备；得到29 mg, 0.07 mmol (31 %):H NMR (300固z,曱醇-d4)S 2.09 - 2.30 (m,5 H), 2.52 (s, 2 H), 3.50 (d, /=13 Hz, 2 H), 3.57 (s, 2 H), 3.83 (d， >13 Hz， 2H), 4.28 (s， 1 H), 7.12 (d, J-4 Hz, 1 H),.7.34 (d, J=4 Hz， l H)， 7.63 - 7.69 (m, 2 H), 8:10 - 8.18 (叫1 H), 8.24 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 391 (M+H广;Anal. C21H21F3N2O2.HC10.9H2O: C, H, N.实施例315-(3-三氟曱基苯基)-呋喃-2-甲酸(")-(l-氮杂三环13.3.1.13'7癸-4-基)-酰胺盐酸盐根据方法A和C用(4力-1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基胺盐酸盐和 5-[3-(三氟甲基)苯基]-2-糠酸(Aldrich)制备；得到44 mg, 0.11 mmol (51%): ^ NMR (300固z,曱醇-d4)S1.99(d,J-14Hz, 2 H)， 2.22 (s, 1 H), 2.34 (d, /-14 Hz, 2 H)， 2.52 (s, 2 H), 3.58 (s, 2 H), 3.69 (s, 4 H), 4.43 (s， 1 H)， 7.12 (d， >4 Hz, 1 H), 7.34 (d, J=4 Hz, 1 H)， 7.64 - 7.69 (m, 2 H), 8.11 - 8.17 (m， 1 H), 8.24 (s, 1H); MS (DC17NH3) m/z 391 (M+H)+; Anal. C21H21F3N202'HC1: C，H,N.实施例325-(2-硝基苯基)-呋喃-2-甲酸(4r)-(l-氮杂三环[3.3丄l"]癸-4-基)-酰 胺盐酸盐根据方法A和C用(朴)-1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基胺盐酸盐和 5-(2-硝基苯基)-2-糠酸(Aldrich)制备；得到87 mg, 0.21 mmol(58%): & NMR(300MHz,甲醇-d4)5 2.05 - 2.28 (m， 5 H)， 2.45 (s, 2 H), 3.50 (s， 1 H), 3.52隱3.60 (m, 3 H)， 3.77 (d, /=13 Hz, 2 H)> 4.26 (s, 1 H), 6,91 (d, /=4 Hz, 1 H), 7,29 (d， /=3 Hz， 1 H)， 7.62 (dt, 2 Hz， 1 H), 7.74 (dt, /-8,1 Hz, 1 H), 7.85 (dd, /=8,1 Hz, 1 H)， 7.94 (dd, /-8,1 Hz， 1 H);'MS (DCI/NH3) m/z 368 (M+H)+; Anal. C20H21'N3(VHa'0.7H2O: C, H， N.实施例335-(2-硝基苯基)-呋喃-2-甲酸(4力-(1-氮杂三环[3.3丄13'7癸-4-基)-酰 胺盐酸盐根据方法A和C用(4力-1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基胺盐酸盐和 5誦(2-硝基苯基)-2-糠酸(Aldrich)制备；得到86 mg, 0.21 mmol (59%):H NMR(300MHz,曱醇-d4)8 2.01 (d,/-13Hz， 2 H>, 2.19-2.37 3 H), 2.43 (s, 2 H)' 3.58 (s， 2 H), 3.67 (s, 4 H), 4.42 (s, 1 H)， 6.97 (d, >/=4 Hz, 1 H)， 7.28 (d, J=3 Hz, 1 H), 7.62 (dt, 1 Hz， 1 H)， 7.73 (dt, /=8,1 Hz， 1 H), 7.82 (dd, /=8,1 Hz， 1 H), 7.93 (dd, 1 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 368 (M+H)七； Anal. C20H21N3O4'HCl'0.2H2O: C，H,N.实施例342-(吡啶-4-基)-噻唑-2-甲酸(4/>(1-氮杂三环3.3.1.13，71癸-4-基)-酰 胺二盐酸盐根据方法A和C用(朴)-1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基胺盐酸盐和 2-(4-吡咬基)-l,3-噻唑-4-曱酸(Maybridge)制备；得到84 mg, 0.19 mmol (54%): !H NMR (300 MHz,甲醇-d4)5 2.03(d，J-14Hz, 2 H)， 2.24 (s, 1 H), 2.33 (d, >14 Hz, 2印,2.53 (s, 2 H), 3.60 (s， 2 H)， 3.72 (s， 4 H), 4.50 (s, 1 H), 8.40 (d, J-6 Hz, 1 H)' 8.68 (s, 1 H), 8.69 - 8.77 (m, 2 H), 8.97 (d， J-7 Hz, 2 H); MS (DCI/NH3) m/z 341 (M+H)十;Anal. C18H20N4OS'2HC1'1.2H20: C， H,N.实施例352-(吡咬-4-基)-*唑-2-曱酸(4力-(1-氮杂三环13.3,1 I3'7]癸-4-基)-酰 胺二盐酸盐根据方法A和C用(4今l-氮杂三环[3.3丄l"]癸-4-基胺盐酸盐和 2-(4-吡咬基)-l,3』塞唑-4-甲酸(Maybridge)制备；得到103 mg, 0.22 mmol (62%): !H NMR (300 MHz,曱醇-d4)S 2.03 (d,/-15 Hz, 2 H)， 2.24'(s, 1 H), 2.33 (d， J=14Hz, 2H), 2.53 (s, 2 H), 3.60 (s， 2 H), 3,71 (s， 4 H), 4.50 (s, 1 H), 8.40 (d, /=6 Hz, 1 H), 8.70 (s, 1 H)， 8,72 - 8.80 (m, 2 H)， 8.94 -9.04 (m， 2 H); MS (DCl/NH3) m/z 341 (M+H)+; Anal. Cl8H20N4OS.2HC1.2.75H2O: C,H,N.实施例362-(噻吩-2-基)-噻唑-4-甲酸(朴)-(l-氮杂三环[3.3.1. l3，71癸-4-基)-酰 胺二盐酸盐根据方法A和C用(40-1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基胺盐酸盐和 2-(2-噻吩基)-l,3-噻唑-4-甲酸(Maybridge)制备；得到103 mg, 0.25 mmol (62%):H NMR (300 MHz,甲醇-d4)S 2.04 2,32(m, 3 H), 2.51 (s, 2 H), 2.51 (s, 2 H), 3.46 - 3.(52 (m， 4.H), 3.82 (d， /=13 Hz, 2 H)， 4.29 (s, 1 H), 7.18 (dd， /-5,4 Hz, 1 H), 7.65 (dd, J—, 1 Hz， 1 H), 7.64 (dd， /=5,1 Hz, 1 H), 7.72 (dd, /—， 1 Hz, 1 H), 8.21 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 346 (M+H)+; Anal. C17H19N3OS2'2Ha: C， H， N.实施例375-(噻吩-2-基)-1乐吡唑-3-甲酸(4。-(1-氮杂三环[3.3.1.13'71癸-4-基)-酰胺二盐酸盐根据方法A和C用(朴)-1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基胺盐酸盐和3- (2-噻吩基)-l/Z-吡唑-5-曱酸(Specs)制备；得到34 mg， 0.08 mmol (33%): !H NMR (300 MHz,甲醇-d4)S 2.09 - 2.29 (m,6 H), 2.45 (s, 2 H), 3.49 (d, /=13 Hz, 2 H), 3.56 (s, 2 H), 3.83 (d， Hz, 2 H)， 4.29 (s, 1 H), 7.02 (s, 1 H), 7.12 (dd, /=5,4 Hz, 1 H), 7.43 (dd, 1 Hz, 1 H)， 7.48 (dd'1 Hz， 1 H); MS (DCI/NH3)m/2 329 (M+H)+; Ana. Ci7H20N4OS'2HC1.0.15H2O'0.05C4HsO2: C, H, N.实施例38N-[(4r)-l-氮杂三环3.3.1.1"l癸-4-基l-4-(噻吩-2-基)-苯甲酰胺甲M酸盐根据方法A和C用(4r)-l-氮杂三环[3.3丄l"]癸-4-基胺盐酸盐和4- (2,塞吩基)苯甲酸(Maybridge)制备；得到156 mg, 0.30 mmol (75%): ^NMR(300MHz,甲醇-d4)8 2.08 - 2.27 (ra， 6 H), 2.35 (s, 3 H), 2.47 (s, 2 H), 3.49 (d /=12 Hz, 2 H)， 3.56 (s, 2 H)， 3.84 (d， >13 Hz, 2 H)， 4.27 (s, 1 H), 7.13 (t, /=5,3 Hz, 1 H), 7.21 " /=9 Hz, 2 H)， 7.46 (d> /=5 Hz, 1 H), 7.51 (d, /=2 Hz, 1 H)， 7.(56 - 7.76 (叫4 H), 7.90 (d, J-9 Hz, 2 H); MS (DCI/NH3) m/z 339 (M+H)+; Anal. C20H22N2OS.C7H8O3S.0.25H2O: C， H，N.实施例39N-(4y)-l-氮杂三环13，3丄l巧癸-4-基j-4-(噻吩-2-基)-苯甲酰胺甲 M酸盐根据方法A和C用(4力-1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基胺盐酸盐和 4-(2-噻吩基)苯甲酸(Maybridge)制备；得到133 mg, 0.26 mmol (65%): H NMR (300 MHz,曱醇-d4)51.96(d,^=13Hz，2H), 2.19 (s, 1 H)， 2.28 - 2.39 (m， 5 H)， 2.47 (s， 2 H), 3.57 (s， 2 H), 3.67 (s, 4 H), 4.40 (s， 1 H), 7.13 (dd， >5,4 Hz， 1 H)， 7.19 - 7.25 (m, 2 H), 7.46 (dd， /-5,1 Hz， 1 H)， 7.51 (dd' 7=4,1 Hz， 1 H)， 7.67 - 7.79 (m, 4 H), 7.87 (d， J-8 Hz， 1 H); MS (DCI7NH3) m/z 339 (M+H)+; Anal. C2。H22N2OS.C7H8O3S.0.35H2O: C， H,N.实施例40N-[(4r)-l-氮杂三环[3.3.1.1"]癸-4-基l-3，4-二氯苯甲酰胺盐酸盐根据方法A和C用(4r)-l-氮杂三环[3.3丄l"]癸-4-基胺盐酸盐和 3,4-二氯苯曱酸(Aldrich)制备；得到39 mg, 0.10 mmol (49%): ^ NMR (300 MHz,甲醇-d4)S 2,06 - 2.27 (in, 6 H)， 2.46 (s, 2 H)， 3.48 (d, >12 Hz, 2H), 3.55 (s， 2 H), 3.81 (d， Hz， 2 H), 4.25 (s， 1H), 7.65 (d， J=8 Hz， 1H), 7,80 (dd, 1 H), 8.07 (d, J=2 Hz, 1H); MS (DCI/NH力m/i 325 (M+H)+; Anal. Ci6H8Cl2N2O'HCl'0.4HCl'0.15C4H8O2: C, H, N.实施例41N-[(4"-l-氮杂三环3.3.1.1"癸-4-基l-3，4-二氯苯曱酰胺盐酸盐根据方法A和C用(4s)-l-氮杂三环[3.3丄l"]癸-4-基胺盐酸盐和 3,4-二氯苯曱酸(Aldrich)制备；得到49 mg, 0.15 mmol (69%): ^ NMR (300 MHz,甲醇-d4)H)， 2.20 (s, 1 H), 2.32 (d, Hz, 2 H)' 2.46 (s, 2 H), 3.57 (s, 2 H)， 3.67 (s, 4 H), 4.39 (s, 1 H), 7.65 (d, /-8 Hz, 1 H)， 7.77 (dd, >=8,2取i H), 8.02 (d, W Hz， 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 325 (M+H)+; Anal. C16H18C12N20'HCI: C, H, N,实施例42Aq(4r)-l-氮杂三环[3.3.U"I癸-4-基l-4-氯苯曱酰胺根据方法A用(朴)-1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基胺盐酸盐和4-氯 苯甲酸(Aldrich)制备；得到29 mg, 0.07 mmol (33%): ]H NMR (300 MHz, 曱醇-d4)5 2.06 - 2.30 (m, 5 H), 2,45 (s， 2 H), 3.48 (d, Hz, 2 H), 3.55 (s, 2 H), 3.80 (d, Hz, 2 H)， 4.25 (s, 1 H), 7,49 (d, Hz， 2 H)， 7.86 (d, Hz, 2 H); MS (DCI/NH3) m/z 291 (M+H)+; Anal. C美Cl2験HC1.0.45HCl: C, H,N.实施例43AL(4夺l-氮杂三环[3.3丄l"l癸-4-基l-4-氯苯甲酰胺盐酸盐根据方法A和C用(4 )-l-氮杂三环[3.3丄l"]癸-4-基胺盐酸盐和 4-氯苯曱酸(Aldrich)制备；得到49 mg, 0.17 mmol (63%):巾NMR (300 MHz，曱醇-cW)S 1.96 (d, Hz 2 H)' 2.20 (s， 1 H)， 2.32 (d, /=14 Hz， 2H), 2.46 (s， 2 H)， 3.57 (s, 2 H), 3.67 (s, 4 H), 4.39 (s, 1 H)， 7.49 (d, Hz, 2 H), 7.83 (d， Hz， 2 H); MS (DCI/NH3) m/z 291 (M+H)+; Anal. C16H19C1N20HC1: C,H,N.实施例44Aq(4y)-l-氮杂三环[3,3丄l"l癸-4-基l-3-氯苯甲酰胺根据方法B用(4力-1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基胺和3-氯苯甲酸 (Aldnch)制备；！H NMR (500 MHz,甲醇-d4)S 1.84-
2.05 (m, 5 H)， 2.11 (s， 1 H)， 2.29 (s, 1 H)， 2,32 (s， 1 H)， 2.39 (s, 2 H)， 3.47 - 3.53 (m, 2 H), 3.62 - 3.74 (m, I H)， 3.77 - 3.88 (叫1 H), 4.38 (s, 1 H), 7.43 - 7.52 (m， 1 H), 7.54 - 7.61 (m, 1 H), 7.73 - 7.80 (m, 1 H)， 7.78 - 7.88 (m， 1 H); MS (APCI/NH3) Wz 291 (M+H)+.
实施例45
AM(4s)-l-氮杂三环[3.3丄l"l癸-4-基l-2,3-二氯笨甲酰胺
根据方法B用(4力-l-氮杂三环[3.3丄l"]癸-4-基胺和2，3-二氯苯曱 酸(Aldrich)制备；H NMR (500 MHz,甲醇-d4)
S 1.91 -.99 (m, 6H), 2.07 (d, 1 H), 2.26 (d,7=13 Hz,2H), 2.35 (s, 2 H)， 3.44 - 3,52 (m, 2 H), 3.77 - 3.89 (m, 1 H), 4.43 (s, 1 H), 7.36 - 7.42 (m, 2 H), 7.63 (dd, 7=6' 4 Hz, 1 H); MS (APCI/NH3) ra/z 325 (M+H)+.
实施例46
AL[(4力-l-氮杂三环[3.3丄l"l癸-4-基l-2,4-二氯苯甲酰胺
根据方法B用(4句-l-氮杂三环[3.3丄l"]癸-4-基胺和2，4-二氯苯甲 酸(Aldrich)制备；'H NMR (500 MHz,甲醇-d4)
S 1.91 -1.99 (m, 3 H), 2.04 (s, 1 H), 2.21 - 2.33 (m, 4 H)， 3.44 (s， 2 H), 3.55 (s, 4 H), 4.41 (s, 1 H), 7.41 - 7,49 (m， 2 H), 7.54 - 7.59 (m, 1 H); MS (APC顏3) ni/z 325 (M+H,.
实施例47
AL(4s)-l-氮杂三环[3.3.1.1"]癸-4-基-4-氟苯甲酰胺
根据方法B用(4力-1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基胺和4-氟苯甲酸 (Aldrich)制备；H NMR (500 MHz,甲醇-d4)
51.91 -
2.04 (m， 4 H), 2.12 (s, 1 H), 2.31 (d, >14 Hz, 2 H), 2.38 (s, 1 H), 3.49 (s， 1 H)， 3.59 (s, 3 H)， 3.73 (s, 1 H), 3.77 - 3.89 (m, 1 H), 4.38 (s, 1印,7,20 (t， J=9 Hz， 2 H), 7.90 (dd, /=9, 5 Hz, 2 H); MS (APC讓3) m/z 275 (M+H)+.实施例48
A4(句-l-氮杂三环P丄l.l"I癸-4-基I-3-氟苯甲酰胺
根据方法B用(4 )-1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基胺和3-氟苯甲酸 (Aldrich)制备；！H NMR (500 MHz,甲醇-d4)
5 1.88-
1.98 (m, 3 H)， 2.03 (s, 1 H), 2.26 - 2.33 (m, 4H), 3.42 (s， 2 H)， 3,48陽3,56 (m, 4 H), 4,37 (s, 1 H), 7.27 - 7.32 (m, 1 H)， 7.44 - 7.53 (m, 1 H), 7.55 - 7.62 (m, 1 H)， 7.66 (d， 7=8 Hz， 1 H); MS (AP(〕I/NH3) m/z 275 (M+H)+.
实施例49
iV-(4s)-l-氮杂三环[3.3丄l"l癸-4-基-4-羟基苯曱酰胺
根据方法B用(4力-1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基胺和4-羟基苯甲 酸(Aldrich)制备；& NMR (500 MHz,曱醇-d4)
5 1.91 - 1.98 (m, ; H), 2.14 (s, 1 H), 2.27 - 2.34 (m, 2 H), 2.36 - 2.43 (m， 1 H)， 3,50 (s, 2 H), 3.60 (s, 3 H), 4.36 (s, 1 H), 6.70 - 6.98 (m, 2 H), 7.56 - 7.82 (m, 2 H); MS (APC麵3) ra/z 273 (M+H)+.
实施例50
AL[(4力-l-氮杂三环[3.3.U"]癸-4-基l-3-羟基笨甲跣胺
根据方法B用(4力-1-氮杂三环[3.3.1.13'7]癸-4-基胺和3-羟基苯甲
酸(Aldrich)制备；，H NMR (500 MHz,曱醇-d4)
S 1.96 (s, 3 H)， 2.12 (s, 1 H), 2.29 (d, Hz, 2 H), 2.38 (s, 2 H), 3,49 (s， 2 H), 3.59 (s, 3 H), 3.74 - 3.91 (m， 1 H)' 4.36 (s, 1 H)， 6邻-7.06 (m, 1 H)， 7.18 -7.25 (m， /=2 Hz, 1 H), 7.24 - 7.31 (m, 2 H); MS (APCI/NH3) m/z 273 (M+H)+.
实施例51
AL[(4s)-l-氮杂三环[3.3.1.1"]癸-4-基卜4-甲緣苯甲酰胺
根据方法B用(4今1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基胺和4-甲氧基苯 曱酸(Aldrich)制备；！H NMR (500 MHz,甲醇-d4)5 1.92 -1.99 (m, 4 H)， 2.12. (s, 1 H), 2.31 (d, >14 Hz, 2 H)， 2.39 (s, 1 H), 3.50 (s, 2 H), 3.60 (s, 3 H), 3.84 - 3.87 (m, 3 H), 4.37 (s， 1 H), 6.97 - 7.03 (m, 2 H), 7.75 - 7.88 (m， 2 H); MS (APCI/NH3) m/z 287 (M+H)4".
实施例52
7V-[(句-l-氮杂三环3.3丄l"癸-4-基]-3-甲絲苯甲酰胺
根据方法B用(4力-1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基胺和3-甲氧基苯 曱酸(Aldrich)制备；'HNMR(500MHz,甲醇-d4)
5 2.30 (d' /-14 Hz, 6 H)， 2,40 (s, 2 H)， 3.49 (s, 2 H), 3.60 (s, 3 H)， 3.79 -3.89 (ra， 4 H)， 4.38 (s, 1 H), 7.13 (d， /=3 Hz, 1 H)， 7.33 - 7.44.(叫3 H); MS (APCI/NH3) m/z 287 (M+H)+.
实施例53
AL[(4夺i画氮杂三环[3,3丄l"l癸-4-基卜2陽乙猛苯甲酰胺
才艮据方法B用(4力-1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基胺和2-乙氧基苯 曱酸(Aldrich)制备；H NMR (500 MHz,甲醇-d4)
5 1.53 (t J=7 Hz, 3 H), 1.94 (s, 1 H), 2.02 (4 2 H), 2.11 (d, 1 H), 2.20 (d, /-14 Hz， 2 H), 2.32 (s， 2 H)， 3.48 (s, 2 H), 3.59 (s, 4 H), 4.28 (q Hz， 2 H), 4.47 (s， 1 H), 7.06 - 7.10 (m， 1 H)， 7.17 (d， /=8 Hz, 1 H), 7.48 - 7.53 (m, 1 H), 7.96讽>8， 2 Hz, 1 H); MS (APC薩3) m/z 301 (M+H)+.
实施例54
AL[(4夺l-氮杂三环[3.3.1.1"l癸-4-基卜3-三氟甲狄苯曱酰胺
根据方法B用(4力-1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基胺和3-三氟甲氧 基苯曱酸(Aldrich)制备；！H NMR (500 MHz，曱醇-d4)
5 1.96 (4声13 Hz, 2 H)， 2.12 (s, 1 H), 2,31 (d J=13 Hz, 2 H), 2.40 (s， 2 H), 3.50 (s, 2 H), 3.60 (s， 4 H)， 4.40 (s, 1 H), 7,45 - 7.51 (m, 1 H), 7.56 - 7.62 (m， 1 H), 7.74 (s, 1 H)， 7.82 - 7.87 (m, 1 H);MS (APC17NH3) m/z 341 (M+H)+.
80实施例55
7V-[(4"-l-氮杂三环[3.3丄l"I癸-4-基l-4-苯狄苯甲酰胺
根据方法B用(4力-1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基胺和4-苯氧基苯
曱酸(Aldrich)制备；！H NMR (500 MHz,甲醇-d4)
S 1.95 (d.， Hz, 2 H), 2.11 (s, 1 H), 2.31 (d, Hz, 2 H), 2.38 (s, 2 H)， 3.49 (s, 2 H), 3.59 (s, 4 H)， 4.38 (s, 1 H), 7.00 - 7.09机4 H)， 7.17 - 7.23 (ra, 1 H), 7.38 - 7.44 (m, /=8, 8 Hz, 2 H)， 7.81 - 7.89 (m, 2 H); MS (APCI/NH3) m/z 349 (M+H)+.
实施例56
AL[(4力-l-氮杂三环3.3丄l"]癸-4-基H-甲基硫烷基笨甲酰胺
根据方法B用(4力-1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基胺和4-(甲硫基)苯
曱酸(Aldrich)制备；H NMR (500 MHz,甲醇-d4)
5 1.92 - :1.98 (m， 2 H), 2.11 (s, 1 H)， 2.31 (d, Hz, 2 H), 2.38 (s, 2 H)，2.52 (s，3 H), 3.49 (s, 2H),3.59(s,4H),4,37 (s, 1 H)，7.31 -7.35 (m,2H), 7.74.-7.80 (m， 2 H); MS (APCI/NH3) m/z 287 (M+H)+.
实施例57
噻吩-2画甲酸(4"-(1-氮杂三环[3.3.1.13'7癸-4-基)-酰胺三氟乙酸盐
根据方法B用(4今1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基胺和2-噻吩曱酸 (Aldrich)制备；HNMR(500画z,曱醇-d4)
S 1.93 (叫2 H), 2.15 - 2.36 (m, 3 H), 2.46 (s， 1 H), 2:70 (s, 1 H), 3.56 (s， 1 H), 3.66 (s， 2 H), 3.卯(s, 1 H), 3.93 (4 1 H), 4.03 (d, 1 H), 4.38 (s， 1 H)， 7.11 -7.18 (m, 1 H), 7.65 - 7.71 (m， 1 H), 7.81 - 7.86 (m, 1 H); MS (DC画3) m/z 263 (M+H)+.
实施例58
5-甲基噻吩-2-甲酸(4夺(1-氮杂三环3.3丄13'71癸-4-基酰胺三氟乙
酸盐根据方法B用(4 )-1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基胺和5-甲基-2』塞 吩甲酸(Aldrich)制备；HNMR (500 MHz,甲醇-d4)
5 1.92 (dd, J-26， 13 Hz， 2 H)， 2.15 - 2.34 (m, 3 H), 2.44 (s， 1 H)， 2.51 (s， 3 H), 2.68 (3,1 H), :3.56 (s, 1 H), 3.65 (3， 2 H)， 3,89 (s， 1 H), 3.92 (d, 1 H)， 4.02 (4 1 H), 4,34 (s, 1 H), 6.8:2 (dd, /-4,1 Hz, 1 H), 7.61 - 7,65 (m， 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 277 (M+H)+.
实施例59
3-甲基噻吩-2-曱酸(4力-(1 -氮杂三环[3.3丄l3，71癸-4-基)-酰胺三氟 乙酸盐
根据方法B用(4力-1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基胺和3-甲基-2-噻 吩曱酸(Aldrich)制备；！H NMR (500 MHz,甲醇-d4)
5. ppm 1.87 - 2.00 (m, 14 Hz, 2 H)， 2.15 - 2.29 (m， 3 H), 2.44 (s， 1 H), 2,46 - 2.51 (m， J-3 Hz， 3 H)， 2.68 (s, 1 H), 3.56 (s, 1 H), 3.66 (d, /=2 Hz, 2 H)， 3,90 (s， 1 H)， 3.94 (d, 1 H), 4.03 (d， 1 H), 4.35 - 4,41 (m, 1 H), 6.95 (d, /=5 Hz, 1 H), 7.47 (d, 7=5 Hz， 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 277 (M+H)+.
实施例60
萘-2-甲酸(句-(1-氮杂三环3.3.1.13'71癸-4-基)-酰胺
根据方法B用(4力-1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基胺和2-萘甲酸 (Aldrich)制备；]HNMR (500 MHz,曱醇-d4)
8 1.94-
2,03 (m， 3 H), 2,29 - 2.40 (m， 4 H), 3.40 (s， 2 H), 3.51 (s, 4H), 4.43 (s, 1 H), 7.54 -7.62 (m， 2 H), 7.86 - 8.02 (m， 4 H), 8.40 (d,/-I Hz, 1 H); MS (APCI/NH3) m/z 307 (M+H)+,
实施例61
1-羟基萘-2-甲酸(4*)-(1-氮杂三环[3.3.1.13'71癸-4-基)-酰胺根据方法B用(4力-1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基胺和l-羟基-2-萘 甲酸(Aldrich)制备；！H NMR (500 MHz,甲醇-d4) 51.95 - 2.04 (m， 2 H), 2.15 - 2.27 (m, 1 H), 2.33 - 2.46 (m 3 H)， 2.56 - 2.64 (m， 1 H), 3.48 - 3.90 (m, 6 H), 4.42 - 4.53 (m， 1 H), 7.05 - 7.28 (m, 1 H), 7.37 - 7.57 (m， 2 H), 7.67 - 7.78 (m, 1 H)， 7.81 - 7.90 (m, l.H)， 8.34 - 8.44 (m, 1 H); MS (APCI/NH3) m/z 323 (M+H)+.
实施例62
萘-1-甲酸(4力-(1-氮杂三环13.3丄13'71癸-4-基)-酰胺
根据方法B用(4今1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基胺和1-萘甲酸 (Aldrich)制备；！HNMR(500固z，甲醇-d4)
5 1,94-
2.71 (m, 7 H), 3.46 - 3.93 (m, 6 H), 4.56 (s, 1 H), 7.50 - 7.59 (m, 3 H), 7.61 - 7.68 (迈， 1 H), 7.90 - 7.96 (m, 1 H), 7.97 - 8.03 (ra, 1 H), 8.11 - 8.18加,1 H); MS (APC麵3) m/z 307 (M+H)+.
实施例63
6-氯代-2〃-色烯-3-甲酸(4夺(1-氮杂三环[3.3丄13'71癸-4-基)-酰胺 三氟乙酸盐
根据方法B用(4力-1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基胺和6-氯代-2//-1-苯并吡喃-3-曱酸(Acros)制备；！H NMR (500 MHz,曱醇-d4)
5 1,84 - 2.00 (m， 2 H)， 2.14, 2.67 (m， 5 H), 3.5L- 3,72 (m， 4 H)， 3.86 -4.08 (m, 2 H), 4.28 - 4.33 (m 1 H), 4.95 (t, /=2 Hz, 2 H), 6.82 (d, J=8 Hz, 1 H)， 7.17 -7.27 (m, 3 H); MS (DCI/NH3) m/z 345 (M+H)+.
实施例64
苯并[1，3间二氧杂环戊烯-5-曱酸(4力-(1-氮杂三环13.3丄13'7癸-4-基)-酰胺
根据方法B用(4力-l-氮杂三环[3.3丄l"]癸-4-基胺和胡椒酸 (Aldrich)制备；！H NMR (500 MHz,甲醇-d4)S 1.86-2.63 (m,
7 H), 3.46 - 3.86 (m, 6 H), 4.35 (s' 1 H), 6.02 - 6.05机2 H), 6.90 (d，/-8 Hz， 1 H), 7.32 (d, /=2 Hz, 1 H), 7.44 (dd, J-8， 2 Hz, 1 H); MS (APCI/NH3) m/z 301 (M+H)+.
实施例65
2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-甲酸(4。-(1-氮杂三环|3.3丄13'71 癸-4-基)-酰胺盐酸盐
根据方法A和C用(朴)-1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基胺盐酸盐和 1,4-苯并二氧六环-6-曱酸(Maybridge)制备；得到49 mg, 0.13 mmol (42%):H NMR (300 MHz,曱醇-d4)
5 2.08-2,29(m,5H),
2.49 (s, 2 H), 3.50 (d, /-13 Hz, 2 H), 3.56 (s, 2 H), 3.85 (d, Hz, 2 H)， 4.28 (s, 1 H), 7.38 - 7.50 (m, 2 H)， 7.87 - 7.96 (m， 2 H), 8,14 (d， /=1 Hz, 1 H); MS (DC麵3) m/z 315 (M+H)+;. Anal C18H22N2O3.HC1.0.25NH4OH: C， H, N.
实施例66
2，3-二氢苯并l，4]二氧杂环己烯-6-甲酸(4s)-(l-氮杂三环[3.3丄13，7
癸-4-基)-酰胺盐酸盐
根据方法A和C用(4匀-1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基胺盐酸盐和 1,4-苯并二氧六环-6-甲酸(Maybridge)制备；得到49 mg, 0.14 mmol (43%): ^ NMR (300 MHz,甲醇-d4)
8 1.94(d， J=13Hz，2
H), 2.18 (s, 2 H)， 2.30 (d， Hz， 2 H), 2.44 (s， 2 H), 3.55 (s, 1 H), 3.65 (d, >2 Hz， 4 H), 4.24 - 4.32 (迈，4 H), 4.35 (s, 1 H)， 6.90 (ddd， J-9， 1 Hz, 1 H), 7,33 - 7.39 (m, 2 H); MS (DC1/NH3) m/:! 315 (M+H)+; Anal. C18H22N2O3.HCl'0.25H2O: C， H, N.
实施例67
呋喃并2，3^1吡啶-5-甲酸(1-氮杂-三环[3.3丄13'71癸-4-基)-酰胺根据方法A和C用4r-氨基-l-氮杂金刚烷盐酸盐和呋喃并[2，3-c] 吡啶-5-曱酸(EP911335)制备；得到67 mg, 0.14 mmol (37%):H NMR (300 MHz,曱醇-d4)
S 2.10 - 2.29 (m, 5 H)， 2.36 (s, 3 H), 2.52 (s, 2 H), 3,51 (d,Hz, 2 H), 3.57 (s, 2 H)， 3.92 (d, /-12.5 Hz， 2 H), 4.35 (s， 1 H), 7.20 (d， /=8.1 Hz, 2 H)， 7.29 (d /=2.4 Hz, 1 H), 7.67 (d, /=8.5 Hz， 2 H), 8.44 (d，Hz, 1 H), 8.81 (s, 1 H), 9.16 (s, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z 298 (M邻+; Anal. CnH函(H.5 C7H803S.1.65 H20: C, H, N
实施例68
3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸(l-氮杂-三环[3.3丄l"I癸-4-基)-酰胺
根据方法A和C用4r-氨基-l-氮杂金刚烷盐酸盐和3-甲基-苯并吹 喃-2-甲酸(Aldrich)制备；得到97 mg, 0.20 mmol (47 %): jH NMR (300 MHz,甲醇-d4)
5 2.07-2.29 (m， 5 H), 2.35 (s, 3 H), 2,48 (s, 2 H), 2.59(s， 3 H), 3.49 (d, /=12 Hz, 2 H)， 3.56 (s, 2 H), 3.84 (d, /=12 Hz, 2 H), 4.30 (s, 1 H)， 7.21 (d, >8 Hz， 2 H), 7.33 (t， </=7 Hz, 1H), 7.47 (t， Hz, 1 H), 7.51 - 7.58 (m, 1 H), 7.70 (d, /=8 Hz， 2 H); MS (DCI/NH3) m/z 311 (M+H)+; Anal. C19H22N202 .C7H8O3S.0.25 H20: C, H, N
实施例69
呋喃并2，3-cj吡咬-5-甲酸(l-氮杂-三环3，3丄l"l癸-4-基)-酰胺
根据方法A和C用4&氨基-l-氮杂金刚烷盐酸盐和呋喃并[2,3-c] 吡咬-5-甲酸(EP911335)制备；得到71 mg, 0.15 mmol (36%):HNMR (300 MHz,甲醇-d4)
52.02(d,</=13Hz,2H)，2.19-2.33 (m, 3 H), 2.36 (s, 3 H), 2.46 (s， 2 H), 3.59 (s, 2 H)， 3.71 (s, 4 H), 4.48 (s, 1 H), 7.13 (d, >2.4 Hz, 1 H), 7.23 (4 >8 Hz, 2 H)， 7.70 (d /=8 Hz, 2 H), 8.13 (d, /=2.4 Hz' 1 H), 8.48 (s' 1 H), 8.93 (s' 1H). MS (DCI/NH3) m/z 298 (M+H)+; Anal. C17H19N3O1.0 C7H8O3S.0.75 H20: C， H, N实施例70
2-萘曱酸(4,)-(1-氮杂三环[3.3.1.13'71癸-4-基)-酰胺盐酸盐
根据方法A和C用(朴)-1-氮杂三环[3.3丄13，7]癸-4-基胺盐酸盐和 2-萘甲酸制备。！HNMR(300MHz,甲醇-d4)
S
ppm 2.08 - 2.34 (m， 5 H), 2.51 (s, 2H), 3.42 - 3.64 (m, 4 H), 3.88 (d， /=12.5 Hz, 2 H)， 4.33 (s， 1 H), 7.51 - 7.6 (m> 2 H), 7.85 - 8.07 (m, 4 H), 8.46 (s, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z 308.
C20H22N2O'HCl计算值C, 70.06; H, 6.76; N, 9.14.实测值C, 69.72;H, 6.58; N, 8.03.
实施例71
苯并吹喃-2-甲酸(4"-(l-氮杂三环[3，3丄l"j癸-4-基)-耽胺盐酸盐 根据方法A和C用(4r)-l-氮杂三环[3.3丄l"]癸-4-基胺盐酸盐和 苯并呋喃-2-曱酸制备。'HNMR(300MHz,甲醇-d4)
8 ppm 2.08 - 2.34 (迈,5 H), 2.51 (s， 2 H), 3.42 - 3.64 (m, 4 H), 3.88 (d, /-12.5 Hz, 2 H), 4.33 (s, 1H), 7.29 - 7.38 (m, 1 H)， 7.44 - 7.52 (m, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.61 (d, J-7.4 Hz, 1 H), 7.74 (d， Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z 297.
C18H20N2O2.HCl计算值C, 64.96; H, 6.36; N, 8.42.实测值C, 64.51; H, 6.23; N， 8.14.
实施例72
苯并[dl[l，2，3噻二唑-5-甲酸(4r)-(l-氮杂三环[3.3.1.1"癸-4-基)画
酰胺盐酸盐
根据方法A和C用(4r)-l-氮杂三环[3.3丄l"]癸-4-基胺盐酸盐和
苯并[d][l,2,3]噻二唑-5-甲酸制备。HNMR (300 MHz,甲醇-d4)
5ppm2力8 - 2.34 (m, 5 H), 2.51 (s， 2 H), 3.42. - 3.64 (m^ 4 H), 3.88 (d, >12,5 Hz, 2 H)， 4.33 (s， IH)， 8.22 (dHz, 1 H), 8.36 (d， ^=8.5 Hz, 1 H), 9.19 (s,, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z 315.d6H!8N40S'HCl计算值C, 54.77; H, 5.46; N, 15.97.实测值C, 53.27; H, 4.94; N, 15.47.
实施例73
异全啉-3-甲酸(4r)-(l-氮杂三环[3.3丄l"I癸-4-基)-酰胺盐酸盐
根据方法A和C用(4。-1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基胺盐酸盐和
异喹啉-3-甲酸制备。NMR (300 MHz,曱醇-d4)
5 ppm 2.08 - 2,34 (m, 5 H)， 2,51 (s, 2 H), 3.42 - 3.64 (m, 4 H)， "8 (d, #12.5 Hz, 2 H), 4.33 (s, 1H), 7.43 (d, /=8.8 Hz, 2 H), 7,68 (d， /=8.8 Hz, 2 H), 7.93 (d， /=1.4 Hz, 1 H), 8.24 (d， /-1.7 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z 308.
C19H21N3OHCl计算值C， 66.37; H， 6.45; N, 12.22.实测值C, 47.6; H, 5.89; N, 8.71.
实施例74
苯并[cl [ 1，2,5噻二唑-5-曱酸(4,)-(1-氮杂三环[3.3.1.13，7癸-4-基)-酰胺盐酸盐
根据方法A和C用(4r)-l-氮杂三环[3.3丄l"]癸-4-基胺盐酸盐和
苯并[c][l,2,5]噻二唑-5-甲酸制备。HNMR(300MHz,甲醇-d4)
5 ppm 2.08画2.34 (m, 5 H)， 2.51 (s， 2 H)， 3.42 - 3.64 (m, 4H), 3.88 (d,声12,5 Hz, 2 H), 4.33 (s, 1H), 7.90 - 8.51 (m, 1 H), 8.98 (s, 1 H), 9.57 (s, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z 315.
C16H18N40S.HC1计算值:C， 54.77; H, 5.46; N, 15.97.实测值C, 53.82; H, 5.31; N， 16.17.
实施例75
5-(2-甲基噻唑-4-基)噻吩-2-甲酸(4r)-(1 -氮杂三环[3.3.1.13，7癸-4-基)-酰胺盐酸盐
根据方法A和C用(朴)-1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基胺盐酸盐和 5-(2-甲基噻唑-4-基)噻吩-2-曱酸制备。^NMR(300MHz,甲醇-d4)
87S ppm 2.08 - 2.34 (迈,5 H),.2.51 (s, 2 H), 2.74 (s, 3 H), 3.42 - 3.64 (m， 4 H)， 3.88 (d, /=12,5 Hz， 2 H), 4.33 (s, 1H), 7.49 (d, J=4.1 Hz, 1 H), 7,68 (s, 1 H)， 7.79 (d, >/-4.1 Hz， 1 H), MS (DC麵3) m/z 360:
实施例76
3-(噻吩-2-基)苯甲酸(4/>(1-氮杂三环[3.3丄13'71癸-4-基)-酰胺盐酸
盐
根据方法A和C用(4r)-l-氮杂三环[3.3丄l"]癸-4-基胺盐酸盐和
3-噻吩-2-基)苯甲酸制备。^NMR(300MHz,曱醇-d4)
5 ppm 2.08 - 2.34 (m, 5 H), 2.51 (s' 2 H), 3.42 - 3.64 (m, 4 H), 3.88 (d, Hz， 2H),4.33 (3,1H), 7.13 (dd，/-5.1， 3.73Hz, 1 H), 7.43 (dd,/-5.1,1,0Hz, 1 H)， 7.47 - 7.55 (m， 2 H)， 7.80 (dd, /=16.6, 8.1 Hz, 2 H), 8.11 (t,凡7 Hz， 1 H). MS(DCI/NH3)m/z33!).
实施例77
漆吩并3，2-b噻吩-2-甲酸(4r)-(l-氮杂三环3.3.1.1"l癸-4-基)-酰 胺盐酸盐
根据方法A和C用(朴)-1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基胺盐酸盐和
噻吩并[3,2-b]噻吩-2-甲酸制备。HNMR(300MHz，曱醇-d4)
5 ppm 2.08 - 2.34 (m, 5 H)， 2.51 (s, 2 H), 3.42 - 3.64 (m， 4 H), 3,88 (d, Hz, 2 H), 4.33 (s, 1H)' 7.37 (d, J-5.1 Hz, 1 H), 7.71 (d, /-5.1 Hz,
1 H)， 8.12 (s, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z 319.
实施例78
噻吩并[2，3-W噻吩-2-甲酸(4,)-(l-氮杂三环[3.3丄l"l癸-4-基)-酰
胺盐酸盐
根据方法A和C用(朴)-1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基胺盐酸盐和 噻吩并[2，3-b]噻吩-2-曱酸制备。！H NMR (300 MHz,曱醇-d4)S ppm 2,08 - 2.34 (m, 5 H)， 2.51 (s, 2 H), 3.42 - 3.64 (m, 4 H), 3.88 (d, J-12.5 Hz:, 2 H), 4.33 (s, 1H), 7,32 (d, >5.4 Hz, 1 H)， 7.53 - 7.58 (迈,1 H), 8.06 (s, 1 H). MS (DC麵3) m/z 319.
C16H]8N20S2.HC1计算值C, 54.15; H, 5.40; N, 7.89.实测值C 54.19; H， 5.25; N, 7.72.
实施例79
5-氯苯并呋喃-2-甲酸(4/>(1-氮杂三环[3.3丄13'71癸-4-基)-酰胺盐
酸盐
根据方法A和C用(朴)-1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基胺盐酸盐和 5-氯苯并呋喃-2-甲酸制备。iHNMR(300MHz,甲醇-d4)
S pp迈2.08 - 2.34 (m, 5. H), 2.51 (s, 2 H)， 3.42 - 3.64 (m, 4 H), 3.88 (d, Hz, 2印,4.33 (s, 1H), 6.43 - 6.48 (m, 1 H)' 6.52 (s, 1 H), 6.57 - 6.62
(m， 1 H), 6.76 (d， /-2.0 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z 331.
实施例80
1H-丐l唑-3-曱酸(4r)-(l-氮杂三环[3.3.1.1"l癸-4-基)-酰胺盐酸盐
根据方法A和C用(朴)-1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基胺盐酸盐和 1H-吲唑-3-甲酸制备。力NMR(300MHz,曱醇-d4)
S ppm 2.08 - 2.34 (tn, 5 H), 2.51 (s, 2 H), 3.42 - 3.64 (m, 4 H), 3.88 (d, Hz, 2 H), 4.33 (8,1H), 7.23 - 7.32 (m, 1 H)， 7.40 - 7.48 (m， 1 H), 7.57 - 7.63 (m, 1 H), 8.20 (d， ^8.1 Hz, 1 H). MS (DC1/NH3) m/z 297.
实施例81
lH-吲唑-4-甲酸(4r)-(l-氮杂三环[3.3.1.1"l癸-4-基)-酰胺盐酸盐
根据方法A和C用(4r)-l-氮杂三环[3.3丄l"]癸-4-基胺盐酸盐和 1H-p引唑-4-曱酸制备。HNMR(300MHz,曱醇-d4)5ppm 2.08 - 2.34 (tn, 5 H), 2.51 (s, 2 H), 3.42 - 3.64 (ra, 4 H)， 3.88 (d, /=12.5 Hz, 2 H), 4.33 (a， 1H), 7.42 - 7.52 (m, 1 H)， 7.58 - 7.64 (m， 1 H)， 7.72 (d, 7-8.5 Hz, 1 H), 8.33 (s, 1 H). MS (DC画3) m/z297.
生物学活性的确定
为了确定本发明的代表性化合物作为a7 nAChR的功效，根据 卩H]-甲基牛扁碱(MLA)结合测定或者卩H]-DPPB结合测定和[3司-野靛 碱结合测定评估本发明化合物，所述测定如下描述进行。-Cytisine Binding to Nicotinic Cholinergic Receptors in Brain, Mol. Pharm. 39: 9-12, 1991描迷的方法。将富含去小脑的大鼠脑成分的膜(ABS Inc., Wilmington, DE)在4。C緩慢解冻，洗涤，再悬浮于30体积BSS-Tris 緩冲液(120 mM NaCl/5 mM KCl/2 mM CaCl2/2 mM MgCl2/50 mM Tris-Cl, pH 7.4, 4'C)中。使含有100-200叱蛋白质和0.75 nM卩H]-野 凝碱(30 d/mmol; Perkin Elmer/NEN Life Science Products, Boston, MA) 的样品以500 |iiL的终体积在4。C培养75分钟。对七种对数稀释浓度 的每种化合物进行双重测试。在10 (-)-烟4^的存在下确定非特异 性结合。用96孔过滤装置(Packard Instruments, Meriden, CT)通过真空 过滤至预湿的玻璃纤维滤器板(Millipore, Bedford, MA)上，然后迅速用 2 mL水冷的BSS緩冲液(120 mM NaCl/5 mM KCl/2 mM CaCl2/2 mM MgCl2)漂洗，分离结合放射性。将PackardMicroScint-2(f闪烁合剂(40 pL)加入各孔内，用Packard TopCount⑧仪器确定放射性。通过Microsoft Exce产软件的非线性回归确定IC5Q值。根据Cheng-Prusoff公式用IC50 计算Ki值，其中Ki = ICso/(1+[配体]/Kd)。
卩H卜甲基牛扁碱(MLA)结合结合条件类似于卩H]-野靛碱结合的条件。将富含去小脑的大鼠脑 成分的膜(ABS Inc.， Wilmington, DE)在4。C緩慢解冻，洗涤，再悬浮于 30体积BSS-Tris緩沖液(120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl2, 2 mM MgCl2和50mMTris-Cl,pH7.4,22。C)中。使含有100-200吗蛋白质、 5 nM [3H]-MLA (25 Q/mmol; Perkin Elmer細N Life Science Products, Boston, MA)和0.P/o牛血清白蛋白(BSA, Millipore, Bedford, MA)的样 品以500 的终体积在22°C培养60分钟。对七种对数稀释浓度的每 种化合物进行双重测试。在lOiiiMMLA的存在下确定非特异性结合。 用96孔过滤装置(Packard Instruments, Meriden， CT)通过真空过滤至用 2% BSA预湿的玻璃纤维滤器板上，然后迅速用2 mL冰冷的BSS漂 洗，分离结合放射性。将PackardMicroScint-2(f闪烁合剂(40 jiL)加入 各孔内，用Packard TopCoui^仪器确定放射性。通过Microsoft Excel 软件的非线性回归确定ICso值。根据Cheng-Prusoff公式用ICso计算 Kt值，其中Ki = ICV(1+[配体]/Kd)。
3Hj-DPPB结合
用富含去小脑的大鼠大脑或人皮质部分的膜(ABS Inc., Wilmington, DE)测定与a7 nAChR亚型结合的卩H]-DPPB， fHHS,S)-2,2-二甲基-S-(6-苯基-哒嗪-^基"-氮杂-〉氮镜-双环[2.2.1
庚烷碘化物。将片状沉淀物在4。C解冻、洗涤，用7套Polytron再悬 浮于30体积BSS-Tris緩冲液(l20 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl2, 2 mM MgCl2和50 mM Tris-Cl, pH 7.4, 4。C)中。将双份七种对数稀释浓 度的包含100-200昭蛋白质的待测化合物和0.5 nM卩H]-DPPB (62.8 Ci/mmol; R46V, Abbott Labs)以500 pi终体积在4。C培养75分钟。在 10 |xM甲基牛扁^f威的存在下确定非特异性结合。用Packard细胞收集 器将结合放射性收集在用0.3% PEI预浸渍的Millipore Multiscreen⑧收 集板FB上，用2.5 ml冰冷緩冲液洗涤，用Packard T叩Count微量板 p计数器测定》文射性。用Microsoft Excel或Assay Explorer的非线性回归确定ICso值。根据Cheng-Prusoff公式用IC5o计算Ki值，其中 ICso/(1+[配体]/Kd)。根据下文描述的制备过程获得卩H]-DPPB。-DPPB结合测定的[曱基-3司2,2-二甲基-5-(6-苯基-哒嗪-3-基)-5-氮杂-2-氮锚-双环[2.2.1]庚烷;碘化物。
步骤1: (8，8)-5-(6-苯基-哒溱-3-基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯的制备
将三乙胺(20 mL)加入(S,S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔 丁酯(3.43 g, 17,3 mmol, Aldrich Chemical Company)和3-氯代-6-苯基峻 溱(3.30 g, 17.3 mmol, Aldrich Chemical Company)在曱苯(50 mL)中的 混悬液内，在100。C和氮气下将混合物加热7天。将深色混合物冷却 至室温，将所得沉淀物过滤分离，用曱苯(15mL)洗涤，真空干燥，得 到呈灰白色固体的标题化合物(3.00g)。浓缩滤液，将残留物用硅胶柱 层析纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到附加产物(0.41 g,总计得到3.41 g, 56%): MS (DCI/NH3) m/z 353 (M+H)+。
步骤2: (S，S)-2-甲基5-(6-苯基-哒嗪-3-基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1] 庚烷的制备
使步骤1所得产物(3.41 g, 9.7 mmol)溶于曱酸(20 mL)中，用福尔 马林(37。/。重量，1.0 g, 12.3 mmol)处理。将混合物在IOO"C加热1小时， 使褐色溶液冷却至室温，真空浓缩。将残留物用硅胶柱层析纯化，用 CH2Cl2-CH3OH-NH40H (95:5:1)洗脱，得到呈灰白色固体的标题化合 物(2.50 g, 96%): MS (DCI/NH3) m/z 267 (M+H)+。
步骤3:卩HHS，S)-2，2-二曱基-5-(6-苯基-哒嗪-3-基)-5-氮杂-2-氮输-双环[2.2.11庚烷碘化物(fH卜DPPB)的制备使卩H]甲基碘/甲苯(250 mCi在O.l mL中，85Ci/mmol, American Radiolabeled Chemicals, Inc.)与步骤2所得产物的二氯甲烷溶液(0.788 mg, 2.96 pmole在0.45 mL中)合并。盖上管形并瓦的盖子，让混合物在 室温下反应过夜。加入甲醇，蒸发溶剂，得到42mCi。用甲醇吸收产 物进行HPLC纯化。
步骤4:高效液相层析(HPLC)纯化
将约7 mCi卩H]-DPPB蒸发至干，使残留物溶于总计约4.5 ml乙 腈:水:TFA(15:85:0.1)中。用Agilent HPLC系统每次注射约0.9 mL至 Phenomenex Luna C18(2)柱(5微米，250 mm><4.6 mm ID)上。用20分钟 内从10% B至20% B的梯度流动相洗脱卩H]-DPPB,其中流动相A= 0.1%三氟乙酸/水，流动相B- 0.1%三氟乙酸/乙腈，流速为约1 mL/min。 在275 nm用Agilent可变波长UV检测器得到峰点检出和层析图。用 Agilent分段收集器在约14分钟收集含卩H]-DPPB的部分。将各部分 合并，真空蒸发溶剂。使残留物溶于200检测乙醇(2mL)中，得到0.7 mCi。
步骤5:纯度和特异活性的确定
用Agilent 1100系列HPLC系统测定卩H]-DPPB ，该系统由四元泵、 自动采样器和光敏二极管阵列UV检测器组成。使PackardRadiomatic A500放射性检测器连接HPLC系统。放射性检测时，用500 pL流动 细胞和3:1比率的Ult皿a-Flo M闪烁合剂HPLC流动相。用 Phenomenex Luna C18(2)柱(5微米，250 mm><4.6 mm ID)进行分析。流 动相由以下梯度组成以10。/。B开始，20分钟内达到20。/。B， 4妄着1 分钟内达到90。/oB，在90。/。B维持9分钟，其中流动相八=0.1%三氟 乙酸/水，流动相B-O.P/o三氟乙酸/乙腈。将流速设定在约1 mL/min, 将UV检测设定在275 nm。发现卩H]-DPPB的》欠射化学纯度>98%。用质谱分析确定特异活性 为62.78 Ci/mmo1。
其它合适的放射性配体是式(m)化合物
<formula>formula see original document page 94</formula>
其中
m、 n和q各自独立是O、 1或2;
l和p各自独立是l或2;
1、 m、 n、 p和q总和是3、 4、 5或6;
Am选自
B选自取代或未被取代的苯基。苯基可以未^皮取代，或者被1、 2、 3、 4或5个独立选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷 基、烷基羰基、芳基羰基、烷基羰基氧基、烷硫基、炔基、羧基、氰 基、面代烷氧基、囟代烷基、卣素、羟基、羟基烷基、巯基和硝基的 取代基取代。优选化合物为这样的化合物，其中苯基是3,4-(亚曱二氧 基)苯基或被0、 1、 2或3个选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧 基羰基、烷基、烷基羰基、芳基羰基、烷基羰基氧基、烷硫基、炔基、 羧基、氰基、囟代烷氧基、卣代烷基、面素、羟基、羟基烷基、巯基 和硝基的取代基间-或对-位取代的苯基。
放射性标记的式(III)化合物可用式(IV)的叔胺制备，所述叔胺描述 于9/19/2003提交的美国专利申请号10/666884 (公开为 US20050065178A1)和9/16/2004提交的美国专利申请号10/942035 (公 开为US20050101602Al)，按照以下图解和上述步骤3-5的描述用卩H]-甲基碘处理所需叔胺。
94PyA)1 3h3ci3H3c、 i^)'
H3C-N (《 N-Am_B -~*/^Qq "-Ara—B
0V) 则
制备式(IV)范围内化合物的方法描述于美国专利申请号 10/666884和美国专利申请号10/942035,两者通过引用全部结合到本 文中。
简言之，使AIII代表的所需芳族氮环的澳化物、1,4-溴氯化物或 1,4-二氯化物与所需二胺基在钯偶合条件下偶合，所述条件如Pd(0)和 碱或者Pd(O)、 2,2'-双(二苯基膦基)-l,l'-联萘(BINAP)和碱。使所得产 物进一步与所需取代或未被取代的苯基的硼酸在合适的钯偶合条件 下偶合，所述条件如Pd(0)和碱。制备式(IV)化合物的方法还描述于 US20050065178A1 (公开于2005年3月24日)和US20050101602A1 (公 开于2005年5月12日)。
术语"放射性标记"指其中至少 一个原子是放射性原子或放射性同 位素的本发明化合物，其中放射性原子或同位素自主发出y射线或高 能粒子，如a粒子、P粒子或正电子。此类放射性原子的实例包括但 不限于3H(氚)、14C、 "C、 150、 18F、 35S、 1231和1251。
可通过多种方法将放射性标记加入已知的化合物中。特别适合提
供式(m)的放射性配体的是其中可通过与14CH3I反应加入4013基团。
可根据例如描述于上文步骤3的方法加入14CH3i，用14CH3i代替 12C3H3I。例如，如下显示
^h「b "~~^ h袭
(iv) (m)其中1、 m、 n、 p、 q、 Am和B如上文关于式(III)化合物的定义。 合成有机化学或药物化学领域的技术人员熟知将放射性标记加入已 知化合物的方法。
放射性标记的式(III)化合物的具体实施方案包括但不限于
卩HHS,S)-2,2-二甲基-5-(6-苯基-哒嗪-3-基)-5-氮杂-2-氮镜-双环 [2.2.1]庚烷，碘化物(DPPB);-(R，R)-2,2-二甲基-5-(6-苯基-哒嗪-3-基)-5-氮杂-2-氮输-双环 [2.2.1]庚烷，碘化物；-2,2-二曱基-5-(6-苯基-哒嗪-3-基)-八氢-吡咯并[3,4-c]吡咯 -2-输，碘化物；
卩HHlR,6S)-9,9-二曱基-3-(&苯基-哒嗪J-基"-氮杂-9-氮镜-双环 [4.2.1]壬烷，碘化物；和
卩H]-(lS,6R)-9,9-二曱基-3-(6-苯基-哒嗪-^基)-3-氮杂-9-氮输-双环 [4.2.1]壬烷，碘化物。
优选[3H]-(S,S)-2,2-二甲基-5-(6-苯基-哒嗪-3-基)-5-氮杂-2-氮翁1-双 环P.2.1]庚烷，碘化物。
当用卩H]-MLA测定时，本发明化合物具有约1納摩尔-约IO微摩 尔的Ki值，许多具有小于1微摩尔的IQ。本发明化合物的卩H]-野靛 碱结合值在约50纳摩尔-至少100微摩尔范围。优选化合物对a7受体 的功效通常大于a邻2受体。优选化合物的确定通常鉴于[3司-野靛碱 结合测定的K,值考虑MLA测定的Ki值，以便在式D = Ki ^4絲/Ki mla 中，D大于约50。或者，可用pH]-DPPB测定的Ki值代替KiMLA，以 便在式D' = IQ V野糾/Ki [3h]-dppb中，D'大于约50。
本发明化合物是通过改变受体活性或发信号来调节a7 nAChR功 能的a7 nAChR配体。化合物可以是抑制受体基本活性的反向激动剂 或者完全阻断受体活化激动剂的作用的拮抗剂。化合物还可以是部分 阻断或部分激活a7 nAChR受体的部分激动剂或者激活受体的激动 剂。与a7受体结合还触发涉及各种激酶和磷酸酶和蛋白质-蛋白质相互作用的关4定信号传导过程，所述过程对记忆、细胞保护、基因转录 和疾病调节等方面具有重要作用。
应理解以上详细描述和附属实施例只用于举例说明，不应^L为限 制本发明的范围，所述范围由附属权利要求及其等同物单独限定。本 领域技术人员将清楚对公开的实施方案的各种更改和修饰。可不脱离 本发明的主题及其范围进行包括但不限于涉及化学结构、取代基、衍 生物、中间体、合成、配制和/或使用方法的此类更改和》务饰。
权利要求
1.一种式(I)化合物 id="icf0001" file="A2006800430870002C1.tif" wi="29" he="28" top= "40" left = "86" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="yes"/>或其药学上可接受的盐或前药，其中X1是键或选自-O-、-O-亚烷基、-NR2-和-NR2-亚烷基，其中-O-亚烷基的氧原子和-NR2-亚烷基的氮原子与母体分子部分相连；A选自-Ar1、-Ar2-Y-Ar3和-Ar4；Ar1是芳基，前提是如果Ar1是含间位取代卤基的苯环，则所述苯基不可以既被甲氧基又被-NH2取代；Ar2选自芳基和杂芳基；Ar3选自芳基和杂芳基；Ar4选自杂芳基和杂环，前提是Ar4不是苯并咪唑基、2，3-二氢-1H-吲哚基或咪唑并[1，2-a]吡啶；Y是键或选自-O-、-S-和-NR3-；和R1、R2和R3各自选自氢和C1-C6烷基；前提是所述化合物不选自N-(1-氮杂-三环[3.3.1.13，7]癸-4-基)-苯甲酰胺；N-(1-氮杂-三环[3.3.1.13，7]癸-4-基)-3，5-二氯代-苯甲酰胺；N-(1-氮杂-三环[3.3.1.13，7]癸-4-基)-2-甲氧基-苯甲酰胺；1-H-吲哚-3-甲酸(1-氮杂-三环[3.3.1.13，7]癸-4-基)-酰胺；(4α，β)-4-氨基-N-[1-氮杂金刚烷-4-基]-5-氯代-2-甲氧基苯甲酰胺；6-氯代-咪唑并[1，2-a}吡啶-8-甲酸(1-氮杂-三环[3.3.1.13，7]癸-4-基)酰胺；和3-乙基-吲嗪-1-甲酸(1-氮杂-三环[3.3.1.13，7]癸-4-基)-酰胺。
2. 权利要求1的化合物，其中X)是键； A是An;A^是芳基，其中苯基被l、 2、 3、 4或5个独立选自链烯基、烷 氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、 烷基、烷基羰基、烷硫基、羧基、羧基烷基、M、氰基烷基、卣代 烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、羟基烷基、硝基、-NZ,Z2和(NZ3Z4) 羰基的取代基取代，其中萘基被l、 2、 3、 4或5个独立选自链烯基、 烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、 烷基、烷基羰基、烷硫基、#絲、羧基烷基、tt、 M烷基、卤代烷氧基、囟代烷基、卤素、羟基、羟基烷基、硝基、-NZ!Z2和(NZ3Z4)羰基的取代基任选取代，前提是如果Ari是含间位取代的卣基的苯环， 则所述苯基不可以既被曱氧基又一皮-NH2取代；Z!和Z2各自独立选自氢、烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、芳基、芳基烷基、曱酰基和(NZ5Z6)羰基，或者&和Z2与它们连接的氮原子一起形成杂环；Zs和Z4各自独立选自氢、烷基、芳基和芳基烷基；和Zs和Z6各自独立选自氢、烷基、芳基和芳基烷基；前提是所述化合物不选自N-(l-氮杂-三环[3.3丄l3'7]癸-4-基)-苯曱酰胺；N-(l-氮杂-三环[3.3丄l3'7]癸-4-基)-苯甲酰胺；N-(l-氮杂-三环[3.3丄l3'7]癸-4-基)-3，5-二氯代-苯曱酰胺；N-(l-氮杂-三环[3.3丄l"]癸-4-基)-2-曱氧基-苯曱酰胺；和(4a，p)-4-氨基-N-[l-氮杂金刚烷-4-基]-5-氯代-2-曱氧基苯曱酰胺。
3. 权利要求1的化合物，其中 X！是键；A是ArG且A^选自3，4-二氯苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、2,3-二氯苯基、2,4-二氯苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、4-羟基苯基、3-羟基苯基、4-甲氧基 苯基、3-曱氧基苯基、2-乙氧基苯基、3-三氟曱氧基苯基、l-萘基、2-萘基和l-羟基-2-萘基。
4. 权利要求1的化合物，其中 X！是键； A{-Ar2-Y-Ar3;AT2选自苯基、5或6元单环杂芳环和双环杂芳环，其中Ar^皮取 代或未被取代，其中每个取代基独立选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷 氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、 烷硫基、！^、羧基烷基、tt、氰基烷基、卤代烷氧基、卤代烷基、 卤素、羟基、羟基烷基、硝基、^2"2和^2324)羰基；Ai3选自苯基、5或6元单环杂芳环和双环杂芳环，其中Ar"皮取 代或未被取代，其中每个取代基独立选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷 氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、 烷硫基、务絲、共樣烷基、絲、氰基烷基、卤代烷氧基、卤代烷基、 卤素、羟基、羟基烷基、硝基、-N^Z2和(NZ3Z4)羰基；Z!和Z2各自独立选自氢、烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、芳基、芳基烷基、曱酰基和(NZsZ6)羰基，或者Z!和Z2与它们连接的氮原子一起形成杂环；Z3和Z4各自独立选自氢、烷基、芳基和芳基烷基； Zs和Z6各自独立选自氢、烷基、芳基和芳基烷基；和 Y是键或-O-。
5. 权利要求1的化合物，其中 Ai2是苯基和单环；X是键； A是-Ar2-Y-Ar3;Ai2选自苯基和5或6元单环杂芳环，其中Ai2被取代或未被取代， 其中每个取代基独立选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷 基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷硫基、氛基、 羧基烷基、氰基、氰基烷基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、 羟基烷基、硝基、^2^2和(>^324)羰基；Ar3选自苯基、5或6元单环杂芳环和双环杂芳环，其中Ai3被取 代或未被取代，其中每个取代基独立选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷 氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、 烷硫基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、卣代烷氧基、卣代烷基、 卤素、羟基、羟基烷基、硝基、-NZ^2和(NZ3Z4)羰基；Zj和Z2各自独立选自氢、烷基、烷基羰基、烷氧基^基、芳基、芳基烷基、曱酰基和(NZsZ6)羰基，或者Z!和Z2与它们连接的氮原子一起形成杂环；Z3和Z4各自独立选自氢、烷基、芳基和芳基烷基； Zs和Z6各自独立选自氢、烷基、芳基和芳基烷基；和 Y是键或-O-。
6.权利要求1的化合物，其中Ai2是苯基Xt是键；A是國Ar2-Y-Ar3;Ai"2是苯基，被l、 2、 3、 4或5个独立选自链烯基、烷氧基、烷 氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷 基羰基、烷硫基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、卣代烷氧基、卣代烷基、卤素、羟基、羟基烷基、硝基、"NZ!Z2和(NZ3Z4)羰基的取代基任选取代；Ai3选自苯基、5或6元单环杂芳环和双环杂芳环，其中Ar3被取 代或未一皮取代，其中每个取代基独立选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷 氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷硫基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、面代烷氧基、卣代烷基、卤素、羟基、羟基烷基、硝基、^乙^2和0^324)羰基；Z!和Z2各自独立选自氢、烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、芳基、 芳基烷基、曱酰基和(NZsZ6)羰基，或者Z!和Z2与它们连接的氮原子一起形成杂环；Z3和Z4各自独立选自氢、烷基、芳基和芳基烷基； Zs和Z6各自独立选自氢、烷基、芳基和芳基烷基；和 Y是键或-O-。
7.权利要求1的化合物，其中AT2是单环杂芳基X！是键；A A-Ar2-Y-Ar3;Ar2是5或6元单环杂芳环，被l、 2、 3、 4或5个独立选自链烯 基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基 烷基、烷基、烷基羰基、烷硫基、 、羧基烷基、氰基、氰基烷基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、羟基烷基、硝基、-NZ"2和(NZ3Z4)羰基的取代基任选取代；Ai3选自苯基、5或6元单环杂芳环和双环杂芳环，其中Ai3被取 代或未被取代，其中每个取代基独立选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷 氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、 烷硫基、 、共絲烷基、氰基、氰基烷基、卤代烷氧基、卤代烷基、 卤素、羟基、羟基烷基、硝基、"NfZ!Z2和(NZ3Z4)羰基；Zj和Z2各自独立选自氬、烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、芳基、 芳基烷基、甲酰基和(NZsZ6)羰基，或者Z和Z2与它们连接的氮原子 一起形成杂环；Z3和Z4各自独立选自氢、烷基、芳基和芳基烷基；Zs和Z6各自独立选自氢、烷基、芳基和芳基烷基；和Y是键或-O-。
8.权利要求l的化合物，其中Ai2是双环杂芳基X！是键； A是-Ai2陽Y-AT3;Ai2是双环杂芳环，被l、 2、 3、 4或5个独立选自链烯基、烷氧 基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷 基、烷基羰基、烷硫基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、卣代烷 氧基、卤代烷基、卤素、羟基、羟基烷基、硝基、-NZ!Z2和(NZ"4) 羰基的取代基任选取代；Ai3选自苯基、5或6元单环杂芳环和双环杂芳环，其中Ar^皮取 代或未被取代，其中每个取代基独立选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷 氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、 烷硫基、羧基、^J^烷基、tt、氰基烷基、卣代烷氧基、面代烷基、 卤素、羟基、羟基烷基、硝基、"NZ!Z2和(NZ3Z4)羰基；Z,和Z2各自独立选自氢、烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、芳基、芳基烷基、甲酰基和(NZsZ6)羰基，或者Z!和Z2与它们连接的氮原子一起形成杂环；Z3和Z4各自独立选自氢、烷基、芳基和芳基烷基；Zs和Z6各自独立选自氢、烷基、芳基和芳基烷基；和Y是键或-O-。
9.权利要求1的化合物，其中 X是键； A是-Ai4;Ai4选自5或6元杂芳环、双环杂芳环和杂环，其中Ar^皮取代或 未被取代，其中每个取代基独立选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、 烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷硫 基、羧基、并a烷基、氰基、氰基烷基、面代烷氧基、卣代烷基、卤 素、羟基、羟基烷基、硝基、"NZ^2和(NZ3Z4)羰基；Zi和Z2各自独立选自氢、烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、芳基、 芳基烷基、甲酰基和(NZ5Z6)羰基，或者Z和Z2与它们连接的氮原子一起形成杂环；Z3和Z4各自独立选自氢、烷基、芳基和芳基烷基；和Zs和Z6各自独立选自氢、烷基、芳基和芳基烷基。
10. 权利要求1的化合物，其中 X是键；A是-Ar4; 和AT4选自苯并呋喃基、苯并噁二唑基、苯并异嗯唑、苯并异噻唑、 苯并噁唑、1,3-苯并噻唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并噻吩基、 色烯基、噌p林基、呋喃基、呋喃并吡啶、咪唑基、卩引味基、吲唑基、 异吲哚基、异喹啉基、异苯并呋喃、异嗯唑基、异噻唑基、萘咬基、 嗨二唑基、嗯哇基、嗨唑并吡咬、吡唑基、吡咯基、哒溱基、pyradinyl、 吡溱基、pyrimadinyl、会喔啉基、喹啉基、噻唑基、噻吩基、噻吩并 吡啶、p塞二唑基、三唑基、三參基和噻吩并吡啶基，其中Ar4,皮取代 或未被取代，其中每个取代基独立选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷氧 基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、 烷硫基、#M、 ^&烷基、氰基、氰基烷基、卣代烷氧基、囟代烷基、 卤素、羟基、羟基烷基、硝基、^2122和0^^4)羰基；Zj和Z2各自独立选自氢、烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、芳基、芳基烷基、甲酰基和(NZsZ6)羰基，或者Z!和Z2与它们连接的氮原子一起形成杂环；Z3和Z4各自独立选自氢、烷基、芳基和芳基烷基；和 Zs和Z6各自独立选自氢、烷基、芳基和芳基烷基。
11. 权利要求1的化合物，其中 X！是键；A是-Ai4;且Ar4选自6-(l,3-苯并噻唑基)、5-苯并间二氧杂环戊烯基、2-苯并 噻吩基、3-苯并噻吩基、5-苯并噻吩基、3-色烯基、5-吲哚基、6-吲咮 基、5-噻吩并[2,3-c]吡啶基和6-噻吩并[3,2-c]吡咬基，其中Ar4被取代 或未被取代，其中每个取代基独立选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷氧 基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、 烷硫基、^4、羧基烷基、氰基、氰基烷基、卤代烷氧基、卤代烷基、 卤素、羟基、羟基烷基、硝基、^2^2和0\12324)羰基；Z!和Z2各自独立选自氢、烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、芳基、芳基烷基、甲酰基和(NZsZ6)羰基，或者Z!和Z2与它们连接的氮原子一起形成杂环；Z3和Z4各自独立选自氢、烷基、芳基和芳基烷基；和Zs和Z6各自独立选自氢、烷基、芳基和芳基烷基。
12.权利要求1的化合物，其中 X！是键； A是-Ar4;且Af4是<formula>formula see original document page 9</formula>X2选自-0-、祖b-和-S-;X4、 X5、 X6和X"7其中之一可以是氮，其它为CRa;Ra每次出现独立选自氢、链烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷硫基、 羧基、羧基烷基、氰基、M烷基、囟代烷氧基、卣代烷基、卤素、羟基、鞋基烷基、硝基、^2^2和0^2^4)羰基；Rb选自氢和烷基；Z!和Z2各自独立选自氢、烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、芳基、芳基烷基、曱酰基和(NZsZ6)羰基，或者Z]和Z2与它们连接的氮原子一起形成杂环；Z3和Z4各自独立选自氢、烷基、芳基和芳基烷基；和Zs和Z6各自独立选自氢、烷基、芳基和芳基烷基。
13.权利要求1的化合物，所述化合物选自苯并问噻吩-2-甲酸(朴)-(1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基)-酰胺；苯并问噻吩-2-甲酸(4力-(1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基)-酰胺；苯并问噻吩-3-甲酸(朴)-(1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基)-酰胺；苯并问噻吩-3-甲酸(4今(1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基)-酰胺；苯并[6]噻吩-5-甲酸(朴)-(1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基)-酰胺；苯并问噻吩-5-甲酸(4今(1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基)-酰胺；1//-吲哚-5-曱酸(4。-(1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基)-酰胺；1//-吲哚-5-曱酸(4力-(1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基)-酰胺；1//-吲哚-6-甲酸(朴)-(1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基)-酰胺；1//-吲哚-6-甲酸(4力-(1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基)-酰胺； 噻吩并[2,3-c]吡啶-5-甲酸(4r)-(l-氮杂三环[3.3丄l"]癸-4-基)-酰胺；噻吩并[2,3-c]吡啶-5-曱酸(4力-(l-氮杂三环[3.3丄l"]癸-4-基)-酰胺；噻吩并[3,2-c吡啶-5-甲酸(朴)-(l-氮杂三环[3.3丄l"]癸-4-基)-酰胺；噻吩并[3,2-c]吡啶-5-曱酸(4匀-(l-氮杂三环[3.3丄l"]癸-4-基)-酰胺；苯并瘗唑-6-甲酸(朴)-(1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基)-酰胺； 苯并噻唑-6-曱酸(4y)-(l-氮杂三环[3.3丄l"]癸-4-基)-酰胺；2-甲基-1/^苯并咪唑-5-曱酸(朴)-(1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基)-酰胺；2-曱基-1//-苯并咪唑-5-甲酸(")-(1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基)-酰胺；2-氨基苯并噻唑-6-曱酸(朴)-(1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基)-酰胺； 5-氯噻吩-2-甲酸(朴)-(1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸_4-基)-酰胺； 5-氯噻吩2-甲酸(4 )-(1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基)-酰胺； 4-苯基噻吩-2-曱酸(朴)-(1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基)-酰胺；4- 苯基噻吩-2-甲酸(4力-(1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基)-酰胺；5- 苯基噻吩-2-甲酸(40-(1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基)-酰胺； 5-苯基噻吩-2-曱酸(4》-(1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基)-酰胺； 5-(吡啶-2-基)-噻吩-2-甲酸(朴)-(l -氮杂三环[3,3丄13'7]癸-4-基)-酰胺；5-(吡啶-2-基)-噻吩-2-甲酸(4力-(1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基)-酰胺；2,2'-并噻吩-5-曱酸(4")-(1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基)-酰胺； 2,2'-并噻吩-5画甲酸(4力-(1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基)-酰胺； 5-(3-三氟甲基苯基)-呋喃-2-曱酸(朴)-(1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基)-酰胺；5-(3-三氟曱基苯基)-呋喃-2-甲酸(4今(1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基)-酰胺；5-(2-硝基苯基)-呋喃-2-甲酸(朴)-(1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基)-酰胺；5-(2-硝基苯基)-呋喃-2-曱酸(4力-(1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基)-酰胺；2-(吡啶-4-基)-噻唑-2-甲酸(4。-(1 -氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基)-酰胺；胺;胺;2-(吡啶-4-基)-噻唑-2-甲酸(4力-(1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基)-酰 2-(噻吩-2-基)-噻唑-4-曱酸(4,)-(1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基)-酰 5-(噻吩-2-基)-1//-吡唑-3-甲酸(40-(1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基)-酰胺;-氮杂三环[3.3丄13'7]癸_4_基]A4(4力-l-氮杂三环[3.3丄1"]癸_4-基]A4(4r)-]-氮杂三环[3.3丄13,7]癸_4画基]Aq(4力-l-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基]-氮杂三i不[3.3.1.13'7〗癸-4-基]-氮杂三环[3.3丄13'7]癸_4-基]W-[(4s)-〗陽氮杂三.环[3.3丄1"]癸_4-基]A4(4》-]-氮杂三.环[3.3丄13,7]癸_4_基]A4(4力-]-氮杂三.环[3.3丄13'7]癸-4-基]A^[(4力-]"氮杂三.环〖3.3丄13'7]癸-4誦基:-环[3.3丄13,7]癸_4_基:L國氮杂三-环[3.3.1,13'7]癸-4画基-l-氮杂三.环[3.3丄13'7〗癸_4一基A^-[(4y)」l-氮杂三-环[3.3丄13'7]癸_4-基JV誦[(4s)-1l-氮杂三-环[33丄13'7〗姿_4一基Aq(4力國l-氮杂3'环[3.3丄13'7]癸_4一基卜氮杂三-环[3.3丄13,7]癸_4_基"氮杂三-环[3.3丄l"]癸—4國基A4(4力-1-氮杂三-环[3.3丄13'7]癸-4-基噻呤-2-曱酸(4今(l-氮杂JL环[3.3丄l:5-甲基噻吩-2-甲酸(4力-(1-氮杂三环[3-曱基噻吩-2-甲酸(4》-(1-氮杂三环[一4-(噻吩-2-基)-苯曱酰胺; _4-(噻吩-2-基)-苯曱酰胺; -3,4-二氯苯曱酰胺； -3,4-二氯苯甲酰胺； -4-氯苯曱酰胺； -4-氯苯曱酰胺； -3-氯苯甲酰胺； -2,3-二氯苯甲酰胺； ,2,4-二氯苯甲酰胺； 4-氟苯甲酰胺； .3-氟苯甲酰胺； 4-羟基苯甲酰胺； -3-羟基苯甲酰胺； 4-甲氧基苯甲酰胺； .3-甲氧基苯甲酰胺； -2-乙氧基苯曱酰胺； .3-三氟甲氧基苯甲酰胺; -4-苯氧基苯甲酰胺； -4-曱基硫烷基苯甲酰胺; 7]癸_4-基)-酰胺； 3.3.1.13'7]癸-4-基)-酰胺； 3.3丄13'7]癸-4-基)-酰胺；萘-2-曱酸(4力-(1 -氮杂三环[3.3丄13>7]癸-4-基)-酰胺； 1 -羟基萘-2-曱酸(4力-(1 -氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基)-酰胺； 萘-1_甲酸(4力-(1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基)-酰胺； 6-氯代-2//-色烯-3-曱酸(4力-(1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基)-酰胺； 苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸(4今(1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基)-酰胺；2,3-二氢苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-曱酸(朴)-(1-氮杂三环[3.3丄13'7] 癸一4-基)-酰胺；2,3-二氢苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-甲酸(4匀-(1-氮杂三环[3.3丄13'7] 癸_4-基)-酰胺；呋喃并[2,3-c]吡啶-5-曱酸(l-氮杂-三环[3.3丄l"]癸-4-基)-酰胺；3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸(1-氮杂誦三环[3.3丄13'7]癸-4-基)-酰胺；呋喃并[2,3-c]吡啶-5-甲酸(l-氮杂-三环[3.3丄l"]癸-4-基)-酰胺；2- 萘甲酸(4^-(1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基)-酰胺； 苯并呋喃-2-甲酸(朴)-(1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基)-酰胺； 苯并问[1，2,3]噻二唑-5-甲酸(朴)-(1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基)-酰胺；异喹啉_3-曱酸(朴)-(1-氮杂三环[3,3丄13'7]癸-4-基)-酰胺； 苯并
[1，2,5]噻二唑-5-甲酸(朴)-(1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基)-酰胺；5-(2-甲基噻唑-4-基)噻吩-2-曱酸(朴)-(1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基)-酰胺；3- 噻吩-2-基)苯曱酸(4。-(1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基)-酰胺； 噻吩并[3,2-b]噻吩-2-甲酸(4r)-(l-氮杂三环[3.3丄l"]癸-4-基)-酰胺；噻吩并[2,3-b]噻吩-2-曱酸(4r)-(l-氮杂三环[3.3丄l"]癸-4-基)-酰胺；5-氯苯并呋喃-2-曱酸(朴)-(1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸-4-基)-酰胺；lH-吲唑-3-甲酸(朴)-(l-氮杂三环[3.3丄l"]癸-4-基)-酰胺；和 lH-吲唑-4-甲酸(4r)-(卜氮杂三环[3.3丄l"]癸-4-基)-酰胺。
14. 一种选择性调节哺乳动物中a7烟碱乙酰胆碱受体作用的方 法，所述方法包括给予有效量的式(II)化合物或其药学上合适的盐或前药，其中 X!是键或选自-O-、 -O-亚烷基、-舰2-和-服2-亚烷基； A选自Aiv -Ar2-Y-Ar3和Ar4; An是芳基；Ai2选自芳基和杂芳基； Ar3选自芳基和杂芳基； Ai4选自杂芳基和杂环； Y是键或选自-O-、 -S-和-NRr;和 R、R2和R3各自选自氢和CrC6烷基。
15. 权利要求14的方法，其中疾病或病症或缺陷选自记忆障碍、 认知障碍、神经退行性变和神经发育障碍。
16. 权利要求14的方法，其中疾病或病症选自注意力缺陷障碍、 注意力缺陷多动障碍(ADHD)、阿尔茨海默病(AD)、轻度认知缺陷、 精神分裂症、年龄相关性记忆缺损(AAMI)、老年性痴呆、AIDS痴呆、 皮克病、路易小体相关性痴呆、唐氏综合征相关性痴呆、肌萎缩侧索 硬化、亨廷顿舞蹈病、情感分裂性精神障碍、双相障碍和躁狂症、创 伤性脑损伤相关性CNS功能减退、急性疼痛、术后疼痛、慢性疼痛、 炎性疼痛及其它神经免疫调节疾病。
17. 权利要求14的方法，其中疾病或病症是精神分裂症相关性认 知缺陷、阿尔茨海默病、轻度认知缺陷和年龄相关性记忆缺损。
18. 权利要求14的方法，所述方法还包括联合给予式(ii)化合物 和非典型抗精神病药。
19. 权利要求14的方法，其中病症、障碍或疾病进展可通过改变涉及神经变性疾病的疾病调节过程得到改善。
20. 权利要求14的方法，其中疾病或病症选自不孕症、循环不足、 对伤口愈合更特别是闭塞血管周围循环有关的新血管生长的需要、对 皮肤移植物血管化有关的新血管生长的需要、缺血、炎症、伤口愈合 及其它与糖尿病有关的并发症。
21. —种式(iii)化合物<formula>formula see original document page 15</formula>则負其中m、 n和q各自独立是O、 1或2;l和p各自独立是l或2;1、 m、 n、 p和q的总和是3、 4、 5或6;A选自b选自被取代或未被取代的苯基；且 在式(m)化合物中至少 一个有效原子被力文射性同位素代替。
22. 权利要求21的化合物，其中式(iii)化合物是 卩h]-(s,s)-2，2-二甲基-5-(6-苯基-哒嗪-3-基)-5-氮杂-2-氮镜-双环[2.2.1]庚烷，碘化物(dppb);[3h]-(R,R)-2,2-二甲基-5-(6-苯基-哒嗪-3-基)-5-氮杂-2-氮镨-双环 [2.2.1]庚烷，碘化物；[3H]-2,2-二甲基-5-(6-苯基-哒嗪-3-基)-八氢-吡咯并[3,4-c]吡咯 -2-錄，碘化物；卩H]-(lR,6S)-9,9-二甲基-3-(6-苯基-哒嗪-3-基)-3-氮杂-9-氮输-双环 [4.2.1]壬烷，碘化物；和卩HHlS,6R)习,9-二曱基-H6-苯基-哒嗪-^基)；氮杂刁-氮镨-双环 [4.2.1]壬烷，碘化物。
23.式(III)化合物的^:射性标记形式用于确定与a7烟名成乙酰胆磁^ 受体结合亲和力的用途。
全文摘要
本发明涉及胺-取代的氮杂-金刚烷衍生物、包含此类化合物的组合物以及用此类化合物和组合物治疗疾病和病症的方法。还描述用于评估与α7烟碱乙酰胆碱受体结合亲和力的放射性标记化合物。
文档编号C07D471/00GK101309922SQ200680043087
公开日2008年11月19日 申请日期2006年9月19日 优先权日2005年9月23日
发明者D·J·安德森, D·L·涅尔谢相, K·B·西皮, M·R·施林普夫, W·H·班内勒 申请人:艾博特公司