用于治疗trpv1相关病症的2-(苯并咪唑-1-基)-n-(4-苯基噻唑-2-基)乙酰胺衍生物的利记博彩app

专利名称：用于治疗trpv1相关病症的2-(苯并咪唑-1-基)-n-(4-苯基噻唑-2-基)乙酰胺衍生物的利记博彩app
用于治疗TRPV1相关病症的 2-(苯并咪峻-1-基)-N-(4-苯基噢哇-2-基)乙^t^^生物
本发明涉及2-(苯并咪哇-1-_|0 -N- (4-苯基遙峻-2-^乙^t^"斤生物，含有 其的药物组合物和这些2-(苯并咪喳-l-基)-N- (4-苯基噢哇-2-基)乙^m生 物在治疗TRPV1相关病症中的应用。
香草酸受体(VR1或TRPV1)，属于阳离子通道瞬时受M道^(TRP家銜 的无选棒性的S己1^制的阳离子通道，在受神经支配的布满许多组织包括A统、 膀胱、^ii^胃肠道的小直径感觉神^iL的外周^被高度表达。TRPV1受体 更明确地位于A5子集和C纤维上，传入通常与疼痛有关(Mezey et al.， Proc.Natl.Acad.Sci. 22， 3655—3660， 2000)。 该通錄衬水平的特4^吏它 作为识别香草酸(红辣椒的主要辛M分)的鞋标(Caterina et al. ， Nature^, 816-824， 1997)。事实上，许多年^Mt^^素的敏感'l^^为辆感受器活性 的标志。这些多种形式的^/l感受器被多重的有毒刺、^:活，包括化学的，机 械的和热的。TRPV1功能特征的研究证实，这种受体享有疼痛感受器的许多共 同特征，包4錄出显度043'C)刺激和^^7(包括^^素和内(endo)香草酸 类例如N-arachidonoyl-多e^(mda)和脂KJl^谢物)活^^由酸^Mt用引起
的感受'l"沐活^ft用。jH^卜，炎症的介稀(包括atp和^^o已m示出体
外使TRPV1敏感的功能。该iiE^沈明TRPV1对多种形式的有毒刺激的检测有着 必要的作用，并对转到炎症^/l反应以;SJ^i^且织损伤起作用(reviewed in Di Marzo et al. ， Curr. Opin. Neurobiol. ^， 372-379， 2002)。
TRPV1在疼痛刺激的抬嘲中的作用也推断自来自基因敲除小鼠的数据。无 TRPV1小l^炎^^生后显示出行为的热痛觉变弱(Caterina et al. ， Science 1M， 306-313， 2000， Davis et al. ， Nature坐，183-187， 2000)。 il些动 物的小直径感觉神^L^示出^1显度和粉m化的M。而且，在动物模 型中的炎^^神经伤害^已证明TRPV1的表达和功能活性变化(Amaya et al.， Brian Res. ，， 190-196， 2003， Rashid et al. ， J. Pharm Exp. Ther.迴， 940-948， 2003， Hong & Wiley, J. Biol. Chea ，， 618—627， 2005)。 g类中，皮内暴露于辣椒素起初导致灼^fe^l的感觉是由于神经元的 刺激，然后是感觉缺失的长的持续期间，据信是功能性敏感下降的结果
(reviewed in Bley， Exp. Opin Investig Drugs.丛1445-1456， 2004)。 这 导致了TRPVl激动剂的作为潜在的镇痛药化M的iO艮。然而，这些4^^遭 受许多的问题包括,和在最初的应用的灼烧的感觉。最近，TRPV1拮抗剂包 4舌capsaz印ine (Walker et al. ， J. Pharm Exp. Ther.里，56- 62， 2003) 和BCTC(Pomonis et al. ， J. Phar. Exp. Ther. ，， 387—393， 2004)证明对 ^t炎^^神经痛的临床前动物模型有活性。
除了在疼痛传导中起作用，更多iiOt表明TRPV1在调控感觉神经的输A^ 输出功能和非神^L的细胞功能中起作用。事实上，在TRPV1K0小鼠中，J ^到 改变后的膀胱功能，具有振幅低的更高频率，膀胱^l魏无^^膀^:量的增加 (Birder et al. ， Nat. Neurosci. ^， 856—860， 2002)。 il可能涉;S^J^上皮 细胞的神经元TRPV1和TRPV1的表达。因此，有清楚的iiL^^兑明调节TRPV1活 性的药物不^j"疼痛状态和涉及炎症的其他疾病有效，而ib^涉;^i^感觉纤 维的活性过高的病症(即膀麟性过高和压迫失禁)有效。
国际专利申请WO 2004/100865和WO 2006/033620 (AstraZeneca AB)中公 开了 2-(苯^ 米峻-乙酰^^f生物作为TRPV1受^^p制剂和用于治疗TRPV1 介导的病症，例如在急性和匱性辆病症，急'f沐漫'^f申经痛，急性和漫性炎 症^和呼p及道疾病的治疗。仍然需凌^对治疗TRPV1介^导的病^用的其^M匕 ^#。
为了 it个目标，本发明提供了通式(I)的2-(苯+米峻-1-基)-N- (4-苯基嚷 哇-2-^乙Sl^汙生物或其药学上可接受的盐。
其中
R,是H， (Cw)絲，(Ch) ^Wl卤素；
IM化的l-3个^^(JJ^自H, (OJ錄(可选被一个或多个卤素取^0, ((U
烷lij^ (可选被一个或多个卤素取^),卤素，CF3或腈基排除 2- (苯并咪峻-l-基)-N- (4-苯基漆哇-2-基) - 乙, 2-(苯并咪峻-l-基)-N- [4- (4-^^基)瘗喳-2-基]—乙舰 2-(苯并咪峻-l-基)-N- [4- (4-溴苯基)噢哇-2-基]-乙, 2-(苯并咪哇-1-^-N-[4-(4-曱苯基)绻峻-2-基]-乙^;和 2- (粉米哇-l-基)-N- [4- (4-曱lLi^基)漆哇-2-基] - 乙敝 被排除的^^涉及S.C Sharma (Indian J. Chem ￡， 33-36， 1966)
7^Hf的局部;W^。
式I的定义中术语(CJ^^是指有分支的或没有分支的有1-4个碳原子的
烷基，如丁基，异丁基，叔丁基，丙基，异丙基、乙基和甲基。 术语(CH)^1^, (CJ^T上奴义的含意。 术语鹵素是指F、 Cl、 Br或I。 M的卤素是C1和F。 M式I的2-(苯并咪哇-l-基)-N-(4-苯基逸峻-2-乙酰^f生物，其中
R,是H。
特别m的本发明^fc^是
一 2-苯并咪哇-1-基—N-[4-(3，5-二氯-2甲lL^^基)一塞峻-2—基]一乙,；
- 2-苯并咪峻+基+ [4- (3， 4-二IL^) -漆峻-2-基]_乙,
- 2-苯并咪峻-1-基-N- [4- (5-氯-4-甲基-2-甲萄J^^1 -漆哇-2-基]-乙酰
胺；
-2-苯并咪喳-l-基-N- [4- (3-綠-蓬峻-2-基] - 乙赋 -2-苯并咪峻-1-基-N- [4- (3， 4-二絲基) -蓬峻-2-基] - 乙鹏 -2-苯并咪哇-1-基-N- [4- (4省丁基-苯基) -蓬峻-2-基] - 乙, -2-苯并咪哇—1—基-N- [4- (3-甲基一4一t^^) ^^-2—基]-乙自；
- 2-苯衬哇-l-基-N- [4- (3-絲J0 4哇-2-基] - 乙,
-2-苯^^术哇-l一J^N— [4- (3-曱基-4—H^L基)—漆峻—2—基]-乙,；
一 2-苯并咪喳—l-基-N— [4-(3-氯—4—i^LjO —噢哇-2—基]一乙,；
一 2-苯^^米哇一l一基-N— [4- (3, 5-二氯-2-甲HJ^^基)—蓉峻-2—基]-乙^^;
一 2—苯^f^米峻—l-基-N- [4- (4—三氟曱苯^ -漆峻—2—基] 一乙舰；
- 2-苯并咪峻-1-基-N- [4- (2， 4-二絲J0 -瘗哇-2-基]-乙赋
- 2-苯并咪哇-1-基-N-[4-(2，4-二甲苯基)-遙峻-2-基]-乙 ^;和
-2-苯并咪哇-1-基-N- [4- (4-二氟曱舉J^^基)-逸哇-2-基]-乙,或其药 学上可接受的盐。
本发明的2-(苯并咪唾-1-基)-N-(4-苯基瘗峻-2-基)乙^b^f生物可以用 有机化学领域公知的方法制备。 方案I.
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在如方案I所示的说明合^^发明的化合物的一般路线中，中间体(1H-苯 并咪哇-l-U乙酸1可以4并咪峻，合适的去质子化的碱例>^-丁舉基钾并 且用适当的烷基化腈例如溴乙腈在合适的溶剂例如乙醇中烷基化制备(J. Das et al. Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters旦(2) ， 337-343， 2005)。 然后腈L可以用18。/。盐酸^7jc解为希望的酸并iblL^4页域"fit技术人员所熟知 的。该中间体可以形成多种盐形式例如盐,和三乙，盐。式^的羧酸或其 盐形式(例如盐酸盐或三乙^^)可以通过转化成活化的形式，即通iW 二苯基 磷酰基叠氮(DPPA)处理转化为酰基叠氮，用亚硫酰氯处理转化为g氯，用 0-( 7-偶i^l并三氮峻—l-基)-N, N, N'， 四甲絲六l^船(HATU)
处理转化为活性酯，并iUI]式i的合适的胺H2N-Ar「Ar2进一步处理转化为式j 的鹏(J. Aiil Cheni Soc. ， Vol. 1J ， No. 22， 6950-6960， 1986)，其中一Ar「Ar2 ^a^it当被取代的4-苯基漆哇-2-基。
式i的劍繊到酸l的可选方法包括，但^是不限于^^肽^^试剂例如1， 3-^Jf、e^^二亚胺(DCC)， 1， 3-二异丙基碳二亚胺(DIC)或淡三四氢p比咯 膦六,酸酯(PyBroP)。合适的溶剂是非质子的极'&^剂例如二曱基曱SW (DMF)或乙腈，虽然也可以佳月^^剂。碱可以佳月^^J如三乙J^和芳杂 ^i^^例如p比咬。温度可以在0到100匸之间使用常舰孩b皮加热，并JL^应时 间在lh到30h之间。目标"^^式i可以以多种盐形式存在，例如盐,和三 氟醋錄。
式l代表的胺中间体可用^M页域"fit技术人员所知的多种方法制备，其中
一种在方案II中;fci。式i的oc溴酮可与石;IL^用tet于J. Brienholt等，丄杂 环化学，38， 569, 2001的标准化学被转^tj^遂峻壬。
<formula>formula see original document page 8</formula>
本发明的2-(苯并咪唾-l-基)-N-(4-苯基瘗哇-2-基)乙酰^^生物的药学 上可接受的盐可以通过用矿物酸例如盐酸、氬溴酸、磷酸和硫酸，或有才Am例 如抗i^jfc酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、顺丁烯二酸、丙二酸、富马酸、草酸、 乙醇酸、琥珀酸、丙酸、乙酸和甲^t^t理式H"b^;的游离碱而获得。
本发明的化^^可^#在于非溶剂化形式以及以与药学上可接受溶剂例如 水，乙醇等的溶剂化形式。一 "发明来说，溶剂化形^f皮认为是等效于非溶 剂化形式。
式I的2-(苯#^米喳-1-基)-N-(4-苯基瘗峻-2-基)乙^f汙生物和它们的 盐的一些可能含有至少一付性中心，所以存在立体异构体，包括对映异构体 和非对映异构体。本发明在它的范围内包括上迷的立体异构#每种式14b^ 物和它们盐的各自的R和S对映异构体，基本上不含，即含少于5%, M少于 2%，特别是少于ly。的^N"映异构体，和任意比例的这样对映异构体的混^，
包括包含^Ui^目等数量的二种对映异构体的外消旋〉^^。不对称合成或手
性分离以得到纯净的立体异构体的方法，是^4页域/>的技术，例如用手性诱 导的或开始于从可买到的手性的底物的合成，或分离立体异构体，例如在手性
介质中^J J色镨法或通iM手^A离子的结晶。
更进一步本发明提供了包絲式(I)的2- (苯并咪峻-l-基)-N- (4-苯基漆峻 -2-基)乙^^f生物或其药学上可接受的盐的药物组合物，与在药学上可接受 助剂和可选务他治疗药物濕合。术语"可接受的"是指与组，的M成份兼 容并且的对^收者无害。组^包括例如那些适于口服，舌下，皮下，静脉 内，石舰外，鞘内，肌肉内，a，肺，局部或JJ^给药，等等，都以^f立剂 量形式给药。
对于口月峰药，有^分可以分离的^fi^在，例如片剂，Mjl剂，翻'J, 颗粒剂，溶剂，悬浮剂，等等。
对于胃肠外给药，本发明药物组合物可以在单剂量或多剂量容器中存在， 例:H^先确定量的注射液，例如在密封的小 ^^中，并且也可以冷冻干燥 (被冻干)的形式f^存，在^^1前只需要加入无菌液体载体。
混合了这样的药学上可接受助剂，例如标准参考Gennaro， A. R.等， Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20th Edition, Lippincott Williams & Wilkins， 2000，尤其参见第5部分药品制逸所描述的，活性 药物可^^成固体剂量<^立，例如丸剂，片剂，或,妙口工m囊、栓剂或贴剂。 通过药学上可接受的液体的形式，活性药物可以流体组^/^皮使用，例如以注 射制剂，以溶液，悬浮剂，乳液，或以喷雾剂例如鼻雾剂的形式。
对于制备固体剂量^，关注^JD常^L^加剂例如填充剂，着色剂，聚合 物l^剂等。一^^斤有不干扰活性^^功能的药学上可接受的添加剂都T以 4t^。与本发明活性剂^^作为固体组*给予的合适载体包括專141、淀粉、 纤维素衍生物等或它们的混合物，以合适的量使用。对胃肠外给药，可4M水 悬浮剂、等渗盐溶^无菌可注浙M，包括药学上可接受的^:剂和/或润湿 剂，例如丙二醇或丁二醇。
本发明更进一步包^p上所述的药物组^，结合了适合所i^且合物的包 ^#料，所述的包^N"料包括按照上述说明使用所述组合物的说明书。
本发明的2-(苯并咪峻-l—基)一N-(4-苯基漆峻—2-基)乙^t^^生物发g
4M其中稳^Ji的人重组VR1受体的中国仓鼠卵巢细胞系测定功能l"生钩流量 分析时对香草酸受体有拮抗特性。构建该重组细胞系的方法是本领域公知的 (Sambrook等，衬克隆实验室手册，冷7錄实验室出;^土，冷7錄，最新船。 因ith^发明的化合物用于治疗TRPV1介导的病症，例如治疗急性和(t性疼 痛病症，急性和漫'f勤申经痛，急性和lt性炎症辆和呼吸道疾病。对錄予足 够量的本发明^^和足够量的时间，育^)^状。示例'I"4J^，人的剂量水平 可以是在每kg体重0. 001-50毫克的范围内，^te^每kg体重0. 01-20毫克剂 量。
下列实施例用以i兌明;^发明。 实施例1
2-苯+米哇-l-基-N- [4- (4-絲U -漆峻-2-基]_乙鹏 ^ : (1H-苯并咪峻-1-基)乙腈
在冰冷却的无水N，N-二曱基-曱酰胺(500mL)中的苯并咪唑溶液(10g, 0. 08511101)中转^>入叔丁|^^钾(9. 6g， 0. 085moD。 〉'^^在室温下被搅 拌了 lh然后一W口碰乙腈(6mL， 0. 086mol)并餅3h。然后;^^用固^ 氧^^再用水结M应，并分离有机物。进一步用水(100mLx5),和盐水(100mL xl)相结合洗涤有才緣，干燥(Na2S0J, itifl并蒸^Ll干。^itit^^柱用二 氯曱烷乙醇(l。/。至6o/。的乙醇)洗aW到黄色固体(12g， 89%)。 ^聽(400MHz， CDCU 5 ppm 5. 08 (2H， s) ， 7. 36-7. 43 (2H， m) ， 7. 47 (1H， d, J = 7. 4Hz)， 7.85 (1H, d, J = 7. 2 Hz) ， 7.93 (1H， s)。 (1H-苯^H1哇-1-10乙酸(盐船)
(1H-苯^f^米峻-l-基)乙腈(35g， 0.23mol)(实施例M)净^^解于18%盐酸 (500mL)并加热回流5h。 ^iML减压下蒸发至干然后用乙腈作为共溶剂共沸去 除所有溶剂。加入丙酮并ity虑固体胸4Cl)并用丙酮洗涤。然后留下滤出液静置 ^i卩24h，收集杆燥浅褐色晶体(45g ，100%)。 'H腿(400MHz, CD30D) 5 ppm 5.47 (2H， s)， 7.68-7.70 (2H， m) ， 7. 88—7. 92 (2H， m) ， 9.51 (1H， s) 。 MS (ES) m/z 177.4[M+H]+。
^ 2-苯+米哇-1-基+ [4- (4-氯-苯^ 4峻-2-基]乙鰣
在l-基)乙酸(lg， 5. 68,01)(实施例jj)的N， N-二曱基甲 S^(25ml)溶液中i^离加^ilL ^^(0.4ml， 5. 56咖o1),并在室温下W"A^
混合物1 h。然后在^;^^物中加入2-M-4-(4-氯苯基)瘗唑(l. 15g， 5.46mmol)和吡，定(4ml)，并在室温下搅拌17h。然后在真空中，M';^^称， 再加入二氯曱烷并4^多到分液漏斗中，其中用0.1M盐酸和10。/。氢氧^^溶液洗 涂有才錄。^^有才^朋#氯^1内水溶液洗涤，干燥(Mg2S(W， &虑并在真 空中絲。銜纽过^l^i^析用含0-10。/n曱醇的二氯曱烷、Mi^^f到目标兆 合物(93.7mg， 4.5%)。 'H腿(400MHz， DMSO"d6) 5 ppm 5.34(2H, s), 7.19-7.27(2H， m) ， 7.51 (1H， d, J = 8. 5Hz) ， 7.59 (1H， d， J = 7. 2Hz), 7.68 (1H， d， J = 7. lHz)， 7.71 (1H， s) ， 7.93 (2H， d， J = 8. 5Hz) ， 8.25 (1H, s)， 12.79 (1H， s)。 MS (ES) m/z: 369.0 [M+H]。 实施例2
2-苯并咪哇-1-基—N—[4-(3， 5—二氯-2-曱^J^-苯j0—瘗哇-2-基]乙舰 4: 4- (3， 5-二氯-2-曱絲-糊-瘗峻-2-絲
在乙醇(2mL)中的2-溴-l-(3，5-二氯-2-甲氧基-苯基)-乙酮(200mg， 0. 746ramo1)，石;y^(100mg， 1. 3mmol)在Emrys优化EXP微波中净i^口热到165°C300 秒。除去挥发'l^^剂，并将残渣i^f匕于水中并用氢氧^^内调整pH至7。水性混 合物用乙酸乙酯(3 x 50mL)4^取，并蒸发至干得到油状歹^ir。然后不需要i^一 步纯化就可在下一个步^^JU 。
g: 2-苯并咪峻一1-基—N-[4-(3，5-二氯-2-曱fL^-苯^—噢峻—2—基]乙纖
(1H-苯并咪峻-1-基)乙酸(50mg， 0. 28咖o1)(实施例』)^^解于曱絲 N, N-二甲J^-曱舰。然后加7v^乙絲(0. 03ml， 0. 42咖o1) |5|^加入二苯基磷 酰基叠氮(DPPA) (0. 07ml， 0. 36mmo1)并在室温下搅拌24h。然后一次加入 4—(3，5—二氯一2-甲^J^苯^)一瘗哇-2-絲(57mg， 0. 21咖ol)(实施例^)并 在室温下,^^24h。蒸干;^^并在用预备^UMS纯^^:前加入DMS0(1 mL)得到油状残渣(8.9mg， 7%)。 'H腿(400MHz， CD30D) 5 ppm3.81(3H， s)， 5. 34(2H, s), 7. 29-7. 36 (3H, m) ， 7. 42 (1H， d， J = 2. 5Hz) ， 7.53 (1H， d， J =7.2Hz), 7.72(1H， d， J - 7.1 Hz) ， 8. 06(1H， d， J = 2. 6Hz), 8.25 (1H， s)。 MS (ES)m/z: 434. 3 [M+H]。
实施例3
2-苯并咪哇+基-N-[4-( 3，4-二絲基)-噢喳-2-基]乙鹏 4: 4- (3， 4-二H^iO -漆哇-2-絲
以实施例！中的方法，用2-溴-3，4-二氟-乙St^(4.4g， 0.018mol)智我 2-溴-1-(3， 5-二氯-2-曱lL^-苯基)-乙酮而制备。分离的产物为一种白色固体 (3.7g， 93。/。VH腿(400MHz， CDCU 5 ppm 5.01 (2H， brs) ， 6,67 (1H， s)， 7.15 (1 H, dd， J = 8. 4和18. 5Hz) ， 7. 47-7. 50 (1H， m) ， 7. 57-7. 62 (1H， m)。 MS (ES)m/z: 213.3 [M+H〗。
B: 2-苯衬哇-l-基-N- [4- ( 3， 4-二絲^) -噢峻-2-基]乙鰣
(1H-苯并咪峻-1-基)乙酸(3. lg， 0. 017mol)(实施例jj)溶于乙酸乙酯。然 后加7v^乙a (9ml ， 0. 064咖o1) Pl^加入4- (3, 4-二氟-苯基)-痿哇-2-(实施例^) (3. 7g， 0， 017mol)并在室温下撒泮lh。然后逐滴加入50%wt.的丙 基磷酸酐溶解于乙酸乙酯(PPA)的溶液(10. 8ml， 0. 017mol)，并在室温下, ;^^/24h。然后〉'^^在乙酸乙酉旨和^^钠溶液之间净紛配，并用碳酸钠(3x 100mL)洗涤。^f有机物，干燥(MgS04)，过滤并蒸发至干。然后用甲醇^9f磨固 M到白色固体(3.1g, 48°/。)。 'H腿(400MHz， CD30D) 5 ppm 5. 65 (2H, s)， 7. 28 (1H， dd， J = 8. 4和18. 9Hz), 7. 47 (1H, s) ， 7. 66-7. 74 (犯，m) ， 7. 79-7. 84 (1H， m)， 7. 88-7. 94(2H， m) ， 9.49 (1H， s) 。 MS (ES) m/z : 371.2 [M+H]。
实施例4.体外活性的鉴定
^^;对TRPV1受体的功能活性4M 0&2+敏感的荧光染^^急定#达的 人TRPV1 (VR1)的CH0细胞系，用## 0&2+流量分析的Molecular Devices Flexstation II确定。
在DMSO中制备测试^^物作为储备溶液并测试几个log #(范围在100 jaM-100pM)的活性。在分析中用试样緩沖液中进一^#释^^需要确定IC5。。
在CMV启动子的控制下，在分4愤24小时CH0-K1细胞，稳定錄达的重 纟JLA VR1,净皮接种(30， 000个细胞/孑Q于黑透明底的96孑L平板分才械(Costar) 中。细胞被维持在37'C/5% C02在正常生长介质中(Dulbecco's Modified Eagles介质(DMEM/NUT.MIX,F-12 GLUTA- MAX-1 (1:1)含PYRIDOXINS)， 其中补充了 10%胎儿克隆II血清和0.4mg/ml G418,均为Invitrogen)。在分 析前，细細分冲愤冲液(150jnl， H印es-緩冲盐水pH7.4，补充10niM葡萄糖， 2mM CaCl2， lmM MgCl2和0， 5mM Probenicid)洗^—次。然后用在分冲撒沖液中 制备的100jnl， 5juM的Fluo-3AM (Calbiochem)在黑暗中于37X75% 0)2孵育 细胞1小时。用合it^l的测试^^或单《嫂沖液预^f匕(10^l中，RT)前，
用过量的緩沖液洗涂细胞两次以上以除去过多染料。在Flexstation II中以ECs。 ^t^口A^动剂(^i素)后，^H古VR1A^， Ca2+内^it过测量荧it^射(488 nm/525 nm)来评估。在^i素加入前测量基线焚it^应约20秒(每间隔1. 28秒 读16幻。加Al^权素后检测到又40秒(每间隔1. 28秒读31 的增加的荧光 放射。在最大-最小荧光时记#^应。相对于&目同板上的孔中在不存在拮抗剂 下力口A^椒素(即，在单a^沖液中预^f匕)的情况，#了 TRPV1介导的细胞 内[Ca2+]的增;M皮拮抗剂诱导抑制。上ii体外分冲个测定的典型的IC5。M 3jjM 或更少。对本发明的几个异沐实施方案中显示ICs。小于100nM。 实施例5.抗感受伤害作用的福尔马林测试
小鼠的福尔马林爪测试确定了化M抗伤害作用的效果。该模型评价由被 伤害组织产生的连续、有毒刺激的行为反应。注，尔马林的幹溶Wj小鼠的 一个后爪里导致产生几种感受伤害行为的二个不同的阶段(Dubuisson and Dennis, Pain, j (2) ， 161-174， 1977)。第一个阶絲注浙攝尔马林后马上开始 并且持续4-5 ^!中。该早期阶絲是赫10-15 ^4中的^$#行为时期，^是 痛感行为t的第二个阶段。这个阶^i持续20-30 ^4中。对于小鼠，记录用 于舔或咬被注射爪子的时间是行为评估的最常见的方法。
在实验当A^药前通过单独安置它们^if明的Perspex，膝箱中1小时， 使雄性ICR小鼠(22-30g;每剂量11=6-10)习惯它们的测"iW境。福尔马林溶液 以0. 3%的^1存在于无菌盐7>^:液，每天制4^f溶液。在将20 |i 1福尔马* 液皮下注射到一只后爪背部表面前5分钟，将测试^^#溶于5% solutol在水 中并静乐條药(i.v.)， 10ml.kg—1。然后用一个自动化系统测量了每个动物痛感 行为显示的计数的^t量。在二个时期内^尔马林注射A^测量了痛感行为； 0-5 ^4中(阶段1)和20-30 ^!中(阶段2)。分别计算添爪子的二个阶段中每种化 合物的EDs。值，利用非线性回归拟合，sigmodal剂量反应曲线(Xlfit, IDDBs)。
在福尔马林测试的阶敬II中典型的EDs。是50 Mmol/Kg或更少。对本发明 的几种2-(苯并咪哇-l-基)-N- (4-苯基參峻-2-基)乙it^t生物的EDs。显示为在 15|amol/Kg以下。
权利要求
1.具有通式(I)的2-(苯并咪唑-1-基)-N-(4-苯基噻唑-2-基)乙酰胺衍生物，或其药学上可接受的盐，式I，其中R1是H，(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基或卤素；R2代表1-3个取代基，其选自H，(C1-4)烷基(可选被一个或多个卤素取代)，(C1-4)烷氧基(可选被一个或多个卤素取代)，卤素，CF3或氰基；排除2-(苯并咪唑-1-基)-N-(4-苯基噻唑-2-基)-乙酰胺；2-(苯并咪唑-1-基)-N-[4-(4-氯苯基)噻唑-2-基]-乙酰胺；2-(苯并咪唑-1-基)-N-[4-(4-溴苯基)噻唑-2-基]-乙酰胺；2-(苯并咪唑-1-基)-N-[4-(4-甲苯基)噻唑-2-基]-乙酰胺；和2-(苯并咪唑-1-基)-N-[4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基]-乙酰胺。
2. 权利要求1的2-(苯#^米喳一1-基)一N- (4一苯基遙峻一2-基)乙^#生物， 其中R,是H。
3. 4WJ要求1或2的2-(苯^p米哇-1-基)-N- (4-苯基遙峻-2-U乙St^f;t 生物，其中IU化1-3樣自(Ch)絲，CF3，曱錄，#氟的取^4。
4. 权利要求1的2- (苯^Hl峻-l一J0 -N- (4一苯基噢哇一2-基)乙St^f;t生物， 其选自—2-苯并咪哇-l-基-N-[4-(3， 5-二氯—2—曱llJ^-苯基)一蓬峻-2—基]-乙酰胺；-2-苯衬峻-1-基-N- [4- (3， 4-二IL^) 4哇-2-基] - 乙,—2-苯并咪哇一1—基—N- [4- (5-氯—4-曱基-2-曱H^-苯基)-漆峻—2—基] 一乙-2-苯并咪峻-1-基+[4-(3- 基)-噢哇-2-基]-乙舰-2-苯并咪峻-1-基-N- [4- (3， 4-二t^) -斜-2-基]-乙驗；-2-苯并咪哇+基-N- [4- (4-^丁基-糊 -噢哇-2-基] - 乙舰一 2-苯并咪哇-l-基-N- [4- (3-甲基-4—t^JO —噢峻一2-基]-乙纖；-2-苯斧米峻+基-N- [4- (3-絲基) -噢哇-2-基]-乙,-2-苯并咪峻-1—基-N- [4- (3-曱基—4—H^J0 —參哇-2-基]-乙鹏；一 2—苯并咪峻一l-基-N- [4- (3-氯—4—H^基)-漆峻-2-基]-乙薩；一 2—苯并咪哇-l一基-N—[4—(3,5—二氯-2甲HJ^基)—噢峻—2—基]一乙,；—2-苯并咪峻—1—基—N- [4- (4-三氟曱苯基) 一漆哇-2-基]-乙自；-2-苯并咪峻+基-N- [4- (2， 4-二絲J0 -噢喳-2-基]-乙,-2-苯并咪峻-l-基-N- [4- (2， 4-二曱苯J0 -噢峻-2-基]-乙纖；和—2-苯并咪哇-l-基-N-[4-(4-二氟曱ILi^tJ0-漆哇-2-基]乙薩 或其药学上可接受的盐。
5. 权利要求1-4中4i-项的2-(苯^米峻—1-基)—N-(4-苯基噢i-2-基)乙 ^f汙生物，用于治疗。
6. 药物组^;，含有权利要求l-4中^r—项的2-(苯并咪峻-l-^一N—(4-苯基噢峻-2-乙酰^^生物与药学上可接受助剂的组合。
7. 式I的2-(苯^ 米哇-1-基)-N- (4-苯基逸峻-2-10乙酰^t生物在制备、;厶疗TRPV1介导的病症的药物中的用途，所述的衍生物包括2-(苯并咪哇-l-基)-N- (4-苯基蓉哇-2-基) - 乙驗； 2- (苯并咪峻-1-U -N- [4- (4-絲J0漆峻-2-基] - 乙, 2-(苯并咪峻-l-JO -N- [4- (4-溴糊蓉峻-2-基] - 乙, 2-(苯^p米峻一1—-N- [4- (4-曱苯J0噢峻-2-基]-乙,； 2- (苯并咪峻+10 -N- [4- (4-甲IU^)蓉峻-2-基] - 乙,。 8.权利要求7的用途，其中药物A^J于治疗慢性辆病症，急'f沐附爿申 经痛，急+沐l"曼性炎症賴，和呼^Ail疾病。和
全文摘要
本发明涉及具有通式(I)的2-(苯并咪唑-1-基)-N-(4-苯基噻唑-2-基)乙酰胺衍生物，其中R₁是H，(C_1-4)烷基，(C_1-4)烷氧基或卤素；R₂代表的1-3个选自H，(C_1-4)烷基(可选被一个或多个卤素取代)，(C_1-4)烷氧基(可选被一个或多个卤素取代)，卤素，CF₃或腈基；或其药学上可接受的盐的取代基；含有同样物质的药物组合物和所述2-(苯并咪唑-1-基)-N-(4-苯基噻唑-2-基)乙酰胺衍生物在治疗TRPV1介导的病症中的应用。
文档编号C07D417/12GK101351463SQ200680041450
公开日2009年1月21日 申请日期2006年11月6日 优先权日2005年11月8日
发明者C·A·格雷, R·普林 申请人:欧加农股份有限公司