作为单胺再摄取抑制剂的9-氮杂双环[3.3.1]壬烷衍生物的利记博彩app

专利名称：作为单胺再摄取抑制剂的9-氮杂双环[3.3.1]壬烷衍生物的利记博彩app
专利说明作为单胺再摄取抑制剂的9-氮杂双环[3.3.1]壬烷衍生物 本发明涉及9-氮杂双环[3.3.1]壬烷衍生物，涉及包括所述化合物的药物组合物，和涉及其在治疗中的用途，特别地，涉及其用于治疗或预防其中一种或多种单胺神经递质的再摄取抑制有助于治疗作用的疾病或病症的用途。
单胺再摄取抑制剂已经广泛用于治疗，特别地，用于治疗抑郁症、普通的、严重的和危及生命的病症，具有顽固的和使人衰弱的副作用。较老的三环类单胺再摄取抑制剂，包括丙米嗪和阿米替林，是有效的抗抑郁药，但是这些化合物另外具有有害的心血管副作用和抗胆碱能副作用，可以引起严重的毒性(在过量用药时)和引起差的患者顺从性。较新的药物，例如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)，虽然比较老的抗抑郁药有所改进，但是有它们自己独特的副作用模式，包括睡眠失调、消化系统症状和关于性的问题。还指出单胺再摄取抑制剂可用于治疗其它病症，例如疼痛、恐慌病症和强迫症。
由于现用的单胺再摄取抑制剂的缺点，仍在继续寻找安全和有效的化合物。特别地，最近，已经重新关注一类药物，其除了抑制5-羟色胺再摄取之外，还抑制去甲肾上腺素和多巴胺的再摄取。
WO 04/113334公开了8-氮杂双环[3.2.1]辛烷衍生物，指出其为单胺神经递质再摄取抑制剂并且因而可用于治疗对抑制中枢神经系统中单胺神经递质再摄取有响应的疾病或病症。然而，WO 04/113334没有公开除了8-氮杂双环[3.2.1]辛烷以外的环系统。
WO 03/062235公开了硫桥接的芳基化合物，包括3-芳基硫-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷衍生物，指出其为乙酰胆碱受体的调节剂，因而可用于治疗中枢和自主神经系统的机能障碍。然而，WO 03/062235没有公开3-芳基氧代-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷衍生物或3-芳基氨基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷衍生物。
WO 02/100833公开了杂环化合物，指出其可用作Rho激酶引起的疾病的治疗剂。然而，没有提出WO 02/100833中公开的化合物可用于生产药物，所述药物用于治疗或预防一种或多种单胺神经递质的再摄取抑制有助于治疗作用的疾病或病症。
外向-9-甲基-3-苯氧基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷的合成在J.Chem.Soc.，Phys.Org.，1971，11，2145中有所描述。然而，在J.Chem.Soc.，Phys.Org.，1971，11，2145中没有提出关于所述化合物的任何可能的药用性质。
本发明的第一方面提供式I的9-氮杂双环[3.3.1]壬烷衍生物
式I 其中 R1为H或C1-5烷基； X为O或NR2，其中R2为H，C1-5烷基或C2-5酰基，和 Ar为C6-10芳基或5-10元的杂芳基环系统，二者都任选地被一到三个独立地选自卤素、C1-5烷基、C1-5烷氧基、C3-6环烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、CN、NO2、羟基、苯基、苯氧基和苯基C1-3烷氧基的R3-R5取代，其中所述C1-5烷基和C1-5烷氧基任选地被一到三个卤素取代，并且其中所述苯基、苯氧基和苯基C1-3烷氧基任选地被一到三个独立地选自卤素和甲基的取代基取代，或者相邻位置的两个R3-R5一起形成亚甲二氧基或亚丙基单元，条件是排除化合物外向-9-甲基-3-苯氧基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷和N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-1H吲唑-5-胺； 或其可药用的盐或溶剂化物。
术语C1-5烷基，如本文中使用的，表示具有1-5个碳原子的支链或无支链的烷基。这种基团的实例为甲基、乙基、异丙基、叔丁基和戊基。
术语C2-5酰基，如本文中使用的，表示衍生自具有2-5个碳原子的羧酸的酰基。酰基基团可包括可为支链的、无支链的、饱和的或不饱和的烃。这种基团的实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丙烯酰基和新戊酰基。C2-5酰基的定义中还包括衍生自二羧酸的基团，例如衍生自丙二酸的基团。
术语C1-5烷氧基，如本文中使用的，表示具有1-5个碳原子的支链或无支链的烷氧基。这种基团的实例为甲氧基、乙氧基、异丙氧基和叔丁氧基。
术语C3-6环烷基，如本文中使用的，表示具有3-6个碳原子的支链或无支链的环状烷基。这种基团的实例为环丙基、环戊基和2-甲基环戊基。
术语C2-5烯基，如本文中使用的，表示具有2-5个碳原子和至少一个双键的支链或无支链的烯基。这种基团的实例为乙烯基和丙烯基。
术语C2-5炔基，如本文中使用的，表示具有2-5个碳原子和至少一个三键的支链或无支链的炔基。这种基团的实例为乙炔基和丙炔基。
术语C6-10芳基，如本文中使用的，表示6-10个碳原子芳香基团。这种基团的实例包括苯基和萘基。
术语5-10元的杂芳基环系统，如本文中使用的，表示单环或稠环的5-10元的杂芳环系统，包括1-2个选自N、O和S的杂原子。这种基团的实例包括呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡啶基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、嘧啶基、苯并噻吩基、喹啉基和异喹啉基。
术语卤素，如本文中使用的，表示F、Cl、Br或I原子。
术语苯基C1-3烷氧基，如本文中使用的，表示被一个苯基取代的C1-3烷氧基。这种基团的实例包括苄氧基和苯乙氧基。
在本发明的一个实施方案中，R1为H。
在另一个实施方案中，R1为甲基。
在另一个实施方案中，X为O。
在另一个实施方案中，X为N-甲基。
在另一个实施方案中，Ar为苯基或萘基，二者都任选地被一个或两个独立地选自氯、氟、甲基、三氟甲基和氰基的取代基取代。在另一个实施方案中，Ar为苯基，任选地被一个或两个独立地选自氯、氟和甲基的取代基取代。
在另一个实施方案中，Ar为杂芳基环，选自噻吩基、吡啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基和苯并异噻唑基，所述杂芳基环任选地被一个或两个独立地选自氯、氟和甲基的取代基取代。在另一个实施方案中，Ar为杂芳基环，选自苯并噻吩基、苯并异噻唑基和吡啶基，所述杂芳基环任选地被1-2个独立地选自氯、氟和甲基的取代基取代。
在另一个实施方案中，Ar为吡啶基，任选地被一个或两个氯原子取代。
在另一个实施方案中，Ar为苯并噻吩基，任选地被氯、氟或甲基取代。在另一个实施方案中，Ar为苯并[b]噻吩基任选地被氯、氟或甲基取代。
在另一个实施方案中，Ar为苯并异噻唑基，任选地被氯、氟或甲基取代。在另一个实施方案中，Ar为苯并[d]异噻唑基，任选地被氯、氟或甲基取代。
在另一个实施方案中，9-氮杂双环[3.3.1]壬烷衍生物选自 外向-3-(苯并[d]异噻唑-7-基氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷； 外向-3-(苯并[d]异噻唑-4-基氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷； 外向-3-(3-氯-2-氟苯氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷； 外向-3-(苯并[b]噻吩-7-基氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷； 外向-3-(苯并[b]噻吩-6-基氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷； 外向-3-(苯并[b]噻吩-4-基氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷； 外向-3-(3，4-二氯吡啶-2-基氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷； 外向-3-(5，6-二氯吡啶-2-基氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷； 外向-3-(4，6-二氯吡啶-2-基氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷； 外向-3-(3-氟-4-甲基苯氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷； 外向-3-(2，3-二氯苯氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷； 外向-3-(9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基氧基)苯甲腈； 外向-3-(3，5-二氯苯氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷；和 外向-3-(3-丙-1-炔基苯氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷； 或其可药用的盐或溶剂化物。
式I的9-氮杂双环[3.3.1]壬烷衍生物通过有机化学领域公知的方法制备，参见例如，J.March，‘Advanced Organic Chemistry’4th Edition，John Wiley and Sons。在合成序列过程中，可能需要和/或期望保护任何所关注分子上的敏感性或活性基团。这通过常规的保护基来实现，例如在T.W.Greene和P.G.M.Wuts‘ProtectiveGroups in Organic Synthesis’2nd Edition，John Wiley and Sons，1991中描述的那些。任选地在适宜的随后阶段使用本领域公知的方法除去保护基。
其中X为O的式I的化合物可以通过使II的化合物与式ArOH醇的偶联制备，在式II中，R1具有与前述定义相同的含义和OY表示羟基或其活化的衍生物例如甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，在式ArOH中，Ar具有与前述定义相同的含义。当-OY表示适当的离去基团时，(例如，甲磺酸酯或甲苯磺酸酯)，可以在强的有机或无机碱例如BEMP、碳酸钾的帮助下进行亲核取代。另外的亲核取代可以使用预先形成金属盐进行，所述金属盐由式ArOH的醇与金属氢化物例如氢化钠反应形成。当-OY表示羟基(即Y＝H)时，还可以在偶联试剂的帮助下使用Mitsunobu反应进行取代反应，所述偶联试剂例如偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)和三苯膦、1，1’-偶氮二羰基哌啶(ADDP)和三叔丁基膦或(4，4-二甲基-1，1-二氧化-1，2，5-噻二唑烷-2-基)三苯基鏻。

式II 式II的化合物可以通过本领域技术人员已知的文献方法或文献方法的变体进行制备。例如在适当的溶剂例如乙醇中用适当的还原剂例如硼氢化钠还原9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-酮。
其中Ar具有与前述定义相同的含义的式ArOH的化合物可以得自商业来源、通过本领域技术人员已知的文献方法或文献方法的变体制备。例如，其中芳基被一个或多个卤素取代的式ArOH的化合物的制备可以通过使用本领域公知的方法将相关的甲基醚(即，ArOMe)卤化并且随后用例如盐酸吡啶脱甲基化。例如，可以使用试剂例如亚硫酰氯、草酰氯或N-氯代琥珀酰亚胺进行氯化，和使用三溴化磷、或四溴化碳与三苯膦的组合进行溴化。
式ArOH的化合物还可以通过有机化学领域公知的标准的官能团转化来制备，例如从相应的硝基芳基(ArNO2)、苯胺(ArNH2)、或甲氧基芳基(ArOMe)前体制备。例如，如图解1所示，式ArOH(IV)的化合物可以通过使用亚硝酸钠和浓硫酸使相应的苯胺(III)重氮化来制备。

图解1 得到式ArOH(IV)的化合物的另一个方法是如图解2所示用盐酸吡啶使相应的甲氧基芳基衍生物(V)脱甲基化。

图解2 当Ar为苯并[b]噻吩时，式ArOH的化合物可以通过本领域技术人员已知的文献方法或文献方法的变体来制备，例如，WO 04/043904中公开的方法。得到苯并[b]噻吩类的一个优选方法是通过用溴代乙醛二乙基缩醛(VII)将硫代苯酚衍生物(VI)烷基化，随后酸催化脱保护并且随后用三氟化硼乙醚络合物环化(图解3)。甲氧基噻吩(X)的脱甲基化得到随后醚形成所需要的羟基苯并[b]噻吩(XI)。

图解3 当Ar为苯并[d]异噻唑时，式ArOH的化合物可以通过本领域技术人员已知的文献方法或文献方法的变体来制备，例如，使用WO04/043904中公开的方法。得到3-羟基苯并[d]异噻唑类的一个优选方法如图解4中所示。用例如草酰氯或亚硫酰氯处理氟代苯甲酸(XII)，随后用氨处理，得到苯甲酰胺(XIII)。然后用苄基硫醇取代，得到加合物(XIV)，其在随后的环化之后转化为随后的醚形成所需要的3-羟基苯并[d]异噻唑衍生物(XV)。

图解4 当Ar为苯并[b]呋喃时，式ArOH的化合物可以通过本领域技术人员已知的文献方法或文献方法的变体制备，参见，例如，SYNLETT，1997，1163。得到苯并[b]呋喃的优选方法是使邻三异丙基甲硅烷氧基芳基醛衍生物(XVI)与三甲基甲硅烷基重氮甲烷的锂盐反应，随后通过用氟化四正丁基铵处理中间体甲硅烷基醚(XVII)转化为苯并[b]呋喃衍生物(XVIII)。随后的脱甲基化得到随后醚形成所需要的羟基苯并[b]呋喃(XIX)(图解5)。

图解5 当Ar为吡啶基时，式ArOH的化合物可以通过本领域技术人员已知的文献方法或文献方法的变体制备。例如，卤取代的吡啶基的制备可以通过将羟基吡啶基衍生物(XX)甲基化，随后用例如氯化锡还原硝基吡啶基衍生物(XXI)，得到苯胺(XXII)。在重氮化和氯化之后，得到吡啶(XXIII)。随后脱甲基化得到所后醚形成所需要的羟基吡啶基(XXIV)(图解6)。

图解6 当Ar为萘基时，式ArOH的化合物可以通过本领域技术人员已知的文献方法或文献方法的变体制备，参见例如，J.Org.Chem.，1991，56(23)，6704和J.Org.Chem.，1995，56(23)，6704。例如，羟基萘基的制备可以通过使用溴和催化性盐酸将四氢萘酮衍生物(XXV)溴化。随后用溴化锂和碳酸锂使溴化物(XXVI)脱去溴化氢，得到用于随后醚形成的萘酚衍生物(XXVII)(图解7)。

图解7 或者，得到制备本发明的化合物所需要羟基萘基可以通过用亚硝酸异戊酯和氨基苯甲酸衍生物(XXVIII)处理呋喃衍生物，通过取代的苯炔中间体得到环加合物(XXIX)。在甲醇中用浓盐酸进行处理，得到用于随后的醚形成的2-取代的萘酚衍生物(XXX)和(XXXI)的混合物(图解8)。

图解8 当X为NR2时，式I的9-氮杂双环[3.3.1]壬烷衍生物(XXXIV)可以通过用其中Ar具有与前述定义相同含义的苯胺ArNH2处理其中R1具有与前述定义相同含义的式XXXII的化合物，并且随后用还原剂例如LiAlH4还原中间体亚胺(XXXIII)(图解9)得到。可以通过有机化学领域中公知的标准烷基化、乙酰化方法使苯胺NH进一步衍生化。参见例如，J.March，‘Advanced Organic Chemistry’4th Edition，JohnWiley and Sons。

图解9 本发明在其范围内还包括本文公开的9-氮杂双环[3.3.1]壬烷衍生物的所有立体异构形式。特别地，本发明包括在3-取代基分别为外向和内向构型时产生的外向和内向立体异构体。在式I的化合物或其盐或溶剂化物的单独的立体异构体的情况中，本发明包括实质上游离的上述立体异构体，即，与少于5％、优选少于2％、和特别地少于1％的其它立体异构体结合。任何比例的立体异构体混合物也被包括在本发明范围内。
本发明在其范围内还包括本发明化合物的所有同位素标记形式。例如，用2H、3H、11C、13C、14C、131I、125I、123I和18F同位素标记的化合物。标记化合物可在各种诊断方法中用作诊断工具、放射性示踪剂、或监控试剂，和用于体内受体成像。
游离碱形式的本发明的9-氮杂双环[3.3.1]壬烷衍生物作为可药用盐的形式从反应混合物分离。还通过用有机或无机酸处理所述游离碱得到这些盐，所述有机或无机酸例如氯化氢、溴化氢、碘化氢、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、羟基乙酸、马来酸、丙二酸、甲烷磺酸、富马酸、丁二酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸和抗坏血酸。所有的盐，无论是可药用的与否，都被包括在本发明范围内。
本发明的9-氮杂双环[3.3.1]壬烷衍生物存在有溶剂化和未溶剂化形式，包括水合形式。这些形式都在本发明的范围内。
本发明的9-氮杂双环[3.3.1]壬烷衍生物还作为无定形形式存在。多结晶形态也是可能的。所有这些物理形式都被包括在本发明范围内。
本发明的9-氮杂双环[3.3.1]壬烷衍生物尤其是混合的神经递质再摄取抑制剂，如在用例如人5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺转运蛋白稳定转染的细胞中体外证明有抑制5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺的一种或多种的再摄取的能力的。因此，本发明的9-氮杂双环[3.3.1]壬烷衍生物还可用于治疗。因而，本发明的9-氮杂双环[3.3.1]壬烷衍生物可用于生产药物，所述药物用于治疗或预防其中抑制一种或多种单胺神经递质的再摄取有助于其治疗效果的疾病。特别地，本发明的8-氮杂双环[3.2.1]辛烷衍生物可用于生产药物，所述药物可用于治疗或预防中枢和外周神经系统疾病，对于该疾病，一种或多种单胺神经递质的再摄取抑制有助于其治疗效果。
在另一个方面中，本发明的9-氮杂双环[3.3.1]壬烷衍生物可用于治疗或预防抑郁症、焦虑症、疼痛、恐慌病症和强迫症。其中使用本发明的8-氮杂双环[3.2.1]辛烷衍生物及其可药用盐和溶剂化物治疗特别有用的抑郁症状态为在Diagnostic and Statistical Manualof Mental Disorders，Fourth Edition-Text Revised，AmericanPsychiatric Association，Washington D.C.(2000)中分类为情绪病症的那些，包括情绪急性发作、抑郁症、双相性精神障碍和其它情绪病症。
本发明另外包括治疗患有上述疾病或病症或易受其影响的哺乳动物包括人的方法，所述方法包括给予有效量的本发明的9-氮杂双环[3.3.1]壬烷衍生物或其可药用的盐或溶剂化物。
实现治疗效果所需的本发明的9-氮杂双环[3.3.1]壬烷衍生物或其可药用的盐或溶剂化物(在本文中也称为活性成分)的量当然随具体化合物、给药途径、接受者的年龄和状况、治疗的具体病症或疾病而改变。
对于任何上述病症的适合的日剂量为每天每千克接受者(例如人)体重0.001到50毫克，优选为每天每千克体重0.01到20mg。期望的剂量可作为多个亚剂量在一天中以适当的间隔给药。
尽管有可能将活性成分单独给予，但是通常将其作为药物配制剂给药。因此，本发明还提供药物组合物，包括本发明的9-氮杂双环[3.3.1]壬烷衍生物，为与一种或多种可药用赋形剂的混合物，赋形剂例如在Gennaro等人在RemmingtonThe Science and Practice ofPharmacy，20th Edition，Lippincott，Williams and Wilkins，2000；特别是参见部分5pharmaceutical manufacturing中描述的那些。适合的赋形剂在例如Handbook of Pharmaceutical Excipients，2ndEdition；Editors A.Wade和P.J.Weller，American PharmaceuticalAssociation，Washington，The Pharmaceutical Press，London，1994中描述。组合物包括适合于经口、鼻、局部(包括颊、舌下和透皮)、非肠道(包括皮下、静脉内和肌肉内)或直肠给予的那些。
可以将本发明的9-氮杂双环[3.3.1]壬烷衍生物和一种或多种可药用的赋形剂的混合物压缩为固体剂量单元，例如片剂，或者可以加工为胶囊或栓剂。通过可药用的液体，化合物还可以作为溶液、悬浮液、乳剂、或作为喷雾剂(例如，鼻或颊喷雾剂)形式的注射制剂施用。对于生产剂量单元例如片剂，考虑使用常规的添加剂，例如填料、着色剂、聚合物粘合剂等。通常，可试验任何可药用的添加剂。本发明的9-氮杂双环[3.3.1]壬烷衍生物还适合用于用于速释和/或持续释放的植入物、贴片、凝胶剂、或任何其它制剂。
用于可制备和给予的药物组合物的适合的填料包括以适当量使用的乳糖、淀粉、纤维素及其衍生物等、或其混合物。
以下实施例进一步举例说明本发明的化合物和它们的合成方法。
在以下部分中，还描述了用于本发明化合物的前体和常见中间体的合成。
内向-3-羟基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯 a)9-苄基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-酮
将水(1050mL)中的戊二醛(25％水溶液)(910mL，2.4mo l)和苄胺盐酸盐(344.1g，2.4mol)冷却到0℃。加入3-氧代戊二酸(350.0g，2.4mol)随后加入乙酸钠(水溶液)(79.7g，在797mL水中)引起形成稠的橙色沉淀。将反应混合物加热到50℃并且在这个温度搅拌4小时。然后将其冷却到环境温度并且使其静置24小时。用5N盐酸(～150mL)将反应混合物酸化到pH2并将得到的含水混合物用乙醚洗涤(2×500mL)。用4N氢氧化钠水溶液(～650mL)将含水萃取物碱化到pH12并且用二氯甲烷萃取(6×500mL)。将有机相干燥(MgSO4)并且减压浓缩，得到粗产物，为红色油状物。通过硅胶上的色谱法纯化，使用二氯甲烷∶甲醇(49∶1，v/v)作为洗脱剂，得到9-苄基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-酮(300.0g，1.3mol，54％)为浅橙色固体。
b)内向-9-苄基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-醇
在氮气气氛下将硼氢化钠(6.22g，0.16mol)分部分(30min)加入到冷却到0℃的9-苄基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-酮(25.00g，0.11mol)的甲醇(130mL)溶液中。使反应混合物回温到环境温度并且再次温度持续搅拌12小时。反应混合物用丙酮(10mL)猝灭并且真空蒸发挥发物。将得到的黄色固体溶解于水(110mL)并且用二氯甲烷萃取(3×40mL)。将有机相干燥(MgSO4)并且减压蒸发，得到粗的内向-9-苄基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-醇(25.25g，0.11mol，100％)，为黄色固体。
c)内向-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-醇
将10％炭载钯(10％Pd/C)(5.0g)加入到内向-9-苄基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-醇(27.0g，0.12mol)在乙醇(500mL)和5N盐酸(25mL)中的溶液中。将混合物在40℃在氢气气氛(3bar)下搅拌48小时。然后将混合物过滤通过硅藻土(dicalite)垫，并将滤液真空蒸发，将剩余的含水混合物与甲苯共沸脱水(2×150mL)，得到粗的内向-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-醇，为浅黄色固体，其直接用于下一步。
d)内向-3-羟基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯
在氮气气氛下将粗的内向-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-醇(得自步骤c)溶解于二氧杂环己烷(500mL)、水(187.5mL)和4N氢氧化钠(水溶液)(62.5mL)的溶液中并且冷却到-15℃。在10分钟内分部分加入二叔丁基二碳酸酯(39.0g，0.18mol)，使反应混合物回温到环境温度并且继续搅拌4小时，期间形成白色沉淀。减压蒸发二氧杂环己烷。加入水(400mL)并且用二氯甲烷(3×400mL)萃取产物。将有机相干燥(MgSO4)并且真空浓缩，得到内向-3-羟基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯(24.0g，0.10mol，从内向-9-苄基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-醇计算为83％)，为浅黄色固体。
外向-3-羟基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯 a)外向-9-苄基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-醇
将钠(1.6g，69.8mmol)分部分加入到在回流温度加热的9-苄基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-酮(1.0g，4.36mmol)的1-戊醇(50mL)溶液中。将反应混合物在136℃加热2小时，随后冷却到环境温度。加入5N盐酸(50mL)，分离水层，并将有机相用另外的5N盐酸水溶液(5×50mL)萃取。含水萃取物用乙醚洗涤(3×70mL)并且通过加入10N KOH水溶液碱化(使其到pH8)随后用饱和的K2CO3水溶液碱化。将含水的混合物用二氯甲烷萃取(5×40mL)并将有机相用盐水(60mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并且真空浓缩，得到外向-9-苄基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-醇(1.93g，96％)，为棕色油状物。
外向-9-苄基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-醇的数据MS(ESI)m/z232([M+H]+)。
b)外向-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-醇
根据内向-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-醇的方法制备，得到外向-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-醇(5.0g，100％)，为浅黄色油状物。
外向-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-醇的数据MS(ESI)m/z142([M+H]+)。
c)外向-3-羟基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯
根据内向-3-羟基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯的方法制备，得到外向-3-羟基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯(663mg，71％)，为浅黄色油状物。
苯并[d]异噻唑-6-酚 a)6-甲氧基苯并[d]异噻唑
使用与WO 04/043904中合成7-甲氧基苯并[d]异噻唑所述相似的方法，从2-氟-4-甲氧基苯甲醛(1g，6.49mmol)、硫(208mg，6.49mmol)、2-甲氧基乙醇(10mL)和氨水(30％，10mL)制备。收集产物，为浅黄色油状物(650mg，61％)。
6-甲氧基苯并[d]异噻唑的数据MS(ESI)m/z166([M+H]+)。
b)苯并[d]异噻唑-6-酚
使用与WO 04/043904中所述方法相似的方法。将6-甲氧基苯并[d]异噻唑(450mg，2.73mmol)和吡啶盐酸盐(3.2g，27.27mmol)在微波炉中在210℃加热20分钟。残余物在水(30mL)和EtOAc(3×20mL)之间分配。将合并的有机层干燥(MgSO4)并且真空浓缩。残余物通过硅胶上的色谱法纯化，使用EtOAc∶庚烷(1∶1，v/v)作为洗脱剂，得到苯并[d]异噻唑-6-酚，为白色固体(345mg，83％)。
苯并[d]异噻唑-6-酚的数据MS(ESI)m/z152([M+H]+)。
苯并[d]异噻唑-5-酚 a)5-硝基苯并[d]异噻唑
将2-氯-5-硝基苯甲醛(1g，5.39mmol)加入到氨水(30％，3.3mL)和DMF(3.3mL)的混合物中，并且加入硫(181mg，5.66mmol)。在30分钟内将悬浮液加热到90℃并将得到的深色溶液保持在这个温度1小时。将混合物冷却到环境温度，用水稀释并且倾倒在冰上。过滤橙色的固体，用水洗涤并且吸滤干燥，得到5-硝基苯并[d]异噻唑(861mg，89％)。
b)5-氨基苯并[d]异噻唑
将5-硝基苯并[d]异噻唑(305mg，1.69mmol)、5％AcOH(水溶液)(12mL)和EtOAc(12mL)在65℃用铁粉(325目，473mg)处理并且剧烈搅拌1小时。将混合物冷却到环境温度，用水和EtOAc稀释并且过滤通过硅藻土，分离有机层并将水层用另外的EtOAc萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并且真空浓缩，得到标题化合物，为黄色固体(220mg，85％)。
5-氨基苯并[d]异噻唑的数据MS(ESI)m/z151([M+H]+)。
c)苯并[d]异噻唑-5-酚
将5-氨基苯并[d]异噻唑(217mg，1.45mmol)悬浮/溶解于包含浓硫酸(1.5mL)的水(20mL)中并且在90℃加热2小时。将溶液冷却到0℃并且在5分钟内加入在水(1mL)中的亚硝酸钠(105mg，1.52mmol)，使混合物回温到环境温度。在90℃在20分钟内将重氮盐滴加到浓硫酸(1mL)的水(12mL)溶液中并且在这个温度搅拌2小时，然后热过滤异除去不溶性固体。滤液用二氯甲烷萃取(3×20mL)并将合并的有机萃取液用盐水洗涤(50mL)，干燥(MgSO4)并且真空浓缩，得到标题化合物，为棕色固体(65mg，30％)。
苯并[d]异噻唑-5-酚的数据MS(ESI)m/z152([M+H]+)。
5-氯苯并[d]异噻唑-3-酚 a)5-氯-2-氟苯甲酰胺
5-氯-2-氟苯甲酸(1g，5.73mmol)悬浮于二氯甲烷(10mL)中并且加入DMF(1滴)，随后滴加草酰氯(0.75mL，8.59mmol)。混合物在环境温度搅拌1小时，这时气体放出停止，得到无色的溶液。将酰基氯真空浓缩，溶解于二氯甲烷(10mL)并且滴加到氨水(30％，40mL)中。将混合物搅拌另外的30分钟，然后用二氯甲烷萃取(3×20mL)。将合并的提取液干燥(MgSO4)并且真空浓缩，得到白色固体(900mg，91％)。
b)2-苄基硫-5-氯苯甲酰胺
在环境温度在氮气气氛下在10分钟内将苄基硫醇(0.61mL，5.20mmol)滴加到搅拌的氢化钠(60％，在油中，230mg，5.75mmol)在THF(10mL)中的悬浮液中。将白色悬浮液搅拌另外的1小时，然后在氮气下在10分钟内滴加到搅拌的5-氯-2-氟苯甲酰胺(900mg，5.20mmol)的THF(10mL)溶液中。将混合物在环境温度搅拌1小时，在50℃搅拌1小时，并且回流搅拌3小时，然后用水猝灭(200mL)。产物混合物用EtOAc萃取(3×30mL)并将合并的提取液用盐水洗涤(50mL)，干燥(MgSO4)并且真空浓缩。粗产物通过硅胶上的色谱法纯化，使用EtOAc∶庚烷(3∶2，v/v)作为洗脱剂，得到标题化合物，为白色固体(523mg，36％)。
c)5-氯苯并[d]异噻唑-3-酚
将2-苄基硫-5-氯苯甲酰胺(523mg，1.89mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)中滴加磺酰氯(0.183mL，3.29mmol)。将得到白色悬浮液搅拌另外的1小时，用庚烷(15mL)稀释，过滤，用庚烷洗涤并且吸滤干燥，得到标题化合物，为白色固体(413mg，＞100％)。
5-氯苯并[d]异噻唑-3-酚的数据MS(ESI)m/z186.1([M+H]+)。
7-氟苯并[d]异噻唑-4-酚 a)7-氟-4-甲氧基苯并[d]异噻唑
使用与WO 04/043904中所述的合成7-甲氧基苯并[d]异噻唑相似的方法，使用2，3-二氟-6-甲氧基苯甲醛(如WO 04/043904中所述制备)(2.0g，11.62mmol)、硫(372mg，11.62mmol)、2-甲氧基乙醇(10mL)和氨水(30％，10mL)制备。分离产物，为浅黄色油状物(2.0g，94％)。
b)7-氟苯并[d]异噻唑-4-酚
使用与WO 04/043904中所述合成苯并[d]异噻唑-7-酚相似的方法，使用7-氟-4-甲氧基苯并[d]异噻唑(500mg，27.32mmol)和吡啶盐酸盐(2.5g，21.74mmol)，得到标题化合物，为灰色固体(420mg，65％)。
7-氟苯并[d]异噻唑-4-酚的数据MS(ESI)m/z170([M+H]+)。
6-氯苯并[d]异噻唑-3-酚 a)4-氯-2-氟苯甲酰胺
根据与制备5-氯-2-氟苯甲酰胺(参见上述17页)相似的方法，使用4-氯-2-氟苯甲酸(500mg，5.73mmol)。分离标题化合物，为灰白色固体(465mg，94％)。
4-氯-2-氟苯甲酰胺的数据MS(ESI)m/z174([M+H]+)。
b)2-苄基硫-4-氯苯甲酰胺
根据制备2-苄基硫-5-氯苯甲酰胺(参见上述17页)相似的方法，使用4-氯-2-氟苯甲酰胺(400mg，2.31mmol)。分离标题化合物，为白色固体(376mg，59％)。
的数据2-苄基硫-4-氯苯甲酰胺MS(ESI)m/z278([M+H]+)。
c)6-氯苯并[d]异噻唑-3-酚
根据与制备5-氯苯并[d]异噻唑-3-酚(参见上述17和18页)相似的方法，使用2-苄基硫-4-氯苯甲酰胺(350mg，1.26mmol)。分离标题化合物，为白色固体(150mg，64％)。
6-氯苯并[d]异噻唑-3-酚的数据MS(ESI)m/z186/188([M+H]+)。
苯并[b]噻吩-6-酚 a)1-(2，2-二乙氧基乙基硫)-3-甲氧基苯
在氮气下将3-甲氧基苯硫酚(10.00g，71.33mmol)/溴乙醛二乙基缩醛(11.47mL，76.24mmol)、碳酸钾(10.35g，74.89mmol)和丙酮(100mL)在环境温度搅拌3小时。将白色悬浮液过滤，用丙酮洗涤(2×25mL)并将合并的滤液和洗涤液真空浓缩到干燥。将残余物溶解于乙酸乙酯(50mL)并且用0.5N NaOH(水溶液)(2×15mL)、水(15mL)和盐水(15mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)并且真空浓缩，然后在130℃高真空干燥，得到标题化合物(18.74g，定量)。
b)(3-甲氧基苯基硫)乙醛
在氮气下将1-(2，2-二乙氧基乙基硫)-3-甲氧基苯(18g，70.21mmol)、冰乙酸(26mL)和水(18mL)在回流温度搅拌45分钟。将反应混合物冷却到环境温度，用水(180mL)稀释并且用叔丁基甲基醚(3×40mL)萃取。将合并的提取液冷却到＜5℃并且用5％碳酸钠水溶液、水、和盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)并且真空浓缩，得到标题化合物(11.8g，92％)。
c)6-甲氧基苯并[b]噻吩
在氮气下将溶解于无水二氯甲烷(407mL)的三氟化硼乙醚络合物(8.15mL)在0℃剧烈搅拌并且在25分钟内滴加(3-甲氧基苯基硫)乙醛(11.5g，63.10mmol)的无水二氯甲烷(29mL)溶液。将得到的绿色溶液搅拌2分钟，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液(150ml)，加入速度为使得温度保持＜8℃。将反应混合物搅拌5分钟，然后分液并将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)和水(100mL)洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，并且真空浓缩。产物通过蒸馏纯化，得到标题化合物，为无色油状物(6.29g，61％，b.p.83-88℃，16mBar)。
d)苯并[b]噻吩-6-酚
将6-甲氧基苯并[b]噻吩(6.15g，37.45mmol)和吡啶盐酸盐(18.5g)在210℃一起加热1小时。将混合物冷却到100℃，用水(125mL)稀释并且用二氯甲烷萃取(3×70mL)。将合并的提取液用水(125mL)洗涤，干燥(MgSO4)并且真空蒸发，得到标题化合物(5.54g，98％) 4-氯苯并[b]噻吩-7-酚
将4-溴-7-甲氧基苯并[b]噻吩(如J.Chem.Soc.(Perkin TransI)，1983，2973-2977所述制备)(1.2g，4.96mmol)和吡啶盐酸盐(1.95g，16.87mmol)在微波炉中在210℃加热15分钟。将混合物在HCl(水溶液)(20mL)和EtOAc(20mL)之间分配。水相用另外的EtOAc洗涤(3×20mL)并将有机相干燥(Na2SO4)并且真空浓缩。产物通过硅胶上的色谱法纯化，使用EtOAc∶庚烷(1∶10 to 1∶5，v/v)作为洗脱剂，得到标题化合物，为红色油状物(372mg，41％)。
4-氯苯并[b]噻吩-7-酚的数据MS(ESI)m/z185/187([M+H]+)。
3，5-二溴苯酚
将五溴苯酚(1.0g，2.05mmol)和AlCl3(4.1g，30.75mmol)在甲苯(20mL)中混合并且在氮气气氛下在回流温度加热过夜。将反应混合物冷却，小心地加入到冰中，过滤并将滤液用EtOAc萃取(3×50mL)。将有机物干燥(Na2SO4)并且真空浓缩。得到的残余物通过硅胶上的色谱法纯化，使用EtOAc∶庚烷(1∶4，v/v)作为洗脱剂，得到标题化合物，为白色固体(230mg，0.91mmol，45％)。
3，4-二氯-2-氟苯酚
将三氟乙酸(0.5mL)加入到3-氯-2-氟苯酚(750mg，5.12mmol)和N-氯代琥珀酰亚胺(684mg，5.12mmol)的乙腈(30mL)溶液中并将反应混合物搅拌24小时。将混合物真空浓缩并且通过硅胶上的色谱法纯化，使用庚烷∶EtOAc(9∶1，v/v)作为洗脱剂，得到标题化合物(440mg，48％)，为浅黄色固体。
2，3-二氯-4-氟苯酚
将3-氯-4-氟苯酚(500mg，3.4mmol)溶解于乙腈(25mL)并且加入三氟乙酸(500mL)，随后加入N-氯琥珀酰亚胺(456mg，3.4mmol)。将反应在环境温度搅拌3天并真空除去挥发物。粗产物通过硅胶上的色谱法纯化，使用EtOAc∶异己烷(1∶19，v/v)作为洗脱剂，得到3，6-二氯-4-氟苯酚(261mg，1.4mmol，42％)和2，3-二氯-4-氟苯酚(153mg，0.8mmol，25％)。
3-氯-2-甲基苯酚
将浓硫酸(7.3mL)的水(97mL)溶液加入到3-氯-2-甲基苯胺(0.84mL，7.06mmol)并将混合物在90℃加热，直到得到溶液。将反应混合物冷却到0℃并且逐滴加入亚硝酸钠(510mg，12.75mmol)的水(5mL)溶液。使反应混合物在2小时内回温到环境温度。通过加入尿素破坏过量的亚硝酸钠。将得到的混合物加入到浓硫酸(5.0mL)的水(55mL)水溶液中，加热到90℃并且在这个温度搅拌另外的1小时。将得到的产物混合物过滤通过硅藻土并且用二氯甲烷萃取(2×200mL)。有机相用NaHCO3(水溶液)洗涤，干燥(MgSO4)并且减压蒸发，得到期望的产物(830mg，83％)，为灰白色固体。
类似地制备以下化合物 3-氟-2-甲基苯酚 3-甲基-5-三氟甲基苯酚 3-氯-4-三氟甲基苯酚 4-氯-3-三氟甲基苯酚 2-甲基-3-三氟甲基苯酚 3-溴-4-甲基苯酚 3，4-二氯-2-羟基吡啶 a)4-氯-2-甲氧基-3-硝基吡啶
将碘甲烷(2.06mL，32.99mmol)加入到4-氯-2-羟基-3-硝基吡啶(如Bioorg.Med.Chem.Lett.，2003，13，125所述制备)(2.87g，16.49mmol)和碳酸银(4.55g，16.49mmol)在甲苯(100mL)中的悬浮液中并将混合物在85℃加热3.5小时。在冷却到环境温度后，将混合物过滤通过硅藻土并且用甲苯洗涤。将合并的滤液和洗涤液真空浓缩并将粗产物通过硅胶上的色谱法纯化，使用EtOAc∶庚烷(1∶9，v/v)作为洗脱剂。收集纯的产物，为白色固体(1.99g，64％)。
4-氯-2-羟基-3-硝基吡啶的数据MS(ESI)m/z189/191([M+H]+)。
b)3-氨基-4-氯-2-甲氧基吡啶
将二氯化锡(II)二水合物(12g，53.19mmol)加入到4-氯-2-甲氧基-3-硝基吡啶(2g，10.64mmol)的乙酸乙酯(30mL)溶液中并将得到的悬浮液在搅拌下在70℃加热2小时。将反应混合物冷却到环境温度，通过加入饱和碳酸钠(水溶液)调节pH到pH9-10并且用乙酸乙酯萃取(3×100mL)。将合并的提取液干燥(MgSO4)并且真空浓缩，得到粗产物。通过硅胶上的色谱法纯化，使用EtOAc∶庚烷(1∶9，v/v)作为洗脱剂，得到产物，为无色油状物(1.28g，76％)。
3-氨基-4-氯-2-甲氧基吡啶的数据MS(ESI)m/z159/161([M+H]+)。
c)3，4-二氯-2-甲氧基吡啶
将溶解于浓盐酸(4mL)的3-氨基-4-氯-2-甲氧基吡啶(200mg，1.27mmol)在-5℃搅拌同时在10分钟内滴加亚硝酸钠(437mg，6.33mmol)的水(2mL)溶液。将混合物搅拌另外的10分钟，然后在5分钟内分部分加入氯化铜(1.25g，12.66mmol)。将深色的发泡混合物在-5℃搅拌20分钟，然后除去冷水浴并将混合物在环境温度搅拌1小时。通过加入5N氢氧化钠(水溶液)将得到的绿色溶液碱化，用水(100mL)稀释并且用乙醚萃取(3×30mL)。将合并的提取液用盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)并且真空浓缩，得到标题化合物(218mg，97％)。
3，4-二氯-2-甲氧基吡啶的数据MS(ESI)m/z178/180([M+H]+)。
d)3，4-二氯-2-羟基吡啶
将3，4-二氯-2-甲氧基吡啶(192mg，1.08mmol)和25％盐酸(7mL)在微波炉中在150℃加热5分钟并且真空浓缩到干燥，得到产物，为浅黄色固体(153mg，87％)。
3，4-二氯-2-羟基吡啶的数据MS(ESI)m/z164/166([M+H]+)。
2，3-二氯-6-羟基吡啶 a)3-氨基-2-氯-6-甲氧基吡啶
将二氯化锡(II)二水合物(6g，26.52mmol)加入到2-氯-6-甲氧基-3-硝基吡啶(1g，5.30mmol)的乙酸乙酯(15mL)溶液中并将得到的悬浮液在搅拌下在70℃加热1小时。将反应混合物冷却到环境温度，通过加入饱和碳酸钠(水溶液)调节pH到pH9-10并且用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。将合并的提取液干燥(MgSO4)并且真空浓缩，得到粗产物。通过硅胶上的色谱法纯化，使用EtOAc∶庚烷(3∶7，v/v)作为洗脱剂，得到产物，为浅黄色油状物(600mg，72％)。
3-氨基-2-氯-6-甲氧基吡啶的数据MS(ESI)m/z159([M+H]+)。
b)2，3-二氯-6-甲氧基吡啶
将溶解/悬浮于浓盐酸(10mL)的3-氨基-2-氯-6-甲氧基吡啶(500mg，3.17mmol)在-5℃搅拌，同时在10分钟内滴加亚硝酸钠(1.09g，15.82mmol)的水(5mL)溶液。将混合物搅拌另外的10分钟，在5分钟内分部分加入氯化铜(3.13g，31.65mmol)。将深色的发泡混合物在-5℃搅拌20分钟，然后除去冷水浴并将混合物在环境温度搅拌3小时。将混合物用水(100mL)稀释，通过加入5N氢氧化钠(水溶液)碱化到pH10-11并且用乙醚萃取(3×50mL)。将合并的提取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并且真空浓缩。粗产物通过硅胶上的色谱法纯化，使用EtOAc∶庚烷(1∶9，v/v)作为洗脱剂，得到产物，为浅黄色油状物(229mg，41％)。
2，3-二氯-6-甲氧基吡啶的数据MS(ESI)m/z178([M+H]+)。
c)2，3-二氯-6-羟基吡啶
将2，3-二氯-6-甲氧基吡啶(211mg，1.19mmol)和25％盐酸(水溶液)(9mL)在微波炉中在150℃加热15分钟并且真空浓缩到干燥，得到产物，为浅绿色固体(173mg，89％)。
2，3-二氯-6-羟基吡啶的数据MS(ESI)m/z164/166([M+H]+)。
2，4-二氯-6-羟基吡啶
在0℃，在5分钟内将溶解于水(0.6mL)的亚硝酸钠(64mg，0.93mmol)滴加到搅拌的2-氨基-4，6-二氯吡啶(根据Recl.Trav.Chim.Pays-Bas，1950，69，673中所述的方法制备)(126mg，0.77mmol)在5％硫酸(5mL)溶液中。将混合物在0℃搅拌1小时，然后用水(20mL)稀释并且用二氯甲烷萃取(3×20mL)。将合并的提取液用盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)并且真空浓缩，得到产物，为橙色固体(116mg，92％)。
2，4-二氯-6-羟基吡啶的数据MS(ESI)m/z164/166([M+H]+)。
通过以下实施例进一步说明本发明 方法I 实施例I.1外向-3-(苯并[d]异噻唑-7-基氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
在微波用小瓶中将内向-3-羟基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯(241mg，1.00mmol)，(4，4-二甲基-1，1-二氧化-1，2，5-噻二唑烷-2-基)三苯鏻(如J.Org.Chem.，1994，59，2289中所述制备)(616mg，1.50mmol)和苯并[d]异噻唑-7-酚(如WO 04/043904中所述制备)(151mg，1.00mmol)溶解于无水THF(5mL)。将反应在140℃在微波炉中加热10分钟。在冷却后，减压蒸发溶剂。产物通过硅胶上的色谱法纯化，使用二氯甲烷到二氯甲烷∶甲醇(49∶1，v/v)到二氯甲烷∶甲醇(19∶1，v/v)的梯度作为洗脱剂，得到粗产物(230mg，84％)。将粗产物溶解于三氟乙酸(TFA)(1mL)和二氯甲烷(5mL)的溶液中并且在环境温度搅拌1小时。减压蒸发挥发物，将残余物溶解于甲醇(1mL)并且通过SCX滤筒(用稀TFA/甲醇装填)，用甲醇洗涤，然后用2M氨的甲醇洗脱产物。产物进一步通过硅胶柱色谱法纯化，使用二氯甲烷∶甲醇(49∶1，v/v)到二氯甲烷∶甲醇(19∶1，v/v)作为洗脱剂，得到外向-3-(苯并[d]异噻唑-7-基氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷(90mg，53％)。
外向-3-(苯并[d]异噻唑-7-基氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷的数据MS(ESI)m/z275([M+H]+)。
类似地制备以下化合物 实施例I.2外向-3-(苯并[d]异噻唑-4-基氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
从苯并[d]异噻唑-4-酚(如WO 04/043904中所述制备)制备。MS(ESI)(m/z)275([M+H]+)。
实施例I.3外向-3-(苯并[d]异噻唑-6-基氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
从苯并[d]异噻唑-6-酚制备。MS(ESI)(m/z)275([M+H]+)。
实施例I.4外向-3-(苯并[d]异噻唑-5-基氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
从苯并[d]异噻唑-5-酚制备。MS(ESI)(m/z)275([M+H]+)。
实施例I.5外向-3-(苯并[d]异噻唑-3-基氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
MS(ESI)(m/z)275([M+H]+)。
实施例I.6外向-3-(7-氟苯并[d]异噻唑-4-基氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
从7-氟苯并[d]异噻唑-4-酚制备。MS(ESI)(m/z)293([M+H]+)。
实施例I.7外向-3-(4-氟苯并[d]异噻唑-7-基氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
从4-氟苯并[d]异噻唑-7-酚(通过对于7-氟苯并[d]异噻唑-4-酚所述的方法制备)制备。MS(ESI)(m/z)293([M+H]+)。
实施例I.8外向-3-(6-氯苯并[d]异噻唑-3-基氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
从6-氯苯并[d]异噻唑-3-酚制备。MS(ESI)(m/z)309/311([M+H]+)。
实施例I.9外向-3-(5-氯苯并[d]异噻唑-3-基氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
从5-氯苯并[d]异噻唑-3-酚制备。MS(ESI)(m/z)309/311([M+H]+)。
实施例I.10外向-3-(苯并[d]异恶唑-3-基氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
MS(ESI)(m/z)259([M+H]+)。
方法II 实施例II.1外向-3-(3-氯-2-氟苯氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
将内向-3-羟基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯(150mg，0.62mmol)、(4，4-二甲基-1，1-二氧化-1，2，5-噻二唑烷-2-基)三苯鏻(如J.Org.Chem.，1994，59，2289中所述制备)(383mg，0.93mmol)和3-氯-2-氟苯酚(137mg，0.93mmol)溶解于无水THF(4mL)。将反应混合物在环境温度搅拌4小时。减压蒸发溶剂，将残余物溶解于二氯甲烷(5mL)和三氟乙酸(2mL)。继续搅拌2小时。减压蒸发挥发物，残余物溶解于甲醇(1mL)并且通过SCX滤筒(用稀TFA/甲醇装填)，用甲醇洗涤，然后用2M氨的甲醇溶液洗脱产物。产物进一步通过硅胶上的色谱法纯化，使用二氯甲烷∶甲醇∶氨(水溶液)(89.9∶10∶0.1，v/v)作为洗脱剂，得到外向-3-(3-氯-2-氟苯氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷(45mg，27％)。
外向-3-(3-氯-2-氟苯氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷的数据MS(ESI)m/z270/272([M+H]+)。
类似地制备以下化合物 实施例II.2外向-3-(茚满-4-基氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z258([M+H]+)。
实施例II.3外向-3-(2，3-二甲基苯氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z246([M+H]+)。
实施例II.4外向-3-(3-异丙基苯氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z260([M+H]+)。
实施例II.5外向-3-(4-溴苯氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z297([M+H]+)。
实施例II.6外向-3-(4-氯-3-三氟甲基苯氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z320/322([M+H]+)。
实施例II.7外向-4-(9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基氧基)-2-氯苯甲腈
MS(ESI)m/z277/279([M+H]+)。
实施例II.8外向-5-(9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基氧基)-2-溴苯甲腈
从2-溴-5-羟基苯甲腈(如J.Org.Chem.，1997，62，4504中所述制备)制备。MS(ESI)m/z322([M+H]+)。
实施例II.9外向-3-(4-氯-3，5-二甲基苯氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z280/282([M+H]+)。
实施例II.10外向-3-(3，4，5-三甲基苯氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z260([M+H]+)。
实施例II.11外向-3-(3，5-二溴-4-甲基苯氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z390([M+H]+)。
实施例II.12外向-3-(3-氟苯氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z236([M+H]+)。
实施例II.13外向-3-(3-甲基苯氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z232([M+H]+)。
实施例II.14外向-3-(3-丙基苯氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z260([M+H]+)。
实施例II.15外向-3-(3-溴-4-甲基苯氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
从3-溴-4-甲基苯酚制备。MS(ESI)m/z311([M+H]+)。
实施例II.16外向-3-(2-甲氧基苯氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z248([M+H]+)。
实施例II.17外向-3-(4-氯苯氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z252/254([M+H]+)。
实施例II.18外向-3-(4-氯-3-氟苯氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z270/272([M+H]+)。
实施例II.19外向-3-(2，3，5-三氯苯氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z320([M+H]+)。
实施例II.20外向-3-(2-三氟甲基苯氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z286([M+H]+)。
实施例II.21外向-3-(4-三氟甲基苯氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z286([M+H]+)。
实施例II.22外向-3-(3-硝基苯氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z263([M+H]+)。
实施例II.23外向-3-(3，4-二甲基苯氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z246([M+H]+)。
实施例II.24外向-3-(2-三氟甲氧基苯氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z302([M+H]+)。
实施例II.25外向-3-(3-三氟甲氧基苯氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z302([M+H]+)。
实施例II.26外向-3-(3-三氟甲基苯氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z286([M+H]+)。
实施例II.27外向-3-(2-氯苯氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z252/254([M+H]+)。
实施例II.28外向-3-(2，3-二氟苯氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z254([M+H]+)。
实施例II.29外向-3-(2-氟苯氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z236([M+H]+)。
实施例II.30外向-3-(2-氯-3-三氟甲基苯氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z320/322([M+H]+)。
实施例II.31外向-3-(苯并[1，3]二氧戊环-5-基氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z262([M+H]+)。
实施例II.32外向-3-(2，5-二氯苯氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z286([M+H]+)。
实施例II.33外向-3-(苯并[b]噻吩-7-基氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
从苯并[b]噻吩-7-酚(如J.Chem.Soc.(Perkin Trans.1)，1993，2973中所述制备)制备。MS(ESI)m/z274([M+H]+)。
实施例II.34外向-3-(苯并[b]噻吩-5-基氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
从苯并[b]噻吩-5-酚(如Synth.Comm.，1991，21(7)，959-964中所述制备)制备。MS(ESI)m/z274([M+H]+)。
实施例II.35外向-3-(苯并[b]噻吩-6-基氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
从苯并[b]噻吩-6-酚制备。MS(ESI)m/z274([M+H]+)。
实施例II.36外向-3-(苯并[b]噻吩-4-基氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
从苯并[b]噻吩-4-酚(如J.Chem.Res.，1993，192中所述制备)制备。MS(ESI)m/z274([M+H]+)。
实施例II.37外向-3-(4-氟苯并[b]噻吩-7-基氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
从4-氟苯并[b]噻吩-7-酚(如WO 04/043904中所述制备)制备。MS(ESI)m/z292([M+H]+)。
实施例II.38外向-3-(4-氯苯并[b]噻吩-7-基氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
从4-氯苯并[b]噻吩-7-酚制备。MS(ESI)m/z308/310([M+H]+)。
实施例II.39外向-3-(4-氟-3-甲基苯并[b]噻吩-7-基氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
从4-氟-3-甲基苯并[b]噻吩-7-酚(如WO 04/043904中所述制备)制备。MS(ESI)m/z306([M+H]+)。
实施例II.40外向-3-(3-溴苯并[b]噻吩-4-基氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
从3-溴苯并[b]噻吩-4-酚(如WO 04/043904中所述制备)制备。MS(ESI)m/z353([M+H]+)。
实施例II.41外向-3-(7-氟苯并[b]噻吩-4-基氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
从7-氟苯并[b]噻吩-4-酚(如WO 04/043904中所述制备)制备。MS(ESI)m/z292([M+H]+)。
实施例II.42外向-3-(苯并[b]呋喃-7-基氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
从苯并[b]呋喃-7-酚(根据与WO 04/043904中所述相似的脱甲基化方法从7-甲氧基苯并[b]呋喃制备)制备。MS(ESI)m/z258([M+H]+)。
实施例II.43外向-3-(苯并[b]呋喃-4-基氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
从苯并[b]呋喃-4-酚(根据SYNLETT，1997，1163中所述的方法制备)制备。MS(ESI)m/z258([M+H]+)。
实施例II.44外向-3-(苯并[b]呋喃-5-基氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
从苯并[b]呋喃-5-酚(根据与WO 04/043904中所述的脱甲基化相似的方法从制备5-甲氧基苯并[b]呋喃)制备。MS(ESI)m/z258([M+H]+)。
实施例II.45外向-3-(苯并呋喃-6-基氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
从苯并[b]呋喃-6-酚(根据SYNLETT，1997，1163中所述的方法制备)制备。MS(ESI)m/z258([M+H]+)。
实施例II.46外向-3-(4，5-二氯吡啶-2-基氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
从4，5-二氯-2-羟基吡啶(如Recl.Trav.Chim.Pays-Bas，1953，72，285中所述制备)制备。MS(ESI)m/z287/289([M+H]+)。
实施例II.47外向-3-(3，4-二氯吡啶-2-基氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
从3，4-二氯-2-羟基吡啶制备。MS(ESI)m/z287([M+H]+)。
实施例II.48外向-3-(5，6-二氯吡啶-2-基氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
从2，3-二氯-6-羟基吡啶制备。MS(ESI)m/z287([M+H]+)。
实施例II.49外向-3-(4，6-二氯吡啶-2-基氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
从2，4-二氯-6-羟基吡啶制备。MS(ESI)m/z287([M+H]+)。
实施例II.50外向-3-(5-溴吡啶-2-基氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z297/299([M+H]+)。
实施例II.51外向-3-(6-氯吡啶-2-基氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z253([M+H]+)。
实施例II.52外向-3-(5-溴-4-甲基吡啶-2-基氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z313([M+H]+)。
实施例II.53外向-3-(4-溴-5-氟吡啶-2-基氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z317([M+H]+)。
实施例II.54外向-3-(4-氯吡啶-2-基氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z253([M+H]+)。
实施例II.55外向-3-(6-溴吡啶-2-基氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z297/299([M+H]+)。
实施例II.56外向-2-(9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基氧基)异烟酰腈
MS(ESI)m/z244([M+H]+)。
实施例II.57外向-3-(5-氯吡啶-3-基氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z253([M+H]+)。
实施例II.58外向-3-(6-甲基吡啶-3-基氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z233([M+H]+)。
实施例II.59外向-3-(9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基氧基)喹啉
MS(ESI)m/z269([M+H]+)。
实施例II.60外向-6-(9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基氧基)异喹啉
MS(ESI)m/z269([M+H]+)。
实施例II.61外向-3-(5，6-二甲氧基萘-1-基氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
从5，6-二甲氧基萘-1-酚(根据J.Org.Chem.，1995，60(5)，1267中所述的方法制备)制备。MS(ESI)m/z328([M+H]+)。
EXAMPE II.62外向-3-(5-溴萘-1-基氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
从5-溴萘-1-酚(根据J.Org.Chem.，1991，56(23)，6704中所述的方法制备)制备。MS(ESI)m/z347([M+H]+)。
实施例II.63外向-3-(7-甲氧基萘-2-基氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z298([M+H]+)。
实施例II.64外向-3-(6-甲氧基萘-2-基氧基)-9-氮杂-双环[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z298([M+H]+)。
实施例II.65外向-4-(9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基氧基)萘-2-酚
MS(ESI)m/z284([M+H]+)。
实施例II.66外向-8-(9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基氧基)萘-2-酚
MS(ESI)m/z284([M+H]+)。
实施例II.67外向-3-(9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基氧基)萘-1-酚
MS(ESI)m/z284([M+H]+)。
实施例II.68外向-4-(9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基氧基)苯酚
MS(ESI)m/z234([M+H]+)。
实施例II.69外向-3-(联苯-3-基氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z294([M+H]+)。
方法III 实施例III.1内向-3-(3-溴-2-甲基苯氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
将外向-3-羟基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯(100mg，0.41mmol)、(4，4-二甲基-1，1-二氧化-1，2，5-噻二唑烷-2-基)三苯鏻(如J.Org.Chem.，1994，59，2289中所述制备)(225mg，0.62mmol)和3-溴-2-甲基苯酚(116mg，0.62mmol)溶解于二氯甲烷(3mL)。将反应混合物在环境温度搅拌4小时，随后加入三氟乙酸(2mL)。继续搅拌12小时。减压蒸发挥发物，将残余物溶解于甲醇(1mL)并且通过SCX滤筒(用稀TFA/甲醇装填)，用甲醇洗涤，然后用2M氨的甲醇溶液洗脱产物。产物进一步通过制备性反相LCMS纯化，得到内向-3-(3-溴-2-甲基苯氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷三氟乙酸盐(14.4mg，8％)。
内向-3-(3-溴-2-甲基苯氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷三氟乙酸盐的数据MS(ESI)m/z310([M+H]+)。
类似地制备以下化合物 实施例III.2内向-3-(2-氯苯氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z252/254([M+H]+)。
实施例III.3内向-3-(3-氯苯氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z252/254([M+H]+)。
实施例III.4内向-3-(4-氯苯氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z252/254([M+H]+)。
实施例III.5内向-3-(2，3-二氯苯氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z286([M+H]+)。
实施例III.6内向-3-(3，4-二氯苯氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z286([M+H]+)。
实施例III.7内向-3-(3，5-二甲基苯氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z246([M+H]+)。
实施例III.8内向-3-(3-溴苯氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z297([M+H]+)。
实施例III.9内向-3-(3-甲氧基苯氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z248([M+H]+)。
实施例III.10内向-3-(3-氟苯氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z236([M+H]+)。
实施例III.11内向-3-(4-甲基苯氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z232([M+H]+)。
实施例III.12内向-3-(2，3-二氟苯氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z254([M+H]+)。
实施例III.13内向-3-(3-氯-4-氟苯氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z270([M+H]+)。
实施例III.14内向-3-(9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基氧基)苯甲腈
MS(ESI)m/z243([M+H]+)。
实施例III.15内向-3-(4-氯-3-甲基苯氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z266/268([M+H]+)。
实施例III.16内向-3-(3，5-二氯苯氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z286([M+H]+)。
实施例III.17内向-3-(2，3，5-三氯苯氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z320([M+H]+)。
实施例III.18内向-3-(3-苯氧基苯氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z310([M+H]+)。
实施例III.19内向-3-苯氧基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z218([M+H]+)。
实施例III.20内向-3-(2，3-二甲基苯氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z246([M+H]+)。
方法IV 实施例IV.1外向-3-(3-氟-4-甲基苯氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
将偶氮二羧酸二乙酯(87mg，78μL，0.497mmol)滴加到内向-3-羟基-9-氮杂-双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯(100mg，0.414mmol)、三苯膦(130mg，0.497mmol)和3-氟-4-甲基苯酚(63mg，0.497mmol)在THF(4mL)中的溶液。将反应混合物在环境温度下在氮气气氛下搅拌12小时。减压除去挥发物。将得到的油状物溶解于二氯甲烷(2mL)，加入三氟乙酸(1mL)并将反应混合物在室温下搅拌12小时。减压除去挥发物，将粗产物溶解于甲醇(4mL)并将溶液加载在SCX滤筒(Phenomenex)上。滤筒用甲醇(20mL)洗脱，以除去三苯膦氧化物，随后用含氨的甲醇(2M，20mL)洗脱。真空蒸发，得到粗产物，将其进一步通过制备性反相LCMS纯化，得到外向-3-(3-氟-4-甲基苯氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷三氟乙酸盐(17mg，11％)。
外向-3-(3-氟-4-甲基苯氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷三氟乙酸盐的数据MS(ESI)m/z250([M+H]+)。
类似地制备以下化合物 实施例IV.2外向-3-(3，4-二氯苯氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z286([M+H]+)。
实施例IV.3外向-3-(3-苯氧基苯氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z310([M+H]+)。
实施例IV.4外向-3-(3-苯乙氧基苯氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
从3-苯乙氧基苯酚(根据SYNLETT，2003，7，997中所述的方法制备)制备。MS(ESI)m/z338([M+H]+)。
实施例IV.5外向-3-(2，3-二氯苯氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z286([M+H]+)。
实施例IV.6外向-3-(3-溴苯氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z297([M+H]+)。
实施例IV.7外向-3-(9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基氧基)苯甲腈
MS(ESI)m/z243([M+H]+)。
实施例IV.8外向-3-(3-甲基-5-三氟甲基苯氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
从3-甲基-5-三氟甲基苯酚制备。MS(ESI)m/z300([M+H]+)。
实施例IV.9外向-3-(4-氯-3-三氟甲基苯氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
从4-氯-3-三氟甲基苯酚制备。MS(ESI)m/z320([M+H]+)。
实施例IV.10外向-3-(2-甲基-3-三氟甲基苯氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
从2-甲基-3-三氟甲基苯酚制备。MS(ESI)m/z300([M+H]+)。
实施例IV.11外向-3-(3-氯-2-甲基苯氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
从3-氯-2-甲基苯酚制备。MS(ESI)m/z266/268([M+H]+)。
实施例IV.12外向-3-(2-溴-3-氯苯氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z331([M+H]+)。
实施例IV.13外向-3-(3-氟-2-甲基苯氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
从3-氟-2-甲基苯酚制备。MS(ESI)m/z250([M+H]+)。
实施例IV.14外向-3-(4-氯-3-甲基苯氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z266/268([M+H]+)。
实施例IV.15外向-3-(4-氯-3-乙基苯氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z280/282([M+H]+)。
实施例IV.16外向-3-(3，4-二氟苯氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z254([M+H]+)。
实施例IV.17外向-3-(3-氯-4-氟苯氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z270([M+H]+)。
实施例IV.18外向-3-(4-氟-3-甲基苯氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z250([M+H]+)。
实施例IV.19外向-3-(3-氯-4-甲基苯氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z266/268([M+H]+)。
实施例IV.20外向-3-(3，5-二溴苯氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
从制备3，5-二溴苯酚。MS(ESI)m/z376([M+H]+)。
实施例IV.21外向-3-(3，5-二氟苯氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z254([M+H]+)。
实施例IV.22外向-3-(3-溴-2-甲基苯氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
从3-溴-2-甲基苯酚(根据Synth.Comm.，1991，21，959-964中所述的方法制备)制备。MS(ESI)m/z311([M+H]+)。
实施例IV.23外向-3-(3，4-二氯-2-氟苯氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
从3，4-二氯-2-氟苯酚制备。MS(ESI)m/z304([M+H]+)。
实施例IV.24外向-3-(3，4-二氯-2-甲基苯氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
从3，4-二氯-2-甲基苯酚(根据Tetrahedron，1998，54(12)，2953中所述的方法制备)制备。MS(ESI)m/z300([M+H]+)。
实施例IV.25外向-3-(2，3-二氯-4-氟苯氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
从2，3-二氯-4-氟苯酚制备。MS(ESI)m/z304([M+H]+)。
实施例IV.26外向-3-苯氧基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z218([M+H]+)。
实施例IV.27外向-3-(3，5-二氯苯氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z286([M+H]+)。
实施例IV.28外向-3-(3-碘代苯氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z344([M+H]+)。
实施例IV.29外向-3-(3-氯苯氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z252/254([M+H]+)。
实施例IV.30外向-3-(萘-1-基氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z268([M+H]+)。
实施例IV.31外向-3-(萘-2-基氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z268([M+H]+)。
实施例IV.32外向-3-(7-甲氧基萘-1-基氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
从7-甲氧基萘-1-酚(根据J.Org.Chem.，1995，60(5)，1267中所述的方法制备)制备。MS(ESI)m/z298([M+H]+)。
实施例IV.33外向-3-(3-甲氧基萘-1-基氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
从3-甲氧基萘-1-酚(如Aust.J.Chem.，1993，46(5)，731中所述制备)制备。MS(ESI)m/z298([M+H]+)。
方法V 实施例V.1外向-3-(3-乙基-5-甲基苯氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷 a)内向-3-甲烷磺酰基氧基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯
在氮气气氛下将内向-3-羟基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯(500mg，2.07mmol)和三乙胺(316μL，2.3mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液冷却到0℃。滴加甲烷磺酰氯(260mg，203mmol)，使反应混合物回温到环境温度并且搅拌12小时。减压蒸发二氯甲烷。粗产物从庚烷结晶，得到标题化合物(623mg，85％)，为白色固体。
内向-3-甲烷磺酰基氧基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯的数据MS(ESI)m/z220([MH-Boc]+)。
b)外向-3-(3-乙基-5-甲基苯氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
将3-乙基-5-甲基苯酚(41mg，0.30mmol)溶解于无水DMF(1.5mL)并且用氮气吹扫。加入氢化钠(60％，悬浮于矿物油中，15mg，0.60mmol)并将得到的混合物在环境温度搅拌30分钟。加入含内向-3-甲烷磺酰基氧基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯(100mg，0.30mmol)的DMF(0.5mL)并将反应混合物在环境温度搅拌12小时。减压蒸发溶剂并将残余物用50％三氟乙酸的二氯甲烷(3mL)溶液处理并且搅拌1小时。真空蒸发溶剂，将粗产物溶解于甲醇(4mL)并将溶液加载在SCX滤筒(Phenomenex)上。滤筒用甲醇(20mL)洗脱，随后用含氨的甲醇(2M，20mL)洗脱，得到标题化合物(27mg，35％)。
外向-3-(3-乙基-5-甲基苯氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷的数据MS(ESI)m/z260([M+H]+)。
类似地制备以下化合物 实施例V.2外向-3-(3-异丙基-5-甲基苯氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z274([M+H]+)。
实施例V.3外向-3-(3，5-二甲基苯氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z246([M+H]+)。
实施例V.4外向-3-(3，5-二甲氧基苯氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z278([M+H]+)。
方法VI 实施例VI.1内向-3-(3-溴苯氧基)-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
将偶氮二羧酸二乙酯(0.13mL，0.82mmol)滴加到三苯膦(215mg，0.82mmol)、内向-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-醇(根据J.Chem.Soc.，(Perkin Trans.I)，1997，1307中所述的方法制备)(100mg，0.65mmol)和3-溴苯酚(134mg，0.77mmol)在THF(4mL)中的溶液。在室温下将反应混合物在氮气气氛下搅拌1小时。减压除去挥发物。得到的油状物通过SCX纯化，随后通过制备性反相HPLC纯化，得到内向-3-(3-溴苯氧基)-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷三氟乙酸盐(8.3mg，4％)。
内向-3-(3-溴苯氧基)-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷三氟乙酸盐的数据MS(ESI)m/z311([M+H]+)。
类似地制备如下化合物 实施例VI.2内向-3-(3，4-二氯苯氧基)-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
MS(ESI)m/z300([M+H]+)。
方法VII 实施例VII.1外向-3-(3-丙-1-炔基苯氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷 a)外向-3-(3-碘代苯氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯
根据对于外向-3-(3-氟-4-甲基苯氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷所述的方法制备(在用三氟乙酸除去Boc-保护基之前)。
b)外向-3-(3-丙-1-炔基苯氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
将丙炔气体鼓泡通过外向-3-(3-碘代苯氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯(200mg，0.45mmol)、Cl2Pd(PPh3)2(40mg)、CuI(20mg)、二异丙基胺(1.5mL)和DMF(0.5mL)的溶液20秒。然后将反应混合物在微波炉中在120℃加热10分钟。将反应混合物过滤并且减压除去二异丙基胺。粗产物通过制备性反相LCMS纯化，得到外向-3-(3-丙-1-炔基苯氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯。将其溶解于二氯甲烷(5mL)并用三氟乙酸(1mL)处理12小时。然后将产物通过制备性反相LCMS纯化，得到外向-3-(3-丙-1-炔基苯氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷三氟乙酸盐(34mg，20％) 外向-3-(3-丙-1-炔基苯氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷三氟乙酸盐的数据MS(ESI)m/z256([M+H]+)。
方法VIII 实施例VIII.1外向-3-(3-乙炔基苯氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷 a)外向-3-(3-三甲基甲硅烷基乙炔基苯氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯
将三甲基甲硅烷基乙炔(0.24mL，1.72mmol)、外向-3-(3-碘代苯氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯(633mg，1.43mmol)、Cl2Pd(PPh3)2(90mg)、CuI(30mg)、二异丙基胺(4mL)和DMF(1mL)混合，然后在微波炉中在120℃加热15分钟。将反应混合物蒸发然后在二氯甲烷∶10％柠檬酸(水溶液)(10mL，1∶1[v/v])的溶液中搅拌。然后使溶液通过疏水性玻璃料(hydrophobic frit)并将滤液通过硅胶上的色谱法纯化，使用EtOAc∶庚烷(1∶3，v/v)作为洗脱剂。得到外向-3-(3-三甲基甲硅烷基乙炔基苯氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯，为黄色胶状物(480mg，81％)。
外向-3-(3-三甲基甲硅烷基乙炔基苯氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯的数据MS(ESI)m/z414([M+H]+) b)外向-3-(3-乙炔基苯氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
在环境温度下将外向-3-(3-三甲基甲硅烷基乙炔基苯氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯(480mg，1.16mmol)与甲醇(15mL)和碳酸钾(200mg，1.45mmol)混合24小时。减压蒸发溶剂并将残余物与二氯甲烷(20mL)和水(10mL)搅拌，然后通过疏水性玻璃料。有机物用三氟乙酸(5mL)处理并且搅拌12小时。蒸发后，粗产物通过制备性反相LCMS纯化，得到标题化合物的三氟乙酸盐，为白色固体(232mg，56％ 0.65mmol) 外向-3-(3-乙炔基苯氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷三氟乙酸盐的数据MS(ESI)m/z241([M+H]+)。
方法IX 实施例IX.1外向-3-(3-溴苯氧基)-9-环丙基甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
将氰基硼氢化钠(6.2mg，0.099mmol)加入到搅拌的环丙烷甲醛(16.6μL，0.099mmol)、外向-3-(3-溴苯氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷(28.5mg，0.086mmo l)和冰乙酸(15μL)在无水THF(0.5mL)中的悬浮液并将反应混合物环境温度搅拌18小时。加入甲醇(0.5mL)并且减压蒸发挥发物。粗产物通过制备性反相HPLC纯化，得到外向-3-(3-溴苯氧基)-9-环丙基甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷三氟乙酸盐(27mg，68％)。
外向-3-(3-溴苯氧基)-9-环丙基甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷三氟乙酸盐的数据MS(ESI)m/z351([M+H]+)。
方法X 实施例X.1外向-(9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)(3-氯苯基)胺
将3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯(200mg，0.83mmol)(根据对于制备内向-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-醇和内向-3-羟基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯所述的方法从9-苄基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-酮制备)和3-氯苯胺(100mg，0.80mmol)与二氯乙烷∶乙酸(2∶1[v/v]，3mL)混合并且在环境温度搅拌24小时。一次性加入氰基硼氢化钠(100mg，1.60mmol)并且继续搅拌1小时。加入饱和的NaHCO3(水溶液)(5mL)，随后加入二氯甲烷(20mL)并且使用疏水性玻璃料分离有机相。二氯甲烷层用三氟乙酸(2mL)处理12小时，产物混合物通过SCX滤筒(用稀TFA/甲醇装填)，用甲醇洗涤，然后用2M氨的甲醇溶液洗脱产物。进一步通过制备性反相HPLC纯化，得到外向-(9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)(3-氯苯基)胺(36mg，20％)，为其三氟乙酸盐。
外向-(9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)(3-氯苯基)胺三氟乙酸盐的数据MS(ESI)m/z251/253([M+H]+)。
方法XI单胺摄取的测定法 在表达人多巴胺转运蛋白(hDAT)或人5-羟色胺转运蛋白(hSERT)的中国仓鼠卵巢细胞中进行抑制多巴胺和5-羟色胺摄取的体外试验。在表达人去甲肾上腺素转运蛋白(hNET)的Madin Darby狗肾细胞(MDCK)中进行抑制去甲肾上腺素摄取的体外试验。
简而言之，根据标准的细胞培养技术，繁殖稳定地过度表达适当的人转运蛋白的细胞系并且铺板。在铺板之后，使细胞粘附一或两天。制备试验和参考化合物的6-点连续稀释(通常1E-5M到1E-10M)，加入到洗涤的细胞中，并且在室温下培养5分钟(对于过度表达多巴胺或5-羟色胺转运蛋白的细胞)和在37℃培养5分钟(对于过度表达去甲肾上腺素转运蛋白的细胞)。然后，加入最终浓度为20nM的适当的神经递质([3H]-神经递质和非标记的神经递质的混合物)并将细胞在室温下培养三或五分钟(对于过度表达多巴胺或5-羟色胺转运蛋白的细胞)或在37℃培养十分钟(对于过度表达去甲肾上腺素转运蛋白的细胞)。在测定法终止之后，直接向细胞加入Microscint-20并且通过闪烁计数评价被细胞吸收的放射活性的量。
使用标准曲线拟合技术计算抑制单胺摄取的EC50值。
权利要求
1.式I的9-氮杂双环[3.3.1]壬烷衍生物
式I
或其可药用的盐或溶剂化物
其中
R1为H或C1-5烷基；
X为O或NR2，其中R2为H、C1-5烷基或C2-5酰基和
Ar为C6-10芳基或5-10元的杂芳基环系统，二者都任选地被一到三个独立地选自卤素、C1-5烷基、C1-5烷氧基、C3-6环烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、CN、NO2、羟基、苯基、苯氧基和苯基C1-2烷氧基的R3-R5取代，其中所述C1-5烷基和C1-5烷氧基任选地被一到三个卤素取代，并且其中所述苯基、苯氧基和苯基C1-2烷氧基任选地被一到三个独立地选自卤素和甲基的取代基取代，或者相邻位置的两个R3-R5一起形成亚甲二氧基或亚丙基单元，
条件是不包括化合物外向-9-甲基-3-苯氧基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷和N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-1H吲唑-5-胺。
2.权利要求1的9-氮杂双环[3.3.1]壬烷衍生物，其中R1为H或甲基。
3.权利要求1或2的9-氮杂双环[3.3.1]壬烷衍生物，其中X为O。
4.权利要求1-3中任一项的9-氮杂双环[3.3.1]壬烷衍生物，其中Ar为任选地被1-2独立地选自氯、氟、甲基和氰基的取代基取代的苯基。
5.权利要求1-3中任一项的9-氮杂双环[3.3.1]壬烷衍生物，其中Ar为杂芳基环，选自苯并噻吩基、苯并异噻唑基和吡啶基，所述杂芳基环任选地被1-2个独立地选自氯、氟、甲基和氰基的取代基取代。
6.选自以下的9-氮杂双环[3.3.1]壬烷衍生物
外向-3-(苯并[d]异噻唑-7-基氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷；
外向-3-(苯并[d]异噻唑-4-基氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷；
外向-3-(3-氯-2-氟苯氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷；
外向-3-(苯并[b]噻吩-7-基氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷；
外向-3-(苯并[b]噻吩-6-基氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷；
外向-3-(苯并[b]噻吩-4-基氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷；
外向-3-(3，4-二氯吡啶-2-基氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷；
外向-3-(5，6-二氯吡啶-2-基氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷；
外向-3-(4，6-二氯吡啶-2-基氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷；
外向-3-(3-氟-4-甲基苯氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷；
外向-3-(2，3-二氯苯氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷；
外向-3-(9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基氧基)苯甲腈；
外向-3-(3，5-二氯苯氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷和
外向-3-(3-丙-1-炔基苯氧基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷，
或其可药用的盐或溶剂化物。
7.权利要求1-6中任一项的9-氮杂双环[3.3.1]壬烷衍生物，用于治疗。
8.药物组合物，包括与一种或多种可药用赋形剂混合的权利要求1-6中任一项的9-氮杂双环[3.3.1]壬烷衍生物。
9.权利要求1-6的任一项的9-氮杂双环[3.3.1]壬烷衍生物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防疾病或病症，其中抑制一种或多种单胺神经递质的再摄取有助于该疾病或病症的治疗效果。
10.权利要求9的用途，其中药物用于治疗或预防抑郁症或疼痛。
全文摘要
本发明涉及式I的9-氮杂双环[3.3.1]壬烷衍生物或其可药用的盐或溶剂化物，式I其中R1为H或C1-5烷基；X为O或NR2，其中R2为H，C1-5烷基或C2-5酰基，和Ar为C6-10芳基或5-10元的杂芳基环系统，二者都任选地被一到三个独立地选自卤素、C1-5烷基、C1-5烷氧基、C3-6环烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、CN、NO2、羟基、苯基、苯氧基和苯基C1-2烷氧基的R3-R5取代，其中所述C1-5烷基和C1-5烷氧基任选地被一到三个卤素取代，并且其中所述苯基、苯氧基和苯基C1-2烷氧基任选地被一到三个独立地选自卤素和甲基的取代基取代，或者相邻位置的两个R3-R5一起形成亚甲二氧基或亚丙基单元，条件是不包括化合物外向-9-甲基-3-苯氧基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷和N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-1H吲唑-5-胺。本发明还涉及包括所述9-氮杂双环[3.3.1]壬烷衍生物的药物组合物和它们在治疗中的用途。
文档编号C07D451/14GK101291931SQ200680039124
公开日2008年10月22日 申请日期2006年9月29日 优先权日2005年9月30日
发明者M·J·宾格汉姆, M·J·胡格特, M·胡格特, Y·清井, S·E·纳皮埃尔, O·尼姆兹 申请人:欧加农股份有限公司