专利名称：用于治疗由单胺再摄取改善的病状的苯并噻二唑基苯基烷基胺衍生物的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及苯并噻二唑基苯基烷基胺衍生物，含有所述衍生物的组合物和其用于预防和治疗由单胺再摄取改善的病状的方法，其中所述病状包括血管舒缩症状(VMS)、性功能障碍、胃肠和泌尿生殖病症、慢性疲劳综合征、纤维肌痛综合征、神经系统病症和其组合，尤其那些选自由以下各病组成的群组的病状重度抑郁症、血管舒缩症状、压力性和急迫性失禁、纤维肌痛、疼痛、糖尿病性神经病和其组合。
背景技术：
称为潮热和夜汗的血管舒缩症状(VMS)是与绝经相关的最常见症状，所有女性中的60％到80％在自然或外科诱发的绝经后出现这些症状。VMS很可能是中枢神经系统(central nervous system，CNS)对性类固醇降低的适应性反应。迄今为止，VMS的最有效疗法是基于激素的治疗，包括雌激素和/或某些孕激素。虽然激素治疗对减轻VMS非常有效，但其不适于所有女性。充分认识到，VMS由性类固醇含量的波动引起且在雄性与雌性中可具有破坏性和致残性。潮热可持续多达30分钟且其频率从一周发生数次到一天发生多次不等。患者经历潮热为突然发热的感觉，即从面部快速扩散到胸部和背部，且然后遍及身体其余部分。其通常伴随突发大汗。有时可能1小时发生数次，且其通常在夜里发生。夜间发生潮热和发汗会导致睡眠剥夺(sleep deprivation)。所观察到的心理和情绪症状，诸如紧张、疲劳、易怒、失眠、抑郁、记忆力下降、头痛、焦虑、紧张或不能集中注意力被认为是由潮热和夜汗后的睡眠剥夺所引起(Kramer等人，于Murphy等人，第三届泌尿科癌症诊断和治疗学报国际研讨会(3rd Int′l Symposium onRecent Advances in Urological Cancer Diagnosis and Treatment-Proceedings)，Paris，FranceSCI3-7(1992))。
出于数种原因，潮热在已就乳癌加以治疗的女性中可能甚至更严重1)许多乳癌幸存者被给予他莫昔芬(tamoxifen)，其最普遍的副作用是潮热，2)许多己就乳癌加以治疗的女性因化学疗法而经历过早绝经，3)因为担忧乳癌可能复发，所以通常不给予具有乳癌病史的女性雌激素疗法(Loprinzi等人，Lancet，2000，356(9247)2059-2063)。
男性在类固醇激素(雄激素)停止后也经历潮热。在年龄相关雄激素减少的情况下(Katovich等人，Proceedings of the Society for Experimental Biology & Medicine，1990，193(2)129-35)，以及在与前列腺癌的治疗相关的激素剥夺的极端情况下(Berendsen等人，European Journal of Pharmacology，2001，419(1)47-54)，确实如此。多达三分之一的这些患者将经历足够严重从而引起显著不适和不便的持续和频繁的症状。
虽然尚不知这些症状的确切机制，但通常认为其代表控制体温调节和血管舒缩活性的正常体内平衡机制紊乱(Kronenberg等人，“Thermoregulatory Physiology of MenopausalHot FlashesA Review，”Can.J-Physiol.Pharmacol.，1987，651312-1324)。
雌激素治疗(例如，雌激素替代疗法)减轻症状的事实证实这些症状与雌激素不足之间的关联。举例来说，生命的绝经期与许多上述其他急性症状相关，而这些症状通常具有雌激素反应性。
已提出雌激素可刺激去甲肾上腺素(norepinephrine，NE)和/或血清素(serotonin，5-HT)系统的活性(J.Pharmacology & Experimental Therapeutics，1986，236(3)646-652)。猜测雌激素调节NE和5-HT含量，从而在下丘脑的体温调节中心中提供体内平衡。从下丘脑经由脑干/脊髓和肾上腺到皮肤的下行途径参与维持正常皮肤温度。已知NE和5-HT再摄取抑制剂的作用影响CNS与周围神经系统(peripheral nervous system，PNS)。VMS的病理生理学由中枢和周围机制调节，且因此CNS与PNS之间的相互作用可能是体温调节功能障碍的治疗中血清素再摄取抑制剂(SRI)/去甲肾上腺素再摄取抑制剂(NRI)双重作用的功效的原因。实际上，VMS的生理方面和其中牵涉的CNS/PNS可能是提出用来治疗VMS的剂量与用于治疗抑郁症的行为方面的剂量相比较低的原因(Loprinzi等人，Lancet，2000，3562059-2063；Stearns等人，JAMA，2003，2892827-2834)。VMS的病理生理学中CNS/PNS的相互作用和这一文件内所呈示的数据用于支持可靶向去甲肾上腺素系统来治疗VMS的主张。
虽然VMS最通常由激素疗法治疗(经口、经皮或通过植入物)，但一些患者不能忍受雌激素治疗(Berendsen，Maturitas，2000，36(3)155-164；Fink等人，Nature，1996，383(6598)306)。另外，通常不推荐激素替代疗法用于具有或处于患激素敏感性癌症(例如，乳癌或前列腺癌)风险下的女性或男性。因此，临床上正在评估非激素疗法(例如，氟西汀(fluoxetine)、帕罗西汀(paroxetine)[SRI]和可乐定(clonidine))。WO9944601揭露通过投与氟西汀减少人类女性潮热的方法。就治疗潮热方面已研究其他选择，包括类固醇、α-肾上腺素激动剂和β-阻断剂，获得不同程度的成功(Waldinger等人，Maturitas，2000，36(3)165-168)。
已报导α2-肾上腺素受体在体温调节功能障碍中起作用(Freedman等人，Fertility &Sterility，2000，74(1)20-3)。这些受体在中枢和周围神经系统中位于突触前与突触后且介导抑制作用。存在4种不同亚型的肾上腺素α2受体，即，α2A、α2B、α2C和α2D(Mackinnon等人，TIPS，1994，15119；French，Pharmacol.Ther.，1995，68175)。已报导非选择性α2-肾上腺素受体拮抗剂育亨宾(yohimbine)诱发潮热且α2-肾上腺素受体激动剂可乐定缓解育亨宾效应(Katovich等人，Proceedings of the Society for Experimental Biology &Medicine，1990，193(2)129-35；Freedman等人，Fertility & Sterility，2000，74(1)20-3)。已使用可乐定来治疗潮热。然而，使用这一治疗与由减少本文所述的潮热所必需的高剂量引起且在相关领域中已知的许多不当副作用相关。
鉴于体温调节的复杂多层面性质和在维持体温调节体内平衡中CNS与PNS之间的相互作用，可开发多种靶向血管舒缩症状的疗法和方法。本发明着重于针对这些和其他重要用途的新颖化合物和含有这些化合物的组合物。
发明内容
本发明针对苯并噻二唑基苯基烷基胺衍生物，含有所述衍生物的组合物和其用于预防和治疗由单胺再摄取改善的病状的方法，其中所述病状包括血管舒缩症状(VMS)、性功能障碍、胃肠和泌尿生殖病症、慢性疲劳综合征、纤维肌痛综合征、神经系统病症和其组合，尤其那些选自由以下各病组成的群组的病状重度抑郁症、血管舒缩症状、压力性和急迫性失禁、纤维肌痛、疼痛、糖尿病性神经病和其组合。
在一实施例中，本发明针对式I化合物
或其医药学上可接受的盐； 其中 Z为CR5R6或NR7； R1每次出现时独立地为烷基、烷氧基、卤基、CF3、OCF3、经0至3个R11取代的芳基烷氧基、经0至3个R11取代的芳氧基、经0至3个R11取代的芳基、经0至3个R11取代的杂芳基、羟基、烷酰氧基、硝基、氰基、烯基、炔基、烷基亚砜、经0至3个R11取代的芳基亚砜、烷基砜、经0至3个R11取代的芳基砜、烷基磺酰胺、经0至3个R11取代的芳基磺酰胺、经0至3个R11取代的杂芳氧基、经0-3个R11取代的杂芳基甲氧基、烷基酰胺基或经0至3个R11取代的芳基酰胺基；或两个相邻R1表示亚甲二氧基； R2为经0至3个R1取代的芳基或经0至3个R1取代的杂芳基； R3为H、F、C1至C4烷基或OR12； R12为H或C1至C4烷基； R4每次出现时独立地为H、C1至C4烷基、芳基烷基、杂芳基甲基、环庚基甲基、环己基甲基、环戊基甲基或环丁基甲基，或 两个R4基团连同其所连接的氮一起形成具有4至6个环原子的杂环，其中一个碳可视情况经N、O、S或SO2置换，且其中任何碳环原子或附加N原子可视情况经C1至C4烷基、F或CF3取代； R5和R6每次出现时独立地为H、C1至C4烷基、烯基、炔基、烷氧基、经0至3个R1取代的芳基、经0至3个R1取代的杂芳基或氰基；或 R5和R6连同其所连接的碳一起形成具有3至7个碳原子的碳环，其中1至3个碳原子可视情况经N、O、S或SO2置换，且其中任何碳环原子或附加N原子可视情况经C1至C4烷基、F或CF3取代； R7为H、C1至C6烷基、烯基、炔基、C3至C6环烷基、经0至3个R1取代的芳基或经0至3个R1取代的杂芳基； R8为H或C1至C4烷基； R9为H、F或C1至C4烷基； R10每次出现时独立地为H或C1至C4烷基；或R10和R4连同R4所连接的氮一起形成含有3至6个碳原子的含氮环； n为0至4的整数； m是1到2的整数； R11为烷基、烷氧基、卤基、CF3、OCF3、羟基、烷酰氧基、硝基、氰基、烯基、炔基、烷基亚砜、烷基砜、烷基磺酰胺或烷基酰胺基；或两个相邻R11也表示亚甲二氧基； 其中环A中的1至3个碳原子可视情况经N置换；且 其中两个R4基团之间的虚线表示可在两个R4基团之间连同其所连接的氮一起形成的具有4至6个环原子的可选杂环。
在其他实施例中，本发明针对组合物，其包含 a.至少一种式I化合物；和 b.至少一种医药学上可接受的载剂。
在另一实施例中，本发明针对治疗或预防有需要的个体中由单胺再摄取改善的病状的方法，其包含以下步骤 向所述个体投与有效量的式I化合物或其医药学上可接受的盐。
由单胺再摄取改善的病状包括那些选自由以下各病组成的群组的病状血管舒缩症状、性功能障碍、胃肠和泌尿生殖病症、慢性疲劳综合征、纤维肌痛综合征、神经系统病症和其组合，尤其那些选自由以下各病组成的群组的病状重度抑郁症、血管舒缩症状、压力性和急迫性失禁、纤维肌痛、疼痛、糖尿病性神经病和其组合。
在另一实施例中，本发明针对治疗或预防有需要的个体中血管舒缩症状的方法，其包含以下步骤 向所述个体投与有效量的至少一种式I化合物或其医药学上可接受的盐。
在又一实施例中，本发明针对治疗或预防有需要的个体中的抑郁症的方法，其包含以下步骤 向所述个体投与有效量的至少一种式I化合物或其医药学上可接受的盐。
在其他实施例中，本发明针对治疗或预防有需要的个体中的性功能障碍的方法，其包含以下步骤 向所述个体投与有效量的至少一种式I化合物或其医药学上可接受的盐。
在其他实施例中，本发明针对治疗或预防有需要的个体中的疼痛的方法，其包含以下步骤 向所述个体投与有效量的至少一种式I化合物或其医药学上可接受的盐。
在另一实施例中，本发明针对治疗或预防有需要的个体中的胃肠或泌尿生殖病症、尤其压力性失禁或急迫性失禁的方法，其包含以下步骤 向所述个体投与有效量的至少一种式I化合物或其医药学上可接受的盐。
在另一实施例中，本发明针对治疗或预防有需要的个体中的慢性疲劳综合征的方法，其包含以下步骤 向所述个体投与有效量的至少一种式I化合物或其医药学上可接受的盐。
在另一实施例中，本发明针对治疗或预防有需要的个体中的纤维肌痛综合征的方法，其包含以下步骤 向所述个体投与有效量的至少一种式I化合物或其医药学上可接受的盐。
由下列详细描述和构成本申请案的一部分的附随图式可更充分地了解本发明。
图1是雌激素对去甲肾上腺素/血清素介导的体温调节的作用的概略图。
图2是去甲肾上腺素与血清素和其各别受体(5-HT2α、α1和α2-肾上腺素)的相互作用的示意图。
具体实施例方式 本发明针对苯并噻二唑基苯基烷基胺衍生物，含有所述衍生物的组合物和其用于预防和治疗由单胺再摄取改善的病状的方法，其中所述病状包括血管舒缩症状(VMS)、性功能障碍、胃肠和泌尿生殖病症、慢性疲劳综合征、纤维肌痛综合征、神经系统病症和其组合，尤其那些选自由以下各病组成的群组的病状重度抑郁症、血管舒缩症状、压力性和急迫性失禁、纤维肌痛、疼痛、糖尿病性神经病和其组合。
提供下列定义以充分理解本说明书中所使用的术语和缩写。
除非上下文另有明确指示，否则如说明书和附加权利要求书中所使用的单数形式“一”包括复数参考。因此，例如，提及“拮抗剂”包括多种这种拮抗剂，且提及“化合物”是提及一种或多种化合物和所属领域的技术人员已知的其等价物等。
说明书中的缩写对应于如下度量单位、技术、性质或化合物“min”意谓分钟，“h”意谓小时，“μL”意谓微升，“mL”意谓毫升，“mM”意谓毫摩尔浓度，“M”意谓摩尔浓度，“mmole”意谓毫摩尔，“cm”意谓厘米，“SEM”意谓平均值的标准误差且“IU”意谓国际单位。“Δ℃”和Δ“ED50值”意谓产生所观察到的病状或效应的50％减轻的剂量(50％平均最大端点)。
“去甲肾上腺素转运体”缩写为NET。
“人类去甲肾上腺素转运体”缩写为hNET。
“血清素转运体”缩写为SERT。
“人类血清素转运体”缩写为hSERT。
“去甲肾上腺素再摄取抑制剂”缩写为NRI。
“选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂”缩写为SNRI。
“血清素再摄取抑制剂”缩写为SRI。
“选择性血清素再摄取抑制剂”缩写为SSRI。
“去甲肾上腺素”缩写为NE。
“血清素”缩写为5-HT。
“皮下”缩写为sc。
“腹膜内”缩写为ip。
“口服”缩写为po。
在本揭露案的上下文中，将使用大量术语。如本文所使用的术语“治疗”包括预防性(例如，预防治疗性)、治愈性或缓解性治疗且如本文所使用的“治疗”也包括预防性、治愈性和缓解性治疗。
如本文所使用的术语“有效量”是指就预防或治疗血管舒缩症状、抑郁症、性功能障碍或疼痛来说在必要剂量下且历时必要时间有效达成所要的结果的量。具体来说，就血管舒缩症状来说，“有效量”是指将增加去甲肾上腺素含量以部分或全面补偿受血管舒缩症状折磨的个体中类固醇可用性缺乏的化合物或化合物的组合物的量。不同激素含量将影响本发明所要求的化合物的量。举例来说，由于绝经前状态比围绝经期的激素含量高，所以可能需要较低含量的化合物。
应了解，本发明的组分的有效量在患者与患者之间将不仅随特定化合物、所选定的组分或组合物、投药途径和组分(单独或与一种或多种组合药物组合)引发个体所要反应的能力而变化，而且随诸如疾病状态或待减轻的病状的严重程度、激素含量、年龄、性别、个体的体重、患者所处的状态和正治疗的病理病状的严重程度、并行医疗或随之特定患者所遵循的特殊饮食的因素和所属领域的技术人员应认识到的其他因素而变化，其中适当剂量最终由主治医师决定。可调整给药方案以提供改良的治疗反应。有效量也为组分的治疗有利效应胜过任何毒性或不利效应的量。
本发明的化合物优选以使得潮热次数与起始治疗之前的潮热次数相比减少的剂量和持续时间投与。与起始治疗之前的潮热严重程度相比，这一治疗也可有利于降低仍经历的任何潮热的总体严重程度或强度分布。就抑郁症、性功能障碍和疼痛来说，本发明的化合物以使得使症状或病状得以预防、减轻或消除的剂量和持续时间投与。
举例来说，对受折磨的患者来说，式I化合物或其医药学上可接受的盐优选可以约0.1毫克/日至约500毫克/日，每日给药一或两次，更优选约1毫克/日至约200毫克/日且最优选约1毫克/日至100毫克/日的剂量投与历时足以减少和/或大体上消除潮热的次数和/或严重程度或抑郁症、性功能障碍或疼痛的症状或病状的时间。
术语“组分”、“化合物的组合物”、“化合物”、“药物”或“药理学活性剂”或“活性剂”或“药剂”在本文中互换使用以指当投与个体(人类或动物)时通过局部和/或系统作用诱发所要的药理学和/或生理学效应的实质化合物或组合物。
术语“调节”是指增强或抑制生物活性或过程(例如，受体结合或信号转导活性)的功能性质的能力。这种增强或抑制可能决定于特定事件的出现，诸如信号转导路径的活化，和/或可能仅在特定细胞类型中才显现。调节剂意欲包含任何化合物，例如，抗体、小分子、肽、寡肽、多肽或蛋白质，优选小分子或肽。
如本文所使用的术语“抑制剂”指抑制、抑止、压制或降低诸如血清素再摄取活性或去甲肾上腺素再摄取活性的特定活性的任何药剂，例如，抗体、小分子、肽、寡肽、多肽或蛋白质，优选小分子或肽，其展现对哺乳动物、优选人类去甲肾上腺素再摄取或血清素再摄取与去甲肾上腺素再摄取两者的部分、完全、竞争性和/或抑制性效应，从而减弱或阻滞，优选减弱部分或所有内源性去甲肾上腺素再摄取或血清素再摄取与去甲肾上腺素再摄取两者的生物学效应。
在本发明内，式I化合物可以医药学上可接受的盐的形式制备。如本文所使用的术语“医药学上可接受的盐”是指由医药学上可接受的无毒酸制备的盐，包括无机盐和有机盐。合适的非有机盐包括无机和有机酸，诸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烷磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙基磺酸、乳酸、苹果酸、马来酸、扁桃酸、甲烷磺酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、丁二酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸和其类似酸。尤其优选为盐酸、氢溴酸、磷酸和硫酸，且最优选为盐酸盐。
如本文所使用的“投与”意谓直接投与本发明的化合物或组合物或投与在身体内将形成当量活性化合物或物质的前药、衍生物或类似物。
术语“个体”或“患者”是指可用本发明的组合物和/或方法治疗的动物物种，包括人类物种。除非具体指示一种性别，否则术语“个体”意欲指雄性和雌性性别。因此，术语“患者”包含可受益于治疗或预防血管舒缩症状、抑郁症、性功能障碍或疼痛的任何哺乳动物，诸如人类，尤其如果哺乳动物是雌性，那么可处于绝经前时期、围绝经期或绝经后时期。此外，术语患者包括雌性动物，包括人类，且在人类中，不仅为已度过绝经期的老年女性而且也为已经历子宫切除或出于一些其他原因已抑止雌激素产生的女性，诸如已经历长期投与皮质类固醇、患有库欣综合征(Cushing′s syndrome)或患有性腺发育不良的女性。然而，术语“患者”并不希望局限于女性。
术语“过早绝经”或“人工绝经”是指40岁之前可能出现的不知原因的卵巢衰竭。其可能与吸烟、在高海拔下生活或不良营养状况相关。人工绝经可由卵巢切除术、化学疗法、骨盆放射或任何损害卵巢血液供应的过程产生。
术语“绝经前时期”意谓在绝经之前，术语“围绝经期”意谓在绝经期间且术语“绝经后时期”意谓在绝经之后。“卵巢切除术”意谓移除一个或两个卵巢且可根据Merchenthaler等人，Maturitas，1998，30(3)307-316)实施。
术语“副作用”是指不为使用药剂或措施所针对的结果，作为药物所产生的不利效应，尤其对不为设法受益于其投药的组织或器官系统所产生的不利效应的结果。在(例如)高剂量的仅NRI或NRI/SRI化合物的情况下，术语“副作用”可指诸如呕吐、恶心出汗和潮热的病状(Janowsky等人，Journal of Clinical Psychiatry，1984，45(10第2部分)3-9)。
如本文所使用的“烷基”是指具有约1至约20个碳原子(和其中碳原子的范围和特定数目的所有组合和子组合)的视情况经取代饱和直链、支链或环状烃，其中优选具有约1至约8个碳原子且更优选具有约1至约4个碳原子，本文称为“低碳烷基”的烃。烷基包括(但不限于)甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、环戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基、环己基、环辛基、金刚烷基、3-甲基戊基、2，2-二甲基丁基和2，3-二甲基丁基。
如本文所使用的“杂烷基”是指具有通式(烷基-X)n-烷基的取代基，其中各“烷基”独立地如以上所定义，“X”为含硫、氧或氮杂原子的部分，且n为1-4，优选为1。杂烷基包括(但不限于)甲氧基甲基、乙氧基乙基、甲氧基乙基、甲基硫基甲基、乙基硫基乙基、甲基硫基乙基、甲基氨基乙基、乙基氨基乙基和甲基氨基乙基。
如本文所使用的“烯基”是指具有一个或多个双键的至少两个碳原子的烷基，其中烷基如本文所定义。烯基可视情况经取代。烯基合适地为C2-C20烯基，优选为C2-C8烯基或C2-C6烯基，例如C2-C4烯基。
如本文所使用的“炔基”是指具有一个或多个三键的至少两个碳原子的烷基，其中烷基如本文所定义。炔基可视情况经取代。炔基合适地为C2-C20炔基，优选为C2-C8炔基或C2-C6炔基，例如C2-C4炔基。
如本文所使用的“芳基”是指具有约5至约50个碳原子(和其中碳原子的范围和特定数目的所有组合和子组合)的视情况经取代的单、二、三或其他多环芳环系统，其中优选具有约6至约10个碳。非限制性实例包括(例如)苯基、萘基、蒽基和菲基。
如本文所使用的“杂芳基”是指视情况经取代的单、二、三或其他多环芳环系统，其包括至少一个且优选1至约4个选自硫、氧和氮的杂原子环成员。杂芳基可具有(例如)约3至约50个碳原子(和其中碳原子的范围和特定数目的所有组合和子组合)，其中优选具有约4至约10个碳。杂芳基可(例如)为具有4至10个碳原子和1至4个选自硫、氧和氮的杂原子的5至14个环成员基团。杂芳基的非限制性实例包括(例如)吡咯基、呋喃基、吡啶基、1，2，4-噻二唑基、嘧啶基、噻吩基、异噻唑基、咪唑基、四唑基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、苯并噻吩基、异苯并呋喃基、吡唑基、吲哚基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基和异噁唑基。
如本文所使用的“杂环”是指饱和、部分不饱和或不饱和(芳族)且含有碳原子和1至4个独立地选自由N、O和S组成的群组的杂原子的稳定的5至7元单环或双环或7至10元双环杂环，且包括任何以上所定义的杂环稠合于苯环的任何双环基团。氮和硫杂原子可视情况经氧化。杂环可在产生稳定结构的任何杂原子或碳原子处与其侧基连接。本文所述的杂环可在碳或氮原子上经取代，只要所得化合物为稳定的。如果具体说明，那么杂环中的氮原子可视情况经季铵化。优选为当杂环中的S和O原子的总数超过1时，那么这些杂原子彼此不相邻。优选为杂环中的S和O原子的总数不超过1。杂环的实例包括(但不限于)1H-吲唑、2-吡咯烷酮基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、2H-吡咯基、3H-吲哚基、4-哌啶酮基、4aH-咔唑、4H-喹嗪基、6H-1，2，5-噻二嗪基、吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑酮基、咔唑基、4H-咔唑基、α-、β-或γ-咔啉基、色烷基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋吖基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、吲哚啉基、吲嗪基、吲哚基、异苯并呋喃基、异色烷基、异吲唑基、异吲哚啉基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、嘧啶基、啡啶基、啡啉基、啡噁嗪基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁噻基、啡噁嗪基、呔嗪基、哌嗪基、哌啶基、喋啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、喋啶基、嘌呤基、哌喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、嗒嗪基、吡哆噁唑、吡哆咪唑、吡哆噻唑、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、喹宁环基、咔啉基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻噁基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、苯硫基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基、呫吨基(xanthenyl)。优选杂环包括(但不限于)吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吲哚基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、噁唑烷基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、噁吲哚基、苯并噁唑啉基或靛红基(isatinyl)。也包括含有(例如)上述杂环的稠环和螺环化合物。
如本文所使用的“烷氧基”是指基团R-O-，其中R为如本文所定义的烷基。
如本文所使用的“芳氧基”是指基团R-O-，其中R为如本文所定义的芳基。
如本文所使用的“杂芳氧基”是指基团R-O-，其中R为如本文所定义的杂芳基。
如本文所使用的“杂芳基甲基”是指基团R-CH2-，其中R为如本文所定义的杂芳基。
如本文所使用的“杂芳基甲氧基”是指基团R-CH2-O-，其中R为如本文所定义的杂芳基。
如本文所使用的“芳基烷氧基”是指基团Rz-Rx-O-，其中Rz为如本文所定义的芳基且Rx为如本文所定义的烷基。
如本文所使用的“烷酰氧基”是指基团R-C(＝O)-O-，其中R为具有1至5个碳原子的烷基。
如本文所使用的“芳基烷基”是指基团Rz-Ry-，其中Rz为如本文所定义的芳基且其中Ry为如本文所定义的烷基。
如本文所使用的“烷基亚砜”是如本文所使用指-S(＝O)-R，其中R为如以上所定义的烷基。
如本文所使用的“烷基砜”是指-S(＝O)2-R，其中R为如以上所定义的烷基。
如本文所使用的“芳基亚砜”是如本文所使用指-S(＝O)-R，其中R为如以上所定义的芳基。
如本文所使用的“芳基砜”是指-S(＝O)2-R，其中R为如以上所定义的芳基。
如本文所使用的“烷基磺酰胺”是指-NR-S(＝O)2-R，其中各R独立地为如以上所定义的烷基，或NR部分也可为NH。
如本文所使用的“芳基磺酰胺”是指-NR-S(＝O)2-R，其中各R独立地为如以上所定义的芳基，或NR部分也可为NH(限制条件为另一R为芳基)。
如本文所使用的“杂芳基甲氧基”是指-OCH2-R，其中R为如以上所定义的杂芳基。
如本文所使用的“烷基酰胺基”是指-NR-C(＝O)-R，其中各R独立地为如以上所定义的烷基，或NR部分也可为NH。
如本文所使用的“芳基酰胺基”是指-NRy-C(＝O)-Rz，其中Ry和Rz为H或如以上所定义的芳基(限制条件为Ry和Rz中至少一个为芳基)。
如本文所使用的“卤基”是指氯、溴、氟和碘。
当任何变量在任何组成部分或任何化学式中出现超过1次时，其在每次出现时的定义与所有其他出现时的定义无关。容许取代基和/或变量和/或置换原子或基团的组合，只要这些组合产生稳定化合物。
在一实施例中，本发明针对式I化合物
或其医药学上可接受的盐； 其中 Z为CR5R6或NR7； R1每次出现时独立地为烷基、烷氧基、卤基、CF3、OCF3、经0至3个R11取代的芳基烷氧基、经0至3个R11取代的芳氧基、经0至3个R11取代的芳基、经0至3个R11取代的杂芳基、羟基、烷酰氧基、硝基、氰基、烯基、炔基、烷基亚砜、经0至3个R11取代的芳基亚砜、烷基砜、经0至3个R11取代的芳基砜、烷基磺酰胺、经0至3个R11取代的芳基磺酰胺、经0至3个R11取代的杂芳氧基、经0-3个R11取代的杂芳基甲氧基、烷基酰胺基或经0至3个R11取代的芳基酰胺基；或两个相邻R1表示亚甲二氧基； R2为经0至3个R1取代的芳基或经0至3个R1取代的杂芳基； R3为H、F、C1至C4烷基或OR12； R12为H或C1至C4烷基； R4每次出现时独立地为H、C1至C4烷基、芳基烷基、杂芳基甲基、环庚基甲基、环己基甲基、环戊基甲基或环丁基甲基，或 两个R4基团连同其所连接的氮一起形成具有4至6个环原子的杂环，其中一个碳可视情况经N、O、S或SO2置换，且其中任何碳环原子或附加N原子可视情况经C1至C4烷基、F或CF3取代； R5和R6每次出现时独立地为H、C1至C4烷基、烯基、炔基、烷氧基、经0至3个R1取代的芳基、经0至3个R1取代的杂芳基或氰基；或 R5和R6连同其所连接的碳一起形成具有3至7个碳原子的碳环，其中1至3个碳原子可视情况经N、O、S或SO2置换，且其中任何碳环原子或附加N原子可视情况经C1至C4烷基、F或CF3取代； R7为H、C1至C6烷基、烯基、炔基、C3至C6环烷基、经0至3个R1取代的芳基或经0至3个R1取代的杂芳基； R8为或C1至C4烷基； R9为H、F或C1至C4烷基； R10每次出现时独立地为H或C1至C4烷基；或R10和R4连同R4所连接的氮一起形成含有3至6个碳原子的含氮环； n为0至4的整数； m是1至2的整数； R11为烷基、烷氧基、卤基、CF3、OCF3、羟基、烷酰氧基、硝基、氰基、烯基、炔基、烷基亚砜、烷基砜、烷基磺酰胺或烷基酰胺基；或两个相邻R11也表示亚甲二氧基； 其中环A中的1至3个碳原子可视情况经N置换；且 其中两个R4基团之间的虚线表示可在两个R4基团之间连同其所连接的氮一起形成的具有4至6个环原子的可选杂环。
在式I化合物的某些优选实施例中， Z为CR5R6； R5和R6每次出现时独立地为C1至C4烷基；或 R5和R6连同其所连接的碳一起形成具有3至7个碳原子的碳环，其中任何碳环原子可视情况经F或CF3取代； R1每次出现时独立地为甲基、甲氧基、羟基、卤基、CN、CF3或OCF3； R2为经0至2个R1取代的芳基或经0至2个R1取代的杂芳基； R3为H或OH； 一个R4为甲基且另一个R4为H； R8为H； R9为H； R10为H； m为1； n为0至2；且 环A中无碳原子经N置换。
在式I化合物的某些其他优选实施例中， Z为NR7； R7为C1至C4烷基或经0至2个R1取代的芳基； R1每次出现时独立地为甲基、甲氧基、羟基、卤基、CN、CF3或OCF3； R2为经0至2个R1取代的芳基或经0至2个R1取代的杂芳基； R3为H或OH； 一个R4为甲基且另一个R4为H； R8为H； R9为H； R10为H； m为1； n为0至2；且 环A中无碳原子经N置换。
在式I化合物的某些优选实施例中，Z为CR5R6，尤其CH2。
在式I化合物的某些优选实施例中，Z为NR7，尤其NH。
在式I化合物的某些优选实施例中，R1每次出现时独立地为烷基、烷氧基、卤基、CF3、OCF3、芳基烷氧基、芳氧基、芳基、杂芳基、羟基、烷酰氧基、硝基、氰基、烯基、炔基、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基砜、芳基砜、烷基磺酰胺、芳基磺酰胺、杂芳氧基、杂芳基甲氧基或芳基酰胺基，尤其烷基、烷氧基、卤基、CF3、OCF3、芳基烷氧基、芳氧基、芳基、杂芳基、杂芳氧基、羟基、烷酰氧基、硝基、氰基、烯基和炔基。在式I的某些更优选实施例中，R1为烷基、烷氧基、卤基、CF3、OCF3、芳基、杂芳基、羟基、烷酰氧基、硝基和氰基。在式I的某些甚至更优选实施例中，R1为烷基(尤其甲基、乙基、丙基和丁基)、烷氧基(尤其甲氧基和乙氧基)、卤基(尤其氟和氯)、CF3、OCF3、芳基(尤其苯基和萘基)、杂芳基(尤其吡咯基、呋喃基、吡啶基、1，2，4-噻二唑基、嘧啶基、噻吩基、异噻唑基、咪唑基、四唑基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、苯并噻吩基、异苯并呋喃基、吡唑基、吲哚基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基和异噁唑基)、羟基、烷酰氧基(尤其乙酰基)、硝基和氰基。R1合适地可为甲基、甲氧基、羟基、卤基、CN、CF3或OCF3。
在式I化合物的某些优选实施例中，两个相邻R1表示亚甲二氧基。
在式I化合物的某些优选实施例中，R2为经0至3个R1取代的芳基。在某些尤其优选实施例中，R2为视情况经取代芳基(尤其视情况经包括氟和氯的卤基单取代或二取代的苯基和萘基)，诸如苯基、萘基、经氯取代的苯基、经氟取代的苯基和经氯、氟取代的苯基。
在式I化合物的某些优选实施例中，R2为经0至3个R1取代的杂芳基。在某些尤其优选实施例中，R2为杂芳基(尤其吡咯基、呋喃基、吡啶基、1，2，4-噻二唑基、嘧啶基、噻吩基、异噻唑基、咪唑基、四唑基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、苯并噻吩基、异苯并呋喃基、吡唑基、吲哚基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基和异噁唑基)。R2合适地可为经0至2个R1取代的芳基或经0至2个R1取代的杂芳基。
在式I化合物的某些优选实施例中，R3为H、F或C1至C4烷基。在式I化合物的某些优选实施例中，R3为OR12。在某些尤其优选实施例中，R3为H、F、甲基、乙基、羟基或甲氧基。R3合适地可为H或OH。
在式I化合物的某些优选实施例中，R12为H或甲基。
在式I化合物的某些优选实施例中，R4每次出现时独立地为H、C1至C4烷基、芳基烷基、杂芳基甲基、环庚基甲基、环己基甲基、环戊基甲基或环丁基甲基。在某些更优选实施例中，R4每次出现时独立地为H或C1至C4烷基(尤其甲基和乙基)。
在式I化合物的某些优选实施例中，两个R4基团连同其所连接的氮一起形成具有4至6个环原子的杂环，其中一个碳可视情况经N、O、S或SO2置换，且其中任何碳环原子或附加N原子可视情况经C1至C4烷基、F或CF3取代。在某些实施例中，一个R4为甲基且另一个R4为H。
在式I化合物的某些优选实施例中，R5和R6每次出现时独立地为H、C1至C4烷基、芳基、杂芳基或氰基。在某些更优选实施例中，R5和R6每次出现时独立地为H、甲基或乙基。
在式I化合物的某些优选实施例中，R5和R6连同其所连接的碳一起形成具有3至7个碳原子的碳环，其中1至3个碳原子可视情况经N、O、S或SO2置换，且其中任何碳环原子或附加N原子可视情况经C1至C4烷基、F或CF3取代。在某些实施例中，R5和R6连同其所连接的碳一起形成具有3至7个碳原子的碳环，其中任何碳环原子可视情况经F或CF3取代。
在式I化合物的某些优选实施例中，R7为H、C1至C6烷基、C3至C6环烷基、芳基(尤其视情况经R1单取代)或杂芳基(尤其视情况经R1单取代)。在某些更优选实施例中，R7为H、甲基、乙基、丙基、丁基、环戊基、环己基、芳基(尤其苯基和萘基，两者视情况经卤基、尤其氯单取代)或杂芳基(尤其吡咯基、呋喃基、吡啶基、1，2，4-噻二唑基、嘧啶基、噻吩基、异噻唑基、咪唑基、四唑基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、苯并噻吩基、异苯并呋喃基、吡唑基、吲哚基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基和异噁唑基)。在尤其优选实施例中，R7为H、C1至C4烷基(诸如甲基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基)或经取代苯基(诸如经氯取代的苯基和经氟取代的苯基)。在其他尤其优选实施例中，R7为甲基、异丙基或经氯取代的苯基。在某些实施例中，R7为C1至C4烷基或经0至2个R1取代的芳基。
在式I化合物的某些优选实施例中，R8为H、甲基或乙基，尤其H。
在式I化合物的某些优选实施例中，R9为H、甲基或乙基，尤其H。
在式I化合物的某些优选实施例中，R10每次出现时独立地为H、甲基或乙基，尤其H； 在式I化合物的某些优选实施例中，R10和R4连同R4所连接的氮一起形成含有3至6个碳原子的含氮环。
在式I化合物的某些优选实施例中，n为0至2的整数，尤其0至1，更尤其0。
在式I化合物的某些优选实施例中，m为1。
在式I化合物的某些优选实施例中，R11为烷基(尤其甲基、乙基、丙基和丁基)、烷氧基(尤其甲氧基和乙氧基)、卤基(尤其氟和氯)、CF3、OCF3、羟基、烷酰氧基(尤其乙酰基)、硝基或氰基。
在式I化合物的某些优选实施例中，两个相邻R11也表示亚甲二氧基。
在式I化合物的某些优选实施例中，环A中的1至3个碳原子可视情况经N置换。在某些实施例中，环A中无碳原子经N置换。
在式I化合物的某些优选实施例中，两个R4基团之间的虚线表示可在两个R4基团之间连同其所连接的氮一起形成的具有4至6个环原子的可选杂环。
优选式I化合物包括 3-[3-(4-氯苯基)-2，2-二氧化-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基-3-苯基丙-1-胺； 3-(3-氯-5-氟苯基)-3-(3-异丙基-2，2-二氧化-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-N-甲基丙-1-胺； 3-(3-氯-5-氟苯基)-N-甲基-3-(3-甲基-2，2-二氧化-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丙-1-胺； N-甲基-3-(3-甲基-2，2-二氧化-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-3-苯基丙-1-胺； N-甲基-3-(3-甲基-2，2-二氧化-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-3-苯基丙-1-胺； 3-(3-异丙基-2，2-二氧化-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-N-甲基-3-苯基丙-1-胺； 3-(3-氟苯基)-3-(3-异丙基-2，2-二氧化-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-N-甲基丙-1-胺；或 其医药学上可接受的盐。
尤其优选的化合物包括 (3R)-3-[3-(4-氯苯基)-2，2-二氧化-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基-3-苯基丙-1-胺； (3R)-3-(3-氯-5-氟苯基)-3-(3-异丙基-2，2-二氧化-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-N-甲基丙-1-胺盐酸盐； (3R)-3-(3-氯-5-氟苯基)-N-甲基-3-(3-甲基-2，2-二氧化-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丙-1-胺盐酸盐； (3R)-N-甲基-3-(3-甲基-2，2-二氧化-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-3-苯基丙-1-胺盐酸盐； (3S)-N-甲基-3-(3-甲基-2，2-二氧化-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-3-苯基丙-1-胺盐酸盐； (3R)-3-(3-异丙基-2，2-二氧化-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-N-甲基-3-苯基丙-1-胺； (3R)-3-(3-氟苯基)-3-(3-异丙基-2，2-二氧化-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-N-甲基丙-1-胺盐酸盐；或 其医药学上可接受的盐。
一些本发明的化合物可含有手性中心且这些化合物可以立体异构体(即，对映异构体)形式存在。本发明包括所有这些立体异构体和包括外消旋混合物的任何其混合物。立体异构体的外消旋混合物以及大体上纯的立体异构体在本发明的范畴内。如本文所使用的术语“大体上纯”是指相对于其他可能的立体异构体存在至少约90摩尔％，更优选至少约95摩尔％，且最优选至少约98摩尔％的所要立体异构体。优选对映异构体可由所属领域的技术人员已知的任何方法从外消旋混合物中分离，所述方法包括高效液相色谱法(HPLC)和形成和结晶手性盐；或通过本文所述的方法制备。参见，例如Jacques等人，Enantiomers，Racemates and Resolutions(Wiley Interscience，New York，1981)；Wilen，S.H.等人，Tetrahedron，332725(1977)；Eliel，E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds，(McGraw-Hill，NY，1962)；Wilen，S.H.Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions，第268页(E.L.Eliel编，University of Notre Dame Press，Notre Dame，IN 1972)。
本发明包括式I化合物的前药。如本文所使用的“前药”意谓在活体内可由代谢方式(例如，水解)转化为式I化合物的化合物。所属领域中已知多种形式的前药，例如，如以下文献中讨论Bundgaard(编)，Design of Prodrugs，Elsevier(1985)；Widder等人，(编)，Methods in Enzymology，第4卷，Academic Press(1985)；Krogsgaard-Larsen等人(编)，“Design and Application of Prodrugs，”Textbook of Drug Design and Development，第5章，113-191(1991)；Bundgaard等人，Journal of Drug Deliver Reviews，1992，81-38；Bundgaard，J.of Pharmaceutical Sciences，1988，77285以及下列等等；和Higuchi和Stella(编，Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems，American Chemical Society(1975)。
另外，式I化合物可以非溶剂化形式以及与医药学上可接受的溶剂(诸如水、乙醇和其类似物)形成的溶剂化形式存在。出于本发明的目的，通常认为溶剂化形式与非溶剂化形式等效。
本发明的化合物可以所属领域的技术人员熟知的许多方法制备。化合物可(例如)由如下所述的方法或所属领域的技术人员所了解的其变化形式合成。预期与本发明相关所揭露的所有方法以任何规模实施，包括毫克、克、多克、千克、多千克或商业工业规模。
如将容易地理解，在合成期间，所存在的官能团可含有保护基。保护基本身已知为可选择性附加于官能团且可从官能团移除的化学官能团，诸如羟基和羧基。这些基团存在于化合物中以使这些官能团对化合物所暴露的化学反应条件呈惰性。本发明可使用多种保护基中的任一种。根据本发明可使用的保护基可描述于Greene，T.W.和Wuts，P.G.M.，Protective Groups in Organic Synthesis第2版，Wiley & Sons，1991中。
本发明的化合物适当地根据下列一般描述和特定实例制备。除非另有说明，否则所使用的变量如关于式I所定义。本发明的化合物的制备中所使用的试剂可在商业上获得或可通过文献中描述的标准程序制备。
本发明的化合物含有手性中心，从而提供各种立体异构形式，诸如对映异构混合物以及光学异构体。这些个别光学异构体可直接通过不对称和/或立体定向合成直接制备或通过光学异构体的常规手性分离从对映异构混合物制备。
本发明的化合物可以所属领域的技术人员熟知的多种方法制备。化合物可(例如)由如下所述的方法或所属领域的技术人员所了解的其变化形式合成。预期与本发明相关所揭露的所有方法以任何规模实施，包括毫克、克、多克、千克、多千克或商业工业规模。本发明的化合物适当地根据下列一般描述和特定实例合适地制备。除非另有说明，否则所使用的变量如关于式I所定义。本发明的化合物的制备中所使用的试剂可在商业上获得或可通过文献中描述的标准程序制备。
本发明的化合物含有手性中心，从而提供各种立体异构形式，诸如对映异构混合物以及光学异构体。这些个别光学异构体可直接通过不对称和/或立体定向合成直接制备或通过光学异构体的常规手性分离从对映异构混合物制备。
如将容易地理解，在合成期间，所存在的官能基可含有保护基。保护基本身已知为可选择性附加于官能团且可从官能团移除的化学官能团，诸如羟基和羧基。这些基团存在于化合物中以使这些官能团对化合物所暴露的化学反应条件呈惰性。本发明可使用多种保护基中的任一种。根据本发明可使用的保护基可描述于Greene，T.W.和Wuts，P.G.M.，Protective Groups in Organic Synthesis第2版，Wiley & Sons，1991中。
根据本发明，由下列反应流程(流程I至VI)制备式I化合物。根据本发明，由下列反应流程(流程I至VI)制备式I化合物。取决于所要的非对映异构体，可通过两种不同合成途径(A和B，流程I和II)制备化合物。如果希望合成式I-a化合物，那么其可由式4化合物通过使伯醇选择性转化为离去基且用所要胺将其置换来制备。(途径A，流程I)对于所述转化可使用使伯醇选择性转化为离去基的任何常规方法和用胺置换伯离去基的任何常规方法。根据本发明的优选实施例，在吡啶中用对甲苯磺酰氯处理式4二醇以形成式5甲苯磺酸酯，在密封管中在室温下或加热到约40℃至约80℃下，通过用过量醇胺溶液处理使所述式5甲苯磺酸酯转化为式I-a化合物。可使用任何常规方法使式I-a化合物转化为医药学上可接受的盐。
流程I
其中A、Z、R1、n、R2、R4、R5、R9、R10、R12如先前所述。
P＝保护基；优选三甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、对硝基苯甲酰基；且OTs＝对甲苯磺酰酯基或任何常规离去基。
如果希望形成式I-aa化合物，那么其可由式4化合物通过选择性保护伯醇，接着使仲醇烷基化且使伯醇去保护来制备。对于这一转化可使用任何常规醇保护基，且可使用选择性保护伯醇的任何方法。根据本发明的优选实施例，在低温下在二氯甲烷中与三甲基氯硅烷且以三乙基胺作为碱进行反应以形成式6化合物。仲醇的烷基化可通过文献中可见的使仲醇烷基化的任何常规方法实现。根据本发明的优选实施例，使用氢化钠作为碱使式6化合物与烷基卤化物反应以形成式8化合物，可通过使伯醇去保护的任何常规方法将式8化合物去保护以形成式9化合物。根据本发明的优选实施例，用稀盐酸水溶液或于二氯甲烷中的三氟乙酸处理式8化合物以形成式9化合物。可如先前关于式I-a化合物的合成所述进行使式9化合物中的伯醇转化以完成式I-aa化合物的合成。可使用任何常规方法使式I-aa化合物转化为医药学上可接受的盐。
或者，可由式5化合物直接制备式10化合物。对于这一转化可使用在存在甲苯磺酰基的情况下使羟基烷基化的任何方法。根据本发明的优选实施例，在存在位阻碱(例如，2，6-二-叔丁基-4-甲基吡啶)的情况下，用三氟甲烷磺酸烷基酯(例如，三氟甲烷磺酸甲酯)处理式5化合物。可在室温下或加热到约40℃至约80℃下进行反应。可如先前关于式I-a化合物的合成所述使式10化合物转化为式I-aa化合物。可使用任何常规方法使式I-aa化合物转化为医药学上可接受的盐。
如果希望形成式I-b化合物，那么其也可由式4化合物通过途径B(流程II)制备。这一途径包括选择性保护伯醇，接着使仲醇转化为离去基。对于这一转化可使用选择性保护伯醇的任何常规方法和使仲醇转化为离去基的任何常规方法。根据本发明的优选实施例，在吡啶中在低温(优选低于约0℃)下，用对硝基苯甲酰氯处理式4化合物以形成式11化合物。可在二氯甲烷中使用三乙胺作为碱通过与甲磺酰氯反应使式11化合物转化为式12仲甲磺酸酯。优选在约-15℃与约10℃之间的温度下进行反应。使式12的化合物中的伯醇去保护允许通过SN2反应形成伯环氧化物，从而使C2处的立构中心反转。对于这一转化可使用使伯醇去保护的任何常规方法和在α离去基上形成环氧化物的任何常规方法。根据本发明的优选实施例，用合适碱于有机溶剂中的水性溶液、优选于二噁烷中的氢氧化钠水溶液处理式12化合物。所得式13环氧化物可与合适的胺发生区域选择性开环反应以产生所要的式I-b氨基醇。对于这一转化可使用使伯环氧化物发生区域选择性开环的任何常规方法。根据本发明的优选实施例，在密封烧瓶中在室温下或加热到约40℃至约90℃下，用过量醇胺溶液处理式13化合物。可使用常规方法使式I-b化合物转化为医药学上可接受的盐。
流程II
其中A、Z、R1、n、R2和R4、R8、R10如先前所述 R9为H PNB＝对硝基苯甲酰基或任何常规保护基；且 OMs＝甲烷磺酸酯基或任何常规离去基。
如果希望形成式I-bb化合物，那么其可由式I-b化合物通过保护胺，接着使仲醇烷基化且使胺去保护来制备(流程III)。对于这一转化可使用保护胺、使仲醇烷基化和使胺去保护的任何常规方法。根据本发明的优选实施例，用boc酸酐(其中boc＝叔丁氧基羰基)处理式I-b化合物以形成式14化合物，可使用氢化钠作为碱用烷基卤化物使式14化合物烷基化以形成式15化合物。使用酸、优选于二氯甲烷中的三氟乙酸实现去保护以形成式I-bb化合物，可使用常规方法使式I-bb化合物转化为医药学上可接受的盐。
流程III
其中A、Z、R1、n、R2和R4、R5、R9、R10如先前所述 R12＝C1-C3低碳烷基；P＝保护基，优选叔丁氧基羰基。
式I-a化合物(当R3不为OR12时)可由式16合物通过用所要胺置换末端离去基来制备(流程IV)。对于这一转化可使用用胺置换伯离去基的任何常规方法。根据本发明的优选实施例，在存在诸如碘化钾或碘化钠的亲核碘化物试剂的情况下在醇溶剂(例如，甲醇或乙醇)中用合适的胺处理式16烷基氯以提供式I-a化合物(当R3不为OR12时)。通常在密封管中在40℃至90℃范围内的高温下进行反应。可使用常规方法使式I-a化合物(当R3不为OR12时)转化为医药学上可接受的盐。
流程IV
式4化合物可通过经适当取代的式18环氧化物(通过经适当取代的烯丙醇的环氧化作用形成)与经适当取代的式17化合物的区域和立体选择性开环形成(流程V)。对于这一转化可使用使环氧化物发生区域和立体选择性开环的任何常规方法。根据本发明的优选实施例，用碱(例如，氢氧化钠、氢化钠、叔丁醇钠、氢氧化钾、叔丁醇钾)处理式17化合物，然后在合适的溶剂中用式18环氧化物处理，所述溶剂包括(但不限于)四氢呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)、水、二氯甲烷和乙醇。可用例如异丙醇钛、三氟化硼等的路易斯酸(Lewis acid)预处理式18环氧化物以增强区域选择性开环。可在室温至80℃的温度范围下经约2小时至约72小时的持续时间实现反应。或者，可在约50℃至约170℃的温度下将适当亲核的式17化合物(例如，吲哚啉)与式18环氧化物一起加热以形成式4化合物。
可使用文献中所述的方法以外消旋或不对称形式进行反式烯丙醇的环氧化反应。根据本发明的优选实施例，用过乙酸或间氯过苯甲酸执行外消旋环氧化反应。如果希望制造式I化合物的单一对映异构体，那么可在存在合适酒石酸酯、异丙醇钛(IV)和分子筛的情况下用叔丁基过氧化氢或氢过氧化异丙苯执行烯丙醇的不对称环氧化反应。这种方法已详细表述于文献(例如，K.B.Sharpless等人，J.Org.Chem.1986，51，3710)中。式17化合物和起始烯丙醇可自商业来源获得或由详细表述于文献中的方法获得。
流程V
其中A、Y、Z、R1、n、R8、R9、R10和R12如先前所述。
式16化合物可如流程VI中所说明制备。可使式19化合物的羟基活化，且接着由式17化合物所产生的阴离子置换以产生式16化合物。对于这一转化可使用使式19化合物的羟基活化的任何常规方法和产生式17化合物的阴离子且接着置换所活化的羟基的任何常规方法。根据本发明的优选实施例，可通过三信方案(Mitsunobu protocol)使经适当取代的式19的3-氯丙醇的羟基活化且用式17化合物处理以产生式16化合物。三信程序已详细记录于(例如，Hughes，David L，Organic Preparations and ProceduresInternational(1996)，28(2)，127-64)中。根据本发明的优选实施例，式16化合物可通过在诸如THF的质子惰性溶剂中用DIAD(偶氮二甲酸二异丙酯)处理化合物17、19和三苯基膦的混合物来实现。通常在室温下在惰性气体层中在约2至72小时的持续时间内进行反应。
流程VI
在其他实施例中，本发明针对医药组合物，其包含 a.至少式I化合物或其医药学上可接受的盐； 和 b.至少一种医药学上可接受的载剂。
式I化合物或其医药学上可接受的盐通常将以医药组合物的总重量计以医药组合物的总重量计以约0.1重量％至约90重量％的含量存在。式I化合物或其医药学上可接受的盐优选将以医药组合物的总重量计以至少约1重量％的含量存在。式I化合物或其医药学上可接受的盐更优选将以医药组合物的总重量计以至少约5重量％的含量存在。去甲肾上腺素再摄取抑制剂或其医药学上可接受的盐甚至优选将以医药组合物的总重量计以至少约10重量％的含量存在。式I化合物或其医药学上可接受的盐甚至更优选将以医药组合物的总重量计以至少约25重量％的含量存在。
根据可接受的医药程序，诸如Remington′s Pharmaceutical Sciences，第17版，Alfonoso R.Gennaro编，Mack Publishing Company，Easton，PA(1985)中所述，制备这些组合物。医药学上可接受的载剂为那些与制剂中的其他成分相容且为生物学上可接受的载剂。
本发明的化合物可单独或与常规医药载剂组合经口或非经肠投与。适用的固体载剂可包括一种或多种也可充当调味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填充剂、助流剂、压缩助剂、粘合剂或片剂崩解剂或封装材料的物质。在散剂中，载剂为与细粉状活性成分混合的细粉状固体。在片剂中，使活性成分与具有必要的压缩性质的载剂以合适的比例混合且压实为所要的形状和大小。散剂和片剂优选含有高达99％的活性成分。合适的固体载剂包括(例如)磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、低熔点蜡和离子交换树脂。
可使用液体载剂制备溶液、悬浮液、乳液、糖浆和酏剂。本发明的活性成分可溶解或悬浮于医药学上可接受的液体载剂中，所述载剂诸如水、有机溶剂、两者的混合物或医药学上可接受的油或脂肪。液体载剂可含有其他合适的医药添加剂，诸如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、调味剂、悬浮剂、增稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂或渗透调节剂。用于经口或非经肠投药的液体载剂的合适实例包括水(尤其含有以上添加剂，例如纤维素衍生物，优选为羧甲基纤维素钠溶液)、醇(包括一元醇和多元醇，例如乙二醇)和其衍生物以及油(例如经分馏椰子油和花生油)。就非经肠投药来说，载剂也可为油性酯，诸如油酸乙酯和豆蔻酸异丙酯。在用于非经肠投药的无菌液体形式的组合物中使用无菌液体载剂。
作为无菌溶液或悬浮液的液体医药组合物可通过(例如)肌肉内、腹膜内或皮下注射投与。无菌溶液也可经静脉内投与。经口投药可为液体或固体组合物形式。
医药组合物优选为单位剂型，例如呈片剂、胶囊、散剂、溶液、悬浮液、乳液、颗粒剂或栓剂形式。在所述形式中，将组合物再分为含有适当量的活性成分的单位剂量；单位剂型可为包装组合物，例如包装散剂、小瓶、安瓿或含有液体的预填充注射器或药囊。单位剂型本身可为(例如)胶囊或片剂，或其可为适当数目的呈包装形式的任何所述组合物。
在本发明的另一实施例中，适用于本发明的化合物可与一种或多种其他医药活性剂一起投与哺乳动物，所述其他医药活性剂诸如那些正用于治疗哺乳动物中所存在的任何其他医学病状的药剂。这些医药活性剂的实例包括疼痛减轻剂、抗血管生成剂、抗赘生剂、抗糖尿病剂、抗感染剂或肠胃药或其组合。
所述一种或多种其他医药活性剂可以治疗有效量与本发明的一种或多种化合物同时(诸如同时个别或于医药组合物中一起)和/或依次投与。
术语“组合疗法”是指投与两种或两种以上治疗剂或化合物以治疗本发明揭露案中所述的治疗性病状或病症，例如潮热、出汗、体温调节相关病状或病症或其他。所述投药包括以并行方式使用各类型的治疗剂。在任一情况下，治疗方案在治疗本文所述的病状或病症中应提供药物组合的有利效应。
投药途径可为将式I活性化合物或其医药学上可接受的盐有效传输到适当的或所要的作用部位的任何途径，诸如经口、经鼻、经肺、经皮(诸如被动式或离子导入式传送)或非经肠(例如，直肠、储槽式、皮下、静脉内、尿道内、肌肉内、鼻内、眼用溶液或软膏)。此外，式I化合物或其医药学上可接受的盐可与其他活性成分并行或同时投与。
相信所述本发明提供治疗、减轻、抑制和/或预防由单胺再摄取改善的病状领域的实质性突破，其中所述病状包括血管舒缩症状(VMS)、性功能障碍、胃肠和泌尿生殖病症、慢性疲劳综合征、纤维肌痛综合征、神经系统病症和其组合，尤其那些选自由以下各病组成的群组的病状重度抑郁症、血管舒缩症状、压力性和急迫性失禁、纤维肌痛、疼痛、糖尿病性神经病和其组合。
因此，在一实施例中，本发明针对治疗或预防有需要的个体中由单胺再摄取改善的病状的方法，其包含以下步骤 向所述个体投与有效量的式I化合物或其医药学上可接受的盐。
由单胺再摄取改善的病状包括那些选自由以下各病组成的群组的病状血管舒缩症状、性功能障碍、胃肠和泌尿生殖病症、慢性疲劳综合征、纤维肌痛综合征、神经系统病症和其组合，尤其那些选自由以下各病组成的群组的病状重度抑郁症、血管舒缩症状、压力性和急迫性失禁、纤维肌痛、疼痛、糖尿病性神经病和其组合。
“血管舒缩症状”、“血管舒缩不稳定症状”和“血管舒缩障碍”包括(但不限于)潮热(潮红)、失眠、睡眠障碍、情绪紊乱、易怒、大汗、夜汗、疲劳和其类似病症，尤其由体温调节功能障碍所引起。
术语“潮热”是指体温阵发性紊乱的业内公认的术语，通常由个体中的皮肤突然发热组成且通常伴随出汗。
术语“性功能障碍”包括(但不限于)与欲望和/或唤起相关的病状。
如本文所使用的“胃肠和泌尿生殖病症”包括肠易激综合征、症状性GERD、过敏食道、非溃疡性消化不良、非心脏性胸痛、胆囊运动障碍、奥迪(Oddi)括约肌功能障碍、失禁(即，急迫性失禁、压力性失禁、纯粹压力性失禁和混合型失禁)(包括大便或尿的非自主性排泄和大便或尿的滴漏或渗漏，其可能归因于一种或多种原因，包括(但不限于)病理性改变括约肌控制、认知功能丧失、膀胱过度膨胀、反射亢进和/或非自主性尿道松弛、与膀胱或神经异常相关的肌肉衰弱)、间质性膀胱炎(刺激性膀胱)和慢性骨盆痛(包括(但不限于)外阴痛、前列腺痛和肛部痛)。
如本文所使用的“慢性疲劳综合征”(CFS)为以选自以下各情形的生理学症状为特征的病状虚弱、肌肉痛和疼痛、过度睡眠、不适、发烧、喉咙痛、淋巴结压痛、记忆力减弱和/或精神不集中、失眠、睡眠障碍、局部触痛、弥漫性疼痛和疲劳和其组合。
如本文所使用的“纤维肌痛综合征”(FMS)包括FMS和其他躯体形式症，包括与以下情形相关的FMS抑郁、躯体症、转化症、疼痛症、疑病症、躯体变形障碍、未分化躯体形式症和躯体形式NOS。FMS和其他躯体形式病症伴随有选自以下情形的生理学症状广泛增强的对感觉刺激物的感觉、呈触摸痛形式的疼痛感觉异常(对无害刺激疼痛)、呈痛觉过敏形式的疼痛感觉异常(对疼痛刺激物的敏感性增强)和其组合。
如本文所使用的“神经系统病症”包括成瘾病症(包括那些归因于酒精、尼古丁(nicotine)和其他神经作用性物质)和戒断综合征、年龄相关认知和精神障碍(包括阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease))、神经性厌食症、神经性贪食症、伴随或不伴随活动亢进障碍的注意力缺乏病症、双极症、疼痛、循环性精神病、抑郁症(包括重度抑郁症、难治性抑郁症、青少年抑郁症和轻度抑郁症)、情绪障碍、广泛性焦虑症(generalizedanxiety disorder，GAD)、肥胖症(即，降低肥胖或超重患者的重量)、強迫症和相关领域的病症、对立违抗性障碍(oppositional defiant disorder)、恐慌症、创伤后压力症、经前烦躁症(即，经前综合征和黄体晚期烦躁症)、精神失调(包括精神分裂症、分裂情感性和精神分裂症样病症)、季节性情感障碍、睡眠障碍(诸如发作性睡病和遗尿)、社交恐惧症(包括社会焦虑症)、选择性血清素再摄取抑制(selective serotonin reuptakeinhibition，SSRI)、“筋疲力尽”综合征(即，其中在令人满意的反应初期后，患者未能维持令人满意的对SSRI疗法的反应)。
如本文所使用的“疼痛”包括急性疼痛与慢性疼痛，其可能为集中型疼痛、周围型疼痛或其组合。术语包括许多不同类型的疼痛，包括(但不限于)神经痛、内脏痛、肌肉骨骼痛、骨痛、癌痛、发炎性疼痛和其组合，诸如下背痛、非典型胸痛、头痛，诸如群集性头痛、偏头痛、疱疹神经痛、假肢痛、骨盆痛、肌筋膜面部疼痛(myofascial facepain)、腹痛、颈痛、中枢疼痛、牙痛、抗阿片疼痛(opioid resistant pain)、内脏痛、手术痛、骨损伤痛、劳动和运送期间疼痛、由灼伤产生的疼痛、产后痛、绞痛、诸如周围神经病和糖尿病性神经病的神经痛、手术后疼痛和与本文所述的神经系统病症并存的疼痛。
如本文所使用的术语“急性疼痛”是指剧烈的、局部的、急剧的或刺痛和/或在性质上迟钝的、酸痛的、弥漫性或灼热的且在短时间内发生的集中型或周围型疼痛。
如本文所使用的术语“慢性疼痛”是指剧烈的、局部的、急剧的或刺痛的和/或在性质上迟钝的、酸痛的、弥漫性的或灼热的且在长时间内发生(即，持续性和/或有规律重复发生)的集中型或周围型疼痛，出于本发明的目的，包括神经痛和癌痛。慢性疼痛包括神经痛、痛觉过敏和/或触摸痛。
如本文所使用的术语“神经痛”是指由周围或中枢神经系统损伤或病理学改变所引起的慢性疼痛。与神经痛相关的病理学改变的实例包括周围或中枢神经元致敏延长、与神经系统抑制性和/或展示性功能的损伤相关的中枢致敏和副交感与交感神经系统之间的相互作用异常。许多临床病状可与神经痛相关或形成神经痛的基础，包括(例如)糖尿病、截肢外伤后疼痛(由导致周围和/或中枢致敏的损伤所引起的神经损伤，诸如假肢痛)、下背痛、癌症、化学损伤、毒素、其他重度手术、归因于外伤损伤压迫的周围神经损伤、疱疹后神经痛、三叉神经痛、腰椎或颈椎神经根病、纤维肌痛、舌咽神经痛、反射性交感神经营养不良、灼热痛、丘脑综合征、神经根撕脱、反射性交感神经营养不良或剖胸术后疼痛、营养不良或病毒或细菌感染(诸如带状疱疹或人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV))和其组合。神经痛定义内也包括转移性浸润的继发性病状、痛性肥胖症、灼伤、与丘脑病状相关的中枢疼痛病状和其组合。
如本文所使用的术语“痛觉过敏”是指存在对通常有害的刺激的敏感性增加的疼痛。
如本文所使用的术语“触摸痛”是指对通常无害的刺激物的敏感性的增加。
如本文所使用的术语“内脏痛”是指与内部器官疾病相关或由内部器官疾病所导致的疼痛，所述内部器官疾病诸如溃疡性结肠炎、肠易激综合征、刺激性膀胱、克罗恩氏病、风湿病(关节痛)、肿瘤、胃炎、胰腺炎、器官感染、胆道病症和其组合。
如本文所使用的术语“雌性特异性疼痛”是指可为与雌性病状相关的急性和/或慢性疼痛的疼痛。所述疼痛群组包括那些仅或主要由雌性遇到的疼痛，包括与以下情形相关的疼痛月经、排卵、怀孕或分娩、流产、子宫外孕、逆行月经、卵泡或黄体囊肿破裂、骨盆内脏刺激、子宫肌瘤、子宫肌腺症、子宫内膜异位症、感染和发炎、骨盆器官局部缺血、梗阻、腹腔粘连、骨盆内脏解剖变形、卵巢脓肿、骨盆托丧失、肿瘤、骨盆充血或因非妇科病因导致的相关疼痛和其组合。
在一实施例中，本发明针对治疗或预防有需要的个体中的血管舒缩症状的方法，其包含以下步骤 向所述个体投与有效量的至少一种式I化合物或其医药学上可接受的盐。
当雌激素含量低或缺乏雌激素时，NE与5-HT之间的正常含量改变且这一改变的神经传递素含量变化可导致体温调节中心的敏感性变化。化学物质含量的改变在体温调节中心中可转译为热感觉和反应，下丘脑可活化下行自主性路径且通过血管扩张和出汗(潮热)产生热耗散(图1)。因此，雌激素剥夺可导致去甲肾上腺素活性的改变。
脑干的核周体中所合成的去甲肾上腺素在下丘脑和脑干中的神经末端处释放。在下丘脑中，NE调控存在于体温调节中心中的神经元的活性。在脑干中，NE刺激血清素能神经元(5HT)且通过肾上腺素能α1和肾上腺素能α2突触后受体作用，其激发血清素能系统的活性。在反应中，5-HT神经元也调节体温调节中心的活性且反馈到NE神经元。通过这一反馈连接，通过5-HT2α受体作用的5-HT抑制NE神经元的活性。突触间隙中的去甲肾上腺素也被位于NE神经元中的NE转运体(NET)吸收。转运体使NE再循环且使其可由多次神经传递利用(图2)。
本发明提供由恢复去甲肾上腺素的减小的活性的方法治疗血管舒缩症状。下丘脑和脑干中的去甲肾上腺素活性可因以下情形而得以提高(i)阻断NE转运体的活性，(ii)用拮抗剂阻断突触前肾上腺素α2受体的活性，或(iii)用5-HT2α拮抗剂阻断NE神经元上的5-HT活性。
在另一实施例中，本发明针对治疗或预防有需要的个体的抑郁症的方法，其包含以下步骤 向所述个体投与有效量的至少一种式I化合物或其医药学上可接受的盐。
在其他实施例中，本发明针对治疗或预防有需要的个体的性功能障碍的方法，其包含以下步骤 向所述个体投与有效量的至少一种式I化合物或其医药学上可接受的盐。
在另一实施例中，本发明针对治疗或预防有需要的个体的胃肠或泌尿生殖病症、尤其压力性失禁或急迫性失禁的方法，其包含以下步骤 向所述个体投与有效量的式I化合物或其医药学上可接受的盐。
在另一实施例中，本发明针对治疗或预防有需要的个体的慢性疲劳综合征的方法，其包含以下步骤 向所述个体投与有效量的式I化合物或其医药学上可接受的盐。
在另一实施例中，本发明针对治疗或预防有需要的个体的纤维肌痛综合征的方法，其包含以下步骤 向所述个体投与有效量的式I化合物或其医药学上可接受的盐。
在其他实施例中，本发明针对治疗或预防有需要的个体的疼痛的方法，其包含以下步骤 向所述个体投与有效量的至少一种式I化合物或其医药学上可接受的盐。
疼痛可为(例如)急性疼痛(短持续时间)或慢性疼痛(有规律复发或持续性)。所述疼痛也可为集中型或周围型的。
可为急性或慢性且可根据本发明的方法治疗的疼痛的实例包括发炎性疼痛、肌肉骨骼痛、骨痛、腰骶痛、颈或上背痛、内脏痛、躯体痛、神经痛、癌痛、由损伤或手术引起的疼痛(诸如灼伤痛或牙痛)，或头痛(诸如偏头痛或紧张型头痛)或这些疼痛的组合。所属领域的技术人员应认识到这些疼痛可彼此重叠。举例来说，由发炎引起的疼痛在性质上也可为内脏性或肌肉骨骼性的。
在本发明的一优选实施例中，向哺乳动物投与适用于本发明的化合物以治疗慢性疼痛，诸如与(例如)周围或中枢神经系统的损伤或病理学改变相关的神经痛；癌痛；与(例如)腹部、骨盆和/或会阴区或胰腺炎相关的内脏痛；与(例如)下背或上背、脊椎、纤维肌痛、颞下颌关节或肌筋膜炎痛综合征相关的肌肉骨骼痛；与(例如)骨或关节退化性病症相关(诸如骨关节炎、类风湿性关节炎或脊椎狭窄)的骨痛；头痛，诸如偏头痛或紧张型头痛；或与诸如HIV的感染、镰刀形红细胞贫血症、自体免疫病症、多发性硬化症或诸如骨关节炎或类风湿性关节炎的发炎相关的疼痛。
在一更优选实施例中，根据本文所述的方法使用适用于本发明的化合物治疗慢性疼痛，即神经痛、内脏痛、肌肉骨骼痛、骨痛、癌痛或发炎性疼痛或其组合。发炎性疼痛可与诸如骨关节炎、类风湿性关节炎、手术或损伤的多种医学病状相关。神经痛可与以下疾病相关例如糖尿病性神经病、周围神经病、疱疹后神经痛、三叉神经痛、腰椎或颈椎神经根痛、纤维肌痛、舌咽神经痛、反射性交感神经营养不良、灼热痛、丘脑综合征、神经根撕脱或由导致周围和/或中枢致敏的损伤所引起的神经损伤(诸如假肢痛)、反射性交感神经营养不良或剖胸术后疼痛、癌症、化学损伤、毒素、营养不良或病毒或细菌感染(诸如带状疱疹或HIV)或其组合。使用本发明的化合物的方法进一步包括神经痛是转移性浸润的继发性病状、痛性肥胖症、灼伤或与丘脑病状相关的中枢疼痛病状的治疗。
如先前所提及，可使用本发明的方法治疗性质上为躯体痛和/或内脏痛的疼痛。举例来说，可根据本发明的方法治疗的躯体疼痛包括与手术、牙科程序、灼伤或创伤性身体损伤期间所经历的结构或软组织损伤相关的疼痛。可根据本发明的方法治疗的内脏痛的实例包括那些与内脏疾病相关或由内脏疾病产生的疼痛的类型，所述内脏疾病诸如溃疡性结肠炎、肠易激综合征、刺激性膀胱、克罗恩氏病、风湿病(关节痛)、肿瘤、胃炎、胰腺炎、器官感染或胆道病症或其组合。所属领域的技术人员也应认识到根据本发明的方法治疗的疼痛也可与痛觉过敏、触摸痛或两者的病状相关。另外，慢性疼痛可伴随或不伴随周围或中枢致敏。
也可使用适用于本发明的化合物治疗与雌性病状相关的急性和/或慢性疼痛，其也可称为雌性特异性疼痛。所述疼痛群组包括那些仅或主要由雌性遇到的疼痛，包括与以下情形相关的疼痛月经、排卵、怀孕或分娩、流产、子宫外孕、逆行月经、卵泡或黄体囊肿破裂、骨盆内脏刺激、子宫肌瘤、子宫肌腺症、子宫内膜异位症、感染和发炎、骨盆器官局部缺血、梗阻、腹腔粘连、骨盆内脏解剖变形、卵巢脓肿、骨盆托损失、肿瘤、骨盆充血或非妇科病因的相关疼痛。
本发明进一步在下列实例中界定，其中除非另有说明，否则所有份数和百分率是以重量计且度为摄氏度。应了解，这些实例虽然指示本发明的优选实施例，但其仅以说明的方式给出。由以上讨论和这些实例，所属领域的技术人员可确定本发明的基本特征，且在不悖离本发明的精神和范畴的情况下，可对本发明进行各种变化和修改以使其适合各种效用和情况。
实例 实例1(3R)-3-[3-(4-氯苯基)-2，2-二氧化-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基-3-苯基丙-1-胺
1-(4-氯苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物
在氮气氛下将无水二乙二醇二甲醚(10mL)添加到烧瓶中且使其剧烈回流(油浴，维持在190℃下)。经15分钟，将N-(4-氯-苯基)-苯-1，2-二胺(1.09g，5.0mmol)和磺酰胺(0.58g，6mmol)于二乙二醇二甲醚(5mL)中的溶液逐滴添加到回流溶液中。将混合物再回流15分钟，且然后冷却且用乙醚稀释，用2N HCl、水和饱和盐水洗涤。将有机层分离，经无水硫酸镁干燥，过滤且在真空中浓缩。将粗产物溶于乙醚中且流经硅胶塞以得到1-(3-溴丙基)-3-(4-氯苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.66g，47％)。
MS(ESI)m/z 279； 210-370nm处HPLC纯度为94.7％，9.3min；艾克斯特拉(Xterra)RP18，3.5μ，150×4.6mm管柱，1.2mL/min，85/15-5/95(氨，甲酸，缓冲液，Ph＝3.5/ACN+MeOH) 历时10分钟，保持4分钟。
1-(4-氯-苯基)-3-(3-氯-1-苯基-丙基)-1，3-二氢-苯并[1，2，5]-噻二唑2，2-二氧化物
在氮下在25℃下，向1-(3-溴丙基)-3-(4-氯苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.28g，1.0mmol)、(S)-(-)-3-氯-1-苯基-1-丙醇(0.17g，1.0mmol)和三苯基膦(314mg，1.2mmol)于无水THF(15mL)中的混合物中添加DIAD(0.23mL，1.2mmol)。将混合物搅拌16小时，接着在真空中浓缩所述混合物。将粗产物通过伊斯科(Isco)色谱(瑞迪瑟普(Redisep)，二氧化硅，梯度5-40％于己烷中的乙酸乙酯)纯化以得到0.17g1-(4-氯-苯基)-3-(3-氯-1-苯基-丙基)-1，3-二氢-苯并[1，2，5]-噻二唑2，2-二氧化物，其立即用于下一步骤中。MS(ESI)m/z[M-H]-431； (3R)-3-[3-(4-氯苯基)-2，2-二氧化-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基-3-苯基丙-1-胺
将1-(4-氯-苯基)-3-(3-氯-1-苯基-丙基)-1，3-二氢-苯并[1，2，5]-噻二唑2，2-二氧化物(0.12g)溶于甲基胺(8M于乙醇中，20mL)中，添加碘化钠(58mg，0.39mmol)且将混合物搅拌96小时。将混合物在真空中浓缩且通过色谱(二氧化硅，5％于氯仿中的经氨饱和的甲醇)纯化以得到呈无色油状的(3R)-3-[3-(4-氯苯基)-2，2-二氧基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基-3-苯基丙-1-胺。将游离碱溶于甲醇(5mL)中且用2N盐酸水溶液(1.0当量)处理且浓缩。将残余物溶于水中且冷冻干燥以得到130mg(72％)呈白色粉末状的呈盐酸盐形式的(3R)-3-[3-(4-氯苯基)-2，2-二氧化-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基-3-苯基丙-1-胺。MS(ES)m/z 427.8。
实例2(3R)-3-(3-氯-5-氟苯基)-3-(3-异丙基-2，2-二氧化-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-N-甲基丙-1-胺盐酸盐
步骤1在真空下使用加热枪通过加热干燥含有氯化锌(6.98g，51.2mmol)的反应烧瓶(500mL)。冷却到室温后，将3-氯-5-氟苯基溴化镁(0.5M于无水四氢呋喃，100mL，50.0mmol)的溶液通过套管添加到反应烧瓶中，且搅拌混合物直到所有氯化锌固体都溶解且形成粘滞的嫩黄色溶液(约1h)。可施加温水浴(40℃)来完成这一过程。添加无水四氢呋喃(100mL)，接着添加四(三苯基膦)钯(2.89g，2.50mmol，0.05当量)。冷却到0℃后，逐滴添加3-氯丙酰氯(5.05mL，52.5mmol，1.05当量)，且将混合物在0℃下搅拌2小时。将反应混合物用盐酸水溶液(3N)酸化，然后用乙醚(2×250mL)萃取。将组合的乙醚萃取物用饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，干燥(无水硫酸钠)且浓缩。将粗油状物经伊斯科可比快速成套(Isco CombiFlash Companion)柱色谱(硅胶，0-15％乙酸乙酯/己烷)纯化，且将所得白色固体再结晶(最小量乙醚/己烷/-25℃)以得到纯呈白色粉末状的3-氯-1-(3-氯-5-氟苯基)丙-1-酮(5.54g，50％)。
步骤2在氮气氛下在-25℃下，向(R)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷(1.0M于甲苯中，1.5mL，1.5mmol，0.1当量)于四氢呋喃(10mL)中的混合物中添加硼烷(1.0M于四氢呋喃中，9.0mL，9.0mmol，0.6当量)溶液。经25min的时间，逐滴添加3-氯-1-(3-氯-5-氟苯基)丙-1-酮(3.32g，15.0mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液，且将反应混合物在-25℃下再搅拌30min。缓慢添加甲醇(10mL)以中止反应，接着在-25℃下缓慢添加氯化氢溶液(1.0M于乙醚中，20mL)。在减压下移除所有挥发性组分。添加己烷(100mL)，且将手性助剂的白色盐经硅藻土垫过滤且用己烷(2×25mL)洗涤。在减压下浓缩滤液以得到呈粘稠的无色油状的(1S)-3-氯-1-(3-氯-5-氟苯基)丙-1-醇(产量3.34g(100％)。手性纯度93.4％；[□]D25＝-10.3°(c＝10mg/mL，CHCl3))。将这一物质溶于70mL甲醇/乙腈中。重复将500□L所得溶液注射到超临界流体色谱法(SupercriticalFluid Chromatography)仪器上，且使用如下所述的条件独立收集基线拆分对映异构体。各对映异构体的手性纯度使用分析超临界流体色谱(德国纽瓦克贝格尔仪器公司(BergerInstruments，Inc.Newark，DE))在相同超临界流体色谱条件下使用手性帕克(Chiralpak)AD-H 5□m，250mm×4.6mm ID管柱在2.0mL/min流速下测定。可见产物的手性纯度为99.8％。
SFC仪器贝格尔玛替革兰制备型SFC(Berger MultiGram Prep SFC)(德国纽瓦克贝格尔仪器公司(Berger Instruments，Inc.Newark，DE)) 管柱手性帕克(Chiralpak)AD-H；5□m；250mm L×20mm ID(巴拿马艾克斯顿手性技术公司(Chiral Technologies，Inc，Exton，PA)) 管柱温度35℃ SFC改性剂20％MeOH/80％CO2 流速50mL/min 出口压力100巴 检测器UV，在220nm下 步骤3向1-氟-2-硝基苯(14.11g，100mmol)于乙醇(50mL)中的溶液中添加异丙基胺(30mL，350mmol，3.5当量)，且在密封反应容器中在搅拌下将混合物在55℃下加热3小时。在减压下移除所有挥发性组分。将残余物溶于乙醚(300mL)中，且将溶液用饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，干燥(无水硫酸钠)且浓缩以得到呈鲜橙色液体状的N-异丙基-2-硝基苯胺。使其处于乙醇(50mL)中，且添加阮尼镍(Raney nickel)(2.8g)。在氢气氛(30psi)下将混合物搅拌直到所有起始物质耗尽(由鲜橙色消失来证明，约3h)。将反应混合物经硅藻土垫过滤且浓缩以得到14.92g(98％)呈粘稠黑色液体状的N-异丙基-1，2-苯二胺。
步骤4向N-异丙基-1，2-苯二胺(7.52g，50.0mmol)于吡啶(200mL)中的溶液中添加磺酰胺(7.21g，75mmol，1.5当量)，且将混合物回流1小时。冷却后，在减压下移除吡啶。通过使用甲苯共沸蒸发移除残余吡啶。将黑色残余物溶于氯仿(150mL)中且将溶液用盐酸水溶液(2N，2×50mL)、水、盐水洗涤，干燥(无水硫酸钠)且浓缩以得到粗黑色油状物，将其经伊斯科可比快速成套(Isco CombiFlash Companion)柱色谱(硅胶，0-40％乙酸乙酯/己烷，具有1％甲酸添加剂)纯化以得到8.61g(81％)呈粘稠的棕色液体状的1-异丙基-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。
MS(ES)m/z 211([M-H]-)。
步骤5在氮下在0℃下，通过注射器向1-异丙基-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(1.28g，6.00mmol)、(1S)-3-氯-1-(3-氯-5-氟苯基)丙-1-醇(1.34g，6.00mmol)和三苯基膦(1.73g，6.60mmol，1.1当量)于四氢呋喃(20)中的混合物中缓慢添加偶氮二甲酸二异丙酯(1.28mL，6.60mmol，1.1当量)。将所得溶液在室温下搅拌整夜。在减压下移除溶剂且将粘稠的棕色液状残余物使用伊斯科可比快速成套(IscoCombiFlash Companion)柱色谱(硅胶，0-15％乙酸乙酯/己烷)纯化以得到2.06g(82％)呈白色固体状的1-[(1R)-3-氯-1-(3-氯-5-氟苯基)丙基]-3-异丙基-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。
步骤6在搅拌下在密封反应容器中，将1-[(1R)-3-氯-1-(3-氯-5-氟苯基)丙基]-3-异丙基-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(1.75g，4.19mmol)和甲胺的乙醇溶液(33％于乙醇中，30mL)在85℃下加热4小时。冷却后，在减压下移除所有挥发性组分。将所得残余物溶于二氯甲烷(50mL)中，用碳酸钾水溶液(20mL)洗涤，干燥(无水硫酸钠)且浓缩。经伊斯科可比快速成套(Isco CombiFlash Companion)柱色谱(硅胶，0-15％甲醇/二氯甲烷，具有0.5％三乙胺添加剂)纯化得到1.22g(70％)呈白色发泡体状的(3R)-3-(3-氯-5-氟苯基)-3-(3-异丙基-2，2-二氧化-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-N-甲基丙-1-胺，将其溶于二氯甲烷(20mL)中且用盐酸的乙醚溶液(1M，3.3mL，3.3mmol)处理。向所得溶液中添加己烷直到形成白色粉末，将其收集，用己烷洗涤且在真空中干燥以得到呈白色粉末状的(3R)-3-(3-氯-5-氟苯基)-3-(3-异丙基-2，2-二氧化-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-N-甲基丙-1-胺盐酸盐。MS(ES)m/z 411.9([M+H]+)；HRMSC19H23ClFN3O2S+H+的计算值为412.1256；实验值为(ESI，[M+H]+)412.1266。
实例3(3R)-3-(3-氯-5-氟苯基)-N-甲基-3-(3-甲基-2，2-二氧化-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丙-1-胺盐酸盐
以类似于实例2步骤4的方式，由N-甲基-1，2-苯二胺制备呈白色固体状的1-甲基-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。MS(ES)m/z 183.1([M-H]-)。
以类似于实例2步骤5的方式，由1-甲基-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物和(1S)-3-氯-1-(3-氯-5-氟苯基)丙-1-醇(实例2步骤2)制备呈粘稠的无色液体状的1-[(1R)-3-氯-1-(3-氯-5-氟苯基)丙基]-3-甲基-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。
以类似于实例2步骤6的方式，由1-[(1R)-3-氯-1-(3-氯-5-氟苯基)丙基]-3-甲基-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物制备呈白色粉末状的(3R)-3-(3-氯-5-氟苯基)-N-甲基-3-(3-甲基-2，2-二氧化-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丙-1-胺盐酸盐。MS(ES)m/z 383.8([M+H]+)；HRMSC17H19ClFN3O2S+H+的计算值为384.0943；实验值为(ESI，[M+H]+)384.0951。
实例4(3R)-N-甲基-3-(3-甲基-2，2-二氧化-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-3-苯基丙-1-胺盐酸盐
以类似于实例2步骤5的方式，由1-甲基-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(实例5步骤1)和(S)-(-)-3-氯-1-苯基-1-丙醇制备呈白色固体状的1-[(1R)-3-氯-1-苯基丙基]-3-甲基-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。
以类似于实例2步骤6的方式，由1-[(1R)-3-氯-1-苯基丙基]-3-甲基-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物制备呈白色粉末状的(3R)-N-甲基-3-(3-甲基-2，2-二氧化-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-3-苯基丙-1-胺盐酸盐。MS(ES，m/z 331.9([M+H]+)；HRMSC17H21NaO2S+H+的计算值为332.1427；实验值为(ESI，[M+H]+)332.1423。
实例5(3S)-N-甲基-3-(3-甲基-2，2-二氧化-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-3-苯基丙-1-胺盐酸盐
以类似于实例2步骤5的方式，由1-甲基-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(实例5步骤1)和(R)-(+)-3-氯-1-苯基-1-丙醇制备呈白色固体状的1-[(1S)-3-氯-1-苯基丙基]-3-甲基-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。MS(ES)m/z 336.8([M+H]+)。
以类似于实例2步骤6的方式，由1-[(1S)-3-氯-1-苯基丙基]-3-甲基-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物制备呈白色粉末状的(3S)-N-甲基-3-(3-甲基-2，2-二氧化-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-3-苯基丙-1-胺盐酸盐。MS(ES)m/z 331.9([M+H]+)；HRMSC17H21N3O2S+H+的计算值为332.1427；实验值为(ESI，[M+H]+)332.1429。
实例6(3R)-3-(3-异丙基-2，2-二氧化-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-N-甲基-3-苯基丙-1-胺
以类似于实例2步骤5的方式，由1-异丙基-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物和(S)-(-)-3-氯-1-苯基-1-丙醇制备1-[(1R)-3-氯-1-苯基丙基]-3-异丙基-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。MS(ES)m/z 364.9。
以类似于实例2步骤6的方式，由1-[(1R)-3-氯-1-苯基丙基]-3-异丙基-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物和甲胺制备1-异丙基-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(3R)-3-(3-异丙基-2，2-二氧化-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-N-甲基-3-苯基丙-1-胺盐酸盐。MS(ES)m/z 360.1；HRMSC19H25N3O2S+H+的计算值为360.17402；实验值为(ESI，[M+H]+)360.1754；；[□]D25＝57.4°(c＝10mg/mL，MeOH)。
实例7(3R)-3-(3-氟苯基)-3-(3-异丙基-2，2-二氧化-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-N-甲基丙-1-胺盐酸盐
以类似于实例2步骤1和2的方式，由3-氟苯基溴化镁和3-氯丙酰氯制备呈无色油状的(1S)-3-氯-1-(3-氟苯基)丙-1-醇。MS(ES)m/z 187.2；[□]D25＝-15.2°(c＝10mg/mL，CHCl3)。
以类似于实例2步骤5的方式，由1-异丙基-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物和(1S)-3-氯-1-(3-氟苯基)丙-1-醇制备1-[(1R)-3-氯-1-(3-氟苯基)丙基]-3-异丙基-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。MS m/z 382.1 以类似于实例2步骤6的方式，由1-[(1R)-3-氯-1-(3-氟苯基)丙基]-3-异丙基-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物和甲胺制备(3R)-3-(3-氟苯基)-3-(3-异丙基-2，2-二氧化-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-N-甲基丙-1-胺盐酸盐。MS(ES)m/z 377.9；HRMSC19H24FN3O2S+H+的计算值为378.16460；实验值为(ESI，[M+H]+)378.1682。
细胞株、培养试剂和分析 将经人类hNET稳定转染的MDCK-Net6细胞(Pacholczyk，T.，R.D.Blakely和S.G.Amara，Nature，1991，350(6316)；第350-4页)在含有高葡萄糖DMEM(吉布可(Gibco)，目录号11995)、10％胎牛血清(FBS)(透析，热失活，美国生物技术(USBio-Technologies)，批号FBD1129HI)和500□g/ml G418(吉布可(Gibco)，目录号10131)的生长培养基中培养。以300,000个细胞/T75烧瓶涂铺细胞且每周将细胞平分两次。JAR细胞株(人类胎盘绒毛膜癌)是从ATCC(目录号HTB-144)购得。将细胞在含有RPMI 1640(吉布可(Gibco)，目录号72400)、10％FBS(伊尔文(Irvine)，目录号3000)、1％丙酮酸钠(吉布可(Gibco)，目录号1136)和0.25％葡萄糖的生长培养基中培养。以250,000个细胞/T75烧瓶涂铺细胞且每周将细胞平分两次。对所有分析来说，将细胞涂铺于华莱士(Wallac)96孔无菌板(珀金埃尔默(PerkinElmer)，目录号3983498)中。
去甲肾上腺素(NE)摄取分析 第1天，以3,000个细胞/孔将细胞涂铺于生长培养基中且维持在细胞培育箱(37℃，5％CO2)中。第2天，用200μl含有0.2mg/mL抗坏血酸和10μM帕吉林(pargyline)的分析缓冲液(25mM 4-羟乙基哌嗪乙磺酸(HEPES)；120mM NaCl；5mM KCl；2.5mMCaCl2；1.2mM MgSO4；2mg/mL葡萄糖(pH 7.4，37℃)代替生长培养基。在添加化合物之前，使含有细胞以及200μl分析缓冲液的板在37℃下平衡10分钟。在二甲亚砜(DMSO)(10mM)中制备地昔帕明(desipramine)的储备溶液且将其传送到三份重复含有细胞的孔中，最终测试浓度为1μM。使用来自这些孔的数据定义非特异性NE摄取(最小NE摄取)。在DMSO(10mM)中制备测试化合物且根据测试范围(1nM至10,000nM)稀释于分析缓冲液中。向三份重复含有于200μl分析缓冲液中的细胞的孔中直接添加25微升分析缓冲液(最大NE摄取)或测试化合物。将于分析缓冲液中的细胞和测试化合物在37℃下培育20分钟。为启始NE摄取，将稀释于分析缓冲液中的[3H]NE(最终分析浓度为120nM)以25μl等分试样传送到各孔中且将板培育5分钟(37℃)。通过从板倾析出上清液使反应终止。将含有细胞的板用200μl分析缓冲液(37℃)洗涤两次以移除游离放射性配位体。然后将板倒置，使其干燥2分钟，然后重新倒置且再风干10分钟。将细胞在25μl 0.25N NaOH溶液(4℃)中溶解、放置于振动台上且剧烈振动5分钟。细胞溶解后，将75μl闪烁混合物添加到各孔中且将板用薄膜条密封。将板重新放置到振动台上且剧烈振动至少10分钟以确保有机和水性溶液充分分溶。将板在华莱士麦可贝他(Wallac Microbeta)计数器(珀金埃尔默(PerkinElmer))中计数以收集原始cpm数据。
血清素(5-HT)摄取分析 使用先前文献报导(Prasad等人，Placenta，1996.17(4)201-7)修改使用JAR细胞株的5-HT功能性再摄取的方法。第1天，以15,000个细胞/孔将细胞涂铺于含有生长培养基(RPMI 1640，具有10％FBS)的96孔板中且维持在细胞培育箱(37℃，5％CO2)中。第2天，用星形孢菌素(staurosporine)(40nM)刺激细胞以增加5-HT转运体的表达[17]。第3天，在分析之前2小时，从细胞培育箱中移出细胞，且维持在室温下以使生长培养基平衡到周围氧浓度。接着，用200μl含有0.2mg/mL抗坏血酸和10μM帕吉林的分析缓冲液(25mM HEPES；120mM NaCl；5mM KCl；2.5mM CaCl2；1.2mMMgSO4；2mg/mL葡萄糖(pH 7.4，37℃)代替生长培养基。在DMSO(10mM)中制备帕罗西汀(AHR-4389-1)的储备溶液且将其传送到三份重复含有细胞的孔中，最终测试浓度为1μM。使用来自这些孔的数据定义非特异性5-HT摄取(最小5-HT摄取)。在DMSO(10mM)中制备测试化合物且根据测试范围(1nM至1,000nM)稀释于分析缓冲液中。向三份重复含有于200μl分析缓冲液的细胞的孔中直接添加25微升分析缓冲液(最大5-HT摄取)或测试化合物。将细胞与化合物一起培育10分钟(37℃)。为启始反应，将稀释于分析缓冲液中的[3H]羟基色胺肌酸酐硫酸盐以25μl等分试样传送到各孔中以获得15nM的最终测试浓度。将细胞与反应混合物在37℃下一起培育5分钟。通过倾析分析缓冲液使5-HT摄取反应终止。将细胞用200μl分析缓冲液(37℃)洗涤两次以移除游离放射性配位体。将板倒置且使其干燥2分钟，然后重新倒置且再风干10分钟。接着，将细胞于25μl 0.25NNaOH(4℃)中溶解，然后放置在振动台上且剧烈振动5分钟。细胞溶解后，将75μl闪烁混合物添加到孔中，将板用薄膜条密封且重新放置到振动台上至少10分钟。将板在华莱士麦可贝他(Wallac Microbeta)计数器(珀金埃尔默(PerkinElmer))中计数以收集原始cpm数据。
结果评估 对各实验来说，将从华莱士麦可贝他(Wallac Microbeta)计数器收集的cpm值的数据流下载到微软电子表格(Microsoft Excel)统计应用程序中。由惠氏生物统计部门(Wyeth Biometrics Department)编写的双向转化逻辑剂量反应程序(transformed-both-sides logistic dose response program)进行EC50值的计算。统计程序使用来自代表最大结合或摄取(分析缓冲液)的孔的平均cpm值和来自代表最小结合或摄取(1μM地昔帕明(hNET)或1μM帕罗西汀(hSERT))的孔的平均cpm值。以对数标度完成EC50值的估算且拟合最大与最小结合或摄取值之间的直线。通过基于最大和最小结合或摄取值使各数据点正规化为平均百分率来产生所有图形数据代表图。通过汇集来自各实验的原始数据且分析所汇集的数据作为一个实验来计算由多个实验报导的EC50值。
实例1至4和6至7的化合物具有约50nM至小于约10μM之间的范围内的IC50(NET)。实例5在6μM下对hNET具有33％的抑制。
当本文出于诸如分子量的物理性质或诸如化学式的化学性质使用各范围时，希望包括其中范围特定实施例的所有组合和子组合。
因此，这一文件中所引用或所述的各专利、专利申请案和公开案的揭露内容其整体以引用的方式并入本文中。
所属领域的技术人员应了解可对本发明的优选实施例进行许多改变和修改且在不悖离本发明的精神的情况下，可进行这些改变和修改。因此，希望随附权利要求书涵盖所有这些属于本发明的真实精神和范畴内的所有这些等价变化形式。
权利要求
1.一种式I化合物
或其医药学上可接受的盐；
其中
Z为CR5R6或NR7；
R1每次出现时独立地为烷基、烷氧基、卤基、CF3、OCF3、经0至3个R11取代的芳基烷氧基、经0至3个R11取代的芳氧基、经0至3个R11取代的芳基、经0至3个R11取代的杂芳基、羟基、烷酰氧基、硝基、氰基、烯基、炔基、烷基亚砜、经0至3个R11取代的芳基亚砜、烷基砜、经0至3个R11取代的芳基砜、烷基磺酰胺、经0至3个R11取代的芳基磺酰胺、经0至3个R11取代的杂芳氧基、经0-3个R11取代的杂芳基甲氧基、烷基酰胺基或经0至3个R11取代的芳基酰胺基；或两个相邻R1表示亚甲二氧基；
R2为经0至3个R1取代的芳基或经0至3个R1取代的杂芳基；
R3为H、F、C1至C4烷基或OR12；
R12为H或C1至C4烷基；
R4每次出现时独立地为H、C1至C4烷基、芳基烷基、杂芳基甲基、环庚基甲基、环己基甲基、环戊基甲基或环丁基甲基，或
两个R4基团连同其所连接的氮一起形成具有4至6个环原子的杂环，其中一个碳可视情况经N、O、S或SO2置换，且其中任何碳环原子或附加N原子可视情况经C1至C4烷基、F或CF3取代；
R5和R6每次出现时独立地为H、C1至C4烷基、烯基、炔基、烷氧基、经0至3个R1取代的芳基、经0至3个R1取代的杂芳基或氰基；或
R5和R6连同其所连接的碳一起形成具有3至7个碳原子的碳环，其中1至3个碳原子可视情况经N、O、S或SO2置换，且其中任何碳环原子或附加N原子可视情况经C1至C4烷基、F或CF3取代；
R7为H、C1至C6烷基、烯基、炔基、C3至C6环烷基、经0至3个R1取代的芳基或经0至3个R1取代的杂芳基；
R8为H或C1至C4烷基；
R9为H、F或C1至C4烷基；
R10每次出现时独立地为H或C1至C4烷基；或R10和R4连同R4所连接的氮一起形成含有3至6个碳原子的含氮环；
n为0至4的整数；
m是1到2的整数；
R11为烷基、烷氧基、卤基、CF3、OCF3、羟基、烷酰氧基、硝基、氰基、烯基、炔基、烷基亚砜、烷基砜、烷基磺酰胺或烷基酰胺基；或两个相邻R11也表示亚甲二氧基；
其中环A中的1至3个碳原子可视情况经N置换；且
其中两个R4基团之间的虚线表示可在两个R4基团之间连同其所连接的氮一起形成的具有4至6个环原子的可选杂环。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中
Z为NR7。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中
R3为H、F、C1至C4烷基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中
Z为CR5R6。
5.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的化合物，其中
R1每次出现时独立地，R1为烷基、烷氧基、卤基、CF3、OCF3、芳基、杂芳基、羟基、烷酰氧基、硝基和氰基。
6.根据权利要求1至5中任一权利要求所述的化合物，其中
R2为经0至3个R1取代的芳基。
7.根据权利要求1至5中任一权利要求所述的化合物，其中
R2为苯基、萘基、经氯取代的苯基、经氟取代的苯基或经氯、氟取代的苯基。
8.根据权利要求1至5中任一权利要求所述的化合物，其中
R2为经0至3个R1取代的杂芳基。
9.根据权利要求1、2或权利要求4至8中任一权利要求所述的化合物，其中
R3为OR12。
10.根据权利要求1至9中任一权利要求所述的化合物，其中
R4每次出现时独立地为H、C1至C4烷基、芳基烷基、杂芳基甲基、环庚基甲基、环己基甲基、环戊基甲基或环丁基甲基。
11.根据权利要求1至9中任一权利要求所述的化合物，其中
R4每次出现时独立地为H或C1-C4烷基。
12.根据权利要求1至11中任一权利要求所述的化合物，其中
R5和R6每次出现时独立地为H、C1至C4烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或氰基。
13.根据权利要求1至12中任一权利要求所述的化合物，其中
R7为H、C1至C6烷基、烯基、炔基、C3至C6环烷基、经R1取代的芳基或经R1取代的杂芳基。
14.根据权利要求1至12中任一权利要求所述的化合物，其中
R7为H、C1至C4烷基或经取代苯基。
15.根据权利要求1至14中任一权利要求所述的化合物，其中
R8为H、甲基或乙基。
16.根据权利要求1至151中任一权利要求所述的化合物，其中
R9为H、甲基或乙基。
17.根据权利要求1至16中任一权利要求所述的化合物，其中
R10为H、甲基或乙基。
18.根据权利要求1至17中任一权利要求所述的化合物，其中
n为0至2的整数。
19.根据权利要求1至17中任一权利要求所述的化合物，其中
n为0至1的整数。
20.根据权利要求1至17中任一权利要求所述的化合物，其中
n为0。
21.根据权利要求1至20中任一权利要求所述的化合物，其中
m为1。
22.根据权利要求1至21中任一权利要求所述的化合物，其中
R11为烷基、烷氧基、卤基、CF3、OCF3、羟基、烷酰氧基、硝基或氰基。
23.根据权利要求1所述的化合物，其中
Z为CR5R6；
R5和R6每次出现时独立地为C1至C4烷基，或
R5和R6连同其所连接的碳一起形成具有3至7个碳原子的碳环，其中任何碳环原子可视情况经F或CF3取代；
R1每次出现时独立地为甲基、甲氧基、羟基、卤基、CN、CF3或OCF3；
R2为经0至2个R1取代的芳基或经0至2个R1取代的杂芳基；
R3为H或OH；
一个R4为甲基且另一个R4为H；
R8为H；
R9为H；
R10为H；
m为1；
n为0至2；且
环A中无碳原子经N置换。
24.根据权利要求1所述的化合物，其中
Z为NR7；
R7为C1至C4烷基或经0至2个R1取代的芳基；
R1每次出现时独立地为甲基、甲氧基、羟基、卤基、CN、CF3或OCF3；
R2为经0至2个R1取代的芳基或经0至2个R1取代的杂芳基；
R3为H或OH；
一个R4为甲基且另一个R4为H；
R8为H；
R9为H；
R10为H；
m为1；
n为0至2；且
环A中无碳原子经N置换。
25.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为
3-[3-(4-氯苯基)-2，2-二氧化-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基-3-苯基丙-1-胺；
3-(3-氯-5-氟苯基)-3-(3-异丙基-2，2-二氧化-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-N-甲基丙-1-胺；
3-(3-氯-5-氟苯基)-N-甲基-3-(3-甲基-2，2-二氧化-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丙-1-胺；
N-甲基-3-(3-甲基-2，2-二氧化-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-3-苯基丙-1-胺；
N-甲基-3-(3-甲基-2，2-二氧化-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-3-苯基丙-1-胺；
3-(3-异丙基-2，2-二氧化-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-N-甲基-3-苯基丙-1-胺；
3-(3-氟苯基)-3-(3-异丙基-2，2-二氧化-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-N-甲基丙-1-胺；或
其医药学上可接受的盐。
26.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为
(3R)-3-[3-(4-氯苯基)-2，2-二氧化-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基-3-苯基丙-1-胺；
(3R)-3-(3-氯-5-氟苯基)-3-(3-异丙基-2，2-二氧化-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-N-甲基丙-1-胺盐酸盐；
(3R)-3-(3-氯-5-氟苯基)-N-甲基-3-(3-甲基-2，2-二氧化-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丙-1-胺盐酸盐；
(3R)-N-甲基-3-(3-甲基-2，2-二氧化-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-3-苯基丙-1-胺盐酸盐；
(3S)-N-甲基-3-(3-甲基-2，2-二氧化-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-3-苯基丙-1-胺盐酸盐；
(3R)-3-(3-异丙基-2，2-二氧化-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-N-甲基-3-苯基丙-1-胺；
(3R)-3-(3-氟苯基)-3-(3-异丙基-2，2-二氧化-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-N-甲基丙-1-胺盐酸盐；或
其医药学上可接受的盐。
27.一种组合物，其包含
a.至少一种根据权利要求1至26中任一权利要求所述的化合物；和
b.至少一种医药学上可接受的载剂。
28.一种治疗或预防有需要的个体中由单胺再摄取改善的病状的方法，其包含以下步骤
向所述个体投与有效量的根据权利要求1至26中任一权利要求所述的化合物或其医药学上可接受的盐。
29.根据权利要求28所述的方法，
其中所述由单胺再摄取改善的病状选自由以下各病组成的群组血管舒缩症状、性功能障碍、胃肠和泌尿生殖病症、慢性疲劳综合征、纤维肌痛综合征、神经系统病症和其组合。
30.根据权利要求29所述的方法，
其中所述由单胺再摄取改善的病状选自由以下各病组成的群组重度抑郁症、血管舒缩症状、压力性和急迫性失禁、纤维肌痛、疼痛、糖尿病性神经病和其组合。
31.一种治疗或预防有需要的个体中至少一种血管舒缩症状的方法，其包含以下步骤
向所述个体投与有效量的根据权利要求1至26中任一权利要求所述的化合物或其医药学上可接受的盐。
32.根据权利要求31所述的方法，
其中所述血管舒缩症状为潮热。
33.根据权利要求32所述的方法，
其中所述个体为人类女性。
34.根据权利要求33所述的方法，
其中所述人类女性处于绝经前时期。
35.根据权利要求33所述的方法，
其中所述人类女性处于围绝经期。
36.根据权利要求33所述的方法，
其中所述人类女性处于绝经后时期。
37.根据权利要求32所述的方法，
其中所述个体为男性。
38.根据权利要求37所述的方法，
其中所述人类男性处于自然性、化学性或外科性男性更年期。
39.一种治疗或预防有需要的个体中至少一种抑郁症的方法，其包含以下步骤向所述个体投与有效量的根据权利要求1至26中任一权利要求所述的化合物或其医药学上可接受的盐。
40.根据权利要求39所述的方法，
其中所述抑郁症为重度抑郁症、焦虑、睡眠障碍或社交恐惧症。
41.一种治疗或预防有需要的个体中至少一种性功能障碍的方法，其包含以下步骤
向所述个体投与有效量的根据权利要求1至26中任一权利要求所述的化合物或其医药学上可接受的盐。
42.根据权利要求41所述的方法，
其中所述性功能障碍是欲望相关型或唤起相关型性功能障碍。
43.一种治疗或预防有需要的个体中的疼痛的方法，其包含以下步骤
向所述个体投与有效量的根据权利要求1至26中任一权利要求所述的化合物或其医药学上可接受的盐。
44.根据权利要求43所述的方法，
其中所述疼痛为急性集中型疼痛、急性周围型疼痛或其组合。
45.根据权利要求43所述的方法，
其中所述疼痛为慢性集中型疼痛、慢性周围型疼痛或其组合。
46.根据权利要求43所述的方法，
其中所述疼痛为神经痛、内脏痛、肌肉骨骼痛、骨痛、癌痛、发炎性疼痛或其组合。
47.根据权利要求46所述的方法，
其中所述神经痛与以下各病相关糖尿病、截肢外伤后疼痛、下背痛、癌症、化学损伤、毒素、大手术、归因于外伤损伤压迫的周围神经损伤、疱疹后神经痛、三叉神经痛、腰椎或颈椎神经根痛、纤维肌痛、舌咽神经痛、反射性交感神经营养不良、灼热痛、丘脑综合征、神经根撕脱、反射性交感神经营养不良或剖胸术后疼痛、营养不良、病毒感染、细菌感染、转移性浸润、痛性肥胖症、灼伤、与丘脑病状相关的中枢疼痛病状和其组合。
48.根据权利要求46所述的方法，
其中所述内脏痛与以下各病相关溃疡性结肠炎、肠易激综合征、刺激性膀胱、克罗恩氏病(Crohn′s disease)、风湿病(关节痛)、肿瘤、胃炎、胰腺炎、器官感染、胆道病症和其组合。
49.根据权利要求43所述的方法，
其中所述疼痛为女性特异性疼痛。
50.一种治疗或预防有需要的个体中胃肠或泌尿生殖病症的方法，其包含以下步骤
向所述个体投与有效量的根据权利要求1至26中任一权利要求所述的化合物或其医药学上可接受的盐。
51.根据权利要求50所述的方法，
其中所述病症为压力性失禁或急迫性失禁。
52.一种治疗或预防有需要的个体中慢性疲劳综合征的方法，其包含以下步骤
向所述个体投与有效量的根据权利要求1至26中任一权利要求所述的化合物或其医药学上可接受的盐。
53.一种治疗或预防有需要的个体中纤维肌痛综合征的方法，其包含以下步骤
向所述个体投与有效量的根据权利要求1至26中任一权利要求所述的化合物或其医药学上可接受的盐。
54.一种根据权利要求1至26中任一权利要求所述的化合物的用途，其用作药物。
55.一种根据权利要求1至26中任一权利要求所述的化合物的用途，其用于制备用于治疗有需要个体中由单胺再摄取改善的病状或治疗或预防以下各病的药物
有需要的个体的至少一种血管舒缩症状，
有需要的个体的至少一种抑郁症，
有需要的个体的疼痛，
有需要的个体的胃肠或泌尿生殖病症，
有需要的个体的慢性疲劳综合征；或
有需要的个体的纤维肌痛综合征。
全文摘要
本发明针对式(I)的苯并噻二唑基苯基烷基胺衍生物或其医药学上可接受的盐、含有所述衍生物的组合物和其用于预防和治疗由单胺再摄取改善的病状的方法，其中所述病状主要包括血管舒缩症状(vasomotor symptom，VMS)、性功能障碍、胃肠和泌尿生殖病症、慢性疲劳综合征、纤维肌痛综合征、神经系统病症和其组合，尤其是那些选自由以下各病组成的群组的病状重度抑郁症、血管舒缩症状、压力性和急迫性失禁、纤维肌痛、疼痛、糖尿病性神经病和其组合。
文档编号C07D285/14GK101277941SQ200680036024
公开日2008年10月1日 申请日期2006年9月27日 优先权日2005年9月29日
发明者凯西·卡梅伦·马科马斯, 张普文, 尤金·约翰·特雷布斯基, 尤金·安东尼·特雷芬科, 武安天 申请人:惠氏公司