作为蛋白激酶抑制剂的噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈的利记博彩app

专利名称：：作为蛋白激酶抑制剂的噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈的利记博彩app
技术领域：
：本发明涉及能够抑制蛋白激酶的经取代噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈；和制备所述经取代噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈的方法。本发明的噻吩并吡啶可用于治疗自体免疫疾病和发炎性疾病，诸如哮喘、关节炎、多发性硬化和糖尿病。
背景技术：
：蛋白激酶为催化磷酸基从三磷酸腺苷(ATP)转移到蛋白质上的氨基酸残基(诸如，酪氨酸、丝氨酸、苏氨酸或组氨酸)的酶。这些蛋白激酶的调控对于控制包括增殖和迁移的多个细胞事件至关重要。多种疾病与这些激酶介导的异常细胞事件相关，所述细胞事件包括各种发炎性疾病和自体免疫疾病，诸如哮喘、牛皮癣、关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、关节炎症、多发性硬化、糖尿病(包括II型糖尿病)和发炎性肠病(诸如克隆氏病(Crohn'sdisease)和结肠炎)(Kim,J.等人(2004)，游^"检產染,吉"CZ!'"./"vew入114:823-827;Schmitz-Peiffer,C.等人(2005)，今S秀^7发观O^MgZ)"cw7b丄;y入2(2):105-110;Salek-Ardakani,S.等人(2005)，免发学染,吉a/mmw"o/人175:7635-7641;Healy.A.等人(2006),^瘦学染志，177:1886-1893;和Tan，S-L.(2006)，^疫学染志，176:2872-2879)。一类丝氨酸/苏氨酸激酶为蛋白激酶C(PKC)家族。这一组激酶是由共有序列和结构同源性的IO个成员组成。PKC分为3组并且包括典型、新颖和非典型同功异型物。e同功异型物(PKCe)为新颖的钙非依赖型类PKC的成员(Baier，G,等人(1993)，主激众aB/oZ.C/2e肌人268:4997-5004)。PKC0在T细胞中高度表达(Mischak，H.等人(1993)，326:51-5)，且据报导其在肥大细胞(Liu，Y.等人(2001)，^i球全激学染,吉".Lew^c.5,'oO,69:831-40)、内皮细胞(Mattila，P.等人(1994)，主余辨学a!/eSc!'人55:1253-60)和骨骼肌(Baier,G.等人(1994)，欲浙生激众学染,吉"肌/.Bkc/ze肌人225:195-203)中存在某种表达。经证实，PKC9在T细胞受体(TCR)介导的信号转导中起到极为重要的作用(Tan,S丄.等人(2003)，主激众学染,若，376:545-52)。具体来说，据观察，如用两个独立的PKCe基因敲除小鼠系所证实，抑制PKCe信号转导将导致T细胞活化和白细胞介素-2(IL-2)产生的缺陷(Sun，Z.等人(2000)，^然404:402-7;Pfeifhofer,C.等人(2003)，实殺度学染,吉￡Jcp.入197:1525-35)。还证实，在Th2依赖型鼠科哮喘模型中，PKC6缺陷型小鼠展现减弱的肺部炎症和气道高反应性(AHR)，且在病毒清除和Thl依赖型细胞毒性T细胞功能方面无缺陷(Berg-Brown，N.N.等人(2004)，实验度学染,吉，199:743-52;Marsland,BJ.等人(2004)，实殺,学染^,200:181-9)。减弱的Th2细胞反应导致白细胞介素-4(IL-4)和免疫球蛋白E(IgE)含量的降低，这有助于AHR和炎症病理生理学。也存在有关PKC0参与IgE受体(FceRI)介导的肥大细胞反应的证据(Liu，Y.等人(2001)，^虛球主激学染^，69:831-840)。在经人类培养的肥大细胞(HCMC)中，已证实，PKC激酶活性在FceRI交联后迅速定位于(不到5分钟)膜(Kimata，M.等人(1999)，全激众学与芏激激潘学^^遞访^B!'oc/zem.Kop/z，Commtm.入257(3):895-900)。检验来源于野生型和PKCe缺陷型小鼠的骨髓肥大细胞(BMMC)的活体外活化的最新研究表明，在FceRI交联后，与来自野生型小鼠的BMMC相比，来自PKC9缺陷型小鼠的BMMC产生白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子a(TNFa)和白细胞介素-13(IL-13)的含量有所降低，这表明除T细胞活化外，PKCe对于肥大细胞细胞因子的产生的潜在作用(Ciarletta，A.B.等人(2005),2005年美国胸科协会国际会议墙报交流(posterpresentationatthe2005AmericanThorasicSocietyInternationalConference))。其它丝氨酸/苏氨酸激酶包括丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)路径中的那些激酶，所述MAPK路径是由MAP激酶激酶(MAPKK)(例如，mek和其底物)禾BMAP激酶(MAPK)(例如，erk)组成。raf激酶家族的成员会使mek上的残基磷酸化。细胞周期素依赖性激酶(cyclin-dependentkinase,cdk)(包括cdc2/细胞周期素B、cdk2/细胞周期素A、cdk2/细胞周期素E和cdk4/细胞周期素D等)为调控哺乳动物细胞分裂的丝氨酸/苏氨酸激酶。其它丝氨酸/苏氨酸激酶包括蛋白激酶A和B。称为PKA或环磷酸腺苷(cyclicAMP)依赖型蛋白激酶和PKB(Akt)的这些激酶在信号转导路径中起到关键作用。酪氨酸激酶(TK)分为两类非跨膜TK和跨膜生长因子受体TK(RTK)。生长因子(诸如表皮生长因子(EGF))与其在细胞表面上的搭配物RTK的胞外域结合，使RTK活化，从而起始控制多种细胞反应的信号转导级联。除EGF外，还存在数种其它RTK，包括FGFr(成纤维细胞生长因子(FGF)受体)；flk-l(亦称为KDR和flt-l，即血管内皮生长因子(VEGF)的受体)；禾BPDGFr(血小板源性生长因子(PDGF)受体)。其它RTK包括tie-l和tie-2、集落刺激因子受体、神经生长因子受体和类胰岛素生长因子受体。除RTK外，还存在另一个TK家族，称为胞质蛋白或非受体TK。胞质蛋白TK具有内在的激酶活性，存在于胞质和核中并且参与各种不同的信号转导路径。存在大量非受体TK，包括Abl、Jak、Fak、Syk、Zap-70和Csk，以及Src激酶家族(SFK)，其包括Src、Lck、Lyn、Fyn、Yes等。己注意到作为激酶抑制剂的噻吩并[2，3-b]吡啶以及某些吡啶和嘧啶衍生物。当与本文所揭示的化合物相比较时，这些化合物的性质和各个位置处取代基的放置都不相同。
发明内容本发明涉及式I的噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈化合物和其医药学上可接受的盐、水合物或酯，其中R1、R2、R3、R"和X如本文所述定义。本发明还提供制备式I化合物的方法；和治疗自体免疫疾病和发炎性疾病(诸如，哮喘和关节炎)的方法，其包含对有需要的患者投与治疗有效量的式I化合物。无具体实施方式本发明提供式I化合物，或其医药学上可接受的盐、水合物或酯X为a)-NR5Y-;b)-O匿Y-;c)-S(O)m-Y匿;d)-S(0)mNR5-Y-;e)-NR5S(0)m-Y-;其中:f)-C(0)NR5-Y-;g)-NR5C(0)-Y-;h)-C(S)NR5-Y-;i)-NR5C(S)-Y-;j)陽C(O)O-Y-;k)-OC(O)-Y-;1)-C(O)-Y墨;或m)共价键；每次出现时，Y独立地为a)二价Cwo垸基；b)二价C2-,Q烯基；C)二价C2-H)炔基；d)二价CMQ卤烷基或e)共价键；R'为a)d-K)烷基；b)C3-n)环烷基；c)3-12元环杂烷基；d)(26-14芳基；或e)5-13元杂芳基，其中a)-e)各自视情况经1-4个116基取代，且条件是R'不为苯基；R2为a)H;b)卣素；c)-C(0)R8;d)-C(0)OR8;e)-C(O)NR9R10;f)-C(S)R8:g)-C(S)OR8;h)-C(S)NR9R10;i)d.K)烷基；j)Cwo烯基；k)C2.K)炔基；1)Cwo环烷基；m)<:6.14芳基；n)3-12元环杂垸基；或o)5-13元杂芳基，其中i)-o)各自视情况经1-4个尺6基取代；R3为a)H;b)卣素；c)-OR8;d)-NR9R10;e)-N(0)R9R10;f)S(0)mR8;g)S(0)mOR8;h)-C(0)R8;i)-C(0)ORs:j)-C(O)NR9R10;k)-C(S)RS;1)-C(S)ORSm)-C(S)NR9R10;n)-Si(CMQ垸基)3;o)d.,Q烷基；p)<:2_|()烯基；q)C2.,o炔基；r)C3"o环焼基；s)CV,4芳基；t)3-12元环杂烷基；或u)5-13元杂芳基'其中o)-u)各自视情况经1-4个I^基取代R4为a)H;b)卣素；C)Cmo院基；d)C2—m烯基；e)C2-,Q炔基；f)Cwo卤垸基；g)C3—,o环垸基；h)Cw4芳基；i)3-12元环杂垸基；或j)5-13元杂芳基，其中c)-j)各自视情况经l-4个RS基取代；R5为a)H;b)C,-K)烷基；C)(22.1()烯基；d)C2-,Q炔基；或e)d-K)卤烷基；每次出现时，R6独立地为a)R7或b)-Y-R7;每次出现时，RM虫立地为a)卤素；b)-CN;c)-N02;d)氧代基；e)-OR8;f)-NR9R10;g)-N(0)R9R10;h)-S(0)mR8;i)-S(0)mOR8'-j)-SO2NR9R10;k)-C(0)Rs;1)-C(0)OR8;m)-C(O)NR9R10;n)-C(S)R8;o)-C(S)OR8;p)-C(S)NR9R10;q)-Si(CM0垸基)3;r)Cwo烷基；S)Cwo烯基；t)(22-10炔基；U)C"H)卤烷基；V)(23-10环烷基；w)<:6_14芳基；x)3-12元环杂烷基；或y)5-13元杂芳基，其中r)-y)各自视情况经l-4个R"基取代；每次出现时，R8独立地为a)H;b)-C(O)R";c)-C(0)OR14;d)Cwo烷基;e)Cwo烯基；f)C2-,o炔基；g)C,-,Q卤烷基；h)<:3-|0环垸基；i)(26-|4芳基；j)3-12元环杂烷基；或k)5-13元杂芳基，其中d)-k)各自视情况经l-4个R"基取代；每次出现时，R9和R"独立地为a)H:b)-OR13;c)-NR14R15;d)-S(0)mR14;e)-S(0)mOR14;f)-S(0)2NR14R15;g)-C(O)R";h)-C(O)OR";i)-C(0)NR14R15;j)陽C(S)R";k)-C(S)OR";1)-C(S)NR14R15;m)d.,o烷基；n)(22.10烯基；o)Cwo炔基；p)CM0卤垸基；q)C3.u)环烷基；r)(:6.14芳基；s)3-12元环杂垸基；或t)5-13元杂芳基，其中m)-t)各自视情况经1-4个R"基取代；每次出现时，R"独立地为a)R^或b)-Y-R12;每次出现时，R"独立地为a)卤素；b)-CN;c)-N02;d)氧代基；e)-OR13;f)-NR14R15;g)-N(0)R14R15;h)-S(0)mR13;i)-S(0)raOR13;j)-S02NR14R15;k)-C(0)Rl3;1)-C(0)OR13;m)-G(0)NR14Rl5;n)—G(S)R13;o)-G(S)OR13;p)-C(S)NR"R15;q)-Si(Cwo烷基)3;r)Cwo烷基；S)C2.K)烯基；t)Cwo炔基；U)Cwo卤烷基；V)C3—10环垸基；w)<:6-|4芳基；x)3-12元环杂垸基；或y)5-13元杂芳基，其中r)-y)各自视情况经l-4个R'6基取代；R'3选自a)H;b)-C(0)R14;c)-C(0)OR14;d)Cmo院基；e)C2—10烯基；f)C2_10炔基；g)C卜,o卤烷基；h)Cwo环烷基；i)C6."芳基；j)3-12元环杂垸基；或k)5-13元杂芳基，其中d)-k)各自视情况经l-4个R"基取代；每次出现时，R"和R"独立地为a)H;b)d-,o烷基；c)Cwo烯基；d)(22_10炔基；e)Cwo卤烷基；f)C3.u)环烷基；g)(:6_14芳基；h)3-12元环杂垸基；或i)5-13元杂芳基，其中b)-i)各自视情况经l-4个R"基取代；每次出现时，R"独立地为a)卤素;b)-CN;c)-N02;d)-OH;e)-NH2;f)-NH(C"10烷基)；g)氧代基；h).N(d.u)烷基)2;i)-SH;j)-S(O)m-d-1()烷基;k)-S(0)2OH;1)-S(O)m-OC,.,o烷基；m)-C(0)-d—,o烷基；n)-C(O)OH;o)-C(O)-OCwo烷基；p)-C(0)NH2;q)-C(O)NH-d.K)烷基；r)-C(0)N(CMQ垸基)2;s)-C(S)NH2;t)-C(S)NH-Cwo烷基；u)-C(S)N(Cwo烷基)2;v)Cw()烷基；w)C2-K)烯基；x)<22-1()炔基；y)d-K)烷氧基；z)d.K)烷硫基；aa)CwQ卤烷基；ab)(:3—1()环垸基；ac)(:6.14芳基；ad)3-12元环杂烷基；或ae)5-13元杂芳基；且m为0、1或2。在一些实施例中，可将噻吩并[2,3-b]吡啶环的氮原子氧化以提供具有式I'的相应N-氧化物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中R1、R2、R3、R4和X如上文所定义。在其它实施例中，可将噻吩并[2,3-b]吡啶环的硫原子氧化以提供具有式I"的相应S-氧化物或S，S-二氧化物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中p为l或2，且R1、R2、R3、R"和X如上文所定义。式i、r和r可一起描述为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中p'为O、l或2，t为O或l，且R1、R2、R3、R4和X如上文所定义。如所述，式I化合物的噻吩并[2，3-b]吡啶环可经历硫原子的单或二氧化和/或氮原子的单氧化，以提供相应的噻吩并[2，3-b]吡啶-l-氧化物、噻吩并[2，3-b]吡啶-l，l-二氧化物、噻吩并[2,3-b]吡啶-l,l，7-三氧化物、噻吩并[2，3-b]吡啶-l，7-二氧化物和噻吩并[2，3-b]吡啶-7-氧化物。在一些实施例中，X可为-NR、Y-、-O-、-NRSC(O)-或共价键，其中rs和Y如上文所定义。举例来说，W可为H或d-6烷基，且Y可为共价键或二价d—6烷基。具体来说，X可为-NH-、-N(CH3)-、-NH-CH2-、-NH-(CH2)2-、-N(CH3)-CH2-、-O-、-NHC(O)-、-N(CH3)C(0)-或共价键。在一些实施例中，W可为视情况经1-4个rs基取代的5-13元杂芳基。5-13元杂芳基的实例可包括(但不限于)吲哚基、苯并咪唑基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、吡啶基和咪唑基，其各自可视情况经l-4个W基取代。具体来说，R'可为视情况经l-4个W基取代的吲哚基并且可连接到X或噻吩并吡啶环的任一可用碳环原子处。举例来说，R1可为1H-吲哚-5-基、lH-吲哚-4-基、1H』引哚-7-基、lH-卩引哚-6-基、4-甲基-lH-吲哚-5-基、2-甲基-lH-吲哚-5-基、7-甲基-lH-吲哚-5-基、3-甲基-lH-吲哚-5-基、l-甲基-lH-吲哚-5-基、6-甲基-lH-吲哚-5-基或4-乙基-lH-吲哚-5-基。在其它实施例中，R'可为1H-苯并咪唑-5-基、lH-苯并咪唑-4-基、lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基，其各自可视情况经1-4个W基取代。举例来说，I^可为4-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基或4-氯-l-[(4-甲基苯基)磺酰基]-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基。R2、W和R"各自为H的式I化合物在本发明的范围内。然而，本发明通常涉及噻吩并吡啶环中C2和C3的至少一个经取代(也就是说，112和R"的至少一个不为H)的式I化合物。在一些实施例中，噻吩并吡啶环中的C2和C3都经取代，也就是说，R2和W都不为H。C2和/或C3的例示性取代基可包括(但不限于)下文所述的取代基。在一些实施例中，R2可为H、卤素、-C(O)R8、-C(O)ORM-C(O)NR9R10。具体来说，R2可为H、I、Cl、Br、-C(O)R8、-C(O)OR8或-C(0)NRV0，其中R8、R9和R"如上文所定义。举例来说，R8、W和rw可独立地为H、d.,o垸基、3-12元环杂烷基、5-13元杂芳基或苯基，其中C,—,q烷基、3-12元环杂垸基、5-13元杂芳基和苯基各自都可视情况经1-4个如上文所述的R11基取代。在其它实施例中，R"可为CMQ垸基、Cwo烯基、<:2-1()炔基、C3-u)环垸基、3-12元环杂烷基、<:6.14芳基或5-13元杂芳基，其各自可视情况经l-4个如上文所述的W基取代。举例来说，r6可为卤素、氧代基、-OR8、-NR9R10、-S(0)2R8、-S(0)2OR8、-SO2NR9R10、-C(O)R8、-C(0)ORS、-C(0)NR9r10、-Si(CH3)3、-d.4烷基-OR8、-Cm垸基-NR91110基团、-CM烷基-Cw4芳基、-CM烷基-3-12元环杂烷基、-d-4烷基-5-13元杂芳基、1()烷基、Cwo烯基、C2.n)炔基、CMo卤垸基、Cwo环烷基、Cw4芳基、3-12元环杂烷基或5-13元杂芳基，其中r8、^和r"如上文所定义且如上文所述的c,.u)垸基、C2.u)烯基、c2_10炔基、C3—H)环烷基、<:6-14芳基、3-12元环杂垸基和5-13元杂芳基中的每一个可视情况经l-4个R"基取代。在特定实施例中，W可为CL6垸基、C2-6烯基或C2V炔基，其各自可视情况经l-4个R6基取代，其中在每次出现时，R6可独立地为卤素、-OR8、-NR9R1Q、-C(O)R8、-C(O)OR8、-c(O)nrv0、-Si(ch如苯基、5-6元环杂垸基或5-6元杂芳基,r8、r9和R'^如上文所定义，且苯基、5-6元环杂烷基和5-6元杂芳基各自可视情况经1-4个如上文所述的R"基取代。举例来说，在每次出现时，R8可独立地为H、d—6烷基、苯基、5-6元环杂垸基、5-6元杂芳基，其中d—6烷基、苯基、5-6元环杂垸基和5-6元杂芳基可视情况经l-4个R"基取代。在每次出现时，W和R"可独立地为H、-N(d-6垸基)2基团、6烷基、苯基、5-6元环杂垸基或5-6元杂芳基，其中C"6烷基、苯基、5-6元环杂烷基和5-6元杂芳基可视情况经l-4个R"基取代。举例来说，5-6元环杂烷基和5-6元杂芳基可为哌嗪基、哌啶基、吡咯垸基、吗啉基、吡唑基、嘧啶基或吡啶基，其各自可视情况经l-4个R"基取代。在每次出现时，R"可独立地为卤素、OR13、-NR14R15、-C(O)NR"R15、C'.6烷基、C"烷氧基、d—6卤烷基、《1-4烷基^1114^5基团、-d-4烷基-苯基、-d-4烷基-5-6元环杂垸基或-CM烷基-5-6元杂芳基，其中R13、R"和R"如上文所定义。在其它实施例中，1^2可为(:3.6环烷基、3-10元环杂烷基、C6-,o芳基或5-10元杂芳基，其各自可视情况经1-4个如上文所述的RS基取代。举例来说，Cw环垸基、3-10元环杂烷基、Cw()芳基和5-10元杂芳基可为环己基、环己烯基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、苯基、萘基、吡啶基、吡唑基、哒嗪基、吲哚基、吡嗪基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、喹啉基、苯并噻吩基或咪唑基，其各自可视情况经l-4个RS基取代。举例来说，在每次出现时，W可独立地为卤素、氧代基、-ors、-nr9r1g、-s(o)2r8、-S(0)2OR8、-S02NR9R1()、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(0)NR9Rll)、C!—1()垸基、(23.1()环烷基、<:6-14芳基、3-12元环杂烷基或5-13元杂芳基，其中Rs、W和R"如上文所定义，且Cwo烷基、C3.u)环垸基、Cw4芳基、3-12元环杂烷基和5-13元杂芳基各自可视情况经1-4个R"基取代。在特定实施例中，W可为视情况经1-4个W基取代的苯基，其中在每次出现时，R6可独立地为卣素、-OR8、-NRV0、-S(0)2R8、-SO2NR9R10、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NRV0、d-6烷基、C3—6环烷基、Cw。芳基、3-10元环杂烷基和5-10元杂芳基，其中R8、Rg和R^如上文所定义，且d-6烷基、C^环烷基、C6-,。芳基、3-10元环杂烷基和5-10元杂芳基各自可视情况经1-4个R"基取代。举例来说，Cwt)环烷基、Cwo芳基、3-10元环杂烷基和5-10元杂芳基可为环己基、环己烯基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、苯基、萘基、吡啶基、吡唑基、哒嗪基、吲哚基、吡嗪基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、喹啉基、苯并噻吩基或咪唑基，其各自可视情况经l-4个R"基取代。举例来说，在每次出现时，R8可独立地为H、C,-6垸基、苯基、5-6元环杂烷基或5-6元杂芳基，其中Cw烷基、苯基、5-6元环杂烷基和5-6元杂芳基可视情况经l-4个R"基取代。在每次出现时，R9和R"可独立地为H、-C(0)OR14、-C(0)NR14Rl5、-S(0)2R'4、-S(0)2NR14R15、-NR"R'5、d—6垸基、苯基、5-6元环杂烷基或5-6元杂芳基，其中R14和R"如上文所定义，且C,.6垸基、苯基、5-6元环杂烷基和5-6元杂芳基各自都可视情况经1-4个R11基取代。举例来说，5-6元环杂烷基和5-6元杂芳基可为哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、吡唑基、嘧啶基或吡啶基，其各自可视情况经1-4个R"基取代。在每次出现时，R"可独立地为卤素、OR13、-NR14R15、-C(0)NR14R15、C"垸基、d-6烷氧基、d.6卤垸基、《1-2垸基^11141^5基团、-Cw垸基-苯基、《|-2垸基-5-6元环杂烷基或-d.2垸基-5-6元杂芳基，其中R13、R"和R"如上文所定义。在某些实施例中，W可具有式-A-J-G，其中A为二价Cwo烯基、二价CwQ炔基、二价CwQ环烷基、二价3-12元环杂烷基、二价(:6_14芳基或二价5-13元杂芳基；J为二价CMQ烷基或共价键；且G选自H、-S(0)mR8、-S(0)mORs、-S02NR9R1D、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(0)NR9R1Q、NR9R1D、3-12元环杂烷基、C6.14芳基和5-13元杂芳基，其中3-12元环杂烷基、C^4芳基和5-13元杂芳基各自可视情况经l-4个R"基取代。除-J-G基外，A可视情况经1-3个W基取代。这些实施例中的某些化合物包括A为苯基，J为二价d.2垸基且G为视情况经1-4个R11基取代的3-12元环杂烷基的那些化合物。3-12元环杂烷基的实例可包括(但不限于)吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基。具体来说，G可为N-取代哌嗪基，其中取代基具有式-(CH2)n-D，其中n为1、2或3，且D选自H、-OR13、-NR"R15、-C(O)R13、3-12元环杂垸基、C6—H芳基或5-13元杂芳基。在其它实施例中，G可为-NR9111、举例来说，W可为H或dw垸基，其中所述Cwo烷基可视情况经-OR"取代；且R"可为H或Cwo烷基，其中所述CMQ烷基可视情况经l-4个选自-OR13、-NR"R"和3-IO元环杂烷基的部分取代。W具有式-A-J-G的其它实施例包括A选自噻吩基、呋喃基、咪唑基、1-甲基-咪唑基、噻唑基和吡啶基的那些实施例，其中J和G如上文所定义。其它实施例包括A为二价Cwo烯基或二价C2」o炔基;J为共价键;且G选自-NR9RIQ、-51(<:1_6烷基)3、3-12元环杂烷基、C^4芳基和5-13元杂芳基的那些实施例，其中3-12元环杂烷基、C6—,4芳基和5-13元杂芳基各自可视情况经l-4个R"基取代。举例来说，R'"可选自-NR14R15、-d.2烷基-NR"R"基团和-C,.2烷基-3-12元环杂烷基，其中3-12元环杂烷基可视情况经l-4个R"基取代。在一些实施例中，W可为H、卤素、d—6烷基、C2-6炔基或苯基，其中d.e烷基、C^炔基和苯基可视情况经l-4个W基取代。举例来说，在每次出现时，16可独立地为-NR9R1Q、C,.6烷基、苯基或5-10元环杂烷基，其中C^烷基、苯基和5-IO元环杂垸基可视情况经l-4个R"基取代。在一些实施例中，R"可为H。应了解，本发明可排除由式I所标识的化合物种类内的化合物的某些实施例。举例来说，当W为视情况经取代的3-12元环杂烷基或视情况经取代的5-13元杂芳基时，所述视情况经取代的3-12元环杂烷基和所述视情况经取代的5-13元杂芳基不为经由氮原子连接到噻吩并吡啶环的5-6元或11-12元含氮单环或双环基团。本发明的化合物包括(但不限于)下表1中所呈现的化合物。表I<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>2774-(lH-吲哚-5-基氨基)-2-[(lE)-3-(4-甲基哌嗪-l-基)丙-l-烯-l-基]噻吩并[2，3-b〗吡啶-5-甲腈2784-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-2-[(lE)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-烯-1-基]噻吩射2,3-b]吡啶-5-甲腈化合物编号化合物名称2793-甲基-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-2-[(lE)-3-(4-甲基哌嗪-l-基)丙-l-烯-l-基]噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈280(2E)-3-[5-氰基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基]丙烯酸乙酯281(2E)-3-[5-氰基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基]丙烯酸282(2E)-3-(5-氰基-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基l丙烯酸乙酯283(2E)-3-(5-氰基-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]噻吩荆2,3-b]吡啶-2-基)丙烯酸2843-[5-氰基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)噻吩射2，3-b]吡啶-2-基]丙酸乙酯2853-[5-氰基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)噻吩射2，3-b]吡啶-2-基]丙酸286(2E)-3"5-氰基-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基)丙烯酸叔丁酯287(2E)-3-(5-氰基-3-甲基-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基)丙烯酸2884-(lH』引哚-5-基氨基)-2-[(lE)-3-氧代-3-吡咯烷-l-基丙-l-烯-l-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈289(2E)-3-[5-氰基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基]-N-(2-羟乙基)丙烯酰胺2904-(lH-卩引哚-5-基氨基)-2-[(lE)-3-(4-甲基哌嗪-l-基)-3-氧代丙-l-烯-l-基]噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈2914-(lH-吲哚-5-基氨基)-2-[(lE)-3-(2-甲基吡咯烷-l-基)-3-氧代丙-l-烯-l-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈292(2E)-3-[5-氰基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-萄丙烯酰胺293(2E)-3-[5-氰基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基]-N-吡啶-3-基丙烯酰胺2944-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-2-[(lE)-3-氧代-3-吡咯烷-l-基丙-l-烯-l-基]噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈2954-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-2-[(lE)-3-(4-甲基哌嗪-l-基)-3-氧代丙-l-烯-l-基]噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈296(2E)-3-(5-氰基-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-N-吡啶-3-基丙烯酰胺297(2E)-3-(5-氰基-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基)丙烯酰胺2984-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-2-[(lE)-3-氧代-3-哌啶-l-基丙-l-烯-l-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈2994-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-2-((lE)-3-氧代-3-[(2S)-2-(吡咯垸-l-基甲基)卩比咯烷-l-基]丙-l-烯-l-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈3002-{(lE)-3-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-3-氧代丙-1-烯-1-基}-4-[(4-甲基-111-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2,3-1)]吡啶-5-甲腈3012-((lE)-3-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-l-基]-3-氧代丙-1-烯-1-基}-4-[(4-甲基-1H-吲哚-5-基)氨基]噻吩射2,3-b]吡啶-5-甲腈3023-甲基-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-2-[(lE)-3-氧代-3-吡咯垸-l-基丙-l-烯-l-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈化合物编号化合物名称303(2E)-3-(5-氰基-4-t(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基卜N-苯基丙烯酰胺304(2E)-3-(5-氰基-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基卜N-吡啶-4-基丙烯酰胺305(2E)-3-(5-氰基-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基)-N,N-二甲基丙烯酰胺306(2E)-3-(5-氰基-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基卜N，N-二乙基丙烯酰胺307(2E)-3"5-氰基-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基卜N-乙基丙烯酰胺308(2E)-3"5-氰基-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基卜N-(2-甲氧基乙基)丙烯酰胺3094-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-2-[(lE)-3-吗啉-4-基-3-氧代丙-l-烯-l-基]噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈3102-[(lE)-3-(3-羟基吡咯垸-l-基)-3-氧代丙-l-烯-l-基]-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈3114-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-2-[(lE)-3-氧代-3-哌嗪-l-基丙-l-烯-l-基]噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈312(2E)-3-(5-氰基-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基卜N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基丙烯酰胺313(2E)-3、5-氰基-4-[(4-甲基-lH』引哚-5-基)氨基]噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-N'，N'-二甲基丙烯酰肼314(2E)-3-(5-氰基-4-[(4-甲基-lH-n引哚-5-基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基卜N-吡咯烷-l-基丙烯酰胺3154-[(4-甲基-lH-卩引哚-5-基)氨基]-2-(3-氧代-3-吡咯垸-1-基丙基)噻吩并[2,3-1)]吡啶-5-甲腈3164-(lH-吲哚-5-基氨基)-2-[(E)-2-苯乙烯基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈3174-(lH-吲哚-5-基氨基)-2-碘-3-甲基噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈3182-碘-3-甲基-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈3194-[(5-甲基-lH-吲哚-4-基)氨基]-2-苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈e3202-(3-[(二甲基氨基)甲基]苯基M-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈3214-(lH-吲哚-5-基氨基)-2-碘-3-异丙基噻吩荆2，3-b]吡啶-5-甲腈3222-苯基-4-(lH-枇咯并[2,3-b]吡啶-5-基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈3234-[(6-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-2-苯基噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈3242-碘-3-异丙基-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈3253-溴-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈3262-(3-[(二甲基氨基)甲基]苯基M-(吡啶-3-基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>5292-{3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}-4-[(4-甲基-1H-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈5304-[(4-氯-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氨基]-2-(2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈根据本发明还提供本文所揭示的化合物的前药。本发明的化合物可用于治疗或抑制哺乳动物的病理病状或病症。因此，本发明包括一种对哺乳动物提供医药组合物的方法，所述医药组合物包含本发明的化合物和医药学上可接受的载剂。本发明的化合物可单独投与或与其它治疗有效化合物或疗法组合投与以用于治疗或抑制所述病理病状或病症。本发明另外包括本文所揭示的化合物作为活性治疗物质的用途，其是用于治疗或抑制病理病状或病症，例如由蛋白激酶(诸如，蛋白激酶c(PKC)和其e同功异型物(PKce))所介导的病状，并且缓解其症状。病理病状或病症可包括(但不限于)发炎性疾病和自体免疫疾病，诸如哮喘、牛皮癣、关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、关节炎症、多发性硬化、糖尿病(包括II型糖尿病)和发炎性肠病(IBD)(诸如，克隆氏病和结肠炎)。因此，本发明另外提供使用本文所述的化合物治疗这些病理病状和病症的方法。在一些实施例中，所述方法包括鉴别患有由蛋白激酶(诸如PKC和PKCe)介导的病理病状或病症的哺乳动物，和对所述哺乳动物投与治疗有效量的如本文所述的化合物。可具有酸性部分的式I化合物的医药学上可接受的盐可使用有机碱和无机碱形成。与碱形成的适当盐包括金属盐，诸如碱金属或碱土金属盐，例如钠、钾或镁盐；或氨盐和有机胺盐，诸如与吗啉、硫吗啉、哌啶、吡咯垸、单-、二-或三低碳垸基胺(例如，乙基-叔丁胺、二乙胺、二异丙胺、三乙胺、三丁胺或二甲基丙胺)或单-、二-或三羟基低碳烷基胺(例如，单-、二-或三乙醇胺)形成的盐。亦可形成内盐。类似地，当本文所揭示的化合物含有碱性部分时，可使用有机酸和无机酸形成盐。举例来说，可由以下酸形成盐乙酸、丙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、苹果酸、邻苯二甲酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲垸磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸和樟脑磺酸，以及其它已知的医药学上可接受的酸。本发明还包括本文所述的化合物的前药。如本文所使用，"前药"是指当投与哺乳动物个体时制造、产生或释放本发明的化合物的部分。可通过以常规处理或在活体内从母体化合物裂解修饰物的方式修饰存在于所述化合物中的官能团来制备前药。前药的实例包括含有一个或一个以上附加于化合物的羟基、氨基、氢硫基或羧基的分子部分并且当投与哺乳动物个体时在活体内分别裂解形成游离羟基、氨基、氢硫基或羧基的本文所述的化合物。前药的实例可包括(但不限于)本发明化合物中醇和胺官能团的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物。前药的制备和用途论述于T.Higuchi和V.Stella，"作为新颖传递系统的前药(Pro-drugsasNovelDeliverySystems)",美国化学协会讨论会(A.C.S.SymposiumSeries)第14巻，和秀激没Z/"^游主激^T逆载^/(J3!》reve"z'WeCam'eHDragD"/g)，EdwardB.Roche编，美国药学协会和培格曼出版社(AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress)，1987，所述文献的完整揭示内容都是以引用的方式并入本文中用于所有目的。本发明提供医药组合物，其包含至少一种本文所述的化合物和一种或一种以上医药学上可接受的载剂、赋形剂或稀释剂。所述载剂的实例已为所属领域技术人员众所周知并且可根据诸如雷氏药学大全(7emz'"g詢'i1P/wr画园"ca/5V!'匿")第17版，AlfonosoR.Gennaro编，宾州伊斯顿，迈克出版公司(MackPublishingCompany,Easton，PA)(1985)中所述的可接受的医药程序制备，所述文献的完整揭示内容是以引用的方式并入本文用于所有目的。医药学上可接受的载剂为与调配物中的其它成分可相容并且生物学上可接受的那些载剂。还可将补充活性成分纳入医药组合物中。本发明的化合物可以纯形式或与常规医药载剂组合经口或不经肠投与。可应用的固体载剂可包括一种或一种以上也可充当调味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填充剂、助流剂、压縮助剂、粘合剂或片剂崩解剂或封装材料的物质。化合物可以常规方式调配，例如以与用于已知消炎剂类似的方式调配。含有本文所揭示的活性化合物的口服调配物可包含任何常用的口服形式，包括片剂、胶囊、口腔(buccal)形式、锭剂、含片和口服液、悬浮液或溶液。对于散剂，载剂是细粉状固体，其为与细粉状活性成分形成的混合物。对于片剂，可将活性化合物与具有所需压縮特性的载剂以适当比例混合并将其压縮成所需的形状和尺寸。散剂和片剂可含有多达99%的活性成分。胶囊可含有活性化合物与惰性填充剂和/或稀释剂的混合物，所述惰性填充剂和/或稀释剂诸如为医药学上可接受的淀粉(例如，玉米、马铃薯或木薯淀粉)、糖、人工甜味剂、粉末状纤维素(诸如，结晶和微晶纤维素)、面粉、明胶、树胶等。有用的片剂调配物可通过常规压縮、湿法制粒或干法制粒方法制备并且利用医药学上可接受的稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、表面改性剂(包括表面活性剂)、悬浮剂或稳定剂，包括(但不限于)硬脂酸镁、硬脂酸、月桂基硫酸钠、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、聚乙烯吡咯烷酮、褐藻酸、阿拉伯胶、黄原胶、柠檬酸钠、复合硅酸盐、碳酸钙、甘氨酸、蔗糖、山梨糖醇、磷酸氢钙、硫酸钙、乳糖、高岭土(kaolin)、甘露糖醇、氯化钠、低熔点蜡和离子交换树脂。表面改性剂可包括非离子型和阴离子型表面改性剂。表面改性剂的实例可包括(但不限于)泊洛沙姆188(poloxamer188)、苯扎氯铵(benzalkoniumchloride)、硬脂酸钙、十六十八烷醇(cetostearlalcohol)、聚西托醇(cetomacrogol)乳化蜡、山梨聚糖酯、胶状二氧化硅、磷酸盐、十二垸基硫酸钠、硅酸镁铝和三乙醇胺。本文中的口服调配物可利用标准的延迟或限时释放调配物来改变活性化合物的吸收。口服调配物还可由以水或果汁(需要时含有适当的增溶剂或乳化剂)投与活性化合物组成。液体载剂可用于制备溶液、悬浮液、乳液、糖浆和酏剂。可将本文所揭示的活性化合物溶解或悬浮于医药学上可接受的液体载剂(诸如，水、有机溶剂或二者的混合物，或医药学上可接受的油或脂肪)中。液体载剂可含有其它适当的医药添加剂，诸如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、调味剂、悬浮剂、增稠剂、着色剂、粘性调节剂、稳定剂或渗透压调节剂。用于经口和不经肠投与的液体载剂的实例包括(但不限于)水(尤其含有如上所述的添加剂，例如纤维素衍生物，诸如羧甲基纤维素钠溶液)、醇(包括一元醇和多元醇，例如二醇)和其衍生物和油(例如，分馏椰子油和花生油)。对于不经肠投药，载剂也可以是油酯(oilyester)，诸如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。在无菌液体形式的组合物中使用无菌液体载剂来用于不经肠投药。用于加压组合物的液体载剂可以是卤代烃或其它医药学上可接受的推进剂。可例如通过肌肉内、腹膜内或皮下注射来利用无菌溶液或悬浮液形式的液体医药组合物。无菌溶液也可经静脉内投与。经口投与的组合物可为液体或固体形式。医药组合物优选为单位剂型，例如片剂、胶囊、散剂、溶液、悬浮液、乳液、颗粒剂或栓剂形式。对于所述形式，可将医药组合物再分成含有适量活性化合物的单位剂量。所述单位剂型可为包装的组合物，例如包装散剂、小瓶、安瓿、预填充注射器或含有液体的小袋。或者，单位剂型可例如为胶囊或片剂本身，或者其可为适当数量的包装形式的任何所述组合物。所述单位剂型可含有约1mg/kg活性成分到约500mg/kg活性成分，并且可以单次剂量或以两次或两次以上剂量给与。所述剂量可以对将本文的活性化合物引入接受者的血流中有用的任何方式投与，包括经口、经由植入物、不经肠(包括静脉内、腹膜内和皮下注射)、经直肠、经阴道和透皮投与。所述投药可使用本发明的化合物(包括其医药学上可接受的盐)以洗液、乳膏、泡沫、贴片、悬浮液、溶液和栓剂(直肠和阴道)形式进行。当投药用于治疗或抑制特定疾病状态或病症时，应了解，有效剂量可视所利用的特定化合物、投药模式和所治疗的病状的严重程度以及与所治疗个体有关的各种身体因素而变化。在治疗应用中，可将本发明的化合物以足以治愈或至少部分改善患者所患疾病的症状和其并发症的量提供给所述患者。将适于获得这一结果的量定义为"治疗有效量"。欲用于治疗特定个体的剂量通常必须由主治医师主观确定。所涉及的变数包括特定病状和其状态以及患者的体格、年龄和反应模式。在一些情况下，可能需要将化合物以气雾剂形式直接投与患者的气道。对于经鼻内或经支气管内吸入投药来说，可将本发明的化合物调配成水性或部分水性的溶液。本文所述的化合物可不经肠或经腹膜内投与。可在适当混有表面活性剂(诸如羟丙基纤维素)的水中制备这些活性化合物或其医药学上可接受的盐的溶液或悬浮液。还可在甘油、液态聚乙二醇和其于油中的混合物中制备分散液。在一般的储存和使用条件下，这些制剂含有防腐剂以抑制微生物生长。适于注射的医药形式可包括无菌水溶液或分散液和用于临时制备无菌注射溶液或分散液的无菌粉末。在优选实施例中，所述形式为无菌的并且其粘度使其能够流过注射器。所述形式优选在制造和储存条件下稳定，且能够针对微生物(诸如细菌和真菌)的污染作用经过防腐处理。载剂可以是含有(例如)水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液态聚乙二醇)、其适当的混合物和植物油的溶剂或分散介质。可将本文所述的化合物透皮投与，也就是说，经过体表和身体通道的内层(包括上皮和粘膜组织)投与。所述投药可使用本发明的化合物(包括其医药学上可接受的盐)以洗液、乳膏、泡沫、贴片、悬浮液、溶液和栓剂(直肠和阴道)形式进行。经由表皮传递活性化合物的局部调配物可用于局部治疗炎症和关节炎。透皮投药可通过使用含有活性化合物和载剂的透皮贴片实现，所述载剂可对所述活性化合物呈惰性，可对皮肤无毒并且能使所述活性化合物经由皮肤传递到血流中以供全身吸收。所述载剂可采用许多形式，诸如乳膏和油膏、糊状物、凝胶和封堵器(occlusivedevice)。乳膏和油膏可为水包油或油包水型粘性液体或半固体乳液。由分散于石油或亲水性石油中且含有活性成分的吸水性粉末构成的糊状物也是适合的。可使用各种封堵器将活性成分释放到血流中，诸如覆盖含有活性成分且存在或不存在载剂的储器的半透膜，或含有活性成分的基质。其它封堵器可以从文献中得知。本文所述的化合物可以常规栓剂的形式经直肠或经阴道投与。栓剂调配物可由传统材料(包括可可脂)制成，其中添加或不添加用于改变栓剂熔点的蜡，和甘油。也可使用水溶性栓剂基质，诸如各种分子量的聚乙二醇。可使用液体调配物或纳米胶囊将本发明的化合物在活体外或活体内引入宿主细胞中。液体调配物和纳米胶囊可通过所属领域中已知的方法制备。为增加本发明化合物的效力，可能需要将所述组合物与有效治疗目标疾病的其它药剂组合。对于发炎性疾病来说，可将对治疗且尤其治疗哮喘和关节炎有效的其它活性化合物(例如，其它活性成分或药剂)与本发明的活性化合物一起投与。可与本文所揭示的化合物同一时间或不同时间投与所述其它药剂。在本发明全文中，当描述组合物具有、包括或包含特定组分时，或当描述方法具有、包括或包含特定方法步骤时，预期本发明的组合物也基本上由所述组分组成或由所述组分组成，并且本发明的方法也基本上由所述方法步骤组成或由所述方法步骤组成。在本申请案中，当提及要素或组分包括在所述要素或组分列表中和/或选自所述要素或组分列表时，应了解，所述要素或组分可为所述要素或组分中的任一者并且可选自由两个或两个以上所述要素或组分组成的群组。除非另作特别说明，否则本文中单数形式的使用包括复数形式(且复数形式包括单数形式)。此外，除非另作特别说明，否则当在数量值之前使用术语"约"时，本发明还包括特定数量值本身。应了解，步骤次序或进行某些操作的次序并不重要，只要本发明保持可操作性即可。另外，两个或两个以上步骤或操作可同时进行。如本文所使用，"卤基"或"卤素"包括氟、氯、溴和碘。如本文所使用，"氧代基"是指双键氧(即，=0)。如本文所使用，术语"垸基"是指直链或支链饱和烃基。烷基的实例包括甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如，正丙基和异丙基)、丁基(例如，正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基)、戊基(例如，正戊基、异戊基、新戊基)等。在一些实施例中，烷基可经至多四个独立选择的R6、R"或R"基团取代，其中R6、R"和R"如本文所述，但通常排除烷基、烯基和炔基。低碳烷基通常具有至多6个碳原子。低碳烷基的实例包括甲基、乙基、丙基(例如，正丙基和异丙基)和丁基(例如，正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基)。如本文所使用，"烯基"是指具有一个或一个以上碳碳双键的直链或支链垸基。烯基的实例包括(但不限于)乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基等。所述一个或一个以上碳碳双键可在内部(诸如在2-丁烯中)或末端(诸如，在l-丁烯中)。在一些实施例中，烯基可经至多四个独立选择的R6、R"或R"基团取代，其中R6、R"和R"如本文所述，但通常排除烷基、烯基和炔基。如本文所使用，"炔基"是指具有一个或一个以上碳碳三键的直链或支链烷基。炔基的实例包括(但不限于)乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基等。所述一个或一个以上碳碳三键可在内部(诸如在2-丁炔中)或末端(诸如，在l-丁炔中)。在一些实施例中，炔基可经至多四个独立选择的R6、R"或R"基团取代，其中R6、R"和R"如本文所述，但通常排除烷基、烯基和炔基。如本文所使用，"烷氧基"是指-O-垸基。烷氧基的实例包括(但不限于)甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如，正丙氧基和异丙氧基)、叔丁氧基等。如本文所使用，"烷硫基"是指-S-烷基。烷硫基的实例包括(但不限于)甲硫基、乙硫基、丙硫基(例如，正丙硫基和异丙硫基)、叔丁硫基等。如本文所使用，"卤烷基"是指具有一个或一个以上卤素取代基的烷基。卤垸基的实例包括(但不限于)CF3、C2F5、CHF2、CH2F、CC13、CHC12、CH2CI、C2Clj。全卤烷基(即，所有氢原子都被卤素原子置换的烷基)(例如，CF3和C2Fs)包括在"卤垸基"的定义内。如本文所使用，"环垸基"是指包括环化烷基、烯基和炔基的非芳香族碳环基团。环烷基可为单环(例如，环己基)或多环(例如，含有稠环、桥环或螺环系统)，其中碳原子位于环系统内部或外部。环烷基部分的任何适当环位置都可与所定义的化学结构共价连接。环垸基的实例包括(但不限于)环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环己基、环己基甲基、环己基乙基、环庚基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚三烯基、降冰片基、降蒎垸基(norpinyl)、norcarayl、金刚烷基、螺[4.5]癸基，和同系物、异构体等。环烷基的定义中还包括具有一个或一个以上稠合到环垸基环(即，与环垸基共有一个键)的芳香环的部分，例如，环戊烷(即，茚满基)、环己垸(即，四氢萘基)的苯并衍生物等。在一些实施例中，环烷基可经至多四个独立选择的R6、R"或R"基团取代，其中R6、R"和R"如本文所述。举例来说，环烷基可包括一个或一个以上氧代基取代。如本文所使用，"芳基"是指芳香族单环或多环烃环系统，诸如苯基、l-萘基、2-萘基、蒽基、菲基等。在一些实施例中，单环芳基可具有6到14个碳原子并且多环芳基可具有8到14个碳原子。芳基的任何适当环位置都可与所定义的化学结构共价连接。在一些实施例中，芳基视情况含有至多四个独立选择的R6、R"或R"基团，其中R6、R"和R"如本文所述。如本文所使用，"杂原子"是指除碳或氢之外的任何元素原子并且包括(例如)氮、氧、硫、磷和硒。如本文所使用，"杂芳基"是指具有5到13个环原子并且含有l-3个选自氧(O)、氮(N)和硫(S)的环杂原子的单环或多环芳香环系统。通常，杂芳基不含有O-O、S-S或S-O键。杂芳基包括稠合到苯环的单环杂芳基环。可将杂芳基连接到所定义的化学结构中产生稳定结构的任何杂原子或碳原子处。杂芳基的实例可包括(例如)其中K是定义为O、S、NH、NR6、NW或NR16，其中R6、R11和R16如本文描述。杂芳基环中的一个或一个以上N或S原子可经氧化(例如，吡啶N-氧化物、噻吩S-氧化物、噻吩S,S-二氧化物)。杂芳基环的实例包括(但不限于)吡咯、呋喃、噻吩、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、三唑、吡唑、咪唑、异噻唑、噻唑、噻二唑、异噁唑、噁唑、噁二唑、喷哚、异H引哚、苯并呋喃、苯并噻吩、喹啉、2-甲基喹啉、异喹啉、喹喔啉、喹唑啉、苯并三唑、苯并四唑、喂唑、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并异噁唑、苯并噁二唑、苯并噁唑、噌啉、1H-吲唑、2H-吲唑、吲哚嗪、异苯并呋喃、萘啶、酞嗪、蝶啶、嘌呤、噁唑并吡啶、噻唑并吡啶、咪唑并吡啶、呋喃并吡啶、噻吩并吡啶、吡啶并嘧啶、吡啶并吡嗪、吡啶并哒嗪、噻吩并噻唑、噻吩并噁唑和噻吩并咪唑。在一些实施例中，杂芳基可经至多四个独立选择的R6、R"或R"基团取代，其中R6、R"和R16如本文所述。如本文所使用，"环杂烷基"是指具有3-12个环原子并且视情况含有一个或一个以上(例如，两个)双键或三键的非芳香族环烷基，所述环原子中有1到3个环原子为选自氧(O)、氮(N)和硫(S)的杂原子。环杂烷基环中的一个或一个以上N或S原子可经氧化(例如，吗啉N-氧化物、硫吗啉S-氧化物、硫吗啉S，S-二氧化物)。环杂烷基的实例包括(但不限于)吗啉、硫吗啉、吡喃、咪唑垸、咪唑啉、噁唑垸、吡唑垸、吡唑啉、吡咯垸、吡咯啉、四氢呋喃、四氢噻吩、哌啶、哌嗪等。在一些实施例中，环杂院基可视情况经至多四个独立选择的R6、RH或R"基团取代，其中R6、R"和R"如本文所述。在一些实施例中，环杂烷基的氮原子可具有例如R6、R"或R"基团的取代基，其中R6、R"和R"如本文所述。环杂烷基的定义中还包括具有一个或一个以上稠合到环杂烷基(即，与环杂烷基共有一个键)的芳香环的部分，例如，苯并咪唑啉、色烷(chromane)、色烯(chromene)、吲哚啉四氢喹啉等。环杂烷基还可含有一个或一个以上氧代基，诸如邻苯二甲酰亚胺、哌啶酮、噁唑烷酮、嘧啶-2，4(lH，3H)-二酮、吡啶-2(1^[)-酮等。当杂芳基或环杂烷基中的一个或一个以上氮原子经氧化时，氮原子与氧原子之间的键可在本文描述为"配价"(或"配位共价")键。在所述描述中，箭头表示两个电子键，其中所述两个电子被认为是属于箭头指向的原子，即，氧原子。应了解，当氧化时，氮原子将具有正确价态。举例来说，当三价氮原子经氧化时，在相关部分中，所得结构可另外描述为本发明的化合物可包括本文中定义为能够与两个其它部分形成共价键的连接基的"二价基团"。举例来说，本发明的化合物可包括二价Cwo烷基，诸如亚甲基。在本说明书各处，本发明化合物的取代基是以群组或范围揭示。特别预期，所述描述包括所述群组和范围的成员的每一个别次组合。举例来说，特别预期术语"CMQ烷基"独立地揭示Q、C2、C3、C4、C5、C6、C7、Cs、C9、C10、C-C10、C广C9、d-Cs、eve"C,-C6、C广C5、C1-C4、C广C3、C1-C2、C2-C10、C2-C9、C2—C8、C2-C7、C2—C6、C2-C5、C2-C4、C2-C3、C3-C10、C3-C9、C3.C8、C3-C7、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C10、C4-C9、C4陽C8、C4陽C7、C4-C6、C4-C5、C5-C10、C5-C9、C5-Cg、C5-C7、C5-C6、C6_Cio、C6-C9、C6-C8、C6-C7、C7-C1()、C7-C9、C7-Cs、C9-C1()、Cs-C9和CVdo烷基。另举例来说，特别预期术语"5-13元杂芳基"独立地揭示具有5、6、7、8、9、10、11、12、13、5-13、5-12、5-11、5-10、5匿9、5-8、5匿7、5-6、6-13、6-12、6-11、6-10、6匿9、6-8、6-7、7-13、7-12、7-11、7-10、7-9、7-8、8-13、8-12、8-11、8-10、8-9、9-13、9-12、9-11、9-10、10-13、10-12、10-11、11-13、11-12和12-13个环原子的杂芳基。本文所述的化合物可含有不对称原子(也称为手性中心)，并且所述化合物中有一些可含有一个或一个以上不对称原子或中心，因此可产生光学异构体(对映异构体)和非对映异构体。本发明和本文所揭示的化合物包括所述光学异构体(对映异构体)和非对映异构体(几何异构体)，以及外消旋和已解析的对映异构纯R和S立体异构体，以及R和S立体异构体的其它混合物，和其医药学上可接受的盐。可通过所属领域技术人员已知的标准程序获得纯形式的光学异构体，其包括(但不限于)非对映异构盐形成、动力学解析和不对称合成。本发明还涵盖含有烯基部分的化合物(例如，烯烃和亚胺)的顺式和反式异构体。还应了解，本发明涵盖所有可能的区域异构体和其混合物，其可通过所属领域技术人员己知的标准分离程序以纯形式获得，并且包括(但不限于)柱色谱、薄层色谱和高效液相色谱。可根据下文方案中所述的程序由市售原材料、文献中己知的化合物或易于通过使用所属领域技术人员已知的标准合成方法和程序制备的中间物便利地制备本发明的化合物。制备有机分子的标准合成方法和程序以及官能团转化和处理可易于由相关科技文献或由所属领域中的标准教科书获得。应了解，当给定典型或优选处理条件(即，反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)时，除非另作说明，否则也可使用其它处理条件。最佳反应条件可随所使用的特定反应物或溶剂变化，但所述条件可由所属领域技术人员根据常规优化程序确定。有机合成领域技术人员将认识到，所呈现的合成步骤的性质和次序可出于优化本文所述的化合物的形成的目的而变化。可根据所属领域已知的任何适当方法监测本文所述的过程。举例来说，可通过光谱方式(诸如核磁共振光谱学(例如，'H或130、红外光谱学、分光光度法(UV-可见光)或质谱学)或色谱法(诸如，高效液相色谱(HPLC)或薄层色谱)监测产物形成。化合物的制备可涉及各种化学基团的保护和去保护。对于保护和去保护以及适当保护基的选择的需求可易于由所属领域技术人员确定。保护基化学可见于(例如)Greene等人的^"教^成^游保,基(Prafert"eOrgam'c第2版，Wiley&Sons,1991中，所述文献的完整揭示内容是以引用方式并入本文中用于所有目的。本文所述方法的反应可在适当溶剂中进行，所述适当溶剂可易于由有机合成领域技术人员选择。适当溶剂通常与反应物、中间物和/或产物在进行反应的温度下(即，可在溶剂的冷冻温度到溶剂的沸点温度范围内的温度)实质上无反应。给定反应可在一种溶剂或一种以上溶剂的混合物中进行。可视特定反应步骤选择特定反应步骤的适当溶剂。下文的方案1描述制备式I化合物的两个例示性合成途径。方案1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>通常，用式R'XH(其中X为胺、酰胺、-O-或-S-连接基)的试剂处理4-氯噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈，提供式I化合物，其中R1、R2、W和W如上文所定义。存在数种将式R、CHANHRS的胺加到4-氯噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈中的方法。举例来说，当n为0，即所述胺具有式R'NHRS时，一个选择是在60-13(TC的高温下，视情况在存在吡啶盐酸盐的情况下，将所述胺加到诸如乙醇、2-丙醇或2-乙氧基乙醇的溶剂中的4-氯噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈中。其它反应条件包括在60-70'C的高温下在诸如四氢呋喃(THF)或二甲基甲酰胺(DMF)的溶剂中使用氢化钠；或在存在磷酸钾和配体(诸如，2-二环己基膦基-2'-(N，N-二甲基氨基)联苯)的情况下，在诸如二甲氧基乙垸(DME)的溶剂中，使用钯催化剂(诸如三(二亚节基丙酮)二钯)。在其它情况下，诸如当n为l-4，即所述胺具有式R、CH2)wNHRS时，可在存在诸如氢化钠的碱的情况下在诸如DMF的溶剂中，或在存在诸如三乙胺或二异丙基乙胺的碱的情况下在诸如2-乙氧基乙醇的溶剂中，进行加成反应，从而提供X为NR、CH2L的式I化合物。在存在诸如氢化钠的碱的情况下在诸如DMF的溶剂中，将式W(CO)NHR5的酰胺加到4-氯噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈中，提供X为NR、CO)的式I化合物。在高温下，优选在8(TC下，在存在诸如碳酸钾的碱的情况下在诸如乙腈的溶剂中，将式R'OH的化合物加到4-氯噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈中，提供X为O的式I化合物。在存在诸如(Ph3P)4Pd的钯催化剂的情况下在诸如DME与碳酸氢钠水溶液的混合物的溶剂中，将式RLB(OH)2的硼酸加到4-氯噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈中，提供X为共价键的式I化合物。制备式I化合物的关键中间物为4-氯噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈，其中C2或C3经离去基团(诸如卤离子)取代。下文的方案2描述制备此中间物家族的数种可能途径。方案2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>可根据所属领域技术人员己知的任何程序获得4-氯噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈IO(例如参看，Khan,M.A.等人(1977)，杂环化学杂志(/.//e飾cyc〃cC/z纖)，14:807-812;Boschelli，D.H.等人(2004)，药物化学杂志(/.Mec/.Chem.),47:6666-6668)。在低温(优选-78'C)下，在惰性溶剂(诸如THF)中用碱(优选二异丙基胺锂(LDA))处理4-氯噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈10，随后加入碘，提供关键中间物4-氯-2-碘噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈12。或者，在低温(优选-78'C)下，在惰性溶剂(诸如THF)中用碱(优选LDA)处理4-氯噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈10，随后加入1，2-二溴-1，1,2,2-四氟乙烷，提供关键中间物2-溴-4-氯噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈14。另外，在高温下，在乙酸中用溴处理4-氯噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈10提供关键中间物3，4-二溴噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈16。在早先所提及的条件下，将式R'XH的化合物加到中间物12和14中，提供W为I或Br且W为H的式Ia化合物。在早先所提及的条件下，将式R、H的化合物加到中间物16中，提供W为H且W为Br的式Ia化合物。下文的方案3描述用具有上文所述的式Ia的化合物起始来制备本发明式I的其它化合物，其中R2(或R3)为烯基、炔基、杂芳基或芳基。应了解，在方案3-17和其描述中，在一些情况下，W可与RS互换使用以说明可通过使用相同合成途径在噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈的C2或C3处添加各种取代基。方案3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>R2、人，l:RS-炔烃、烯烃、芳基、杂芳基在存在钯催化剂的情况下用式R2-H的烯烃或炔烃处理式Ia化合物(其中LG为I或Br)提供R2(或R3)为烯基或炔基的式I化合物。此烯基或炔基可(例如)经芳基和杂芳基以及垸基和烷基氨基取代。所述芳基或杂芳基本身也可(例如)经烷氧基、烷基氨基等取代。对于式R、H烯烃的加成，在存在配体(优选三-邻甲苯基膦)的情况下，在包括三乙胺或优选三乙胺与DMF的混合物的溶剂系统中，优选钯催化剂为乙酸钯。对于式R、H炔烃的加成，在包括三乙胺和二噁垸的溶剂混合物中，优选钯催化剂为四(三苯基膦)钯(O)和催化量的碘化铜(I)。如果炔基经烷基胺取代，那么优选钯催化剂为二氯双(三苯基膦)钯(II)且反应是在存在碳酸钾和催化量的碘化铜(I)与三苯基膦的情况下在包括三乙胺和二噁烷的溶剂混合物中进行。在存在钯催化剂的情况下用式R、BL'I^的芳基、杂芳基或烯基有机硼化合物处理式Ia化合物(其中LG为I或Br)提供R2(或R3)为芳基、杂芳基或烯基的式I化合物。在式R、BI^l^的化合物中，i;i^基团表示配体并且包括诸如低碳垸氧基或优选羟基的基团。化合物r、bUi的芳基、杂芳基或烯基可经包括芳基、杂芳基、甲酰基、羧酸酯、羧酰胺、垸基、羟基垸基和垸基氨基的基团取代。化合物R、Bi;i7的芳基或杂芳基也可与另一芳基或杂芳基稠合。对于式R、BL'L2的化合物的加成，在包括饱和碳酸氢钠水溶液和DME的溶剂混合物中，优选的钯催化剂为四(三苯基膦)钯(O)。还可通过在存在钯催化剂的情况下，使LG为I或Br的式Ia化合物与式R2-SnR3的芳基或杂芳基锡烷化合物反应，来制备R2(或R3)为芳基或杂芳基的式I化合物。在式R、SnR3的化合物中，R基为低碳烷基，诸如丁基或甲基。化合物R、SnR3的芳基或杂芳基可经(例如)芳基、杂芳基、甲酰基、缩醛、羧酸酯、羧酰胺、垸基和烷基氨基取代。化合物R2-SnR3的芳基或杂芳基也可与另一芳基或杂芳基稠合。对于式R、SnR3的化合物的加成，在诸如二噁烷的溶剂中，优选的钯催化剂为二氯双(三苯基膦)钯(II)。可通过下文方案4中所示的途径制备其它式I化合物，其中R、或R3)为炔基且X、R'和R4如上文所定义。方案4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>在存在钯催化剂(优选四(三苯基膦)钯(O))和催化量的碘化铜(I)的情况下，在诸如三乙胺和二噁垸的溶剂系统中，用(例如)(三甲基硅烷基)乙炔处理LG为Br或I的式Ia化合物，提供W为2-(三甲基硅烷基)乙炔基的式Ib化合物。在存在钯催化剂(优选二氯双(三苯基膦)钯(II))的情况下，在存在三苯基膦、碳酸钾和碘化铜(I)的情况下，使式Ib化合物与芳基碘、芳基溴或杂芳基碘或杂芳基溴在THF与甲醇(MeOH)的溶剂混合物中反应，提供W为2-(芳基)乙炔基或2-(杂芳基)乙炔基的式I化合物。此外，可通过在MeOH中用碳酸钾处理来裂解2-(三甲基硅烷基)乙炔基，提供R2为乙炔基的式I化合物。可通过下文方案5中所示的例示性途径制备其它式I化合物，其中X、R'和W如上文所定义且R2(或R3)为经胺或酰胺基取代的烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基。方案5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>可经由还原胺化将式Ic的醛转化成R2(或R3)为R'-CH2NI^R"的式I化合物。基团R'可为烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基。具体说来，在存在还原剂(优选三乙酰氧基硼氢化钠)的情况下，在可包括二氯甲垸和DMF或N-甲基-2-妣咯垸酮(NMP)的溶剂系统中，用式HNRSR^的胺处理式Ic化合物，提供R2(或R3)为R'-CH2NR9R1Q的式I化合物。可经由还原式Ic化合物的甲酰基来获得作为本反应的副产物的式Id的醇。可通过在存在共溶剂(诸如THF)的情况下，优选用盐酸水溶液水解式Ie化合物的缩醛基来制备式Ic化合物。方案5还描述由式If的酯(其中R8为低碳烷基)来制备R、或R"为经Y-C(0)NI^R113取代的R'的式I化合物。通过在高温下在共溶剂(诸如乙醇)中用氢氧化钠水溶液处理来将式If的酯转化成式Ig的相应酸。通过用偶合剂(诸如N,N-羰基二咪唑或者亚硫酰氯等)处理酸，随后加入式HNR、^的胺来制备R2(或R3)为经Y-C(0)NI^RW取代的R'的式I的相应酰胺。还可通过逆转先前所提及的步骤的次序来制备具有式I的本发明的化合物。如下文的方案6中所述，首先用基团！^置换噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈中C2或C3处的I或Br基，随后加入式R'XH的化合物，得到式I化合物。通用反应条件为先前所提及的那些条件。方案6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>12:LG-I(C2处)，Z=CI14:LG-Br(C2处)，Z-CI16:LG-Br(C3处)，Z-BrR1XH可如下文方案7所示制备式I的本发明的化合物(其中噻吩并[2，3-b]吡啶环的吡啶经氧化)，其中X、R1、112和114如上文所定义。方案7在诸如氯仿的溶剂屮，用氧化剂(诸如间氯过苯甲酸(mCPBA))处理卤化物取代的噻吩并吡啶(例如，中间物12、14或16)提供噻吩并吡啶的N-氧化物。在先前所述的条件下，加入式I^XH的化合物提供式Ia化合物的N-氧化物。在先前所提及的通用反应条件下，在C-2或C-3处置换Br或Cl得到式I化合物，其中噻吩并吡啶环的氮经氧化并且W为H。可如下文方案8所示制备式I的本发明的化合物(其中噻吩并[2,3-b]吡啶环的硫经氧化)。方案8在诸如氯仿的溶剂中，用氧化剂(诸如mCPBA)处理2-硝基噻吩，视包括氧化剂的性质、所使用的氧化剂的当量和温度在内的反应条件而定，提供亚砜(pd)或砜(p二2)。将硝基还原成胺，随后加入(乙氧基亚甲基)氰基乙酸乙酯(EEMCA)，在诸如陶氏热媒(Dowtherm)的溶剂中热环化且随后在C-4处氯化提供关键中间物10"。此途径与用于制备4-氯噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈的途径相对应(Khan，M.A.等人(1977)，辨众学染I(7.砲匿yc〃cCT柳.),14:807)。在C-2或C-3处碘化或溴化，随后加入式R'XH的化合物，且在先前所提及的通用反应条件下置换C-2或C-3处的离去基团，得到式I"的本发明的化合物，其中噻吩并吡啶环的硫经氧化并且W为H。下文的方案9描述制备4-氯噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈10和4-氯-2-碘噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈12(其中W可为H或如上文所定义的其它取代基)的备用途径。方案9用DMF的二烷基縮醛、优选二甲基甲酰胺二甲縮醛处理起始2-氨基噻吩-3-甲酸酯。使所得脒与氰基乙酸叔丁酯反应，提供(Z)-2-(l-氨基-3-叔丁氧基-2-氰基-3-氧代丙-l-烯基)噻吩-3-甲酸酯中间物，将其在诸如二苯醚的溶剂中加热、优选加热到250'C，提供4-羟基噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈。使4-羟基噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈与[双(三氟乙酰氧基)碘]苯和碘在诸如氯仿的溶剂中反应，或者使4-羟基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈与一氯化碘和乙酸钠在诸如甲醇的溶剂中反应，得到4-羟基-2-碘噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈。用氧氯化磷处理4-羟基-2-碘噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈提供式12的4-氯-2-碘噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈。用氧氯化磷处理4-羟基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈提供式10的4-氯噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈。下文的方案10展示式I化合物(其中W为C(0)0R8或C(0)NR9R1Q，且X、R1、R3、R4、Rs、R9和R^如上文所定义)的制备。方案10在低温下，用LDA处理式10化合物(其中W可为H或如上文所定义的其它取代基)，随后加入二氧化碳(优选为干冰形式)提供式10的酸衍生物。三甲基硅垸基重氮甲烷将所述酸转化成相应的甲酯。可随后使用先前所提及的通用条件以R'XH置换C-4氯基，提供W为C02CH3的式I化合物。用碱将酯水解成酸，提供^为C02H的式I化合物。随后在存在偶合试剂(优选N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC))的情况下，使所述酸与式I^R'GNH的胺反应，提供W为C(0)NR&w基的式I化合物。可如下文方案11中所示制备其它式I化合物，其中X、R1、R3、R4、W和R'g如上文所定义。方案11<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>在低温下用LDA处理式IO化合物，随后加入DMF提供式10的醛类似物。经由在存在还原剂(优选三乙酰氧基硼氢化钠)的情况下用式^R'VH的胺处理醛中间物来进行还原胺化，随后使用先前所提及的通用条件，用R'XH置换4-氯基，提供W基为CH2NR9R1G的式I化合物。使醛中间物优选与(乙氧甲酰基亚甲基)三苯基膦在诸如THF的溶剂中进行魏悌希反应(Wittigreaction)提供a,(3-不饱和乙酯。随后用R'XH置换4-氯基提供I^基为a，p-不饱和乙酯的式I化合物。用碱(优选NaOH水溶液)进行酯水解提供W基为a，(3-不饱和羧酸的式I化合物。通过使酸官能团与式R9R1QNH的胺在存在偶合试剂(优选EDC)的情况下反应来将所述酸官能团转化成酰胺。方案12描述制备W为(x，P-不饱和叔丁酯或羧酸且X、R'、W和W如上文所定义的式I化合物的备用途径。方案12在存在钯催化剂(优选乙酸钯)的情况下，在存在亚磷酸三甲酯和三乙胺的情况下，使式I的2-碘类似物(其中X、R1、W和W如上文所定义)与丙烯酸叔丁酯在诸如DMF的溶剂中偶合，提供W为a，(3-不饱和叔丁酯的式I化合物。优选用三氟乙酸使酯水解提供W基为(x，(3-不饱和羧酸的式I化合物。方案13描述由式I的C-2酚类似物制备其它式I化合物，其中X、R1、W和W如上文所定义。方案13在光延条件(Mitsunobucondition)(优选偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)或偶氮二甲酸二叔丁酯和三苯基膦)下，用式R8(DH的醇处理酚，提供W基为经-OR8基取代的苯环(其中R8如上文所定义)的式I化合物。在存在碱的情况下，用式r8lg的烷基卤化物或甲苯磺酸烷酯处理酚也提供I^基为经-OR8基取代的苯环(其中rs如上文所定义)的式I化合物。方案14描述W经式-Y-NI^R'g的氨基烷基(其中Y为二价d-m垸基)取代且X、R1、R2、R3、R4、W和R"如上文所定义的式I化合物的制备。方案14NR9R10R9R10NH如上所示，在高温下，视情况在存在NaI的情况下，在诸如二甲氧基乙烷(DME)的溶剂中用式RSR^NH的胺处理经卤烷基取代的类似物(可使用诸如甲苯磺酸根和甲磺酸根的其它离去基团替代卤化物)，提供W经基团-Y-NR&"取代的式I化合物。方案15描述式I化合物(其中W为CH2OH或CH2NR9r'o基困，且X、r1、r2、R4、W和R"如上文所定义)的制备。方案1510:R3=CH3:=CI,BrI:R3=CH2OHNR9R10,R1R2X、S、"R4I:R3=CH2NR9R1C)在存在自由基源(诸如2,2'-偶氮双(2-甲基丙腈)(AIBN))的情况下，使C-3甲基与溴化剂(优选N-溴代琥珀酰亚胺(NBS))在诸如四氯化碳的溶剂中反应，提供Z为Cl或Br的C-3CEbBr衍生物。在诸如二噁烷和水的溶剂系统中，用诸如碳酸钙的碱处理提供C-3CH20H衍生物。随后使用先前所提及的通用条件用R、H置换C-3CH2OH衍生物上的4-氯/溴基，提供W为CH2OH的式I化合物。将CH2OH基转化成CH2OT或CH2OM基团且随后使其与式R9RI()nh的胺反应，提供W为CH2NR9RI()基团的式I化合物。方案16描述方案7所示的制备核心的吡啶环经氧化且x、r1、r2、rS和W如下文所定义的式I化合物的备用途径。方案16R391在乙酸中用氧化剂(优选m-CPBA或H202)处理式10化合物提供式10化合物的7-氧化物类似物。随后使用先前所提及的通用条件用R'XH置换4-氯基，提供核心的吡啶环经氧化的式I化合物。方案17描述由4-氟中间物合成式I化合物，其中X、R1、R2、W和W如上文所定义。方案1760s<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>在诸如DMF的溶剂中用CsF处理式10化合物提供式10化合物的4-氟类似物。随后在诸如DMF的溶剂中用WXH置换4-氟基提供式I化合物。以下实例说明可用于制备式I化合物的各种合成途径。除非另作说明，否则分析型HPLC条件如下。使用ProdigyODS3(0.46x15cm)柱。梯度为含有0.01%TFA添加剂的于水中的10%乙腈到90%乙腈，历经20分钟。流率为1.0mL/min且温度为40°C。实例1:4-(lH-喷哚-5-基氨基)-2-[(4-吗啉-4-基甲基)苯基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈101的制备将根据(例如)上文方案2中所述的方法或所属领域技术人员已知的其它方法(例如参看Boschelli，D.等人(2004)，秀激众学染,若，47:6666-6668)制备的4-氯-2-碘噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈12用作起始试剂。将4-氯-2-碘噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈12(20mg)、四(三苯基膦)钯(2mg)、4-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3,2]二氧杂硼戊环-2-基)-苯甲基]-吗啉(30mg)、碳酸钠(2.0M溶液，1mL)和二噁烷(lmL)的溶液加热到回流达6小时，随后将其冷却到室温。形成黄色固体并且将其过滤并用乙醚洗涤，得到4-氯-2-[(4-吗啉-4-基甲基)苯基]噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈，HPLC保留时间1.9min,MS370(M+H)。将4-氯-2-[(4-吗啉-4-基甲基)苯基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈(30mg)、5-氨基吲哚(20mg)和盐酸吡啶(10mg)于乙氧基乙醇中的溶液加热到120'C达2小时。冷却到室温后，将混合物过滤并通过制备型HPLC纯化滤液，得到4-(lH-吲哚-5-基氨基)-2-[(4-吗啉—4-基甲基)苯基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈101(6mg)，HPLC保留时间2.1min，MS466(M+H)。实例2:4-(lH-吗l哚-5-基氨基)-2-[(4-吗啉-4-基甲基)苯基赠吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈101的备用制备或者，如下制备4-(lH-吲哚-5-基氨基)-2-[(4-吗啉-4-基甲基)苯基]噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈101。在回流下，将4-氯-2-碘噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈12(5.10g，15.91mmol)和5-氨基吲哚(2.21g，16.71mmol)于乙醇中的混合物加热21小时。再加入31011^5-氨基吲哚并且在回流下将混合物加热27小时。将混合物冷却到室温，并且将固体通过过滤收集，用乙醇洗涤并且在真空中干燥得到6.40g呈棕褐色固体状的4-(lH-刚哚-5-基氨基)-2-碘噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈盐酸盐102，熔点250-252°C，MS417.0(M+H)+。在回流下，将4-(lH-吲哚-5-基氨基)-2-碘噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈盐酸盐102(3.00g，6.64mmo1)、四(三苯基膦)钯(381mg，O，33mmol)、4-甲酰基苯基硼酸(1.30g，8.63mmol)于48mL饱和碳酸氢钠水溶液和55mLDME中的混合物加热6小时。将反应混合物冷却到室温并在真空中浓縮。将沉淀通过过滤收集，用水、二氯甲烷、乙酸乙酯和乙醚洗涤并且在真空中干燥，得到1.84g2-(4-甲酰基苯基)-4-(lH-吲哚-5-基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈103。通过用二氯甲垸中的0到15%乙酸乙酯梯度洗脱的快速柱色谱进一步纯化360mg此物质，得到175mg纯的2-(4-甲酰基苯基)-4-(lH-吲哚-5-基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈103,熔点〉260。C，MS395.0(M+H)+。向O'C的2-(4-甲酰基苯基)-4-(lH-吲哚-5-基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈103(800mg，2.03mmo1)和吗啉(884mg,10.15mmol)于32mL二氯甲烷和1.5mLN-甲基吡咯烷酮(NMP)中的混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.15g,10.15mmol)，随后加入10滴乙酸。在室温下搅拌整夜后，使反应混合物在乙酸乙酯与水之间分配。用乙酸乙酯萃取水层，且将有机层合并，用硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓縮。通过快速柱色谱纯化2次得到431mg呈黄色固体状的4-(lH-吲哚-5-基氨基)-2-[(4-吗啉-4-基甲基)苯基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈101，熔点251-253°C，MS466.1(M+H)+。遵循上文所述的制备化合物101的程序之一，使2-(4-甲酰基苯基)-4-(lH-吲哚-5-基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈103与适当胺反应，提供以下表2中所列的类似物。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table>mL饱和碳酸氢钠水溶液中的混合物加热4小时。将反应混合物冷却到室温并且将沉淀通过过滤收集，用水和乙醚洗涤。再用乙酸乙酯和二氯甲烷洗涤，得到900mg呈乳白色固体状的4-氯-2-苯基噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈20，熔点202-204。C，MS271.1(M+H)+。将4-氯-2-苯基噻吩并[2，3-b]枇啶-5-甲腈20(120mg，0.44mmo1)、5-氨基喷哚(70mg,0.53mmol)和盐酸吡啶(51mg,0.49mmol)于10mL2-乙氧基乙醇中的混合物加热至12(TC达5小时，随后在室温下搅拌整夜。再加入70mg5-氨基吲哚和52mg盐酸吡啶并且将反应加热至12(TC达4.5小时。将反应混合物冷却到室温，并且使其在乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并且在真空中浓缩。将固体用热甲醇和二氯甲烷洗涤，提供94mg呈棕褐色固体状的4-(lH-吲哚-5-基氨基)-2-苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈107，熔点〉245。C，MS367.1(M+H)+。实例4:4-(lH-喷哚-7-基氨基)-2-苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈109的制备在回流下，将4-氯-2-碘噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈12(300mg，0.94mmo1)和7-氨基吲哚(280mg，2.06mmol)于12mL乙醇中的混合物加热2天。将反应混合物略微冷却并将沉淀收集并用乙醚洗涤。将固体与饱和碳酸氢钠水溶液一起搅拌1.5小时，随后过滤并且用水洗涤。将固体用热乙酸乙酯处理并且过滤混合物。将滤液浓縮并且用乙醚湿磨，提供89mg呈棕褐色固体状的4-(111-吲哚-7-基氨基)-2-碘噻吩并[2,3-15]吡啶-5-甲腈108'熔点〉245。C，MS416.9(M+H)。在回流下，将4-(lH-吲哚-7-基氨基)-2-碘噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈108(153mg，0.37mmol)、四(三苯基膦)钯(9mg)和苯基硼酸(90mg，0.74mmol)于3mLDME和1.5mL饱和碳酸氢钠水溶液中的混合物加热6小时。使反应混合物在乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机层用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且在真空中浓缩。将残余物用乙醚湿磨，得到80mg呈浅褐色固体状的4-(lH-吲哚-7-基氨基)-2-苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈109，熔点〉245。C，MS367.1(M+H)+。遵循制备化合物109的程序，使4-(lH-吲哚-5-基氨基)-2-碘噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈盐酸盐102与适当硼酸或硼酸酯反应，提供以下表3中所列的类似物。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table>实例5:4-(lH-吲哚-4-基氨基)-2-苯基噻吩射2,3-b]吡啶-5-甲腈115的制备将4-氯-2-苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈20(150mg，0.55mmol)、4-氨基吲哚(123mg,0.93mmo1)、2-二环己基膦基-2'-(N,N-二甲基氨基)联苯(92mg，0.23mmo1)、三(二亚苄基丙酮)二钯(71mg，0.078mmol)和磷酸钾(245mg，1.15mmol)于4mLDME中的混合物加热至12(TC达4小时。使反应混合物于乙酸乙酯与水之间分配。用乙酸乙酯萃取水层，且将有机层合并，用硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓縮。通过用二氯甲垸中的2到5%甲醇梯度洗脱的快速柱色谱纯化残余物。用甲醇和二氯甲垸湿磨，得到35mg呈棕褐色固体状的4-(lH-吲哚-4-基氨基)-2-苯基噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈115，熔点>245°C，MS367.1(M+H)+。实例6:4-(lH-喷哚-6-基氨基)-2-苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈盐酸盐116的制备在回流下，将4-氯-2-苯基噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈20(120mg，0.44mmo1)禾口6-氨基吲哚(88mg，0.67mmo1)于3mL乙醇中的混合物加热28小时。将反应混合物冷却到室温且将沉淀收集并用乙醇洗涤。再用温乙醇洗涤，得到61mg呈棕褐色固体状的4-(lH-吲哚-6-基氨基)-2-苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈盐酸盐116，熔点〉245。C，MS416.9(M+H)。遵循制备化合物116的程序，使适当的4-氯噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈或4-溴噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈与适当胺反应，提供以下表4中所列的类似物。在一些情况下，将诸如2-丙醇和2-乙氧基乙醇的其它溶剂用作溶剂。化合物编号化合物名称MSMP<table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table>实例7:4-(lH-喷哚-5-基甲基氨基)-2-苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈124的制备在回流下，将4-氯-2-苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈20(114mg，0.42mmol)、5-氨基甲基B引哚(83mg，0.56mmo1)和N，N-二异丙基乙胺(休尼格碱(Hunig'sbase),O.lOOmL,0.57mmol)于10mL2-乙氧基乙醇屮的混合物加热整夜。使反应混合物于乙酸乙酯与水之间分配。将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且在真空中浓縮。通过用3:1到1:1的己烷:乙酸乙酯梯度洗脱的快速柱色谱纯化残余物，提供84mg呈灰白色固体状的4-(lH-吲哚-5-基甲基氨基)-2-苯基噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈124,熔点219-221。C，MS381.1(M+H)+。遵循制备化合物124的程序，使适当的4-氯-2-苯基噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈或4-溴—2-苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈与适当胺反应，提供以下表5中所列的类似物。表5<table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table>实例8:4-U2-(lH-咪唑-4-基)乙基]氨基卜2-苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈127的制备65。C下向组胺(123mg，1.11mmol)于5mLDMF中的溶液中加入NaH(44mg，于油中60%，1.10mmol)并且在65。C下将溶液加热30分钟。加入4-氯-2-苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈20(120mg，0.44mmo1)并且在65。C下将混合物加热1.5小时。将反应混合物冷却到室温，并且将其倒入乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并且在真空中浓缩。将固体用甲醇和二氯甲烷湿磨，得到99mg呈灰白色固体状的4-([2-(m-咪唑-4-基)乙基]氨基)-2-苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈127,熔点〉245'C，MS346.2(M+H)+。遵循制备化合物127的程序，使适当的4-氯-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈或4-溴-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈与适当烷基胺反应，提供表6中所列的类似物。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table>室温下，将1H-吲哚-5-甲酰胺(142mg，0.88mmo1)禾卩NaH(35mg，于油中60%,0.88mmo1)于8mLDMF中的混合物搅拌15分钟。加入4-氯-2-苯基噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈20(120mg，0.44mmol)并且在5(TC下将混合物加热30分钟。使反应混合物在乙酸乙酯与碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并且在真空中浓縮。通过用3:1的己烷:乙酸乙酯到100%乙酸乙酯梯度洗脱的快速柱色谱纯化残余物。用乙醚湿磨，提供11mg呈白色固体状的N-(5-氰基-2-苯基噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-lH-吲哚-5-甲酰胺129,熔点在125'C软化，MS395.1(M+H)+。实例10:4-(lH-吲哚-5-基氧基)-2-苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈130的制备将4-氯-2-苯基噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈20(120mg，0.44mmo1)、5-羟基吲哚(71mg,0.53mmo1)和碳酸钾(91mg，0.66mmo1)于4mL乙腈中的混合物加热至80°C达5小时。将反应混合物冷却并且用10mL水稀释。将沉淀通过过滤收集并且用水随后用乙醚洗涤，得到127mg(79%)呈灰白色固体状的4-(lH-吲哚-5-基氧基)-2-苯基噻吩并[2,3-b]吡啶-5陽甲腈130,熔点219-22rC，MS368.1(M+H)+。实例11:4-(lH-吲哚-5-基)-2-苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈131的制备在回流下，将4-氯-2-苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈20(151mg，0.56mmol)、5-吲哚基硼酸(137mg，0.86mmo1)和四(三苯基膦)钯(75mg)于10mLDME禾口5mL饱和碳酸氢钠水溶液中的混合物加热2小时。使反应混合物在乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并且在真空中浓縮。将残余物用乙醚湿磨提供固体。将滤液浓縮并且通过用3:1到1:1的己烷:乙酸乙酯梯度洗脱的快速柱色谱纯化。将产物与先前分离的固体合并并且将其与乙醚一起搅拌。过滤提供34mg呈浅棕褐色固体状的4-(IH-吲哚-5-基)-2-苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈131,熔点〉245。C，MS352.2(M+H)+。实例12:4-(lH-P5l哚-4-基氨基)-2-H-[(4-甲基哌嗪-l-基)甲基]苯基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈137的制备在回流下，将4-氯-2-碘噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈12(200mg，0.62mmo1)和4-氨基B引哚(124mg，0.94mmol)于4mL乙醇中的混合物加热28小时。将反应混合物冷却到室温且将固体用乙醇洗涤。再用温乙醇和二氯甲烷洗涤，得到113mg呈浅褐色固体状的4-(lH-吲哚-4-基氨基)-2-碘噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈盐酸盐135,熔点〉245。C，MS417.0(M+H)+。在回流下，将4-(lH-吲哚-4-基氨基)-2-碘噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈盐酸盐135(850mg，1.88mmo1)、四(三苯基膦)钯(118mg，0.10mmol)和4-甲酰基苯基硼酸(337mg，2.25mmo1)于24mL饱和碳酸氢钠水溶液和30mLDME中的混合物加热4小时。将反应混合物冷却到室温，并且加入乙酸乙酯和水。将沉淀的固体通过过滤收集并且用水、乙酸乙酯和甲醇洗涤。将有机层合并，用硫酸镁干燥，过滤并且在真空中浓縮。将残余物与先前获得的固体合并并且用乙醚、甲醇和二氯甲烷洗涤，提供510mg呈橙色固体状的2-(4-甲酰基苯基)-4-(lH-吲哚-4-基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈136，熔点〉245'C，MS395.1(M+H)+。向(TC的2-(4-甲酰基苯基)-4-(lH-吲哚-4-基氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈136(120mg，0.3Ommo1)于5.5mL二氯甲垸中的溶液中加入0.6mLNMP，随后加入1-甲基哌嗪(0.068mL，0.61mmo1)，接着加入三乙酰氧基硼氢化钠(322mg，1.52mmo1)禾口2滴乙酸。在室温下搅拌5小时后，加入水，随后加入乙酸乙酯。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且在真空中浓缩。将残余物通过用二氯甲烷中的9%甲醇中的1%浓氢氧化铵水溶液显色的制备型薄层色谱纯化，提供47mg呈黄色固体状的4-(lH-吲哚-4-基氨基)-2-M-[(4-甲基哌嗪-l-基)甲基]苯基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈137，熔点〉245。C，MS479.1(M+H)+。遵循制备化合物137的程序，使2-(4-甲酰基苯基)-4-(lH-吲哚-4-基氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈136与适当胺反应，提供表7中所列的类似物。表7<table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table>实例13:4.(1H-吲哚-4-基氨基)-2.(3-[(4-甲基哌嗪-l-基)甲基]苯基l噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈140的制备在回流下，将4-(lH-吲哚-4-基氨基)-2-碘噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈盐酸盐135(1.20g，2.65mmo1)、四(三苯基膦)钯(167mg，0.145mmol)和3-甲酰基苯基硼酸(475mg，3.17mmo1)于36mL饱和碳酸氢钠水溶液和45mLDME中的混合物加热3.5小时。将乙酸乙酯和水加到反应混合物中并且将固体通过过滤收集。用乙酸乙酯、二氯甲烷和甲醇洗涤得到429mg2-(3-甲酰基苯基)-4-(lH-吲哚-4-基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈139。分离滤液层。将有机相用饱和碳酸氢钠水溶液随后用盐水洗涤，接着用硫酸镁干燥，过滤并且在真空中浓縮。将固体用丙酮和甲醇洗涤再提供253mg2-(3-甲酰基苯基)-4-(lH-吲哚-4-基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈139。将滤液在真空中浓縮并且加入二氯甲垸。将混合物过滤，并且将滤液浓縮并通过用二氯甲烷中的0到10%甲醇梯度洗脱的快速柱色谱纯化，提供84mg呈黄色固体状的2-(3-甲酰基苯基)-4-(lH-吲哚-4-基氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈139，熔点〉245。C，MS395.1(M+H)+。将2-(3-甲酰基苯基)-4-(lH-吲哚-4-基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈139(120mg，0.30mmo1)于5mL二氯甲烷和0.5mLNMP中的溶液冷却到O'C并且加入三乙酰氧基硼氢化钠(322mg，1.52mmo1)随后加入1-甲基哌嗪(0.169mL，1.52mmo1)。在室温下搅拌整夜后，使反应混合物在饱和碳酸氢钠水溶液与乙酸乙酯之间分配。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并且在真空中浓縮。将残余物通过用二氯甲烷中的10%甲醇显色的制备型薄层色谱纯化，提供68mg呈黄色固体状的4-(lH-吲哚-4-基氨基)-2-(3-[(4-甲基哌嗪-l-基)甲基]苯基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈140，熔点〉245。C，MS479.1(M+H)+。遵循制备化合物140的程序，使2-(3-甲酰基苯基)-4-(lH-吲哚-4-基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈139与适当胺反应，提供表8中所列的类似物。表8<table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table>1.06mmol)于12mL饱和碳酸氢钠水溶液和15mLDME中的混合物加热5小时。将乙酸乙酯和水加到反应混合物中并且分离各层。将有机相用饱和碳酸氢钠水溶液随后用盐水洗涤，接着用硫酸镁干燥，过滤并且在真空中浓縮。将残余物通过用含有痕量浓氢氧化铵水溶液的二氯甲烷中的2%甲醇显色的制备型薄层色谱纯化，提供127mg呈黄色固体状的2-(2-甲酰基苯基)-4-(lH-吲哚-4-基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈142,熔点137-139°C,MS395.1(M+H)+。将2-(2-甲酰基苯基)-4-(lH-吲哚-4-基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈142(90mg，0.23mmol)于4mL二氯甲烷和0.5mLNMP中的溶液冷却到0°C并且加入三乙酰氧基硼氢化钠(242mg，1.14mmol)随后加入l-甲基哌嗪(0.127mL，1.14mmol)。在室温下搅拌整夜后，使反应混合物在饱和碳酸氢钠水溶液与乙酸乙酯之间分配。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并且在真空中浓縮。将残余物通过用二氯甲垸中的10%甲醇显色的制备型薄层色谱纯化，提供27mg呈玻璃状固体状的4-(lH-吲哚-4-基氨基)-2-{2-[(4-甲基哌嗪-l-基)甲基]苯基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈143，MS479.1(M+H)+。实例15:4-(lH-吲哚-5-基氨基)-2-(3-[(4-甲基哌嗪-l-基)甲基]苯基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈145的制备在回流下，将4-(lH-吲哚-5-基氨基)-2-碘噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈盐酸盐102(700mg，1.55mmo1)、四(三苯基膦)钯(117mg,0.10mmol)和3-甲酰基苯基硼酸(378mg,2.52mmol)于20mL饱和碳酸氢钠水溶液和35mLDME中的混合物加热6小时。使反应混合物于乙酸乙酯与水之间分配。用乙酸乙酯萃取水层，且将有机层合并，用硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓縮。将残余物用乙醚和乙酸乙酯湿磨，提供200mg2-(3-甲酰基苯基)-4-(lH-吲哚-5-基氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈144。将滤液在真空中浓縮并且用甲醇湿磨，提供额外量的黄色固体状2-(3-甲酰基苯基)-4-(lH-吲哚-5-基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈144，熔点221-223。C,MS395.1(M+H)。向(TC的2-(3-甲酰基苯基)-4-(lH-吲哚-5-基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈144(150mg，O.38mmol)和1-甲基哌嗪(0.127mL,1.14mmo1)于4mL二氯甲烷禾口2mLNMP中的混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(402mg，1.89mmo1)，随后加入3滴乙酸。在室温下搅拌整夜后，使反应混合物在乙酸乙酯与水之间分配。用乙酸乙酯萃取水层，且将有机层合并，用硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓縮。通过用二氯甲垸中的O到15%甲醇到二氯甲垸中的15%甲醇中的1%浓氢氧化铵水溶液梯度洗脱的快速柱色谱纯化残余物。将产物用热乙醚湿磨，得到58mg呈浅黄色固体状的4-(lH-吲哚-5-基氨基)-2-(3-[(4-甲基哌嗪-l-基)甲基]苯基l噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈145，熔点128-130°C,MS479.1(M+H)+。遵循制备化合物145的程序，使2-(3-甲酰基苯基)-4-(lH-吲哚-5-基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈144(或另一种醛，诸如2-(5-甲酰基-3-呋喃基)-4-(lH-吲哚-5-基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈110和2-(5-甲酰基-3-噻吩基)-4-(lH』引哚-5-基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈199)与适当胺反应，提供以下表9中所列的类似物。<table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table>遵循制备化合物145的程序，使2-(3-甲酰基苯基)-4-(lH-吲哚-5-基氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈144与适当胺反应，提供表10中所列的类似物，将所述类似物以相应三氟乙酸(TFA)盐的形式分离。使用以下参数通过HPLC分析所得化合物。使用来自吉尔森公司(Gilson，Inc.)(威斯康辛州米德尔顿(Middleton,WI))的HPLC系统和尺寸为60x21.20mm的菲罗门公司Luna系歹ij5uC18(2)柱(phenomenexLuna5uC18(2)column)。流动相为20分钟，并且梯度溶剂为0.02%TFA/H20(溶剂A)禾Q0.02%TFA/CH3CN(溶剂B)。将化合物溶解于甲醇或二甲亚砜中。流率为12.5mL/min并且在254nm和215nm下进行检测。表10化合物编号化合物名称MS(M+H)HPLC保留时间(min)1594-(lH-吲哚-5-基氨基)-2-[3-(吡咯垸-l-基甲基)苯基]噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈450.12.4291604-(lH-吲哚-5-基氨基)-2-[3-(哌啶-l-基甲基)苯基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈464.12.4751612-{3-[(二乙基氨基)甲基]苯基}-4-(1H-吲哚-5-基氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈452.12.451624-(lH-吲哚-5-基氨基)-2-(3-([(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]甲基}苯基)-噻吩射2,3七]吡啶-5-甲腈468.12.4451632-[3-({4-[2-(二甲基氨基)乙基]哌嗪-1-基}甲基)苯基]-4-(lH-吲哚-5-基氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈536.22.0821642-(3-{[(2-羟乙基)(甲基)氨基]甲基}苯基)-4-(lH-吲哚-5-基氨基)噻吩射2，3-b]吡啶-5-甲腈454.22.3541654-(lH-吲哚-5-基氨基)-2-(3-{[(2-甲氧基乙基)氨基]甲基)苯基)噻吩荆2，3-b]吡啶-5-甲腈454.22.4121662-[3-({[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}甲基)苯基]-4-(lH-吲哚-5-基氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈467.22.091672-(3-{[(3-羟丙基)氨基]甲基}苯基)-4-(1H-吲哚-5-基氨基)噻吩射2,3-b]吡啶-5-甲腈454.22.3481684-(lH-吲哚-5-基氨基)-2-(3-U4-(2-氧代-2-吡咯垸-l-基乙基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)噻吩并[2，3七]吡啶-5-甲腈576.22.4821694-(lH-吲哚-5-基氨基)-2-(3-{[4-(吡啶-4-基甲基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)噻吩并[2，3-1)]吡啶-5-甲腈556.22.2471704-(1H-吲哚-5-基氨基)-2-(3-{[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]甲基}苯基)噻吩荆2,3-b]吡啶-5-甲腈509.12.3181712-(3-([(3S)-3-羟基吡咯烷-l-基]甲基l苯基)-4-(lH-吲哚-5-基氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈466.12.3651722-(3-([(3R)-3-羟基吡咯垸-l-基]甲基)苯基)-4-(lH-吲哚-5-基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈466.12.363<table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table>表10<table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table>1832-[3-({[2-(2-羟乙氧基)乙基]氨基}甲基)苯基]-4-(111-吲哚-5-基氨基)噻吩射2，3-b]吡啶-5-甲腈484.12.357实例16:4-(lH-吲哚-5.基氨基)-2-(2-[(4-甲基哌嗪-l-基)甲基]苯基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈185的制备在回流下，将4-(lH-吲哚-5-基氨基)-2-碘噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈盐酸盐102(400mg，0.88mmol)、四(三苯基膦)钯(78mg,0.067mmol)和2-甲酰基苯基硼酸(159mg，1.06mmo1)于12mL饱和碳酸氢钠水溶液和15mLDME中的混合物加热4小时。将反应混合物冷却到室温，并且加入乙酸乙酯和水。分离各层，并且将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液随后用水洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并且在真空中浓縮。通过用二氯甲垸中的0.5%浓氢氧化铵水溶液和2%甲醇显色的制备型薄层色谱纯化，提供219mg呈黄色固体状的2-(2-甲酰基苯基)-4-(lH-吲哚-5-基氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈184，熔点222-224°C,MS395.1(M+H)+。向O'C的2-(2-甲酰基苯基)-4-(lH-吲哚-5-基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈184(100mg，0.25mmo1)于5mL二氯甲烷中的溶液中加入0.5mLNMP，随后加入1-甲基哌嗪(0.14mL，1.27mmol)，接着加入三乙酰氧基硼氢化钠(322mg，1.52mmol)。在室温下搅拌整夜后，加入水和乙酸乙酯。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且在真空中浓縮。将残余物通过用二氯甲烷中的1%浓氢氧化铵水溶液和10%甲醇显色的制备型薄层色谱纯化，提供93mg呈灰白色固体状的4-(lH-吲哚-5-基氨基)-2-{2-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基)噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈185，熔点226-228°C,MS479.2(M+H)+。遵循制备化合物185的程序，使2-(2-甲酰基苯基)-4-(lH-吲哚-5-基氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈184与适当胺反应，提供表11中所列的类似物。表ll<table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table>实例17:2-(3-[(二甲基氨基)甲基]苯基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈187的制备在回流下，将4-氯-2-碘噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈12(3.00g，9.36mmo1)、四(三苯基膦)钯(541mg，0.31mmol)禾Q3-甲酰基苯基硼酸(1.54g,10.30mmol)于100mLDME和85mL饱和碳酸氢钠水溶液中的混合物加热3小时。将反应混合物冷却到室温并且将固体过滤，同时用水、乙酸乙酯和乙醚洗涤。再用二氯甲烷、乙酸乙酯和乙醚洗涤，得到2.00g呈棕褐色固体状的4-氯-2-(3-甲酰基苯基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈22，熔点>250。C，MS299.1(M+H)+。向0-5'C的4-氯-2-(3-甲酰基苯基)噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈22(1.93g,6.46mmo1)和16.3mL于THF中的2M二甲胺(32.6mmo1)存于80mL二氯甲烷和7mLDMF中的悬浮液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(6.80g,32.3mmo1)。5分钟后，加入0.25mL乙酸并且将混合物在0-5t:下保持5分钟。移除冷却浴并且在室温下将反应混合物搅拌2小时。加入冰并且使混合物在冷的饱和碳酸氢钠水溶液与二氯甲烷之间分配。将有机层用盐水洗涤2次，用硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓縮。通过用乙酸乙酯中的2到10%甲醇梯度洗脱的柱色谱纯化残余物，提供569mg呈浅黄色固体状的4-氯-2-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基l噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈24,熔点为229-232°C，MS328.1(M+H)+。将4-氯-2-。-[(二甲基氨基)甲基]苯基l噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈24(120mg，0.44mmol)和4-甲基-5-氨基卩引哚(78mg，0.53mmol)于3mL2-乙氧基乙醇中的混合物加热至120'C达16小时。再加入50mg4-甲基-5-氨基吲哚并且将混合物加热至90'C达24小时。再加入28mg4-甲基-5-氨基吲哚并且将混合物加热至9(TC达24小时。使混合物在二氯甲烷与饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。用二氯甲垸萃取水相，且将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。通过用二氯甲烷中的2到20%甲醇梯度洗脱的柱色谱纯化残余物。通过用乙酸乙酯中的20%甲醇显色的制备型薄层色谱进一步纯化，得到14mg呈棕褐色固体状的2-(3-[(二甲基氨基)甲基]苯基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈187,熔点为227-229°C，MS438.3(M+H)+。实例18:2-[4-(氨基甲基)苯基]-4-(lH-吲哚-5-基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈188的制备在回流下，将4-(lH-吲哚-5-基氨基)-2-碘噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈盐酸盐102(200mg,0.44mmo1)、四(三苯基膦)钯(36mg，0.031mmol)、4-氨基甲基苯基硼酸盐酸盐(124mg，0.63mmo1)于8mL饱和碳酸氢钠水溶液和10mLDME中的混合物加热4小时。将反应混合物用20mL水稀释并且将沉淀通过过滤收集，同时用水洗涤。将固体在真空中干燥并且通过用乙酸乙酯到乙酸乙酯中的20%甲醇到乙酸乙酯中的20%甲醇中的1%浓氢氧化铵水溶液梯度洗脱的快速柱色谱纯化。用乙酸乙酯和乙醚湿磨，随后进行用二氯甲烷中的20%甲醇显色的制备型薄层色谱，提供64mg呈黄色固体状的2-[4-(氨基甲基)苯基]-4-(lH-吲哚-5-基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈188，熔点〉26(TC，MS396.1(M+H)+。遵循制备化合物188的程序，使适当的2-碘-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈或2-溴-噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈与适当的硼酸或硼酸酯反应，提供以下表12中所列的类似物。在一些情况下，所述硼酸或硼酸酯是由相应的溴代或碘代类似物以及正丁基锂和硼酸烷酯(诸如，硼酸三异丙酯)于原位产生。表12<table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table>表12<table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table>实例19:4-(lH-吗l哚-5-基氨基)-2-(5-[(4-甲基哌嗪-l-基)甲基]吡啶-2-基l噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈203的制备在回流下，将4-(lH-吲哚-5-基氨基)-2-碘噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈盐酸盐102(250mg,2.04mmol)、二氯双(三苯基膦)钯(II)(27mg,0.038mmol)和1-甲基-4-{[6-(三丁基锡烷基)-3-吡啶基]甲基}哌嗪(980mg，2.04mmol)于5mL二噁烷中的混合物加热整夜。使反应混合物于二氯甲垸与水之间分配。用二氯甲烷萃取水层，且将有机层合并，用硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓縮。通过用二氯甲烷中的0到20%甲醇到二氯甲烷中的20%甲醇中的1%浓氢氧化铵水溶液梯度洗脱的快速柱色谱纯化残余物。用热乙醚湿磨，提供55mg呈黄色固体状的4-(lH-吲哚-5-基氨基)-2-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈203，熔点〉245。C，MS480.1(M+H)+。遵循制备化合物203的程序，使适当的2-碘-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈或2-溴-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈与适当的锡烷反应，提供以下表13中所列的类似物。在一些情况下，所述锡烷是由相应的溴代或碘代衍生物和六甲基二锡于原位产生。表13<table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table>实例20:4-(lH-吲哚-5-基氨基)-2-U-[(4.甲基哌嗪-l-基)甲基]-lH-咪唑-5-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈210的制备将2-(2-甲酰基-l-甲基-lH-咪唑-5-基)-4-(lH-吲哚-5-基氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈206(120mg，0.3Ommo1)于4mL二氯甲烷和0.5mLNMP中的溶液冷却到(TC并且加入1-甲基哌嗪(0.100mL,0.9Ommo1)，随后加入三乙酰氧基硼氢化钠(383mg，1.81mmol)。在室温下搅拌整夜后，使反应混合物在饱和碳酸氢钠水溶液与乙酸乙酯之间分配。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并且在真空中浓縮。将残余物通过用二氯甲垸中的10%甲醇显色的制备型薄层色谱纯化。将固体用甲醇和丙酮湿磨，提供83mg呈浅黄色固体状的4-(lH-吲哚-5-基氨基)-2-U-[(4-甲基哌嗪-l-基)甲基]-lH-咪唑-5-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈210，熔点〉245。C，MS483.2(M+H)+。遵循制备化合物210的程序，使2-(5-甲酰基-2-噻吩基)-4-(lH-吲哚-5-基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈191和2-(5-甲酰基-3-噻吩基)-4-(lH-吲哚-5-基氨基)噻吩并[2,3-b〗吡啶-5-甲腈199分别与适当胺反应，提供以下表14中所列的类似物。表14<table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table>实例21:4-(lH-吲哚-5-基氨基)-2-(吡啶-2-基乙炔基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈213的制备将4-(lH-吲哚-5-基氨基)-2-碘噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈盐酸盐102(150mg，0.36mmol)、四(三苯基膦)钯(21mg，0.018mmol)、2-乙炔基吡啶(45mg,0.43mmol)和碘化铜(4mg，0.022)于5mL二噁烷和2mL三乙胺中的混合物加热至95。C达2小时。将反应混合物冷却到室温，并且使其在二氯甲垸与饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓縮。通过用二氯甲烷中的0到30%乙酸乙酯梯度洗脱的快速柱色谱纯化残余物。用乙酸乙酯和甲醇湿磨，得到89mg呈黄色固体状的4-(lH-吲哚-5-基氨基)-2-(吡啶-2-基乙炔基)-噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈213，熔点〉260。C，MS392.1(M+H)+。遵循制备化合物213的程序，使2-溴-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈或2-碘-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈与适当乙炔基试剂反应，提供以下表15中所列的类似物。表15<table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table>实例22:4-(lH-吲哚-5-基氨基)-2-[4-(4-甲基哌嗪-l-基)丁-l-炔-l-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈221的制备将4-(lH-吲哚-5-基氨基)-2-碘噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈盐酸盐102(200mg，0.44mmol)、二氯双(三苯基膦)钯(II)(15mg，0.022mmol)、l-丁-3-炔基-4-甲基哌嗪(167mg,l.lmmol)、碘化铜(4mg，0.022mmol)、碳酸钾(304mg，2.2mmo1)和三苯基膦(23mg，0.088mmol)于3mLTHF和0.6mL甲醇中的混合物加热至60。C达3小时。将反应混合物冷却到室温，并且使其在二氯甲垸与水之间分配。用二氯甲烷萃取水层，且将有机层合并，用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。通过用乙酸乙酯中的0到20%甲醇到乙酸乙酯中的20%甲醇中的1%浓氢氧化铵水溶液梯度洗脱的快速柱色谱纯化残余物。用乙醚和甲醇湿磨，得到73mg呈黄色固体状的4-(lH-吲哚-5-基氨基)-2-[4-(4-甲基哌嗪-l-基)丁-l-炔-l-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈221，熔点195-197°C，MS441.2(M+H)+。遵循制备化合物221的程序，使适当的2-碘-噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈或2-溴-噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈与适当乙炔基试剂反应，提供以下表16中所列的类似物。表16<table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table>实例23:4-(lH-吲哚-5-基氨基)-2-(吡啶-4-基乙炔基)噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈226的制备将4-(lH-吲哚-5-基氨基)-2-[(三甲基硅烷基)乙炔基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈224(200mg，0.52mmo1)、二氯双(三苯基膦)钯(II)(18mg,0.026mmol)、4-碘卩比啶(139mg,0.68mmo1)、碘化铜(5mg，0.026mmol)、碳酸钾(288mg，2.08mmo1)和三苯基膦(27mg，0.104mmol)于6mLTHF和1.5mL甲醇中的混合物加热至65°C达2.5小时。将反应混合物冷却到室温，并且使其在二氯甲烷与水之间分配。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓縮。将残余物通过用二氯甲垸中的0到20%乙酸乙酯梯度洗脱的快速柱色谱纯化，提供呈黄色固体状的4-(lH-吲哚-5-基氨基)-2-(吡啶-4-基乙炔基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈226，熔点〉250。C，MS392.2(M+H)+。遵循制备化合物226的程序，使4-(lH-吲哚-5-基氨基)-2-[(三甲基硅烷基)乙炔基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈224与适当芳香族或杂芳基卤化物反应，提供以下表17中所列的类似物。表17<table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table>实例24:4-(lH-吲哚.5-基氨基)-3-[4-(4-甲基哌嗪-l-基)丁-l-炔-l-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈244的制备将溴(0.878mL，17.06mmol)逐滴加到4-氯噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈10(1.66g,8.53mmol)于23mL乙酸中的悬浮液中。将所得混合物加热至8(TC达24小时。再加入溴(0.878mL)并且在8CTC下持续加热。24小时后，再加入溴(0.878mL)并且在80'C再重新加热24小时。将混合物冷却到室温并在真空中浓縮。将残余物冷却到0-5'C并且用饱和碳酸氢钠水溶液中和并用二氯甲垸萃取。将有机相用盐水洗涤2次，用硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓縮。将残余物通过用己烷中的0到70%二氯甲垸随后100%二氯甲垸梯度洗脱的柱色谱纯化，提供694mg呈白色固体状的3,4-二溴噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈16，熔点204-206。C，MS315.8(M-H)、额外洗脱部分提供831mg3,4-二溴噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈与3-溴-4-氯噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈的混合物。将3,4-二溴噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈16(674mg，2.12mmo1)禾卩5-氨基吲哚(308mg，2.33mmo1)于12mL乙醇中的混合物加热至回流达66小时。将反应混合物冷却并且将固体通过过滤收集，随后用乙醇洗涤。将固体在真空中干燥得到649mg呈灰色固体状的3-溴-4-(lH-吲哚-5-基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈氢溴酸盐243，熔点249-251°C，MS369.0(M+H)+。将3-溴-4-(lH-吲哚-5-基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈氢溴酸盐243(200mg,0.54mmol)、二氯双(三苯基膦)钯(II)(19mg,0.03mmol)、l-丁-3-炔基-4-甲基哌嗪(205mg，1.35mmo1)、碘化铜(5mg，0.03mmol)、碳酸钾(373mg，2.7mmol)和三苯基膦(28mg，O.llmmol)于5mLTHF和1mL甲醇中的混合物加热至60。C达4.5小时。将反应混合物冷却到室温，并且使其在二氯甲垸与盐水之间分配。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过用乙酸乙酯中的0到20%甲醇到乙酸乙酯中的20%甲醇中的1%氢氧化铵水溶液梯度洗脱的快速柱色谱纯化残余物。用乙醚和乙酸乙酯湿磨，得到131mg呈黄色固体状的4-(lH-吲哚-5-基氨基)-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁-l-炔陽1陽基]噻吩并[2,3隱b]吡啶-5匿甲腈244，熔点184-186。C，MS441.2(M+H)+。实例25:4-氯-2-碘噻吩并[2，3-b]吡淀-5-甲腈12的替代制备法将2-氨基噻吩-3-甲酸甲酯(80g，510mmo1)用250mL二甲基甲酰胺二甲縮醛处理并且加热到100'C。加热整夜后，将反应冷却并且浓縮得到深色油状物。将叔丁醇(450mL)加到残余物中，随后加入氰基乙酸叔丁酯(132g，1020mmo1)。在室温下将反应搅拌4天。将所得浓稠沉淀过滤并且用叔丁醇彻底洗涤直到洗涤液变澄清。在真空下干燥浅黄色固体，得到77克2-{[(1曰-3-叔丁氧基-2-氰基-3-氧代丙-1-烯-1-基]氨基}噻吩-3-甲酸甲酯(50%产率)。部分浓缩并且在室温下静置数天后，母液再得到10克2-{[(lE)-3-叔丁氧基-2-氰基-3-氧代丙-1-烯-1-基]氨基}噻吩-3-甲酸甲酯,熔点154-157。C;MS(ESI)m/z306.9CM+H)。使用加热套将二苯醚(250mL)加热到平缓回流。当将其加热到回流时，使氮气在二苯醚中起泡，且随后在反应过程中使其轻轻吹过溶剂顶部。经数分钟分数份加入2-([(lE)-3-叔丁氧基-2-氰基-3-氧代丙-l-烯-l-基]氨基l噻吩-3-甲酸甲酯(14g，45mmol)。将反应加热到平缓回流达3小时，随后将其冷却到室温。加入己烷(500mL)并且过滤所得沉淀并用己烷彻底洗涤。可通过在己烷中搅拌固体数小时随后过滤来去除残余的二苯醚，得到7.25g呈深色粉末状的4-羟基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈(91呢)，MS(ESI)m/z174.9(M+H)。搅拌4-羟基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈(5.0g，28.4mmo1)于500mLCHC13中的悬浮液。向上述浆液中依次加入[双(三氟乙酰氧基)碘]苯(18.3g,42.6mmo1)和碘(10.8g，42.6mmo1)。在室温下将混合物搅拌24小时，随后浓縮到约150mL。将所得固体过滤并且将固体用己烷彻底洗涤直到洗涤液变澄清。将所得褐色固体(7.9g)用氧氯化磷(60mL)和DMF(0.6mL)处理并且加热到70°C整夜。将反应小心倒于冰上并且将产物过滤并用水洗涤得到8.0g呈褐色固体状的4-氯-2-碘噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈12。通常将粗产物直接用于随后的步骤中，但可通过柱色谱(EtOAc/己垸)进一步纯化，MS(ESI)m/z320.9(M+H)。实例26:其它4-氯-2-碘噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈的制备法遵循实例25中所述的程序制备4-氯-2-碘-3-甲基噻吩并『2,3-bl吡啶-5-甲腈由2-氨基-4-甲基噻吩-3-甲酸乙酯制备2-U(lE)-3-叔丁氧基-2-氰基-3-氧代丙-l-烯-l-基]氨基}-4-甲基噻吩-3-甲酸乙酯，熔点144°C;MS(ESI)m/z335;HPLC保留时间二19.3min。由2-U(lE)-3-叔丁氧基-2-氰基-3-氧代丙-l-烯-l-基]氨基卜4-甲基噻吩-3-甲酸乙酯制备3-甲基-4-氧代-4，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈，熔点285°C;MS(ESI)m/z188.9;HPLC保留时间=6.2min。由3-甲基-4-氧代-4，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈制备4-氯-2-碘-3-甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈，MS(APCI)m/z333.8;HPLC保留时间=18.1min。遵循实例25中所述的程序制备4-氯-2-碘-3-异丙基噻吩并f2,3-bl吡啶-5-甲腈由2-氨基-4-异丙基噻吩-3-甲酸乙酯制备2-U(lE)-3-叔丁氧基-2-氰基-3-氧代丙-l-烯-1-基]氨基}-4-异丙基噻吩-3-甲酸乙酯，熔点93隱94。C;MS(ESI)m/z363.3。由2-U(lE)-3-叔丁氧基-2-氰基-3-氧代丙-l-烯-l-基腐基卜4-异丙基噻吩-3-甲酸乙酯制备3-异丙基-4-氧代-4,7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈，熔点285。C;MS(ESI)m/z188.9。通过用二氯甲垸中的1M—氯化碘和MeOH中的NaOAc处理3-异丙基-4-氧代-4，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈获得2-碘-3-异丙基-4-氧代-4,7-二氢噻吩并[2，3-1]吡啶層5-甲腈，MS(ESI)m/z345.1。由2-碘-3-异丙基-4-氧代-4,7-二氢噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈制备4-氯-2-碘-3-异丙基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈，熔点177-179。C，MS(ESI)m/z363.1。实例27:5-氰基-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基虔基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸甲酯245的制备将4-氯-5-氰基噻吩并[2，3-b]吡啶10(3.0g，15.4mmol)于100mLTHF中搅拌并且将其冷却到-78。C。缓慢加入LDA(19.25mmol，于THF中的2M溶液)并且在-78。C将反应搅拌半小时。使二氧化碳(经由干冰产生)在反应中起泡并且使反应缓慢升温到室温。将反应用30mLlMHCl中止反应，并且用水稀释。将产物萃取到EtOAc中并且浓縮得到3.1g呈橙色固体状的4-氯-5-氰基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸，不经进一步纯化即加以使用，MS(ESI)m/z236.8(M-H)。将4-氯-5-氰基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸(3.1g)溶解于100mLTHF中并且用15mL于THF中的2M三甲基硅烷基重氮甲烷处理。半小时后，小心地用HOAc(1.2mL)中止反应，浓縮并且通过色谱(EtOAc/己烷)纯化得到1.3g呈黄色固体状的4-氯-5-氰基噻吩并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯，MS(APCI)m/z253.1;HPLC保留时间=13.1min。将4-氯-5-氰基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸甲酯(1.3g，5.1mmol)和4-甲基-5-氨基吲哚(0.98g,6.7mmol)在50mLMeOH中加热到回流达1小时。再加入0.35g4-甲基-5-氨基吲哚并且持续加热3小时。将反应冷却到室温并且将所得沉淀过滤并用MeOH洗涤得到1.3g5-氰基-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸甲酯245，熔点255°C，MS(ESI)m/z363.2(M+H)，HPLC保留时间=14.2min。经由用于制备化合物245的途径使用5-氨基吲哚制备5-氰基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸甲酯246，MS(ESI)m/z349.2(M+H);HPLC保留时间=13.3min。实例28:5-氰基-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸247的制备搅拌5-氰基-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯245(0.6g，1.7mmol)于15mLMeOH和5mLTHF中的悬浮液。将反应用3.3mL1MNaOH处理并且搅拌整夜。将澄清溶液用5mLlMHC1和5mL水处理。搅拌1小时后，形成浓稠黄色沉淀并且将其过滤并干燥得到507mg5-氰基-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸247，熔点287°C，HPLC保留时间=11.1min;MS(ESI)m/z349.2(M+H)。根据用于制备化合物247的途径制备5-氰基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-甲酸248，熔点〉250。C;MS(ESI)m/z335.2(M+H);HPLC保留时间=10.4min。实例29:4-[(4-甲基-111-吲哚-5-基)氨基]-2-(吡咯烷-1-基羰基)噻吩并[2，3-1)]吡啶-5-甲腈249的制备在5mL二氯甲烷中搅拌5-氰基-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸247(75mg，0.21mmol)并且用吡咯烷(30mg，0.42mmo1)禾nEDC(N-(3陽二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳化二亚胺盐酸盐)(80mg，0.42mmo1)处理。搅拌整夜后，将反应物蒸发到硅胶上并且通过色谱(EtOAc/己烷)纯化，得到4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-2-(吡咯烷-l-基羰基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈249，熔点256。C，HPLC保留时间二17.7min;MS(ESI)m/z402.2(M+H)。通过用于制备4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-2-(吡咯烷-l-基羰基)噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈249的程序制备以下表18所示的类似物。表18<table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table>2665-氰基-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-N-431.3>2606.9哌啶-4-基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(M+H)最后两种类似物分别是经由Boc保护的哌嗪和哌啶中间物制备，其中所述Boc基是通过用二噁烷中的4MHC1处理而去除。实例30:4-(lH-喷哚-5-基氨基)-2-(吡咯垸-4-基甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈267的制备在20mL无水THF中搅拌4-氯噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈10(400mg，2.05mmol)并且将其冷却到-78T。逐滴加入于THF中2M溶液形式的LDA(2.9mmol)。在-78'C下将反应搅拌10分钟，随后用0.6mLDMF中止反应。短暂搅拌后，进一步用饱和氯化铵水溶液中止反应并且将其升温到室温。将粗反应混合物用1MHC1稀释并且将产物萃取到EtOAc中，得到330mg呈深色固体状的4-氯-2-甲酰基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈。通常不经进一步纯化即使用产物，但可通过硅胶色谱(EtOAc/己烷)获得分析样本，熔点184-185。C;MS(ESI-FTMS)m/z223.0。在10mL二氯乙烷中搅拌4-氯-2-甲酰基噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈(100mg，0.45mmol)并且用卩比咯烷(0.63mmo1)禾nHOAc(0.68mmo1)处理。搅拌15分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.9Ommo1)并且在室温下将反应搅拌半小时。将粗反应浓縮并且通过制备型HPLC纯化。使经纯化的产物在EtOH中与5-氨基吲哚(1.4eq)—起回流9小时。用碳酸氢钠水溶液稀释反应并且将产物萃取到二氯甲烷中三次。通过硅胶色谱(EtOAc/己烷以去除杂质，随后用二氯甲烷/MeOH洗脱)纯化4-(lH-吲哚-5-基氨基)-2-(吡咯垸-l-基甲基)噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈267，熔点212-215°C;MS(ESI-FTMS)m/z374.1(M+H);HPLC保留时间-6.8min。经由用于制备化合物267的程序制备表19中的类似物。表19<table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table>实例31:2-[(lE).丁-l，3-二烯-l-基]-4-(lH-吲哚-5-基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈270和2-丁基-4-(lH-喷哚-S-基氨基)噻吩并[2，3-b]吡瞎-5-甲腈271的制备将2-碘-4-(lH-吲哚-5-基氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈102(100mg，0.24mmol)溶解于2mLDMF中并且用4-甲基苯磺酸(E)-4-(3，3,4,4-四甲基环戊硼烷-l-基)丁-3-烯酯(127mg，0.36mmo1)、四(三苯基膦)钯(O)(15mg)和碳酸铯(156mg，0.48mmo1)处理。通过微波照射将反应混合物加热到IIO'C达IO分钟。将反应用水稀释并且将产物萃取到EtOAc中并通过硅胶色谱(EtOAc/己烷)纯化，得到69mg2-[(lE)-丁-1，3-二烯-1-基卜4-(lH-吲哚-5-基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈270，MS(ESI)m/z343.1(M+H)。在10mLEtOH中搅拌2-[(1E)-丁-l，3-二烯-l-基]-4-(lH-吲哚-5-基氨基)噻吩并[2,3-b〗吡啶-5-甲腈270(50mg)并且用50mg10%(潮湿)Pd/C处理。在氢气氛下搅拌半小时后，使反应滤过Cdite⑧并且浓缩得到2-丁基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈271，熔点210。C，MS(ESI)m/z347.1(M+H);HPLC保留时间=10.9min。实例32:4-[(4-甲基-111-吲哚-5-基)氨基]-2-[(1￡)-4-(4-甲基哌嗪-l-基)丁-l-烯-l-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈272的制备在5mLDMF中搅拌2-碘-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈123(200mg，0.48mmo1)、4-甲基苯磺酸(E)-4-(4，4，5，5-四甲基-l，3,2-二氧杂硼戊环-2-基)丁-3-烯酯(246mg，0.70mmo1)、碳酸铯(306mg，0.94mmo1)、N-甲基哌嗪(94mg，0.94mmol)和四(三苯基膦)钯(O)(10mg)并将其加热到70。C整夜。使反应混合物于EtOAc与水之间分配。将粗产物萃取到EtOAc中两次并且通过硅胶色谱(二氯甲烷/MeOH/NH3)纯化。通过用过量HC1/二噁烷处理纯胺产生HC1盐。在用EtOH湿磨后获得呈白色固体状的4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-2-[(lE)-4-(4-甲基哌嗪-l-基)丁-l-烯-l-基]噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈272的盐酸盐，MS(ESI)m/z457.4(M+H);HPLC保留时间-7.1min。经由用于制备化合物272的途径制备4-(lH-吲哚-5-基氨基)-2-[(lE)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁-1-烯-1-基]噻吩并[2，3-1)]吡啶-5-甲腈273，熔点220°C;MS(ESI)m/z443.3(M+H)。实例33:4-(lH-吲哚-5-基氨基)-2-[4-(4-甲基哌嗪-l-基)丁基]噻吩并[2，3-b]吡啶-S-甲腈274的制备在氢气氛下，将30mLEtOH中的4-(lH-吲哚-5-基氨基)-2-[(lE)-4-(4-甲基哌嗪-l-基)丁-l-烯-l-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈273(120mg)和50mgPd/C(10%，潮湿)搅拌整夜。将反应混合物过滤并浓縮。通过制备型HPLC纯化4-(lH-吲哚-5-基氨基)-2-[4-(4-甲基哌嗪-l-基)丁基]噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈274，熔点120°C(分解);MS(ESI)m/z445.3(M+H);HPLC保留时间=6.6min。实例34:4.[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-2-[(lE).3-吗啉-4-基丙-l-烯-l-基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈275的制备通过微波照射将2-碘-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈123(150mg,O.35mmol)、(E)-3-氯丙-l-烯基硼酸(105mg，0.87mmol)、碳酸铯(400mg,1.22mmo1)、吗啉(76mg,0.87mmol)和二氯双(三苯基膦)钯(II)(20mg)加热到130'C达30分钟。将反应冷却，过滤并且通过制备型HPLC纯化得到4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-2-[(lE)-3-吗啉-4-基丙-l-烯-l-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈275。通过加入过量的HCl/二噁烷产生HC1盐，熔点230°C(分解)；HPLC保留时间=7.9min.;MS(ESI)m/z430.1CM+H)。经由用于制备化合物275的程序由各种2-碘噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈制备表20中的类似物。表20化合物编号化合物名称MSMP('C)HPLC保留时间(min)2764-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-2-[(lE)-3-吡咯烷-l-基丙-l-烯-l-基]噻吩射2，3-b]吡啶-5-甲腈414.1(M+H)1417.92774-(lH-吲哚-5-基氨基)-2-[(lE)-3-(4-甲基哌嗪-l-基)丙-l-烯-l-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈429.3(M+H)230(分解)6.42784-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-2-[(lE)-3-(4-甲基哌嗪-l-基)丙-l-烯-l-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈443.2(M+H)隐6.82793-甲基-4-[(4-甲基-1H-喷哚-5-基)氨基]-2-[(lE)-3-(4-甲基哌嗪-l-基)丙-l-烯-l-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈457.4(M+H)N/A6.9实例35:(2E)-3-[5-氰基[4[(lH-吲哚-5-基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基]丙烯酸酯280和(2E)-3-[5-氰基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基]丙烯酸281的制备将4-氯-2-甲酰基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈(530mg，2.4mmol)溶解于25mLTHF中并且用(乙氧甲酰基亚甲基)三苯基膦(3.6mmo1，1.25g)处理。室温下达1小时后，将反应浓縮至干并且通过硅胶色谱(二氯甲烷)纯化得到350mg呈白色固体状的(E)-3-(4-氯-5-氰基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基)丙烯酸乙酯。将(E)-3-(4-氯-5-氰基噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)丙烯酸乙酯(200mg，0.68mmol)用5-氨基tJ引哚(108mg，0.82mmo1)禾B7mLEtOH处理。将悬浮液加热到80°C达2小时，随后将其冷却到室温。将沉淀过滤并且用EtOH洗涤得到175mg呈褐色固体状的(2E)-3-[5-氰基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基]丙烯酸乙酯280,熔点226。C;MS(ESI)m/z389.2。在10mLTHF中搅拌(2E)-3-[5-氰基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基]丙烯酸乙酯280(200mg，0.51mmol)并且用NaOH(1.03mL1M水溶液)处理。搅拌整夜后，再加入0.3mLlMNaOH并且在室温下将反应搅拌4天。将反应用1MHC1酸化并且部分浓縮。将所得沉淀过滤并且用水洗涤得到190mg(2E)-3-[5-氰基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基]丙烯酸281，熔点230'C(分解)；HPLC保留时间=11.1min;MS(ESI)m/z361.1(M+H)。经由用于制备化合物280的途径制备(2E)-3-(5-氰基-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基}丙烯酸乙酯282，MS(ESI)m/z403.2(M+H);HPLC保留时间=16.1min。经由用于制备化合物281的途径制备(2E)-3-(5-氰基-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基f丙烯酸283,熔点>350°。；MS(ESI)m/z373.3;HPLC保留时间=11.8min。实例36:3-[5-氰基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基]丙酸酯284和3-[5-氰基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基]丙酸285的制备将(2E)-3-[5-氰基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基]丙烯酸乙酯280(175mg)溶解于50mLEtOAc中并且用50mgPd/C(10%，潮湿)处理。在1个大气压的氢气下，将反应快速搅拌3天。将反应过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱(EtOAc/己烷)纯化，得到3-[5-氰基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基]丙酸乙酯284，熔点202°C;MS(ESI)m/z391.3(M+H);HPLC保留时间=13.7min。将3-[5-氰基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基]丙酸乙酯284(25mg)溶解于1mLTHF中并且用0.25mL1MNaOH处理。在室温下搅拌整夜后，用1MHC1稀释反应并且将产物萃取到二氯甲烷中三次。将有机层用MgS04干燥并且浓縮，得到3-[5-氰基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基]丙酸285，熔点255°C;HPLC保留时间=10.1min;MS(ESI)m/z363.1(M+H)。实例37:(2E)-3-(5-氰基-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基慮基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基l丙烯酸叔丁酯286的制备和(2E)-3-(5-氰基-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基}丙烯酸283的替代制备在80。C下，在3.5mLDMF中将2-碘-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈123(300mg，0.70mmo1)、丙烯酸叔丁酯(270mg，2.1mmol)、亚磷酸三甲酯(9mg，0.07mmo1)、乙酸钯(9mg，0.07mmol)和三乙胺(101mg,l.Ommol)搅拌2小时。将粗反应蒸发到硅胶上并且通过色谱(EtOAc/己烷)纯化(2E)-3-(5-氰基-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)丙烯酸叔丁酯286，熔点218°C，HPLC保留时间=18.4min;MS(ESI)m/z431.1(M+H)。将(2E)-3-(5-氰基-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基)丙烯酸叔丁酯286(300mg)溶解于40mL于二氯甲烷中的5免TFA中。搅拌12小时后，将反应浓缩至干。通常不经进一步纯化即使用(2E)-3-(5-氰基-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基)丙烯酸283。通过上文刚刚描述的用于制备化合物283的途径来制备(2E)-3-(5-氰基-3-甲基—4-[(4-甲基-m-吲哚—5-基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基}丙烯酸287，熔点329。C;MS(ESI)m/z389.2;HPLC保留时间=11.8min。实例38:合成C-2a，p-不饱和酰胺的通用程序下文的方案18描述制备表21中化合物的例示性合成途径。方案18在2mL二氯甲烷中搅拌甲酸原材料(0.16mmo1)和三乙胺(0.24mmo1)。加入式R'R"NH的胺(0.32mmo1)，随后加入EDC(0.32mmo1)。视需要加入DMF(l-2mL)以提高溶解性。搅拌整夜后，将反应混合物蒸发到硅胶上并且通过硅胶色谱纯化。或者，可将粗反应混合物溶解于DMF中并且通过制备型HPLC纯化。表21<table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table>实例39:4-[(4-甲基-111-吲哚-5-基)氨基]-2.(3-氧代-3-吡咯烷-1-基丙基)噻吩并[2，3-1)]吡啶-5-甲腈315的制备将4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-2-[(lE)-3-氧代-3-吡咯垸-l-基丙-l-烯-l-基]噻吩并[2,3-b]批啶-5-甲腈294(45mg)溶解于2:1EtOH/甲苯(约20mL)中并用Pd/C(10%,潮湿，约30mg)处理。在室温下，在氢气氛下将反应搅拌整夜。过滤并且浓縮得到呈固体状的4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-2-(3-氧代-3-吡咯烷-l-基丙基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈315，熔点175'C;MS(ESI)m/z430.3(M+H);HPLC保留时间=11.7min。通过使用类似程序还原4-(lH-吲哚-5-基氨基)-2-[(E)-2-苯乙烯基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈400(红外)来制备4-(lH-吲哚-5-基氨基)-2-(2-苯乙基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈316，熔点150°C(分解)；MS(ESI)m/z395.3(M+H);HPLC保留时间=16.5min。基于实例6的其它类似物遵循制备化合物116(实例6)的程序，使适当4-氯噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈与适当吲哚反应，提供以下表22中所列的类似物。注意所使用的溶剂且在一些情况下使用三乙胺。表22<table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table>表22<table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table>基于实例8的其它类似物遵循制备化合物127(实例8)的程序，但使用THF作为溶剂替代DMF,使适当4-氯噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈与适当胺反应，提供以下表23中所列的类似物。表23<table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table>基于实例18的其它类似物(第1部分)遵循制备化合物188(实例18)的程序，使适当2-碘-或2-溴噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈与适当硼酸或硼酸酯反应，提供以下表24中所列的类似物。在一些情况下，由相应的溴代或碘代类似物以及正丁基锂和硼酸烷酯(诸如，硼酸三异丙酯)于原位产生硼酸或硼酸酯。在一些情况下，使用饱和碳酸钠水溶液替代饱和碳酸氢钠水溶液并且在一些情况下在微波中进行反应。表24<table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table>表24<table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table>3512-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]噻吩射2，3-b]吡啶-5-甲腈(ESI)459.2200-2023524-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-2-(6-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]吡啶-3-基)噻吩射2，3-b]吡啶-5-甲腈(ESI)510.3m/z240-2423533-(5-氰基-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基}-N，N-二甲基苯甲酰胺(ESI)452.3m/z>2603543-(5-氰基-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基}-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(ESI)468.3m/z251-2533553-(5-氰基-4-[(4-甲基-iH-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基}-N-甲氧基苯甲酰胺(ESI)468.3m々236-2383564-{5-氰基-4-[(4-甲基-1H-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基卜N，N-二甲基苯甲酰胺(ESI)454.2>2603574-(5-氰基-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基}-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(ESI)468.3>2603584陽{5-氰基-4-[(4-甲基-1H-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基}-N-甲氧基苯甲酰胺(ESI)454.1m/z>260359N-(3-[5-氰基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基]苯基}甲烷磺酰胺(ESI)460.2m/z>245360N-(3-(5-氰基-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基}苯基)甲烷磺酰胺(ESI)474.2m/z>245361N-(4-(5-氰基-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基}苯基)甲垸磺酰胺(ESI)474.3>2453624-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-2-(2-萘基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈m/z431.3225-2273634-(4-甲基-1H-吲哚-5-基)氨基]-2-(1-萘基)噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈Wz43U226-2293642-(2-甲氧基苯基)-4-[(4-甲基-lH』引哚-5-基)氨基]噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈(ESI)411.2159-1633652-(3-甲酰基-5-异丙氧基苯基)-4-[(4-甲基-lH-fl引哚—5-基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈(ESI)467.3229-232C3662-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]噻吩射2,3-b]吡啶-5-甲腈(ESI)425.3m/z>2453672-{5-[(二甲基氨基)甲基]-2-乙氧基苯基}-4-[(4-甲基-1&吲哚-5-基)氨基]噻吩射2,3-1)]吡啶-5-甲月青(ESI)482.4m/z200(分解)表24<table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table>3693-(5-氰基-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基}-4-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺(ESI)482.3m/z>260370N-{2-[5-氰基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基]苯基}甲烷磺酰胺(ESI)459.9m/z>245371N-(2-{5-氰基-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基}苯基)甲院磺酰胺(ESI)473.9243-245372N-(4-(5-氰基-3-甲基-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基)苯基)甲烷磺酰胺(ESI)487.9>2453732-(l-苯并噻吩-2-基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈(ESI)437.2>2453742-(5-甲酰基-l-苯并噻吩-2-基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基廣基]噻吩荆2,3-b]吡啶-5-甲腈(ESI)465.2>2453754—[(4—甲基-!H-吲哚-5-基)氨基]-2—[3-(甲基磺酰基)苯基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈(ESI)459.2>2453764—[(4-甲基-1H-吲哚-5-基)氨基]-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]噻吩射2,3-b]吡啶-5-甲腈(ESI)459.2m/z>2453772-(3-溴苯基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2，3-b]卩比啶-5-甲月青(ESI)459.1255-2573782-(3-甲酰基-5-甲基苯基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈(ESI)423.3229-2313792-(3-甲酰基-5-甲基-2-丙氧基苯基)-4-[(4-甲基-lH』引哚-5-基)氨基]噻吩射2，3-b]吡啶-5-甲腈(ESI)481.4m/z242-2443804-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-2-喹啉-3-基噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈(ESI)432.3233-2353812-(2-丁氧基苯基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈(ESI)453.5>2603824-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-2-(2-丙氧基苯萄噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈(ESI)439.5m/z248-2513832-(2-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基H-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基嵐基]噻吩荆2,3-b]吡啶-5-甲腈(ESI)482.3m/z212-2143842-{5-[(二甲基氨基)甲基]-2-丙氧基苯基}-4-[(4-甲基-111-吲哚-5-基嵐基]噻吩射2，3-1)]吡啶-5-甲腈(ESI)496.4m/z170(分解)3852-(6-乙氧基-2-萘基)-4-[(4-甲基-lH』引哚-5-基)氨基]噻吩荆2,3-b]吡啶-5-甲腈(ESI)475.4>2453862-(2-甲酰基苯基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基腐基]噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈(ESI)409,2>2453872-(5-甲酰基吡啶-3-基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈(ESI)410.2222-2243882-(2-氟苯基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈(ESI)399.2243-245<table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table>表24<table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table>基于实例18的其它类似物(第2部分)经由下文所述的程序A、B和C中一个程序制备表25中的类似物。程序A:在DMF(0.1M)中搅拌芳基碘并且用四(三苯基膦)钯(O)(5%)、硼酸(1.3eq)和碳酸铯(3叫)处理。将反应加热到7(TC整夜。将反应用水稀释并且将产物萃取到EtOAc中并通过硅胶色谱纯化。或者，可将粗反应混合物过滤并且通过制备型HPLC纯化产物。程序B:在DMF(0.1M)中搅拌芳基碘并且用乙酸钯(0.07叫)、三苯基膦三磺酸盐(0.15叫)、硼酸(1.5eq)和碳酸铯(2eq)处理。将反应加热到8(TC整夜，随后过滤。将粗反应混合物通过制备型HPLC纯化。程序C:在DME(0.1M)中搅拌芳基碘并且用四(三苯基膦)钯(O)(5-10mol%)、硼酸或三烷基锡烷(1.5叫)和碳酸氢钠水溶液(饱和，约107。DME体积)处理。将反应加热到80'C整夜。通常将粗反应混合物蒸发到硅胶上并且通过硅胶色谱纯化。或者，可将反应用水稀释并且将产物萃取到二氯甲烷/MeOH中，且随后通过HPLC纯化。表25<table>tableseeoriginaldocumentpage90</column></row><table>表25<table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table>基于实例19、21-23的其它类似物分别遵循如所述的实例19、21-23的制备化合物203、213、221和226的程序制备表26中的化合物。表26<table>tableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table>基于实例2的其它类似物遵循实例2的制备化合物101的程序制备表27中的化合物。表27<table>tableseeoriginaldocumentpage94</column></row><table>表274692-(2-{[(3-羟丙基)氨基]甲基}苯基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨萄噻吩射2，3-b]吡啶-5-甲腈(ESI)468.3m/z在IOO'C软化4702-(2-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}苯基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基嵐基]噻吩荆2，3-b]吡啶-5-甲腈卿)454.3m/z在140'C软化4712-(3-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}苯基)-4-[(4-甲基-1H-口引哚-5-基嵐基]噻吩射2,3-b]吡啶-5-甲腈(ESI)480.3m/z在135'C软化实例40:3-甲基-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-2-(l，2，3，6-四氢吡啶-4-基)噻吩并[2，3-b]吡疲-5-甲腈472的制备将2-碘-3-甲基-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈318(250mg，0.56mmol)溶解于10mLDME中，并且用4-(4，4,5，5-四甲基-1,3，2-二氧杂硼戊环隱2陽基)-5，6-二氢吡啶-l(2H)-甲酸叔丁酯(260mg，0.84mmo1)、乙酸钯(9mg，0.04mmo1)、三苯基膦三磺酸盐(48mg，0.084mmol)和碳酸氢钠(饱和水溶液，1.0mL)处理。将反应加热到8(TC整夜。将反应混合物用水稀释并且将产物萃取到EtOAc中并通过硅胶色谱(EtOAc/己烷)纯化，得到250mg呈油状物的4-(5-氰基-3-甲基-4-(4-甲基-lH-吲哚-5-基氨基)噻吩并[2，3-1]吡啶-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯。将4-(5-氰基-3-甲基-4-(4-甲基-lH-吲哚-5-基氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(250mg)溶解于二噁垸(10mL)中并且用二噁烷中的4MHC1(10mL，40mmo1)处理。在室温下搅拌1小时后，将所得固体过滤并且用二噁垸洗涤，得到盐酸盐形式的3-甲基-4-[(4-甲基-lH』引哚-5-基)氨基卜2-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈472，熔点338。C，MS(ESI)m/z441.3(M+H),HPLC保留时间二7.5min。经由用于制备化合物472的程序由各种2-碘噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈制备表28中的类似物。表28<table>tableseeoriginaldocumentpage95</column></row><table>实例41:4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-2-[l-(甲基磺酰基)-l，2，3，6-四氢吡啶-4-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈475的制备在DMF(2mL)中搅拌4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-2-(l,2，3，6-四氢吡啶-4-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈474(110mg，0.29mmo1)并用三乙胺(73mg，0.72mmol)和甲磺酰氯(42mg，0.37mmo1)处理。搅拌半小时后，通过制备型HPLC纯化粗反应混合物，提供4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-2-[l-(甲基磺酰基)-l，2,3，6-四氢吡啶-4-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈475，熔点228°C，MS(ESI)m/z464.3(M+H);HPLC保留时间=13.4min。实例42:2-(l-苯甲基-l，2,3，6-四氢吡啶-4-基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈476的制备在二氯乙烷(4mL)中搅拌4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-2-(1，2,3，6-四氢吡啶-4-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲月青474(100mg，0.24mmo1)并用三乙胺(19mg,0.19mmol)和苯甲醛(51mg，0.48mmol)处理。搅拌5分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(102mg，0.48mmol)并且将反应搅拌14小时。使粗反应混合物于水与二氯甲烷/EtOH之间分配。将有机层浓縮并且通过制备型HPLC纯化2-(l-苯甲基-l，2,3，6-四氢吡啶-4-基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈476，MS(ESI)m/z476.2(M+H);HPLC保留时间=9.0min。遵循制备2-(1-苯甲基-l，2，3,6-四氢吡啶-4-基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈476的程序来制备4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-2-(1-甲基-1,2，3,6-四氢吡啶-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈477，熔点23CTC;MS(ESI)m/z400.2(M+H);HPLC保留时间二7.2min。实例43:4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-2-哌啶-4-基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈478的制备在氢气氛下，在lOOmLEtOH中将4-(5-氰基-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基卜5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯418(120mg)和Pd/C(10%,潮湿，约20mg)搅拌14小时。将反应过滤并浓縮至干。将残余物用2mL4MHCl/二噁垸处理并且短暂超声波处理。使反应在室温下静置1小时，随后将所得固体过滤并且干燥。将粗固体用2mLEtOH和0.1mLMeOH处理并且短暂加热到80°C。将所得沉淀过滤并且用EtOH洗涤，得到呈灰白色固体状的4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-2-哌啶-4-基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈478，MS(ESI)m/z388.3;HPLC保留时间=10.6min。实例44:2-(l-苯甲基吡咯烷-3-基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈479的制备搅拌4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-2-乙烯基噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈417(300mg,0.91mmo1)于10mL二氯甲烷中的悬浮液并用TFA(207mg，1.82mmo1)随后用N-苯甲基-l-甲氧基-N-((三甲基硅烷基)甲基)甲胺(430mg，1.82mmo1)处理。搅拌整夜后，将反应用1MNaOH洗涤并且浓縮。将粗产物通过制备型HPLC纯化得到所需产物。通过加入HCl/二噁垸来产生2-(l-苯甲基吡咯烷-3-基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈479的盐酸盐，熔点185°C(分解)；MS(ESI)m/z464.3;HPLC保留时间=9.9min。实例45:4-[(4-甲基-lH-喷哚-5-基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈480的制备将2-碘-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈123(100mg)和NaOAc(100mg)溶解于EtOAc(30mL)中。加入Pd/C(10%，潮湿，30mg)并且在氢气氛下将反应搅拌3小时。将反应过滤，浓縮并且通过HPLC纯化，得到4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈480，熔点255°C;MS(ESI)m/z305.1(M+H);HPLC保留时间=13.0min。经由用于制备化合物480的途径制备3-甲基-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲月青481，熔点26rc;MS(ESI)m/z319.2(M+H);HPLC保留时间=14.0min。实例46:合成具有经取代烷氧基的C-2苯基类似物的通用程序下文的方案19说明制备C-2经取代烷氧基类似物(诸如表29中所列的化合物)的例示性途径。方案19程序A:搅拌酚(0.19mmol)于4mL叔丁醇中的悬浮液并且用适当的氧化丙烯对映异构体(0.95mmol)和三乙胺(0.019mmol)处理。将反应加热到8(TC达24小时，随后将其冷却到室温。将反应物蒸发到硅胶上并且通过硅胶色谱纯化产物。程序B:80。C下，在4mLDMF中将酚(0.38mmol)、碳酸钾(0.95mmol)和适当的4-甲基苯磺酸(2,2-二甲基-l，3-二氧戊环-4-基)甲酯的对映异构体(0.53mmol)搅拌整夜。将反应用水稀释并且将粗产物萃取到EtOAc中。将有机萃取物用水洗涤2次并且浓縮。将残余物溶解于4mLMeOH和1mL水中并且用20mgTsOH处理。将反应加热到7CTC整夜，随后用三乙胺中止反应并浓縮至干。通过制备型HPLC纯化产物。表29<table>tableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table>表29<table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table>实例47:2-(4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基M-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈494的制备在密封管中将2-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈351(62mg，0.14mmo1)、THF中的2.0M二甲胺(1.2mL，2.4mmo1)和碘化钠(10mg，0.067mmol)于4mLDME中的混合物加热至85。C达20小时。再加入THF中的2.0M二甲胺(0.6mL，1.2mmol)，并且在85。C下在密封管中将混合物再加热24小时，随后将其冷却到室温。使混合物在二氯甲烷与饱和碳酸钠水溶液之间分配。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓縮。将残余物通过用二氯甲烷中的15%甲醇显色的制备型薄层色谱纯化，得到30mg呈浅黄色固体状的2-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基卜4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈494，熔点182-184°C，MS468.3(M+H)+。实例48:2-氯-4-(lH-吲哚-5-基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈495的制备将4-氯-5-氰基噻吩并[2,3-b]吡啶10(150mg,0.77mmo1)溶解于7mLTHF中并且将其冷i口到-78°C。逐滴加入LDA(1.04mmol，于THF中)并且在-78'C将反应搅拌10分钟。加入二甲基氨磺酰氯(166mg，1.15mmo1)并且将反应升温到室温。将反应用水稀释并且将产物萃取到EtOAc中并通过硅胶色谱(EtOAc/己烷)纯化，得到75mg呈白色固体状的2，4-二氯噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈。将2，4-二氯噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈(72mg，0.31mmol)用5-氨基卩引哚(0.38mmol,50mg)和3mLEtOH处理。将反应加热到8(TC达2小时，随后将其冷却到室温。将所得沉淀过滤，用EtOH洗涤，并且通过硅胶色谱(EtOAc/己烷)纯化，得到39mg2-氯-4-(1^吲哚-5-基氨基)噻吩并[2,3-1]吡啶-5隱甲腈495，熔点228。C;MS(ESI)m/z325.1(M+H);HPLC保留时间=15.1min。实例49:3-(羟甲基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈496的制备将3-甲基-4-氧代-4,7-二氢噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈(8.0g)用40mLPOCl3处理并且将其加热到9(TC达3小时。将反应混合物冷却并且在冰上骤冷。将所得固体过滤并且用水洗涤得到9.2g4-氯-3-甲基噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈，MS(ESI)m/z209.1。将4-氯-3-甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈(4.0g，19.2mmol)、NBS(3.4g，19.2mmol)禾口AIBN(0.31g，1.92mmol)在200mL四氯化碳中加热到80'C达3天。冷却后，加入150mL二氯甲烷、50mLEtOH、100mL1MNaOH和100mL水。在室温下搅拌1小时后，使乳液滤过Celite⑧。将有机层用MgS04干燥并且浓縮得到3.6g3-(溴甲基)-4-氯噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈和4-溴-3-(溴甲基)噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈(约3:1比率)。将3-(溴甲基)-4-氯噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈与4-溴-3-(溴甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈(150mg，0.52mmo1)的混合物用CaC03(261mg，2.6mmo1)处理并且在4mLl:l的二噁烷:水中加热到8(TC整夜。使反应于EtOAc与稀盐酸水溶液之间分配。将有机层浓縮得到黄色固体，将所述固体用4-甲基-5-氨基吲哚(114mg，0.78mmol)禾P5mLEtOH处理。将反应加热到80'C整夜。在通过制备型HPLC纯化后，分离出3-(羟甲基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈496，熔点230°C;MS(ESI)m/z335.2(M+H);HPLC保留时间=11.1min。实例50:4-(4-甲基-lH-吲哚-5-基氨基)-3-((4-甲基哌嗪-l-基)甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈497的制备在1mLDMF中搅拌3-(羟甲基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈496(100mg,0.30mmol)并依次用三乙胺(0.30mmol)和甲磺酰氯(0.39mmol)处理。在室温下搅拌整夜后，加入额外量的三乙胺(0.39mmol)和甲磺酰氯(0.39mmol)。在室温下搅拌3小时后，用N-甲基哌嗪(0.9mmol)处理反应。在室温下搅拌1小时后，将反应通过制备型HPLC纯化，得到4-(4-甲基-lH-吲哚-5-基氨基)-3-((4-甲基哌嗪-l-基)甲基)噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈497，MS(ESI)m/z417.5(M+H);HPLC保留时间=5.23min。实例51:4-(4-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氨基)-2-(3-((二甲基氨基)甲基)苯基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈498的制备将4-氯-lH-R比咯并[2，3-b]吡啶-5-胺(50mg，0.3mmoi)和4-氯-2-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基)噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈(50mg，0.30mmol)溶解于二噁垸(3mL)中并且用磷酸钾(127mg)、Pd(dba)2Cl2(24mg)和2'-(二环己基膦基)-N,N-二甲基联苯-2-胺(36mg)处理。加热至80'C达2天后，将反应浓縮并且通过HPLC纯化，得到呈白色固体状的4-(4-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氨基)-2-(3-((二甲基氨基)甲基)苯基)噻吩并[2，3-b]卩比啶-5-甲腈498，MS(ESI)m/z459.1(M+H);HPLC保留时间=8.3min。实例52:4-(lH-喷哚-5-基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈-7-氧化物499的制备在室温下将4-氯噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈10(250mg，1.28mmol)和77%m-CPBA(570mg,2.59mmo1)于10mL氯仿中的混合物搅拌整夜。再加入77%m-CPBA(300mg)并且在室温下将混合物搅拌整夜。使混合物在二氯甲浣与饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并且在真空中浓缩。用乙醚湿磨提供固体，将所述固体通过用4:1己烷:乙酸乙酯到100免乙酸乙酯梯度洗脱的快速柱色谱纯化，得到116mg呈白色固体状的4-氯噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈7-氧化物，熔点200-203°C;MS211.0(M+H)+。在回流下，将4-氯噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈7-氧化物(100mg，0.47mmol)和5-氨基吲哚(130mg，0.96mmol)于15mL乙醇中的混合物加热8小时。将混合物略微冷却，并且将灰白色固体通过过滤收集，同时用乙醇和乙醚洗涤，提供89mg4-(lH-H引哚-5-基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈7-氧化物499，熔点>245",MS307.1(M+H)+。遵循制备化合物499的程序，使2-苯基-4-氯噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈与m-CPBA反应提供2-苯基-4-氯噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈7-氧化物来制备4-(lH-吲哚-5-基氨基)-2-苯基噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈7-氧化物500。使2-苯基-4-氯噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈-7-氧化物与5-氨基吲哚在乙醇中反应提供呈亮黄色固体状的4-(lH-吲哚-5-基氨基)-2-苯基噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈7-氧化物500，熔点〉245。C;MS383.2(M+H)+。实例53:2-碘-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡喊-5-甲腈123的备用合成将4-氯-2-碘噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈12(500mg，1.6mmol)用DMF(5mL)和CsF(470mg，3.1mmol)处理。加热至5(TC达2小时后，将反应用EtOAc稀释且用水洗涤三次。将有机层浓缩得到粗产物，通过硅胶色谱(EtOAc/己烷)加以纯化得到200mg4-氟-2-碘噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈。将4-氟-2-碘噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈(75mg，0.25mmol)禾B4-甲基-5-氨基刚哚(72mg，0.5mmol)在1.5mLDMF中加热到80。C达20小时。冷却后，将粗反应混合物通过HPLC纯化，得到2-碘-4-(4-甲基-lH-吲哚-5-基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈123,MS(ESI)m/z451.8(M+H);HPLC保留时间=9.50min。通过类似途径由4-氟-2-碘噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈制备4-(4-氯-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氨基)-2-碘噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈501，MS(ESI)m/z430.9(M+H)，HPLC保留时间=10.55min。获得作为副产物的以下表30中的化合物。表30<table>tableseeoriginaldocumentpage102</column></row><table>表31<table>tableseeoriginaldocumentpage102</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage103</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage103</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage103</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage103</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage104</column></row><table>实例54:药理学测试在数个标准药理学测试程序中进行的本发明代表性化合物的评估表明，本发明的化合物为PKce的有效抑制剂。因此，基于标准药理学测试程序中所示的活性，本发明的化合物可用作消炎剂。所使用的标准程序展示于下文中。PKC9闪烁板检定(ScintiplateAssay)本检定利用经放射性标记的ATP(ATPyP33)来检测激酶对经生物素化底物的磷酸化。所述酶为重组全长PKCe(Panvera,P2996)或全长PKC6的纯化重组活性激酶域(氨基酸362-706)。本检定中的底物为具有生物素-FARKGSLRQ-C0NH2序列的经生物素化肽。检定缓冲液由100mM4-羟乙基哌嗪乙磺酸(Hepes)(pH7.5)、2mMMgCl2、20mM(3-甘油磷酸酯和0.008%曲拉通X100(TritonX100)构成。在检定缓冲液中制备ATP、ATPyP33(珀金埃尔默公司(PerkinElmer))、DTT、脂质活化剂和所述酶的反应混合物并且加到96孔聚丙烯板中。将化合物(在单独96孔聚丙烯板中在DMSO中稀释)加到反应混合物中，并且在室温下培育。培育后，将肽底物加到反应混合物中以起始酶促反应。通过加入终止溶液(100mM乙二胺四乙酸(EDTA)、0.2%曲拉通X100禾P100mMNaHP04)将反应终止并且由检定板转移到经洗涤的涂覆有抗生蛋白链菌素的96孔闪烁板(珀金埃尔默公司)中。在室温下培育闪烁板，在含有0.1呢曲拉通XIOO的PBS中洗涤，并且在14501450MicrobetaTrilux(华莱士，2.60版(Wallac,Version2.60))中计数。以每分钟经校正计数(CCPM)记录各孔的计数。由于所述计数是根据P33常规化方案(normalizationprotocol)加以调整，故认为所述计数经校正，所述方案校正仪器检测器(软件版本4.40.01)之间的效率和背景差异。PKC9IMAP检定所使用的材料包括人类PKC9全长酶(Parwera目录第P2996号)；底物肽5FAM匿RFARKGSLRQKNV-OH(分子器件公司(MolecularDevices),RP7032);ATP(西格马公司(Sigma)目录号A2383);DTT(皮尔斯公司(Pierce),20291);5x激酶反应缓冲液(分子器件公司，R7209);5x结合缓冲液A(分子器件公司，R7282)、5x结合缓冲液B(分子器件公司，R7209):IMAP珠粒(分子器件公司，R7284):和384孔板(康宁科斯达公司(CorningCostar)，3710)。通过稀释5x储备反应缓冲液并且加入DTT以获得3.0mM的浓度来制备反应缓冲液。通过稀释5x结合缓冲液A来制备结合缓冲液。使用含有2xATP(12)iiM)和2x肽(200nM)的反应缓冲液的90%稀释液来制备标准混合溶液。将化合物在DMSO中稀释到20x的最大浓度以用于IC50测量。将针对各IC50曲线的27pl标准混合溶液加到384孔板的第一列中并且将3pl于DMSO中的20x化合物加到各孔中。化合物的最终浓度为2X和10呢DMSO。将DMSO加到剩余标准混合物中以使浓度增加到10%。将10pl含有10%DMSO的标准混合物加到所述板上除第二列外的剩余各孔中。将20pl由第一列转移到第二列。由第二列开始，以2:1比率对所述化合物进行连续稀释。在反应缓冲液中制备2x(2nM)PKCe溶液。将10plPKC6溶液加到各孔中以实现这些最终浓度PKC9—1nM;ATP—6^M;肽一IOOnM;DMSO—5%。在室温下将样本培育25分钟。通过在1X结合缓冲液中将所述珠粒稀释到800:1来制备结合试剂。将50pl结合试剂加到每一孔中并且培育20分钟。使用易美逊2100(Envision2100)(珀金埃尔默生命科学公司(PerkinElmerLifeSciences))测量FP。将不含有ATP的孔和不含有酶的孔用作对昭。"、o将所得结果概括于下表32中。当测试一个或一个以上样本时，所呈现的数据表示平均值。表32<table>tableseeoriginaldocumentpage106</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage107</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage108</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage109</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage110</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage111</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage112</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage113</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage114</column></row><table>在不偏离本发明的精神和基本特征的情况下对本文所述内容所作的变更、修改和其它实施将为所属领域技术人员所了解。因此，本发明的范围不是由前述说明性描述界定，而是由所附权利要求所界定，并且在权利要求等效内容的意义和范围内的所有改变都将包含在本发明中。权利要求1.一种式I化合物或其医药学上可接受的盐、水合物或酯id="icf0001"file="S2006800357351C00011.gif"wi="51"he="36"top="55"left="43"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中X为a)-NR5-Y-；b)-O-Y-；c)-S(O)m-Y-；d)-S(O)mNR5-Y-；e)-NR5S(O)m-Y-；f)-C(O)NR5-Y-；g)-NR5C(O)-Y-；h)-C(S)NR5-Y-；i)-NR5C(S)-Y-；j)-C(O)O-Y-；k)-OC(O)-Y-；l)-C(O)-Y-；或m)共价键；Y在每次出现时独立地为a)二价C1-10烷基；b)二价C2-10烯基；c)二价C2-10炔基；d)二价C1-10卤烷基；或e)共价键；R1为a)C1-10烷基；b)C3-10环烷基；c)3-12元环杂烷基；d)C6-14芳基；或e)5-13元杂芳基，其中a)-e)各自视情况经1-4个R6基取代，且条件是R1不为苯基；R2为a)H；b)卤素；c)-C(O)R8；d)-C(O)OR8；e)-C(O)NR9R10；f)-C(S)R8；g)-C(S)OR8；h)-C(S)NR9R10；i)C1-10烷基；j)C2-10烯基；k)C2-10炔基；l)C3-10环烷基；m)C6-14芳基；n)3-12元环杂烷基；或o)5-13元杂芳基，其中i)-o)各自视情况经1-4个R6基取代；R3为a)H；b)卤素；c)-OR8；d)-NR9R10；e)-N(O)R9R10；f)S(O)mR8；g)S(O)mOR8；h)-C(O)R8；i)-C(O)OR8；j)-C(O)NR9R10；k)-C(S)R8；l)-C(S)OR8；m)-C(S)NR9R10；n)-Si(C1-10烷基)3；o)C1-10烷基；p)C2-10烯基；q)C2-10炔基；r)C3-10环烷基；s)C6-14芳基；t)3-12元环杂烷基；或u)5-13元杂芳基，其中o)-u)各自视情况经1-4个R6基取代；R4为a)H；b)卤素；c)C1-10烷基；d)C2-10烯基；e)C2-10炔基；f)C1-10卤烷基；g)C3-10环烷基；h)C6-14芳基；i)3-12元环杂烷基；或j)5-13元杂芳基，其中c)-j)各自视情况经1-4个R6基取代；R5为a)H；b)C1-10烷基；c)C2-10烯基；d)C2-10炔基；或e)C1-10卤烷基；R6在每次出现时独立地为a)R7或b)-Y-R7；R7在每次出现时独立地为a)卤素；b)-CN；c)-NO2；d)氧代基；e)-OR8；f)-NR9R10；g)-N(O)R9R10；h)-S(O)mR8；i)-S(O)mOR8；j)-SO2NR9R10；k)-C(O)R8；l)-C(O)OR8；m)-C(O)NR9R10；n)-C(S)R8；o)-C(S)OR8；p)-C(S)NR9R10；q)-Si(C1-10烷基)3；r)C1-10烷基；s)C2-10烯基；t)C2-10炔基；u)C1-10卤烷基；v)C3-10环烷基；w)C6-14芳基；x)3-12元环杂烷基；或y)5-13元杂芳基，其中r)-y)各自视情况经1-4个R11基取代；R8在每次出现时独立地为a)H；b)-C(O)R14；c)-C(O)OR14；d)C1-10烷基；e)C2-10烯基；f)C2-10炔基；g)C1-10卤烷基；h)C3-10环烷基；i)C6-14芳基；j)3-12元环杂烷基；或k)5-13元杂芳基，其中d)-k)各自视情况经1-4个R11基取代；R9和R10在每次出现时独立地为a)H；b)-OR13；c)-NR14R15；d)-S(O)mR14；e)-S(O)mOR14；f)-S(O)2NR14R15；g)-C(O)R14；h)-C(O)OR14；i)-C(O)NR14R15；j)-C(S)R14；k)-C(S)OR14；l)-C(S)NR14R15；m)C1-10烷基；n)C2-10烯基；o)C2-10炔基；p)C1-10卤烷基；q)C3-10环烷基；r)C6-14芳基；s)3-12元环杂烷基；或t)5-13元杂芳基，其中m)-t)各自视情况经1-4个R11基取代；R11在每次出现时独立地为a)R12或b)-Y-R12；R12在每次出现时独立地为a)卤素；b)-CN；c)-NO2；d)氧代基；e)-OR13；f)-NR14R15；g)-N(O)R14R15；h)-S(O)mR13；i)-S(O)mOR13；j)-SO2NR14R15；k)-C(O)R13；l)-C(O)OR13；m)-C(O)NR14R15；n)-C(S)R13；o)-C(S)OR13；p)-C(S)NR14R15；q)-Si(C1-10烷基)3；r)C1-10烷基；s)C2-10烯基；t)C2-10炔基；u)C1-10卤烷基；v)C3-10环烷基；w)C6-14芳基；x)3-12元环杂烷基；或y)5-13元杂芳基，其中r)-y)各自视情况经1-4个R16基取代；R13选自a)H；b)-C(O)R14；c)-C(O)OR14；d)C1-10烷基；e)C2-10烯基；f)C2-10炔基；g)C1-10卤烷基；h)C3-10环烷基；i)C6-14芳基；j)3-12元环杂烷基；或k)5-13元杂芳基，其中d)-k)各自视情况经1-4个R16基取代；R14和R15在每次出现时独立地为a)H；b)C1-10烷基；c)C2-10烯基；d)C2-10炔基；e)C1-10卤烷基；f)C3-10环烷基；g)C6-14芳基；h)3-12元环杂烷基；或i)5-13元杂芳基，其中b)-i)各自视情况经1-4个R16基取代；R16在每次出现时独立地为a)卤素；b)-CN；c)-NO2；d)-OH；e)-NH2；f)-NH(C1-10烷基)；g)氧代基；h)-N(C1-10烷基)2；i)-SH；j)-S(O)m-C1-10烷基；k)-S(O)2OH；l)-S(O)m-OC1-10烷基；m)-C(O)-C1-10烷基；n)-C(O)OH；o)-C(O)-OC1-10烷基；p)-C(O)NH2；q)-C(O)NH-C1-10烷基；r)-C(O)N(C1-10烷基)2；s)-C(S)NH2；t)-C(S)NH-C1-10烷基；u)-C(S)N(C1-10烷基)2；v)C1-10烷基；w)C2-10烯基；x)C2-10炔基；y)C1-10烷氧基；z)C1-10烷硫基；aa)C1-10卤烷基；ab)C3-10环烷基；ac)C6-14芳基；ad)3-12元环杂烷基；或ae)5-13元杂芳基；且m为0、1或2。2.—种式I'的N-氧化物化合物r其中R1、R2、R3、W和X如权利要求1所定义。3.—种式I"的S-氧化物或S，S-二氧化物化合物其中p为l或2，且R1、R2、R3、R"和X如权利要求1所定义。4.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的化合物，其中W为H。5.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的化合物，其中X为-NRS-Y-、-O-、-NRSc(O)-或共价键，RS为H或d—6烷基，且Y为二价cl6烷基或共价键。6.根据权利要求1至5中任一权利要求所述的化合物，其中R1为视情况经1-4个R'基取代的5-13元杂芳基。7.根据权利要求1至6中任一权利要求所述的化合物，其中R'为各自视情况经1-4个W基取代的别哚基、苯并咪唑基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡啶基或咪唑基。8.根据权利要求1至7中任一权利要求所述的化合物，其中W为H、卤素、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(0)NR9Rig、d-K)烷基、C2.m烯基、(22.|()炔基、Cwo环烷基、3-12元环杂烷基、<:6.14芳基或5-13元杂芳基，其中所述Cwo垸基、所述C2w烯基、所述C2.u)炔基、所述C3-u)环烷基、所述3-12元环杂垸基、所述Ce-M芳基和所述5-13元杂芳基各自视情况经l-4个rs基取代。9.根据权利要求1至8中任一权利要求所述的化合物，其中W为H、I、Cl、Br、-C(0)R8、-C(0)OR8或-C(0)NRV0,其中R8、R9和R^如权利要求1所定义。10.根据权利要求1至8中任一权利要求所述的化合物，其中W为C烷基、C^o烯基、Cwo炔基、Cw。环烷基、3-12元环杂烷基、Cw4芳基或5-13元杂芳基，其中所述CM0烷基、所述C2.,Q烯基、所述C2-,Q炔基、所述C3.,Q环烷基、所述3-12元环杂垸基、所述<:6.14芳基和所述5-13元杂芳基各自视情况经l-4个Re基取代。11.根据权利要求1至8中任一权利要求所述的化合物，其中W为<:3.6环烷基、3-10元环杂烷基、C6-u)芳基或5-10元杂芳基，其各自视情况经l-4个W基取代。12.根据权利要求1至8中任一权利要求所述的化合物，其中W为环己基、环己烯基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、苯基、萘基、吡啶基、吡唑基、哒嗪基、吲哚基、吡嗪基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、喹啉基、苯并噻吩基或咪唑基，其各自视情况经l-4个W基取代。13.根据权利要求10至12中任一权利要求所述的化合物，其中rs在每次出现时独立地为卤素、氧代基、-OR8、-NR9Rll)、-S(0)mR8、-S(0)mOR8、-S02NR9Rll)、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR9R10、-Si(CH3)3、-cm烷基-OR8、-d.4烷基-NR9R10基团、-Cm烷基-C6.,4芳基、-C"4垸基-3-12元环杂烷基、《1.4烷基-5-13元杂芳基、d.,()垸基、C2—10烯基、C2—,o炔基、CMo卤垸基、Cwo环垸基、Q.,4芳基、3-12元环杂烷基或5-13元杂芳基，其中R8、W和R"如权利要求1所定义且上方所述C,-u)烷基、所述C2.,o烯基、所述C2,炔基、所述Cwo环烷基、所述C6—,4芳基、所述3-12元环杂垸基和所述5-13元杂芳基各自视情况经1-4个R11基取代。14.根据权利要求1至8中任一权利要求所述的化合物，其中W为Q-6烷基、C2V烯基或C2-6炔基，其各自视情况经l-4个W基取代，其中W在每次出现时独立地为囟素、-OR8、掘V0、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR9R10、-Si(CH3)3、苯基、5-6元环杂垸基或5-6元杂芳基，R8、W和R"如权利要求1所定义，且所述苯基、所述5-6元环杂垸基和所述5-6元杂芳基各自视情况经1-4个R11基取代。15.根据权利要求1至8中任一权利要求所述的化合物，其中W为视情况经l-4个R6基取代的苯基，其中W在每次出现时独立地为卤素、-OR8、-NR9R1G、-S(0)mR8、-S(0)mOR8、-SO2NR9Rl0、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR9R10、C,.6垸基、(23-6环烷基、C6-,q芳基、3-10元环杂烷基或5-10元杂芳基，R8、W和R"如权利要求1所定义，且所述C"烷基、所述c3-6环烷基、所述c6-,q芳基、所述3-10元环杂烷基和所述5-10元杂芳基各自视情况经1-4个R"基取代。16.根据权利要求1至15中任一权利要求所述的化合物，其中W为H、卤素、Cw烷基、c2—6炔基或苯基，其中所述C"烷基、所述c2-6炔基和所述苯基视情况经1-4个W基取代。17.根据权利要求1至16中任一权利要求所述的化合物，其中W为Cw烷基、c2v炔基或苯基，其各自视情况经1-4个W基取代，其中W在每次出现时独立地为-NR9R1Q、cl6烷基、苯基或5-10元环杂烷基，其中所述d—6烷基、所述苯基和所述5-10元环杂烷基视情况经1-4个R11基取代。18.根据权利要求l所述的化合物，其选自表1中所列的化合物。19.根据权利要求1至18中任一权利要求所述的化合物，其中所述化合物为对映异构体的形式。20.—种医药组合物，其包含根据权利要求1至19中任一权利要求所述的化合物和医药学上可接受的载剂或赋形剂。21.—种治疗或抑制哺乳动物由蛋白激酶所介导的病理病状或病症的方法，所述方法包含对所述哺乳动物投与治疗有效量的根据权利要求1至19中任一权利要求所述的化合物或其医药学上可接受的盐、水合物或酯。22.根据权利要求21所述的方法，其中所述蛋白激酶为蛋白激酶C。23.根据权利要求21或22所述的方法，其中所述病理病状或病症为发炎性疾病或自体免疫疾病。24.根据权利要求21至23中任一权利要求所述的方法，其中所述病理病状或病症为哮喘、牛皮癣、关节炎、类风湿性关节炎、关节炎症、多发性硬化、糖尿病或发炎性肠病。全文摘要本发明揭示可用于治疗自体免疫疾病和发炎性疾病的式I化合物式(I)，其中R¹、R²、R³、R⁴和X将于下文说明书中所定义；和制备所述化合物的方法。文档编号C07D495/04GK101273047SQ200680035735公开日2008年9月24日申请日期2006年9月27日优先权日2005年9月27日发明者劳伦斯·内森·汤米,安娜·卡罗莱娜·巴里奥斯·索萨,德里克·塞西尔·科尔,武必琪,玛格达·阿瑟兰,黛安娜·哈里斯·博斯谢利申请人:惠氏公司