用于制备沙坦衍生物的方法及在该方法中有用的中间体的利记博彩app

专利名称：用于制备沙坦衍生物的方法及在该方法中有用的中间体的利记博彩app
用于制备沙坦衍生物的方法及在该方法中有用的中间体发明领域本发明涉及一种制备作为在某些衍生物的合成中有用的中间体的取代的联笨基咪唑化合物的方法，所述沙坦衍生物为血管紧张素II受体，特别是氯沙坦、奥美沙坦酯(olmesartan medoxomil)、坎地沙坦西来替昔酯和厄贝沙坦。血管紧张素ll受体，比如氯沙坦、奥美沙坦(EP 0 503 785; EP 0 545 912)、坎地沙 坦西来替昔酯(EP 0 459 136; EP 0 720 982)和厄贝沙坦(EP 0 454 511)为血管紧张素转化 酶的有效抑制剂，且用于治疗高血压、肾衰竭和青光眼。已经报道了大量非肽类似物具有 血管紧张素II受体性质(U.S. 4 355 040， Wong P. C，丄Pharm. Exp. Ther.，1990， 255(2)， 584)。大多数血管紧张素II受体具有常见的结构特征联苯基部分和在4-位的杂环。例如， 氯沙坦具有下式在本发明的上下文中，术语"氯沙坦，，还包括具有式(l)的化合物的药学可接受的水合 物和溶剂化物。其适用于在本申请中提及的其它沙坦衍生物。已知多种方法描述了取代的联苯基咪唑化合物的合成，其用于1,2，4，5-取代的咪唑的合 成，该咪唑代表在氯沙坦的合成中有价值的中间体。氯沙坦钾，是一个新类药物的第一个化合物，是经由三苯甲基四唑苯基硼酸和1-(4-溴 节基)-2-正丁基-4-氯-1 H-咪唑-5-基衍生物之间的多相的Suzuki交叉耦合在主要步骤中获得 的(Larsen D, R.'等人丄Org, Chem, 1994, 59, 6391, US 5,130,439， US 5,310,928.)。Larsen D. R.,丄Org. Chem. 1994, 59， 6391公开了一种直接N-烷基化1H-咪唑衍生背景技术物以获得苄基化的咪唑的方法。该化合物与三苯甲基保护笨基四哇硼酸经Suzuki交叉耦合反应得到氯沙坦。US 5,310,928公开了新的四唑基苯基硼酸及其衍生物、其制备方法和其在经由Suzuki 交叉耦合反应制备血管紧张素II受体拮抗剂的方法中的用途。Larson和US 5,310,928需 要保护在四唑部分2位的氮原子，因为未保护的四唑污染催化剂[Smith, G. B.; Dezeny, G: C; Hughes, D. L; King, A. O.; Verhoeven， T. R.丄Org. Chem. 1994, 52， 8151.]。四峻部分 的保护通常用三苯曱基基团进行[a)Larsen， R. D.; King, A. O.; Chen, C. ; 丫.； Corley, E. G.; Foster, B. S.; Roberts, F. E.; Yang, C; Lieberman， D. R. ; Remwr, R. A.; Tschaen, D. M.; Verhoeven, T. R.; Reider， P.丄丄Org. Chem. 1994, 59, 6391. b)PCT Int. Appl ., 9310106,1993. c)Ger. Offen. , 4313747,1994.]。然而，该方法不是很有效，因为三苯甲基 基团相当不稳定，并且甚至痕量的去三苯甲基四唑硼酸显著地降低了交叉耦合产物的产率 [Smith, G. B.; Dezeny， G: C; Hughes, D. L; King, A. 0. ; Verhoeven, T. R.丄Org. Chem. 1994， 59, 8151.]。用于制备四唑部分的常规方法是氰基基团的转化。Hird, M.,丄C. S. Perkin. Trans. I. 1998， 20, 3479, Norman H.M.,丄Med. Chem. 1995, 38,描述了一种Suzuki-Miyaura反 应，其中2-溴苯基氰被用作用于构成2-腈基联苯的亲电子试剂。然而，2-氰基苯基硼酸本 身的问题是其稳定性低，如其进行放热分解，特别是在温度高于90。C时[Urawa, Y.; Naka, H.; Miyazawa， M.; Souda, S ■ ; Ogura, K.丄Organomet. Chem. 2002, 653, 269.]。因此'仅 能获得很少的报道，其描述2-氰基苯基硼酸用于交叉耦合反应以中等产率得到2-腈基联苯 化合物的用途(45-67 0/。)[a)Thomas， A. P.等人,Bioorg, Med. Chem. Lett. 1994， 4, 2615; b)Yang， G. X.等人，Bioorg, Med. Chem. Lett. 2002,12,1497; c)Wu, T. Y. H.等人Org. Lett. 2001， 3， 3827j。用于硼酸及其衍生物的制备的 一般方法、性质和用途概括在" Metal-Organic Compounds", Advances in Chemistry Series, No. 23' American Chemical Society, 1959)中。在我们的研究中，我们发现偶合2-氰基苯基硼酸酯使几乎定量地将1-对-卣苄基-1H-咪唑底物转化成偶合产物，如果相应地调节反应条件。然而，相应的硼酸酯仅仅以中等产 率获得，因为从硼酸制备它们需要加热和一些结晶步骤，以获得在定义的组合物中期望的 酯。这一事实对于邻-氰基苯基硼酸的相当大的成本很重要。最近，已经报道了芳基三氟苯酸酯作为用于Suzuki交叉耦合反应的底物的芳基硼酸的 代替物，用于获得取代的联芳基化合物与芳基卤[a)Molander， G. A.等人，丄Org. Chem.2003, 68， 4302. b)Molander， G. A.等人，Org, Lett. 2002， 4,1867]。然而，氰基取代基是否 可能妨碍该反应和达到什么程度是未知的。因为水解氰基基团导致形成相应的羧酸是熟知 的，人们将预期在含水介质中至少部分形成不期望的副产物(Advanced Organic Chemistry, 丄March,第4版，page 888)。我们现在出人意外地发现可以非常有效地从氰基苯基硼酸或酸衍生物制备新的(2-氰基 苯基)-三氟硼酸酯。这样的步骤还允许使用工业级的2-氰基笨基硼酸作为原料。这样的化 合物用作制备沙坦衍生物有用的中间体。因此，本发明提供一种制备式(l)的沙坦衍生物或其可药用盐，且特别是氯沙坦、奥美 沙坦酯(olmesartan medoxomil)、坎地沙坦西来替昔酯和厄贝沙坦的方法其中一可以是单键或双键，并且其中如果=为双键，则Y不存在， R，为C2-C7直链或支链烷基，优选直链C3-C5烷基，最优选正丙基或正丁基， C2-C7直链的或支链的烷氧基，优选直链的C2-Cs烷氧基，最优选正乙氧基，或 C3-C9环烷基，比如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基和环壬基，最 优选环戊基，R2为羟曱基、曱酰基或任选取代的羧基，其中所述取代基可以是直链或的支链的CrCl0 烷基、C3-C8环烷基、Ce-do芳基或Crd3芳烷基，或R2为下式的基团发明概述<formula>formula see original document page 13</formula> ,或X和R2与咪唑环的双键共同形成可以被羧基取代的6X为H、 CI或元芳^环，其可以进一步被直链的或支链的d-do烷基、C3-Cs环烷基、Cs-do芳基、C7-C13 芳烷基或下式的基团取代a O CH3cA人 并且如果一为单键，那么为C2-C7直链或支链烷基，优选直链的C3-C5烷基，最优选正丁基， R2为-0，且X和丫形成OrC7环烷基，优选05-06环烷基，最优选环戊基， 其包括步骤在过渡金属催化剂和无机或有机碱存在下，使在交叉耦合反应中的选自下述的2-氰基 苯基硼酸或其衍生物(a)式(lll)表示的化合物或其碱金属盐其中Rs基团独立地代表H或未取代的或取代的CrC4烷基或Cs-do芳基，或者其中 两个Rs基团形成1，2-亚苯基(本文使用的术语"独立地"表示R3基团可以相同或不同，例 如所有的R3基团可以是取代的烷基或其中之一可以是取代的烷基且其它的可以是未取代 的烷基或芳基等；在下文中同样适用)，其中所述^威金属盐优选钠盐或钟盐，最优选钾盐，(b)式(IV)表示的化合物其中n为0或1;且A广As独立地为H或任选取代的d-C4烷基、C3-C8环烷基或C6-C芳基或(c)式(V))表示的化合物其中M为碱金属或NR4R5R6R7基团，其中R4-R7独立地为H或未取代的或取代的C1-C18貌基'与式(VI)的对-卣苄基-1 H-咪唑反应<formula>formula see original document page 14</formula>(VI)其中rr^、 x、 y、 f^和R2为如上定义的，且z为 形成式(ll)的取代的联苯基咪唑化合物Br或Cl,<formula>formula see original document page 14</formula>其中一、X、 Y、 R,和R2为如上定义的，将式(ll)的化合物转化成相应的2-四唑衍生物，得到式(l)的沙坦衍生物，优选氯沙坦、 奥美沙坦及其medoxomil S旨、坎地沙坦及其西来替昔酯，和厄贝沙坦，及任选地将该沙坦 衍生物转化成一种其药学可接受的盐或酯。将所述沙坦衍生物转化成一种其药学可接受的 盐或酯，例如将氯沙坦转化成氯沙坦钾。在进一步的方面，本发明提供一种如上所述的方法，作为之前的步骤，进一步包括合 成根据式(V)的化合物其中M为碱金属，优选钟，或NR4R5ReR7基团，其中FU-R7独立地为H或未取代的 或取代的Crd8烷基，优选四正丁基铵，包括锂化或镁化2-卣苄腈，其中卣素指l、 Br、 Cl，和使得到的产物与式B(OR)3的硼酸酯反应，其中R为d-C4烷基，和使得到的化合物 与无机或有机氢双氟化物或无机或有机碱与氢氟酸的组合或与氢双氟化钾反应，任选地通 过与有机或无机碱反应，用不同的阳离子交换钾阳离子，得到式(V)的化合物。在进一步的方面，本发明提供一种如上所述的方法，作为之前的步骤，进一步包括合 成根据式(V)的化合物其中M为如上述定义的，包括用锌或铜盐金属转移作用2-囟苄腈的 步骤，其中囟素指l、 Br、 Cl，使得到的产物与四氟硼酸盐或BF3和无机或有机碱反应， 得到式(V)的化合物可选地，2-氰基苯基硼酸可以与无机或有机氢双氟化物，或无机或有机碱与氢氟酸的 组合或与氢双氟化钾反应，得到式(V)的化合物。在任一上述方法中进一步的步骤中，通过 与有机或无机碱反应，钾阳离子可以与另 一种无机或有机阳离子交换，本发明还提供了如上所述的式(II)和(V)的新的中间体及其在制备沙坦衍生物，特别是氯 沙坦、奥美沙坦酯(olmesartan medoxomil)、 i欠地沙坦西来替昔酯和厄贝沙坦中的用途。现在参照优选的实施方案更详细地描述用于制备在制备沙坦衍生物比如氯沙坦、奥美 沙坦酯(olmesartan medoxomil)、坎地沙坦西来替昔酯和厄贝沙坦中重要的中间体所使用F、 i —B详细说明的各个反应阶段和中间体。在一个优选的实施方案中，本发明提供一种制备某些式(ll)的沙坦衍生物的方法,<formula>formula see original document page 16</formula>(II)其中 如果可以为单键或双键，并且其中为双键，则Y不存在；R!、 R2、 X和Y为如上定义的；R优选地为正丙基、正丁基或正乙氧基，R2优选地为轻曱基，或<formula>formula see original document page 16</formula> 和x优选地为<formula>formula see original document page 16</formula>或或者X和R2与咪唑环的双键共同形成可以被下式取代的6元芳香环，<formula>formula see original document page 16</formula>且如果=为单键，则R!优选地为正丁基，R2为-0，且X和Y优选地形成环戊基， 在过渡金属催化剂和碱存在下，在有机溶剂或含水溶剂或溶剂混合物中，通过式(川) 的1H-咪唑衍生物<formula>formula see original document page 16</formula>(VI)其中r^、 x、 y、 f^和r2为如上定义的，且z优选地为Br，和式(MI)的2-氰基苯基硼酸衍生物或其碱金属盐(IV)和(V)反应，得到式(ll)的化合物。所述新的式(V)的(2-氰基苯基)-三氟硼酸酯出人意外地显示出高稳定性，并因此适于在 含水条件下的Suzuki交叉耦合反应。如果，在上述定义之一中，基团可以是"取代的"，指其可包含1-3个囟素原子，优选 CI或F,或一个、两个获三个d-C3-烷氧基、d-C3烷基或Cs-C^芳基。为了获得氯沙坦，优选地在金属催化剂和碱，比如无机碱，例如碳酸钠或碳酸钾、 K3P04 nH20、 KF . 2H20和碱金属醇盐或有机碱比如三乙胺或二异丙基乙胺存在下，通 过式(V)的2-正丁基-4-氯-1-对-溴节基-1h-咪唑衍生物(Rf正丁基、r2-ch20h、X-CI、Y:Br) 与2-氰基苯基硼酸衍生物反应来进行该反应。该反应在有机溶剂比如二曱基甲酰胺、二甲 基乙酰胺、NMP、 二曱亚砜、乙腈、d-C4醇比如曱醇、乙醇、正和异丙醇、或正丁醇、 曱苯、四氢呋喃、二噁烷、DME及其组合或与水的混合物中进行。二异丙胺是特别优选的 碱；另一种优选的溶剂为95。/。含水乙醇；在工业乙醇中的二异丙胺是优选的^/溶剂组合。 更加优选的是无水醇类，特别是无水乙醇。同样，为了获得坎地沙坦西来替昔酯，优选地在金属催化剂和碱，比如无机碱，例如 碳酸钠或碳酸钟、K3P04 nH20、 KF ■ 21~120和碱金属醇盐或有机碱比如三乙胺或二异丙 基乙胺存在下，通过(± )1-[[(环己基氧基)-羰基]氧基l乙基-1-(4-溴苄基)-2-乙氧基-1 H-苯并咪 唑-7-羧酸酯与(2-氰基苯基)-四氟硼酸钾反应来进行该反应。该反应在有机溶剂比如二甲基 曱酰胺、二曱基乙酰胺、NMP、 二曱亚砜、乙腈、d-C4醇比如甲醇、乙醇、正和异丙醇、 或正丁醇、曱苯、四氢呋喃、二噁烷、DME及其组合或与水的混合物中进行。二异丙胺是 特別优选的碱；另一种优选的溶剂为95。/。含水乙醇；在工业乙醇中的二异丙胺是优选的碱 /溶剂组合。更加优选的是无水酒精，特别是无水乙醇。同样，为了获得厄贝沙坦，优选地在金属催化剂和碱，比如无机碱，例如碳酸钠或碳 酸钾、K3P04 . nH20、 KF 2H20和碱金属醇盐或有机碱比如三乙胺或二异丙基乙胺存在 下，通过1-(4-溴苄基)-2-正丁基-4-螺环戊烷-2-咪唑啉-5-酮与(2-氰基苯基)-四氟硼酸钟反应 来进行该反应。该反应在有机溶剂比如二曱基甲酰胺、二曱基乙酰胺、NMP、 二曱亚砜、 乙腈、d-C4醇比如曱醇、乙醇、正和异丙醇、或正丁醇、曱苯、四氢呋喃、二噁烷、DME 及其组合或与水的混合物中进行。二异丙胺是特别优选的碱；另一种优选的溶剂为95%含 水乙醇；在工业乙醇中的二异丙胺是优选的碱/溶剂组合。更加优选的是无水酒精，特別是无水乙醇。同样，为了获得奥美沙坦，优选地在金属催化剂和碱，比如无机碱，例如碳酸钠或碳酸钾、K3P04 ' nH20、 KF . 2H20和碱金属醇盐或有机碱比如三乙胺或二异丙基乙胺存在 下，通过4-(1 -羟基1 -曱基乙基)-1 -(4-溴苄基)咪唑-5-羧酸乙酯与(2-氰基苯基)-四氟硼酸钾反 应来进行该反应。该反应在有机溶剂比如二曱基曱酰胺、二曱基乙酰胺、NMP、 二曱亚砜、 乙腈、d-C4醇比如曱醇、乙醇、正和异丙醇、或正丁醇、曱苯、四氢呋喃、二噁烷、DME 及其组合或与水的混合物中进行。二异丙胺是特别优选的碱；另一种优选的溶剂为95%含 水乙醇；在工业乙醇中的二异丙胺是优选的^溶剂组合。更加优选的是无水酒精，特别是 无水乙醇。然后，将该反应的偶合产物转化成奥美沙坦的乙酯，优选地通过环加成，并且 该乙酯可以被酯基转移化得到奥美沙坦的另一种酯，或者可以被水解得到奥美沙坦。在另 一个方案中，可以在进行环加成步骤之前，水解所述偶合产物。偶合反应是在约25。C至18CTC,优选在约50至130。C,最优选在约70至11(TC下进行。在所述反应中使用的金属催化剂为镍、钯或铂的络合物，优选钯络合物，比如例如二(乙 腈)4巴二氯化物、四(三苯基膦)钇、二(双苯亚曱基丙酮)把、三(双亚苄基丙S同)双钯、选自下 述的次膦酸钯ll络合物二(三苯基膦)氯化钯，二(三苯基膦)溴化钯，二(三苯基膦)乙酸钯， 二(三异丙基亚磷酸)氯化钯，二(三异丙基亚磷酸)溴化钯，二(三异丙基亚磷酸)乙酸钯，[1,2-二(二苯基膦)乙烷]氯化钯，[1,2-二(二苯基膦)乙烷溴化钯，[1,2 二(二苯基膦)乙烷]乙酸钯，[1， 3-二(二苯基膦)丙烷]氯化钯，[1, 3-二(二苯基膦)丙烷]溴化钯，[1, 3-二(二苯基膦)丙烷乙酸钯，[1 ，4-二(二苯基膦)丁烷]氯化钯，[1,4-二(二苯基膦)丁烷]溴化钯，[1,4-二(二苯基膦)丁烷]乙酸钯，和[1 ， 1 '-二(二苯基膦)二茂铁]氯化钯。该活性催化剂可以预先制备或在反应混合物中原位 产生。所述活性催化剂也可以在适当的溶剂中，在还原剂比如二烷基锌、卣化烷基锌、二烷基镁、卣化烷基镁、三烷基铝、氢化二烷基铝、硼氢化钠、肼或芳基硼酸的存在下，由Pd(ll)盐比如氯化钯、溴化钯或乙酸钯与膦，典型地三苯基膦或三曱苯基膦制备。在一个优选的 实施方案中，使用二乙基锌作为还原剂。在某种情况下，可以替换还原步骤，以便减少钯前体和在反应混合物中形成活性催化剂。该反应可以使用有或者没有膦配体的催化剂进行。然而，在一个优选的实施方案中，膦以Pd :膦1:4的比例用作配体，因为它增加催化活性钯络合物的稳定性。金属原子、离子或金属前体可以是承载的或非承载的。载体可以具有有机或无机性质。 在进一步的实施方案中，所述栽体不会形成金属前体的部分，适当的载体包括二氧化硅、 氧化铝、淬石、聚乙二醇、聚苯乙烯、聚酯、聚酰胺、肽等。具Pd承栽的金属的具体的 实例包括Pd/C、 Pd/Si02、 Pd/CaCO3、 Pd/Ba03、 Pd/铝酸盐、Pd/氧化铝、Pd/聚苯乙烯。 任一个上述列出的金属都可以替换在该列中的Pd，例如Ni/C等。通常，用于该反应的溶剂选自各种已知的溶剂。可以单独或组合使用的说明性的溶剂 为苯、曱苯、乙醚、四氢呋喃、二噁烷、NMP、乙腈、二曱基甲酰胺、二曱基乙酰胺、二 甲亚砜、乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇、水、2-甲基四氢呋喃或二乙氧基甲烷。优选的溶剂 为含水乙醇、四氢呔喃或曱苯，更加优选的无水乙醇。使用脱气的溶剂是适宜的。有多种碱可通常被用于作用于所述反应。说明性的实例为有机叔非亲核碱，比如三乙 胺或二异丙基乙胺，无机碱比如碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氟化铯、氟化钾、磷酸钾、氢 氧化钾、氢氧化钠、或这些碱金属的醇盐。当使用在有机溶剂中不溶的无机碱时，在水中 溶出可能是必需的；使用相转移催化剂比如四正丁基铵溴化物或冠醚同时促进所迷反应。 在某些情况下，溶于有机溶剂的碱比如四正丁基铵碳酸盐或四正丁基氢氧化铵、苄基三甲 基碳酸铵、苄基三甲基碳酸二曱铵、苄基三曱基曱醇铵或苄基三曱基氢氧化铵、或其它碱 性四烷基铵化合物是特别有用的。溶于有机溶剂中的碱可以预先制备或在反应混合物中生 成。例如，苄基三曱基碳酸铵的制备可以通过苄基三曱基氢氧化铵溶液与碳酸铵反应获得。碱在本发明的方法中使用的量优选地为基于所述硼酸衍生物的约1至约1000 mol %, 更优选约50至约500 mol %,最优选约100至约400 mol %,特别是约150至约300 mol %。在常规反应时间为2小时至24小时后，将得到的式(ll)的化合物以本领域技术人员已 知的方式从反应混合物中分离出，但优选地通过加入水从所述反应介质中沉淀出。方便地，(m)、 (iv)或(v)分别与式(vi)的衍生物的摩尔比在1至1.5之间，特别是如果式(VI)的化合物为2-正丁基-1-对-卣节基-1H-咪唑。本发明的特别优选的实施方案包括在(2-氰基苯基)-三氟硼酸钾与2-正丁基-1-对-溴千 基-4-氯-1 H-咪唑-5-基甲醇或如上定义的式(VI)的类似的沙坦前体衍生物的交叉耦合反应中 的如下条件1% Pd(OAc)2+4% P(邻-CeH4CH3)或2% Pd(OAc)2+8% PPh3,在95%含水 乙醇中的4当量的i-Pr2NEt。在这些优选的反应条件下，以特别高的产率获得式(ll)的4'-(2-丁基-4-氯-5-羟曱基-1 H-咪唑-1 -基)-1,1 '-联苯基-2-腈。然而，使用其它的钯催化剂(无配体 或与其它的膦配体)、碱和溶剂也导致以相当大的产率形成期望的式(VI)的底物。新的式(V)的(2-氰基苯基)-三氟硼酸酯衍生物是通过2-氰基苯基硼酸与无机或有机氢 双氟化物、或无机或有机碱与氢氟酸的组合、或先与氢双氟化钾随后用有机》威或无机碱使 得钟阳离子交换另一种无机或有机阳离子制备的。所述碱选自有机叔非亲核碱，其中所述 有机叔非亲核碱选自三乙胺或二异丙基乙胺，或无机碱，其中所述无机碱选自碳酸钾、碳 酸钠、碳酸铯、磷酸钾、氟化钾、氟化氢钾醇钾或醇钠、和可溶有机溶剂中的碱，其中所 述碱选自四正丁基碳酸铵、四正丁基氢氧化铵、苄基三甲基碳酸铵、苄基三甲基铵碳酸曱 酯、千基三甲基曱醇铵或千基三曱基氢氧化铵。可选地，式(V)的(2-氰基苯基)-三氟硼酸酯是通过如下过程制备的锂化或镁化2-卤苄 腈，其中囟素指I、溴、Cl,并使得到的产物与式B(OR)3硼酸酯反应，其中R为C广C4 烷基，和使得到的化合物与无机或有机氢双氟化物或无机或有机碱与氢氟酸的组合或与氢 双氟化钾反应，任选地之后通过与有机或无机碱反应用不同的阳离子交换钾阳离子，得到 式(V)的化合物。通过本领域技术人员熟知的方法进行中间体的制备。因此，例如邻-锂化公能基团相容。在第二个可选择的方案中，式(V)的(2-氰基苯基)-三氟硼酸酯是通过用锌或铜 盐金属转移作用2-卤苄腈，其中卤素指l、 Br、 Cl,使得到的产物与四氟硼酸盐或BF3和 无机或有机碱反应，得到式(V)的化合物。使得到的2-氰基苯基硼酸与无机或有机氢双氟化 物，或无机或有机碱与氢氟酸的組合或与氢双氟化钾反应。在进一步骤中，可以通过与有 机或无机碱反应，可以将钾阳离子与另外的无机或有机阳离子交换。化式(ll)的化合物向式(l )的化合物的转化可以通过本领域技术人员熟知的任何方法进行。氰基与叠氮化物，特别是叠氮化钠的反应是特别优选的。而且，可以用任何已知的方 法将本式(l)的沙坦衍生物转化成一种其药学可接受的盐。优选的实例可以是与氬氧化钾或 氢氧化钠的反应。在一个优选的实施方案中，将式(l)的沙坦衍生物转化成相应的钾盐。在厄贝沙坦和坎 地沙坦的情况下，可以进一 步将式(I)的偶合产物分別转化成厄贝沙坦和坎地沙坦西来替昔 酯，通过将它们转化成其相应的四唑保护的衍生物，例如三苯曱基衍生物，然后脱保护步 骤来纯化，得到期望的式(l)的沙坦衍生物。在奥美沙坦的情况下，可以将式(l)的偶合产物转化成四唑保护的奥美沙坦乙酯，然后酯交换，得到四唑-保护的奥美沙坦酯(olmesartan medoxomil)，之后进行脱保护步骤，得到奥美沙坦酯(olmesartan medoxomil)。在这些情 况中的保护基优选地为三苯曱基。本发明的另 一个方面是制备如上定义的式(VI)的化合物的方法，特征在于在碱存在下， 在回流下，使式(VII)的咪唑衍生物<formula>formula see original document page 21</formula>其中X、 Y、 R1和Rz为如上定义的，与4-囟苯基面化物起反应，其中卤素为CI、 Br 或l，优选Br。在一个优选的实施方案中，在四丁基溴化铵和氢氧化钾存在下，在回流下， 使2-正丁基-4-螺环戊烷-2-咪唑啉-5-酮盐酸化物与4-溴苄基溴化物反应。本发明通过下述实施例来阐述。所述实施例不限制如下述权利要求书中定义的本发明 的范围。实施例实施例1(2-氰基苯基)-三氟硼酸钾的制备将2.50 g的2-氰基苯基硼酸酸溶于100 ml的MeOH中，加入4,40 g的KHF2(3.30 当量)在50 mL的H20中的溶液。加热回流该反应混合物，并在真空中蒸发溶剂。用温的 无水丙酮萃取白色残余物3次，每次50 mL。将该溶液浓缩至约50 mL的体积，慢慢地加 入400 mL的乙醚。滤出(2-氰基苯基)-三氟硼酸钾的沉淀的晶体，用乙醚洗涤并干燥。产率2.90 g(82o/o)的白色结晶固体(m.p. 169-171 。C)。 1H NMR(300 MHz, d6-DMSO, 5): 7.52 d(1H)' 7.50 d(1H)， 7.39 dd(1H), 7.23 ddd(1H)。实施例2A) 4'-(2-丁基-4-氯-5-羟甲基-1 H-咪唑-1 -基)-1,1 '-联苯基-2-腈的制备将0.50 g(1.40 mmol)的(2-氰基苯基)-三氟硼酸钾、0.35 g(1.68 mmo1,1.2当量)的2-正丁基-1-对-溴苄基-4-氯-1H-咪唑-5-基甲醇(测定93%)、 3.00 mg(0.014 mmol， 0.01当 量)的乙酸钯、17 mg(0.056 mmol, 0.04当量)的三邻-曱苯基膦加入装有回流冷凝器的无水 烧瓶中。用隔膜盖上烧瓶，充入氩气三次。经由注射器，将10mL用氩气饱和的95%含水 乙醇和0.50 mL(4当量)用氩气饱和的二异丙基乙胺加入该烧瓶。加热该反应混合物，并回 流12小时。观察到颜色从浅黄色(乙酸4巴)经红褐色(活性钯种类)至沉淀出非活性的钯黑。 在6小时后，出现钯黑沉淀。然后，将该反应混合物对空气开放，在真空下蒸发溶剂。将 1.00g的硅胶加入该残余物中，用5.00 mL的乙酸乙酯润湿，并蒸发溶剂。将沉积在硅胶 上的反应混合物转移到短的硅胶柱(10 g的硅胶与乙酸乙S旨-己烷1:1(v/v))上，并用乙酸乙 酯-己烷1:1(v/v)洗脱该柱。蒸发溶剂，得到0.50 g(94%，测定90%)的粗淡黄色固体产物。 从乙酸乙酉旨-己烷中结晶得到的物质，得到白色结晶固体形式的0.45 g(84。/o)的4'-(2-丁基-4-氯-5-羟甲基-1H-咪唑-1-基)-1,1'-联苯基隱2-腈。(m.p. 154.1-155.5°C). 1H NMR(300 MHz, CDCI3, 5): 7.77 dd(1H)， 7,65 ddd(1H)， 7.53 d(2H)， 7.42-7.50 m(2H)' 7.12 d(2H)， 5,29 S(2H)， 4.53 d(2H)， 2.60 t(2H),1.68 m(2H),1.36 m(2H), 0.89 t(3H)。B) 4'-(2-丁基-4-氯-5-羟曱基-1H-咪唑-1-基)-1,1'-联苯基-2-腈的制备 类似于实施例2A,但使用6.00 mg(0.03 mmol, 0.02当量)的乙酸钯和29 mg(0.11mmol, 0.08当量)的三苯基膦代替3 mg的乙酸钯和23 mg的三对-甲苯基膦。C) 4'-(2-丁基-4-氯-5-羟曱基-1H-咪唑-1-基)-1，1'-联苯基-2-腈的制备将8.00 g(22.5 mmol)的2-正丁基-1-对-溴苄基-4-氯-1H-咪唑-5-基曱醇、5.64 g(27.0 mmo1，1.2当量)的(2-氰基苯基)-三氟硼酸钾、50.0 mg(0.23 mmol, 0.01当量)的乙酸钯、 273 mg(0.90 mmol, 0.04当量)的三邻-曱苯基膦加入装有回流冷凝器的无水烧瓶中。用隔 膜盖上烧瓶，用氩气净化三次。经由注射器，将150 mL用氩气饱和的95。/。含水乙醇和15.3 ml(90.0mmo1, 4当量)用氩气饱和二异丙基乙胺加入该烧瓶。加热回流该反应混合物，并 在该温度搅拌18小时。然后，将该反应混合物对空气开放，在真空下蒸发溶剂。通过色谱法(乙酸乙酯-己烷,1:1)纯化该反应混合物。除去溶剂，并用温的环己烷(用于除去残留膦)萃取残余物，并从乙酸乙酯-己烷(1:1)结晶，得到第一份产物。通过色谱法純化母液，并结晶， 得到第二份产物。得到呈白色结晶粉末的产物，产率89。/。(7.54g), m.p.为154- 156'C。1H NMR苄基亚曱基信号96.5 mol%(5.29 ppm)(同分异构物，1.2 mol %(5.25 ppm) 和2-正丁基-1-对-溴千基-4-氯-1H-咪唑-5-基曱醇2.3 mol . %(5.22 ppm); HPLC(苯基反相 柱，40 %乙腈aq.)254 nm: 98.2%(11.95 min)+极性杂质1.8%(3.64 min); 235匿 97.7%(11.96 min)+极性杂质2.3%(3.70 min)。0.60 g(7% )呈黄白色结晶粉末4'-(2-丁基-4-氯-5-羟甲基-11"1-咪唑-1-基)-1,1'-联苯基-2-腈，m.p. 152-154。C;测定1H NMR 93.5%(同分异构物2.8 mol %(5.25 ppm)和2-正丁基 -1-对-溴节基-4-氯-1^1-咪唑-5-基曱醇3.7 mo|o/。(5.22 ppm); HPLC(苯基反相柱，40%乙腈 aq.)235 nm: 95.6%(12.00 min)+极性杂质4.4%(3.69 min)。总收率8.14 g(96%)。实施例34'-(2-丁基-4-氯-5-羟甲基-1 H-咪唑-1 -基)-1,1 '-联苯基-2-腈的制备 类似于实施例2B,但分别制备催化剂。将三邻-曱苯基膦(17.0 mg)溶于THF(20 mL) 中，并通过真空/氮气吹洗(3次)脱气该溶液。加入乙酸钯(3.00 mg, 0.25 mmol),再次使 该溶液脱气(3次)。将得到的溶液加热至60。C30分钟，然后冷却至25'C,并用于该反应。实施例44'-(2-丁基-4-氯-5-羟曱基-1 H-咪唑-1 -基)-1 ， 1 '-联苯基-2-腈的制备 类似于实施例2,但分别制备催化剂。向氯化钯(50.0mg)和三苯基膦(0.70g)的混合物 中加入无水THF(20 mL)。通过真空/氮气吹洗(3次)使该非均相的溶液脱气，然后一次加入三 异丙基亚磷酸(0.30mL)。将得到的混合物保持在室温，并搅拌，直到全部的氯化钯溶解， 得到均匀的溶液。实施例54'-(2-丁基-4-氯-5-曱酰基-1 H-咪唑-1 -基)-1 ， 1 '-联苯基-2-腈的制备 类似于实施例2B,但使用2-正丁基-1-对-溴苄基-4-氯-11^咪唑-5-曱醛代替2-正丁基-1-对-溴千基-4-氯-1 H-咪唑-5-基曱醇。实施例6四正-丁基(2-氰基苯基)-三氟硼酸铵的制备用氩气冲洗盖有隔膜的含有2.00 g的2-溴苯基氰(11.0 mmol)的烧瓶，加入30 mL的 无水脱气的THF。将该溶液冷却至-94。C,并在10分钟内，慢慢地加入在己烷(16.0 mmo1,1.50当量)中的10 mL的1.60 M正丁基锂溶液。在该温度，搅拌得到的溶液20分 钟。将33.0 ml的1.50 M氯化锌(22.0 mmol, 2.00当量)溶液加入该反应混合物中，并搅拌 20分钟。慢慢地加入由在20 mL的THF中的7.20 g(22.0 mol, 2.00当量)的四正丁基铵 四氟硼酸盐组成的溶液，并在-94。C搅拌该反应混合物1小时。使该反应加热至室温过夜。 然后，使其对空气开放，在真空中除去溶剂。用乙醚洗涤该残余物，并用50mL的温无水 丙酮萃取3次。将得到的溶液浓缩至约50 mL的体积，慢慢地加入400 mL的乙醚。滤出 沉淀，用乙醚洗涤并干燥。得到2.50g(56。/。)呈白色结晶固体的四正丁基(2-氰基苯基)-三氟 硼酸铵。测定1H NMR>98%。实施例7(2-氰基苯基)-三氟硼酸钾的制备用氩气冲洗盖有隔膜的含有2.00 g的2-溴苯基氰(11.0 mmol)的烧瓶，加入30 mL的 无水脱气的THF。将该溶液冷却至-94。C,并在10分钟内，慢慢地加入在己烷(16.(D mmo1，1.5 当量)中的10 mL的1.60 M正丁基锂溶液。在该温度搅拌得到的溶液20分钟。慢慢地加 入5.00 mL的硼酸三曱酯(45 mol, 4.0当量)，在-94。C搅拌该反应混合物1小时。使该反应 加热至室温过夜。然后，使其对空气开放，在真空中除去溶剂。加入100 mL的甲醇和包 含2.10 g的KHF2在50 mL的水中的溶液。加热回流该得到的混合物，并在真空中蒸发溶 剂。用乙醚洗涤该残余物，并用50 mL的温无水丙酮萃取3次。将该溶液浓缩至约50 mL 的体积，加入400mL的乙醚。滤出沉淀，用乙醚洗涤并干燥。得到呈白色结晶固体的1.58 g(69。/。)的(2-氰基苯基)-三氟硼酸钾。测定 ■ 1H NMR >98%。实施例8 氯沙坦的制备将0.381 g(1.00 mmol)的4'-(2-丁基-4-氯-5-羟曱基-1H-咪唑-1-基)-1,1'-联苯基-2-腈和 0.82 ml(3.00 mmol)的三丁基锡叠氮化物悬浮在6 ml的曱苯中，并加热至回流温度。在该 温度搅拌反应混合物96小时。在完成反应后，将该悬浮液冷却至室温，加入4 ml的2MKOH。相分离，将水相酸化至pH为约3。过滤沉淀的产物并干燥。我们分离出0.33g的 产物。1H NMR(300 MHz, DMSO陽d6, 5): 7.63-7.72 m(2H), 7.50-7.60 m(2H)， 7.05 m(4H), 5.25 s(2H)， 4.33 bs(2H), 2.50 t(2H),1.45 m(2H),1.23 m(2H)， 0,80 t(3H)，交换OH和NH。实施例9坎地沙坦西来替昔酯的制备A) (土)1-[[(环己基氧)羰基l氧乙基-2-乙氧基-1-[(2'-腈基联苯-4-基)-甲基HH-苯并咪唑-7-羧酸酯的制备将0.06 g(0.26 mmol)的(2-氰基笨基)-四氟硼酸钾、0.11 g(0,2 mmol)的(± )陽1-[[(环己基 氧)羰基]氧乙基1-(4-溴苄基)-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯、1 mg(0.004 mmol)的乙酸 钯、2mg(0.007mmol)的三邻-曱苯基膦加入装有回流冷凝器的无水烧瓶中。用隔膜盖上烧 瓶，充入氩气三次。经由注射器，将1.2 mL用氩气饱和的乙醇和0.06 mL用氩气饱和的二 异丙基乙胺加入该烧瓶。加热回流该反应混合物20小时。然后，将该反应混合物对大气开 放，冷却、过滤并在真空下蒸发溶剂。向该残余物中加入5 ml的醋酸异丙酯和5 ml的水。 搅拌，然后分离该混合物。用5ml的水洗涤有机相两次，用Na2S04千燥并蒸发，得到150 mg的油状残余物。1H NMR(300 MHz, DMSO， 6): 7.9 m(1H)， 7.75 m(2H), 7.45-7,60 m(5H), 7.22 m(1H)， 7.10 d(2H)， 6.80 m(1H), 5.60 d(2H), 4.46-4.68 m(3H)，1.15-1.80 m(16H)。B) ( ± )1-[[(环己基氧)羰基]氧]乙基-2-乙氧基-1-[(2'-(1 H-四唑-5-基)[1,1'-腈基联苯]-4-基] 曱基]-1 H-苯并咪唑-7-羧酸酯在回流温度下，加热0.057 g(0.1 mmol)的(土)1-[[(环己基氧)羰基]氧]乙基-2-乙氧基 -1-[(2'-腈基联苯-4-基)-曱基]-川-苯并咪唑-7-羧酸酯、2 ml曱苯、0.054 ml(0.3 mmol)的三 丁基氯化锡和20 mg(0.3 mmol)的NaN3的混合物72小时。冷却并浓缩该反应混合物。通 过在硅胶上的柱色语法纯化该残余物，得到70 mg的坎地沙坦西来替昔酯。实施例10A) 1 -(4-溴千基)-2-正-丁基-4-螺环戊烷-2-咪唑啉-5-S同的制备加热回流50 ml的乙腈、2.76(12 mmol)的2-正丁基-4-螺环戊烷-2-咪唑啉-5-S同盐酸化物、2.48 g(10 mmol)的4-溴笨并溴化物、1,39 g(4.3 mmol)的溴化四丁铵和3.67 g(65.5 mmol)的KOH的混合物4小时。冷却并在减压下浓缩该悬浮液。向参与物中加入50 ml 的水，并通过加入约31 ml的1M的HCI中和该混合物至pH 6。用80 ml的01"12012萃取 产物> 并用水洗涤有机相两次，经Na2S04干燥，过滤并蒸发，得到2.67g的油状产物。通过使用快速色镨法(己烷乙酸乙酯三乙胺2 : 1 : 0.1, v:v:v)纯化，得到用于分析 目的的产物样品。根据在WO 2006/073376中公开的方法进行=1-(4-溴节基)-2-正-丁基-4-螺环戊烷-2-咪唑啉-5-酮的制备1H NMR(300 MHz， DMSO， 5 ): 7.55 d(2H), 7.11 d(2H)， 4.65 s(2H), 3.3 t(2H), 1.58-1.94 m(8H),1.46 m(2H)，1.24 m(2H)， 0.79 t(3H)。B1)厄贝沙坦的制备将0.712 g(3.12mmol)的(2-氰基苯基)-四氟硼酸钾、0.92 g(2.53 mmol)的1-(4-溴苄 基)-2-正丁基-4-螺环戊烷-2-咪唑啉-5-S同、12 mg(0.05 mmol)的乙酸钯、22 mg(0.07 mmol)的三邻-曱苯基膦加入装有回流冷凝器的无水烧瓶中。用隔膜盖上该烧瓶，并充入氩气3次。 经由注射器将14 mL用氩气饱和的乙醇和0.72 mL用氩气饱和的二异丙基乙胺加入该烧瓶 中。加热回流该反应混合物20小时。然后，冷却该反应混合物、过滤并在真空下蒸发溶剂。 向该残余物中加入20 ml的二甲苯和21 ml的0.05 M HCI。搅拌，然后分离该混合物。用 5 ml的水洗涂有机相两次，经Na2S04干燥，并蒸发，得到10ml的产物溶液。向该溶液中加入1.3 ml(7.2 mmol)的三丁基氯化锡和468 mg(7.2 mmol)的NaN3，并 在回流温度下加热42小时。冷却该混合物，然后加入16ml的0.2MNaOH。在搅拌后， 相分离，用20 ml叔丁基曱醚萃取水相。将水相酸化至pH4-5，并冷却。过滤沉淀的产物， 并分离0.84 g的厄贝沙坦。B2)厄贝沙坦的制备将0.074 g(0.5mmol)的2-氰基苯基硼酸、0.225 g(0.6 mmol)的1-(4-溴苄基)-2-正丁基 -4-螺环戊烷-2-咪唑啉-5-酉同、3 mg(0.01 mmol)的乙酸把、6mg(0,02 mmol)的三邻-曱苯基膦加入装有回流冷凝器的无水烧瓶中。用隔膜盖上烧瓶，充入氩气三次。经由注射器，将 3.6 mL用氩气饱和的乙醇和0.18 mL用氩气饱和的二异丙基乙胺加入该烧瓶。加热回流该 反应混合物22小时。然后，将该反应混合物对大气开放，冷却、过滤并在减压下蒸发溶剂。向该残余物中加入5 ml的二甲苯和5.3 ml的0.05 M HCI。搅拌，然后分离该混合物。用5 ml的水洗涤有机相两次，经Na2S04干燥，并蒸发，得到3ml的氰基产物的溶液。向该溶液中加入0.33g(1 mmol)的三丁基锡叠氮化物，在回流温度下加热42小时。蒸 发二甲苯，加入5 ml的CH2Cl2和5 ml的水。相分离，然后向有机相中加入10 ml的0.2 M NaOH。在搅拌后，相分离，用10ml的叔丁基曱醚萃取水相。将水相酸化至pH 4-5并冷 却，过滤沉淀的产物。分离0.13g的厄贝沙坦。实施例11奥美沙坦的制备A) 4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-(4-溴千基)咪唑-5-羧酸乙酯(VII)的制备 在回流温度下，加热240 ml的乙腈、20.7 g(150 mmol)的K2C03、 18 g(75 mmol)的乙基_4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸酯和20.4 g(81.6 mmol)的4-溴节基溴化物 的混合物7小时。冷却该悬浮液、过滤并在减压下浓縮至约1/3的起始体积，并在大约0 。C搅拌1小时。过滤该沉淀，并在35'C下干燥1小时，随后悬浮在218 ml的水中。搅拌 该混合物2小时，过滤并再次干燥。分离21.56 g的粗产物。从乙腈中重结晶粗产物(87%，合成的55%)。T=84-85 。CIR(主峰):3371,2961，1666，1529，1404,1176,1009,780，632。 1H NMR(300 MHz, DMSO' 5 ): 7.54 d(2H), 6.90 d(2H), 5,42 S(2H)' 5.39 S(1H), 4.14 q(2H), 2.60 t(2H),1.59 m(2H)，1.50 s(6H)，1.07 t(3H), 0.87 t(3H)。B) 4-( 1 -羟基-1 -甲基乙基)-2-丙基-1 -[(2'腈基联苯-4-基)曱基]咪峻-5-羧酸乙酯的制备将0.89 g(3.9mmol)的(2-氰基苯基)-四氟硼酸钾、1.35 g(3.3 mmol)的乙基4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-(4-溴苄基)咪唑啉-5-羧酸酯、15 mg(0.07 mmol)的乙酸钯、30 mg(0.1 mmol)的三邻-曱苯基膦加入装有回流冷凝器的无水烧瓶中。用隔膜盖上该烧瓶，并充入氩 气3次。经由注射器将18 mL用氩气饱和的乙醇和0.9 mL用氩气饱和的二异丙基乙胺加 入该烧瓶中。加热回流该反应混合物20小时。然后，冷却该反应混合物、过滤并在真空下 蒸发溶剂。向该残余物中加入40 ml的醋酸异丙酯和42 ml的0,05 M HCI。搅拌，然后分 离该混合物。用40 ml的水洗涤有机相两次，经Na2S04干燥，并蒸发，得到1.76g的油 状残余物。使用快速色谱法(MPh :己烷乙酸乙酯1:1; v:v)纯化用于分析的产物样品。1H NMR(300 MHz， DMSO， 5): 7.93 ddd(1H), 7.78 ddd(1H), 7.61-7.54 m(4H)， 7.11d(2H), 5.55 S(2H), 5.42 s(1H), 4.16 q(2H), 2.65 t(2H)'1.63 m(2H),1.49 s(6H),1,07 t(3H),0.90 t(3H〉。C)4-[ 1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[[ 2'-(1 H-四唑-5-基)曱基1[1,1 '-联苯基H-基甲基]-咪唑-5-羧酸乙酯的制备在回流下加热0.56 g(0.8 mmol)的乙基-4-(1-羟基-1-曱基乙基)-2-丙基-1-[(2'-腈基联苯 _4-基)-曱基]-咪唑-5-羧酸酯、3 ml的曱苯、0.65 ml(2.1 mmol〉的三丁基氯化锡和0.13 mg(2 mmol)的NaN3的混合物42小时。在减压下蒸发该反应混合物，并将残余物溶于5.5 ml 的在乙醇中的2.5 M HCI中。搅拌该溶液18H,然后浓缩。在二异丙醚中研磨该残余物， 得到0.51 g呈盐酸盐的标题化合物。T=100-103°C1H NMR(300 MHz, CDBOD, 5 ): 6.9-7.8 m(8H)， 5.70 S(2H)， 4.30 q(2H)， 3,00 t(2H),1.70 s(6H),1.57 m(2H),1.24 t(3H)， 0.97 t(3H)。在进一步的步骤中，可以水解4-[ 1-羟基-1-曱基乙基)-2-丙基-1-[[ 2'-(1H-四唑-5-基)曱 基][1,1 '-联苯基]-4-基]曱基]-咪唑-5-羧酸乙酯，得到奥美沙坦。
权利要求
1.一种制备式(I)的沙坦衍生物或其药学可接受的盐的方法id="icf0001" file="S2006800345903C00011.gif" wi="82" he="41" top= "50" left = "72" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中可以为单键或双键，并且其中如果为双键，则Y不存在，R1为C2-C7直链或支链烷基，C2-C7直链或支链烷氧基或C3-C9环烷基，R2为羟甲基、甲酰基或任选取代的羧基，其中所述取代基可以是直链的或支链的C1-C10烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基或C7-C13芳烷基，或者R2为下式的基团id="icf0002" file="S2006800345903C00012.gif" wi="32" he="23" top= "146" left = "94" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>X为H、Cl、id="icf0003" file="S2006800345903C00013.gif" wi="17" he="15" top= "188" left = "57" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>或者X和R2与咪唑环的双键共同形成可以被羧基取代的6元芳香环，其可以进一步被直链的或支链的C1-C10烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C7-C13芳烷基或下式的基团取代id="icf0004" file="S2006800345903C00014.gif" wi="36" he="13" top= "220" left = "85" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>并且如果为单键，那么R1为C2-C7直链或支链烷基，R2为＝O，且X和Y形成C4-C7环烷基，其包括步骤在过渡金属催化剂和无机或有机碱存在下，使在交叉耦合反应中的选自下述的2-氰基苯基硼酸或其衍生物(a)式(III)表示的化合物或其碱金属盐id="icf0005" file="S2006800345903C00021.gif" wi="38" he="25" top= "65" left = "91" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中R3基团独立地代表H或未取代的或取代的C1-C4烷基或C6-C10芳基，或者其中两个R3基团形成1，2-亚苯基，(b)式(IV)表示的化合物id="icf0006" file="S2006800345903C00022.gif" wi="45" he="27" top= "133" left = "88" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中n为0或1；且A1-A6独立地为H或任选取代的C1-C4烷基、C3-C8环烷基或C6-C10芳基或(c)式(V))表示的化合物id="icf0007" file="S2006800345903C00023.gif" wi="37" he="25" top= "204" left = "93" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中M为碱金属或NR4R5R6R7基团，其中R4-R7独立地为H或未取代的或取代的C1-C18烷基，与式(VI)的对-卤苄基-1H-咪唑反应id="icf0008" file="S2006800345903C00031.gif" wi="44" he="34" top= "34" left = "87" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中、X、Y、R1和R2为如上定义的，且Z为I、Br或Cl，形成式(II)的取代的联苯基咪唑化合物id="icf0009" file="S2006800345903C00032.gif" wi="50" he="41" top= "97" left = "78" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中、X、Y、R1和R2为如上定义的，将式(II)的化合物转化成相应的2-四唑衍生物，得到式(I)的沙坦衍生物，和任选地，将该沙坦衍生物转化成一种其药学可接受的盐或酯。
2. 根据权利要求1的方法，其中所述沙坦衍生物选自氯沙坦、奥美沙坦、坎地沙坦 和厄贝沙坦及其药学可接受的盐和酯。
3. 根据权利要求1的方法，其中所述药学可接受的盐为氯沙坦钾。
4. 根据权利要求1的方法，其中所述药学可接受的酯为坎地沙坦西来替昔酯。
5. 根据权利要求1的方法，其中所述药学可接受的酯为奥美沙坦酯(olmesartan medoxomil)。
6. —种制备式(ll)的化合物或其药学可接受的盐的方法(II)<formula>formula see original document page 5</formula>其中一、R、 R2、 X和Y为如前述权利要求中任一项中定义， 包括在过渡金属催化剂和无机或有机碱存在下，使在交叉耦合反应中的2-氰基苯基硼 酸或其衍生物，其中所述2-氰基苯基硼酸或衍生物选自 式(I I l)表示的化合物或其碱金属盐其中Rs如权利要求1中定义， 式(IV)表示的化合物<formula>formula see original document page 5</formula>(iv)其中n和A!-Ae如权利要求1中定义，或式(V)表示的化合物:<formula>formula see original document page 5</formula>(v)其中M如权利要求1中定义的.与式(VI)的对-由代千基-1 H-咪唑衍生物反应,<formula>formula see original document page 6</formula>其中一、F^、 R2、 X、 Y和Z如前述权利要求中任一项中定义， 形成式(l I)的取代的联苯基咪唑化合物。
7. 根据权利要求1-6中任一项的方法，特征在于所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸 铯、氟化铯、三乙胺或二异丙基乙胺。
8. 根据前述权利要求中任一项的方法，特征在于所述溶剂选自二曱基甲酰胺、四氢 呋喃、曱苯、甲苯-曱醇、曱醇或乙醇、或其与水的混合物。
9. 根据前述权利要求中任一项的方法，特征在于所述金属催化剂为钯络合物，选自 四(三苯基膦)钇(O)、四(三-邻甲苯基膦)钇(O)、 二[1,1'-二(二苯膦基)二茂铁]把(0)或亚膦酸 化的钯(ll)络合物。
10. 根据前述权利要求中任一项的方法，其包括步骤a) 加入式(川)、(IV)或(V)的化合物、式(VI)的化合物，向该混合物中加入碱和催化剂前体，b) 加入溶剂并将它们混合，c) 加热该回流混合物3-12个小时，产生式(ll)的化合物，d) 纯化包含式(ll)的化合物的反应混合物，和e) 任选地，将式(ll)的化合物转化成式(l)的化合物。
11 .根据前述权利要求中任一项的方法，进一步包括步骤锂化或镁化2-卤苄腈，其中卤素指l、 Br、 Cl，和使得到的产物与式B(0R)3的硼酸酯反应，其中R为CrC4烷基，和使得到的化合物与无机或有机氢双氟化物或无机或有机碱与氢氟酸的组合或与氢双氟化钾反应，任选地通过与有机或无机碱反应，用不同的阳离子交换钾阳离子，得到式(V)的化合物(V)其中M为如上定义的。
12.根据权利要求1-10中任一项的方法，其进一步包括步骤 用锌或铜盐金属转移作用2-卤节腈，其中卣素指l、 Br、 Cl，使得到的产物与四氟硼酸盐或BF3和无机或有机碱反应，得到式(V)的化合物:其中M为碱金属或NR4RsR6R7基团，其中R4、 Rs、 R6、 R7独立地为H或未取代的 或取代的CrC^烷基，和其中M为如上定义的。
13. 根据权利要求1-10中任一项的方法，其进一步包括使2-氰基苯基硼酸与无机或 有机氢双氟化物或无机或有机碱与氢氟酸的组合或与氢双氟化钾反应，得到式(V)的化合 物。
14. 根据权利要求12或13的方法，其进一步包括通过与有机或无机碱反应来用另一 种无机或有机阳离子交换钾阳离子的步骤。
15. 选自下述的化合物式(V)的化合物，其中……可以为单键或双键，且其中如果^为双键，则Y不存在，R为C2-C7直链或支链烷基，C2-C7直链或支链烷氧基或C3-C9环烷基， R2为羟曱基、曱酰基或任选取代的羧基，其中所述取代基可以是直链的或支链的 Crdo烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基或C7-C13芳烷基，或R2为下式的基团<formula>formula see original document page 8</formula>X为H、 Cl、 CH3 ，或者X和R2与咪唑环的双键共同形成可以被羧基取代的6元芳香环，其可以进一步被直链的或支链的d-do烷基、C3-Cs环烷基、C6-dc)芳基、C7-d3芳烷基或下式的基团取代<formula>formula see original document page 8</formula>且如果=为单键，则为C2-C7直链或支链烷基，R2为-0， X和Y形成C4-C7环烷基。
16. 根据权利要求15的化合物作为在制备沙坦衍生物或其可药用盐中的中间体的用途。
17. 根据权利要求16的用途，其中所述沙坦衍生物选自氯沙坦、奥美沙坦酯 (olmesartan medoxomil)、厄贝沙坦和坎地沙坦西来替昔酯或其可药用盐，特别是氯沙坦式(ll)的化合物:
18.用于制备如权利要求1中定义的式(VI)的化合物的方法，特征在于在碱地存在下， 式(VII)的咪唑衍生物其中X、 Y、 F^和R2为如权利要求1中定义，与4-卤代苄基卤化物反应，其中各个 闺素独立地为Cl、 Br或I。
19. 根据权利要求18的方法，其中在四丁基溴化铵和氢氧化钾存在下，在回流下， 使2-正丁基-4-螺环戊烷-2-咪唑啉-5-酮盐酸化物与4-溴苄基溴化物反应。
20. 式(V川)的化合物(vi工)
全文摘要
本发明提供一种制备式(I)(如在纸件中申请的式(I))的沙坦衍生物或其药学可接受的盐的方法，其中所述取代基具有在说明书中指出的含义，包括在过渡金属催化剂和无机或有机碱的存在下，使2-氰基苯基硼酸或其衍生物与式(VI)的对-卤苄基-1H-咪唑衍生物(如在纸件中给出的式(VI))，其中(如在纸件中给出的式)X、Y、R₁和R₂为如上定义的，并且Z为I、Br或Cl。本发明还提供新的式(V)如在纸件中给出的式(VI))，其中M为碱金属或NR₄R₅R₆R₇基团；和式(II)((如在纸件中给出的式(II))的中间体。
文档编号C07D233/54GK101268066SQ200680034590
公开日2008年9月17日 申请日期2006年9月20日 优先权日2005年9月20日
发明者海因里希·布拉特, 米罗斯拉夫·韦韦尔卡, 西尔沃·祖普契奇, 马丁·普塔拉 申请人:新梅斯托克尔克公司