噻唑啉酮和噁唑啉酮类化合物及其作为ptp1b抑制剂的应用的利记博彩app

专利名称：噻唑啉酮和噁唑啉酮类化合物及其作为ptp1b抑制剂的应用的利记博彩app
背景技术：
1.发明领域 本发明涉及一种新型取代的杂环化合物或其药学上可接受的盐。本发明还涉及所述化合物的制备方法和包含它们的药学上可接受的组合物及其在治疗疾病中的应用。
可利用所述化合物对蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)的抑制来治疗糖尿病和肥胖。
2.相关领域的描述 II型糖尿病(T2DM)也称为非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)，全球糖尿病患者约有15亿且这个数字每年还在不断增长。类似地，肥胖的发生与患病也在以惊人的速率增长。肥胖还与心脏病、糖尿病、中风、高血压和一些癌症有关。肥胖发病率的增加是导致糖尿病增长的主要原因。II型糖尿病和肥胖过去主要在成人中发生，与久坐式生活方式有关，但是现在也已成为儿童医疗问题(SinhaR.等，NEJM 346；802-10；2002 & Rocchini AP.，NEJM 346；854-55；2002)。人群中II型糖尿病和肥胖发生率的增加促使我们寻找新的治疗方案。
肥胖与II型糖尿病的关系存在种族因素，与胰岛素抵抗性有关。II型糖尿病和肥胖的特征在于激素、胰岛素和来普汀(leptin)耐受性，可能是因为减弱或减小了来自受体的信号传导(Kishor M.Wasan & Norbert A.Looije；J PharmPharmaceut Sci(www.cspscanada.org)8(2)259-271，2005) 遇到进行性胰岛素抵抗时为了维持胰岛素体内稳态，胰腺分泌越来越多的胰岛素。然而，当β-细胞不再能够分泌足够量的胰岛素时，发生高血糖症和II型糖尿病。胰岛素抵抗在诸如葡萄糖耐量降低、II型糖尿病、肥胖和高脂血症等异常状态中起重要作用。已发现胰岛素信号传导缺陷是胰岛素抵抗的根本原因，因而研究者特别感兴趣能改善胰岛素受体信号传导的治疗方案。
目前存在的II型糖尿病疗法包括阿卡波糖、磺脲、双胍、噻唑啉二酮和胰岛素疗法。这些疗法解决了II型糖尿病中存在的各种代谢缺陷。不幸的是，这些疗法都没能解决多重缺陷。这些疗法还具有其自身缺陷。磺脲存在低血糖和体重增加的风险，而阿卡波糖存在胃肠道副作用。双胍也可引起胃肠道副作用和乳酸性酸中毒，并且因为报道其仅在有限人群中有效。研究较多的噻唑啉二酮类(TZDs)具有体重增加、水肿、恶心、反应速率差并且仅在有限人群中有效等缺陷。最终使用的胰岛素疗法则存在给药途径、低血糖症和体重增加等方面的问题。因此，目前存在的糖尿病治疗都不能解决胰岛素信号传导的问题。
因此，需要能够改善胰岛素信号传导、同时解决常见的低血糖症和体重增加等副作用的II型糖尿病口服疗法。
由蛋白酪氨酸激酶(PTKs)和蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPs)关键蛋白介导的可逆的酪氨酸磷酸化是调节细胞代谢和有丝分裂信号转导中涉及的主要过程之一(Moller等，2000)。胰岛素受体(IR)是一典型例子。与胰岛素结合后，产生的构象变化导致IR在确定的酪氨酸残基上自磷酸化，从而启动活化级联反应(Hubbard，1997)。PTP通过使PTK，包括IR和其它下游信号传导蛋白上的酪氨酸残基脱去磷酸来下调信号转导途径。因此，提出选择性抑制关键PTP作为维持或者甚至是启动信号传导途径活化的方式，因此，这些试剂可用于治疗信号传导提高或延长的疾病(Taylor and HiIl5 2004)。
在为获取胰岛素增敏剂的各种候选靶物质中，特别感兴趣的是蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPs)，因为它在调节胰岛素信号传导级联反应的活性过程中起着关键作用。已鉴定了一些PTPs，包括PTP1B、PTPα、白细胞抗原相关(LAR)和T细胞蛋白酪氨酸磷酸酶(TCPTP)。尤其感兴趣的是PTP1B，因为它是胰岛素受体活性的关键调节蛋白，作用于胰岛素受体并下调信号传导成分如IRS1。
认为PTP1B是体外胰岛素信号传导途径的负调节蛋白。实验证据也表明，该蛋白的裸鼠(mice null)中葡萄糖耐量、胰岛素敏感以及饮食导致的肥胖耐受性增加(Klaman等，2000). 进行敲除研究来理解PTP1B在整个胰岛素信号传导和葡萄糖代谢生理学过程中的重要性(Klaman等，2000，Elchebly等，1999)。PTP1B敲除小鼠具有抗糖尿病治疗所希望的许多特征。重要的是，敲除小鼠生长正常。这些动物的血糖和胰岛素水平较低，因而胰岛素敏感性显著提高。而且，肌肉和肝中胰岛素刺激的胰岛素受体的酪氨酸磷酸化水平和IRS-I升高/延长。这与PPARγ类胰岛素增敏剂激动剂的主要靶组织不同，它的靶组织是脂肪组织。这些动物的血浆甘油三酯水平也降低。但是，最显著地，敲除动物还能在接受高脂饮食时抵抗体重增加。它们的体脂较低。胰岛素是一种同化激素，给予胰岛素通常与体重增加而不是体重减轻有关。许多近来的研究认为，PTP1B与JAK2的去磷酸化有关，是重要的来普汀受体第二信使。因此，抵抗体重增加可能是因为提高的来普汀作用(Cheng等，2002)。
通过用PTP1B反义构建物治疗遗传性糖尿病小鼠来研究PTP1B抑制作用。腹膜内给予db/db和ob/ob小鼠高度选择性的第二代PTP1B ASO，每周一次，持续4周，导致血糖水平显著降低至接近正常值。重要的是，未观察到低血糖症。ob/ob小鼠中，血糖降低伴随着高胰岛素血症的缓解。这些结果结合处理的糖尿病小鼠在葡萄糖和胰岛素耐量试验中性能的改善提示，ASO起胰岛素增敏剂的作用。此外，与PTP1B敲除小鼠中是试验相同，用PTP1B ASO处理的脂肪饮食正常小鼠中可见体重增加的明显下降(Gum等，2003；Rondinone等，2002；Zinker等，2002)。
因此，从PTP1B敲除和PTP1B抑制研究的科学数据清楚表明，PTP1B抑制通过提高胰岛素信号传导来改善胰岛素敏感性。它们适用于控制或治疗I型或II型糖尿病，适用于提高葡萄糖耐量和降低胰岛素抵抗。这些抑制剂通过改善莱普汀信号传导和功能还适用于治疗饮食导致的肥胖， 而且，有证据表明，抑制蛋白酪氨酸磷酸酶PTP1B适用于治疗诸如自身免疫疾病、急性和慢性炎症、骨质疏松症以及各种形式的癌症等疾病(J.Natl.Cancer Inst.86372-378(1994)；MoI.Cell.Biol.146674-6682(1994)；The EMBOL，121937-1946(1993)；J.Biol.Chem.26930659-30667(1994)；和BiochemicalPharmacology 54703-711(1997))。
因为在T2DM、肥胖、自身免疫疾病、急性和慢性炎症、骨质疏松症和各种形式的癌症等疾病状态下，上调蛋白酪氨酸磷酸酶PTP1B所起的重要作用，特异性抑制该酶的试剂可提供所需的治疗效果而没有抑制效果磷酸酶产生的不良副作用。
因此，仍然需要PTP1B抑制剂的新型化合物。发现，本发明化合物绝对能够抑制酶PTP1B，因而具有治疗PTP1B酶介导的疾病的价值。
WO2004047760和WO2005082901描述了某些噻唑啉化合物及其制备方法，是适用于治疗与hYAk3蛋白失衡或不当有关的疾病的hYAk3抑制剂。
WO2006002829、WO2006040050和WO2006040052描述了某些噻唑啉化合物，它们用作抗增殖药物的CDK1抑制剂。
WO2006047269描述了某些噻唑酮(thiazolone)作为雌激素受体调节剂，大致是1，4-二取代的苯环，其中一个取代基至少为芳烷基或杂芳烷基。
发明概述 本发明提供了通式(I)的取代的杂环化合物或其药学上可接受的盐或前药，可利用它对蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)的抑制作用来治疗PTP1B介导的疾病，尤其是糖尿病和肥胖。

式中，A和C独立地选自芳基、杂芳基或杂环基； B选自
L选自-NH-、-NH-CH2-、-NH-CH(CH3)-、-NH-CH-C(O)NH-、-NH-CH2-CH2-、-NHNH-、-NH-CH(COOH)-CH2-、-N(CH2-COOH)； Y选自
p是1、2或3； R1、R2和R3独立地选自 -i)氢；ii)-CH2-COOR4；iii)-X(CH2-)n-芳基，其中n选自0、1或2，X选自S、NH或O；iv)-S-烷基；v)-OR4；vi)OCH2-环烷基，其中环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基；vii)-CH2-CONH2；viii)-CN；ix)卤素；x)烷基；xi)-SO2芳基；xii)-CF3；xiii)-CO2R4；xiv)-CO烷基；xv)-NH2；xvi)-NO2；xvii)-CH2-CONH-PhCH2-COOR4；xviii)四唑基；xix)三唑基；xx)吡咯基；xxi)苯并咪唑基；xxii)吡唑基；xxiii)邻氨羰苯甲酰；xxiv)苯基，任选地被一个或多个选自氰基、氨基、羧基、卤素、硝基、烷基、羟基、-O-烷基的基团取代；xxv)联苯基；xxvi)-OCH2-CO2R4；xxvii)吡啶基；xxviii)噻吩基；xxix)二甲基氨基；xxx)-CH2-OH；xxxi)-CF2H；xxxii)-SO2NHR4；xxxiii)NHCO烷基；xxxiv)-OCF3；

其中，x如上所述； R4选自氢或烷基； R5选自 i)-COOR4，其中R4如上所述， ii)-C(O)C(O)OH，
其中，z选自芳基或杂芳基，任选地被独立地选自H、烷基、卤素、硝基、-OR4、CF3和CONHR4的基团取代；
vi)-CONHOH； vii)-SO2NHCO烷基； viii)-SO2NH烷基； ix)-CONHSO2烷基； x)OH； xi)-NHCO烷基； xii)-SO2NHR4； R6选自 i)氢， ii)-OR4， iii)烷基， iv)卤素， v)杂环基， vi)-S烷基， vii)-S-芳基， viii)-COOR4， ix)苄基， x)杂芳基； R7选自 i)烷基， ii)氢， iii)卤素； 或R6和R7一起形成选自环戊烷、环己烷、环丁烷的环烷烃环； R8和R9独立地选自 i)氢， ii)卤素， iii)-OR4， iv)烷基， v)-CONHR4 vi)-COOR4 vii)-CO烷基； R10选自 i)烷基； ii)芳基； R11选自 i)氢， ii)烷基， iii)芳基； 前提是i)若R5是-C(O)C(O)OH，则Y是(i)，p为0 ii)若A是苯基，则4位上取代基不是-X(CH2-)n-芳基， 本发明的其它方面提供了所述化合物的制备方法。
根据本发明的另一方面，提供了包含通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，以及如下所述药学上可接受的稀释剂、载体或赋形剂的药物组合物。
本发明的另一方面，提供抑制蛋白酪氨酸磷酸酶1B的方法，所述方法包括给予治疗有效量的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，如下所述。
本发明的又一方面，提供了在需要治疗的哺乳动物(例如人)中产生PTP1B抑制作用的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，如下所述。
根据本发明的又一方面，提供了在需要治疗的哺乳动物(例如人)中防止或治疗PTP1B酶介导的疾病，尤其是糖尿病和肥胖的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，如下所述。
根据本发明的又一方面，提供了通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在预防或治疗哺乳动物(例如人)中的应用，尤其是治疗糖尿病和肥胖中的应用，如下所述。
根据本发明的又一方面，提供了通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制造适用于在哺乳动物(例如人)中产生PTP1B抑制作用的药物中的应用，如下所述。
根据本发明的又一方面，提供了通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐制造适用于在哺乳动物(例如人)中预防或治疗疾病，尤其糖尿病和肥胖的药物中的应用。
附图简要说明

图1在高脂饮食的肥胖C57BL/6雄性小鼠中，化合物编号28对禁食或非禁食血糖的影响。
值是均值±SEM， 值计算作为与基线血糖值相比的血糖变化百分比。
·＝与运载体相比的P＜0.05 图2在高脂饮食的肥胖C57BL/6雄性小鼠中，胰岛素耐量试验后用化合物变化28处理4天对AUC血糖的影响。
值是均值±SEM， a＝P＜0.05。
发明详述 在本发明的一个实施方式中，提供了通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及包含它们的药学上可接受的组合物，
式中， A选自

B选自
L选自-NH-、-NH-CH2-、-NH-CH(CH3)-、-NH-CH-C(O)NH-、-NH-CH2-CH2-、-NHNH-、-NH-CH(COOH)-CH2-、-N(CH2-COOH)-； C选自 i)苯基，ii)萘基，iii)吲哚基，iv)噻唑基，v)苯并咪唑基； Y选自
p是1、2或3； R1选自 -i)氢，ii)-CH2-COOR4，iii)-X(CH2-)n-芳基，其中n选自0、1或2，X选自S、NH或O，iv)-S-烷基，v)-OR4，vi)OCH2-环烷基，其中，环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基，vii)-CH2-CONH2，viii)-CN，ix)卤素，x)烷基，xi)-SO2芳基，xii)-CF3，xiii)-CO2R4，xiv)-CO烷基，xv)-NH2，xvi)-NO2，xvii)-CH2-CONH-PhCH2-COOR4，xviii)四唑基，xix)三唑基，xx)吡咯基，xxi)苯并咪唑基，xxii)吡唑基，xxiii)邻氨羰苯甲酰，xxiv)苯基，任选地被一个或多个选自氰基、氨基、羧基、卤素、硝基、烷基、羟基、-O-烷基的基团取代，xxv)联苯基，xxvi)-OCH2-CO2R4，xxvii)吡啶基，xxviii)噻吩基，xxix)二甲基氨基，xxx)-CH2-OH，xxxi)-CF2H，xxxii)-SO2NHR4，xxxiii)NHCO烷基，xxxiv)-OCF3，

其中，x如上所述； R2和R3独立地选自 i)氢，ii)-CH2-COOR4，iii)-S-烷基，iv)-OR4，v)-CH2-CONH2，vi)-CN，vii)卤素，viii)烷基，ix)-CF3，x)-COOR4，xi)芳基，xii)-CO烷基，xiii)-NH2，xiv)-NO2，xv)-CF2H，xvi)噻吩基，xvii)NHCO烷基，xviii)-OCF3； R4选自氢或烷基； R5选自 i)-COOR4，其中R4如上所述， ii)-C(O)C(O)OH，
其中，z选自芳基或杂芳基，任选地被独立地选自H、烷基、卤素、硝基、-OR4，CF3和CONHR4的基团取代，
vi)-CONHOH vii)-SO2NHCO烷基 viii)-SO2NH烷基 ix)-CONHSO2烷基 x)OH xi)-NHCO烷基 xii)-SO2NHR4； R6选自 i)氢， ii)-OR4， iii)烷基， iv)卤素， v)杂环基， vi)-S烷基， vii)-S-芳基， viii)-COOR4， ix)苄基， x)杂芳基； R7选自 i)烷基， ii)氢， iii)卤素； 或者R6和R7一起形成选自环戊烷、环己烷、环丁烷的环烷烃环； R8和R9独立地选自 i)氢， ii)卤素， iii)-OR4， iv)烷基， v)-CONHR4 vi)-COOR4， vii)-CO烷基； R10选自i)烷基，ii)芳基； R11选自i)氢，ii)烷基，iii)芳基； 前提是i)如果R5是-C(O)C(O)OH，则Y是(i)，p为0 ii)如果A是苯基并在4位上被R1取代，则R1不是-X(CH2-)n-芳基。
在本发明另一个优选的实施方式中，A选自
B选自
C选自
L、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11如上所述。
在本发明又一个优选的实施方式中，A选自
B选自
L是-NH-； C是
Y是
p是1； R1、R2、R3和R4如上所述； R5选自 i)-COOR4，
其中，z选自芳基或杂芳基，任选地被独立地选自H、烷基、卤素、硝基、-OR4、CF3和CONHR4的基团取代； R6和R7独立地选自氢或卤素； R8和R9独立地选自 i)氢， ii)卤素， iii)-OR4， iv)烷基， v)-CONHR4， vi)COOR4， vii)-CO烷基； 上述通式(I)中尤其感兴趣的具体化合物类别包括化合物或其药学上可接受的盐 [4-(5-萘-2-基亚甲基-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酸(化合物编号1) {4-[5-(1-羧甲基-1H-吲哚-3-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物编号2) {4-[5-(3-苯甲氧基-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物编号3) {4-[5-(4-甲基硫烷基-苯亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物编号4) [4-(5-苯亚甲基-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酸(化合物编号5) {4-[5-(4-甲氧基-萘-1-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物编号6) {4-[5-(6-甲氧基-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物编号7) {4-[5-(1H-吲哚-3-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物编号8) [4-(5-联苯基-4-基亚甲基-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酸(化合物编号9) {4-[5-(3-异丙氧基-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物编号10) {4-[5-(1-叔丁氧基羰基甲基-1H-吲哚-3-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物编号11) [4-(4-氧代-5-喹啉-2-基亚甲基-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酸(化合物编号12) {4-[5-(1-苯并呋喃-2-基-亚乙基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物编号13) {3-[5-(3-苯甲氧基-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物编号14) {4-[5-(1-氨基甲酰基甲基-1H-吲哚-3-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物编号15) [3-(5-萘-2-基亚甲基-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酸(化合物编号16) {4-[5-(2’-氰基-联苯基-4-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物编号17) {4-[4-氧代-5-(4-吡咯-1-基-苯亚甲基)-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物编号18) (4-{4-氧代-5-[4-(1H-四唑-5-基)-苯亚甲基]-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸(化合物编号19) (4-{5-[2-丁基-5-氯代-3-(2’-氰基-联苯基-4-基甲基)-3H-咪唑-4-基亚甲基]-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸(化合物编号20) {3-[5-(3-异丙氧基-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物编号21) (4-{2-[5-(3-苯甲氧基-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-乙酰基氨基}-苯基)-乙酸(化合物编号22) {3-[5-(1-氨基甲酰基甲基-1H-吲哚-3-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物编号23) [4-(5-萘-2-基亚甲基-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基)-苄基] -膦酸二乙酯(化合物编号24) 4-甲基-N-{2-[4-(5-萘-2-基亚甲基-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酰基}-苯磺酰胺(化合物编号25) N-(2-{4-[5-(3-苯甲氧基-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-4-甲基-苯磺酰胺(化合物编号26) N-{2-[4-(5-联苯基-4-基亚甲基-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酰基}-4-甲基-苯磺酰胺(化合物编号27) N-{2-[4-(5-联苯基-4-基亚甲基-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酰基}-4-甲基-苯磺酰胺钠盐(化合物编号28) (4-{4-氧代-5-[1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚-3-基亚甲基]-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸(化合物编号29) (3-{4-氧代-5-[1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚-3-基亚甲基]-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸(化合物编号30) {4-[5-(3，4-二氯代-苯亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物编号31) {4-[5-(3-羟基-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物编号32) 5-(3-苯甲氧基-萘-2-基亚甲基)-2-[4-(1H-四唑-5-基甲基)-苯基氨基]-噻唑-4-酮(化合物编号33) [4-(N’-{4-氧代-5-[4-(1H-四唑-5-基)-苯亚甲基]-4，5-二氢-噻唑-2-基}-肼基)-苯基]-乙酸(化合物编号34) 2-[4-(5-联苯基-4-基亚甲基-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基)-苯基]-N-羟基-乙酰胺(化合物编号35) (4-{5-[4-(吗啉-4-羰基)-苯亚甲基]-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸(化合物编号36) {4-[5-(3，5-二-叔丁基-4-羟基-苯亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物编号37) {4-[5-(2-丁基-5-氯代-3H-咪唑-4-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物编号38) (4-{5-[4-(2-氟代-4-硝基-苯氧基)-苯亚甲基]-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸(化合物编号39) (4-{4-氧代-5-[4-(哌嗪-1-羰基)-苯亚甲基]-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸(化合物编号40) 5-(6-甲氧基-萘-2-基亚甲基)-2-[4-(1H-四唑-5-基甲基)-苯基氨基]-噻唑-4-酮(化合物编号41) 3-[4-(5-萘-2-基亚甲基-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基)-苯基]-丙酸(化合物编号42) 3-{4-[5-(1-羧甲基-1H-吲哚-3-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-丙酸(化合物编号43) {3-[2-(4-甲基氨磺酰基甲基-苯氨基)-4-氧代-4H-噻唑-5-亚基甲基]-吲哚-1-基}-乙酸(化合物编号44) {4-[4-氧代-5-(4-四唑-1-基-苯亚甲基)-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物编号45) 3-{4-[5-(6-甲氧基-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-丙酸(化合物编号46) {5-[5-(3-苯甲氧基-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-吲哚-1-基}-乙酸(化合物编号47) 2-{4-[5-(3-苯甲氧基-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-丁酸(化合物编号48) 3-{4-[5-(3-苯甲氧基-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-丙酸(化合物编号49) (4-{5-[3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-苯亚甲基]-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸(化合物编号50) {4-[4-氧代-5-(3-吡咯-1-基-苯亚甲基)-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物编号51) N-甲基-C-[4-(5-萘-2-基亚甲基-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基)-苯基]-甲烷磺酰胺(化合物编号52) 2-[4-(5-萘-2-基亚甲基-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基)-苯基]-丙酸(化合物编号53) 2-[4-(5-联苯基-4-基亚甲基-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基)-苯基]-丙酸(化合物编号54) 2-[4-(5-联苯基-4-基亚甲基-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基)-苯基]-琥珀酸(化合物编号55) {4-[5-(4-羟基-3，5-二甲氧基-苯亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物编号56) (4-{5-[1-(6-甲氧基-萘-2-基)-亚乙基]-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸(化合物编号57) 3-{4-[5-(3，5-二-叔丁基-4-羟基-苯亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-丙酸(化合物编号58) {4-[4-氧代-5-(3，4，5-三甲氧基-苯亚甲基)-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物编号59) (4-{5-[1-(4-溴代-苯基)-1H-吡咯-2-基亚甲基]-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸(化合物编号60) (4-{4-氧代-5-[1-(3-吡咯-1-基-苯基)-亚乙基]-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸(化合物编号61) {4-[4-氧代-5-(1-苯基-1H-吡咯-2-基亚甲基)-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物编号62) C-{4-[5-(6-甲氧基-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-N-甲基-甲烷磺酰胺(化合物编号63) C-[4-(5-联苯基-4-基亚甲基-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基)-苯基]-N-乙基-甲烷磺酰胺(化合物编号64) C-{4-[5-(2’-氰基-联苯基-4-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-N-甲基-甲烷磺酰胺(化合物编号65) [4-(5-联苯基-4-基亚甲基-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基)-苯基]-溴代-乙酸(化合物编号66) 2-[4-(5-联苯基-4-基亚甲基-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基)-苄基]-丙二酸(化合物编号67) [4-(5-联苯基-4-基甲基-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-乙酸(化合物编号68) N-(2-{4-[5-(6-甲氧基-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-4-甲基-苯磺酰胺钠盐(化合物编号69) 5-萘-2-基亚甲基-2-[4-(1H-四唑-5-基甲基)-苯基氨基]-噻唑-4-酮(化合物编号70) {4-[4-氧代-5-(4-氧代-4H-色烯-3-基亚甲基)-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物编号71) {4-[4-氧代-5-(4-三氟甲基-苯亚甲基)-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物编号72) {4-[5-(6-异丙氧基-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物编号73) [4-(5-联苯基-4-基亚甲基-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酸(化合物编号74) [4-(5-联苯基-4-基亚甲基-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基)-苯基]-溴代-乙酸钠(化合物编号75) [4-(5-联苯基-4-基亚甲基-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基)-苯基]-吗啉(orpholin)-4-基-乙酸钠(化合物编号76) 2-[4-(5-联苯基-4-基亚甲基-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基)-苯基]-丙酸(化合物编号77) [4-(5-联苯基-4-基亚甲基-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酸钠(化合物编号78) {4-[5-(3-苯甲氧基-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸钠(化合物编号79) [4-(5-萘-2-基亚甲基-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酸钠(化合物编号80) {4-[5-(6-甲氧基-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸钠(化合物编号81) {5-[5-(3-苯甲氧基-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-吲哚-1-基}-乙酸钠(化合物编号82) {4-[4-氧代-5-(3-吡咯-1-基-苯亚甲基)-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸钠(化合物编号83) 2-{4-[5-(3-苯甲氧基-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-丁酸钠(化合物编号84) (4-{5-[3-(4-氟代-苯甲氧基)-萘-2-基亚甲基]-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸(化合物编号85) {4-[5-(9，9a-二氢-4aH-芴-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物编号86) {4-[4-氧代-5-(3-[1，2，4]三唑-1-基-苯亚甲基)-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物编号87) {4-[5-(3-苯并咪唑-1-基-苯亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物编号88) 3-[4-(5-萘-2-基亚甲基-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基)-苯基]-丙酸钠(化合物编号89) (4-{4-氧代-5-[3-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸(化合物编号90) {4-[4-氧代-5-(3-吡唑-1-基-苯亚甲基)-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物编号91) {4-[4-氧代-5-(3-四唑-1-基-苯亚甲基)-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸钠(化合物编号92) 5-(3-苯甲氧基-萘-2-基亚甲基)-2-[4-(5H-四唑-5-基甲基)-苯基氨基]-噻唑-4-酮钠盐(化合物编号93) [4-(5-联苯基-4-基亚甲基-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酸(化合物编号94) [4-(5-联苯基-4-基亚甲基-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酸钠(化合物编号95) 3-{4-[5-(3-苯甲氧基-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-丙酸钠(化合物编号96) [5-(5-联苯基-4-基亚甲基-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基)-吲哚-1-基]-乙酸钠(化合物编号97) 5-(6-甲氧基-萘-2-基亚甲基)-2-[4-(5H-四唑-5-基甲基)-苯基氨基]-噻唑-4-酮钠盐(化合物编号98) {5-[5-(6-甲氧基-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-吲哚-1-基}-乙酸钠(化合物编号99) [4-(5-联苯基-4-基亚甲基-4-氧代-4，5-二氢-噁唑-2-基氨基)-苯基]-乙酸(化合物编号100) [4-(5-联苯基-4-基亚甲基-4-氧代-4，5-二氢-噁唑-2-基氨基)-苯基]-乙酸钠(化合物编号101) N-(2-{4-[4-氧代-5-(4-苯基-环己-1，5-二烯基亚甲基)-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-苯磺酰胺钠盐(化合物编号102) N-(2-{4-[4-氧代-5-(4-吡唑-1-基-苯亚甲基)-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-苯磺酰胺(化合物编号103) N-(2-{4-[5-(3-苯甲氧基-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-4-甲基-苯磺酰胺钠盐(化合物编号104) N-{2-[4-(5-联苯基-4-基亚甲基-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酰基}-4-氯代-苯磺酰胺钠盐(化合物编号105) 4-氯代-N-(2-{4-[5-(6-甲氧基-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-苯磺酰胺钠盐(化合物编号106) 4-氯代-N-(2-{4-[4-氧代-5-(4-吡唑-1-基-苯亚甲基)-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-苯磺酰胺钠盐(化合物编号107) N-(2-{4-[5-(3，5-二-叔丁基-4-羟基-苯亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-4-甲基-苯磺酰胺(化合物编号108) [4-(4-氧代-5-1，1’；4’，1”)三联苯基-基亚甲基-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酸(化合物编号109) {4-[5-(6-溴代-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸钠(化合物编号110) [4-(5-萘-2-基亚甲基-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基)-苯基]-氧代-乙酸(化合物编号111) 4-甲基-N-{2-[4-(5-萘-2-基亚甲基-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酰基}-苯磺酰胺钠盐(化合物编号112) (4-{5-[3-(4-氟代-苯甲氧基)-萘-2-基亚甲基]-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸钠(化合物编号113) C-{4-[5-(3-苯甲氧基-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-N-甲基-甲烷磺酰胺(化合物编号114) {4-[5-(2-苯甲氧基-苯亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸钠(化合物编号115) {4-[5-(3-甲氧基-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸钠(化合物编号116) {4-[5-(3-乙氧基-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸钠(化合物编号117) N-(2-{4-[5-(2-苯甲氧基-苯亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-4-甲基-苯磺酰胺钠盐(化合物编号118) {4-[5-(2-苯甲氧基-4-吡咯-1-基-苯亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸钠(化合物编号119) (4-{5-[2-(2’-氰基-联苯基-4-基甲氧基)-苯亚甲基]-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸钠(化合物编号120) [4-(5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基亚甲基-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酸(化合物编号121) {4-[5-(2-苯甲氧基-4-四唑-1-基-苯亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸钠(化合物编号122) {4-[5-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物编号123) {4-[4-氧代-5-(1-苯基-5-吡咯-1-基-1H-吡唑-3-基亚甲基)-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物编号124) N-(2-{4-[5-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-4-甲基-苯磺酰胺(化合物编号125) N-(2-{4-[5-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-4-甲基-苯磺酰胺(化合物编号126) N-(2-{4-[5-(2-苯甲氧基-4-四唑-1-基-苯亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-4-甲基-苯磺酰胺钠盐(化合物编号127) [2-(5-萘-2-基亚甲基-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基)-噻唑-4-基]-乙酸钠(化合物编号128) {4-[4-氧代-5-(3-苯乙氧基-萘-2-基亚甲基)-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸钠(化合物编号129) [2-(5-联苯基-4-基亚甲基-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基)-噻唑-4-基]-乙酸(化合物编号130) N-(2-{4-[5-(3-苯甲氧基-4-四唑-1-基-苯亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-4-甲基-苯磺酰胺钠盐(化合物编号131) {4-[5-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物编号132) {2-[5-(3-苯甲氧基-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-噻唑-4-基}-乙酸(化合物编号133) {2-[5-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-噻唑-4-基}-乙酸(化合物编号134) {4-[5-(3-环戊基甲氧基-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸钠(化合物编号135) 2-{4-[5-(3-苯甲氧基-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-3-苯基-丙酸钠(化合物编号136) {4-[5-(4-氟代-苯亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物编号137) {4-[4-氧代-5-(3-苯氧基-萘-2-基亚甲基)-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物编号138) {4-[5-(1-异丙基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物编号139) {4-[5-(3，5-二苯氧基-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物编号140) {4-[5-(1-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物编号141) (4-{4-氧代-5-[3-(四氢呋喃-2-基甲氧基)-萘-2-基亚甲基]-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸(化合物编号142) 4-[5-(6-乙氧基-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸钠(化合物编号143) {4-[5-(3，5-二乙氧基-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸钠(化合物编号144) {4-[4-氧代-5-(2-苯基-噻唑-4-基亚甲基)-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸钠(化合物编号145) {4-[5-(1-甲氧基-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物编号146) {4-[4-氧代-5-(4-四唑-1-基-苯亚甲基)-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸钠(化合物编号147) {4-[4-氧代-5-(4-吡咯-1-基-苯亚甲基)-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸钠(化合物编号148) {4-[5-(4-苯甲氧基-联苯基-3-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸钠(化合物编号149) {4-[5-(1-乙氧基-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸钠(化合物编号150) {4-[5-(1-苯甲氧基-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸钠(化合物编号151) {4-[5-(4’-甲氧基-联苯基-4-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸钠(化合物编号152) [4-(5-[2，2’]并噻吩基-5-基亚甲基-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酸钠(化合物编号153) 3-{4-[5-(1-羟基-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-丙酸钠(化合物编号154) 2-{4-[5-(1-甲氧基-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-丁酸钠(化合物编号155) {5-[5-(1-甲氧基-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-吲哚-1-基}-乙酸钠(化合物编号156) (4-{5-[5-溴代-2-(2’-氰基-联苯基-4-基甲氧基)-苯亚甲基]-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸钠(化合物编号157) N-(2-{4-[5-(4’-甲氧基-联苯基-4-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基甲基]-苯基}-乙酰基)-4-甲基-苯磺酰胺钠盐(化合物编号158) {5-[5-(4’-甲氧基-联苯基-4-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基甲基]-吲哚-1-基}-乙酸钠(化合物编号159) {4-[5-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸钠(化合物编号160) 4-{4-[2-(4-羧甲基-苯基氨基)-4-氧代-4H-噻唑-5-亚基甲基]-苯基}-1-甲基-吡啶鎓；氯化钠盐(化合物编号161) (4-{5-[3-(4-硝基-苯甲氧基)-萘-2-基亚甲基]-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸(化合物编号162) {4-[5-(6-羧甲氧基-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物编号163) {4-[5-(3，7-二甲氧基-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸钠(化合物编号164) {4-[5-(6-氟代-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸钠(化合物编号165) {4-[5-(3，5-二甲氧基-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸钠(化合物编号166) (4-{5-[3-(4-甲基-苯甲氧基)-萘-2-基亚甲基]-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸钠(化合物编号167) 4-甲基-N-[2-(4-{5-[3-(4-甲基-苯甲氧基)-萘-2-基亚甲基]-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酰基]-苯磺酰胺钠盐(化合物编号168) (4-{4-氧代-5-[3-(噻吩-2-基甲氧基)-萘-2-基亚甲基]-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸钠(化合物编号169) {4-[5-(1H-吲哚-5-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物编号170) [4-(5-萘-2-基亚甲基-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酸乙酯(化合物编号171) 3-[4-(5-联苯基-4-基亚甲基-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基)-苯基]-丙酸钠(化合物编号172) 4-甲基-N-[2-(4-{4-氧代-5-[4-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酰基]-苯磺酰胺钠盐(化合物编号173) {4-[5-(4’-甲基-联苯基-4-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸钠(化合物编号174) {4-[5-(6-异丙基-4-氧代-4H-色烯-3-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸钠(化合物编号175) N-(2-{4-[5-(3-甲氧基-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-4-甲基-苯磺酰胺钠盐(化合物编号176) 3-{4-[5-(3-甲氧基-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-丙酸钠(化合物编号177) {4-[5-(2-氟代-联苯基-4-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸钠(化合物编号178) {4-[5-(3-羧甲氧基-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸钠(化合物编号179) (4-{5-[3-(2-甲氧基-苯甲氧基)-萘-2-基亚甲基]-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸钠(化合物编号180) (4-{5-[3-(3-甲氧基-苯甲氧基)-萘-2-基亚甲基]-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸钠(化合物编号181) (4-{5-[3-(4-氯代-苯甲氧基)-萘-2-基亚甲基]-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸钠(化合物编号182) 3-(4-{5-[3-(4-甲基-苯甲氧基)-萘-2-基亚甲基]-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基}-苯基)-丙酸钠(化合物编号183) 3-(4-{5-[3-(4-氯代-苯甲氧基)-萘-2-基亚甲基]-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基}-苯基)-丙酸钠(化合物编号184) {4-[5-(6-羟基-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物编号185) [4-(5-联苯基-3-基亚甲基-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酸钠(化合物编号186) N-(2-{4-[5-(2-氟代-联苯基-4-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-4-甲基-苯磺酰胺钠盐(化合物编号187) {4-[5-(3，7-二乙氧基-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸钠(化合物编号188) {4-[5-(4’-氟代-联苯基-4-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸钠(化合物编号189) {4-[5-(4-吗啉-4-基-苯亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸钠(化合物编号190) 4’-[2-(4-羧甲基-苯基氨基)-4-氧代-4H-噻唑-5-亚基甲基]-联苯基-4-羧酸(化合物编号191) {4-[4-氧代-5-(5-苯基-噻吩-2-基亚甲基)-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸钠(化合物编号192) [4-(5-苯并[b]噻吩-3-基亚甲基-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酸钠(化合物编号193) {4-[5-(3’-甲氧基-联苯基-4-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸钠(化合物编号194) {4-[5-(4’-乙氧基-联苯基-4-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸钠(化合物编号195) {4-[4-氧代-5-(4’-吡咯-1-基-联苯基-4-基亚甲基)-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸钠(化合物编号196) (4-{5-[3-(2-氟代-苯甲氧基)-萘-2-基亚甲基]-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸钠(化合物编号197) {4-[5-(4’-羟基甲基-联苯基-4-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸钠(化合物编号198) {4-[5-(4’-羟基-联苯基-4-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物编号199) 5-(5-联苯基-4-基亚甲基-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基)-2-羧甲基-苯甲酸(化合物编号200) {4-[5-(4’-羧甲氧基-联苯基-4-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物编号201) [4-(1-羧甲基-5-萘-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基)-苯基]-乙酸(化合物编号202) {4-[5-(3，8-二甲氧基-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物编号203) 4-[4-(5-联苯基-4-基亚甲基-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基)-苯基]-丁酸钠(化合物编号204) 3-{4-[5-(6-氟代-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-丙酸钠(化合物编号205) [4-(5-联苯基-4-基亚甲基-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基)-2-氟代-苯基]-乙酸钠(化合物编号206) {4-[5-(2’-甲氧基-联苯基-4-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸钠(化合物编号207) {4-[5-(4’-二氟甲基-联苯基-4-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸钠(化合物编号208) {4-[5-(3’，5’-二氟代-联苯基-4-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸钠(化合物编号209) {4-[4-氧代-5-(4’-氨磺酰基-联苯基-4-基亚甲基)-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物编号210) {4-[5-(3-甲基-4-吡咯-1-基-苯亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸钠(化合物编号211) N-(2-{4-[5-(4’-羟基-联苯基-4-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-4-甲基-苯磺酰胺二钠盐(化合物编号212) [3-(4-氧代-2-{4-[2-氧代-2-(甲苯-4-磺酰基氨基)-乙基]-苯基氨基}-4H-噻唑-5-亚基甲基)-萘-2-基氧代]-乙酸(化合物编号213) N-(2-{4-[5-(4’-乙氧基-联苯基-4-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-4-甲基-苯磺酰胺钠盐(化合物编号214) N-(2-{4-[5-(4’-氟代-联苯基-4-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-4-甲基-苯磺酰胺钠盐(化合物编号215) {4-[5-(3-氟代-4’-甲氧基-联苯基-4-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸钠(化合物编号216) {4-[5-(3-苯甲氧基-4-四唑-1-基-苯亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸钠(化合物编号217) 氟代-{2-氟代-4-[5-(4’-甲氧基-联苯基-4-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物编号218) N-{2-[4-(5-联苯基-4-基亚甲基-4-氧代-4，5-二氢-4-三氟甲基-苯磺酰胺，钠盐(化合物编号219) {4-[5-(4’-甲基硫烷基-联苯基-4-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸钠(化合物编号220) {4-[5-(2’，4’-二氟代-联苯基-4-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸钠(化合物编号221) {2-氟代-4-[4-氧代-5-(4’-吡咯-1-基-联苯基-4-基亚甲基)-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸钠(化合物编号222) 噻吩-2-磺酸{2-[4-(5-联苯基-4-基亚甲基-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酰基}-酰胺，钠盐(化合物编号223) N-{2-[4-(5-联苯基-4-基亚甲基-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酰基}-4-氟代-苯磺酰胺，钠盐(化合物编号224) N-{2-[4-(5-联苯基-4-基亚甲基-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酰基}-甲烷磺酰胺，钠盐(化合物编号225) N-{2-[4-(5-联苯基-4-基亚甲基-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酰基}-4-甲氧基-苯磺酰胺，钠盐(化合物编号226) {4-[4-氧代-5-(4’-三氟甲氧基-联苯基-4-基亚甲基)-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸钠(化合物编号227) {4-[5-(3-氟代-4’-羟基-联苯基-4-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸钠(化合物编号228) {4-[5-(3’-氟代-4’-甲氧基-联苯基-4-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸钠(化合物编号229) {4-[5-(4’-乙酰基氨基-联苯基-4-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸钠(化合物编号230) {4-[4-氧代-5-(4’-三氟甲基-联苯基-4-基亚甲基)-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸钠(化合物编号231) {4-[5-(4’-环己基甲氧基-联苯基-4-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸钠(化合物编号232) {4-[5-(3’-氟代-4’-羟基-联苯基-4-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸，二钠盐(化合物编号233) {4-[5-(4’-二甲基氨基-联苯基-4-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸钠(化合物编号234) 4-甲基-N-(2-{4-[5-(4’-甲基硫烷基-联苯基-4-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-苯磺酰胺钠盐(化合物编号235) {2-氟代-4-[5-(6-甲氧基-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸钠(化合物编号236)] {4-[4-氧代-5-(4-吡啶-4-基-苯亚甲基)-4，5，-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物编号237) {4-[5-(3-氟代-4’-甲基硫烷基-联苯基-4-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸钠(化合物编号238) N-(2-{4-[5-(3-氟代-4’-甲基硫烷基-联苯基-4-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-4-三氟甲基-苯磺酰胺钠盐(化合物编号239) {4-[5-(6-苯甲氧基-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸钠(化合物编号240) 2-[4-(5-联苯基-4-基亚甲基-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基)-2-氟代-苯基]-3-甲氧基-丁-2-烯酸乙酯(化合物编号241) {4-[5-(4-甲基-3-吡咯-1-基-苯亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸钠(化合物编号242) {4-[5-(4’-氰基-联苯基-4-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物编号243) {4-[5-(1-联苯基-4-基-亚乙基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物编号244) N-{2-[4-(5-联苯基-4-基亚甲基-4-氧代-4，5-二氢-噁唑-2-基氨基)-苯基]-乙酰基}-4-甲基-苯磺酰胺(化合物编号245) {4-[5-(6-异丙氧基-5-甲氧基-联苯基-3-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物编号246) {4-[5-(5-氯代-2-甲氧基-4-吡咯-1-基-苯亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物编号247) 2-[4-(5-联苯基-4-基亚甲基-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基)-苯基]-3-(4-氟代-苯基)-丙烯酸乙酯(化合物编号248) N-(2-{4-[5-(1-联苯基-4-基-亚乙基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-4-甲基-苯磺酰胺(化合物编号249) [4-(5-联苯基-4-基亚甲基-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基)-苯基]-羟基亚氨基-乙酸乙酯(化合物编号250) N-(2-{4-[5-(6-异丙氧基-5-甲氧基-联苯基-3-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-4-甲基-苯磺酰胺(化合物编号251) (4-{5-[5-(4-甲氧基-苯基)-异噁唑-3-基亚甲基]-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸钠(化合物编号252) {4-[5-(2-氟代-联苯基-4-基甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噁唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物编号253) N-(2-{4-[5-(5-氯代-2-甲氧基-4-吡咯-1-基-苯亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-4-甲基-苯磺酰胺(化合物编号254) {4-[5-(3’，5’-二氟代-4-甲氧基-联苯基-3-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物编号255) [4-(5-联苯基-4-基亚甲基-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基)-苯基]-氧代-乙酸(化合物编号256) 1-{4-[5-(2-氟代-联苯基-4-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-环戊烷羧酸钠盐(化合物编号257) N-(2-{4-[5-(6-羟基-5-甲氧基-联苯基-3-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-4-甲基-苯磺酰胺(化合物编号258) 4-甲基-N-(2-{4-[5-(4-甲基-3-吡咯-1-基-苯亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-苯磺酰胺，钠盐(化合物编号259) {4-[5-(3’，5’-二氟代-4-甲氧基-联苯基-3-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-2-氟代-苯基}-乙酸(化合物编号260) {2-氟代-4-[4-氧代-5-(3，2’，4’，5’-四氟代-联苯基-4-基亚甲基)-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物编号261) {4-[4-氧代-5-(4’-苯氧基-联苯基-4-基亚甲基)-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸钠(化合物编号262) {4-[5-(4’-环丙基甲氧基-联苯基-4-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物编号263) {4-[5-(2-苯甲氧基-3，5-二碘代-苯亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物编号264) {4-[5-(2，4’-二甲氧基-联苯基-3-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-2-氟代-苯基}-乙酸(化合物编号265) 3-{4-[5-(6-乙氧基羰基甲氧基-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-丙酸(化合物编号266) 溴代-(2-氟代-4-{5-[1-(4-硝基-苯基)-亚乙基]-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸(化合物编号267) {4-[5-(4’-苄基氨基-联苯基-4-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-2-氟代-苯基}-溴代-乙酸(化合物编号268) {4-[5-(3，5-二-叔丁基-4-羟基-苯亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噁唑-2-基氨基]-2-氟代-苯基}-乙酸(化合物编号269) N-(2-{4-[5-(5-溴代-2-羟基-3-甲氧基-苯亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-4-甲氧基-苯磺酰胺(化合物编号270) 2-{2-氟代-4-[4-氧代-5-(4-吡咯-1-基-苄基)-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-丁酸(化合物编号271) {4-[5-(4’-氨基-联苯基-4-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸乙酯(化合物编号272) 甲氧基-{4-[5-(4’-硝基-联苯基-4-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物编号273) 4-甲基-N-[2-(4-{5-[4’-(4-硝基-苯基硫烷基)-联苯基-4-基亚甲基]-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酰基]-苯磺酰胺(化合物编号274) N-[2-(4-{5-[4’-(2-氟代-4-硝基-苯基氨基)-联苯基-4-基亚甲基]-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酰基]-4-甲基-苯磺酰胺(化合物编号275) [4’-(4-氧代-2-{4-[2-氧代-2-(甲苯-4-磺酰基氨基)-乙基]-苯基氨基}-4H-噻唑-5-亚基甲基)-联苯基-4-基]-乙酸丁酯(化合物编号276) 4-甲基-N-[2-(4-{5-[4’-(4-硝基-苯氧基)-联苯基-4-基亚甲基]-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酰基]-苯磺酰胺(化合物编号277) 4-甲基-N-(2-{4-[4-氧代-5-(4-四唑-1-基-苯亚甲基)-4，5-二氢-噁唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-苯磺酰胺(化合物编号278) N-(2-{4-[5-(4’-乙酰基-联苯基-4-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-4-甲基-苯磺酰胺(化合物编号279) 噻吩-2-磺酸(2-{4-[5-(3-乙氧基-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-酰胺(化合物编号280) 溴代-{4-[5-(3，5-二丙氧基-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物编号281) 2-{4-[5-(4’-氨基-3-氟代-3’-甲氧基羰基-联苯基-4-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-辛二酸(化合物编号282) {2-{4-[5-(3-异丙氧基-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-5-甲基-己酸(化合物编号283) 2-(4-{5-[3-(联苯基-4-基甲氧基)-萘-2-基亚甲基]-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基}-苯基)-辛二酸(化合物编号284) 2-{2-氟代-4-[5-(5’-氟代-4-羟基-2’-甲氧基-联苯基-3-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-丁酸(化合物编号285) 2-(2-氟代-4-{5-[1-(4-硝基-苯基)-亚乙基]-4-氧代-4，5-二氢-噁唑-2-基氨基}-苯基)丙酸(化合物编号286) 6-(4’-{2-[4-(溴代-羧基-甲基)-3-氟代-苯基氨基]-4-氧代-4H-噻唑-5-亚基甲基}-联苯基-4-基硫烷基)-己酸(化合物编号287) 2-{4-[5-(4’-二甲基氨基-联苯基-4-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-辛二酸(化合物编号288) 2-{4-[5-(5-溴代-2-羟基-3-甲氧基-苯亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-2-氟代-苯基}-5-甲基-己酸(化合物编号289) 2-{2-氟代-4-[4-氧代-5-(2’，4’，6’-三甲基-联苯基-4-基亚甲基)-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-丁酸(化合物编号290) 3-甲氧基-2-{4-[5-(4’-甲氧基-联苯基-4-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-丙烯酸(化合物编号291) 溴代-{4-[5-(5-溴代-2-羟基-3-甲氧基-苯亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物编号292) 2-{2-氟代-4-[5-(4’-羟基-3’-羟基甲基-5’-甲氧基-联苯基-4-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-戊酸(化合物编号293) 2-{4-[5-(5-溴代-2-羟基-3-甲氧基-苯亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-辛二酸(化合物编号294) 4-氨基-4’-{2-[4-(1-羧基-乙基)-苯基氨基]-4-氧代-4H-噻唑-5-亚基甲基}-3’-氟代-联苯基-3-羧酸甲酯(化合物编号295) 4-氨基-4’-{2-[4-(溴代-羧基-甲基)-3-氟代-苯基氨基]-4-氧代-4H-噻唑-5-亚基甲基}-3’-氟代-联苯基-3-羧酸甲酯(化合物编号296) 4-氨基-4’-{2-[4-(1-羧基-丁基)-3-氟代-苯基氨基]-4-氧代-4H-噻唑-5-亚基甲基}-3’-氟代-联苯基-3-羧酸甲酯(化合物编号297) 4-氨基-4’-{2-[4-(羧基-吡咯-1-基-甲基)-苯基氨基]-4-氧代-4H-噻唑-5-亚基甲基}-3’-氟代-联苯基-3-羧酸甲酯(化合物编号298) N-(2-{4-[5-(3-乙氧基-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-4-硝基-苯磺酰胺(化合物编号299) {4-[5-(3-苯甲氧基-萘-2-基甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-2-氟代-苯基}-乙酸(化合物编号300) N-(2-{4-[5-(4’-二甲基氨基-联苯基-4-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-4-三氟甲基-苯磺酰胺(化合物编号301) {4-[5-(4’-乙酰基-联苯基-4-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸′(化合物编号302) [4-[5-(3，5-二丙氧基-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-2-(1-羟基-乙基)-苯基]-乙酸(化合物编号303) 2-{4-[5-(1，4-二乙氧基-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-2-氟代-苯基}-戊酸(化合物编号304) N-(2-{4-[5-(1，4-二乙氧基-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-3-氟代-4-甲基-苯磺酰胺(化合物编号305) 6-(4’-{2-[4-(1-羧基-丙基)-3-氟代-苯基氨基]-4-氧代-4H-噻唑-5-亚基甲基}-3’-氟代-联苯基-4-基硫烷基)-己酸(化合物编号306) 2-{4-[4-氧代-5-(2’，4’，6’-三甲基-联苯基-4-基甲基)-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-丙酸(化合物编号307) {2-氟代-4-[5-(5’-氟代-4-羟基-2’-甲氧基-联苯基-3-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-羟基-乙酸(化合物编号308) 2-(4-{5-[4’-(5-羧基-苯基硫烷基)-3-氟代-联苯基-4-基亚甲基]-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基}-苯基)-辛二酸(化合物编号309) (4-{5-[3-(联苯基-4-基甲氧基)-萘-2-基亚甲基]-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基}-2-氟代-苯基)-溴代-乙酸(化合物编号310) 4-(3-{2-[4-(1-羧基-丁基)-3-氟代-苯基氨基]-4-氧代-4H-噻唑-5-亚基甲基}-萘-2-氧基甲基)-苯甲酸乙酯(化合物编号311) N-(2-{4-[5-(5-溴代-2-羟基-3-甲氧基-苯亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-4-硝基-苯磺酰胺(化合物编号312) 2-{4-[5-(4’-二甲基氨基-联苯基-4-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-2-氟代-苯基}-6-甲基-庚酸(化合物编号313) 乙基硫烷基-{4-[5-(3-异丙氧基-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物编号314) 2-{4-[5-(1，4-二乙氧基-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-2-氟代-苯基}-丙酸(化合物编号315) 2-{4-[5-(3，5-二丙氧基-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-2-氟代-苯基}-丁酸(化合物编号316) 6-(4’-{2-[4-(羧基-苯基硫烷基-甲基)-苯基氨基]-4-氧代-4H-噻唑-5-亚基甲基}-联苯基-4-基硫烷基)-己酸(化合物编号317) N-(2-{2-氟代-4-[4-氧代-5-(2’，4’，6’-三甲基-联苯基-4-基亚甲基)-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-4-丙基-苯磺酰胺(化合物编号318) N-(2-{4-[5-(2，4-二甲氧基-苯亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-2-氟代-苯基}-乙酰基)-4-甲基-苯磺酰胺(化合物编号319) N-(2-{4-[5-(4-氯代-3-硝基-苯亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-4-乙基-苯磺酰胺(化合物编号320) N-(2-{4-[5-(3，5-二-叔丁基-4-羟基-苯亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-4-三氟甲基-苯磺酰胺(化合物编号321) N-(2-{4-[5-(5-溴代-2-甲氧基-苯亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-4-甲基-苯磺酰胺(化合物编号322) 2-{4-[5-(3-乙氧基-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-辛二酸(化合物编号323) 2-(4-{5-[3-(联苯基-4-基甲氧基)-萘-2-基亚甲基]-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基}-2-氟代-苯基)-丁酸(化合物编号324) N-[2-(4-{5-[3-(联苯基-4-基甲氧基)-萘-2-基亚甲基]-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酰基]-4-甲氧基-苯磺酰胺(化合物编号325) 4-(3-{2-[4-(羧基-羟基-甲基)-3-氟代-苯基氨基]-4-氧代-4H-噻唑-5-亚基甲基}-萘-2-氧基甲基)-苯甲酸乙酯(化合物编号326) 4-[3-(2-{4-[2-(4-氟代-苯磺酰基氨基)-2-氧代-乙基]-苯基氨基}-4-氧代-4H-噻唑-5-亚基甲基)-萘-2-氧基甲基]-苯甲酸乙酯(化合物编号327) 3-氟代-N-[2-(4-{5-[3-(4-氟代-苯甲氧基)-萘-2-基亚甲基]-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酰基]-4-甲基-苯磺酰胺(化合物编号328) [6-(4-氧代-2-{4-[2-氧代-2-(噻吩-2-磺酰基氨基)-乙基]-苯基氨基}-4H-噻唑-5-亚基甲基)-萘-2-基氧]-乙酸叔丁酯(化合物编号329) N-(2-{4-[5-(4’-二甲基氨基-联苯基-4-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-甲烷磺酰胺(化合物编号330) 溴代-{4-[5-(3，5-二丙氧基-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-2-氟代-苯基}-乙酸(化合物编号331) 2-{4-[5-(6-叔丁氧基羰基甲氧基-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-2-氟代-苯基}-丁酸(化合物编号332) N-(2-{4-[5-(4’-羟基-3’-羟基甲基-5’-甲氧基-联苯基-4-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-甲烷磺酰胺(化合物编号333) 2-{4-[5-(4’-羟基-3’-羟基甲基-5’-甲氧基-联苯基-4-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-6-甲基-庚酸(化合物编号334) {2-氟代-4-[4-氧代-5-(3，4，5-三甲氧基-苯亚甲基)-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物编号335) 4-甲基-N-(2-{4-[4-氧代-5-(3，4，5-三甲氧基-苯亚甲基)-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-苯磺酰胺(化合物编号336) 2-{4-[5-(2’，4’，6’-三甲基-联苯基-4-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-辛二酸(化合物编号337) 2-{4-[5-(2，4-二甲氧基-苯亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-2-氟代-苯基}-丙酸(化合物编号338) 溴代-{4-[5-(4-氯代-3-硝基-苯亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-2-氟代-苯基}-乙酸，(化合物编号339) 2-{4-[5-(5’-氟代-4-羟基-2’-甲氧基-联苯基-3-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-辛二酸(化合物编号340) 溴代-{4-[5-(3，4-二丙氧基-苯亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-2-氟代-苯基}-乙酸(化合物编号341) 2-{4-[5-(3，5-二溴代-4-羟基-苯亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-2-氟代-苯基}-丙酸(化合物编号342) 溴代-{2-氟代-4-[4-氧代-5-(2’，4’，6’-三甲基-联苯基-4-基亚甲基)-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物编号343) 4-乙基-N-(2-{4-[5-(2-氟代-5-硝基-苯亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-苯磺酰胺(化合物编号344) {4-[5-(6-叔丁氧基羰基甲氧基-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-2-氟代-苯基}-乙酸(化合物编号345) 2-{2-氟代-4-[4-氧代-5-(4-三氟甲基-苯亚甲基)-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-戊酸(化合物编号346) 噻吩-2-磺酸(2-{4-[5-(3，4-二苯氧基-苯亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-2-氟代-苯基}-乙酰基)-酰胺(化合物编号347) 2-{4-[5-(4’-苄基硫烷基-联苯基-4-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-2-氟代-苯基}-戊酸(化合物编号348) 2-(2-氟代-4-{5-[4’-(2-氟代-4-硝基-苯基氨基)-联苯基-4-基亚甲基]-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基}-苯基)-丁酸(化合物编号349) {4-[5-(5’-氟代-4-羟基-2’-甲氧基-联苯基-3-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酸(化合物编号350) 4’-[2-(4-羧甲基-3-氟代-苯基氨基)-4-氧代-4H-噻唑-5-亚基甲基]-联苯基-4-羧酸丁酯(化合物编号351) {4-[5-(3，5-二丙氧基-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噁唑-2-基氨基]-2-氟代-苯基}-乙酸(化合物编号352) 定义 在整篇说明书中，以下术语具有指定的含义。
术语“PTP1B”表示蛋白酪氨酸磷酸酶1B。PTP1B在这里是指其野生型或天然形式的酶，或者也可以指任何分离或纯化形式。而且，术语PTP1B包括全长形式或截短形式的酶。
本发明内容中使用的术语“一”、“一个”或“这个”及类似形式(尤其是在所附权利要求书中)应解释为包括单数和复数，除非此处另有说明或者显然与上下文相矛盾。
在所附权利要求书和本发明的说明书中，除非上下文需要或者表达语言或必要含意的原因，术语“包括”或其变化形式“包含”或“含有”用作内含性含意，即用于表明存在所述的特征，但也不排除在本发明的各种实施方式中存在或增加其它特征。
本文所用术语“化合物”是指本文所述通式涵盖的任何化合物。本文所述化合物可含有一个或多个双键，因而可能存在立体异构体，例如双键异构体(即几何异构体)。因此，本文所述化学结构涵盖了所示化合物所有可能的立体异构体，包括立体异构纯化形式(例如，几何异构纯)和立体异构混合物。化合物也可以多种互变异构形式存在，包括烯醇式、酮式及其混合物。因此，本文所示化学结构涵盖了所示混合物所有可能的互变异构形式。化合物也可具有一个或多个不对称中心或平面。含有不对称取代原子的本发明化合物可以旋光活性或外消旋形式分离。众所周知如何制备光学活性形式，例如通过拆分外消旋形式(外消旋化合物)，通过不对称合成，或者通过从光学活性起始物质合成。外消旋化合物的分离可通过常规方法完成，例如在拆分剂的存在下结晶，或例如采用手性HPLC柱的色谱法。化合物可以非溶剂合物和溶剂合物形式存在，包括水合形式。化合物一般可水合或溶剂化。某些化合物可以多种结晶或无定形形式存在。通常，所有物理形式在本文所考虑的应用中是等效的，包括在本发明的范围呢。可能的话，本文所述化合物也可以酯的形式存在，例如羧基酯等。而且应理解，在显示部分化合物结构时，短横(“-”)表示所述结构部分与分子其余部分的连接点。
本文所用术语“烷基(alkyl)”是指含有1-8个碳原子的单价饱和直链(即线性)或环状或支链基团，可以是未取代的或被任选取代的，并可含有1或2个双键或三键。烷基的代表性例子包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、环己基、环戊基等。本发明烷基基团可被0、1、2、3或4个独立地选自氰基、卤素、硝基、羟基、羧基、氨基、烷基的基团所取代。
本文所用术语“芳基”是指未取代或取代的芳族基团，例如6-15元单环或双环或三环含碳环系统。具有与芳香环稠合的不饱和或部分饱和环的芳基基团可通过该基团的饱和或不饱和部分连接。芳基代表性的例子包括但不限于苯基、联苯基、萘基、二氢萘基、茚满基等。本发明芳基可被0、1、2、3或4个独立地选自氰基、卤素、硝基、羟基、羧基、氨基、烷基、O烷基、CO2烷基的基团取代。
本文所用术语“杂芳基”是指环上具有至少一个杂原子和至少一个碳原子的芳族基团，例如5-10元单环或双环环系统。说明书和权利要求书中所用术语“杂原子”包括氧、硫和氮。杂芳基可以在任何环的任何可用氮或碳原子上连接。单环杂芳基的例子包括吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻嗪基等。双环杂芳基的例子包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、噌啉基、喹噁啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋哺并吡啶基等。
术语“杂环基”是指稳定的、完全饱和或不饱和非芳族环状基团，例如3-10元单环或双环系统，在具有至少一个碳原子的环上具有至少一个杂原子。含杂原子的杂环基的每个环上可具有1、2或3个独立地选自氮、氧或硫原子的杂原子。杂环基可在环上任意杂原子或碳原子上连接，形成稳定结构。单环杂环基的例子包括氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、吡咯啉基、吡唑啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、4-哌啶酮基、六氢吡嗪、六氢哒嗪、六氢嘧啶、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、异噻唑烷基等。双环杂环基的例子包括四氢异喹啉基、苯并吡喃基、吲嗪基、色酮基、二氢异吲哚基、二氢喹唑啉基(例如3，4-二氢-4-氧代-喹唑啉基)、苯并硫代吡喃基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并硫代吡喃基、二氢苯并硫代吡喃基砜、二氢苯并吡喃基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、四氢喹啉基等。术语“卤素”或“卤代”包括氟、氯、溴和碘。
本文所述的所有取代基(R1，R2，..........)可以通过杂原子或碳原子连接主体结构，形成稳定的化合物。
如上文及本申请所述，“氮”和“硫”包括氮和硫的任何氧化形式，以及任何碱性氮的季铵化形式。
本发明化合物中存在不对称中心。根据手性碳原子周围取代基的构型用符号“R”或“S”表示这些不对称中心。应理解，本发明涵盖了所有立体化学异构形式，包括非对映体、对映体和差向异构形式、右旋体和左旋体以及它们的混合物。化合物的各种立体异构体可以通过以下方法制备从含有手性中心的市售起始物质合成制备，或者通过制备对映体产物的混合物然后进行分离，例如转化为非对映体的混合物然后分离或重结晶，色谱技术，在手性色谱柱上直接分离异对映体，或者本领域已知的任何其它合适的方法。具体的立体化学起始化合物是市售或通过本领域已知技术制备和拆分的。此外，本发明化合物可以几何异构体的形式存在。本发明包括所有顺式、反式、顺、反、E和Z异构体以及它们合适的混合物。此外，化合物可以互变异构体的形式存在；本发明提供所有互变异构体。此外，本发明化合物可以非溶剂化以及与药学上可接受的溶剂(例如水、乙醇等)的溶剂化形式存在。通常认为，本发明中溶剂化形式等价于非溶剂化形式。
术语“前药”是指体内活性增强的化合物。本发明化合物也可以前药形式存在，如《药物和前药代谢过程中的水解化学、生物化学与酶学》(Hydrolysisin Drug and Prodrug MetabolismChemistry，Biochemistry，andEnzymology)(Testa，Bernard和Mayer，Joachim M.Wiley-VHCA，Zurich，Switzerland 2003)中所述。本文所述化合物的前药是在生理学条件下容易发生化学反应形成本发明化合物的化合物的结构修饰形式。此外，前药可在活体环境中通过化学或生物化学方法转化为本发明化合物。例如，如果置于含有合适的酶或化学试剂的经皮贴片储库中，前药可缓慢转化为化合物。在某些情况下，前药常常是有用的，因为它们比本发明化合物或母体药物更容易给药。例如，前药可以通过口服给药被生物利用，而母体化合物不行。前药在药物组合物中的溶解度也比母体药物要高。许多前药衍生物是本领域已知的，例如依赖于前药的水解断裂或氧化活化的前药衍生物。前药的非限制性例子可以是以酯形式(“前药”)给予后经水解代谢形成羧酸(活性个体)的化合物。其它例子包括化合物的肽基衍生物。
本发明化合物可以药学上可接受的盐形式存在。本发明包括盐形式的上述化合物，尤其是酸加成盐。合适的盐包括与有机和无机酸形成的盐。这些酸加成盐通常是药学上可接受的。然而，非药学上可接受的盐可用于所述化合物的制备与纯化。也可形成碱加成盐，也是药学上可接受的。对于盐的制备与选择方面的更全面讨论参见《药物盐性质、选择与用途》(Pharmaceutical SaltsProperties，Selection，and Use)(Stahl，P.Heinrch.Wiley-VCHA，Zurich，Switzerland，2002)。
本文所用术语“药学上可接受的盐”或“治疗上可接受的盐”表示本文定义的本发明化合物的水溶性或油溶性、或水可分散或油可分散且治疗上可接受的盐或两性离子形式。这种盐可在该化合物的最终分离和纯化期间制备，或者独立地通过游离碱形式的合适化合物与合适的酸反应来制备。代表性的酸加成盐的包括醋酸盐、己二酸盐、藻酸盐、1-抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、二葡糖酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、龙胆酸盐、戊二酸盐、甘油磷酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐(羟乙基磺酸盐)、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、DL-扁桃酸盐、1，3，5-三甲基苯磺酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、扑酸盐(pamoate)、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、膦酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、焦谷氨酸盐、琥珀酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、L-酒石酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对-甲苯磺酸盐和十一酸盐。并且，本发明化合物中的碱性基团可用以下基团季铵化甲基、乙基、丙基、丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯；癸基、月桂基、十四烷基和甾醇基的氯化物、溴化物和碘化物；苄基和苯乙基的溴化物。可用于形成治疗上可接受的加成盐的酸的例子包括无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸；有机酸，例如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸。盐也可通过该化合物与碱金属或碱土金属离子配位来形成。因此，本发明把本发明化合物的钠盐、钾盐、镁盐和钙盐等考虑在内。
碱加成盐可在该化合物的最终分离和纯化期间，通过羧基与合适的碱(例如金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)或与氨水或有机伯、仲、或叔胺反应来制备。治疗上可接受的盐的阳离子包括锂、钠、钾、钙、镁和铝，以及无毒性季铵阳离子如铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二环己基胺、普鲁卡因、二苄基胺、N，N-二苄基苯乙胺、1-二羟苯甲胺(Ephenamine)、和N，N’-二苄基乙二胺。适用于形成碱加成盐的其它代表性的有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶和哌嗪。
在一个实施方式中，“治疗”任意疾病或病症是指缓解疾病或病症(即，阻止或降低疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一个实施方式中，“治疗”是指改善至少一种患者可能难以辨别的身体参数。在又一个实施方式中，“治疗”是指在物理方面(例如稳定可辨症状)，生理学方面(例如，稳定身体参数)或两方面上抑制疾病或病症。在又一个实施方式中，“治疗”是指延迟疾病或病症的发生。如本文所用，通过给予特定化合物或药物组合物来缓解具体病症的症状是指归功于组合物或与给予组合物有关的永久性或暂时性、持久或短暂的任意减轻。
“治疗有效量”是指对需要的对象给药后，在治疗对象中产生治疗效果(例如治疗、控制、缓解、防止、延迟疾病、病症或其状况或症状的发生、或降低其发生的可能)的化合物用量。治疗效果可以是客观(即可通过某些测试或标记物测定)或主观(即对象给出指示或感觉效果)。“治疗有效量”将随化合物、给药模式、疾病及其严重性以及待治疗对象的年龄、体重等因素而变化。
药物组合物 根据另一个实施方式，本发明提供了包含通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，以及如本文所述药学上可接受的稀释剂、载体或赋形剂的药物组合物。
虽然可单独或联合、直接而不是通过制剂方式给予药学有效量的通式(I)的化合物，但通常的作法是给予包含药学上可接受的赋形剂与活性成分的药物剂型形式的化合物。通式(I)的化合物可以在含常规无毒性药学上可接受的载体、辅助试剂和运载体的剂量单位制剂中经口服、胃肠外、或通过吸入给予。尤其优选的是片剂、胶囊、酏剂、糖浆、锭剂、含锭等形式的口服。本文所用术语胃肠外包括皮下注射、真皮内、血管内(例如静脉内)、肌内、脊柱鞘内注射等注射或输注方式。此外，还提供了包含通式(I)的化合物与药学上可接受的载体的药物制剂。一种或多种通式(I)的化合物可与一种或多种无毒性药学上可接受的载体和/或稀释剂和/或辅助试剂共存，需要时也可包含其它活性成分。含通式(I)的化合物的药物组合物可以是合适的口服剂型，例如片剂、含锭、锭剂、水性或油性混悬液、可分散的粉末或颗粒、乳剂、硬胶囊或软胶囊、或糖浆剂或酏剂。
口服应用的组合物可根据本领域已知的任何药物组合物制备方法来制备，这些组合物可包含一种或多种选自下组的试剂甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供药学上优雅且可口的制剂。片剂含有活性成分以及适用于片剂制备的无毒性药学上可接受的赋形剂。这些赋形剂可以是惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂或崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以未包衣，或者通过已知技术包衣以在胃肠道中的延迟崩解和吸收，从而在较长的时间段内提供持续作用。例如，可采用时间延迟物质如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
口服使用的制剂也可以是硬明胶胶囊，其中，活性成分与惰性固体稀释剂混合，例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土；或是软明胶胶囊，其中，活性成分于水或油介质(例如花生油、液状石蜡或橄榄油)混合。
水性混悬剂包含活性成分以及适用于制备水性混悬剂的赋形剂。这些赋形剂可以是助悬剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或润湿剂，例如天然来源的磷脂(例如卵磷脂)、或烯烃氧化物与脂肪酸的缩合产物(如聚氧乙烯硬脂酸酯)、或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(如十七乙氧基十六醇)、或环氧乙烷与脂肪酸和己糖醇衍生的部分酯的缩合产物(如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯)、或环氧乙烷与脂肪酸和己糖醇酸酐衍生的部分酯的缩合产物(如聚乙烯去水山梨糖醇单油酸酯)。水性混悬剂还可包含一种或多种防腐剂，例如苯甲酸乙酯、苯甲酸正丙酯或对羟基苯甲酸酯；一种或多种着色剂；一种或多种芳香剂(flavoring agent)；以及一种或多种甜味剂如蔗糖或糖精。
油性混悬剂可以通过将活性成分混悬在植物油(例如，花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(例如液状石蜡)中来配制。油性混悬剂可包含增稠剂，例如蜂蜡、固体石蜡或十六醇。甜味剂如上所述。可加入芳香剂以形成可口的口服制剂。这些组合物可通过加入抗氧化剂如抗坏血酸来防腐。
适用于加水形成水性混悬剂的可分散的粉末或颗粒提供了活性成分以及分散剂或润湿剂、助悬剂、一种或多种防腐剂。合适的分散剂或润湿剂及助悬剂的例子如上所述。也可存在其它赋形剂，例如甜味剂、芳香剂和着色剂。
本发明药物组合物还可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油(例如橄榄油或玉米油)，或者矿物油(例如液状石蜡)或它们的混合物。合适的乳化剂可以是天然来源的树胶(例如阿拉伯胶或西黄蓍胶)，天然来源的磷脂(例如大豆磷脂、卵磷脂)，脂肪酸和己糖醇、酸酐衍生的酯或部分酯(例如去水山梨糖醇单甘油酯)，所述部分酯与环氧乙烷的缩合产物(例如聚氧乙烯去水山梨糖醇单油酸酯单甘油酯。这些乳剂还可包含甜味剂和芳香剂。
可用甜味剂(例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖)来配制糖浆剂和酏剂。这些制剂还可包含粘滑剂、防腐剂和矫味剂和着色剂。药物组合物可以无菌注射用水性或油脂性混悬剂的形式。所述混悬剂可采用上述合适的分散剂或润湿剂及助悬剂根据本领域已知的方法进行配制。该无菌注射用制剂也可以是在无毒性胃肠外可接受的稀释剂或溶剂(例如1，3-丁二醇)中配制的无菌注射用溶液或混悬剂。采用的可接受的运载体或溶剂包括水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌非挥发性油也是常用的溶剂或混悬介质。为此目的，可采用任何温和的非挥发性油，包括合成的单甘油酯和双甘油酯。此外，脂肪酸如油酸也可用于制备注射剂。
通式(I)的化合物还可以栓剂的形式给予，例如用于直肠给药。这些组合物可通过以下方式制备将药物与合适的非刺激性赋形剂混合，所述赋形剂在常温下固态、但在直肠温度下液态，因而在直肠中熔化以释放药物。这些物质是可可豆脂和聚乙二醇。
通式(I)的化合物可以在无菌介质中胃肠外给予。根据所用运载体和使用浓度，药物可混悬或溶解在运载体中。有益地，辅助试剂如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂也可溶解在运载体中。
通过制剂形式、给药方式、使用目的以及待治疗患者的年龄、体重和症状来决定合适的剂量，剂量不是恒定的。
在本发明的另一个实施方式中，提供了本发明化合物的制备方法。代表性的本发明化合物的合成方法在下面的非限制性方案中提及。起始物质可以商业购得，或者通过本领域普通技术人员公知文献方法来制备。应理解，具体合成方法的选择取决于最终化合物所需的取代基的性质。合成步骤的顺序可以改变，可使用条件和制备过程的已知变量来制备这些化合物。
因此，本发明通式(I)的化合物可通过以下方案制备。
在本发明的一个实施方式中，通式(I)的化合物通过方案1制备。
方案1
其中，X＝O或S，Alk＝烷基 Y，R1，R2，R3，R4，R5，R8，R9如上所述。
如方案1所示，在碱，例如碱金属氢氧化物(如氢氧化钠、氢氧化钾)、哌啶、乙酸钠、乙酸铵等的存在下，通式(II)的合适的醛或酮与通式(III)的化合物反应，形成通式(IV)的化合物。可用碱如洪尼格碱(Hunig’base)或三乙胺和烷基卤化物，优选甲基碘来处理通式(IV)的化合物。回流条件下，在诸如叔丁醇、乙醇、正丙醇、异丙醇等的溶剂中，用合适的通式(VI-a)、(VI-b)或(VI-c)的胺和碱如叔丁醇钠、三乙胺或洪尼格碱进一步处理通式(V)的化合物，分别得到通式(Ia-c)的化合物。而且，通式(IV)的化合物的环外双键可还原形成通式(IVa)化合物的单键，然后经烷基化形成通式(Va)的化合物。回流条件下，在诸如叔丁醇、乙醇、正丙醇、异丙醇等的溶剂中，用合适的通式(VI-a)、(VI-b)或(VI-c)的胺和碱如叔丁醇钠、三乙胺或洪尼格碱进一步处理通式(Va)的化合物，分别得到通式(Id-f)的化合物。用于使化合物(V)和(Va)转化为通式(Ia-f)的化合物的碱选自碱金属醇盐，例如醇钠或醇钾；碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠或氢氧化钾；碱金属氢化物，例如氢化钠；三乙胺；洪尼格碱等。在一个可选的实施方式中，化合物(V)和(Va)到(Ia-f)的转化也可通过微波辐射来实现。具有除上述之外其它L的其它通式I的化合物也可通过通式(V)或(Va)的化合物与合适的通式(VI)的化合物反应来制备。
上述方案中使用的通式(III)的化合物(其中X＝S，即罗丹宁)可以商业购得或根据《有机合成》总章III(Organic Synthesis.，Collective Volume.III)，第763页所述的方法合成。
上述方案中使用的通式(III)的化合物(其中，X＝O)可根据Ushenlco，N.K.和Gorizdra，T.E.，Ukrain.Khim.zhur.，16，545(1950)所述方法合成。
方案1中使用的醛(II)和胺(VI)可商业购得或通过还原取代酯后氧化相应的醇来合成。
在下面的实施例中详细描述了本发明，这些实施例仅仅是示例性的，因而不应解释为限制本发明的范围。
制备实施例 实施例1 (4-{4-氧代-5-[1-苯基-甲亚基]-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸(1) (化合物编号1) 步骤A5-[1-苯基-甲亚基]-2-硫代-噻唑烷-4-酮(IV)的制备 回流温度下，将苯甲醛(II)(1克，9毫摩尔)、罗丹宁(1.2克，9毫摩尔)(III)和乙酸钠(2.2克，27毫摩尔)在乙酸(10毫升)中混合液加热5-6小时。然后，使反应混合液冷却至室温，倒入水(20毫升)中，过滤所得固体，用冷甲醇(5毫升)洗涤并干燥，得到1.47克固态的标题化合物(IV)。
步骤B2-甲基-5-[1-苯基-甲亚基]-噻唑-4-酮(V)的制备 将1.4克(6.3毫摩尔)来自步骤A的产物(IV)溶解在乙醇(10毫升)中，5-10℃下搅拌。在该溶液中加入洪尼格碱(2.2毫升，12毫摩尔)，然后加入碘甲烷(0.5毫升，7.5毫摩尔)，反应混合液在室温下搅拌4-5小时。真空浓缩反应混合液，残留物中加入水(20毫升)，过滤所得固体并用乙醚(10毫升)洗涤，得到1.26克固态的标题化合物(V)。
步骤C(4-{4-氧代-5-[1-苯基-甲亚基]-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸(1)的制备 回流下，将1.2克(5.1毫摩尔)来自步骤B的产物(V)、对-氨基苯基乙酸乙酯(0.9克，5.1毫摩尔)和叔丁醇钾(1.2克，10毫摩尔)在叔丁醇(10毫升)中加热6-7小时。真空浓缩反应混合液，将残留物悬浮在水(20毫升)中，所得固体置于甲醇(10毫升)中，0-5℃加入1N NaOH溶液(4.8毫升，4.8毫摩尔)。将反应混合液在室温下搅拌2小时，然后真空浓缩。在残留物中加入水(3毫升)并用乙醚(5毫升)洗涤。最后，用2N HCl酸化水层，得到0.41克固态水解产物(1)。
或者，根据以下方法，步骤C可在微波条件下下进行。
在微波合成器(CEM Discover

)中，将来自步骤B的产物(V)(1.2克，5.1毫摩尔)、对氨基苯基乙酸乙酯(0.9克，5.1毫摩尔)、叔丁醇钾(1.2克，10毫摩尔)在叔丁醇(10毫升)中100瓦下加热30分钟。反应混合液真空浓缩，将残留物悬浮在水(10毫升)中，根据上述方法水解所得固体，得到0.28克固态的标题化合物(1)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.58(2H，s)，7.00-7.02(1H，d)，7.28-7.33(2H，t)，7.41-7.55(4H，m)，7.62-7.64(1H，d)，7.72(1H，s)，7.95(1H，s)，11.70(1H，s)，12.17-12.50(1H，bs).MS，m/z337(M-1)-. 实施例2 [4-(5-苄基-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酸 步骤D5-苄基-2-硫代-噻唑烷-4-酮(IVa)的制备 在1.77克(5.9毫摩尔)实施例124(步骤A)的产物加入到6毫升THF和25毫升水的混合液中，然后加入1N NaOH(3毫升)并冷却至10℃。将二甲基乙二肟(232毫克)、氯化亚钴·6H2O(12毫克)溶解在二甲基甲酰胺(5毫升)中，制备1毫升催化剂，并将其加入反应混合物中。将反应混合液搅拌15分钟，加入硼氢化钠(300毫克)和1N NaOH(1毫升)的水(3.5毫升)稀释液。将反应混合液搅拌4小时，然后加入丙酮(2.6毫升)来淬灭任何剩余的硼氢化钠。搅拌半小时后，反应混合液中加入水并用乙酸酸化。过滤所得固体并溶解在乙酸乙酯(20毫升)中。相继用水(10毫升)和盐水(10毫升)洗涤有机层，用硫酸钠干燥，浓缩得到1克固态的标题化合物。
然后根据实施例(1)中步骤B和步骤C所述，使IVa转化为产物(实施例2)。
采用上述方案以及实施例1或实施例2所述的方法制备化合物。下表(表1)显示了一些本发明化合物的表征数据。
表1















抑制PTP1B酶的方法 在本发明的另一个实施方式中，提供了一种用有效量的一种或多种通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐抑制PTP1B酶的方法。
本发明化合物能够抑制PTP1B酶，因而在由PTP1B酶介导的疾病的治疗中是有用的。
本申请化合物的抑制活性采用下面的PTP1B酶抑制试验来显示。
原则 蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)是一种胞内酶，通过脱去细胞蛋白磷酸化酪氨酸残基上的磷酸根基团起作用。已鉴定PTP1B是胰岛素作用的负调节蛋白，因而存在治疗学意义。使用酶抑制试验，测定了试验化合物抑制PTP1B活性的能力。
分别采用两种PTP1B底物进行试验，即对硝基苯基磷酸酯(pNpp)和磷酸化表皮生长因子受体肽(EGFR)。
在pNpp试验中，PTP1B作用导致对硝基苯酚释放，对硝基苯酚为黄色，可在410nm处测定。在EGFR的试验中，PTP1B的作用导致游离磷酸根基团释放，用包含钼酸铵和孔雀绿的试剂俘获磷酸根以产生有色复合物，其吸收度可在620nm处测定。
材料 二甲亚砜(DMSO)(Sigma) 二硫苏糖醇(DTT)(Gibco) 乙二胺四乙酸(EDTA)(Gibco) Igepal

CA-630(Sigma) 1M N-(2-羟基乙基)哌嗪-N’-(2-乙磺酸)；4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-乙磺酸(HEPES)(Hyclone) 对硝基苯基磷酸酯(pNpp)(SRL) 重组人蛋白-酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)(氨基酸1-322Biomol，USA) 储备液 1M HEPES(4℃下储存) 10X EDTA 20mM在100mM HEPES中(-20℃下储存试样) 10X DTT 20mM在100rnM HEPES(-20℃下储存试样) 10％Igepal

CA-630在100mM HEPES中(4℃下储存试样) 每天制备新鲜溶液 100mM HEPES 1％Igepal

CA-630 1X试验缓冲液50mM HEPES(pH 7.4) 1mM EDTA 1mM DTT 0.05％Igepal

CA-630 酶稀释液 对于10X储备液，将重组人PTP1B以1∶150的比例稀释在1X试验缓冲液中 底物制剂 将10X pNpp(50mM)储备液配制在1X试验缓冲液中 化合物制剂 将100X储备液配制在100％DMSO中，用1X试验缓冲液以1∶10的比例稀释成10X储备液在10％DMSO中 过程 采用重组人PTP1B进行PTP1B抑制试验。25℃下，将PTP1B(0.016μg/孔)在含或不含抑制剂的包含50mM HEPES、1mM DTT、1mM EDTA和0.05％Igepal

CA-630的缓冲液中(10X储备液，DMSO最终浓度为1％)孵育30分钟。然后加入对硝基苯基磷酸酯(pNpp)底物(5mM)。反应混合液的最终体积为50μL，试验在一半区域的96孔培养板中进行。25℃下继续孵育30分钟。在Spectramaxplus紫外分光光度仪(Molecular Devices，USA)上，410nm处测定pNpp转化为对硝基苯酚(pNp)。
％抑制表示为
本发明代表性化合物的结果如下。
根据上述方法进行体外试验，结果如表2所示。
表2(体外结果)

评分说明+++＝＞50％抑制；++＝20-50％抑制；+＝10-20％抑制 根据另一个实施方式，本发明提供了预防或治疗PTP1B酶表达过度或表达改变导致的疾病的方法，所述方法包括给予需要的患者治疗有效量的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、或通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
根据另一个实施方式，本发明提供了治疗或延迟糖尿病的发生或进程的方法，所述方法包括给予治疗有效量的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
根据另一个实施方式，本发明提供了治疗葡萄糖耐量低下和胰岛素抵抗的方法，所述方法包括给予治疗有效量的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
根据另一个实施方式，本发明提供了治疗肥胖的方法，所述方法包括给予治疗有效量的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的又一个实施方式提供了治疗自身免疫疾病、急性和慢性炎症、骨质疏松症、癌症、恶性疾病的方法，所述方法包括给予治疗有效量的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的又一个实施方式提供了通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于预防或治疗哺乳动物中PTP1B过度表达或表达改变介导的疾病的药物中的应用。
本发明的又一个实施方式提供了通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗或延迟糖尿病的发生或进程的药物中的应用。
本发明的又一个实施方式提供了通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗葡萄糖耐量低下和胰岛素抵抗的药物中的应用。
本发明的又一个实施方式提供了通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗肥胖的药物中的应用。
本发明的另一个实施方式提供了通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗自身免疫疾病、急性和慢性炎症、骨质疏松症、癌症、恶性病症的药物中的应用。
在本发明的又一个实施方式中，除了治疗PTP1B介导的疾病，通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐还适用于开发和标准化用于评价作为新型治疗剂的PTP1B抑制剂的作用的体内外试验系统。
在又一个实施方式中，本发明提供了如上所述适用于治疗PTP1B介导的疾病的药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的通式(I)的活性化合物以及一种或多种其它药学活性化合物，例如抗糖尿病化合物、抗肥胖化合物和改善患者脂质分布的化合物。
因此，本发明预防或治疗方法还包括与本发明PTP1B抑制剂联合给予所述患者有效量的其它抗糖尿病化合物，以治疗、控制或防止糖尿病。
类似地，本发明预或治疗方法还包括与本发明PTP1B抑制剂联合给予所述患者有效量的其它抗肥胖化合物，以控制、控制或防止肥胖。
类似地，本发明预或治疗方法还包括与本发明PTP1B抑制剂联合给予所述患者有效量的降低胆固醇的化合物以改善脂质分布。这有利于治疗或预防常常与II型糖尿病有关的动脉粥样硬化和其它代谢疾病。
可与通式(I)的化合物混合、与PTP1B抑制剂联合给予的其它药学活性化合物的例子包括以下治疗剂，例如但不限于抗糖尿病药，包括胰岛素增敏剂，例如PPARγ激动剂；双胍；胰岛素或胰岛素模拟物；磺酰脲；α-葡糖苷酶抑制剂；PPARα/γ双重激动剂；葡糖激酶活化剂；糖原磷酸化酶抑制剂；AGE断裂剂；AGE抑制剂；氯茴苯酸类；SGLT2抑制剂等，降低胆固醇的试剂，例如HMG-CoA还原酶抑制剂；多价螯合剂；烟醇，烟酸或其盐；贝特类(fibrates)；胆固醇吸收抑制剂，例如β-谷甾醇；乙酰CoA；胆固醇酰基转移酶抑制剂；等等，抗肥胖剂，包括食欲抑制剂；神经肽Y5抑制剂；来普汀，一种肽激素β3肾上腺素能受体激动剂；大麻素受体激动剂；PPARγ拮抗剂和部分激动剂；胆汁酸运载体抑制剂；等等。
除本文所述通式(I)的化合物外还可使用其它活性化合物，这两种化合物可以在单一组合物中并行给予，或者通过不同的给药方案给予。
在饮食诱导的肥胖小鼠中，通式(I)的化合物对禁食葡萄糖、非禁食葡萄糖和胰岛素耐量试验的影响 目的 在高脂饮食的C57BL/6雄性小鼠中，评价通式(I)的化合物(200毫克/公斤，i.p.)对禁食和非禁食血糖和胰岛素耐量试验的影响。
动物和饮食 对饲养的C57BL/6雄性小鼠中(约8周龄)给予高脂饮食。这些动物的饲料购自Research Diet，USA。
材料 Human actrapid

，Accu-Check Sensor

血糖测定仪和血糖检测条。
方法 剪尾取血，采用Accu-Check Sensor血糖测定仪评价非禁食和禁食4小时后的血糖(第0天)。然后将动物随机分成两组，通式(I)的化合物(化合物编号28)处理组(200mg/kg，i.p.持续4天)和运载体对照组(10mg/kg，i.p.持续4天)，非禁食和禁食4小时血糖平均匹配。给药后第2天，测定4小时禁食血糖水平。类似地，第4天，给药后1小时，测定非禁食血糖值，然后对动物进行胰岛素耐量试验。给予胰岛素后15、30、60和120分钟收集血液，测定葡萄糖。
分析 从其对应的基线血糖值(第0天)计算禁食和非禁食血糖变化百分比。在胰岛素耐量试验中，将期间不同时间点的葡萄糖值与时间作图，并计算血糖AUC。
结果 禁食和非禁食血糖 与运载体对照组相比，处理组中禁食和非禁食血糖值的变化百分比显著降低(图1A和1B)。
腹膜内胰岛素耐量试验(ITT) 处理4天后进行的ITT期间，与运载体处理动物相比，化合物处理动物给予胰岛素后的血糖显著降低，提示胰岛素敏感性提高，如血糖AUC所示(图2)。
讨论 许多研究报道，蛋白酪氨酸磷酸酶，尤其是PTP-1B，用作胰岛素信号传导级联反应的负调节蛋白，导致胰岛素作用抑制。降低PTP1B含量不仅能够提高胰岛素敏感性和改善葡萄糖代谢，而且能够阻止高脂饮食引起的肥胖(Barry J.Goldstein，2002)。高脂饮食C57BL/6小鼠易于发生肥胖、高胰岛素血症、胰岛素抵抗、葡萄糖不耐和糖尿病(Bo Aliren等，2004)。体外试验中，通式(I)的化合物可抑制PTP-1B酶。体内试验期间，通式(I)的化合物(化合物编号28)显示在禁食和非禁食血糖方面的显著改善，并提高了胰岛素敏感性，如胰岛素耐量试验所示。因此认为，通式(I)的化合物对蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP-1B)具有抑制作用，有希望用于治疗和预防PTP1B介导的疾病，尤其是糖尿病、胰岛素抵抗。
参考文献
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Biochemical Pharmacology 54703-711(1997) 对于上述说明，本领域技术人员可容易地理解本发明的必要特征，不背离本发明的精神和范围，本发明可进行各种改变和改进以适应不同的应用和条件。
权利要求
1.通式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药，
式中，
A选自
B选自
L选自-NH-、-NH-CH2-、-NH-CH(CH3)-、-NH-CH-C(O)NH-、-NH-CH2-CH2-、-NHNH-、-NH-CH(COOH)-CH2-、-N(CH2-COOH)-；
C选自
i)苯基，ii)萘基，iii)吲哚基，iv)噻唑基，v)苯并咪唑基；
Y选自
p是1、2或3；
R1选自
-i)氢，ii)-CH2-COOR4，iii)-X(CH2-)n-芳基，其中n选自0、1或2，X选自S、NH或O，iv)-S-烷基，v)-OR4，vi)OCH2-环烷基，其中，环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基，vii)-CH2-CONH2，viii)-CN，ix)卤素，x)烷基，xi)-SO2芳基，xii)-CF3，xiii)-CO2R4，xiv)-CO烷基，xv)-NH2，xvi)-NO2，xvii)-CH2-CONH-PhCH2-COOR4，xviii)四唑基，xix)三唑基，xx)吡咯基，xxi)苯并咪唑基，xxii)吡唑基，xxiii)邻氨羰苯甲酰，xxiv)苯基，任选地被一个或多个选自氰基、氨基、羧基、卤素、硝基、烷基、羟基、-O-烷基的基团取代，xxv)联苯基，xxvi)-OCH2-CO2R4，xxvii)吡啶基，xxviii)噻吩基，xxix)二甲基氨基，xxx)-CH2OH，xxxi)-CF2H，xxxii)-SO2NHR4，xxxiii)NHCO烷基，xxxiv)-OCF3，
其中，x如上所述；
R2和R3独立地选自
i)氢，ii)-CH2-COOR4，iii)-S-烷基，iv)-OR4，v)-CH2-CONH2，vi)-CN，vii)卤素，viii)烷基，ix)-CF3，x)-COOR4，xi)芳基，xii)-CO烷基，xiii)-NH2，xiv)-NO2，xv)-CF2H，xvi)噻吩基，xvii)NHCO烷基，xviii)-OCF3；
R4选自氢或烷基；
R5选自
i)-COOR4，其中R4如上所述，
ii)-C(O)C(O)OH，
其中，z选自芳基或杂芳基，任选地被独立地选自H、烷基、卤素、硝基、-OR4，CF3和CONHR4的基团取代，
vi)-CONHOH
vii)-SO2NHCO烷基，viii)-SO2NH烷基，ix)-CONHSO2烷基，x)OH，
xi)-NHCO烷基，xii)-SO2NHR4；
R6选自
i)氢，
ii)-OR4，
iii)烷基，
iv)卤素，
v)杂环基，
vi)-S烷基，
vii)-S-芳基，
viii)-COOH，
ix)苄基，
x)杂芳基；
R7选自
i)烷基，
ii)氢，
iii)卤素；
或者R6和R7一起形成选自环戊烷、环己烷、环丁烷的环烷烃环；
R8和R9独立地选自
i)氢，
ii)卤素，
iii)-OR4，
iv)烷基，
v)-CONHR4
vi)-CO烷基；
R10选自i)烷基，ii)芳基；
R11选自i)氢，ii)烷基，iii)芳基；
前提是
i)如果R5是-C(O)C(O)OH，则Y是(i)，p为0
ii)如果A是苯基并在4位上被R1取代，则R1不是-X(CH2-)n-芳基。
2.如权利要求1所述的通式(I)的化合物，其特征在于，
A选自
B选自
C选自
3.如权利要求1所述的通式(I)的化合物，其特征在于，
A选自
B选自
L是-NH-；
C是
Y是
p是1；
R5选自
i)-COOR4，
其中，z选自芳基或杂芳基，任选地被独立地选自H、烷基、卤素、硝基、-OR4、CF3和CONHR4的基团取代；
R6和R7独立地选自氢或卤素；
R8和R9独立地选自
i)氢，
ii)卤素，
iii)-OR4，
iv)烷基，
v)-CONHR4，
vi)COOR4，
vii)-CO烷基。
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自
[4-(5-萘-2-基亚甲基-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酸(化合物编号1)
{4-[5-(1-羧甲基-1H-吲哚-3-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物编号2)
{4-[5-(3-苯甲氧基-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物编号3)
{4-[5-(4-甲基硫烷基-苯亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物编号4)
[4-(5-苯亚甲基-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酸(化合物编号5)
{4-[5-(4-甲氧基-萘-1-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物编号6)
{4-[5-(6-甲氧基-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物编号7)
{4-[5-(1H-吲哚-3-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物编号8)
[4-(5-联苯基-4-基亚甲基-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酸(化合物编号9)
{4-[5-(3-异丙氧基-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物编号10)
{4-[5-(1-叔丁氧基羰基甲基-1H-吲哚-3-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物编号11)
[4-(4-氧代-5-喹啉-2-基亚甲基-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酸(化合物编号12)
{4-[5-(1-苯并呋喃-2-基-亚乙基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物编号13)
{3-[5-(3-苯甲氧基-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物编号14)
{4-[5-(1-氨基甲酰基甲基-1H-吲哚-3-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物编号15)
[3-(5-萘-2-基亚甲基-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酸(化合物编号16)
{4-[5-(2’-氰基-联苯基-4-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物编号17)
{4-[4-氧代-5-(4-吡咯-1-基-苯亚甲基)-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物编号18)
(4-{4-氧代-5-[4-(1H-四唑-5-基)-苯亚甲基]-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸(化合物编号19)
(4-{5-[2-丁基-5-氯代-3-(2’-氰基-联苯基-4-基甲基)-3H-咪唑-4-基亚甲基]-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸(化合物编号20)
{3-[5-(3-异丙氧基-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物编号21)
(4-{2-[5-(3-苯甲氧基-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-乙酰基氨基}-苯基)-乙酸(化合物编号22)
{3-[5-(1-氨基甲酰基甲基-1H-吲哚-3-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物编号23)
[4-(5-萘-2-基亚甲基-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基)-苄基]-膦酸二乙酯(化合物编号24)
4-甲基-N-{2-[4-(5-萘-2-基亚甲基-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酰基}-苯磺酰胺(化合物编号25)
N-(2-{4-[5-(3-苯甲氧基-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-4-甲基-苯磺酰胺(化合物编号26)
N-{2-[4-(5-联苯基-4-基亚甲基-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酰基}-4-甲基-苯磺酰胺(化合物编号27)
N-{2-[4-(5-联苯基-4-基亚甲基-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酰基}-4-甲基-苯磺酰胺钠盐(化合物编号28)
(4-{4-氧代-5-[1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚-3-基亚甲基]-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸(化合物编号29)
(3-{4-氧代-5-[1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚-3-基亚甲基]-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸(化合物编号30)
{4-[5-(3，4-二氯代-苯亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物编号31)
{4-[5-(3-羟基-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物编号32)
5-(3-苯甲氧基-萘-2-基亚甲基)-2-[4-(1H-四唑-5-基甲基)-苯基氨基]-噻唑-4-酮(化合物编号33)
[4-(N’-{4-氧代-5-[4-(1H-四唑-5-基)-苯亚甲基]-4，5-二氢-噻唑-2-基}-肼基)-苯基]-乙酸(化合物编号34)
2-[4-(5-联苯基-4-基亚甲基-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基)-苯基]-N-羟基-乙酰胺(化合物编号35)
(4-{5-[4-(吗啉-4-羰基)-苯亚甲基]-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸(化合物编号36)
{4-[5-(3，5-二-叔丁基-4-羟基-苯亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物编号37)
{4-[5-(2-丁基-5-氯代-3H-咪唑-4-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物编号38)
(4-{5-[4-(2-氟代-4-硝基-苯氧基)-苯亚甲基]-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸(化合物编号39)
(4-{4-氧代-5-[4-(哌嗪-1-羰基)-苯亚甲基]-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸(化合物编号40)
5-(6-甲氧基-萘-2-基亚甲基)-2-[4-(1H-四唑-5-基甲基)-苯基氨基]-噻唑-4-酮(化合物编号41)
3-[4-(5-萘-2-基亚甲基-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基)-苯基]-丙酸(化合物编号42)
3-{4-[5-(1-羧甲基-1H-吲哚-3-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-丙酸(化合物编号43)
{3-[2-(4-甲基氨磺酰基甲基-苯氨基)-4-氧代-4H-噻唑-5-亚基甲基]-吲哚-1-基}-乙酸(化合物编号44)
{4-[4-氧代-5-(4-四唑-1-基-苯亚甲基)-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物编号45)
3-{4-[5-(6-甲氧基-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-丙酸(化合物编号46)
{5-[5-(3-苯甲氧基-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-吲哚-1-基}-乙酸(化合物编号47)
2-{4-[5-(3-苯甲氧基-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-丁酸(化合物编号48)
3-{4-[5-(3-苯甲氧基-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-丙酸(化合物编号49)
(4-{5-[3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-苯亚甲基]-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸(化合物编号50)
{4-[4-氧代-5-(3-吡咯-1-基-苯亚甲基)-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物编号51)
N-甲基-C-[4-(5-萘-2-基亚甲基-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基)-苯基]-甲烷磺酰胺(化合物编号52)
2-[4-(5-萘-2-基亚甲基-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基)-苯基]-丙酸(化合物编号53)
2-[4-(5-联苯基-4-基亚甲基-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基)-苯基]-丙酸(化合物编号54)
2-[4-(5-联苯基-4-基亚甲基-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基)-苯基]-琥珀酸(化合物编号55)
{4-[5-(4-羟基-3，5-二甲氧基-苯亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物编号56)
(4-{5-[1-(6-甲氧基-萘-2-基)-亚乙基]-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸(化合物编号57)
3-{4-[5-(3，5-二-叔丁基-4-羟基-苯亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-丙酸(化合物编号58)
{4-[4-氧代-5-(3，4，5-三甲氧基-苯亚甲基)-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物编号59)
(4-{5-[1-(4-溴代-苯基)-1H-吡咯-2-基亚甲基]-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸(化合物编号60)
(4-{4-氧代-5-[1-(3-吡咯-1-基-苯基)-亚乙基]-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸(化合物编号61)
{4-[4-氧代-5-(1-苯基-1H-吡咯-2-基亚甲基)-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物编号62)
C-{4-[5-(6-甲氧基-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-N-甲基-甲烷磺酰胺(化合物编号63)
C-[4-(5-联苯基-4-基亚甲基-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基)-苯基]-N-乙基-甲烷磺酰胺(化合物编号64)
C-{4-[5-(2’-氰基-联苯基-4-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-N-甲基-甲烷磺酰胺(化合物编号65)
[4-(5-联苯基-4-基亚甲基-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基)-苯基]-溴代-乙酸(化合物编号66)
2-[4-(5-联苯基-4-基亚甲基-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基)-苄基]-丙二酸(化合物编号67)
[4-(5-联苯基-4-基甲基-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-乙酸(化合物编号68)
N-(2-{4-[5-(6-甲氧基-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-4-甲基-苯磺酰胺钠盐(化合物编号69)
5-萘-2-基亚甲基-2-[4-(1H-四唑-5-基甲基)-苯基氨基]-噻唑-4-酮(化合物编号70)
{4-[4-氧代-5-(4-氧代-4H-色烯-3-基亚甲基)-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物编号71)
{4-[4-氧代-5-(4-三氟甲基-苯亚甲基)-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物编号72)
{4-[5-(6-异丙氧基-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-435-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物编号73)
[4-(5-联苯基-4-基亚甲基-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酸(化合物编号74)
[4-(5-联苯基-4-基亚甲基-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基)-苯基]-溴代-乙酸钠(化合物编号75)
[4-(5-联苯基-4-基亚甲基-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-乙酸钠(化合物编号76)
2-[4-(5-联苯基-4-基亚甲基-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基)-苯基]-丙酸(化合物编号77)
[4-(5-联苯基-4-基亚甲基-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酸钠(化合物编号78)
{4-[5-(3-苯甲氧基-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸钠(化合物编号79)
[4-(5-萘-2-基亚甲基-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酸钠(化合物编号80)
{4-[5-(6-甲氧基-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸钠(化合物编号81)
{5-[5-(3-苯甲氧基-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-吲哚-1-基}-乙酸钠(化合物编号82)
{4-[4-氧代-5-(3-吡咯-1-基-苯亚甲基)-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸钠(化合物编号83)
2-{4-[5-(3-苯甲氧基-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-丁酸钠(化合物编号84)
(4-{5-[3-(4-氟代-苯甲氧基)-萘-2-基亚甲基]-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸(化合物编号85)
{4-[5-(9，9a-二氢-4aH-芴-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物编号86)
{4-[4-氧代-5-(3-[1，2，4]三唑-1-基-苯亚甲基)-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物编号87)
{4-[5-(3-苯并咪唑-1-基-苯亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物编号88)
3-[4-(5-萘-2-基亚甲基-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基)-苯基]-丙酸钠(化合物编号89)
(4-{4-氧代-5-[3-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸(化合物编号90)
{4-[4-氧代-5-(3-吡唑-1-基-苯亚甲基)-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物编号91)
{4-[4-氧代-5-(3-四唑-1-基-苯亚甲基)-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸钠(化合物编号92)
5-(3-苯甲氧基-萘-2-基亚甲基)-2-[4-(5H-四唑-5-基甲基)-苯基氨基]-噻唑-4-酮钠盐(化合物编号93)
[4-(5-联苯基-4-基亚甲基-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酸(化合物编号94)
[4-(5-联苯基-4-基亚甲基-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酸钠(化合物编号95)
3-{4-[5-(3-苯甲氧基-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-丙酸钠(化合物编号96)
[5-(5-联苯基-4-基亚甲基-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基)-吲哚-1-基]-乙酸钠(化合物编号97)
5-(6-甲氧基-萘-2-基亚甲基)-2-[4-(5H-四唑-5-基甲基)-苯基氨基]-噻唑-4-酮钠盐(化合物编号98)
{5-[5-(6-甲氧基-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-吲哚-1-基}-乙酸钠(化合物编号99)
[4-(5-联苯基-4-基亚甲基-4-氧代-4，5-二氢-噁唑-2-基氨基)-苯基]-乙酸(化合物编号100)
[4-(5-联苯基-4-基亚甲基-4-氧代-4，5-二氢-噁唑-2-基氨基)-苯基]-乙酸钠(化合物编号101)
N-(2-{4-[4-氧代-5-(4-苯基-环己-1，5-二烯基亚甲基)-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-苯磺酰胺钠盐(化合物编号102)
N-(2-{4-[4-氧代-5-(4-吡唑-1-基-苯亚甲基)-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-苯磺酰胺(化合物编号103)
N-(2-{4-[5-(3-苯甲氧基-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-4-甲基-苯磺酰胺钠盐(化合物编号104)
N-{2-[4-(5-联苯基-4-基亚甲基-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酰基}-4-氯代-苯磺酰胺钠盐(化合物编号105)
4-氯代-N-(2-{4-[5-(6-甲氧基-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-苯磺酰胺钠盐(化合物编号106)
4-氯代-N-(2-{4-[4-氧代-5-(4-吡唑-1-基-苯亚甲基)-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-苯磺酰胺钠盐(化合物编号107)
N-(2-{4-[5-(3，5-二-叔丁基-4-羟基-苯亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-4-甲基-苯磺酰胺(化合物编号108)
[4-(4-氧代-5-1，1’；4’，1”)萜苯基-基亚甲基-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酸(化合物编号109)
{4-[5-(6-溴代-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸钠(化合物编号110)
[4-(5-萘-2-基亚甲基-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基)-苯基]-氧代-乙酸(化合物编号111)
4-甲基-N-{2-[4-(5-萘-2-基亚甲基-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酰基}-苯磺酰胺钠盐(化合物编号112)
(4-{5-[3-(4-氟代-苯甲氧基)-萘-2-基亚甲基]-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸钠(化合物编号113)
C-{4-[5-(3-苯甲氧基-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-N-甲基-甲烷磺酰胺(化合物编号114)
{4-[5-(2-苯甲氧基-苯亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸钠(化合物编号115)
{4-[5-(3-甲氧基-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸钠(化合物编号116)
{4-[5-(3-乙氧基-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸钠(化合物编号117)
N-(2-{4-[5-(2-苯甲氧基-苯亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-4-甲基-苯磺酰胺钠盐(化合物编号118)
{4-[5-(2-苯甲氧基-4-吡咯-1-基-苯亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸钠(化合物编号119)
(4-{5-[2-(2’-氰基-联苯基-4-基甲氧基)-苯亚甲基]-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸钠(化合物编号120)
[4-(5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基亚甲基-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酸(化合物编号121)
{4-[5-(2-苯甲氧基-4-四唑-1-基-苯亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸钠(化合物编号122)
{4-[5-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物编号123)
{4-[4-氧代-5-(1-苯基-5-吡咯-1-基-1H-吡唑-3-基亚甲基)-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物编号124)
N-(2-{4-[5-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-4-甲基-苯磺酰胺(化合物编号125)
N-(2-{4-[5-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-4-甲基-苯磺酰胺(化合物编号126)
N-(2-{4-[5-(2-苯甲氧基-4-四唑-1-基-苯亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-4-甲基-苯磺酰胺钠盐(化合物编号127)
[2-(5-萘-2-基亚甲基-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基)-噻唑-4-基]-乙酸钠(化合物编号128)
{4-[4-氧代-5-(3-苯乙氧基-萘-2-基亚甲基)-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸钠(化合物编号129)
[2-(5-联苯基-4-基亚甲基-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基)-噻唑-4-基]-乙酸(化合物编号130)
N-(2-{4-[5-(3-苯甲氧基-4-四唑-1-基-苯亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-4-甲基-苯磺酰胺钠盐(化合物编号131)
{4-[5-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物编号132)
{2-[5-(3-苯甲氧基-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-噻唑-4-基}-乙酸(化合物编号133)
{2-[5-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-噻唑-4-基}-乙酸(化合物编号134)
{4-[5-(3-环戊基甲氧基-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸钠(化合物编号135)
2-{4-[5-(3-苯甲氧基-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-3-苯基-丙酸钠(化合物编号136)
{4-[5-(4-氟代-苯亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物编号137)
{4-[4-氧代-5-(3-苯氧基-萘-2-基亚甲基)-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物编号138)
{4-[5-(1-异丙基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物编号139)
{4-[5-(3，5-二苯氧基-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物编号140)
{4-[5-(1-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物编号141)
(4-{4-氧代-5-[3-(四氢呋喃-2-基甲氧基)-萘-2-基亚甲基]-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸(化合物编号142)
4-[5-(6-乙氧基-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸钠(化合物编号143)
{4-[5-(3，5-二乙氧基-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸钠(化合物编号144)
{4-[4-氧代-5-(2-苯基-噻唑-4-基亚甲基)-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸钠(化合物编号145)
{4-[5-(1-甲氧基-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物编号146)
{4-[4-氧代-5-(4-四唑-1-基-苯亚甲基)-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸钠(化合物编号147)
{4-[4-氧代-5-(4-吡咯-1-基-苯亚甲基)-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸钠(化合物编号148)
{4-[5-(4-苯甲氧基-联苯基-3-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸钠(化合物编号149)
{4-[5-(1-乙氧基-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸钠(化合物编号150)
{4-[5-(1-苯甲氧基-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸钠(化合物编号151)
{4-[5-(4’-甲氧基-联苯基-4-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸钠(化合物编号152)
[4-(5-[2，2’]并噻吩基-5-基亚甲基-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酸钠(化合物编号153)
3-{4-[5-(1-羟基-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-丙酸钠(化合物编号154)
2-{4-[5-(1-甲氧基-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-丁酸钠(化合物编号155)
{5-[5-(1-甲氧基-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-吲哚-1-基}-乙酸钠(化合物编号156)
(4-{5-[5-溴代-2-(2’-氰基-联苯基-4-基甲氧基)-苯亚甲基]-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸钠(化合物编号157)
N-(2-{4-[5-(4’-甲氧基-联苯基-4-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基甲基]-苯基}-乙酰基)-4-甲基-苯磺酰胺钠盐(化合物编号158)
{5-[5-(4’-甲氧基-联苯基-4-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基甲基]-吲哚-1-基}-乙酸钠(化合物编号159)
{4-[5-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸钠(化合物编号160)
4-{4-[2-(4-羧甲基-苯基氨基)-4-氧代-4H-噻唑-5-亚基甲基]-苯基}-1-甲基-吡啶鎓；氯化钠(化合物编号161)
(4-{5-[3-(4-硝基-苯甲氧基)-萘-2-基亚甲基]-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸(化合物编号162)
{4-[5-(6-羧甲氧基-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物编号163)
{4-[5-(3，7-二甲氧基-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸钠(化合物编号164)
{4-[5-(6-氟代-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸钠(化合物编号165)
{4-[5-(3，5-二甲氧基-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸钠(化合物编号166)
(4-{5-[3-(4-甲基-苯甲氧基)-萘-2-基亚甲基]-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸钠(化合物编号167)
4-甲基-N-[2-(4-{5-[3-(4-甲基-苯甲氧基)-萘-2-基亚甲基]-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酰基]-苯磺酰胺钠盐(化合物编号168)
(4-{4-氧代-5-[3-(噻吩-2-基甲氧基)-萘-2-基亚甲基]-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸钠(化合物编号169)
{4-[5-(1H-吲哚-5-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物编号170)
[4-(5-萘-2-基亚甲基-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酸乙酯(化合物编号171)
3-[4-(5-联苯基-4-基亚甲基-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基)-苯基]-丙酸钠(化合物编号172)
4-甲基-N-[2-(4-{4-氧代-5-[4-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-苯亚甲基]-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酰基]-苯磺酰胺钠盐(化合物编号173)
{4-[5-(4’-甲基-联苯基-4-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸钠(化合物编号174)
{4-[5-(6-异丙基-4-氧代-4H-色烯-3-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸钠(化合物编号175)
N-(2-{4-[5-(3-甲氧基-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-4-甲基-苯磺酰胺钠盐(化合物编号176)
3-{4-[5-(3-甲氧基-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-丙酸钠(化合物编号177)
{4-[5-(2-氟代-联苯基-4-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸钠(化合物编号178)
{4-[5-(3-羧甲氧基-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸钠(化合物编号179)
(4-{5-[3-(2-甲氧基-苯甲氧基)-萘-2-基亚甲基]-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸钠(化合物编号180)
(4-{5-[3-(3-甲氧基-苯甲氧基)-萘-2-基亚甲基]-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸钠(化合物编号181)
(4-{5-[3-(4-氯代-苯甲氧基)-萘-2-基亚甲基]-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸钠(化合物编号182)
3-(4-{5-[3-(4-甲基-苯甲氧基)-萘-2-基亚甲基]-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基}-苯基)-丙酸钠(化合物编号183)
3-(4-{5-[3-(4-氯代-苯甲氧基)-萘-2-基亚甲基]-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基}-苯基)-丙酸钠(化合物编号184)
{4-[5-(6-羟基-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物编号185)
[4-(5-联苯基-3-基亚甲基-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酸钠(化合物编号186)
N-(2-{4-[5-(2-氟代-联苯基-4-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-4-甲基-苯磺酰胺钠盐(化合物编号187)
{4-[5-(3，7-二乙氧基-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸钠(化合物编号188)
{4-[5-(4’-氟代-联苯基-4-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸钠(化合物编号189)
{4-[5-(4-吗啉-4-基-苯亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸钠(化合物编号190)
4’-[2-(4-羧甲基-苯基氨基)-4-氧代-4H-噻唑-5-亚基甲基]-联苯基-4-羧酸(化合物编号191)
{4-[4-氧代-5-(5-苯基-噻吩-2-基亚甲基)-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸钠(化合物编号192)
[4-(5-苯并[b]噻吩-3-基亚甲基-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酸钠(化合物编号193)
{4-[5-(3’-甲氧基-联苯基-4-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸钠(化合物编号194)
{4-[5-(4’-乙氧基-联苯基-4-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸钠(化合物编号195)
{4-[4-氧代-5-(4’-吡咯-1-基-联苯基-4-基亚甲基)-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸钠(化合物编号196)
(4-{5-[3-(2-氟代-苯甲氧基)-萘-2-基亚甲基]-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸钠(化合物编号197)
{4-[5-(4’-羟基甲基-联苯基-4-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸钠(化合物编号198)
{4-[5-(4’-羟基-联苯基-4-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物编号199)
5-(5-联苯基-4-基亚甲基-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基)-2-羧甲基-苯甲酸(化合物编号200)
{4-[5-(4’-羧甲氧基-联苯基-4-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物编号201)
[4-(1-羧甲基-5-萘-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基)-苯基]-乙酸(化合物编号202)
{4-[5-(3，8-二甲氧基-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物编号203)
4-[4-(5-联苯基-4-基亚甲基-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基)-苯基]-丁酸钠(化合物编号204)
3-{4-[5-(6-氟代-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-丙酸钠(化合物编号205)
[4-(5-联苯基-4-基亚甲基-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基)-2-氟代-苯基]-乙酸钠(化合物编号206)
{4-[5-(2’-甲氧基-联苯基-4-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸钠(化合物编号207)
{4-[5-(4’-二氟甲基-联苯基-4-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸钠(化合物编号208)
{4-[5-(3’，5’-二氟代-联苯基-4-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸钠(化合物编号209)
{4-[4-氧代-5-(4’-氨磺酰基-联苯基-4-基亚甲基)-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物编号210)
{4-[5-(3-甲基-4-吡咯-1-基-苯亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸钠(化合物编号211)
N-(2-{4-[5-(4’-羟基-联苯基-4-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-4-甲基-苯磺酰胺二钠盐(化合物编号212)
[3-(4-氧代-2-{4-[2-氧代-2-(甲苯-4-磺酰基氨基)-乙基]-苯基氨基}-4H-噻唑-5-亚基甲基)-萘-2-基氧代]-乙酸(化合物编号213)
N-(2-{4-[5-(4’-乙氧基-联苯基-4-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-4-甲基-苯磺酰胺钠盐(化合物编号214)
N-(2-{4-[5-(4’-氟代-联苯基-4-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-4-甲基-苯磺酰胺钠盐(化合物编号215)
{4-[5-(3-氟代-4’-甲氧基-联苯基-4-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸钠(化合物编号216)
{4-[5-(3-苯甲氧基-4-四唑-1-基-苯亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸钠(化合物编号217)
氟代-{2-氟代-4-[5-(4’-甲氧基-联苯基-4-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物编号218)
N-{2-[4-(5-联苯基-4-基亚甲基-4-氧代-4，5-二氢-4-三氟甲基-苯磺酰胺，钠盐(化合物编号219)
{4-[5-(4’-甲基硫烷基-联苯基-4-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸钠(化合物编号220)
{4-[5-(2’，4’-二氟代-联苯基-4-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸钠(化合物编号221)
{2-氟代-4-[4-氧代-5-(4’-吡咯-1-基-联苯基-4-基亚甲基)-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸钠(化合物编号222)
噻吩-2-磺酸{2-[4-(5-联苯基-4-基亚甲基-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酰基}-酰胺，钠盐(化合物编号223)
N-{2-[4-(5-联苯基-4-基亚甲基-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酰基}-4-氟代-苯磺酰胺，钠盐(化合物编号224)
N-{2-[4-(5-联苯基-4-基亚甲基-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酰基}-甲烷磺酰胺，钠盐(化合物编号225)
N-{2-[4-(5-联苯基-4-基亚甲基-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酰基}-4-甲氧基-苯磺酰胺，钠盐(化合物编号226)
{4-[4-氧代-5-(4’-三氟甲氧基-联苯基-4-基亚甲基)-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸钠(化合物编号227)
{4-[5-(3-氟代-4’-羟基-联苯基-4-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸钠(化合物编号228)
{4-[5-(3’-氟代-4’-甲氧基-联苯基-4-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸钠(化合物编号229)
{4-[5-(4’-乙酰基氨基-联苯基-4-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸钠(化合物编号230)
{4-[4-氧代-5-(4’-三氟甲基-联苯基-4-基亚甲基)-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸钠(化合物编号231)
{4-[5-(4’-环己基甲氧基-联苯基-4-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸钠(化合物编号232)
{4-[5-(3’-氟代-4’-羟基-联苯基-4-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸，二钠盐(化合物编号233)
{4-[5-(4’-二甲基氨基-联苯基-4-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸钠(化合物编号234)
4-甲基-N-(2-{4-[5-(4’-甲基硫烷基-联苯基-4-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-苯磺酰胺钠盐(化合物编号235)
{2-氟代-4-[5-(6-甲氧基-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸钠(化合物编号236)]
{4-[4-氧代-5-(4-吡啶-4-基-苯亚甲基)-4，5，-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物编号237)
{4-[5-(3-氟代-4’-甲基硫烷基-联苯基-4-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸钠(化合物编号238)
N-(2-{4-[5-(3-氟代-4’-甲基硫烷基-联苯基-4-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-4-三氟甲基-苯磺酰胺钠盐(化合物编号239)
{4-[5-(6-苯甲氧基-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸钠(化合物编号240)
2-[4-(5-联苯基-4-基亚甲基-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基)-2-氟代-苯基]-3-甲氧基-丁-2-烯酸乙酯(化合物编号241)
{4-[5-(4-甲基-3-吡咯-1-基-苯亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸钠(化合物编号242)
{4-[5-(4’-氰基-联苯基-4-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物编号243)
{4-[5-(1-联苯基-4-基-亚乙基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物编号244)
N-{2-[4-(5-联苯基-4-基亚甲基-4-氧代-4，5-二氢-噁唑-2-基氨基)-苯基]-乙酰基}-4-甲基-苯磺酰胺(化合物编号245)
{4-[5-(6-异丙氧基-5-甲氧基-联苯基-3-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物编号246)
{4-[5-(5-氯代-2-甲氧基-4-吡咯-1-基-苯亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物编号247)
2-[4-(5-联苯基-4-基亚甲基-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基)-苯基]-3-(4-氟代-苯基)-丙烯酸乙酯(化合物编号248)
N-(2-{4-[5-(1-联苯基-4-基-亚乙基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-4-甲基-苯磺酰胺(化合物编号249)
[4-(5-联苯基-4-基亚甲基-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基)-苯基]-羟基亚氨基-乙酸乙酯(化合物编号250)
N-(2-{4-[5-(6-异丙氧基-5-甲氧基-联苯基-3-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-4-甲基-苯磺酰胺(化合物编号251)
(4-{5-[5-(4-甲氧基-苯基)-异噁唑-3-基亚甲基]-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸钠(化合物编号252)
{4-[5-(2-氟代-联苯基-4-基甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噁唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物编号253)
N-(2-{4-[5-(5-氯代-2-甲氧基-4-吡咯-1-基-苯亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-4-甲基-苯磺酰胺(化合物编号254)
{4-[5-(3’，5’-二氟代-4-甲氧基-联苯基-3-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物编号255)
[4-(5-联苯基-4-基亚甲基-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基)-苯基]-氧代-乙酸(化合物编号256)
1-{4-[5-(2-氟代-联苯基-4-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-环戊烷羧酸钠盐(化合物编号257)
N-(2-{4-[5-(6-羟基-5-甲氧基-联苯基-3-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-4-甲基-苯磺酰胺(化合物编号258)
4-甲基-N-(2-{4-[5-(4-甲基-3-吡咯-1-基-苯亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-苯磺酰胺，钠盐(化合物编号259)
{4-[5-(3’，5’-二氟代-4-甲氧基-联苯基-3-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-2-氟代-苯基}-乙酸(化合物编号260)
{2-氟代-4-[4-氧代-5-(3，2’，4’，5’-四氟代-联苯基-4-基亚甲基)-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物编号261)
{4-[4-氧代-5-(4’-苯氧基-联苯基-4-基亚甲基)-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸钠(化合物编号262)
{4-[5-(4’-环丙基甲氧基-联苯基-4-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物编号263)
{4-[5-(2-苯甲氧基-3，5-二碘代-苯亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物编号264)
{4-[5-(2，4’-二甲氧基-联苯基-3-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-2-氟代-苯基}-乙酸(化合物编号265)
3-{4-[5-(6-乙氧基羰基甲氧基-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-丙酸(化合物编号266)
溴代-(2-氟代-4-{5-[1-(4-硝基-苯基)-亚乙基]-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸(化合物编号267)
{4-[5-(4’-苄基氨基-联苯基-4-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-2-氟代-苯基}-溴代-乙酸(化合物编号268)
{4-[5-(3，5-二-叔丁基-4-羟基-苯亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噁唑-2-基氨基]-2-氟代-苯基}-乙酸(化合物编号269)
N-(2-{4-[5-(5-溴代-2-羟基-3-甲氧基-苯亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-4-甲氧基-苯磺酰胺(化合物编号270)
2-{2-氟代-4-[4-氧代-5-(4-吡咯-1-基-苄基)-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-丁酸(化合物编号271)
{4-[5-(4’-氨基-联苯基-4-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸乙酯(化合物编号272)
甲氧基-{4-[5-(4’-硝基-联苯基-4-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物编号273)
4-甲基-N-[2-(4-{5-[4’-(4-硝基-苯基硫烷基)-联苯基-4-基亚甲基]-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酰基]-苯磺酰胺(化合物编号274)
N-[2-(4-{5-[4’-(2-氟代-4-硝基-苯基氨基)-联苯基-4-基亚甲基]-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酰基]-4-甲基-苯磺酰胺(化合物编号275)
[4’-(4-氧代-2-{4-[2-氧代-2-(甲苯-4-磺酰基氨基)-乙基]-苯基氨基}-4H-噻唑-5-亚基甲基)-联苯基-4-基]-乙酸丁酯(化合物编号276)
4-甲基-N-[2-(4-{5-[4’-(4-硝基-苯氧基)-联苯基-4-基亚甲基]-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酰基]-苯磺酰胺(化合物编号277)
4-甲基-N-(2-{4-[4-氧代-5-(4-四唑-1-基-苯亚甲基)-4，5-二氢-噁唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-苯磺酰胺(化合物编号278)
N-(2-{4-[5-(4’-乙酰基-联苯基-4-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-4-甲基-苯磺酰胺(化合物编号279)
噻吩-2-磺酸(2-{4-[5-(3-乙氧基-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-酰胺(化合物编号280)
溴代-{4-[5-(3，5-二丙氧基-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物编号281)
2-{4-[5-(4’-氨基-3-氟代-3’-甲氧基羰基-联苯基-4-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-辛二酸(化合物编号282)
{2-{4-[5-(3-异丙氧基-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-5-甲基-己酸(化合物编号283)
2-(4-{5-[3-(联苯基-4-基甲氧基)-萘-2-基亚甲基]4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基}-苯基)-辛二酸(化合物编号284)
2-{2-氟代-4-[5-(5’-氟代-4-羟基-2’-甲氧基-联苯基-3-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-丁酸(化合物编号285)
2-(2-氟代-4-{5-[1-(4-硝基-苯基)-亚乙基]-4-氧代-4，5-二氢-噁唑-2-基氨基}-苯基)丙酸(化合物编号286)
6-(4’-{2-[4-(溴代-羧基-甲基)-3-氟代-苯基氨基]-4-氧代-4H-噻唑-5-亚基甲基}-联苯基-4-基硫烷基)-己酸(化合物编号287)
2-{4-[5-(4’-二甲基氨基-联苯基-4-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-辛二酸(化合物编号288)
2-{4-[5-(5-溴代-2-羟基-3-甲氧基-苯亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-2-氟代-苯基}-5-甲基-己酸(化合物编号289)
2-{2-氟代-4-[4-氧代-5-(2’，4’，6’-三甲基-联苯基-4-基亚甲基)-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-丁酸(化合物编号290)
3-甲氧基-2-{4-[5-(4’-甲氧基-联苯基-4-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-丙烯酸(化合物编号291)
溴代-{4-[5-(5-溴代-2-羟基-3-甲氧基-苯亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物编号292)
2-{2-氟代-4-[5-(4’-羟基-3’-羟基甲基-5’-甲氧基-联苯基-4-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-戊酸(化合物编号293)
2-{4-[5-(5-溴代-2-羟基-3-甲氧基-苯亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-辛二酸(化合物编号294)
4-氨基-4’-{2-[4-(1-羧基-乙基)-苯基氨基]-4-氧代-4H-噻唑-5-亚基甲基}-3’-氟代-联苯基-3-羧酸甲酯(化合物编号295)
4-氨基-4’-{2-[4-(溴代-羧基-甲基)-3-氟代-苯基氨基]-4-氧代-4H-噻唑-5-亚基甲基}-3’-氟代-联苯基-3-羧酸甲酯(化合物编号296)
4-氨基-4’-{2-[4-(1-羧基-丁基)-3-氟代-苯基氨基]-4-氧代-4H-噻唑-5-亚基甲基}-3’-氟代-联苯基-3-羧酸甲酯(化合物编号297)
4-氨基-4’-{2-[4-(羧基-吡咯-1-基-甲基)-苯基氨基]-4-氧代-4H-噻唑-5-亚基甲基}-3’-氟代-联苯基-3-羧酸甲酯(化合物编号298)
N-(2-{4-[5-(3-乙氧基-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-4-硝基-苯磺酰胺(化合物编号299)
{4-[5-(3-苯甲氧基-萘-2-基甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-2-氟代-苯基}-乙酸(化合物编号300)
N-(2-{4-[5-(4’-二甲基氨基-联苯基-4-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-4-三氟甲基-苯磺酰胺(化合物编号301)
{4-[5-(4’-乙酰基-联苯基-4-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物编号302)
[4-[5-(3，5-二丙氧基-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-2-(1-羟基-乙基)-苯基]-乙酸(化合物编号303)
2-{4-[5-(1，4-二乙氧基-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-2-氟代-苯基}-戊酸(化合物编号304)
N-(2-{4-[5-(1，4-二乙氧基-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-3-氟代-4-甲基-苯磺酰胺(化合物编号305)
6-(4’-{2-[4-(1-羧基-丙基)-3-氟代-苯基氨基]-4-氧代-4H-噻唑-5-亚基甲基}-3’-氟代-联苯基-4-基硫烷基)-己酸(化合物编号306)
2-{4-[4-氧代-5-(2’，4’，6’-三甲基-联苯基-4-基甲基)-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-丙酸(化合物编号307)
{2-氟代-4-[5-(5’-氟代-4-羟基-2’-甲氧基-联苯基-3-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-羟基-乙酸(化合物编号308)
2-(4-{5-[4’-(5-羧基-苯基硫烷基)-3-氟代-联苯基-4-基亚甲基]-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基}-苯基)-辛二酸(化合物编号309)
(4-{5-[3-(联苯基-4-基甲氧基)-萘-2-基亚甲基]-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基}-2-氟代-苯基)-溴代-乙酸(化合物编号310)
4-(3-{2-[4-(1-羧基-丁基)-3-氟代-苯基氨基]-4-氧代-4H-噻唑-5-亚基甲基}-萘-2-氧基甲基)-苯甲酸乙酯(化合物编号311)
N-(2-{4-[5-(5-溴代-2-羟基-3-甲氧基-苯亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-4-硝基-苯磺酰胺(化合物编号312)
2-{4-[5-(4’-二甲基氨基-联苯基-4-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-2-氟代-苯基}-6-甲基-庚酸(化合物编号313)
乙基硫烷基-{4-[5-(3-异丙氧基-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物编号314)
2-{4-[5-(1，4-二乙氧基-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-2-氟代-苯基}-丙酸(化合物编号315)
2-{4-[5-(3，5-二丙氧基-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-2-氟代-苯基}-丁酸(化合物编号316)
6-(4’-{2-[4-(羧基-苯基硫烷基-甲基)-苯基氨基]-4-氧代-4H-噻唑-5-亚基甲基}-联苯基-4-基硫烷基)-己酸(化合物编号317)
N-(2-{2-氟代-4-[4-氧代-5-(2’，4’，6’-三甲基-联苯基-4-基亚甲基)-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-4-丙基-苯磺酰胺(化合物编号318)
N-(2-{4-[5-(2，4-二甲氧基-苯亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-2-氟代-苯基}-乙酰基)-4-甲基-苯磺酰胺(化合物编号319)
N-(2-{4-[5-(4-氯代-3-硝基-苯亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-4-乙基-苯磺酰胺(化合物编号320)
N-(2-{4-[5-(3，5-二-叔丁基-4-羟基-苯亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-4-三氟甲基-苯磺酰胺(化合物编号321)
N-(2-{4-[5-(5-溴代-2-甲氧基-苯亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-4-甲基-苯磺酰胺(化合物编号322)
2-{4-[5-(3-乙氧基-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-辛二酸(化合物编号323)
2-(4-{5-[3-(联苯基-4-基甲氧基)-萘-2-基亚甲基]-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基}-2-氟代-苯基)-丁酸(化合物编号324)
N-[2-(4-{5-[3-(联苯基-4-基甲氧基)-萘-2-基亚甲基]-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酰基]-4-甲氧基-苯磺酰胺(化合物编号325)
4-(3-{2-[4-(羧基-羟基-甲基)-3-氟代-苯基氨基]-4-氧代-4H-噻唑-5-亚基甲基}-萘-2-氧基甲基)-苯甲酸乙酯(化合物编号326)
4-[3-(2-{4-[2-(4-氟代-苯磺酰基氨基)-2-氧代-乙基]-苯基氨基}-4-氧代-4H-噻唑-5-亚基甲基)-萘-2-氧基甲基]-苯甲酸乙酯(化合物编号327)
3-氟代-N-[2-(4-{5-[3-(4-氟代-苯甲氧基)-萘-2-基亚甲基]-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酰基]-4-甲基-苯磺酰胺(化合物编号328)
[6-(4-氧代-2-{4-[2-氧代-2-(噻吩-2-磺酰基氨基)-乙基]-苯基氨基}-4H-噻唑-5-亚基甲基)-萘-2-基氧]-乙酸叔丁酯(化合物编号329)
N-(2-{4-[5-(4’-二甲基氨基-联苯基-4-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-甲烷磺酰胺(化合物编号330)
溴代-{4-[5-(3，5-二丙氧基-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-2-氟代-苯基}-乙酸(化合物编号331)
2-{4-[5-(6-叔丁氧基羰基甲氧基-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-2-氟代-苯基}-丁酸(化合物编号332)
N-(2-{4-[5-(4’-羟基-3’-羟基甲基-5’-甲氧基-联苯基-4-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-甲烷磺酰胺(化合物编号333)
2-{4-[5-(4’-羟基-3’-羟基甲基-5’-甲氧基-联苯基-4-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-6-甲基-庚酸(化合物编号334)
{2-氟代-4-[4-氧代-5-(3，4，5-三甲氧基-苯亚甲基)-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物编号335)
4-甲基-N-(2-{4-[4-氧代-5-(3，4，5-三甲氧基-苯亚甲基)-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-苯磺酰胺(化合物编号336)
2-{4-[5-(2’，4’，6’-三甲基-联苯基-4-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-辛二酸(化合物编号337)
2-{4-[5-(2，4-二甲氧基-苯亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-2-氟代-苯基}-丙酸(化合物编号338)
溴代-{4-[5-(4-氯代-3-硝基-苯亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-2-氟代-苯基}-乙酸，(化合物编号339)
2-{4-[5-(5’-氟代-4-羟基-2’-甲氧基-联苯基-3-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-辛二酸(化合物编号340)
溴代-{4-[5-(3，4-二丙氧基-苯亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-2-氟代-苯基}-乙酸(化合物编号341)
2-{4-[5-(3，5-二溴代-4-羟基-苯亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-2-氟代-苯基}-丙酸(化合物编号342)
溴代-{2-氟代-4-[4-氧代-5-(2’，4’，6’-三甲基-联苯基-4-基亚甲基)-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物编号343)
4-乙基-N-(2-{4-[5-(2-氟代-5-硝基-苯亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-苯磺酰胺(化合物编号344)
{4-[5-(6-叔丁氧基羰基甲氧基-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-2-氟代-苯基}-乙酸(化合物编号345)
2-{2-氟代-4-[4-氧代-5-(4-三氟甲基-苯亚甲基)-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-戊酸(化合物编号346)
噻吩-2-磺酸(2-{4-[5-(3，4-二苯氧基-苯亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-2-氟代-苯基}-乙酰基)-酰胺(化合物编号347)
2-{4-[5-(4’-苄基硫烷基-联苯基-4-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-2-氟代-苯基}-戊酸(化合物编号348)
2-(2-氟代-4-{5-[4’-(2-氟代-4-硝基-苯基氨基)-联苯基-4-基亚甲基]-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基}-苯基)-丁酸(化合物编号349)
{4-[5-(5’-氟代-4-羟基-2’-甲氧基-联苯基-3-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酸(化合物编号350)
4’-[2-(4-羧甲基-3-氟代-苯基氨基)-4-氧代-4H-噻唑-5-亚基甲基]-联苯基-4-羧酸丁酯(化合物编号351)
{4-[5-(3，5-二丙氧基-萘-2-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噁唑-2-基氨基]-2-氟代-苯基}-乙酸(化合物编号352)，
以及它们的药学上可接受的盐和前药。
5.一种药物组合物，它包含治疗有效量的如权利要求1所述的化合物以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
6.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物是口服制剂或胃肠外制剂的形式。
7.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物还包含第二种化合物，它是抗糖尿病或抗肥胖有效的化合物。
8.一种在需要的哺乳动物中抑制蛋白酪氨酸磷酸酶的方法，所述方法包括给予治疗有效量的如权利要求1所述的化合物。
9.一种在需要的哺乳动物中治疗蛋白酪氨酸磷酸酶表达多度或表达改变导致的疾病的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的如权利要求1所述的化合物。
10.一种在需要的哺乳动物中治疗葡萄糖不耐或胰岛素抵抗的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的如权利要求1所述的化合物。
11.一种在需要的哺乳动物中治疗代谢疾病的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的如权利要求1所述的化合物。
12.一种在需要的哺乳动物中治疗或延迟糖尿病进程和发生的方法，所述方法包括治疗有效量的如权利要求1所述的化合物。
13.一种在需要的哺乳动物中治疗肥胖的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的如权利要求1所述的化合物。
14.一种在需要的哺乳动物中治疗自身免疫疾病、急性和慢性炎症、骨质疏松症、癌症的方法，所述方法包括给予治疗有效量的如权利要求1所述的化合物。
15.如权利要求1所述的化合物在制造用于在需要的哺乳动物中抑制蛋白酪氨酸磷酸酶的药物中的应用。
16.如权利要求1所述的化合物在制造用于在需要的哺乳动物中治疗蛋白酪氨酸磷酸酶1B表达过度或表达改变导致的疾病的药物中的应用。
17.如权利要求1所述的化合物在制造用于在需要的哺乳动物中治疗葡萄糖不耐和胰岛素抵抗的药物中的应用。
18.如权利要求1所述的化合物在制造用于在需要的哺乳动物中治疗胰岛素抵抗或高血糖症介导的疾病的药物中的应用。
19.如权利要求1所述的化合物在制造用于在需要的哺乳动物中治疗或延迟糖尿病的进行和发生的药物中的应用。
20.如权利要求1所述的化合物在制造用于在需要的哺乳动物中治疗肥胖的药物中的应用。
21.如权利要求1所述的化合物在制造用于在需要的哺乳动物中治疗自身免疫疾病、急性和慢性炎症、骨质疏松症、癌症的药物中的应用。
22.如权利要求1所述的化合物作为开发和标准化用于评价PTP1B酶抑制剂的作用的体内外试验系统的药学工具中的应用。
23.实施例所涉及的化合物、制备方法、包含它们的药物组合物、或关于它们的治疗或使用方法。
全文摘要
本发明提供了通式(I)所表示的新型取代的杂环化合物或其药学上可接受的盐，其中，通式(I)的取代基具有本说明书所限定的涵义。本发明还提供了这些化合物的制备方法，药物组合物以及治疗或预防PTP-1B介导的疾病的方法。
文档编号C07D413/06GK101268060SQ200680034134
公开日2008年9月17日 申请日期2006年9月15日 优先权日2005年9月16日
发明者R·K·巴纳基, R·C·古普塔, D·塔利, M·罗得, B·舒塔, D·姆拉尼, P·帕塔克, T·乔克斯, A·查达瑞 申请人:托伦脱药品有限公司