手性3-氨基甲酰基甲基-5-甲基己酸，用于合成(s)-普瑞加贝林的关键中间体的利记博彩app

专利名称：手性3-氨基甲酰基甲基-5-甲基己酸，用于合成(s)-普瑞加贝林的关键中间体的利记博彩app
技术领域：
本发明包括，通过中间体，(3R)-5-甲基-3-(2-氧代-2([(lR)-l-苯基乙 基]氨基)乙基)己酸合成(S)-(+)-3-(氨基甲基)-5-甲基己酸，(S)-普瑞加贝 林(Pregabalin)。本发明的背景(S)-普瑞加贝林，(S)-(+)-3-(氨基甲基)-5-甲基己酸是一种具有以下化 学结构的化合物，也称作Y -氨基丁酸或(8)-3-异丁基0八:6八。以商品名LYRICA⑧销售的(S)-普瑞加贝林已被发现能够活化GAD(L-谷氨酸脱羧酶)。(S)-普瑞加贝林具 有对癫痫发作的剂量依赖性保护作用，和是CNS-活性化合物。(S)-普瑞 加贝林可用于抗惊厥剂治疗，因为它能够活化GAD,促进产生GABA, 后者是大脑的一种主要抑制性神经传递质，在30%大脑突触下释放。(S)-普瑞加贝林具有止痛，抗惊厥，和抗焦虑活性。用于合成(S)-普瑞加贝林的几种方法是已知的。例如，参见未来药 鲍，24(8),862-870(1"9)。这些方法中的一种在方案l中给出。<formula>formula see original document page 11</formula>在方案l中，3-异丁基戊二酸，化合物2，通过回流乙酸酐进行处理 而被转化成相应酸酐，化合物3。酸酐与NH40H反应得到戊二酸单酰胺， 化合物4，用(R)-l-苯基乙基胺拆分，得到(R)-3-(氨基甲酰基乙基)-5-甲基 己酸的(R)-苯基乙基胺盐，化合物5。该盐与酸结合，释放R对映异构体， 化合物6。最后，用Br2/NaOH Hoffmann降解，提供(S)-普瑞加贝林。该 方法的缺点在于需要分离两种对映异构体，这样导致损失一半产物，使 得工艺成本高。已经公开了用于合成(S)-普瑞加贝林的几种立体选择性方法。例如， U.S.专利No.5,599,973公开使用化学计量的(+)-4-甲基-5-苯基-2-哺唑烷酮 作为可被回收的手性辅助制备(S)-普瑞加贝林。但一般来说，该路径用 于放大时受限制，只要因为反应所需的低温，引火试剂，如，丁基锂的 使用，副反应，和因为低的总产率。另一方法公开于U.S.专利申请出版 物No.2003/0212290,其中公开氰基-取代的烯烃，化合物7的非对称氢化， 以生成(S)-3-(氨基曱基)-5-曱基己酸的氰基前体，化合物8，如方案2。方案2随后通过催化氢化还原化合物8中的腈，得到(S)-普瑞加贝林。氰基己烯酸酯起始原料，化合物7，由2-曱基丙醛和丙烯腈制备(Yamamoto等 人，Bull.Chem.Soc.Jap.,58,3397(1985))。但所公开的方法需要在高压力 下的一氧化碳，在该方案适用于规模生产工艺时产生严重问题。G.M.Sammis,等人在J.Am.Chem.Soc, 125(15), 4442-43(2003)中公 开的方法利用氰化物配合物加成反应的非对称催化。该方法公开将铝 salen催化剂应用于氬氰化物在a, P -不饱和酰胺上的共轭加成，如方案3 所示。TMSCN据说是一种可用于替代HCN的有用的氰化物源。该方法 由于使用高度有毒的试剂而不适用于大规模生产。另外，最后的还原步 骤需要高压氢，这仅增加该方案适用于规模生产工艺时的难度。方案3 普瑞加贝林Silverman在1989年在合成n989,955)中报道了 3-烷基-4-氨基酸化合 物的一种简便合成。使用2-烷烯酸酯作为底物， 一系列GABA类似物通 过硝基甲烷在oc, p -不饱和化合物上的Michael加成，随后在硝基化合物 气氛压力下氲化成胺部分而制成，如方案4所示。方案4化合物14的进一步拆分步骤可用于拆分普瑞加贝林。当然，这导致损失50%产物。最新研究表明，金鸡纳生物碱在手性有机化学中广泛有效。许多硝 基烯烃被报道在四氢呋喃中在金鸡纳生物碱存在下用丙二酸二甲基或二乙基酯处理以提供高对映异构体选择性的化合物15,<formula>formula see original document page 13</formula> 15和其类似物。例如，参见H丄i,等人，J.Am.Chem.Soc, 126(32), 9906-07(2004)。这些催化剂容易由奎宁或奎尼丁得到，和据说高度有效 地用于合成意义上的C-C键形成非对称配合物加成，如方案5所示。 方案5<formula>formula see original document page 13</formula> R3表示几个烷基和芳基基团。反应范围已延伸至其它硝基烯烃和采用二(恶唑啉)Mg(OTf)2用于制备ABT-546。参见，例如，D.M.Barnes,等 人，J.Am.Chem.Soc, 124(44), 13097-13105(2002)。其它小组已研究一类新的在手性骨架上带有硫脲部分和氨基基团 的双官能催化剂。参见T.Okino，等人，J.Am.Chem.Soc ， 127(1)， 119-125(2005)。基于对映异构体选择性的硝基烯烃的催化Michael加成， 他们能够制备出化合物15的 一 系列类似物。因此，本领域需要不具有上述缺点的用于制备(S)-普瑞加贝林的新 方法。本发明的综述在一个实施方案中，本发明包括具有结构式24的化合物其中Ar是选自萘基，苯基，和取代的苯基的C6-H)芳族基团和R是直或支 链d—4烷基，酯或羧酸。其中Ar是苯基和R是甲基，具有结构式24的化合物对应于具有结构 式24A的(3R)-5-甲基-3-(2-氧代-2([(lR)-l-苯基曱基]氨基)乙基)己酸。Me24A I在另 一 实施方案中，本发明包括结晶形式的具有结构式2 4 A的化合物。在另 一实施方案中，本发明包括一种用于制备具有结构式24的化合 物的方法，包括将具有结构式23的手性胺，23选自至少一种芳族烃，醚，卣化烃，醇，酯，烷烃，和酮的有机溶剂，以得到具有结构式24的化合物；和从混合物中回收具有结构式24的化合 物，其中Ar是选自萘基，苯基，和取代的苯基的C6-u)芳族基团和R是直或支链d—4烷基，酯或羧酸。在另一实施方案中，本发明包括一种用于制备(S)-普瑞加贝林的方 法，包括将具有结构式23的手性胺，选自至少一种芳族烂，醚，卣化烃，醇，S旨，烷烃，和酮的有机溶剂， 和碱合并以得到混合物；将该混合物冷却至温度约104聂氏度至约-70摄氏 度；向该混合物中加入具有结构式22的3-异丁基戊二酸酐；以得到具有结构式24的化合物；从混合物中回收具有结构式24的化合 物；将具有结构式24的回收化合物，水，醚，氨和碱金属，在温度约IO 摄氏度至约-78摄氏度下合并以得到混合物；从该混合物中回收具有结构 式25的化合物；将具有结构式25的回收化合物与溴，水，和碱性氢氧化物合并以得到碱 性混合物；将碱性混合物加热至温度约60摄氏度至约85摄氏度；向碱性 混合物中加入强无机酸以得到酸性混合物；使酸性混合物与碱反应以得 到(S)-普瑞加贝林，和回收(S)-普瑞加贝林；其中Ar是选自萘基，苯基，和取代的苯基的C6-u) 芳族基团和R是直或支链d—4烷基，酯或羧酸。在另 一实施方案中，本发明包括一种用于制备(S)-普瑞加贝林的方 法，包括'.将具有结构式23的手性胺，23选自至少一种芳族烃，醚，鹵化烃，醇，S旨，烷烃，和酮的有机溶剂，和碱合并以得到混合物；将该混合物冷却至温度约10摄氏度至约-70摄氏 度；向该混合物中加入具有结构式22的3-异丁基戊二酸酐；22以得到具有结构式24的化合物；从混合物中回收具有结构式24的化合 物；将具有结构式24的化合物与浓硫酸合并以得到混合物；将混合物保 持在温度约0摄氏度至约50摄氏度下约10小时至约30小时；从该混合物 中回收具有结构式25的化合物；25将具有结构式25的回收化合物与溴，水，和碱性氢氧化物合并以得到碱 性混合物；将碱性混合物加热至温度约60摄氏度至约85摄氏度；向碱性 混合物中加入强无机酸以得到酸性混合物；使酸性混合物与碱反应以得到(S)-普瑞加贝林，和S-普瑞加贝林回收(S)-普瑞加贝林；其中Ar是选自萘基，苯基，和取代的苯基的C6—H)芳族基团和R是直或支链d-4烷基，酯或羧酸。附图
的简要描述图l说明(3R)-5-甲基-3-(2-氧代-2([(lR)-l-苯基乙基]氨基)乙基)己酸 的^-NMR光语。图2说明(3R)-S-曱基-3-(2-氧代-2([(lR)-l-苯基乙基]氨基)乙基)己酸 的"C-NMR光谱。图3说明(3R);甲基-3-(2-氧代-2([(lR)-l-苯基乙基]氨基〉乙基)己酸 的IR光i普。图4说明(3R)巧-曱基-3-(2-氧代-2([(lR)-l-苯基乙基]氨基〉乙基)己酸 的粉末X-射线衍射图案。本发明的详细描述本发明提供根据以下方案的(S)-普瑞加贝林的立体选择性合成方案6(S)-普瑞加贝林本发明包括具有结构式24的(3R)-5-曱基-3-(2-氧代-2([(lR)-l-芳基-烷基]氨基}乙基)己酸，<formula>formula see original document page 18</formula>其中Ar是选自萘基，苯基，和取代的苯基的C6—K)芳族基团，和R是直或 支链Cw烷基，酯，或羧酸。优选，Ar是苯基。优选，R是直或支链d—4烷基，更优选，曱基。优选，取代的苯基是用至少一个烷氧基，卣素，烷基，羧酸，或酯 取代的苯基基团。优选的烷氧基苯基是甲氧基苯基。优选的卣化苯基是 氯苯，溴苯，和氟苯。优选的烷基化苯基是甲苯或乙基苯。优选，d—4烷基是甲基，乙基，异丙基，n-丁基，异丁基或t-丁基。 更优选，d—4烷基是甲基或乙基，最优选，甲基。优选，羧酸取代基是-COOH, -CH2COOH, -CH(CH3)COOH或 -C(CH3)2COOH。优选酯是一种以上列举的羧酸取代基的甲基酯，乙基 酯，异丙基酯，n-丁基酯，异丁基或t-丁基衍生物。如果Ar是苯基和R是曱基，具有结构式24的化合物是(3R)-5-曱基 -3-(2-氧代-2{[(111)-1-苯基甲基]氨基}乙基)己酸24A可表征为选自以下的数据"C-NMR光谱(CDCl3, 75 MHz)，在约21.74, 22.15, 22.61, 24.12, 24.87, 30.85, 38.1， 40.47, 43.38, 48.88, 126.0, 127.2, 128.49, 143.00, 172.02和176.66 ppm处具有碳化学位移；丄H陽NMR 光谱(CDCl3, 300 MHz),在约0.84, 1.19, 1.44-1.46, 1.63, 2.27, 5.09, 6.89-6.91， 7.28和11.65 ppm处具有氢化学位移；IR光谱，在约3323, 3318.8, 2955, 1691.98, 1638, 1617, 1566和761 cm"处具有峰。具有 结构式24的化合物A可进一步表征为选自以下的数据基本上如图2所示的"C-NMR光i普；基本上如图l所示的！H-NMR光谱；和基本上如图3所 示的IR光谱。本发明还包括分离的(3R)-5-曱基-3-(2-氧代-2U(lR)-l-苯基甲基]氨 基〉乙基)己酸24A,优选为结晶形式。24A的结晶形式可表征为具有在约 4.3° , 6.2° , 6.8° , 7.3° , 10.3° ,和17.4° 2 6 ±0.2° 2 6处的峰的 粉末X-射线衍射("PXRD")图案。24A的结晶形式可进一步表征为在约 7.7° , 8.2° , 9.7° ， 11.3° , 12.8。 ， 13.9° ， 15.1° ， 15.7° ， 18.6° , 19.1° , 19.6° ， 20.9° , 21.8° , 22.4° ,禾口23.3° 2 6 ±0.2° 2 6处的 X-射线粉末衍射峰。24A的结晶形式可甚至进一步表征为基本上如图4 的粉末X-射线衍射图案。另外，24A的结晶形式可具有熔点范围约95摄 氏度至约97摄氏度。本发明还包括具有光学纯度至少约80 %面积(HPLC),优选至少约93 %面积(HPLC),更优选约99%至约100%面积(HPLC)的(3R)-5-甲基-3-(2-氧代-2([(lR)-l-苯基甲基]氨基)乙基)己酸24A。其中Ar是选自萘基，苯基，和取代的苯基的C6—u)芳族基团，和R是直或 支链Cw烷基，酯，或羧酸，选自至少一种芳族烃，醚，面化烃，醇， 酯，烷烃，和酮的有机溶剂，和碱合并，以得到混合物；将该混合物冷 却至温度约0摄氏度至约-70摄氏度；和向混合物中加入具有结构式22的 3-异丁基戊二酸酐、o'22以得到具有结构式24的化合物,24 "随后从混合物中回收而制备。具有结构式22的3-异丁基戊二酸酐可根据公开于U.S.专利No.5, 616， 793的方法而制成。具有结构式23的手性胺是市售的，和优选是，伯胺。优选，伯胺选 自lR,2S-麻黄碱，萘基-a-甲基乙基胺，甘氨酸甲基酯，曱基千基胺或 手性氨基酸衍生物。优选，伯胺是曱基千基胺，和更优选(R)-曱基千基 胺。优选，芳族烃是C6—8芳族烃。优选，C6-8芳族芳族烃是甲苯，二甲苯， 乙基苯，或枯烯，更优选，甲苯。优选，醚是Cg—6醚。优选，C3-6醚是叔 丁基甲基醚，四氬呋喃，二异丙基醚，或二乙基醚，更优选，四氢吹喃。 优选，卣化碳是d—2卣化烃。优选，d-2卣化烃是二氯乙烷，四氯化碳， 或氯仿，更优选，二氯甲烷。优选，醇是d—4醇。优选，d—4醇是异丙基醇，乙醇，曱醇或n-丁醇，更优选，n-丁醇。优选，酯是C3-6酯。优选，C3—6酯是乙酸乙酯，乙酸异丙酯，或乙酸异丁酯，更优选，乙酸乙酯。优选，烷烃是直，支链或环状Cw烷烃，更优选，己烷，庚烷，或环己烷，最优选，庚烷。优选，酮是C3—6酮。优选，C3—6酮是丙酮，曱基异丁 基酮，或甲基乙基酮，最优选，丙酮。更优选的有机溶剂是曱苯。优选，》咸是有纟几碱。优选，有机碱是Cw2胺。优选，Cm胺选自二乙基胺，三乙基胺，二n-丙基胺，二异丙基胺，叔丁基胺，三-n-丁基胺， 吗啉，哌咬，吡啶，和4-二甲基氨基吡啶，更优选，Cm胺是4-二甲基 氨基吡咬。优选，在加入具有结构式22的3-异丁基戊二酸酐之前将混合物冷却 至温度约0摄氏度至约-60摄氏度。优选，在加入具有结构式22的3-异丁 基戊二酸酐之前将混合物在温度约0摄氏度至约-60摄氏度下保持至少约 1小时，更优选约1小时至约2小时。产物的纯度和产率。优选，在加入具有结构式22的3-异丁基戊二酸酐之 前将具有结构式23的手性胺与碱合并。具有结构式24的化合物可通过本领域熟练技术人员已知的任何方 法而回收。这些方法包括，但不限于，用碱水溶液提取有机相以使酸性 产物转化成盐，和将水相用无机酸进行酸化至得回到酸产物。通过上述工艺而得到的具有结构式24的化合物具有光学纯度至少 约80%面积(HPLC),优选至少约93。/。面积(HPLC),更优选约99%至100 M面积(HPLC)。具有结构式24的化合物可视需要进一步通过从选自至少一种酯，腈，醚，C4—6直，支链，或环状烃，和C6—K)芳族烃的有机溶剂中结晶而 纯化。优选，酯是C3-6酯。优选，C3—6酯是乙酸乙酯或乙酸异丙酯。优选， 腈是C2腈。优选，C2腈是乙腈。优选，醚是C3—6醚。优选，C3-6醚是曱基 t-丁基醚。优选，Cwo芳族烃是C7—9芳族烃。优选，C7.9芳族烃是甲苯或 二甲苯。优选，Q-6直，支链或环状烃是环己烷或己烷，更优选，环己 烷。优选的混合物是二甲苯和乙酸乙酯，己烷和乙酸乙酯，环己烷和乙 酸乙酯和甲苯和乙酸乙酯之一组合的混合物。最优选的混合物是曱苯和 乙酸乙酯的混合物。最优选，溶剂是甲苯。本发明进一步包括一种通过以下方案用于制备(S)-普瑞加贝林的方法该方法包括，制备具有结构式24的化合物，将具有结构式24的化合 物转化成具有以下结构式25的化合物；25将具有结构式25的化合物转化成(S)-Pregablin;和回收(S)-普瑞加贝林,优选，具有结构式24的化合物通过上述方法而制备。具有结构式24的化合物可通过以下步骤而转化成具有结构式25的 化合物将具有结构式24的化合物，水，醚，氨，和碱金属在温度约IO 摄氏度至约-78摄氏度下合并以得到混合物；和从该混合物中回收化合物 25。优选，将具有结构式24的化合物，水，和醚合并以形成第一混合物， 随后向其中加入氨和碱金属。优选，将具有结构式24的化合物，水和醚 合并以提供第一混合物。优选，氨和碱金属随后加入被第一混合物。优 选，具有结构式24的化合物，水，和瞇在温度约10摄氏度至约-78摄氏度下合并。优选，将包含具有结构式24的化合物，水，和醚的混合物与氨和石咸 金属在温度约-40摄氏度至约5摄氏度下合并。优选，醚是C3—6醚。优选，C3—6醚是四氢呋喃或二恶烷。 优选，氨是提供在水溶液，即，氢氧化铵。 优选的碱金属是锂或钠。优选，反应混合物保持约2至约10小时，更优选约6至约10小时。25的化合物将具有结构式24的化合物与浓硫酸合并以得到混合物；将 混合物保持在温度约0摄氏度至约50摄氏度下约10小时至约30小时，和 从该混合物中回收具有结构式25的化合物。优选，浓硫酸包含约96 %至约100 %体积石危酸和约O %至约4 %体积 水，更优选，约100%体积;克酸。浓硫酸的优选量是约2至约70摩尔当量，更优选，约15至约25摩尔 当量，和最优选，约15摩尔当量/摩尔当量具有结构式24的化合物。优选，如果浓硫酸的量是约2至约70摩尔当量/摩尔当量具有结构式 24的化合物，反应保持在温度约0摄氏度至约50摄氏度下。更优选，如 果浓硫酸的量是约15至约25摩尔当量/摩尔当量具有结构式24的化合物， 反应保持在温度约250G至约45摄氏度下，和最优选，如果浓硫酸的量是 约15摩尔当量/摩尔当量具有结构式24的化合物，反应保持在温度约35 摄氏度至约40摄氏度下。具有结构式25的化合物可通过本领域熟练技术人员已知的任何方 法而回收。这些方法包括，但不限于萃取，随后无水^L酸钠上干燥。具有结构式25的化合物可视需要通过从选自酯，直和支化Cm醇， 和醚的极性有机溶剂中结晶而纯化。优选，酯是C3-6酯。优选，C^酯是 乙酸乙酯。优选，直或支链Cw醇是乙醇，曱醇，异丙醇，或丁醇，更优选，异丙醇，或n-丁醇，和最优选，n-丁醇。优选，醚是C3—6醚。优选，C3—6醚是四氪呔喃或二恶烷。最优选的极性有机溶剂是乙酸乙酯。通过以上结晶工艺而得到的(R)-3-(氨基甲酰基甲基)-5-甲基己酸25 具有光学纯度至少约80。/。面积(HPLC),优选至少约93。/。面积(HPLC)，和 更优选约约99 %至约100 %面积(HPLC)。(R)-3-(氨基甲酰基甲基)-5-甲基己酸25可通过以下步骤而转化成(S)-普瑞加贝林将(R)-3-(氨基曱酰基甲基)-5-甲基己酸25与溴，水，和碱氢 氧化物合并以形成碱性混合物；将碱性混合物加热至温度约60摄氏度至 约85摄氏度；将强无机酸加入碱性混合物以得到酸性混合物；将碱加入 酸性混合物；和回收(S)-普瑞加贝林。优选，碱氢氧化物选自氲氧化钠，氢氧化钾，氬氧化锂和氢氧化铯， 更优选，氬氧化钠。优选，；咸氬氧化物和水,皮首先合并，以得到溶液，随后加入4七合物 25和溴。优选，化合物25在温度约5摄氏度至约10摄氏度下被加入溶液中。 在加入化合物25之后，溴优选，在温度约5摄氏度至约10摄氏度下加入。优选，在加入强无机酸之前，将C4—8醇加入碱性混合物。优选，C4-8醇选自丁醇，异丁醇，2-丁醇，戊醇和异戊醇，更优选，异丁醇。优选， 强无4几酸选自H2S04, HC1, HBr和H3P04,更优选，HC1。优选，强无 机酸的加入提供包含有机相和水相的两相体系。优选，石咸一皮力D入有一几相。石咸可以是有才几石咸。优选的有机石成是仲或^又 胺。优选，仲胺是二异丙基胺或二丙基胺，更优选，二异丙基胺。优选， 诔又胺是三丁基胺或三乙基胺，更优选，三丁基胺。石威可以是无初」石咸。优 选，无机碱是碱氢氧化物或碱性碳酸盐。优选的碱氬氧化物包括，但不 限于，氲氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，和氢氧化铯。更优选，碱氢氧 化物是氢氧化钠。优选的碱性碳酸盐包括，但不限于，碳酸钠，碳酸氢 钠，和碳酸钾。更优选，碱性碳酸盐是碳酸钠。更优选的无机碱是碱性 碳酸盐，最优选，碳酸钠。石威的加入导致S-普瑞加贝林的沉淀。S-普瑞加贝林的沉淀物可通过本领域熟练技术人员已知的任何方法而回收。这些方法包括，^f旦不限于， 过滤该沉淀物，随后干燥。通过以上工艺而得到的(S)-普瑞加贝林具有光学纯度约9 3 %至约 100 %面积(HPLC),优选约99 %至约100 %面积(HPLC)。另外，3-异丁基戊二酸酐22可通过以下步骤而再生将回收(S)-普 瑞加贝林得到的滤液与酸合并，以得到第一混合物；加热第一混合物以 得到具有以下结构式的3-异丁基戊二酸；将3-异丁基戊二酸与乙酸酐合并以得到第二混合物；加热第二混合 物以得到3-异丁基戊二酸酐22;和回收3-异丁基戊二酸酐22。优选，酸是强无机酸，更优选6N至12N氢氯酸或20。/。至80y。硫酸。优选，第一混合物在温度约100摄氏度至约125摄氏度下加热。优选， 如果无机酸是氬氯酸，第一混合物保持在温度约100摄氏度至约105摄氏 度下。优选，如果无机酸是硫酸，第一混合物保持在温度约120摄氏度 至约125摄氏度下。优选，3-异丁基戊二酸和乙酸酐的第二混合物在温度约135摄氏度至 约155摄氏度下，更优选在温度约135摄氏度至约145摄氏度下加热。具有结构式22的3-异丁基戊二酸酐可通过本领域熟练技术人员已知的任何方法而回收。这些方法包括，但不限于，二进一步过量的乙酸酐 和冷却。以下非限定性例子仅用于说明本发明的优选的实施方案，且不^f皮理 解为限定本发明，而本发明的范围由所附权利要求书确定。3-异丁基戊二酸实施例手性HPLC分析仪器-.柱-'Waters-2487手性PACKAD-H, 250 x4.6 mm, 5 |a m移动相 在n-己烷/乙醇-95/5中的2 % TFA流速 0.5 ml/分钟温度 30摄氏度波长 210 nm/UV可见分光光度计^-NMR分析F2-获得参数仪器dpx 300Probhd5mm Dual Z5PulprogzgTD廳4溶剂CDC13NS8DS0SWH8992.805 HzFIDRES0.548877 HzAQ0.9110004 secRG16而55.600 ,DE4.50 fisecTE300.0 KDl5秒Pl11.35 useeSF01300.1342018 MHzNUC11HPL1OdBF2-处理参数SI 32768300.1300069MHzWDW > EMSSB 0LB 0.01 HzGB 0PC 1.4^C-NMR分析 F2-获得参数仪器 dpx 300Probhd 5mm Dual Z5Pulprog zgdcTD 16384F2-处理参数SI 16384SF 75.4677595MHzWDW BM溶剂 CDC13 SSB 0NS 4959 LB 10.00 HzDS 0 GB 0S窗 18832.393 Hz PC 1.4FIDRES 1.149438 Hz0.4350452 secRG 9195.2DW 26.550 useeDE 4.50 psecTE 300.0 KDll 0.03秒PL12 17馬Cpdprg2 waltz 16PCPD2 90.00 fisecSF02 300.1330013 MHzNUC2 1HPL2 OdBDl 1秒PI 9.4 psecDE 4.5 fisecSK)l 75.4767751MHzNUC1 13CPL1 OdBIR分析 KBr粒料样品扫描数 16背景扫描数 16扫描参数 4000-500 cm—1分辨率 4才羊品增加 8镜速度 0.6329孔 100SIEMENS型号D-5000 1.5406 A 2-50° 2 6 0.03。 0.5秒实施例l:制备(3R)-5-甲基-3-(2-氧代-2([(lR)-l-苯基乙基]氨基)乙基) 己酸化合物(24)配有加料漏斗，温度计袋，干燥管和机械搅拌器的三颈烧瓶装入甲 苯(400 ml)， (R)-(+)-苯基乙基胺(38.59 g, 0.0.319摩尔)和4-二曱基氨基他 啶(0.358 g, 0.0029摩尔)。将混合物冷却至温度-50摄氏度至-60摄氏度， 随后在45-60分钟内加入3-异丁基戊二酸酐(50 g, 0.294摩尔)在曱苯(100 ml)中的溶液，和在温度-50摄氏度至-60摄氏度下搅拌另夕卜1.5-2小时。将 混合物随后用3.5-4.0 。/。NaOH水溶液(1000 ml)提取，和水相用曱苯(l x 250 ml)洗涤。水相的pH通过加入氬氯酸溶液(l-12N)而调节至2-2.5。水 相进一步用乙酸乙酯(l x300 ml和l x 100 ml)提取，随后在无水;克酸钠上 将合并的乙酸乙酯提取物干燥，和汽提掉溶剂以得到残佘物。残余物从 乙酸乙酯和甲苯混合物中结晶，得到66 g(77.2。/。产率)白色固体(3R)-5-甲基_3_(2-氧代-2-{[(lR)-l-苯基乙基]氨基} 乙基)己酸，光学纯度".91 % ， 通过手性HPLC测定。实施例2:制备(3R)-5-曱基-3-(2-氧代-2([(lR)-苯基乙基]氨基)乙基) 己酸化合物(24)配有加料漏斗，温度计袋，千燥管和机械搅拌器的三颈烧瓶装入乙 酸乙酯(100ml), (R)-(+)-苯基乙基胺(26.69 g, 0.0.22摩尔)和4-二甲基氨 基吡啶(2.69g, 0.15.摩尔)。将混合物冷却至温度-50摄氏度至-60摄氏度， 随后在25-30分钟内加入3-异丁基戊二酸酐(25 g, 0.147摩尔)在乙酸乙酯 (50 ml)中的溶液，和在温度-50摄氏度至-60摄氏度下搅拌另夕卜1.5-2小时。 混合物随后用5-4。/。NaOH水溶液(500 ml)提取，和分离水相。水相的pH 通过加入氢氯酸溶液(l-12N)而调节至2-2.5。水相进一步用乙酸乙酯(l x 150 ml和l x 100 ml)提取，随后在无水石危酸钠上将合并的乙酸乙酯提取X-射线分析仪器 铜射线 扫描参数 步骤扫描 步骤时间物干燥，和汽提掉溶剂以得到残余物。残余物从乙酸乙酯和甲苯混合物中结晶，得到35.43 g(82.87 。/。产率)白色固体(3R"-甲基-3-(2-氧代 -2-{[(111)-1-苯基乙基]氨基}乙基)己酸，光学纯度99.4%,通过手性HPLC测定。实施例3:制备(3R)-5-甲基-3-(2-氧代-2([(lR)-l-苯基乙基]氨基)乙基) 己酸化合物(24)配有加料漏斗，温度计袋，干燥管和机械搅拌器的三颈烧瓶装入曱 苯(100ml), (R)-(H-)-苯基乙基胺(35.58 g， 0.294摩尔)和4-二甲基氨基吡 。定(0.18g, 0.00147摩尔)。将混合物冷却至温度0-50摄氏度，随后在15-20 分钟内加入3-异丁基戊二酸酐(25 g, 0.147摩尔)在甲苯(25 ml)中的溶液， 和在温度0-5摄氏度下搅拌另外1.5-2小时。将混合物随后用2.5-3.0% NaHCO3水溶液(500 ml)提取，和水相用甲苯(l x 100 ml)洗涤。水相的pH 通过加入氢氯酸溶液(l-12N)而调节至2-2.5。水相进一步用乙酸乙酯(l x 150 ml和l x 50 ml)提取，随后在无水硫酸钠上将合并的乙酸乙酯提取物 干燥，和汽提掉溶剂以得到残余物。残余物从乙酸乙酯和甲苯混合物中 结晶，得到28.4g(66.4。/。产率)白色固体(3R)-5-甲基-3-(2-氧代-2-{[(lR)-l-苯基乙基]氨基}乙基)己酸， 光学纯度99.6%,通过手性HPLC测定。实施例4:制备(3R)-5-甲基-3-(2-氧代-2([(lR)-l-苯基乙基]氨基》乙基) 己酸化合物(24)配有加料漏斗，温度计袋，干燥管和机械搅拌器)的三颈烧瓶装入叔 丁基甲基醚(IOO ml), (R)-(+)-苯基乙基胺(43.05 g, 0.355摩尔)和4-二甲 基氨基吡啶(0.258 g, 0.0021摩尔)。将混合物冷却至温度0-5摄氏度，随 后在15-20分钟内加入3-异丁基戊二酸酐(40 g, 0.235摩尔)在叔丁基甲基 醚(100ml)中的溶液，和在温度0-5摄氏度下搅拌另夕卜1.5-2小时。混合物 随后用5。/。NaHC03水溶液(700 ml)提取，和水相用叔丁基甲基醚(l x 100 ml)洗涤。水相的pH通过加入氢氯酸溶液(l-12N)而调节至2-2.5。水相进 一步用乙酸乙酯(l x200ml)提取，随后在无水石克酸钠上将合并的乙酸乙 酯提取物干燥，和汽提掉溶剂以得到残余物。残余物从乙酸乙酯和甲苯 混合物中结晶，得到44.5 g(70。/。产率)白色固体(3R)-S-甲基-3-(2-氧代 -2-{[(1尺)-1-苯基乙基]氨基}乙基)己酸，光学纯度99.19% ，通过手性HPLC测定。实施例5:制备(3R)巧-甲基-3-(2-氧代-2([(lR)-l-苯基乙基]氨基)乙基) 己酸化合物(24)配有加料漏斗，温度计袋，干燥管和机械搅拌器的三颈烧瓶装入二 氯甲烷(訓ml), (R)-(+)-苯基乙基胺(53.38 g, 0.44摩尔)和4-二甲基氨基 口比口定(0.18 g, 0.00147摩尔)。将混合物冷却至温度0-5摄氏度，随后在15-20 分钟内加入3-异丁基戊二酸酐(25 g, 0.147摩尔)在二氯甲烷(25 ml)中的 溶液，和在温度0-5摄氏度下搅拌另外1.5-2小时。混合物随后用2.5-3% NaHC03水溶液(500 ml)提取，和用水(IOOO ml)稀释，随后用甲苯(l x 100 ml和l x 50 ml)洗涤水相。水相的pH通过加入氪氯酸溶液(l-12N)而调节 至2-2.5。水相进一步用乙酸乙酯(l x 150ml和l x50ml)提取，随后在无 水硫酸钠上将合并的乙酸乙酯提取物干燥，和汽提掉溶剂以得到残余 物。残余物从乙酸乙酯和曱苯混合物中结晶，得到26.2 g(61.3。/。产率)白 色固体(3R)-5-曱基-3-(2-氧代-2-([(lR)-l-苯基乙基]氨基)乙基)己酸，光 学纯度99.41 % ,通过手性HPLC测定。实施例6:制备(3R)-5-曱基-3-(2-氧代-2([(lR)-l-苯基乙基]氨基)乙基) 己酸化合物(24)配有加料漏斗，温度计袋，干燥管和机械搅拌器的三颈烧瓶装入 IPA(100ml), (R)-(+)-苯基乙基胺(35.58 g, 0.147摩尔)和4-二甲基氨基吡 咬(0.18g, 0.00147摩尔)。将混合物冷却至温度0-5摄氏度，随后在15-20 分钟内加入3-异丁基戊二酸酐(25 g, 0.147摩尔)在IPA(25 ml)中的溶液， 和在温度0-5摄氏度下搅拌另外1.5-2小时。溶剂被汽提掉并将残余物用 2.5-3 。/。NaHCO3水溶液(500 ml)提取，和用水(IOOO ml)稀释，随后用甲苯 (1 x 100 ml和l x 50 ml)洗涤水相。水相的pH通过加入氢氯酸溶液(l-12N) 而调节至2-2.5。水相进一步用乙酸乙酯(l x 150ml和l x50ml)提取，随 后在无水石克酸钠上将合并的乙酸乙酯提取物干燥，和汽提掉溶剂以得到 残余物。残余物从乙酸乙酯和曱苯混合物中结晶，得到25.2 g(58.9。/o产 率)白色固体(3R)-5-甲基-3-(2-氧代-2-([(lR)-l-苯基乙基]氨基)乙基)己 酸，光学纯度99.34%,通过手性HPLC测定。实施例7:制备(3R)-5-甲基-3-(2-氧代-2([(lR)-l-苯基乙基]氨基〉乙基)己酸化合物(24)配有加料漏斗，温度计袋，干燥管和机械搅拌器的三颈烧瓶装入乙 酸乙酯(100 ml), (R)-(+)-苯基乙基胺(35.58 g, 0.147摩尔)和4-二曱基氨 基吡啶(0.18 g, 0.00147摩尔)。将混合物冷却至温度0-5摄氏度，随后在 15-20分钟内加入3-异丁基戊二酸酐(25 g, 0.147摩尔)在乙酸乙酯(25 ml) 中的溶液，和在温度0-5摄氏度下搅拌另外1.5-2小时。溶剂被汽提掉并 将残余物用2.5-3 。/。NaHC03水溶液(500 ml)提取，和用水(IOOO ml)稀释， 随后用甲苯(l x 100 ml和l x 50 ml)洗涤水相。水相的pH通过加入氢氯酸 溶液(l-12N)而调节至2-2.5。水相进一步用乙酸乙酯(l x 150 ml和l x 50 ml)提取，随后在无水硫酸钠上将合并的乙酸乙酯提取物干燥，和汽提 掉溶剂以得到残余物。残余物从乙酸乙酯和曱苯混合物中结晶，得到26.6 g(61.5。/。产率)白色固体(3R)-5-曱基-3-(2-氧代-2-([(lR)-l-苯基乙基]氨基〉 乙基)己酸，光学纯度99.3%，通过手性HPLC测定。实施例8:制备(3R)-5-曱基-3-(2-氧代-2([(lR)-l-苯基乙基]氨基〉乙基) 己酸化合物(24)配有加料漏斗，温度计袋，干燥管和机械搅拌器的三颈烧瓶装入丙 酮(IOO ml)， (R)-(+)-苯基乙基胺(35.58 g， 0.147摩尔)和4-二甲基氨基吡 咬(0.18g, 0.00147摩尔)。将混合物冷却至温度0-5摄氏度，随后在15-20 分钟内加入3-异丁基戊二酸酐(25 g, 0.147摩尔)在丙酮(25 ml)中的溶液， 和在温度0-5摄氏度下搅拌另外1.5-2小时。溶剂被汽提掉并将残余物用 2.5-3 WNaHCO3水溶液(500 ml)提取，和用水(IOOO ml)稀释，随后用甲苯 (1 x 100 ml和l x 50 ml)洗涤水相。水相的pH通过加入氩氯酸溶液(l-12N) 而调节至2-2.5。水相进一步用乙酸乙酯(l x 150 ml和l x50 ml)提取，随 后在无水硫酸钠上将合并的乙酸乙酯提取物干燥，和汽提掉溶剂以得到 残余物。残余物从乙酸乙酯和曱苯混合物中结晶，得到24 g(56。/。产率) 白色固体(3R)-S-甲基-3-(2-氧代-2-([(lR)-l-苯基乙基]氨基)乙基)己酸， 光学纯度99.32%，通过手性HPLC测定。实施例9:制备(3R)-S-曱基-3-(2-氧代-2([(lR)-l-苯基乙基]氨基)乙基)己酸化合物(24)配有加料漏斗，温度计袋，干燥管和机械搅拌器的三颈烧瓶装入己烷(IOO ml), (R)-(+)-苯基乙基胺(35.58 g, 0.147摩尔)和4-二甲基氨基吡 咬(0.18g, 0.00147摩尔)。将混合物冷却至温度0-5摄氏度，随后在15-20 分钟内加入3-异丁基戊二酸酐(25 g, 0.147摩尔)在己烷(25 ml)中的溶液， 和在温度0-5摄氏度下搅拌另外1.5-2小时。混合物随后用2.5-3 % NaHC03 水溶液(500 ml)提取，和用水(IOOO ml)稀释，随后用甲苯(l x 100 ml和l x 50ml)洗涤水相。水相的pH通过加入氢氯酸溶液(l-12N)而调节至2-2.5。 水相进一步用乙酸乙酯(l x 150 ml和l x 50 ml)提取，随后在无水石危酸钠 上将合并的乙酸乙酯提取物干燥，和汽提掉溶剂以得到残余物。残余物 从乙酸乙酯和曱苯混合物中结晶，得到22.2 g(51.9。/。产率)白色固体 (3R)-S-甲基-3-(2-氧代-2-([(lR)-l-苯基乙基]氨基)乙基)己酸，光学纯度 99.27%,通过手性HPLC测定。实施例10:制备(3R)-5-曱基-3-(2-氧代-2([(lR)-l-苯基乙基]氨基)乙 基)己酸化合物(24)配有加料漏斗，温度计袋，干燥管和机械搅拌器的三颈烧瓶装入环 己烷和甲苯(IOO ml)按照比率l至l的混合物，(R)-(+)-苯基乙基胺(35.58 g, 0.147摩尔)和4-二曱基氨基吡啶(0.18 g, 0.00147摩尔)。将混合物冷却 至温度0-5摄氏度，随后在15-20分钟内加入3-异丁基戊二酸酐(25 g,0.147 摩尔)在环己烷和曱苯按照比率1:1的混合物(25 ml)中的溶液，和在温度 0-5摄氏度下搅拌另夕卜1.5-2小时。将混合物随后用2.5-3.0。/。NaOH水溶液 (500 ml)提取，和水相用曱苯(l x 50 ml)洗涤。水相的pH通过加入氲氯酸 溶液(l-12N)而调节至2-2.5。水相进一步用乙酸乙酯(l x 150 ml和l x 50 ml)提取，随后在无水硫酸钠上将合并的乙酸乙酯提取物干燥，和汽提 掉溶剂以得到残余物。残余物从乙酸乙酯和曱苯混合物中结晶，得到28.7 g(67 %产率)白色固体(311)-5-甲基-3-(2-氧代-2-([(lR)-l-苯基乙基]氨基) 乙基)己酸，光学纯度99.34%,通过手性HPLC测定。实施例11:制备(3R)-5-甲基-3-(2-氧代-2{[(IR)-1 -苯基乙基]氨基}乙 基)己酸化合物(24)配有加料漏斗，温度计袋，干燥管和机械搅拌器的三颈烧瓶装入甲 基异丁基甲酮(IOO ml), (R)-(+)-苯基乙基胺(35.58 g, 0.147摩尔)和4-二甲基氨基吡啶(0.18 g, 0.00147摩尔)。将混合物冷却至温度0-5摄氏度， 随后在15-20分钟内加入3-异丁基戊二酸酐(25 g， 0.147摩尔)在曱基异丁 基甲酮(25 ml)中的溶液，和在温度0-5摄氏度下搅拌另夕卜1.5-2小时。溶 剂被汽提掉并将残余物用2.5-3。/。NaHCO3水溶液(500 ml)提取，随后用曱 苯(l x 100 ml和l x 50 ml)洗涤水相。水相的pH通过加入氬氯酸溶液 (l-12N)而调节至2-2.5。水相进一步用乙酸乙酯(l x 150 ml和l x 50 ml) 提取，随后在无水硫酸钠上将合并的乙酸乙酯提取物干燥，和汽提掉溶 剂以得到残余物。残余物从乙酸乙酯和曱苯混合物中结晶，得到25.2 g(58.9。/o产率)白色固体(3R)-5-曱基-3-(2-氧代-2-([(lR)-l-苯基乙基]氨基〉 乙基)己酸，光学纯度99.3%,通过手性HPLC测定。实施例12:制备(3R)-5-曱基-3-(2-氧代-2([(lR)-l-苯基乙基]氨基)乙 基)己酸化合物(24)配有加料漏斗，温度计袋，干燥管和机械搅拌器的三颈烧瓶装入曱 苯(IOO ml), (R)-(+)-苯基乙基胺(35.58 g, 0.147摩尔)和4-二甲基氨基吡 咬(0.18g, 0.00147摩尔)。将混合物冷却至温度0-5摄氏度，随后在15-20 分钟内加入3-异丁基戊二酸酐(25 g, 0.147摩尔)在甲苯(25 ml)中的溶液， 和在温度0-5摄氏度下搅拌另外1.5-2小时。将混合物随后用2.5-3.0% NaOH水溶液(500 ml)提取，和水相用甲苯(l x 50 ml)洗涤。水相的pH通 过加入氬氯酸溶液(l-12N)而调节至2-2.5。水相进一步用乙酸乙酯(l x 150ml和l x50ml)提取，随后在无水硫酸钠上将合并的乙酸乙酯提取物 干燥，和汽提掉溶剂以得到残余物。残余物从乙酸乙酯和曱苯混合物中 结晶，得到29.3 g(68.5。/。产率)白色固体(3R)-5-甲基-3-(2-氧代-2-{[(lR)画l-苯基乙基]氨基}乙基)己酸， 光学纯度99.34%,通过手性HPLC测定。实施例]3:制备(3R);曱基-H2-氧代-2([(lR)-l-苯基乙基]氨基)乙 基)己酸化合物(24)配有加料漏斗，温度计袋，干燥管和机械搅拌器的三颈烧瓶装入甲 醇(IOO ml), (R)-(+)-苯基乙基胺(35.58 g, 0.147摩尔)和4-二甲基氨基吡 咬(0.18g, 0.00147摩尔)。将混合物冷却至温度0-5摄氏度，随后在15-20 分钟内加入3-异丁基戊二酸酐(25 g, 0.147摩尔)在曱醇(25 ml)中的溶液， 和在温度0-5摄氏度下搅拌另外1.5-2小时。溶剂被汽提掉并将残余物用2.5-3 a/QNaHCO3水溶液(500 ml)提取，和用水(IOOO ml)稀释，随后用甲苯 (1 x 100 ml和l x 50 ml)洗涤水相。水相的pH通过加入氪氯酸溶液(l-12N) 而调节至2-2.5。水相进一步用乙酸乙酯(l x 150ml和l x50ml)提取，随 后在无水硫酸钠上将合并的乙酸乙酯提取物干燥，和汽提掉溶剂以得到 残余物。残余物从乙酸乙酯和甲苯的混合物中结晶，得到22.2 g(51.76% 产率)白色固体(311)-5-曱基-3-(2-氧代-2-([(lR)-l-苯基乙基]氨基}乙基)己 酸，光学纯度99.1%,通过手性HPLC测定。实施例14:制备(3R)-5-甲基-3-(2-氧代-2([(lR)-l-苯基乙基]氨基〉乙 基)己酸化合物(24)配有加料漏斗，温度计袋，干燥管和机械搅拌器的三颈烧瓶装入乙 醇(IOO ml), (R)-(+)-苯基乙基胺(35.58 g, 0.147摩尔)和4-二曱基氨基吡 咬(0.18g， 0.00147摩尔)。将混合物冷却至温度0-5摄氏度，随后在15-20 分钟内加入3-异丁基戊二酸酐(25 g, 0.147摩尔)在乙醇(25 ml)中的溶液， 和在温度0-5摄氏度下搅拌另夕卜1.5-2小时。溶剂被汽提掉并将残余物用 2.5-3 。/。NaOH水溶液(500 ml)提取，和用水(IOOO ml)稀释，随后用曱苯(l x 100 ml和l x 50 ml)洗涤水相。水相的pH通过加入氢氯酸溶液(l-12N) 而调节至2-2.5。水相进一步用乙酸乙酯(l x 150ml和l x50ml)提取，随 后在无水硫酸钠上将合并的乙酸乙酯提取物干燥，和汽提掉溶剂以得到 残余物。残余物从乙酸乙酯和甲苯的混合物中结晶，得到22.7g(53.090/。 产率)白色固体(3R)-5-曱基-3-(2-氧代-2-([(lR)-l-苯基乙基]氨基)乙基)己 酸，光学纯度99.17%,通过手性HPLC测定。实施例15:制备(3R)-5-甲基-3-(2-氧代-2([(lR)-l-苯基乙基]氨基)乙 基)己酸化合物(24)配有加料漏斗，温度计袋，干燥管和机械搅拌器的三颈烧瓶装入n-丁醇(IOO ml), (R)-(+)-苯基乙基胺(35.58 g, 0.147摩尔)和4-二甲基氨基 吡咬(0.18 g, 0.00147摩尔)。将混合物冷却至温度0-5摄氏度，随后在15-20 分钟内加入3-异丁基戊二酸酐(25 g, 0.147摩尔)在n-丁醇(25 ml)中的溶 液，和在温度0-5摄氏度下搅拌另夕卜1.5-2小时。溶剂被汽提掉并将残余 物用2.5-3 WNaOH水溶液(500 ml)提取，和用水(IOOO ml)稀释，随后用甲 苯(l x 100 ml和l x 50 ml)洗涤水相。水相的pH通过加入氢氯酸溶液(l-12N)而调节至2-2.5。水相进一步用乙酸乙酯(l x 150 ml和l x 50 ml) 提取，随后在无水硫酸钠上将合并的乙酸乙酯提取物干燥，和汽提掉溶 剂以得到残余物。残余物从乙酸乙酯和曱苯的混合物中结晶，得到23.1 g(54.03。/a产率) 白色固体(3R);曱基-3-(2-氧代-2-([(lR)-l-苯基乙基]氨基)乙基)己酸， 光学纯度99.16%,通过手性HPLC测定。实施例16:制备(R)-3-氨基曱酰基甲基-5-曱基己酸化合物(25) 配有机械搅拌器，温度计袋和液氨入口的2升四颈烧瓶装入来自实 施例1-13的24(7.5 g, 0.0257摩尔)，四氢呋喃(l 12.5 ml)和水(7.5 ml)。反 应混合物冷却至-404聂氏度和加入液氨(700 ml),随后加入小片的金属钠 (2.5 g)。将所得反应混合物剧烈搅拌6-10小时，直至氨已被蒸发。水(IOO ml)在N2气氛下在5-10摄氏度下加入反应物料，随后进行相分离。水相的 pH使用氢氯酸调节至1.5-1.7,随后用二氯曱烷(2 x250 ml)提取。将合并 的二氯曱烷层在无水硫酸钠上干燥并将溶剂汽提掉。残余物从乙酸乙酯 中结晶，得到1.89g(39.37。/。产率)(R)-3-氨基甲酰基乙基-5-甲基己酸，光 学纯度99.81%,通过手性HPLC测定。 化合物25表征为1. IR(KBr) :3436.17,1712.53,1644.29 cm1. 2. !HNMR(CDCl3): 6 0.89-0.90 (d,6H), 1.24~1.26 (t， 2H)， 1.63-1.72 (七重峰，1H), 2.04-2.11 (d, 2H), 2.26-2.32 (d, 2H), ， 6.50 (s,lH), 6.94 (s，lH). 3.13C NMR (CDCI3): S 21.79， 22.02， 22.61' 24.27， 29.62， 37.86， 38.82, 39.48， 42.71,174,39， 174.83.实施例17:制备(R)-3-氨基甲酰基曱基-5-曱基己酸化合物(25) 配有机械搅拌器，温度计袋和液氨入口的2升四颈烧瓶装入来自实 施例1-13的24(7.0 g, 0.024摩尔)，四氬呋喃(70 ml)和水(5 ml)。反应混合 物冷却至-40摄氏度和加入液氨(400 ml)，随后加入小片的金属锂(0.667 g, 0.0962摩尔)。将所得反应混合物剧烈搅拌6-10小时，直至氨已被蒸 发。水(50ml)在N2气氛下在5-10摄氏度下加入反应物料，随后进行相分 离。水相的pH使用氢氯酸调节至1.5-1.7,随后用乙酸乙酯(l x 150ml和l x 100 ml)提取。将合并的乙酸乙酯层在无水硫酸钠上干燥并将溶剂汽提 掉。残余物从乙酸乙酯中结晶，得到2.66g(59.37。/。产率)(R)-3-氨基曱酰 基曱基_5-甲基己酸，光学纯度99.8%,通过手性HPLC测定。实施例18:制备(R)-3-氨基曱酰基曱基-5 -曱基己酸化合物(25) 配有温度计袋和干燥管的250 ml四颈烧并瓦装入浓辟^酸(36.4 g, 0.37 摩尔)和24(2.0g, 0.0068摩尔)。反应混合物在2S30摄氏度下搅拌过夜， 并随后用石率水(150 g)淬灭和搅拌。水相用乙酸乙酯(l x 150 ml和l x 150 ml)提取，随后用水洗涤乙酸乙酯层，和最后在无水硫酸钠上干燥。溶 剂被汽提掉，并将产物从乙酸乙酯中结晶，得到0.5 g(39。/。产率)(R)-3-氨基甲酰基曱基-5-甲基己酸，光学纯度99.5%,通过手性HPLC测定。实施例19:再生3-异丁基戊二酸配有机械搅拌器，温度计袋，和冷凝器的0.5升四颈烧瓶装入来自实 施例1 -13的在结晶之后的仲酰胺残余物(5 g)和浓氲氯酸(100 ml)。反应混 合物在100-105摄氏度下回流20-24小时，并随后冷却至20-25摄氏度。混 合物的pH用20。/。氢氧化钠溶液调节至10-ll.水层用甲苯(2 x 50 ml)提取 和水层的pH用浓氢氯酸调节至1.5-2，随后用二氯曱烷(2 x 50 ml)提取。 将合并的二氯曱烷层在无水硫酸钠上干燥并将溶剂汽提掉，得到3-异丁 基戊二酸(3.39g),纯度88.48%,通过GC测定。3-异丁基戊二酸表征为1. IR (KBr) : 1713.27 c瓜-.2. 'H NMR(CDC1》:S 0.89-0.92 (d, 6H), 1.25 (t， 2H)， 1.6-1.69 (七重峰,1H), 2.42 (s， 4H), 11.96 (s,2H). 3.13C NMR (CDC13): S 22.39,25.06,28.11,29.50,38.45,43.38， 179.17.实施例20:再生3-异丁基戊二酸配有机械搅拌器，温度计袋，和冷凝器的0.5升四颈烧瓶装入来自实 施例1 -13的在结晶之后的仲酰胺残余物(5 g)和70 %硫酸(100 ml)。反应混 合物在120-125摄氏度下回流l-2小时，并随后将它冷却至20-25摄氏度， 随后用20%氬氧化钠溶液调节pH至10-11。水层用甲苯(2 x 50 ml)提取和 水层的pH用浓氢氯酸调节至1.5-2，并随后用二氯甲烷(2 x 50 ml)提取。 将合并的二氯甲烷层在无水硫酸钠上干燥并将溶剂汽提掉以得到3-异丁 基戊二酸(3.3g)。实施例21:将3-异丁基戊二酸转化成3-异丁基戊二酸酐，化合物22 与机械搅拌器，温度计袋和冷凝器的1升四颈烧瓶装入3-异丁基戊二酸(250 g)和乙酸酐(62.7 g)。反应混合物在135-145摄氏度下回流2.5-3小 时，随后在147-155撮氏度下蒸镏掉未反应的乙酸酐，并随后在真空下继 续蒸馏以确保去除痕量的未反应的乙酸酐。将残余物冷却至25-30摄氏度 以得到220-225 g 3-异丁基戊二酸酐。实施例22:制备(S)-普瑞加贝林0.2升反应器装入60 ml水和17.65 g NaOH。溶液冷却至10至154聂氏 度，和加入15g25。然后，15 gBr2在15分钟内滴加，同时保持温度低于 20摄氏度。混合物在80摄氏度下加热15分钟，并随后冷却至室温，即， 约20至约25摄氏度。加入足够量的32。/。的HCl水溶液以提供pH 1。溶液 随后^皮分成两部分。部分I用37ml异丁醇提取，分离有机层，并加入足够量的Bu3N以提 供pH4。 (S)-普瑞加贝林沉淀，过滤，和用10ml异丁醇洗涤。在55:摄氏 度在真空下干燥之后，得到(S)-普瑞加贝林，白色晶体，71%产率。光 学纯度97.2%面积，HPLC。部分II用37ml戊醇提取，分离有机层，并加入足够量的Bii3N以提供 pH4。 (S)-普瑞加贝林沉淀，过滤，和用10ml戊醇洗涤。在55摄氏度在 真空下干燥之后，得到(S)-普瑞加贝林，白色晶体，73%产率。光学纯 度93.1 %面积，HPLC。实施例23:制备(S)-普瑞加贝林0.1升反应器装入60 ml水和17.6 g NaOH。溶液冷却至10至15:摄氏 度，和加入15g25。将混合物搅拌，和15 gBr2在45分钟内滴加，同时保 持温度低于20摄氏度。混合物在85摄氏度下加热15分钟，并随后冷却至 约20至约25摄氏度。然后，12.4 ml H2S04以足够量加入以将pH降至l， 和所得溶液纟皮分成两部分。部分I用37ml异丁醇提取。分离有机层，并加入足够量的BusN以提 供pH4，沉淀出(S)-普瑞加贝林，过滤，和用10ml异丁醇洗涤。在55摄 氏度在真空下干燥之后，得到(S)-普瑞加贝林，白色晶体，63%产率。 光学纯度99.1 %面积，HPLC。部分II用37ml戊醇提取，分离有机层，并加入足够量的Bii3N以提供 pH4。 (S)-普瑞加贝林沉淀，过滤，和用10ml戊醇洗涤。在55摄氏度在真空下干燥之后，得到(S)-普瑞加贝林，白色晶体，61%产率。光学纯度96.6%面积，HPLC。实施例24:制备(S)-普瑞加贝林0.2升反应器装入60 ml水和17.65 g NaOH。所得溶液冷却至10至15 摄氏度，和加入15g25。然后，15 gBr2在15分钟内滴加，同时保持温度 低于20摄氏度。混合物在80摄氏度下加热15分钟，并随后冷却至室温， 即，约20至约25摄氏度。然后，加入75 ml异丁醇，并加入足够量的32 。/。HCl水溶液以提供pH 2。分离有机相，和(S)-普瑞加贝林在加入14 ml Bii3N之后沉淀。将混合物冷却至2摄氏度，并将固体过滤，洗涤，和在 55摄氏度在真空下干燥，提供61%产率。光学纯度98.7%面积，HPLC。实施例25:制备(S)-普瑞加贝林0.2升反应器装入60 ml水和17.65 g NaOH。溶液冷却至10至15t聂氏 度，和加入15g25。然后，15 gBr2在15分钟内滴加，同时保持温度低于 20摄氏度。混合物在80摄氏度下加热15分钟，并随后冷却至室温，即， 约20至约25摄氏度。随后加入75ml戊醇，随后加入足够量的32 % HC1水 溶液以提供pH2。分离有机相，和(S)-普瑞加贝林在加入14mlBu3N之后 沉淀。将混合物随后冷却至2摄氏度，并将固体过滤，洗涤，和在55摄 氏度在真空下干燥，提供52%产率。光学纯度96.9 %面积，HPLC。实施例26:制备(S)-普瑞加贝林0.2升反应器装入110ml水和27.65 gNaOH。溶液冷却至10至15才聂氏 度，和力口入23.5g25。然后，23.5 gBr2在15分钟内滴加，同时保持温度 低于20摄氏度。混合物在80摄氏度下加热15分钟，并随后冷却至室温， 即，约20至约25摄氏度。加入足够量的32。/o的HCl水溶液以提供pH 2。 混合物随后用138ml异丁醇提取，和分离有机相。(S)-普瑞加贝林在加入 足够量的二异丙基乙基胺以提供pH 4之后沉淀。将混合物冷却至2摄氏 度，并将固体过滤，洗涤，和在55摄氏度在真空下干燥，提供43%产率。 光学纯度98.4%面积，HPLC。实施例27:制备(S)-普瑞加贝林反应器(0.2升)装入水(50ml), NaOH(14.7g)。溶液冷却至10-15摄氏 度和加入25(12.5 g)。在保持温度低于20摄氏度的同时滴加Br2(12.5 g)(15 mm)。混合物在80 C下加热15分钟并随后冷却至室温。加入异丁醇(75 ml),随后加入66。/。H2S04溶液以得到pH2。分离有机相，蒸馏(至体积50 ml), (S)-普瑞加贝林在加入Bii3N(11.6 ml)之后沉淀。混合物冷却至2才聂 氏度，并随后将固体过滤，洗涤，和在55摄氏度在真空下干燥，提供81 %产率。光学纯度98.9%面积，HPLC。可以理解，本领域熟练技术人员可设计出许多的修改和实施方案。因此， 所附权利要求意味着覆盖落入本发明的真实主旨和范围内的所有这些 》多改和实施方案。
权利要求
1.具有结构式24的化合物其中Ar是C6-10芳族烃基团，优选选自萘基，苯基，和取代的苯基；和R是直或支链C1-4烷基，酯或羧酸。
2. 根据权利要求1的化合物，其中Ar表示未取代的苯基。
3. 根据权利要求1或2的化合物，其中R是直或支链d—4烷基。
4. 根据权利要求3的化合物，其中R表示甲基，乙基，异丙基，n-丁 基，异丁基或t-丁基。
5. 根据权利要求4的化合物，其中R表示甲基或乙基。
6. 根据权利要求5的化合物，其中R表示曱基。
7. 根据任何前述权利要求的化合物的化合物，其中Ar表示苯基用至 少一种烷氧基，卣素，烷基，羧酸，和酯。
8. 根据权利要求7的化合物，其中Ar表示甲氧基苯基。
9. 根据权利要求7的化合物，其中Ar表示氯苯基，溴苯基或氟苯基。
10. 根据权利要求7的化合物，其中Ar表示曱苯或乙苯。
11. 根据权利要求7的化合物，其中Ar表示用至少 一 个 -COOH5-CH2COOH, -。!1((^13)(30011和-(:((^13)2(^001"1取代的苯基。
12. 根据权利要求7的化合物，其中Ar表示用 -COOH5-CH2COOH5-CH(CH3)COOH或-C(CH3)2COOH的至少 一 种曱基 酯，乙基酯，异丙基酯，n-丁基酯，异丁基酯，和t-丁基酯衍生物取代 的苯基。
13. 根据任何前述权利要求的化合物，具有光学纯度至少约93%面 积，以HPLC计。
14. 根据权利要求13的化合物，具有光学纯度约99 %至100 %面积， 以HPLC计。
15.根据权利要求13的化合物，其中Ar是苯基，和R是曱基(结构式 24A)。
16. 根据权利要求15的化合物，表征为选自以下的数据"C-NMR光 谱(CDCl3, 75 MHz),在约21.74, 22.15, 22.61, 24.12, 24.87, 30.85, 38.1, 40.47, 43.38, 48.88, 126.0, 127.2, 128.49, 143.00, 172.02和176.66 ppm处具有碳化学位移；"C-NMR光谱，基本上如图2所示；^-NMR光 谱(CDCl3， 300 MHz),在约0.84， 1.19, 1.44-1.46, 1.63, 2.27, 5.09, 6.89-6.91, 7.28和11.65 ppm处具有氢化学位移；^-NMR光谱，基本上 如图l所示；IR光谱，在约3323, 3318.8， 2955, 1691.98, 1638, 1617, 1566和761 cm"处具有峰，和基本上如图3所示的IR光镨。
17. 结晶形式的根据权利要求15或16的化合物。
18. 根据任一权利要求15至17的化合物，表征为具有在约4.3° , 6.2° ， 6.8° , 7.3° , 10.3。，和17.4° 2 6 ±0.2° 2 6处的峰的PXRD图 案。
19. 根据权利要求18的化合物，进一步表征为选自以下的数据在约 7.7° , 8.2° , 9.7° , 11.3° , 12.8。 ， 13.9° , 15.T , 15.7° , 18.6° , 19.1° , 19.6° , 20.9° , 21.8° , 22.4° ,和23.3° 2 6 ±0.2° 2 6处的 X-射线粉末衍射峰；PXRD图案，基本上如图4所示；熔点范围，约95 摄氏度至约97摄氏度。
20. —种用于制备具有结构式24的化合物的方法，包括(a)将具有结构式23的手性胺,选自至少一种芳族烃，醚，卣化烃，醇，酯，烷烃，和酮的有机溶剂，和碱合并以得到混合物；(b) 将该混合物冷却至温度约10摄氏度至约-70摄氏度；(c) 向该混合物中加入具有结构式22的3-异丁基戊二酸酐，(d)从混合物中回收具有结构式24的化合物；其中Ar是选自萘基，苯基，和取代的苯基的C6-K)芳族基团和R是直或支链d—4烷基，酯或羧酸。
21. 根据权利要求20的方法，其中Ar表示苯基。
22. 根据任一权利要求20至21的方法，其中R表示直或支链d—4烷基。
23. 根据权利要求22的方法，其中R表示甲基，乙基，异丙基，n-丁 基，异丁基或t-丁基。
24. 根据权利要求23的方法，其中R表示甲基或乙基。
25. 根据权利要求24的方法，其中R表示曱基。
26. 根据任一权利要求20至25的方法，其中Ar表示苯基用至少一种烷 氧基，卣素，烷基，羧酸，和酯。
27. 根据权利要求26的方法，其中Ar表示甲氧基苯基。
28. 根据权利要求26的方法，其中Ar表示氯苯基，溴苯基或氟苯基。
29. 根据权利要求26的方法，其中Ar表示甲苯或乙基苯。<formula>formula see original document page 4</formula> 得到具有结构式24的化合物
30. 根据权利要求26的方法，其中Ar表示用至少一个-COOH, -CH2COOH, -CH(CH3)COOH和-C(CH3)2COOH取代的苯基。
31. 根据权利要求26的方法，其中Ar表示用COOH, -CH2COOH, -CH(CH3)COOH或-C(CH3)2COOH的至少一种曱基酯，乙基酯，异丙基酯， n-丁基酯，异丁基酯，和t-丁基酯衍生物-取代的苯基。
32. 根据任一权利要求20至31的方法，其中手性胺是伯胺。
33. 根据任一权利要求20至32的方法，其中手性胺选自1R, 2S-麻 黄碱，萘基-ot-甲基乙胺，甘氨酸甲酯，甲基千胺和手性氨基酸衍生物。
34. 根据权利要求33的方法，其中手性胺是甲基节基胺。
35. 根据权利要求34的方法，其中手性胺是(R)-曱基千基胺。
36. 根据任一权利要求20至35的方法，其中有机溶剂是(:6-8芳族烃。
37. 根据权利要求36的方法，其中有机溶剂是曱苯或二甲苯。
38. 根据任一权利要求20至35的方法，其中有机溶剂是C3—6醚。
39. 根据权利要求38的方法，其中有机溶剂选自叔丁基甲基醚，THF, 二异丙基醚，和二乙基醚。
40. 根据任一权利要求20至35的方法，其中有机溶剂是Cw卣化烃。
41.根据权利要求40的方法，其中有机溶剂是二氯甲烷。
42. 根据任一权利要求21至35的方法，其中有机溶剂是选自异丙基 醇，乙醇，甲醇和n-丁醇的d—4醇。
43. 根据任一权利要求21至35的方法，其中有机溶剂是C3-6酯。
44. 根据权利要求43的方法，其中有机溶剂选自乙酸乙酯，乙酸异丙 酯，和乙酸异丁酯。
45. 根据任一权利要求21至35的方法，其中有机溶剂是直，支链，或环状C5-C7烷烃。
46. 根据权利要求45的方法，其中有机溶剂是己烷或环己烷。
47. 根据任一权利要求21至35的方法，其中有机溶剂是C3-6酮。
48. 根据权利要求47的方法，其中有机溶剂选自丙酮，曱基异丁基酮，和甲基乙基酮。
49. 根据权利要求48的方法，其中有机溶剂是丙酮。
50. 根据任一权利要求20至49的方法，其中碱是有机碱。
51. 根据权利要求50的方法，其中碱是Cw2胺。
52. 根据权利要求51的方法，其中Cw2胺选自二乙基胺，三乙基胺，二n-丙基胺，二异丙基胺，叔丁基胺吗啉，哌啶，吡啶，和4-二曱基氨 基p比咬。
53. 根据权利要求52的方法，其中有机碱是4-二甲基氨基吡。定。
54. 根据任一权利要求20至53的方法，其中混合物被冷却至温度约O 摄氏度至约-60摄氏度。
55. 根据权利要求54的方法，其中在加入3-异丁基戊二酸酐之前，混 合物在温度约0摄氏度至约-60摄氏度下保持约1小时至约2小时。
56. 根据任一权利要求20至55的方法，其中具有结构式24的回收化合 物具有光学纯度至少约93 % 。
57. 根据权利要求56的方法，其中具有结构式24的回收化合物具有光 学纯度约99%至约100%面积，以HPLC计。
58. 根据任一权利要求20至57的方法，进一步包括通过结晶工艺从选自酯，腈，醚，C4-6直，支链或环状烃，C6—K)芳族烃和其混合物的有机溶剂中纯化所述回收化合物24。
59. 根据权利要求58的方法，其中有机溶剂是C3-6酯。
60. 根据权利要求59的方法，其中C3-6酯是乙酸乙酯。
61 .根据权利要求58的方法，其中有机溶剂是乙腈。
62. 根据权利要求58的方法，其中有机溶剂是C2-6醚。
63. 根据权利要求62的方法，其中C2—6醚是曱基t-丁基醚。
64. 根据权利要求61的方法，其中有机溶剂是(:7_9芳族烃。
65. 权利要求64的方法，其中C7.9芳族烃是甲苯或二曱苯。
66. 根据权利要求58的方法，其中混合物是二甲苯和乙酸乙酯，己烷 和乙酸乙酯，环己烷和乙酸乙酯和甲苯和乙酸乙酯之一的混合物。
67. 根据权利要求66的方法，其中混合物是甲苯和乙酸乙酯的混合物。
68. 根据任一权利要求20至67的方法，进一步包括将具有结构式24 的化合物转化成(S)-普瑞加贝林。
69. 根据权利要求71的方法，其中具有结构式24的化合物被转化成具 有结构式25的化合物，<formula>formula see original document page 7</formula>和将具有结构式25的化合物随后转化成(S)-普瑞加贝林。
70. 根据权利要求69的方法，其中具有结构式24的化合物通过以下步 骤被转化成具有结构式25的化合物将具有结构式24的方法，水，醚， 氨和碱金属在温度约10摄氏度至约-78摄氏度下合并以得到混合物；和从 该混合物中回收具有结构式25的化合物。
71. 根据权利要求70的方法，其中在加入氨和碱金属之前，将具有结 构式24的化合物，水和醚合并。
72. 根据权利要求72的方法，其中氨和碱金属在温度约5摄氏度至约 -40摄氏度下被加入具有结构式24的化合物，水，和醚。
73. 根据任一权利要求70至72的方法，其中醚是(:2-6醚。
74. 根据权利要求73的方法，其中醚是四氢呋喃或二恶烷。
75. 根据任一权利要求70至74的方法，其中氨是氨水溶液。
76. 根据任一权利要求70至75的方法，其中碱金属是锂或钠。
77. 根据权利要求69的方法，其中具有结构式24的化合物通过以下步 骤被转化成具有结构式25的化合物a)将具有结构式24的化合物与浓硫 酸合并以得到混合物；b)将混合物保持在温度约0摄氏度至约50摄氏度下
78. 根据任一权利要求69至^^的方法，i中i有结构^25的化合物至 (S)-普瑞加贝林的转化包括，将具有结构式25的化合物与澳，水，和碱 性氢氧化物合并以得到碱性混合物；将碱性混合物加热至温度约60摄氏 度至约85摄氏度；向碱性混合物中加入强无机酸以得到酸性混合物；使 酸性混合物与碱反应以得到(S)-普瑞加贝林，和S-普瑞加贝林回收(S)-普瑞加贝林；
79. 根据权利要求83的方法，其中在加入具有结构式25的化合物和溴 之前，将碱性氢氧化物和水合并以得到溶液。
80. 根据任一权利要求78至79的方法，其中碱性氢氧化物选自氢氧化 钠，氬氧化钾，氲氧化锂和氬氧化铯。
81. 根据权利要求80的方法，其中碱性氢氧化物是氢氧化钠。
82. 根据任一权利要求78至81的方法，其中具有结构式25的化合物在 温度约5摄氏度至约10摄氏度下被加入溶液。
83. 根据权利要求82的方法，其中在加入具有结构式25的化合物之 后，溴,皮加入-威性氢氧化物和水的溶液。
84. 根据权利要求83的方法，其中具有结构式25的化合物在温度约5 摄氏度至约IO摄氏度下被加入碱性氢氧化物和水的溶液。
85. 根据任一权利要求78至84的方法，其中在加入强无机酸之前加入C4—8醇。
86. 根据权利要求85的方法，其中C4-8醇选自丁醇，异丁醇，2-丁醇，戊醇和异戊醇。
87. 根据权利要求86的方法，其中C4—8醇是异丁醇。
88. 根据任一权利要求78至87的方法，其中强无机酸选gH2S04, HC1, HBr和H3P04。
89. 根据权利要求88的方法，其中强无机酸是HC1。
90. 根据任一权利要求78至89的方法，其中强无机酸的加入提供包含 ，才;l才目禾口 7jc才目^沖目 系。
91 .根据权利要求90的方法，其中碱被加入有机相。
92. 根据任一权利要求78至91的方法，其中碱是有机碱。
93. 根据权利要求92的方法，其中有机碱是仲或叔胺。
94. 根据权利要求93的方法，其中仲胺是二异丙基胺或二丙基胺。
95. 根据权利要求94的方法，其中仲胺是二异丙基胺。
96. 根据权利要求93的方法，其中叔胺是三丁基胺或三乙基胺。
97. 根据权利要求96的方法，其中4又胺是三丁基胺。
98. 根据任一权利要求78至91的方法，其中碱是无机碱。
99. 根据权利要求98的方法，其中无机碱是碱氲氧化物或碱性碳酸扑JTL 。
100. 根据权利要求99的方法，其中碱氢氧化物是氲氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，或氢氧化铯。
101. 根据权利要求10的方法，0的方法，其中碱氢氧化物是氬氧化钠。
102. 根据权利要求99的方法，其中无机碱是碱性碳酸盐。
103. 根据权利要求10的方法，2的方法，其中碱性碳酸盐是碳酸钠， 碳酸氢钠，或碳酸钾。
104. 根据权利要求10的方法，3的方法，其中碱性碳酸盐是碳酸钠。
105. 任一权利要求20至67所述的方法在制造(S)-普瑞加贝林中的用途。
106. 任一权利要求l至19所述的中间体在制造(S)-普瑞加贝林中的用途。
全文摘要
本发明包括，通过中间体，(3R)-5-甲基-3-(2-氧代-2{[(1R)-1-苯基乙基]氨基}乙基)己酸合成(S)-(+)-3-(氨基甲基)-5-甲基己酸，(S)-普瑞加贝林。
文档编号C07C231/00GK101282924SQ200680034030
公开日2008年10月8日 申请日期2006年9月19日 优先权日2005年9月19日
发明者A·P·蒂瓦里, B·P·乔拉西亚, V·K·坎萨尔 申请人:特瓦制药工业有限公司