凝血酸的酰氧基烷基氨基甲酸酯前药，合成和使用的方法

专利名称：凝血酸的酰氧基烷基氨基甲酸酯前药，合成和使用的方法
技术领域：
本公开内容涉及酰氧基烷基氨基甲酸酯反-4-(氨甲基)-环己烷-羧酸的前药，其药物组合物，制造反-4-(氨甲基)环己烷羧酸的前药的方法，以及利用反-4-(氨甲基)-环己烷羧酸的前药和其药物组合物以治疗多种疾病或病症的方法。公开内容也涉及适于口服和局部给药的这样的前药，包括利用缓释剂型用于口服。

背景技术：
凝血酸(1)(反-4-(氨甲基)-环己烷羧酸，Cyklokapron)
是抗纤溶剂(antifibrinolytic agent)，其可逆地阻滞纤维蛋白溶酶原和纤维蛋白溶酶上的赖氨酸结合位点，并且起作用以防止在正常生理性的止血过程中形成血纤维蛋白凝块的蛋白水解降解。纤维蛋白溶酶原和纤维蛋白溶酶都是纤维蛋白溶解和活性凝块-溶解(lysing)试剂的激活剂。因而凝血酸帮助稳定纤维蛋白凝块，随后其保持凝固作用并且帮助控制出血。
临床使用凝血酸以控制过量出血，例如，与心脏手术有关的大出血，上消化道出血，晚期癌症患者的失血(急性出血性事件和低流量慢性出血)，在血友病患者的牙科程序期间发生的过量出血，和用于月经期间的大出血，即，月经过多(见Wellington和Wagstaff，药物(Drugs)，2003，63，1417-1433；Dunn和Goa，药物(Drugs)，1999，57，1005-1032；Pereira和Phan，肿瘤学家(The Oncologist)，2004，9，561-570)。
在表皮生物学和病理生理学中，纤维蛋白溶酶原/纤维蛋白溶酶蛋白水解级联的重要性也是被充分理解的(Kramer等，生物化学(Biol.Chem.)Hoppe-Seylar，1995，3，131-141)。由机械或化学损伤导致的角质层破裂诱导表皮蛋白水解活性。用凝血酸对人或啮齿动物皮肤的局部治疗显著地促进屏障恢复(barrier recovery)并且大大降低表皮增生，暗示在促进表皮伤口愈合中纤维蛋白溶酶抑制化合物的功用(Denda等，皮肤病学研究杂志(J.Invest.Dermatol.)，1997，109，84-90；Kitamura等，化妆品化学学会杂志(J.Soc.Cosmet.Chem.)，1995，29，133-145)。人皮肤暴露于紫外线引起红斑和色素沉着，色素沉着是由于增强的黑色素生成。也表明了，在U.V.照射之后，纤维蛋白溶酶在皮肤中增加的花生四烯酸和前列腺素代谢物的产生中起作用的功用。凝血酸的局部施用，通过前列腺素产量的剂量-依赖性减少，防止体内U.V.-诱导的色素沉着(Maeda和Naganuma，光化学和光生物学杂志B(J.Photochem.Photobiol.B)，1998，47，136-141；Manosroi等，化妆品科学杂志(J.Cosmet.Sci.)，2002，53，375-386；Suetsugu等，美国专利号.5,690,914)。
纤维蛋白溶酶原激活系统也是负责细胞外基质(ECM)降解的主要蛋白酶途径。癌症扩散和转移与侵入性细胞迁移的意义一样，这一过程中ECM起双重作用，细胞在其上移动的基质以及细胞必须超越的身体障碍。为了降低ECM沿迁移方向形成的身体障碍，细胞使用能水解ECM组分的诸如纤维蛋白溶酶原和纤维蛋白溶酶的蛋白水解酶(Stonelake等，英国癌症杂志(Br.J.Cancer)，1997，75，951-959；Dunbar等，研究药物的专家意见(Expert Opin.Investig.Drugs)，2000，9，2085-2092；Sidenius和Blasi，癌症转移评论(Cancer Metastasis Rev.)，2003，22，205-222)。因此，纤维蛋白溶酶抑制性化合物诸如凝血酸，显示单独或与细胞毒抗癌剂组合用作抗-新陈代谢试剂(Tsutsumi和Konishi，Jpn.Kokai Tokkyo Koho，2002114673)。
月经过多定义为每一月经周期失血＞80ml并且影响许多妇女并且代表了显著的健康问题。流行率被认为在西方世界范围类似，且在英国20个年龄在34和49岁之间的妇女中至少一个会由于月经紊乱咨询她们的全科医师。月经过多占60％的月经问题的最初保健护理咨询和12％的所有妇科医学治疗安排(Peto等，家庭用药(Fam.Pract.)，1993，10，207-211；McPherson和Andersson，eds.，全科医学中的妇女问题(Women’s problemsingeneral practice)，牛津牛津大学出版社，1983，页数21-41；Bradlow等，治疗安排的模式(Patterns of referral)，牛津牛津健康服务研究单位，1992)。虽然多种病理机制可有助于月经过多的原因，但是大约50％的大量月经失血的妇女没有潜在的组织的或内分泌学的异常。在这样的妇女中，随着该增加的纤维蛋白溶解，所述纤维蛋白溶解是由提高的子宫内膜来源的纤维蛋白溶酶和纤维蛋白溶酶原激活剂水平引起的，子宫内的纤维蛋白溶解活性高于正常月经失血的妇女(Gleeson，美国产科学和妇科学杂志(Am.J.Obstet.Gynecol.)，1994，171，178-183；Dockeray等，欧洲产科学、妇科学和生殖生物学杂志(Eur.J.Obstet.Gynecol.Reprod.Biol.)，1987，24，309-318)。
尽管可利用临床上有效的抗纤维蛋白溶解药剂，诸如凝血酸(其已经显示减少～50％月经失血)，大约60％月经过多的妇女在转诊至妇科医生的5年之内进行了子宫切除术(Coulter等，英国产科学和妇科学杂志(Br.J.Obstet.Gynaecol.)，1991，98，789-796)。遭受月经过多之苦的妇女，一般地与月经同时进行口服凝血酸治疗(4-7天)。每天三或四次施用500-1500mg凝血酸片剂的剂量是典型的。也可提供静脉内的剂量剂型用作手术安排中的连续输液。频繁每天口服给药的需要是从凝血酸次优药物动力学性质产生的，所述药物动力学性质包括中等的口服生物利用度(～30％)和～2小时的快速末端消除半衰期。
缓释口服制剂剂型是对于快速全身性药物清除问题的常规解决方案，如本领域所周知(见，例如，“雷明顿药物科学(Remington′s PharmaceuticalSciences)”，费城药学和科学大学，第十九版，1995)。渗透递送系统也被认为是持续药物递送的方法(见例如，Verma等，药物开发和工业药学(DrugDev.Ind.Pharm.，2000，26，695-708)。这些技术的成功应用取决于所考虑的药物具有从大肠(在这里指的是结肠)有效的吸收水平，其中剂型在通过胃肠道期间花费大多数的时间。在人类中，凝血酸在直肠给药之后吸收不良(Almer等，临床药学杂志(J.Clin.Pharm.)，1992，32，49-54)，与穿过结肠粘膜的限制渗透性一致。凝血酸口服控释制剂的开发应当显著改善凝血酸疗法的便利，功效和副作用性质。然而，到目前为止，常规剂型快速通过小肠的近端吸收区域妨碍了缓释技术成功应用于该药物。Heasley等描述了基于利用肠聚合物包衣的凝血酸延迟释放口服剂型，所述包衣用来将药物的溶解延迟1-2小时，直到剂型从胃经过至小肠(美国专利申请号2005/002825)。据说这种剂型减少可伴随口服凝血酸疗法的不利的胃肠反应(包括恶心，呕吐，腹泻，消化不良和痛性痉挛)。然而不能期望这些剂型基本上改变药物消除半衰期，以及由此克服频繁的每日服药的需要。
对新的凝血酸前药存在显著的需要，所述前药为大肠所充分地吸收，并且由此适于口服缓释剂型，因而改善抗纤维蛋白溶解疗法的便利，功效和副作用性质。而且，因为凝血酸的两性离子的特征限制化合物穿过表皮屏障的渗透性，还需要凝血酸的更亲脂性的前药衍生物，所述前药在皮肤病症治疗中将保证更多有效的局部给药，所述皮肤病症诸如伤口愈合，表皮增生，皮肤粗糙，有害的皮肤色素沉着，等。
凝血酸的不完全胃肠吸收的一个解决方案是通过前药衍生物的设计(见Svahn等，药物化学杂志(J.Med.Chem.)，1986，29，448-453；Svahn等，欧洲的专利号0 079 872 B1；Svahn等，美国专利号4,483,867；Jonsson，国际公布号WO 94/15904；Svahn等，Arzneim-Forsch.，1988，38，735-738；Edlund等，英国产科学和妇科学杂志(Br.J.Obstet.Gynaecol.)，1995，102，913-917)。前药1-(乙氧羰基)氧乙基反-4-(氨甲基)-环己烷羧酸酯(即，Kabi2161)，在人类患者中显示凝血酸的显著改善的口服生物利用度，并且在遭受先天月经过多的妇女中，有效减少月经失血。
发明概述 上面描述的需要，连同其它需要，可以通过在这里的下列公开内容而满足凝血酸的酰氧基烷基氨基甲酸酯前药、凝血酸的酰氧基烷基氨基甲酸酯前药的药物组合物、生产凝血酸的酰氧基烷基氨基甲酸酯前药的方法、以及利用凝血酸的酰氧基烷基氨基甲酸酯前药和/或其药物组合物治疗多种医学病理的方法。公开内容也提供适于口服和局部给药的前药，所述前药包括利用缓释剂型用于口服。
在一个方面中，提供式(I)的化合物
其药用盐，和上述任一的药用溶剂合物，其中 R1选自酰基，取代的酰基，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，芳基烷基，取代的芳基烷基，环烷基，取代的环烷基，环杂烷基，取代的环杂烷基，杂烷基，取代的杂烷基，杂芳基，取代的杂芳基，杂芳基烷基，和取代的杂芳基烷基； R2和R3独立选自氢，烷基，取代的烷基，烷氧羰基，取代的烷氧羰基，芳基，取代的芳基，芳基烷基，取代的芳基烷基，氨基甲酰基，取代的氨基甲酰基，环烷基，取代的环烷基，杂烷基，取代的杂烷基，杂芳基，取代的杂芳基，杂芳基烷基，和取代的杂芳基烷基，或R2和R3连同它们结合到的碳原子一起形成环烷基，取代的环烷基，环杂烷基，或取代的环杂烷基环；和 R4选自氢，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，芳基烷基，取代的芳基烷基，芳基二烷基甲硅烷基，取代的芳基二烷基甲硅烷基，环烷基，取代的环烷基，环杂烷基，取代的环杂烷基，杂烷基，取代的杂烷基，杂芳基，取代的杂芳基，杂芳基烷基，取代的杂芳基烷基，三烷基甲硅烷基，和取代的三烷基甲硅烷基。
在另一个方面中，提供式(II)的化合物
其药用盐，和上述任一的药用溶剂合物，其中 X选自氟，氯，溴，碘，和R20SO3-，其中R20选自C1-6烷基、C5-7芳基、和取代的C5-7芳基；和 R2，R3和R4如上所限定。
在另一个方面中，提供合成式(I)的化合物的方法，所述方法包括
将式(II)的化合物，式(III)的化合物和至少一当量的选自有机碱、无机碱及其组合的反应物接触，以提供式(I)的化合物，其药用盐，和上述任一的药用溶剂合物，其中 X，R1，R2，R3和R4如上所限定。
在另一个方面中，提供合成式(I)的化合物的方法，所述方法包括
将式(IV)的化合物与式(V)的化合物接触以提供式(I)的化合物，其药用盐，或上述任一的药用溶剂合物，其中 R5和R6独立选自氢，酰氨基，酰氧基，烷氧羰基氨基，烷氧羰氧基，烷基，取代的烷基，烷氧基，取代的烷氧基，芳基，取代的芳基，芳基烷基，取代的芳基烷基，氨基甲酰基，二烷基氨基，杂芳基，取代的杂芳基，羟基，和亚磺酰氨基，或R5和R6连同它们结合到的原子一起形成取代的环烷基，取代的环杂烷基，或取代的芳基环；并且 R1，R2，R3和R4如上所限定。
在另一个方面中，提供合成式(I)的化合物的方法，所述方法包括将式(XV)的化合物与氧化剂接触，以提供式(I)的化合物，或其药用盐，或上述任一的药用溶剂合物，
其中R1，R2，R3和R4如上所限定。
在另一个方面中，提供了包含至少一种药用载体和治疗有效量的至少一种式(I)的化合物，其药用盐，或上述任一的药用溶剂合物的药物组合物。
在另一个方面中，提供了包含至少一种式(I)的凝血酸前药，其药用盐，或上述任一的药用溶剂合物的口服剂型。
在另一个方面中，提供了包含至少一种式(I)的前药，其药用盐，或上述任一的药用溶剂合物的缓释口服剂型。
在另一个方面中，提供了包含配制在药用局部载体中的至少一种式(I)的化合物，其药用盐，或上述任一的药用溶剂合物的局部剂型。
在另一个方面中，提供了将至少一种式(I)的化合物，其药用盐，或上述任一的药用溶剂合物给药到患者的方法，所述方法包括将至少一种式(I)的化合物施用到所述患者的表面区域上。
在另一个方面中，提供用于治疗过量出血(excessive bleeding)的方法，所述过量出血包括与心脏手术有关的大出血，上胃肠道出血，患有晚期癌症的患者中的失血，在牙科程序期间例如在血友病患者中发生的过量出血，和在月经期间的大出血，即月经过多。所述方法包括，将治疗有效量的至少一种式(I)的化合物，其药用盐，或上述任一的溶剂合物和/或其药物组合物给药至需要这种治疗的患者。
在另一个方面中，提供用于治疗皮肤病症诸如伤口愈合，表皮增生，皮肤粗糙和有害的皮肤色素沉着的方法。所述方法包括，将治疗有效量的至少一种式(I)的化合物，其药用盐，或上述任一的溶剂合物，和/或其药物组合物局部给药至需要这种治疗的患者。
在另一个方面中，提供用于治疗遭受病症诸如恶性病症的患者中的肿瘤转移的方法。这些方法包括，将治疗有效量的至少一种式(I)的化合物，其药用盐，或上述任一的溶剂合物和/或其药物组合物，或者单独或者与一种或多种细胞毒剂组合，给药至需要这种治疗的患者。
在另一个方面中，提供在患者体循环中获得持续的治疗或预防浓度的凝血酸的方法，所述方法包括将至少一种式(I)的化合物，其药用盐，或上述任一的溶剂合物口服给药至所述患者。
附图简述 技术人员将理解这里所描述的附图仅是用于说明目的。所述附图不意欲限制本公开内容的范围。


图1显示在凝血酸前药13的结肠内给药以后释放的凝血酸(-●-)和残留的凝血酸前药13(-▼-)的药物动力学曲线。
图2显示在凝血酸前药13的口服给药以后凝血酸的药物动力学曲线。在口服管饲给药以后的前药13的水平在检测水平以下。
发明详述 定义 除非另外指出，通过术语“约”，在说明书和权利要求中使用的表示组分的量、反应条件等的全部数字将在一切情况下被理解为是修改的。因此，除非相反地指出，在下面说明书和后附的权利要求中陈述的数字参数是近似值，可以根据设法获得的性质而改变。最起码，并且不意欲对于权利要求范围的等同原则应用进行限定，应当至少根据报道的有效位数的数字并且通过应用普通的四舍五入技术而解释每个数字参数。
尽管陈述实施方案的广泛范围的数值范围和参数是近似值，但是陈述在具体实施例中的数值是尽可能精确报道的。然而，任何数值，固有地含有某些误差，所述误差是必然地从测量中的固有误差产生的。
在这里使用的节段标题仅用于组织的目的并且不应被理解为限制所公开的主题。
对于通过参考结合于此的公布、专利、和专利申请中术语的定义不与本说明书中陈述的定义相同的方面而言，本说明书中的定义支配全部说明书，包括权利要求。通过参考结合于此的公布、专利、和专利申请中没有明确提供在本说明书中的的任何其它定义仅适用于在通过参考结合于此的公布、专利、和专利申请中论述的实施方案。
未在两个字母或符号之间的破折号(“-”)用于表示取代基的连接点。例如，-CONH2是通过碳原子连接的。
“酰基”自身或作为另一个取代基的部分指的是基团-C(O)R30，其中R30是氢，烷基，杂烷基，环烷基，环杂烷基，环烷基烷基，环杂烷基烷基，芳基，杂芳基，芳基烷基，或杂芳基烷基，其可以是被取代的，如这里所限定。酰基的实例包括，但不限于，甲酰基，乙酰基，环己基羰基，环己基甲基羰基，苯甲酰，苄基羰基。在某些实施方案中，酰基是C1-3酰基。
“酰氨基”自身或作为另一个取代基的部分指的是基团-NR31C(O)R32，其中R31和R32独立地是氢，烷基，环烷基，环杂烷基，芳基，芳基烷基，杂烷基，杂芳基，或杂芳基烷基，其可以如这里所限定是取代的。酰氨基的实例包括，但不限于，甲酰氨基，乙酰氨基和苯甲酰氨基。
“1-酰氧基-烷基氨基甲酸酯”指的是凝血酸的N-1-(酰氧基)烷氧基羰基衍生物，如由这里公开的式(I)的化合物所包含。
“烷基”自身或作为另一个取代基的部分指的是饱和的或不饱和的，支链或直链的一价烃，通过从母体烷烃，烯烃或炔烃的单个碳原子除去一个氢原子而衍生。烷基的实例包括，但不限于，甲基；乙基诸如乙烷基，乙烯基，和乙炔基；丙基诸如丙烷-1-基，丙烷-2-基，丙-1-烯-1-基，丙-1-烯-2-基，丙-2-烯-1-基(烯丙基)，丙-1-炔-1-基，丙-2-炔-1-基，等；丁基诸如丁-1-基，丁-2-基，2-甲基-丙烷-1-基，2-甲基-丙烷-2-基，丁-1-烯-1-基，丁-1-烯-2-基，2-甲基-丙-1-烯-1-基，丁-2-烯-1-基，丁-2-烯-2-基，丁-1，3-二烯-1-基，丁-1，3-二烯-2-基，丁-1-炔-1-基，丁-1-炔-3-基，丁-3-炔-1-基，等；等。
术语“烷基”具体而言意欲包括具有任何饱和程度或水平的基团，即，只具有碳碳单键的基团，具有一个或多个碳碳双键的基团，具有一个或多个碳碳三键的基团和具有碳碳单键、碳碳双键和碳碳三键的混合的基团。在具体的饱和水平是预定的情况下，使用措辞“链烷基(alkanyl)”、“链烯基”和“炔基”。在某些实施方案中烷基包括1至20个碳原子，在某些实施方案中烷基包括1至6个碳原子，并且在某些实施方案中烷基包括1至3个碳原子。在某些实施方案中，烷基是C1-6烷基，C1-4烷基，C1-3烷基，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，或烯丙基。
“链烷基”自身或作为另一个取代基的部分指的是饱和的支链或直链烷基基团，所述烷基基团通过从母体烷的单一碳原子除去一个氢原子而衍生。链烷基的实例包括，但不限于，甲烷基，乙烷基，丙烷基诸如丙烷-1-基，丙烷-2-基(异丙基)，等；丁烷基诸如丁烷-1-基，丁烷-2-基(仲丁基)，2-甲基-丙烷-1-基(异丁基)，2-甲基-丙烷-2-基(叔丁基)，等；诸如此类。
“链烯基”自身或作为另一个取代基的一部分指的是具有至少一个碳碳双键的不饱和的支链或直链烷基，所述碳碳双键是通过从母体烯的单一碳原子除去一个氢原子而衍生的。所述基团可以是关于双键的顺或反式构象。链烯基的实例包括，但不限于，乙烯基；丙烯基诸如丙-1-烯-1-基，丙-1-烯-2-基，丙-2-烯-1-基(烯丙基)，丙-2-烯-2-基；丁烯基诸如丁-1-烯-1-基，丁-1-烯-2-基，2-甲基-丙-1-烯-1-基，丁-2-烯-1-基，丁-2-烯-1-基，丁-2-烯-2-基，丁-1，3-二烯-1-基，丁-1，3-二烯-2-基，等；诸如此类。
“炔基”自身或作为另一个取代基的一部分指的是具有至少一个碳碳三键的不饱和的支链或直链烷基，所述碳碳三键是通过从母体炔的单一碳原子除去一个氢原子而衍生的。炔基的实例包括，但不限于，乙炔基，丙炔基诸如丙-1-炔-1-基，丙-2-炔-1-基，等；丁炔基诸如丁-1-炔-1-基，丁-1-炔-3-基，丁-3-炔-1-基，等；诸如此类。
“酰氧基”自身或作为另一个取代基的一部分指的是基团-OC(O)R33，其中R33是烷基，环烷基，环杂烷基，芳基，芳基烷基，杂烷基，杂芳基，或杂芳基烷基，其可以是取代的，如这里所限定。酰氧基的实例包括，但不限于，乙酰氧基，异丁酰氧基，苯甲酰氧基，苯基乙酰氧基。
“烷氧基”自身或作为另一个取代基的一部分指的是基团-OR34，其中R34是烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基，或芳基烷基，其可以是取代的，如这里所限定。烷氧基的实例包括，但不限于，甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，环己基氧基。
“烷氧羰基”自身或作为另一个取代基的一部分指的是基团-C(O)OR35，其中R35是烷基或取代的烷基，如这里所限定。烷氧羰基的实例包括，但不限于，甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，丁氧基羰基。在某些实施方案中，烷氧羰基是C1-3烷氧羰基。
“烷氧羰基氨基”自身或作为另一个取代基的一部分指的是基团-NR36C(O)-OR37，其中R36表示烷基，取代的烷基，环烷基，或取代的环烷基并且R37是烷基，环烷基，环杂烷基，芳基，芳基烷基，杂烷基，杂芳基，或杂芳基烷基，其可以是取代的，如这里所限定。烷氧羰基氨基的实例包括，但不限于，甲氧基羰基氨基，叔-丁氧基羰基氨基，和苄氧基羰基氨基。
“烷氧基羰氧基”自身或作为另一个取代基的一部分指的是基团-OC(O)-OR38，其中R38是烷基，取代的烷基，环烷基，或取代的环烷基，如这里所限定。烷氧基羰氧基的实例包括，但不限于，甲氧基羰氧基，乙氧基羰氧基和环己基氧基羰氧基。
“烷基氨基”自身或作为另一个取代基的一部分指的是基团-NHR39，其中R39是烷基，取代的烷基，环烷基，或取代的环烷基，如这里所限定。在某些实施方案中，烷基氨基是C1-3烷基氨基。
“芳基”自身或作为另一个取代基的一部分指的是一价芳族烃基团，所述一价芳族烃基团是通过从母体芳族环体系的单一碳原子除去一个氢原子而衍生的。芳基包括5-和6-元的碳环芳族环，例如，苯；其中至少一个环是碳环和芳族的二环体系，例如，萘，1，2-二氢化茚，和萘满；以及其中至少一个环是碳环和芳族的三环体系，例如，芴。芳基包括具有至少一个碳环的芳族环的多环体系，所述碳环芳族环稠合到至少一个碳环芳族环，环烷基环，或杂环烷基环。例如，芳基包括稠合到含有一个或多个杂原子的5-至7-元的杂环烷基的5-和6-元碳环芳族环，所述杂原子选自N，O，和S。对于这种其中仅有一个环是碳环芳族环的稠合的二环体系，连接点可以是芳族环或杂环烷基环。芳基的实例包括，但不限于，从醋蒽烯、苊、醋菲烯(acephenanthrylene)、蒽、甘菊环、苯、

(chrysene)、蒄、荧蒽、芴、并六苯、萘并四并苯、并环己二烯(hexalene)、不对称-引达省(as-indacene)、对称-引达省(s-indacene)、1，2-二氢化茚、茚、萘、并辛苯(octacene)、辛芬、并环辛二烯(octalene)、间二蒽嵌四并苯、五-2，4-二烯、并戊苯(pentacene)、并环戊二烯、五苯(pentaphene)、茈、phenalene、菲、茜、七曜烯(pleiadene)、芘、皮蒽、玉红省、苯并菲、三萘衍生的基团。在某些实施方案中，芳基可以具有5至20个碳原子，并且在某些实施方案中，具有5至12个碳原子。然而，芳基不以任何方式包括这里所分别限定的杂芳基或与其部分相同。因此，其中一个或多个碳环芳族环稠合到杂环烷基芳族环的多重环体系是杂芳基，而不是芳基，如这里所限定。在某些实施方案中，芳基是C6-10芳基或苯基。
“芳基烷基”自身或作为另一个取代基的一部分指的是其中氢原子之一结合到碳原子的非环烷基基团，典型地是末端或sp3碳原子，用芳基置换。芳基烷基基团的实例包括，但不限于，苄基，2-苯基乙烷-1-基，2-苯基乙烯-1-基，萘基甲基，2-萘基乙烷-1-基，2-萘基乙烯-1-基，萘并苄基，2-萘并苯基乙烷-1-基。在特定的烷基部分是预定的情况下，使用术语芳基链烷基，芳基链烯基，或芳基炔基。在某些实施方案中，芳基烷基是C7-30芳基烷基，例如，芳基烷基的链烷基、链烯基、或炔基部分是C1-10并且芳基部分是C6-20，并且在某些实施方案中，芳基烷基是C7-20芳基烷基，例如，芳基烷基的链烷基、链烯基、或炔基部分是C1-8并且芳基部分是C6-12。在某些实施方案中，芳基烷基是C7-16芳基烷基或苄基。
“芳基二烷基甲硅烷基”自身或作为另一个取代基的一部分指的是基团-SiR40R41R42，其中R40，R41，和R42的一个是如这里所限定的芳基或取代的芳基并且R40，R41，和R42的另两个是烷基或取代的烷基，如这里所限定。在某些实施方案中，芳基二烷基甲硅烷基是C7-14芳基二烷基甲硅烷基。
“AUC”是与从零时间外推至无限的血浆药物浓度-对-时间曲线下的面积。
“Cmax”是在药物的血管外给药以后在血浆中观察到的最高药物浓度。
“氨基甲酰基”自身或作为另一个取代基的一部分指的是基团-C(O)NR43R44，其中R43和R44独立地是氢，烷基，取代的烷基，环烷基，取代的环烷基，芳基，或取代的芳基，如这里所限定。
“氨基甲酰氧基”自身或作为另一个取代基的一部分指的是基团-OC(O)2NR45R46，其中R45和R46独立选自氢，烷基，环烷基，环杂烷基，芳基，芳基烷基，杂烷基，杂芳基，和杂芳基烷基，其可以是取代的，如这里所限定，或者R45和R46连同它们结合到的原子一起形成环杂烷基或杂芳基环。
“裂开”指的是化学键的断裂并且不限于化学或酶促反应或机理，除非由上下文明确指出。
“化合物”指的是在这里公开的由结构式(I)-(XIX)包括的化合物并且包括在其结构公开于此的这些式之内的任何特定化合物。可以由它们的化学结构和/或化学名称确定化合物。当化学结构和化学名称抵触时，化学结构是化合物同一性的决定因素。这里所描述的化合物可以含有一个或多个手性中心和/或双键，因此可以作为立体异构体存在，诸如双键异构体，即，几何异构体，对映异构物和非对映异构体。因此，在这里描述的化学结构包括图解的化合物的全部可能的对映异构物和立体异构体，包括立体异构纯的形式(例如，几何纯的，对映异构体纯的或非对映异构体纯的)以及对映异构的及其它立体异构的混合物。利用技术人员熟知的分离技术或立体控制合成技术，可以将对映异构和立体异构的混合物拆分成它们的成分对映异构体或立体异构体。所述化合物还可以处于数种互变异构形式，包括烯醇式，酮式及其混合物。因此，在这里描述的化学结构包括图解化合物的全部可能的互变异构形式。描述的化合物还包括同位素标记的化合物，其中一个或多个原子具有不同于自然界中发现的原子量。可以并入这里公开的化合物中的同位素的实例包括但不限于，2H，3H，11C，13C，14C，15N，17O，18O，等。化合物可以处于非溶剂化的形式以及溶剂化的形式，包括水合式以及N-氧化物。通常，化合物可以是水合的，溶剂化的，或N-氧化物。某些化合物可以处于多种结晶的或无定形的形式。通常，全部物理形式等价于在这里预期的用途并且意欲在本公开内容的范围内。另外，应该理解，当化合物的部分结构图解时，星号(*)表示部分结构对于分子的其余部分的连接点。
“环烷氧羰基”自身或作为另一个取代基的一部分指的是基团-C(O)OR47，其中R47表示如这里所限定的环烷基或取代的环烷基。环烷氧羰基的实例包括，但不限于，环丁氧羰基，环己氧羰基。
“环烷基”自身或作为另一个取代基的一部分指的是部分饱和的或不饱和的环烷基基团。在具体的饱和水平是预定的情况下，使用术语“环链烷基”或“环链烯基”。环烷基的实例包括，但不限于，从环丙烷，环丁烷，环戊烷，环己烷衍生的基团。在某些实施方案中，环烷基是C3-15环烷基，并且在某些实施方案中是C5-12环烷基。在某些实施方案中，环烷基是C3-7环烷基或环己基。
“环杂烷基”自身或作为另一个取代基的一部分指的是部分饱和的或不饱和的环烷基基团，其中一个或多个碳原子(以及任何关联的氢原子)独立地用相同或不同的杂原子置换。置换碳原子的杂原子的实例包括，但不限于，N，P，O，S和Si。在具体的饱和水平是预定的情况下，使用术语“环杂链烷基”或“环杂链烯基”。环杂烷基的实例包括，但不限于，从环氧化物，azirines，硫杂丙环，咪唑烷，吗啉，哌嗪，哌啶，吡唑烷，四氢吡咯，奎宁环衍生的基团。
“二烷基氨基”自身或作为另一个取代基的一部分指的是基团-NR48R49，其中R48和R49独立地是烷基，取代的烷基，环烷基，取代的环烷基，环杂烷基，取代的环杂烷基，芳基烷基，取代的芳基烷基，杂烷基，取代的杂烷基，杂芳基烷基，或取代的杂芳基烷基，或者R48和R49连同它们结合到的氮原子一起形成环杂烷基或取代的环杂烷基环。在某些实施方案中，二烷基氨基是C1-3二烷基氨基。
“1-卤代烷基氨基甲酸酯”指的是凝血酸的N-1-卤代烷氧基羰基衍生物，如由这里公开的式(II)的化合物所包括。
“杂烷基”自身或作为另一个取代基的一部分指的是烷基，其中一个或多个碳原子(以及任何关联的氢原子)是独立地用相同或不同的杂原子基团置换的。杂原子基团的实例包括，但不限于，-O-，-S-，-O-O-，-S-S-，-O-S-，-NR50R51-，＝N-N＝，-N＝N-，-N＝N-NR52R53，-PR54-，-P(O)2-，-POR55-，-O-P(O)2-，-SO-，-SO2-，-SnR56R57-，其中R50，R51，R52，R53，R54，R55，R56，和R57独立地是氢，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，芳基烷基，取代的芳基烷基，环烷基，取代的环烷基，环杂烷基，取代的环杂烷基，杂烷基，取代的杂烷基，杂芳基，取代的杂芳基，杂芳基烷基，或取代的杂芳基烷基。在具体的饱和水平是预定的情况下，使用术语“杂链烷基”、“杂链烯基”或“杂炔基”。
“杂芳基”自身或作为另一个取代基的一部分指的是通过从母体杂原子环体系的单个原子除去一个氢原子而衍生的一价杂芳族基团。杂芳基包括具有至少一个稠合到至少一个其它的环的芳族环的多环体系，其可以是芳族的或非芳族的，其中至少一个环原子是杂原子。杂芳基包括含有一个或多个，例如，1至4个，或在某些实施方案中是1至3个选自N、O和S的杂原子的5-至7-元的芳族单环，其余的环原子是碳；和含有一个或多个，例如，1至4个，或在某些实施方案中是1至3个选自N、O、和S的杂原子的二环的杂环烷基环，其余环原子是碳并且其中至少一个杂原子存在于芳族环中。例如，杂芳基包括5-至7-元的杂环烷基，稠合到5-至7-元环烷基环的芳族环。对于这样的其中仅一个环含有一个或多个杂原子的稠合二环杂芳基环状体系，连接点可以在杂芳族环或环烷基环。在某些实施方案中，当杂芳基中的N、S、和O原子的总数超过一个时，所述杂原子不相互接近。在某些实施方案中，杂芳基中的N、S、和O原子的总数不大于两个。在某些实施方案中，芳族杂环中的N、S、和O原子的总数不大于一个。杂芳基不包括在这里限定的芳基或与其部分相同。
杂芳基的实例包括，但不限于，从吖啶、砷杂茚(arsindole)、咔唑、β-咔啉、色烷、色烯、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、二氢吲哚、中氮茚、异苯并呋喃、异色烯、异吲哚、异二氢吲哚、异喹啉、异噻唑、异噁唑、1，5-二氮杂萘、噁二唑、噁唑、萘嵌间二氮杂苯、菲啶、菲咯啉、吩嗪、酞嗪、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯嗪(pyrrolizine)、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、呫吨衍生的基团。在某些实施方案中，杂芳基基团是5-至20-元的杂芳基，并且在某些实施方案中是5至10-元的杂芳基。在某些实施方案中，杂芳基是从噻吩、吡咯、苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚、吡啶、喹啉、咪唑、噁唑和吡嗪衍生的那些。
“杂芳基烷基”单独地或作为另一个取代基的一部分指的是非环的烷基基团，其中将结合至碳原子，一般是末端或sp3碳原子的氢原子之一用杂芳基基团置换。在特定的烷基部分是预定的情况下，使用术语杂芳基链烷基、杂芳基链烯基、或杂芳基炔基。在某些实施方案中，杂芳基烷基基团是6至30-元的杂芳基烷基，例如，所述杂芳基烷基的链烷基，链烯基，或炔基部分是l至10-元的，并且所述杂芳基部分是5至20元的杂芳基，并且在某些实施方案中是6至20-元的杂芳基烷基，例如所述杂芳基烷基的链烷基，链烯基，或炔基部分是1至8-元的并且所述杂芳基部分是5至12元的杂芳基。
“直接在先的实施方案”指的是公开在相同段落中的实施方案。
“母体芳族环体系”指的是具有共轭的π-电子体系的不饱和环状或多环体系。包括在“母体芳族环体系”的定义之内的是其中一个或多个环是芳族的并且一个或多个环是饱和的或不饱和的稠环体系，诸如，芴，1，2-二氢化茚，茚，phenalene等。母体芳族环体系的实例包括，但不限于，醋蒽烯、苊、醋菲烯(acephenanthrylene)、蒽、甘菊环、苯、

(chrysene)、蒄、荧蒽、芴、并六苯、萘并四并苯、并环己二烯(hexalene)、不对称-引达省(as-indacene)、对称-引达省(s-indacene)、1，2-二氢化茚、茚、萘、并辛苯(octacene)、辛芬、并环辛二烯(octalene)、间二蒽嵌四并苯、五-2，4-二烯、并戊苯(pentacene)、并环戊二烯、五苯(pentaphene)、茈、phenalene、菲、茜、七曜烯(pleiadene)、芘、皮蒽、玉红省、苯并菲、三萘。
“母体杂芳族环状体系”指的是母体芳族环体系，其中一个或多个碳原子(和任何关联的氢原子)是用相同或不同的杂原子独立置换的。置换碳原子的杂原子的实例包括，但不限于，N、P、O、S、Si，等。具体地包括在“母体杂芳族环状体系”的定义之内的是稠环体系，其中一个或多个环是芳族的并且一个或多个环是饱和的或不饱和，诸如，砷杂茚，苯并二嗯烷，苯并呋喃，色烷，色烯，吲哚，二氢吲哚，咕吨，等。杂芳族环状体系的实例包括，但不限于，吖啶、砷杂茚(arsindole)、咔唑、β-咔啉、色烷、色烯、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、二氢吲哚、中氮茚、异苯并呋喃、异色烯、异吲哚、异二氢吲哚、异喹啉、异噻唑、异噁唑、1，5-二氮杂萘、噁二唑、噁唑、萘嵌间二氮杂苯、菲啶、菲咯啉、吩嗪、酞嗪、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯嗪、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、呫吨。
“患者”包括哺乳动物，例如，人。
“药物组合物”指的是至少一种化合物和药用载体，用其将所述化合物给药至患者。
“药用”指的是由联邦或州政府的管理机构批准的或核准的，或者在美国药典或其它一般公认的药典中列出的，供动物包括人之用。
“药用盐”指的是拥有所需的母体化合物的药理学活性的化合物的盐。这样的盐包括(1)酸加成盐，与无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成；或与有机酸诸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、延胡索酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷二磺酸、2-羟基乙烷磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基-二环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔己酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等形成；或(2)母体化合物中存在的酸质子由金属离子置换时形成的盐，所述金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子、或铝离子；或与有机碱诸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺等配位的盐。
“药用载体”指的是药用稀释剂，药用辅药，药用赋形剂，药用载体，或上述任一的组合，用所述药用载体可以将本公开内容的化合物给药至患者并且其不破坏其药理学活性，并且以足以提供治疗有效量的化合物的剂量给药时所述药用载体是无毒的。
“预防(Preventing)”或“预防(prevention)”指的是获得疾病或病症的危险减少，即，引起所述疾病的至少一个临床症状不在患者中发展，所述患者可以暴露于或易感染所述疾病但是尚末经历或显示所述疾病的症状。
“前药”指的是需要在身体内转化以释放活性药物的药物分子的衍生物。虽然未必，在转化成母体药物以前，前药可以是药理学无活性的。
“前部分(Promoiety)”指的是当用于掩蔽药物分子以内的官能团时将所述药物转化成前药的保护基形式。例如，所述前部分可以经由通过酶促的或非酶促的方法在体内裂解的键附着于所述药物。
“保护基”指的是一组原子，当其附着到分子中的反应性基团时，掩蔽、减少、或阻止所述反应性。保护基的实例可以在Green等，“有机化学中的保护基”(“Protective Groups in Organic Chemistry，”)(Wiley，第2版，1991)和Harrison等，“合成有机方法纲要”(“Compendium of SyntheticOrganic Methods，”)第1-8卷，(John Wiley and Sons，1971-1996)中找到。氨基保护基的实例包括，但不限于，甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基，苄氧基羰基(CBZ)，叔-丁氧基羰基(Boc)，三甲基甲硅烷基(TMS)，2-三甲基甲硅烷基-乙烷磺酰基(SES)，三苯甲基和取代的三苯甲基，烯丙氧基羰基，9-芴基甲氧基羰基(FMOC)，硝基-藜芦氧基羰基(NVOC)。羟基保护基的实例包括，但不限于，其中羟基是酰化或烷基化的那些，诸如苄基，和三苯甲基醚以及烷基醚，四氢吡喃基醚，三烷基甲硅烷基醚，和烯丙基醚。
“溶剂合物”指的是以化学计量或非化学计量的量含有一个或多个溶剂分子的化合物的分子配合物。这样的溶剂分子是通常用于药物技术的那些，已知对于受体是无害的，例如，水，乙醇等。化合物或化合物的部分和溶剂的分子配合物可以通过非共价的分子内的力稳定，诸如静电力，范德华力，或氢键。所述术语“水合物”指的是其中一个或多个溶剂分子是水的配合物，包括一水化物和半水合物。
“基本上一个对映异构体”指的是含有1个或多个立体产生中心(stereogenic centers)的化合物，以致对映异构过量(e.e.)的化合物至少是约90％，在某些实施方案中大于约95％，在某些实施方案中大于约98％，并且在某些实施方案中大于约99％。
“取代的”指的是其中一个或多个氢原子独立地用相同或不同的取代基置换的基团。取代基的实例包括，但不限于，-M，-R60，-O-(-OH)，＝O，-OR60，-SR60，-S-(-SH)，＝S，-NR60R61，＝NR60，-CF3，-CN，-OCN，-SCN，-NO，-NO2，＝N2，-N3，-S(O)2O-，-S(O)2OH，-S(O)2R60，-OS(O2)O-，-OS(O)2R60，-P(O)(O-)2，-P(O)(OR60)(O-)，-OP(O)(OR60)(OR61)，-C(O)R60，-C(S)R60，-C(O)OR60，-C(O)NR60R61，-C(O)O-，-C(S)OR60，-NR62C(O)NR60R61，-NR62C(S)NR60R61，-NR62C(NR63)NR60R61和-C(NR62)NR60R61，其中M是氢；R60，R61，R62，和R63独立选自氢，烷基，取代的烷基，烷氧基，取代的烷氧基，环烷基，取代的环烷基，环杂烷基，取代的环杂烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，和取代的杂芳基，或者当结合到氮原子时，R60和R61连同它们结合到的氮原子一起形成环杂烷基或取代的环杂烷基环；并且R62和R63独立选自氢，烷基，取代的烷基，芳基，环烷基，取代的环烷基，环杂烷基，取代的环杂烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，和取代的杂芳基，或者当结合到氮原子时，R62和R63连同它们结合到的氮原子一起形成环杂烷基或取代的环杂烷基环。在某些实施方案中，取代基包括-M，-R60，＝O，-OR60，-SR60，-S-，＝S，-NR60R61，＝NR60，-CF3，-CN，-OCN，-SCN，-NO，-NO2，＝N2，-N3，-S(O)2R60，-OS(O2)O-，-OS(O)2R60，-P(O)(O-)2，-P(O)(OR60)(O-)，-OP(O)(OR60)(OR61)，-C(O)R60，-C(S)R60，-C(O)OR60，-C(O)NR60R61，-C(O)O-，和-NR62C(O)NR60R61，其中R60，R61，和R62如上所限定。在其它实施方案中，取代基可以选自-M，-R60，＝O，-OR60，-SR60，-NR60R61，-CF3，-CN，-NO2，-S(O)2R60，-P(O)(OR60)(O-)，-OP(O)(OR60)(OR61)，-C(O)R60，-C(O)OR60，-C(O)NR60R61，-C(O)O-，其中R60和R61如上所限定。在还另外的实施方案中，取代基包括-M，-R60，＝O，-OR60，-SR60，-NR60R61，-CF3，-CN，-NO2，-S(O)2R60，-OP(O)(OR60)(OR61)，-C(O)R60，-C(O)OR60，和-C(O)O-，其中R60和R61如上所限定。在某些实施方案中，每个取代基独立选自C1-3烷基，-OH，-NH2，-SH，C1-3烷氧基，C1-3酰基，C1-3硫烷基，C1-3烷氧羰基，C1-3烷基氨基，和C1-3二烷基氨基，如这里所限定。
“亚磺酰氨基”自身或作为另一个取代基的一部分指的是基团-NR65S(O)2R66，其中R65是烷基，取代的烷基，环烷基，环杂烷基，芳基，取代的芳基，芳基烷基，杂烷基，杂芳基，或杂芳基烷基，并且R66是氢，烷基，环烷基，环杂烷基，芳基，芳基烷基，杂烷基，杂芳基，或杂芳基烷基，其可以是取代的，如这里所限定。亚磺酰氨基的实例包括，但不限于，甲烷亚磺酰氨基，苯亚磺酰氨基，和对-甲苯亚磺酰氨基。
“硫烷基”自身或作为另一个取代基的一部分指的是基团-SR67，其中R67是烷基或取代的烷基，如这里所限定。在某些实施方案中，硫烷基是C1-3硫烷基。
“治疗(Treating)”或“治疗(treatment)”任何疾病或病症指的是阻止或改善疾病、病症、或疾病或病症的至少一个临床症状，减少获得疾病、病症、或疾病或病症的至少一个临床症状的危险，减轻疾病、病症或疾病或病症的至少一个临床症状的发展，或减少疾病或病症或者疾病或病症的至少一个临床症状的发展危险。“治疗”或“治疗”也指的是抑制所述疾病或病症，或者身体的(例如，稳定可辨别的症状)，生理的(例如，稳定身体参数)，或两者兼有，和抑制至少一个对于所述患者可以或可能不是可辨别的身体参数。在某些实施方案中，“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”指的是延迟疾病或病症或者其至少一个或多个症状在患者中的发作，所述患者可以暴露于或易感染疾病或病症，即使所述患者尚末经历或显示疾病或病症的症状。
“治疗有效量”指的是化合物的量，当给药至受试者用于治疗疾病或病症、或疾病或病症的至少一个临床症状时，所述化合物的量足以影响这种疾病、病症、或症状的治疗。“治疗有效量”可以根据例如化合物，疾病、病症、和/或疾病或病症的症状，疾病、病症、和/或疾病或病症的症状的严重性，要治疗的患者的年龄、重量、和/或健康，以及开处方医师的判断而变化。任何给定情况的适当量可以容易地由本领域技术人员确定或能够通过常规实验测定。
“三烷基甲硅烷基”自身或作为另一个取代基的一部分指的是基团-SiR68R69R70，其中R68，R69，和R70独立选自烷基和取代的烷基，如这里所限定。在某些实施方案中，三烷基甲硅烷基是C3-12三烷基甲硅烷基。
现在对于本公开内容的实施方案详细进行介绍。虽然描述了本公开内容的某些实施方案，但是应当理解不意欲将本公开内容的实施方案限制到所公开的实施方案。相反地，对于本公开内容的实施方案的介绍意欲包括可以包括在如后附权利要求所限定的本公开内容的实施方案的实质和范围之内的备选方案，修改，和等价物。
化合物 本公开内容的某些实施方案提供式(I)的化合物
其药用盐，或上述任一的溶剂合物，其中 R1选自酰基，取代的酰基，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，芳基烷基，取代的芳基烷基，环烷基，取代的环烷基，环杂烷基，取代的环杂烷基，杂烷基，取代的杂烷基，杂芳基，取代的杂芳基，杂芳基烷基，和取代的杂芳基烷基； R2和R3独立选自氢，烷基，取代的烷基，烷氧羰基，取代的烷氧羰基，芳基，取代的芳基，芳基烷基，取代的芳基烷基，氨基甲酰基，取代的氨基甲酰基，环烷基，取代的环烷基，杂烷基，取代的杂烷基，杂芳基，取代的杂芳基，杂芳基烷基，和取代的杂芳基烷基，或者R2和R3连同它们结合到的碳原子一起形成环烷基，取代的环烷基，环杂烷基，或取代的环杂烷基环；和 R4选自氢，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，芳基烷基，取代的芳基烷基，芳基二烷基甲硅烷基，取代的芳基二烷基甲硅烷基，环烷基，取代的环烷基，环杂烷基，取代的环杂烷基，杂烷基，取代的杂烷基，杂芳基，取代的杂芳基，杂芳基烷基，取代的杂芳基烷基，三烷基甲硅烷基，和取代的三烷基甲硅烷基。
在式(I)化合物的某些实施方案中，当给药在患者的肠腔时，所述化合物被吸收至足够的程度，以便实现比反-4-(氨甲基)-环己烷羧酸自身给药至患者的肠腔中时实现的反-4-(氨甲基)-环己烷羧酸的生物利用度至少2倍的反-4-(氨甲基)-环己烷羧酸的生物利用度。
在式(I)化合物的某些实施方案中，R1选自C1-6烷基，取代的C1-6烷基，C6-10芳基，取代的C6-10芳基，C3-7环烷基，取代的C3-7环烷基，C7-16芳基烷基，和C7-16取代的芳基烷基。在直接在先的实施方案的某些中，R1的取代基选自C1-3烷基，-OH，-NH2，-SH，C1-3烷氧基，C1-3酰基，C1-3硫烷基，C1-3烷氧羰基，C1-3烷基氨基，和C1-3二烷基氨基的至少一种。
在式(I)化合物的某些实施方案中，R1选自C1-4烷基，取代的C1-4烷基，苯基，取代的苯基，环己基，和取代的环己基。在直接在先的实施方案的某些中，R1的每个取代基独立选自C1-3烷基，-OH，-NH2，-SH，C1-3烷氧基，C1-3酰基，C1-3硫烷基，C1-3烷氧羰基，C1-3烷基氨基，和C1-3二烷基氨基的至少一种。
在式(I)化合物的某些实施方案中，R1的每个取代基独立选自C1-3烷基，-OH，-NH2，-SH，C1-3烷氧基，C1-3酰基，C1-3硫烷基，C1-3烷氧羰基，C1-3烷基氨基，和C1-3二烷基氨基的至少一种。
在式(I)化合物的某些实施方案中，R1选自甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，苯基，邻甲苯基，和环己基。
在式(I)化合物的某些实施方案中，R4选自氢，C1-6烷基，取代的C1-6烷基，C3-7环烷基，取代的C3-7环烷基，C6-10芳基，取代的C6-10芳基，C7-16芳基烷基，取代的C7-16芳基烷基，C3-12三烷基甲硅烷基，和C7-14芳基二烷基甲硅烷基。在直接在先的实施方案的某些中，R4的每个取代基独立选自C1-3烷基，-OH，-NH2，-SH，C1-3烷氧基，C1-3酰基，C1-3硫烷基，C1-3烷氧羰基，C1-3烷基氨基，和C1-3二烷基氨基的至少一种。
在式(I)化合物的某些实施方案中，R4选自氢，甲基，乙基，叔丁基，烯丙基，苄基，4-甲氧基苄基，二苯基甲基，三苯基甲基，三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，三异丙基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，和苯基二甲基甲硅烷基。
在式(I)化合物的某些实施方案中，R4选自氢，烯丙基，苄基，和三甲基甲硅烷基。
在式(I)化合物的某些实施方案中，R4是氢。
在式(I)化合物的某些实施方案中，R2和R3独立选自氢，C1-6烷基，取代的C1-6烷基，C6-10芳基，取代的C6-10芳基，C3-7环烷基，和取代的C3-7环烷基。在直接在先的实施方案的某些中，R2和/或R3的每个取代基独立选自C1-3烷基，-OH，-NH2，-SH，C1-3烷氧基，C1-3酰基，C1-3硫烷基，C1-3烷氧羰基，C1-3烷基氨基，和C1-3二烷基氨基的至少一种。
在式(I)化合物的某些实施方案中，R2和R3独立选自氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，苯基，和环己基。
在式(I)化合物的某些实施方案中，R2是氢，并且R3选自氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，苯基，和环己基。在式(I)的某些实施方案中，R2是氢，并且R3选自甲基，乙基，正丙基，异丙基，苯基，和环己基。
在式(I)化合物的某些实施方案中，R1选自C1-6烷基，取代的C1-6烷基，C6-10芳基，取代的C6-10芳基，C3-7环烷基，取代的C3-7环烷基，C7-16芳基烷基，和C7-16取代的芳基烷基，并且R2和R3独立选自氢，C1-6烷基，取代的C1-6烷基，C6-10芳基，取代的C6-10芳基，C3-7环烷基，和取代的C3-7环烷基。在直接在先的实施方案的某些中，R1的每个取代基独立选自C1-3烷基，-OH，-NH2，-SH，C1-3烷氧基，C1-3酰基，C1-3硫烷基，C1-3烷氧羰基，C1-3烷基氨基，和C1-3二烷基氨基的至少一种。
在式(I)化合物的某些实施方案中，R1选自甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，苯基，邻甲苯基，和环己基，R2是氢，并且R3选自氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，苯基，和环己基。在式(I)的某些实施方案中，R1选自甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，苯基，邻甲苯基，和环己基，R2是氢，并且R3选自甲基，乙基，正丙基，异丙基，苯基，和环己基。
在式(I)化合物的某些实施方案中，R4是氢。
在式(I)化合物的某些实施方案中，R2和R3的每一个不同于氢。当R2和R3的每一个是氢时，某些酰氧基烷基氨基甲酸酯前部分的代谢物可以是甲醛。在包括给药大量式(I)的化合物的一些治疗方法的实施方案中，希望的是，前部分的毒性代谢物诸如甲醛的量可以最小化或消除。
在式(I)化合物的某些实施方案中，所述化合物选自 反-4-{[(2-甲基丙酰氧基)甲氧基羰基]氨甲基}-环己烷羧酸； 反-4-{[(2，2-二甲基丙酰氧基)甲氧基羰基]-氨甲基}-环己烷羧酸； 反-4-{[(3-甲基丁酰氧基)甲氧基羰基]氨甲基}-环己烷羧酸； 反-4-{[(苯甲酰氧基)甲氧基羰基]氨甲基}-环己烷羧酸； 反-4-{[1-(2-甲基丙酰氧基)乙氧基羰基]氨甲基}-环己烷羧酸； 反-4-{[1-(2-甲基丙酰氧基)丙氧基羰基]氨甲基}-环己烷羧酸； 反-4-{[1-(2-甲基丙酰氧基)-2-甲基丙氧基羰基]氨甲基}-环己烷羧酸； 反-4-{[1-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙氧基羰基]氨甲基}-环己烷羧酸； 反-4-{[1-(环己基羰氧基)-2-甲基丙氧基羰基]氨甲基}-环己烷羧酸； 反-4-{[1-(戊酰氧基)-2-甲基丙氧基羰基]氨甲基}-环己烷羧酸； 反-4-{[1-(丙酰氧基)-2-甲基丙氧基羰基]氨甲基}-环己烷羧酸； 反-4-{[1-(丁酰氧基)乙氧基羰基]氨甲基}-环己烷羧酸； 反-4-{[1-(戊酰氧基)乙氧基羰基]氨甲基}-环己烷羧酸； 反-4-{[1-(3-甲基丁酰氧基)乙氧基羰基]氨甲基}-环己烷羧酸； 反-4-{[1-(2，2-二甲基丙酰氧基)乙氧基羰基]氨甲基}-环己烷羧酸； 反-4-{[1-(环己基羰氧基)乙氧基羰基]氨甲基}-环己烷羧酸； 反-4-{[1-(苯甲酰氧基)乙氧基羰基]氨甲基}-环己烷羧酸； 反-4-{[1-(2-甲基苯甲酰氧基)乙氧基羰基]氨甲基}-环己烷羧酸； 反-4-{[1-(丁酰氧基)丁氧基羰基]氨甲基}-环己烷羧酸； 反-4-{[1-(2-甲基丙酰氧基)丁氧基羰基]氨甲基}-环己烷羧酸； 反-4-{[1-(3-甲基丁酰氧基)丁氧基羰基]氨甲基}-环己烷羧酸； 反-4-{[1-(2，2-二甲基丙酰氧基)丁氧基羰基]氨甲基}-环己烷羧酸； 反-4-{[1-(苯甲酰氧基)丁氧基羰基]氨甲基}-环己烷羧酸； 反-4-{[1-(丙酰氧基)丙氧基羰基]氨甲基}-环己烷羧酸； 反-4-{[1-(丁酰氧基)丙氧基羰基]氨甲基}-环己烷羧酸； 反-4-{[1-(2，2-二甲基丙酰氧基)丙氧基羰基]氨甲基}-环己烷羧酸； 反-4-{[1-(苯甲酰氧基)丙氧基羰基]氨甲基}-环己烷羧酸； 反-4-{[1-(丁酰氧基)-2-甲基丙氧基羰基]氨甲基}-环己烷羧酸； 反-4-{[1-(丁酰氧基)-1-环己基甲氧基羰基]氨甲基}-环己烷羧酸； 反-4-{[1-(2-甲基丙酰氧基)-1-环己基甲氧基羰基]氨甲基}-环己烷羧酸； 反-4-{[1-(乙酰氧基)丁氧基羰基]氨甲基}-环己烷羧酸； 反-4-{[1-(丙酰氧基)丁氧基羰基]氨甲基}-环己烷羧酸； 反-4-{[1-(乙酰氧基)-2-甲基丙氧基羰基]氨甲基}-环己烷羧酸； 反-4-{[1-(3-甲基丁酰氧基)-2-甲基丙氧基羰基]氨甲基}-环己烷羧酸； 反-4-{[1-(2，2-二甲基丙酰氧基)-2-甲基丙氧基羰基]氨甲基}-环己烷羧酸； 反-4-{[1-(乙酰氧基)乙氧基羰基]氨甲基}-环己烷羧酸；和 反-4-{[1-(丙酰氧基)乙氧基羰基]氨甲基}-环己烷羧酸； 包括其药用盐和上述任一的药用溶剂合物。
本公开内容的某些实施方案提供式(II)的化合物
其药用盐，或上述任一的溶剂合物，其中 X选自氟、氯、溴、和R20SO3-，其中R20选自C1-6烷基，C5-7芳基，和取代的C5-7芳基；并且 R2和R3独立选自氢，烷基，取代的烷基，烷氧羰基，取代的烷氧羰基，芳基，取代的芳基，芳基烷基，取代的芳基烷基，氨基甲酰基，取代的氨基甲酰基，环烷基，取代的环烷基，杂烷基，取代的杂烷基，杂芳基，取代的杂芳基，杂芳基烷基，和取代的杂芳基烷基，或R2和R3连同它们结合到的碳原子一起形成环烷基，取代的环烷基，环杂烷基，或取代的环杂烷基环；并且 R4选自氢，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，芳基烷基，取代的芳基烷基，芳基二烷基甲硅烷基，取代的芳基二烷基甲硅烷基，环烷基，取代的环烷基，环杂烷基，取代的环杂烷基，杂烷基，取代的杂烷基，杂芳基，取代的杂芳基，杂芳基烷基，取代的杂芳基烷基，三烷基甲硅烷基，和取代的三烷基甲硅烷基。
在式(II)化合物的某些实施方案中，R2，R3，和R4的至少一个是用取代基取代的，所述取代基选自C1-3烷基，-OH，-NH2，-SH，C1-3烷氧基，C1-3酰基，C1-3硫烷基，C1-3烷氧羰基，C1-3烷基氨基，和C1-3二烷基氨基的至少一种。
在式(II)化合物的某些实施方案中，X是氯。
在式(II)化合物的某些实施方案中，R4选自氢，C1-6烷基，取代的C1-6烷基，C3-7环烷基，取代的C3-7环烷基，C6-10芳基，取代的C6-10芳基，C7-16芳基烷基，取代的C7-16芳基烷基，C3-12三烷基甲硅烷基，和C7-14芳基二烷基甲硅烷基。在直接在先的实施方案的某些中，R4的每一个取代基独立选自C1-3烷基，-OH，-NH2，-SH，C1-3烷氧基，C1-3酰基，C1-3硫烷基，C1-3烷氧羰基，C1-3烷基氨基，和C1-3二烷基氨基的至少一种。
在式(II)化合物的某些实施方案中，R4选自氢，甲基，乙基，叔丁基，烯丙基，苄基，4-甲氧基苄基，二苯基甲基，三苯基甲基，三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，三异丙基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，和苯基二甲基甲硅烷基。
在式(II)化合物的某些实施方案中，R4选自氢，烯丙基，苄基，和三甲基甲硅烷基。
在式(II)化合物的某些实施方案中，R4是氢。
在式(II)化合物的某些实施方案中，R2和R3独立选自氢，C1-6烷基，取代的C1-6烷基，C6-10芳基，取代的C6-10芳基，C3-7环烷基，和取代的C3-7环烷基。在直接在先的实施方案的某些中，R2和/或R3的每一个取代基独立选自C1-3烷基，-OH，-NH2，-SH，C1-3烷氧基，C1-3酰基，C1-3硫烷基，C1-3烷氧羰基，C1-3烷基氨基，和C1-3二烷基氨基的至少一种。
在式(II)化合物的某些实施方案中，R2和R3独立选自氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，苯基，和环己基。
在式(II)化合物的某些实施方案中，R2是氢，并且R3选自氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，苯基，和环己基。
在式(II)化合物的某些实施方案中，R2和R3独立选自氢，C1-6烷基，取代的C1-6烷基，C6-10芳基，取代的C6-10芳基，C3-7环烷基，和取代的C3-7环烷基，并且R4选自氢，C1-6烷基，取代的C1-6烷基，C3-7环烷基，取代的C3-7环烷基，C6-10芳基，取代的C6-10芳基，C7-16芳基烷基，取代的C7-16芳基烷基，C3-12三烷基甲硅烷基，和C7-14芳基二烷基甲硅烷基。在直接在先的实施方案的某些中，R2和/或R3的每一个取代基独立选自C1-3烷基，-OH，-NH2，-SH，C1-3烷氧基，C1-3酰基，C1-3硫烷基，C1-3烷氧羰基，C1-3烷基氨基，和C1-3二烷基氨基的至少一种。
在式(II)化合物的某些实施方案中，R2是氢，R3选自氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，苯基，和环己基，并且R4是氢。
在式(II)化合物的某些实施方案中，X是氯，R2是氢，R3选自氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，苯基，和环己基，并且R4是氢。
式(II)的化合物在如下所述的式(I)的化合物的合成中是有用的中间体。
合成 可以经由方案1-9中图解的合成方法获得公开内容的化合物。本领域普通技术人员将理解，对于公开化合物的合成路线包括将前部分附着于凝血酸。
胺的酰氧基烷基氨基甲酸酯衍生物的多种合成方法在本领域中是已知的(例如，参见Alexander等，美国专利号4,426,391；Alexander，美国专利号4,760,057；Lund，美国专利号5,401,868；Saari等，欧洲专利号0416689B1；Mulvihill等，四面体通信(Tetrahedron Lett.)，2001，7751-7754；Sun等，生物有机药物化学通信(Bioorg.Med.Chem.Lett.)，2001，11，1875-1879；Sun等，生物有机药物化学通信(Bioorg.Med.Chem.Lett.)，2001，11，3055-3059；Chen等，国际公布号WO 01/05813；Mulvihill等，合成(Synthesis)，2002，3，365-370；Gallop等，美国专利号6,927,036；Raillard等，美国专利申请公布号2004/0014940；Bhat等，美国专利申请公布号2005/0070715；Gallop等，美国专利申请公布号2005/0222431)。
在合成这里所描述的化合物的合成中有用的一般合成方法在本领域中是可获得的(例如，Green等，“有机化学中的保护基”(“Protective Groupsin Organic Chemistry，”)(Wiley，第2版.1991)；Harrison等，“合成有机方法纲要”(“Compendium of Synthetic Organic Methods，”)1-8卷(JohnWiley and Sons，1971-1996；Larock，“有机转化大全”(“ComprehensiveOrganic Transformations，”)VCH出版社，1989；和Paquette，“有机合成试剂百科全书”(“Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis，”)JohnWiley & Sons，1995)。
因此，可用于制备化合物及其中间体，和/或用于实施这里所描述的方法的原材料是商售的，或者可以通过众所周知的合成方法制备。用于合成本公开内容前药的其它方法，或者描述在本领域中，或者考虑到以上提供的参考时对于技术人员是显而易见的，并且可以用于合成这里所描述的化合物。因此，在这里的方案中介绍的方法是说明性的而不是广泛性的。
用于制备式(II)的1-卤代烷基氨基甲酸酯的中间体(V)可以根据方案1中详述的反应产生 方案1
在标准条件下将凝血酸的氨基用保护基(Pg)保护而得到化合物(VII)。用R4-X或者经由烷基化或者经由甲硅烷基化，其中X选自氟、氯、溴、碘、和R20SO3-，其中R20选自C1-6烷基，C5-7芳基，和取代的C5-7芳基，或任何其它适合的离去基团，或者经由与醇R4-OH在标准酰化条件(例如，在诸如碳二亚胺的偶联剂存在下，经由酰基卤化物、酸酐、或其它活化的酯中间体)下缩合，将化合物(VII)的羧酸部分酯化而产生化合物(VIII)。在标准去保护条件下从化合物(VIII)除去保护基而得到化合物(V)。
在某些实施方案中，式(II)的化合物是通过化合物(V)与化合物(IX)的酰化而制备的(参见方案2)，其中X是卤化物并且Z是离去基团(例如，卤化物、对-硝基苯酚盐，咪唑基，等)。在某些实施方案中，X是F，Cl，Br，或I。在这些实施方案的一些中，Z是Cl。在某些实施方案中，X和Z各自是Cl。酰化反应可以在无机碱或有机碱(例如，季胺碱，诸如三乙胺，三丁胺，二异丙基乙胺，二甲基异丙胺，N-甲基吗啉，N-甲基吡咯烷，N-甲基哌啶，吡啶，2-甲基吡啶，2，6-二甲基吡啶，4-二甲基氨基吡啶，1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷，1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯或1，5-二氮杂二环[4.3.0]十一-7-烯)以及任何上述的组合存在下进行。酰化的适合溶剂包括，但不限于，二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿，甲苯，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，二甲基亚砜，吡啶，乙酸乙酯，乙酸异丙酯，乙腈，丙酮，2-丁酮，甲基叔丁醚，和任何上述的组合。备选地，可以使用包含水并且包括二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、或甲基叔丁基醚的一种或多种的两相溶剂混合物。进行方案2的反应的温度可以在约-20℃至约50℃的范围内，并且在某些实施方案中可以在约-20℃至约25℃的范围内。
方案2
在某些实施方案中，式(II)的化合物，其中R4是三烷基甲硅烷基或芳基二烷基甲硅烷基，可以直接从凝血酸通过甲硅烷基化(例如，利用甲硅烷基卤化物或甲硅烷基酰胺试剂)接着用化合物(IX)酰化得到的中间体而制备(见方案3)。用于进行该反应的适合溶剂包括，但不限于，二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲苯、吡啶、乙腈、和任何上述的组合。用于进行该反应的适合的碱包括但不限于，三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、二甲基异丙胺、N-甲基吗啉、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、吡啶、2-甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯、1，5-二氮杂二环[4.3.0]十一-7-烯，以及任何上述的组合。进行方案3的反应温度可以再约-78℃至约50℃的范围内，并且在某些实施方案中可以在约-20℃至约25℃的范围内。
方案3 凝血酸
R4＝三烷基甲硅烷基，芳基二烷基甲硅烷基 在某些实施方案中，可以在有机的或无机的碱或其它金属盐存在下从化合物(II)通过用式(III)的羧酸处理而制备化合物(I)的N-1-酰氧基烷基氨基甲酸酯，如方案4中所图解。
方案4
在方案4的方法中的式(II)的化合物的某些实施方案中，X选自氟，氯，溴，和R20SO3-，其中R20选自C1-6烷基，C5-7芳基，和取代的C5-7芳基。在方案4的方法中的式(I)和(III)的化合物的某些实施方案中，R1选自酰基，取代的酰基，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，芳基烷基，取代的芳基烷基，环烷基，取代的环烷基，环杂烷基，取代的环杂烷基，杂烷基，取代的杂烷基，杂芳基，取代的杂芳基，杂芳基烷基，和取代的杂芳基烷基。在方案4的方法中的式(I)和(II)的化合物的某些实施方案中，R2和R3独立选自氢，烷基，取代的烷基，烷氧羰基，取代的烷氧羰基，芳基，取代的芳基，芳基烷基，取代的芳基烷基，氨基甲酰基，取代的氨基甲酰基，环烷基，取代的环烷基，杂烷基，取代的杂烷基，杂芳基，取代的杂芳基，杂芳基烷基，和取代的杂芳基烷基，或者R2和R3连同它们结合到的碳原子一起形成环烷基，取代的环烷基，环杂烷基，或取代的环杂烷基环。在方案4的方法中的式(I)和(II)的化合物的某些实施方案中，R4选自氢，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，芳基烷基，取代的芳基烷基，芳基二烷基甲硅烷基，取代的芳基二烷基甲硅烷基，环烷基，取代的环烷基，环杂烷基，取代的环杂烷基，杂烷基，取代的杂烷基，杂芳基，取代的杂芳基，杂芳基烷基，取代的杂芳基烷基，三烷基甲硅烷基，和取代的三烷基甲硅烷基。在直接在先的实施方案的某些中，R1，R2，R3，和/或R4的每一个取代基独立选C1-3烷基，-OH，-NH2，-SH，C1-3烷氧基，C1-3酰基，C1-3硫烷基，C1-3烷氧羰基，C1-3烷基氨基，和C1-3二烷基氨基的至少一种。
在方案4的方法中的式(I)，(II)，和(III)的化合物的某些实施方案中，X是氯，R1选自甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，苯基，邻甲苯基，和环己基，R2是氢，R3选自氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，苯基，和环己基，并且R4是氢。
在方案4的方法的某些实施方案中，式(II)的化合物对式(III)的化合物的比例可以在约1∶1至约1∶20的范围内。在某些实施方案中，式(II)的化合物对式(III)化合物的比例可以在约1∶1至约1∶5的范围内。式(II)的化合物对式(III)化合物的比例可以是约1∶1。
在方案4的方法的某些实施方案中，将式(II)和(III)的化合物和金属盐与溶剂接触。在其中式(II)的化合物，式(III)的化合物和金属盐与溶剂接触的某些实施方案中，式(II)的化合物对式(III)的化合物的比例可以在约1∶1至约1∶20的范围内，在某些实施方案中，可以在约1∶1至约1∶5的范围内，并且在某些实施方案中，式(II)的化合物对式(III)化合物的比例可以是约1∶1。在某些实施方案中，所述溶剂可以是二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿，甲苯，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，二甲基亚砜，吡啶，乙酸乙酯，乙腈，丙酮，2-丁酮，甲基叔丁醚，甲醇，乙醇，异丙醇，叔丁醇，水，六甲基磷酰胺，和任何上述的组合。在某些实施方案中，所述金属盐可以是Ag，Hg，Na，K，Li，Cs，Ca，Mg，Zn的盐，以及任何上述的组合。
在方案4的方法的某些实施方案中，将式(II)和(III)的化合物和有机碱与溶剂接触。在其中式(II)的化合物，式(III)的化合物和有机碱与溶剂接触的某些实施方案中，式(II)的化合物对式(III)的化合物的比例可以在约1∶1至约1∶20的范围内，在某些实施方案中，可以在约1∶15至约1∶20的范围内，并且在某些实施方案中，式(II)的化合物对式(III)的化合物的比例可以在约1∶1至约1∶5的范围内。在其中式(II)的化合物，式(III)的化合物和有机碱与溶剂接触的某些实施方案中，式(II)的化合物对式(III)的化合物的比例可以是约1∶1，在某些实施方案中可以是约1∶10。在一些实施方案中，所述溶剂可以是二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿，甲苯，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，二甲基亚砜，吡啶，乙酸乙酯，乙腈，丙酮，2-丁酮，甲基叔丁醚，甲醇，乙醇，异丙醇，叔丁醇，水，六甲基磷酰胺，和任何上述的组合。在某些实施方案中，所述有机碱可以是三乙胺，三丁胺，二异丙基乙胺，二甲基异丙胺，N-甲基吗啉，N-甲基吡咯烷，N-甲基哌啶，吡啶，2-甲基吡啶，2，6-二甲基吡啶，4-二甲基氨基吡啶，1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷，1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯，1，5-二氮杂二环[4.3.0]十一-7-烯，以及任何上述的组合。
在方案4的方法的一些实施方案中，式(III)的化合物在与式(II)的化合物接触的条件下是液体，并且式(III)的化合物还用作与式(II)的化合物的反应用溶剂。在某些实施方案中，式(III)的化合物可以是乙酸，甲氧基乙酸，乙氧基乙酸，丙酸，丁酸，异丁酸，新戊酸，戊酸，异戊酸，2-甲基丁酸，环丁烷羧酸，环戊烷羧酸，或环己烷羧酸。
在方案4的方法的一些实施方案中，式(II)的化合物，式(III)的化合物，和金属盐可以在约-25℃至约120℃范围内的温度接触。在某些实施方案中，所述温度可以在约0℃至约25℃范围内。
在方案4的方法的某些另外的实施方案中，式(II)的化合物，式(III)的化合物，和有机碱可以在约-25℃至约120℃范围内的温度接触。在某些实施方案中，所述温度可以在约0℃至约25℃范围内。
在方案4的方法的一些实施方案中，式(II)的化合物，式(III)的化合物，和有机碱可以与催化量的碘盐接触。在某些实施方案中，所述碘盐可以是碘化钠，碘化钾，碘化四甲铵，碘化四乙铵，或碘化四丁铵。
在方案4的方法的一些实施方案中，R4可以是在温和条件下可以除去以提供其中R4是氢的式(I)的化合物的羧酸保护基。可以使用经由温和的酸性水解、氟离子促进的水解、催化氢化、转移氢解、或其它金属介导的去保护反应可除去的羧酸保护基。在一些实施方案中，R4可以是三甲基甲硅烷基，烯丙基，或苄基。
在某些实施方案中，可以如方案5中所图解而制备式(I)的化合物。
方案5
将氯甲酸酯(X)用芳族离去基团诸如对-硝基苯酚在碱存在下处理以提供对-硝基苯基碳酸酯(XI)。卤化物交换提供碘化物(XII)，将其与羧酸的金属或四烷基铵盐反应而提供化合物(XIII)。用凝血酸衍生物(V)处理(XIII)，任选在三甲基甲硅烷基氯化物存在下，提供式(I)的化合物。在本领域中描述了制备相关的酰氧基烷基氨基甲酸酯化合物的方法(例如，Alexander，美国专利号4,760,057；Alexander，美国专利号4,916,230；Alexander，美国专利号5,466,811；Alexander，美国专利号5,684,018)。
合成式(I)的化合物的另一种方法经由凝血酸衍生物(V)的羰基化成中间体氨基甲酸种类而进行，将其用本领域中公开的方法的修改的原位烷基化反应而捕获(Butcher，合成通信(Synlett)，1994，825-6；Ferres等，美国专利4,036,829)。将二氧化碳气体鼓泡到溶剂诸如DMF或NMP中的含有凝血酸衍生物(V)和碱(例如，Cs2CO3，Ag2CO3，或AgO)的溶液中。加入活化的卤化物，任选地，在作为催化剂的碘化物离子存在下，并且所述羰基化继续直到反应完成。用于从卤化物(XIV)制备式(I)的化合物的该方法图解在方案6中。
方案6
用于合成式(I)的化合物的又一个方法依赖于凝血酸的酮氨基甲酸酯衍生物的氧化(例如，Gallop等，美国专利号6,927,036；和Bhat等，美国申请公布号2005/0070715)。如方案7中所图解，酮氨基甲酸酯(XV)的氧化提供式(I)的化合物。合成式(XV)的化合物的方法公开在美国专利号6,927,036和美国申请公布号2005/0070715中。在方案6的方法中有用的氧化剂的实例包括在拜尔-维利格将酮类氧化成酯或内酯中成功使用的那些(Strukul，应用化学国际版(Angew.Chem，Int.Ed.)，1998，37，1198；Renz.，欧洲有机化学杂志(Eur.J.Org.Chem.)，1999，4，737-50；Beller等，在“有机合成中的过渡金属”(“Transition Metals in Organic Synthesis”)第2章，WileyVCH；Stewart，当代有机化学(Current Organic Chemistry)，1998，2，195；Kayser等，合成通信(Synlett)，1999，153)。无水氧化剂的使用可以是有利的，因为式(I)的前药可能不稳定。因而，在无水反应条件下进行所述氧化可以避免反应产物的水解。
方案7
在方案7的方法中的式(I)和(XV)的化合物的某些实施方案中，R1选自酰基，取代的酰基，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，芳基烷基，取代的芳基烷基，环烷基，取代的环烷基，环杂烷基，取代的环杂烷基，杂烷基，取代的杂烷基，杂芳基，取代的杂芳基，杂芳基烷基，和取代的杂芳基烷基。在式(I)和(XV)的化合物的某些实施方案中，R2和R3独立选自氢，烷基，取代的烷基，烷氧羰基，取代的烷氧羰基，芳基，取代的芳基，芳基烷基，取代的芳基烷基，氨基甲酰基，取代的氨基甲酰基，环烷基，取代的环烷基，杂烷基，取代的杂烷基，杂芳基，取代的杂芳基，杂芳基烷基，和取代的杂芳基烷基，或者R2和R3连同它们所结合到的原子一起形成环烷基，取代的环烷基，环杂烷基或取代的环杂烷基环。在式(I)和(XV)的化合物的某些实施方案中，R4选自氢，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，芳基烷基，取代的芳基烷基，芳基二烷基甲硅烷基，取代的芳基二烷基甲硅烷基，环烷基，取代的环烷基，环杂烷基，取代的环杂烷基，杂烷基，取代的杂烷基，杂芳基，取代的杂芳基，杂芳基烷基，取代的杂芳基烷基，三烷基甲硅烷基，和取代的三烷基甲硅烷基。在式(I)和(XV)的化合物的某些实施方案中，R1，R2，R3，和/或R4的每个取代基独立选自C1-3烷基，-OH，-NH2，C1-3烷氧基，C1-3酰基，C1-3硫烷基，C1-3烷氧羰基，C1-3烷基氨基，和C1-3二烷基氨基的至少一种。
在方案7的方法中的式(I)和(XV)的化合物的某些实施方案中，R1选自甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，苯基，邻甲苯基，和环己基，R2是氢，R3选自氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，苯基，和环己基，并且R4是氢。
在方案7的方法中，可以在液相中进行氧化，并且在某些实施方案中，在溶剂的存在下。选择用于式(XV)的化合物氧化的溶剂完全在本领域技术人员的范围内。一般地，有用的溶剂将溶解，至少部分地，氧化剂和式(XV)的化合物，并且对于反应条件是惰性的。有用的溶剂可以是无水的并且包括，但不限于，二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿，乙酸乙酯，乙酸异丙酯，甲苯，乙腈，二乙醚，甲基叔丁醚，乙酸，环己烷，和己烷。以上溶剂的组合也可以在式(XV)至式(I)的化合物的氧化中使用。
在一些实施方案中，所述无水氧化剂是通过脲-氢过氧化物复合物(UHP)与羧酸酐的反应而原位产生的无水过氧酸。在某些实施方案中，所述无水氧化剂是通过脲-氢过氧化物复合物与磺酸酐的反应而原位产生的无水过氧磺酸。UHP复合物用作无水过氧化氢的来源并且已经在多种无水有机溶剂中的氧化转化中使用(Cooper等，合成通信(Synlett.)，1990，533-535；Balicki等，合成通讯(Synth.Commun.)，1993，23，3149；Astudillo等，杂环(Heterocycles)，1993，36，1075-1080；Varmaet等，有机通信(Org.Lett.)，1999，1，189-191)。然而，其它适合的无水过氧化氢的来源也可以用于所述反应中代替UHP-复合物(例如，1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷-过氧化氢复合物)。
有用的氧化剂是无水过氧三氟乙酸，通过将UHP-复合物与三氟乙酸酐反应而原位产生(Cooper等，合成通信(Synlett.)，1990，533-535；Benjamin，等，美国化学会杂志(J.Am.Chem.Soc.)，2002，124，827-833)。无水过氧羧酸(XVII)可以通过将羧酸酐(XVI)用无水过氧化氢并且在某些实施方案中，用UHP-复合物处理而制备。类似地，无水过氧磺酸(XIX)可以通过将磺酸酐(XVIII)与无水过氧化氢并且在在某些实施方案中与UHP-复合物反应而制备。无水过氧羧酸(XVII)和过氧磺酸(XIX)的制备图解在方案8中。
方案8
(XVI)，R6＝CF3，CH3，CH2Cl，CHCl2，CCl3，CHF2，CClF2，CF3CF2
(XVIII)，R8＝CF3，CH3，苯基，对-甲苯基 UHP-复合物和羧酸酐(XVI)或磺酸酐(XVIII)可以在约-25℃至约100℃范围内的温度在二氯甲烷或其它适合的溶剂中反应以产生相应的无水过氧酸氧化剂。可以首先产生过氧酸氧化剂，随后与酮氨基甲酸酯(XV)反应。在一些实施方案中，将羧酸酐(XVI)加入到含有UHP-复合物和酮氨基甲酸酯(XV)的搅拌的悬浮液或溶液中以产生过氧羧酸，将其与酮氨基甲酸酯(XV)原位反应以得到化合物(I)。在某些实施方案中，UHP-复合物和羧酸酐(XVI)的摩尔比约为6∶1。在某些实施方案中，UHP-复合物和羧酸酐(XVI)的摩尔比可以在约5∶1至约1∶1的范围内。在某些实施方案中，UHP-复合物和羧酸酐(XVI)的摩尔比可以在约2∶1至约1∶1的范围内。
在方案8的方法的一些实施方案中，过氧酸氧化剂对式(XV)的化合物的摩尔比可以在约8∶1至约1∶1的范围内。在某些实施方案中，过氧酸氧化剂对式(XV)的化合物的摩尔比可以在约4∶1至约1∶1的范围内。在某些实施方案中，过氧酸氧化剂对式(XV)的化合物的摩尔比可以在约2∶1至约1∶1的范围内。在某些实施方案中，当氧化剂是过氧三氟乙酸或另一种取代的过氧乙酸时，过氧酸氧化剂对式(XV)的化合物的摩尔比约为2∶1。
另外，在方案8的方法中，还预期使用式(XV)的化合物氧化成式(I)的化合物的氧化中的添加剂。例如，添加剂可以催化所述反应或稳定最终产物或者两者兼有。在一些实施方案中，在式(XV)的化合物的氧化中可以使用路易斯酸或质子酸或路易斯酸或质子酸的任何组合，并且在某些实施方案中，在溶剂的存在下。路易斯酸的实例包括，但不限于，BF3，SeO2，MeReO3，MnO2，SnCl4，Sc(OTf)3，Ti(O-iPr)4，Al2O3，和Fe2O3。质子酸的实例包括，但不限于，三氟乙酸，乙酸，对-甲苯磺酸，甲烷磺酸，三氟甲烷磺酸，盐酸，和硫酸。在某些实施方案中，路易斯酸和/或质子酸可以通过增加式(XV)中的羰基的亲电子性而催化氧化。
在方案8的方法的某些实施方案中，可以在无水碱的存在下进行所述氧化。在某些实施方案中，所述碱可以通过与氧化期间形成的酸性副产物反应而稳定酸敏感的产物。
一般地，在方案8的方法中，可以通过本领域技术人员已知的方法优化反应温度。在某些实施方案中，式(XV)的化合物的氧化可以在约-25℃至约100℃并且在某些实施方案中在约0℃至约25℃范围内进行。
合成式(I)的化合物的该方法的特征是，酮氨基甲酸酯衍生物(XV)的氧化是立体有择进行的，构型保持在最初临近酮氨基甲酸酯衍生物(XV)中的羰基的碳原子。该立体专一性可以在式(I)的前药衍生物的立体有择的合成中使用。
式(I)的化合物的另一个合成方法，如方案9中所图解，依赖凝血酸或式(V)的化合物与式(IV)的1-(酰氧基)-烷基N-羟基琥珀酰亚胺基碳酸酯化合物的反应，如共同未决申请Gallop等，美国申请公布号2005/0222431中所描述 方案9
其中R1，R2，R3和R4如这里所限定，并且R5和R6独立选自氢，酰基氨基，酰氧基，烷氧基羰基氨基，烷氧基羰氧基烷基，取代的烷基，烷氧基，取代的烷氧基，芳基，取代的芳基，芳基烷基，取代的芳基烷基，氨基甲酰基，二烷基氨基，杂芳基，取代的杂芳基，羟基，和亚磺酰氨基，或R5和R6连同它们结合到的原子一起形成取代的环烷基，取代的环杂烷基，或取代的芳基环。在直接在先的实施方案的某些中，R1，R2，R3，R4，R5，和/或R6的取代基选自C1-3烷基，-OH，-NH2，-SH，C1-3烷氧基，C1-3酰基，C1-3硫烷基，C1-3烷氧羰基，C1-3烷基氨基，和C1-3二烷基氨基的至少一种。
在方案9的方法的式(I)，(IV)，和(V)的化合物的某些实施方案中，R1选自甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，苯基，邻甲苯基，和环己基，R2是氢，R3选自氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，苯基，和环己基，R4是氢，并且R5和R6各自是氢。
在一些实施方案中，方案9的方法可以在溶剂中进行。有用的溶剂包括，但不限于，丙酮，乙腈，二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿，甲苯，四氢呋喃，二噁烷，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，二甲基亚砜，吡啶，乙酸乙酯，甲基叔丁醚，甲醇，乙醇，异丙醇，叔丁醇，水，和任何上述的组合。在某些实施方案中，所述溶剂可以是丙酮，乙腈，二氯甲烷，甲苯，四氢呋喃，吡啶，甲基叔丁醚，甲醇，乙醇，异丙醇，水，和任何上述的组合。在某些实施方案中，所述溶剂可以是乙腈和水的组合。在某些实施方案中，所述溶剂可以是乙腈和水的组合，乙腈对水的体积比在约1∶5至约5∶1的范围内。在某些实施方案中，所述溶剂可以是甲基叔丁醚和水的组合。在某些实施方案中，所述溶剂可以是甲基叔丁醚和水的组合，甲基叔丁醚对水的体积比在约2∶1至约20∶1的范围内。在某些实施方案中，所述溶剂可以是甲基叔丁醚和水的组合，其中甲基叔丁醚含有约10体积％至约50体积％的丙酮。在某些实施方案中，所述溶剂可以是二氯甲烷，水，或其组合。在某些实施方案中，所述溶剂是二氯甲烷和水的两相组合。在某些实施方案中，所述溶剂是二氯甲烷和水的两相组合，含有约0.001当量至约0.1当量的相转移催化剂。在某些实施方案中，相转移催化剂是四烷基铵盐，并且在某些实施方案中，相转移催化剂是四丁基铵盐。
方案9的方法可以在约-20℃至约40℃的温度进行。在某些实施方案中，所述温度可以在约-20℃至约25℃。在某些实施方案中，所述温度可以在约0℃至约25℃。在某些实施方案中，所述温度可以在约25℃至约40℃。
在方案9的方法的某些实施方案中，所述反应可以在没有碱存在下进行。
在方案9的方法的某些实施方案中，所述反应可以在无机碱存在下进行。在一些实施方案中，所述反应可以在碱金属碳酸氢盐或碱金属碳酸盐的存在下进行。在某些实施方案中，所述反应可以在碳酸氢钠存在下进行。
在方案9的方法的某些实施方案中，所述反应可以在有机碱存在下进行。在某些实施方案中，所述反应可以在下列碱存在下进行三乙胺，三丁胺，二异丙基乙胺，二甲基异丙胺，N-甲基吗啉，N-甲基吡咯烷，N-甲基哌啶，吡啶，2-甲基吡啶，2，6-二甲基吡啶，4-二甲基氨基吡啶，1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷，1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯，1，5-二氮杂二环[4.3.0]十一-7-烯，或任何上述的组合。在某些实施方案中，所述反应可以在三乙胺，二异丙基乙胺，N-甲基吗啉，或吡啶存在下进行。
药物组合物 在这里提供了药物组合物，包括治疗有效量的一种或多种式(I)的凝血酸前药化合物，任选地以纯化的形式，连同适合量的药用载体，以便提供用于适当给药至患者的形式。适合的药物载体包括赋形剂，诸如淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、米、面粉、白垩(chalk)、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙烯、二醇、水、乙醇、等。本公开内容的组合物，如果需要，还可以含有微量的润湿剂、乳化剂、或pH缓冲剂。另外，可以包括助剂，稳定剂，增稠剂，润滑剂，和着色剂。
例如，借助于常规的混合、溶解、造粒、糖衣丸制造、水飞、乳化、胶囊化、截留、和冻干方法，可以制造药物组合物。可以以常规方式利用一种或多种生理可接受的载体、稀释剂、赋形剂、和助剂来配制药物组合物，其促进在这里公开的化合物加工成制剂，其可以制药使用。适当的剂型可以取决于选择的给药途径。
本药物组合物可以采取下列形式，例如，溶液、混悬剂、乳剂、片剂、丸剂、小球、胶囊、含有液体的胶囊、散剂、缓释剂型、栓剂、乳剂、气雾剂、喷雾剂、混悬剂、或任何其它的适于使用的形式。在一些实施方案中，药用载体是胶囊(见例如，Grosswald等，美国专利号5,698,155)。本领域中已经描述了适合的药物载体的其它实例(见雷明顿药物科学(Remington′s Pharmaceutical Sciences)，费城药学和科学大学，第19版，1995)。在一些实施方案中，可以配制组合物用于口服递送，例如，口服的缓释给药。在某些实施方案中，可以配制组合物用于局部递送，并且在某些实施方案中，用于局部缓释给药。
用于口服递送的药物组合物可以是下列形式，例如，片剂、锭剂、水或油质混悬剂、颗粒剂、散剂、乳剂、胶囊、糖浆剂、或酏剂，例如。口服给药的组合物可以含有一种或多种可选的试剂，甜味剂诸如果糖、阿斯巴特或糖精，增香剂诸如欧薄荷、冬青油、樱桃着色剂，和防腐剂，以提供可口的制剂。而且，当以片剂或丸剂形式时，可以将所述组合物包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，因此提供经过延长时期的持续作用。口服组合物可以包括标准载体诸如甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。这种载体可以是药物级。
对于口服的液体制剂例如混悬剂、酏剂和溶液，适合的载体、赋形剂或稀释剂包括水、盐水、烷撑二醇(例如，丙二醇)、聚烷撑二醇(例如，聚乙二醇)、油、醇、在约pH4和约pH6之间的稍微酸性的缓冲液(例如，在约5mM至约50mM之间的乙酸酯、柠檬酸盐、抗坏血酸盐)，等。另外，可以添加增香剂、防腐剂、着色剂、胆汁盐、酰基肉碱等。
以乳膏剂、凝胶剂、粘性洗剂、透皮贴剂、和/或喷雾剂的形式的式(I)的凝血酸前药化合物的局部剂型可以用作适当的递送形式。这种剂型可以包含一种或多种式(I)的凝血酸前药化合物，任选地纯化形式，连同适合量的任何药用局部赋形剂，包括，但不限于，凝胶剂、贴剂、洗剂、乳膏剂、软膏剂、和液体。
用于局部给药的组合物包括经由口(含服)、鼻(鼻的)、直肠(直肠的)、阴道(阴道的)、以及通过皮肤(皮肤的)递送的那些。局部的递送系统还包括含有至少一种要给药的式(I)的化合物的透皮贴剂。通过皮肤的递送可以通过扩散或通过更主动性的能源诸如离子电渗疗法或电迁移而实现。
适于在口中局部给药的组合物包括任选地在调味的基剂(basis)诸如蔗糖和阿拉伯树胶或黄蓍胶中包含式(I)的化合物的锭剂，在惰性基剂诸如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯树胶中包含式(I)的化合物的软锭剂；以及在适合的液体载体中给药的包含式(I)的化合物的嗽口水。
适于局部给药至皮肤的组合物包括在药用载体中包含要给药的式(I)的化合物的软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、贴剂、糊剂和喷雾剂。用于局部使用的式(I)的化合物的剂型，诸如在乳膏剂、软膏剂和凝胶剂中，可以包括油质的或水溶性的软膏剂基质。例如，局部组合物可以包括植物油、动物脂肪，并且在某些实施方案中，可以包括从石油获得的半固态烃类。局部组合物还可以包括白色软膏剂、黄色软膏剂、鲸蜡酯蜡、油酸、橄榄油、石蜡、矿脂、白矿脂、鲸蜡、淀粉甘油剂、白蜡、黄蜡、羊毛脂、无水羊毛脂、和单硬脂酸甘油酯。还可以使用多种水溶性软膏基质，包括乙二醇醚和衍生物，聚乙二醇，聚乙二醇酯，和聚山梨酯。
用于直肠给药的组合物可以是含有适合的基质的栓剂形式，所述基质包含，例如，可可油或水杨酸。可以将适于阴道给药的组合物提供为除式(I)的化合物之外还含有本领域已知是适当的这样的载体的阴道栓、棉塞、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫、或喷雾剂型。用于鼻给药的组合物可以是下列形式，例如，鼻用溶液、喷雾剂、气雾剂或吸入剂，并且除至少一种式(I)的化合物之外还可以包括适于鼻给药的载体。
当式(I)的化合物是酸性时，它可以包括在任何上述剂型中作为游离酸，药用盐，溶剂合物，或水合物。药用盐可以基本上保留游离酸的活性，可以通过与基质的反应而制备，并且可以比相应的游离酸形式更易溶于水及其它质子溶剂中。在一些实施方案中，可以在上述剂型中使用式(I)的化合物的钠盐。
缓释口服剂型 可以以许多不同的剂型使用所公开的化合物，其可以在口服时适于提供式(I)的化合物的缓释。
在一些实施方案中，剂型可以包含在溶解或扩散时在数小时的延长时期内释放在这里公开的化合物的珠，在某些实施方案中，在至少4小时的时期内，在某些实施方案中，在至少8小时的时期内并且在某些实施方案中，在至少12小时的时期内。所述珠可以具有包含在这里公开的化合物和药用载体的中心组合物或核心，所述药用载体包括任选的润滑剂、抗氧化剂、和缓冲剂。所述珠可以是具有约0.05mm至约2mm范围内的直径的医学制剂。单独的珠可以包含在这里公开的化合物的剂量，例如，高达约40mg的所述化合物的剂量。在一些实施方案中，所述珠可以由非交联的材料形成以增强它们从胃肠道排出。所述珠可以涂有给出延时释放分布的释放速率控制的聚合物。
延时释放珠可以制成用于治疗地有效给药的片剂。所述珠可以通过直接压缩多个涂有例如丙烯酸树脂并且与赋形剂诸如羟丙基甲基纤维素掺合的珠而制成基体片剂。在本领域中已经公开了珠的制造(Lu，国际药学杂志(Int.J.Pharm.)，1994，112，117-124；雷明顿(Remington)的“药物科学”(“Pharmaceutical Sciences”)，第14版，1626-1628页(1970)；Fincher，药学科学杂志(J.Pharm.Sci.)，1968，57，1825-1835；和美国专利号4,083,949)同样还有片剂的制造(雷明顿(Remington)的“药物科学”(“PharmaceuticalSciences”)，第17版，，第90章，1603-1625页(1985))。
可以与公开的化合物使用的一种类型的缓释口服剂型包括惰性核心，诸如糖球，涂有内部药物含有层和控制药物从内层释放的外膜层。“封闭涂层(sealcoat)”可以提供在惰性核心和含有活性成分的层之间。当所述核心具有水溶性的或水溶胀的惰性材料时，所述封闭涂层可以是相对厚的水不溶性聚合物的层的形式。这样一种控制释放珠因而包含(i)基本上水溶性的或水溶胀性的惰性材料的核心单元；(ii)基本上水不溶性的聚合物的核心单元上的第一层；(iii)覆盖第一层并且含有活性成分的第二层；和(iv)有效用于活性成分的控制释放的聚合物的第二层上的第三层，其中第一层适合于控制渗水到所述核心中。
在某些实施方案中，以上的第一层(ii)可以构成大于约2重量％的最终的珠组合物，并且在某些实施方案中，大于约3重量％，例如，约3重量％至约80重量％。以上第二层(ii)的量可以构成约0.05重量％至约60重量％，并且在某些实施方案中约0.1重量％至约30重量％的最终珠组合物。以上第三层(iv)的量可以构成约1重量％至约50重量％，在某些实施方案中，约2重量％至约25重量％的最终珠组合物。核心单元可以具有约0.05至约2mm的尺寸。控制释放珠可以提供于多个剂型中，诸如胶囊或片剂。
所述核心可以包含水溶性的或溶胀的并且可以是通常用作核心的任何这样的材料或制成珠或小球的任何其它药用水溶性的或水溶胀性的材料。所述核心可以是材料诸如蔗糖/淀粉的球(糖球NF)，蔗糖晶体，或典型地由赋形剂诸如微晶纤维素和乳糖组成的压制并干燥的球。第一层或封闭涂层层中的基本上水不溶性的材料可以是“GI不溶性的”或“GI部分不溶性的”成膜聚合物(分散或溶解在溶剂中)。实例包括，但不限于，乙基纤维素、醋酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、聚甲基丙烯酸酯诸如丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物(Eudragit NE-30-D)和氨溶甲基丙烯酸酯共聚物类型A和B(Eudragit RL30D和RS30D)，和硅酮弹性体。在某些实施方案中，可以连同所述聚合物一起使用增塑剂。增塑剂的实例包括，但不限于，二丁基癸二酸酯、丙二醇、三乙基柠檬酸酯、三丁基柠檬酸酯、蓖麻油、乙酰化单酸甘油酯、乙酰基三乙基柠檬酸酯、乙酰基丁基柠檬酸酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、甘油三乙酸酯、和分级的椰子油(中链甘油三酸脂)。含有活性成分的第二层可以包含有或者没有作为粘合剂的聚合物的活性成分。当使用时，所述粘合剂可以是亲水的，并且在某些实施方案中可以是水溶性的或水不溶性的。可以在含有活性药物的第二层中使用的聚合物的实例包括，亲水性聚合物诸如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，聚烷撑二醇诸如聚乙二醇，明胶，聚乙烯醇，淀粉及其衍生物，纤维素衍生物诸如羟丙基甲基纤维素(HPMC)，羟丙基纤维素，羧甲基纤维素，甲基纤维素，乙基纤维素，羟乙基纤维素，羧乙基纤维素，羧甲基羟乙基纤维素，丙烯酸聚合物，聚甲基丙烯酸酯，或任何其它的药用聚合物。第二层中药物对亲水性聚合物的比例可以在约1∶100至约100∶1(重量比)的范围内。供第三层或膜中使用用于控制药物释放的适合的聚合物可以选自水不溶性的聚合物或具有pH依赖的溶解度的聚合物，诸如，乙基纤维素，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，纤维素邻苯二甲酸酯，醋酸纤维素偏苯三酸酯，聚甲基丙烯酸酯，或其混合物，任选地与诸如上述那些的增塑剂组合。任选地，除以上聚合物之外，所述控制释放层还包括，具有不同的溶解度特征的其它物质，以调节控制释放层的渗透性从而调节释放速率。可以连同例如乙基纤维素用作改性剂的聚合物的实例包括，但不限于，HPMC、羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，甲基纤维素，羧甲基纤维素，聚乙二醇，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，聚乙烯醇，具有pH依赖的溶解度的聚合物，诸如邻苯二甲酸醋酸纤维素或氨溶甲基丙烯酸酯共聚物，甲基丙烯酸共聚物，以及任何上述的组合。如果需要，还可以将添加剂诸如蔗糖、乳糖和药物级的表面活性剂包括在控制释放层中。
多个单位剂型的制备可以包括将制备的珠转变成药物剂型的附加步骤，诸如通过将预定量的珠填充到胶囊中，或将所述珠压缩成片剂。多微粒缓释口服剂型的实例描述在，例如，美国专利号6,627,223和5,229,135中。
在某些实施方案中，可以使用聚合材料(参见“控制释放的医学应用”(“Medical Applications of Controlled Release，”)Langer和Wise(eds.)，CRC出版社，Boca Raton，佛罗里达(1974)；“控制药物生物利用度，药物产品设计和实施”(“Controlled Drug Bioavailability，Drug Product Design andPerformance，”)Smolen和Ball(eds.)，Wiley，纽约(1984)；Langer等，大分子科学评论和大分子化学杂志(J Macromol.Sci.Rev.Macromol Chem.)，1983，23，61；还参见Levy等，科学(Science)，1985，228，190；During等，神经病学年报(Ann.Neurol.)，1989，25，351；Howard等，神经外科杂志(J.Neurosurg.)，1989，71，105)。在一些实施方案中，可以将聚合材料用于口服缓释递送。聚合物包括，但不限于，羧甲基纤维素钠，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，和羟乙基纤维素(特别是，羟丙基甲基纤维素)。已经描述了其它纤维素醚的实例(Alderman，国际药物技术和产品制造(Int.J.Pharm.Tech.&Prod.Mfr.)，1984，5(3)，1-9)。影响药物释放的因素对于技术人员是熟知的并且已经描述在本领域中(Bamba等，国际药学杂志(Int.J.Pharm.)，1979，2，307)。
在某些实施方案中，肠溶衣制剂可以用于口服缓释给药。有用的包衣材料的实例包括具有pH依赖的溶解度的聚合物(即，pH控制释放)，具有低的或pH依赖的溶胀、溶解或腐蚀速率的聚合物(即，时间控制释放)，由酶类降解的聚合物(即，酶控制释放)，和形成用压力的增加破坏的坚固层的聚合物(即，压力控制释放)。
在某些实施方案中，药物释放脂质基质可以用于口服缓释给药。当这里公开的化合物的固体微粒涂有薄的脂质(例如，山萮酸甘油酯和/或棕榈酰硬脂酸甘油酯(glyceryl palmitostearate))控制释放层时，实例如在Farah等，美国专利号6,375,987和Joachim等，美国专利号6,379,700中所公开。可以任选地将脂质涂层的颗粒压缩以形成片剂。另一个适于缓释口服的控制释放脂质基的基体材料包括如Roussin等，美国专利号6,171,615中所公开的聚乙二醇化的甘油酯类。
在某些实施方案中，蜡可以用于口服缓释给药。适合的持续化合物释放蜡的实例公开在Cain等的美国专利号3,402,240(巴西棕榈蜡、小烛树蜡、西班牙草蜡和小冠巴西棕蜡)；Shtohryn等的美国专利号4,820,523(氢化植物油、蜂蜡、巴西棕榈蜡、石蜡、小烛树蜡、地蜡和任何上述的组合)；和Walters的美国专利号4,421,736(石蜡和蓖麻蜡的混合物)中。
在某些实施方案中，渗透的递送系统可以用于口服缓释给药(Verma等，药物开发和工业药学(Drug Dev.Ind.Pharm.)，2000，26，695-708)。在一些实施方案中，由Alza公司(Alza Corporation)，Mountain View，CA制造的OROS可以在口服缓释递送装置(Theeuwes等，美国专利号3,845,770；Theeuwes等，美国专利号3,916,899)中使用。
在某些实施方案中，控制释放体系可以处于接近在这里公开的化合物的目标(例如，在脊髓之内)，因而仅需要全身剂量的一部分(见，例如，Goodson，在“控制释放的医学应用(Medical Applications ofcontrolled release)”，在前，第2卷，115-138页(1984))。还可以使用在Langer，科学(Science)，1990，249，1527-1533中讨论的其它控制释放体系。
在某些实施方案中，剂型可以包含在这里公开的涂布在聚合物基底上的化合物。所述聚合物可以是易受侵蚀的，或不易侵蚀的聚合物。涂布的基底可以折叠到它本身上以提供双层聚合物药物剂型。例如，在这里公开的化合物可以涂布到诸如多肽、胶原、明胶、聚乙烯醇、聚原酸酯、聚乙酰基、或聚原碳酸酯的聚合物上，并且涂布的聚合物折叠到它本身上以提供双层压的剂型。在操作中，生物侵蚀的剂型以受控的速率侵蚀以经过缓释周期分配在这里公开的化合物。典型的可生物降解的聚合物包括本领域己知的可生物降解的聚(酰胺)，聚(氨基酸)，聚(酯)，聚(乳酸)，聚(乙醇酸)，聚(糖类)，聚(原酸酯)，聚(原碳酸酯)，聚(乙酰基)，聚(酸酐)，可生物降解的聚(二氢吡喃)，和聚(二氧芑酮(dioxinones))(Rosoff，药物的控制释放(Controlled Release of Drugs)第2章，53-95页(1989)；和在美国专利号3,811,444；3,962,414；4,066,747,4,070,347；4,079,038；和4,093,709中)。
在某些实施方案中，剂型可以包括装入聚合物的式(I)的化合物，所述聚合物用通过聚合物的扩散，或者用通过孔隙的流动或用聚合基体的破裂而释放化合物。药物递送聚合剂型可以包括约10mg至约500mg均质包含在聚合物之中或之上的化合物。在剂量递送开始时，所述剂型可以包括至少一个暴露表面。非暴露表面，当存在时，可以涂有对于所述化合物的通过是不能渗透的药用材料。可以用本领域已知的步骤制造所述剂型。提供剂型的实例包括在升高的温度(例如，37℃)将药用载体诸如聚乙二醇与已知剂量的化合物混和，并且将共混组合物添加到具有交联剂例如辛酸酯的硅橡胶医学级弹性体，接着在模型中铸造。对于每个任选的连续层可以重复所述步骤。可以容许将所述体系放置约1小时，以提供所述剂型。用于制造所述剂量的典型聚合物包括双键的聚合物，乙烯基聚合物，加成聚合物，缩合聚合物，糖类聚合物和硅酮聚合物，如由聚乙烯、聚丙烯、聚醋酸乙烯酯，聚甲基丙烯酸酯，聚异丁基甲基丙烯酸酯，聚藻酸盐，聚酰胺和聚硅酮。用于制造所述聚合物的聚合物和步骤已经描述在本领域中(Coleman等，聚合物(Polymers)，1990，31，1187-1231；Roerdink等，药物载体系统(Drug Carrier Systems)，1989，9，57-10；Leong等，高级药物递送评论(Adv.Drug Delivery Rev.)，1987，1，199-233；Roff等，普通聚合物手册(Handbook of Common Polymers)，1971，CRC出版社；和美国专利号3,992,518)。
在某些实施方案中，剂型可以包含多个丸剂。延时释放丸剂可以提供许多单独剂量，用于经过高达约24小时的延长时期而实现缓释前药递送分布。所述基体可以包括亲水性聚合物，诸如多糖，琼脂，琼胶糖，天然树胶，包括海藻酸钠的碱性藻酸盐，卡拉胶，岩藻依聚糖，帚叉藻聚糖胶(furcellaran)，海带多糖，沙菜胶(hypnea)，阿拉伯树胶，加特胶(gum ghatti)，刺梧桐树胶，黄蓍树胶，刺槐豆胶，果胶，支链淀粉，明胶，或亲水胶体。亲水性基体可以包括多个4至50个延时释放丸剂，每个延时释放丸剂包含约10ng，约0.5mg，1mg，约1.2mg，约1.4mg，约1.6mg，约5.0mg等的剂量群。所述丸剂可以包括约0.001mm至约10mm厚的释放速率控制壁以提供式(I)的化合物的延时释放。典型的壁形成材料包括甘油三酸酯(triglyceryl ester)，诸如三硬脂酸甘油酯，单硬脂酸甘油酯，二棕榈酸甘油酯，月桂酸甘油酯，二癸酸甘油酯和tridenoate甘油酯。其它的壁形成材料包括聚醋酸乙烯酯、邻苯二甲酸酯、甲基纤维素邻苯二甲酸酯、和多微孔烯烃。制造丸剂的步骤公开在美国专利号4,434,153；4,721,613；4,853,229；2,996,431；3,139,383；和4,752,470中。
在某些实施方案中，剂型可以包含渗透性剂型，其包括围绕包含所述化合物的治疗组合物的半透性壁。在患者之内使用时，响应于跨过半透性壁的浓度梯度，包含均匀组合物的渗透性剂型通过半透性壁将流体吸收到所述剂型中。所述剂型中的治疗组合物产生渗透压差别，其引起治疗组合物经过高达约24小时(或甚至有时高达约30小时)的延长的时期通过来自所述剂型的出口给药，以提供受控的和持续的化合物释放。这些递送平台可以提供基本零级的递送曲线，与立即释放剂型的尖峰曲线相反。
在某些实施方案中，所述剂型可以包括另一种渗透性剂型，所述渗透性剂型包括围绕隔室的壁，所述壁包含对于流体的通过是渗透性的而对于隔室中存在的化合物的通过基本上是不可渗透的半透性聚合组合物；化合物隔室中的化合物含有层组合物；隔室中的水凝胶推进层组合物，其包含用于吸入和吸收流体的渗透性剂型，所述流体用于在尺寸上展开用于从所述剂型推进化合物组合物层；和至少一个所述壁中的通路用于释放前药组合物。所述方法通过以流体吸入速率经过半透性壁吸进流体而递送所述化合物，所述流体吸入速率由半透性壁的渗透性和跨过半透性壁的渗透压确定，引起推进层膨胀，从而经过持续的时期(高达约24乃至约30小时)从所述剂型经过出口通道将化合物递送至患者。水凝胶层组合物可以包括约10mg至约1000mg的水凝胶，诸如选自由下列组成的组的成员约1,000,000至约8,000,000重均分子量的聚环氧烷，其选自由约1,000,000重均分子量的聚环氧乙烷，约2,000,000分子量的聚环氧乙烷，约4,000,000分子量的聚环氧乙烷，约5,000,000分子量的聚环氧乙烷，约7,000,000分子量的聚环氧乙烷组成的组和约1,000,000至约8,000,000重均分子量的聚环氧丙烷；或约10mg至约1000mg的约10,000至约6,000,000重均分子量的碱性羧甲基纤维素，诸如羧甲基纤维素钠或羧甲基纤维素钾。所述水凝胶膨胀层包括本制造中的约0mg至约350mg；本制造中的约0.1mg至约250mg约7,500至约4,500,00重均分子量的羟基烷基纤维素(例如，羟甲基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，羟丁基纤维素，羟戊基纤维素)；约1mg至约50mg的选自由氯化钠，氯化钾，酒石酸磷酸盐，酒石酸，柠檬酸，棉子糖，硫酸镁，氯化镁，脲，肌醇，蔗糖，葡萄糖和山梨糖醇组成的组的试剂；0至约5mg的着色剂，诸如氧化铁；约0mg至约30mg，在本制造中，0.1mg至30mg约9,000至约225,000数均分子量的羟丙基烷基纤维素，选自由羟丙基乙基纤维素食，羟丙基戊基纤维素，羟丙基甲基纤维素，和羟丙基丁基纤维素组成的组；约0.00至约1.5mg的选自由抗坏血酸，丁基化羟基茴香醚，丁基化羟基醌，丁基羟基茴香醚，羟基香豆素，丁基化羟基甲苯，cephalm，桔酸乙酯，桔酸丙酯，桔酸辛酯，桔酸月桂酯，羟基苯甲酸丙酯，三羟基丁基rophenone，二甲苯酚，二丁苯酚，维生素E，卵磷脂，和乙醇胺组成的组的抗氧化剂；和约0.0mg至约7mg选自由硬脂酸钙，硬脂酸镁，硬脂酸锌，油酸镁，棕榈酸钙，辛二酸钠，月桂酸钾，脂肪酸盐，脂环酸盐，芳族酸、硬脂酸、油酸、棕榈酸的盐，脂肪族的、脂环的或芳族的酸的盐的混合物，和脂肪族的、脂环的、或芳族的酸组成的组的润滑剂。
在渗透性剂型中，半透性壁可以包括对于流体的通过是渗透性的而对于前药的通过是非渗透性的组合物。所述壁是无毒的并且包括选自由纤维素酰化产物，纤维素二酰化产物，纤维素三酰化产物，乙酸纤维素，二乙酸纤维素和三乙酸纤维素组成的组的聚合物。所述壁包括约75重量％(重量百分数)至约100重量％的纤维素壁形成聚合物或者，所述壁可以另外包括约0.01重量％至约80重量％的聚乙二醇，或约1重量％至约25重量％选自由羟丙基纤维素和羟丙基烷基纤维素诸如羟丙基甲基纤维素组成的组的纤维素醚。包含所述壁的全部组分的总重量百分数等于约100重量％。内部隔室包括仅含有化合物的组合物或在分层的位置中含有可膨胀的水凝胶组合物。通过经过半透性壁吸入流体，所述隔室中的可膨胀水凝胶组合物在尺寸上增加，引起水凝胶膨胀并占据隔室中的空间，其中将药物组合物从剂型推进。治疗层和膨胀层在剂型的操作期间一起起作用，用于随时间将前药释放到患者。所述剂型包括将剂型的外部与内部隔室连接的壁中通路。可以制造渗透性动力剂型，经过高达约24小时的时期，以零级释放速率从所述剂型将前药递送至患者。
如这里所用的术语“通路”包括适于计量化合物从剂型的隔室释放的设备和方法。出口设备包括至少一个通路，包括孔，钻孔，小孔，细孔，多孔元件，中空纤维，毛细管，通道，多孔外罩，或提供化合物的渗透性控制释放的多孔元件。所述通路包括在使用的流体环境中侵蚀壁或从壁沥滤的材料，以产生至少一个控制释放尺寸的通路。适于形成通路或多个通路的典型材料包括在所述壁中可沥滤的聚(乙二醇)酸或聚(乳)酸聚合物，凝胶状的丝体，聚(乙烯醇)，可沥滤的多糖类，盐，和氧化物。一个细孔通路或多于一个的细孔通路，可以通过从所述壁沥滤诸如山梨糖醇的可沥滤化合物而形成。所述通路具有控制释放的尺寸，诸如，圆的、三角形的、直角的、或椭圆的，用于计量前药从所述剂型的释放。所述剂型可以与一个或多个通路以间隔分离关系构成在所述壁的单一表面或大于一个表面上。术语“流体环境”表示如在人患者中，包括胃肠道中的水或生物流体。用于形成通路的通路和装备公开在美国专利号3,845,770；3,916,899；4,063,064；4,088,864；和4,816,263中。由沥滤形成的通路公开在美国专利号4,200,098和4,285,987中。
无论使用的缓释口服剂型的具体形式，可以在至少约4小时的时期内从所述剂型释放式(I)的化合物，例如，在至少约8小时或至少约12小时的时期内。另外，在某些实施方案中，所述剂型可以在0至约2小时中释放约0％至约30％的前药，在约2至约12小时中释放约20％至约50％的前药，在约3至约20小时中释放约50％至约85％的前药并且在约5至约18小时中释放大于约75％的前药。在某些实施方案中，缓释口服剂型可以随时间在患者的血浆中提供凝血酸的浓度，其曲线具有与给药的凝血酸的前药的剂量成比例的曲线下面积(Cmax)，和最高浓度Cmax。
在某些实施方案中，将剂型每天施用一或两次，并且在某些实施方案，每天一次。
化合物，组合物和剂型的治疗用途 在一些实施方案中，治疗有效量的一种或多种式(I)的化合物可以给药至遭受过量出血的患者，诸如人，所述过量出血包括与心脏手术有关的大出血，上胃肠道出血，患有晚期癌症的患者中的失血，血友病患者的牙科程序期间发生的过量出血，和月经期间的大出血，即，月经过多。在某些实施方案中，当出血大于正常并且将至少部分地依赖于特定的病理学和治疗医师的判断时，与这些及其它适应证有关的出血可以被认为是大的或过量的。
在某些实施方案中，可以将治疗有效量的一种或多种式(I)的化合物给药至遭受皮肤疾病或病症的患者，诸如人，所述皮肤疾病或病症诸如伤口愈合，表皮增生，皮肤粗糙和有害的皮肤色素沉着。在某些实施方案中，可以将治疗有效量的一种或多种式(I)的化合物给药至遭受癌症患者，诸如人，以治疗或预防肿瘤转移。在以上实施方案的一些中，可以将缓释口服剂型施用至所述患者。在某些实施方案中，可以将一种或多种式(I)的化合物的局部剂型给药至所述患者。
另外，在某些实施方案中，可以将治疗有效量的一种或多种式(I)的化合物给药至患者，诸如人，作为针对多种疾病或病症的预防措施。因而，可以将治疗有效量的一种或多种式(I)的化合物作为预防措施给药至具有过量出血倾向的患者，包括，但不限于，与心脏手术有关的过量出血，上胃肠道出血，患有晚期癌症的患者中的失血，例如在血友病患者的牙科程序期间发生的过量出血，和在月经期间的过量出血，即，月经过多。在某些实施方案中，可以将治疗有效量的一种或多种式(I)的化合物作为预防措施给药至具有皮肤疾病和病症倾向的患者，所述皮肤疾病和病症包括，但不限于，伤口愈合，表皮增生，皮肤粗糙，和有害的皮肤色素沉着。在某些实施方案中，可以将治疗有效量的一种或多种式(I)的化合物作为预防措施给药至具有肿瘤转移倾向的患者。
当用于治疗或预防上述疾病或病症时，可以将治疗有效量的一种或多种式(I)的化合物单独地或者与其它试剂组合给药或施用。治疗有效量的一种或多种式(I)的化合物还可以与包括另一种式(I)的化合物的另一种药学活性剂组合递送式(I)的化合物。例如，在治疗遭受癌症的患者中，可以将包含式(I)的化合物的剂型连同抗癌剂一起给药，所述抗癌剂诸如多柔比星，爱克兰，阿可达，瑞宁得，Avastin，BiCNU，博来霉素，硫酸博来霉素，盐酸伊立替康和山梨醇注射液，卡铂，康士德，倍他米松，盐酸柔红霉素，顺铂，放线菌素粉针剂，阿糖胞苷粉针剂，环磷酰胺制剂，柔红霉素，枸橼酸柔红霉素脂质体，依替膦酸钠(Didronel)，二乙基己烯雌酚，大扶康，盐酸多柔比星脂质体，多柔比星，爱施巴，雌莫司汀磷酸酯钠(Emcyt)，红细胞生成素制剂，左旋咪唑片，羟乙基，凡毕复，依托泊苷，氟他胺(Eulexin)，弗隆，氟达拉滨，氟尿嘧啶，健择，甲磺酸伊马替尼，卡氮芥糯米纸胶囊剂，曲妥单抗，克瘤灵，和美新粉针剂，羟基脲，羟基脲，盐酸伊达比星，Iflex，干扰能，凯特瑞，亚叶酸钙，留可然，巯嘌呤，克拉屈滨，醋酸亮丙瑞林，米托坦片剂，屈大麻酚，丙卡巴肼制剂，美钠针剂，甲氨蝶呤，光辉霉素，Mitoxantrosc，氮芥，丝裂菌素制剂，马利兰，诺维本，非格司亭，尼鲁米特，喷司他丁粉针剂，诺瓦得士，诺消灵，培门冬酶注射剂，硫酸长春新碱，伯尔定，光敏素，川铂注射剂，重组人类红细胞生成素α，白介素-2，巯嘌呤，Rituxan，重组干扰素α-2a，盐酸多柔比星，盐酸毛果芸香碱片剂，善宁，角鲨胺，Tarcvea，泰素，泰索帝，硫鸟嘌呤，塞替派粉针剂，Tice BCG，TNP 470，硫酸长春碱制剂，维A酸胶囊剂，凡必士，牧荆碱，威猛，链佐星粉针剂，右雷佐生粉针剂，枢复宁，诺雷德，和别嘌醇制剂。
在某些实施方案中，在治疗遭受过量出血例如月经过多的患者中，包含式(I)的化合物的剂型可以连同在治疗过量出血中已知的或被认为是有效的试剂一起给药，所述试剂包括口服合成的孕激素诸如甲羟孕酮，乙酸炔诺酮，和炔诺孕酮；天然的孕激素诸如黄体酮；gonadatrophin抑制剂诸如达那唑；或非甾类抗炎药诸如阿斯匹林，双水杨酯，二氟尼柳，布洛芬，detaprofen，萘丁美酮，吡罗昔康，甲酚那酸，萘普生，双氯芬酸，吲哚美辛，舒林酸，托美丁，酮咯酸，噁丙嗪，和COX-2抑制剂诸如塞来考昔，美洛昔康，和罗非考昔。
在某些实施方案中，可以将式(I)的化合物与诸如去氨加压素、抑肽酶、ε-氨基己酸、纤溶酶抑制剂的另一种抗纤维蛋白溶解剂，或用于治疗过量出血的患者的诸如氢氧化铝、雷尼替丁、或戈舍瑞林的另一种化合物组合给药至患者。
在某些实施方案中，式(I)的化合物是凝血酸和第二治疗剂两者的前药。具有下列结构的部分
可以包含具有-COOH基团的第二治疗剂。在某些实施方案中，第二治疗剂可以是有效治疗与过量出血有关的症状的化合物。例如，在某些实施方案例如治疗月经过多中，第二治疗剂可以是具有-COOH基团的非甾类抗炎药，诸如阿斯匹林，双水杨酯，二氟尼柳，布洛芬，ketaprofen，甲酚那酸，萘普生，双氯芬酸，吲哚美辛，舒林酸，托美丁，依托度酸，酮咯酸，或噁丙嗪。在某些实施方案中，式(I)的化合物是凝血酸的前药和非甾类抗炎药诸如布洛芬或萘普生。
在释放式(I)的凝血酸前药时，剂型可以在体内给药至患者时提供凝血酸。式(I)的前药的一个或多个前部分可以化学地和/或酶促地裂解。在哺乳动物的胃，肠腔，肠内组织，血，肝，脑或任何其它的适合组织中存在的一种或多种酶可以酶裂解所述前药的一个或多个前部分。如果一个或多个前部分在由胃肠道吸收以后裂解，则式(I)的凝血酸前药可以从大肠吸收到体循环中。在某些实施方案中，所述一个或多个前部分在由所述胃肠道吸收以后裂解。在某些实施方案中，所述一个或多个前部分在胃肠道中裂解并且将凝血酸从大肠吸收到体循环中。在某些实施方案中，在从胃肠道吸收凝血酸前药以后，将凝血酸前药从胃肠道吸收到体循环中，并且将一个或多个前部分在体循环中裂解。
在某些实施方案中，可以通过局部给药将式(I)的凝血酸前药提供给患者。例如，包含至少一种式(I)的化合物和至少一种药用局部载体的药物组合物可以配制成乳膏、洗剂、软膏剂、溶液、气雾剂、喷雾剂等形式。可以将局部剂型施用于要治疗的患者的表面区域，例如，通过铺展或喷雾。要治疗的患者的表面区域可以是显示过量的或大出血的区域诸如伤口，口腔粘膜，颊粘膜，直肠粘膜，阴道粘膜，鼻粘膜，在外科手术期间暴露的表面，或显示皮肤疾病或病症的皮肤区域。在预防应用中，要治疗的患者的表面区域可以是，例如，具有皮肤疾病或病症倾向的粘膜或皮肤的区域，所述皮肤疾病或病症包括，但不限于，出血，表皮增生，皮肤粗糙，和有害的皮肤色素沉着。
剂量 在治疗这里公开的特定病症或疾病中将是有效的凝血酸前药的量可以取决于所述病症或疾病的属性，并且可以由本领域已知的标准临床技术确定。另外，可以任选地采用体外或体内测定以帮助识别最佳的剂量范围。在其它因素中，给药的化合物的量可以取决于，要治疗的受试者，受试者的重量，痛苦的严重性，给药方式，和处方医师的判断。
在某些实施方案中，剂型适合于每天不超过两次给药至患者，并且在某些实施方案中，仅每天一次。剂量给药可以单独或与其它药物组合提供，并且可以在需要有效治疗所述疾病状态或病症的时候继续。当用于治疗或预防月经过多时，治疗有效量的一种或多种式(I)的化合物可以与月经同时给药(典型地为4至7天)。
适合的用于口服的每日剂量范围可以在每公斤体重约2mg至约50mg的凝血酸等价物的范围内。局部给药剂型中适合的药物浓度可以在约1％至约10％(基于重量)的范围内。适当的剂量范围可以由技术人员已知的方法容易地确定。
实施例 下列实施例详细地描述在这里公开的化合物和组合物的制备以及利用在这里公开的化合物和组合物的测定。对本领域普通技术人员显而易见的是，可以对于材料和方法都实施许多修饰。
在下面的实施例中，下列缩写具有下列含义。如果没有定义缩写，则它具有它的通用含义。
DMSO＝二甲亚砜 g ＝克 h ＝小时 HPLC＝高压液相色谱法 LC/MS ＝液相色谱法/质谱法 M ＝摩尔 mg ＝毫克 min ＝分钟 mL ＝毫升 mmol＝毫摩尔 MTBE＝甲基叔丁基醚 NMM ＝N-甲基吗啉 nM ＝纳摩尔 μL ＝微升 μm ＝微米 μM ＝微摩尔 v/v ＝体积比体积 w/v ＝重量比体积 一般实验规程 反-4-(氨甲基)-环己烷羧酸(凝血酸)购自西格玛-奥德里奇公司(Sigma-Aldrich，Inc.)并且在不进一步处理的情况下使用。邻-(1-酰氧基烷基)S-烷基硫代碳酸酯是根据Gallop等的美国申请公布号2005/0222431中描述的方法预先合成的并且如这里所描述或根据下面给出的一般步骤转化成相应的酰氧基烷基N-羟基琥珀酰亚胺碳酸酯。全部其它试剂和溶剂购自商业供应者并且在不进一步纯化或操作的情况下使用。
将质子NMR光谱(400MHz)记录在装有自动进样器和数据处理计算的Varian AS 400 NMR分光计上。除非另外指出，将DMSO-d6(99.9％D)或CDCl3(99.8％D)用作溶剂。将DMSO或氯仿溶剂信号用于单独的光谱的校准(H.E.Gottlieb等，有机化学杂志(J.Org.Chem.)，1997，62，7512).分析的LC/MS在装有Waters Micromass QZ质谱仪，Waters 996光电二极管检测器，和Merck Chromolith UM2072-027的Waters 2790分离模块或Phenomenex Luna C-18分析柱上进行。最终化合物的质量-指导的制备性HPLC纯化在装有Waters 600控制器，ZMD Micromass光谱仪，Waters 2996光电二极管阵列检测器，和Waters 2700样品管理器的仪器上进行。将含有0.05％甲酸的乙腈/水梯度用作分析性和制备性HPLC实验中的洗脱液。
合成酰氧基烷基N-羟基琥珀酰亚胺碳酸酯的一般步骤 装有磁力搅拌子和压力平衡滴液漏斗的250mL圆底烧瓶填充有1-酰氧基烷基烷基硫代碳酸酯(10mmol)和N-羟基琥珀酰亚胺(20-40mmol)。加入二氯甲烷(20-40mL)并且将反应混合物在冰浴中冷却到约0℃。在搅拌下经过约一小时的时间将40-45％乙酸水溶液中的过乙酸(32重量％)逐滴添加到冷却的溶液。在添加完成以后，在该温度将搅拌继续另外三至五小时，用1H NMR光谱监控所述反应。在完成原材料的消耗以后，将反应混合物用另外的二氯甲烷稀释，并且用水将有机溶液连续洗涤(三次)并且用10％偏亚硫酸氢钠或硫代硫酸钠的水溶液洗涤一次以猝灭任何残留的氧化剂。将合并的有机提取物经过MgSO4干燥，过滤，并且在减压下用旋转蒸发器除去溶剂。用1H NMR光谱检验化合物同一性、完整性和纯度。将粗材料直接用于接下来的步骤，或者可以用本领域技术人员熟知的通常采用的技术进一步纯化。
实施例11-[(2，5-二氧代吡咯烷基)氧基羰氧基]-丙基2-甲基丙酸酯 (2) 按照以上一般步骤，将1-(乙硫基羰氧基)-丙基2-甲基丙酸酯(2.3g，9.82mmol)和N-羟基琥珀酰亚胺(4.6g，40mmol)在含有过乙酸(32wt.％，6.13mL)的二氯甲烷(20mL)中反应。在水整理，离析和真空除去残留的溶剂以后，获得作为黄色油的粗产物2(1.76g，61％)。将所述材料在不进一步纯化的情况下用于接下来的步骤中。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.02(t，J＝7.6Hz，3H)，1.20(d，J＝6.8Hz，3H)，1.21(d，J＝7.2Hz，3H)，1.88-2.00(m，2H)，2.61(七(hept.)，J＝7.2Hz，1H)，2.84(s，4H)，6.71(t，J＝5.2Hz，1H). 实施例21-[(2，5-二氧代吡咯烷基)氧基羰氧基]-2-甲基丙基2-甲基丙酸酯(3) 按照以上一般步骤，使2-甲基-1-(甲硫基羰氧基)-丙基2-甲基丙酸酯(2.34g，10.0mmol)和N-羟基琥珀酰亚胺(5.76g，50mmol)在含有过乙酸(32wt.％，8.17mL)的二氯甲烷(30mL)中反应。在水整理，离析和真空除去残留的溶剂以后，获得作为浅黄色油的产物3(2.12g，70％)。将所述材料在不进一步纯化的情况下用在接下来的步骤中。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.04(d，J＝7.2Hz，6H)，1.21(d，J＝6.8Hz，3H)，1.22(d，J＝6.8Hz，3H)，2.15-2.21(m，1H)，2.63(七(hept.)，J＝7.2Hz，1H)，2.84(s，4H)，6.59(d，J＝5.2Hz，1H).MS(ESI)m/z 324.10(M+Na)+。
合成凝血酸的酰氧基烷基氨基甲酸酯的一般亲核甲氨酰化步骤 将装有磁力搅拌子的带螺帽的40mL玻璃瓶用反-4-(氨甲基)环己烷羧酸(凝血酸)(472mg，3.0mmol)填充。将适当的酰氧基烷基N-羟基琥珀酰亚胺碳酸酯(2.0mmol)或者作为固体加入或者溶解在小体积溶剂中(对于油质原料)。添加甲基叔丁醚(MTBE)，丙酮，和水(v/v/v＝4∶3∶1)(15-20mL)的混合物，并且将所述混合物在室温搅拌约12小时。在反应完成时，将混合物用乙酸乙酯稀释并加入1N盐酸水溶液(约10mL)。在剧烈混合接着是相分离以后，将水层用EtOAc萃取一次，并且将合并的有机萃取物用盐水洗涤。将溶剂在减压下蒸发，将干燥的残渣溶解在60％(v/v)乙腈/水的混合物中，将所述溶液通过0.2μm的尼龙注射过滤器过滤。用质量指导的(mass-guided)的制备性HPLC实现最终纯化。在溶剂的冷冻干燥以后，获得作为白色粉末的纯化合物。
凝血酸酰氧基烷基氨基甲酸酯的单罐合成的一般步骤 在氮气氛下，将干燥的装有磁力搅拌子和橡胶隔膜的100mL圆底烧瓶用反-4-(氨甲基)环己烷羧酸(凝血酸)(786.1mg，5.0mmol)填充。添加无水二氯甲烷(10-15mL)，并且用冰浴将所述反应混合物冷却至约0℃。在该温度加入纯的氯三甲基硅烷(1.396mL，1.195g，11.0mmol)，接着缓慢加入N-甲基吗啉(1.374mL，1.264g，12.5mmol)。将反应混合物在该温度搅拌约30min，同时逐滴并以纯的形式加入适当取代的氯烷基氯甲酸酯(7.5mmol)。将反应物在该温度搅拌另外30min，同时在约0℃加入NMM(2.75mL，2.53g，25mmol)和适当取代的羧酸(50mmol)的预先混合的混合物。将反应混合物搅拌过夜，同时温热至室温。利用旋转蒸发器将二氯甲烷从呈深棕色的反应混合物真空除去。将粗反应产物用甲基叔丁醚(MTBE)稀释，并将所述溶液用水洗涤三次。将有机层经过MgSO4干燥，并且利用旋转蒸发器真空蒸发滤液。将粗的干燥残渣溶解在少量的60％(v/v)乙腈/水(约5mL)混合物中，将所述溶液通过0.2μm的尼龙注射过滤器过滤。用质量指导的(mass-guided)的制备性HPLC实现最终纯化。在溶剂的冷冻干燥以后，一般获得作为白色粉末的纯化合物。
凝血酸的酰氧基烷基氨基甲酸酯的钠盐的合成的一般步骤 将装有磁力搅拌子的带螺帽的40mL瓶用适当取代的凝血酸的酰氧基烷基氨基甲酸酯(5.0mmol)填充。将原料溶解在约10mL的乙腈中。在室温加入约20mL水中的碳酸氢钠(NaHCO3)(420.1mg，5.0mmol)溶液并在二氧化碳的逸出减退以后将混合物搅拌一小时。将清澈的溶液冷冻在-78℃并将溶剂冻干。将冻干溶剂以后，获得作为白色粉末的纯化合物。
实施例3反-4-{[(2-甲基丙酰氧基)甲氧基羰基]氨甲基}-环己烷羧酸 (4) 按照一般的亲核甲氨酰化步骤，将凝血酸(472mg，3.0mmol)和1-[(2，5-二氧代吡咯烷基)氧基羰氧基]甲基2-甲基丙酸酯(518mg，2.0mmol)在MTBE/丙酮/水混合物(16mL)中反应而在整理和质量指导的制备性HPLC纯化以后产生作为白色粉末的标题化合物4(397mg，66％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.82-0.95(br.m，2H)，1.08(d，J＝7.2Hz，6H)，1.17-1.39(br.m，3H)，1.64-1.73(br.m，2H)，1.82-1.91(br.m，2H)，2.10(tt，J＝11.8，3.8Hz，1H)，2.55(七(hept.)，J＝7.2Hz，1H)，2.78-2.88(br.m，2H)，5.61(s，2H)，7.55(t，J＝5.6Hz，1H)，11.98(br.s，1H).MS(ESI)m/z302.09(M+H)+；299.99(M-H)-。
实施例4反-4-{[(3-甲基丁酰氧基)甲氧基羰基]氨甲基}-环己烷羧酸 (5) 按照一般的亲核甲氨酰化步骤，将凝血酸(472mg，3.0mmol)和1-[(2，5-二氧代吡咯烷基)氧基羰氧基]甲基3-甲基丙酸酯(547mg，2.0mmol)在MTBE/丙酮/水混合物(16mL)中反应而在整理和质量指导的制备性HPLC纯化以后产生作为白色粉末的标题化合物5(310mg，49％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.86-0.94(br.m，8H)，1.17-1.38(br.m，3H)，1.64-1.72(br.m，2H)，1.83-1.91(br.m，2H)，1.96(七(hept.)，J＝7.2Hz，1H)，2.09(tt，J＝12.4，3.6Hz，1H)，2.21(d，J＝6.8Hz，2H)，2.78-2.86(br.m，2H)，5.61(s，2H)，7.55(t，J＝5.6Hz，1H)，11.99(br.s，1H).MS(ESI)m/z316.11(M+H)+；314.07(M-H)-。
实施例5反-4-{[(2，2-二甲基丙酰氧基)甲氧基羰基]-氨甲基}-环己烷羧酸(6) 按照一般的亲核甲氨酰化步骤，将凝血酸(472mg，3.0mmol)和1-[(2，5-二氧代吡咯烷基)氧基羰氧基]甲基2，2-二甲基丙酸酯(547mg，2.0mmol)在MTBE/丙酮/水混合物(16mL)中反应而在整理和质量指导的制备性HPLC纯化以后产生作为白色粉末的标题化合物6(476mg，76％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.82-0.94(br.m，2H)，1.13(s，9H)，1.17-1.38(br.m，3H)，1.64-1.72(br.m，2H)，1.82-1.91(br.m，2H)，2.09(tt，J＝12.0，3.6Hz，1H)，2.78-2.87(br.m，2H)，5.61(s，2H)，7.54(t，J＝5.6Hz，1H)，11.98(br.s，1H).MS(ESI)m/z 316.11(M+H)+；314.01(M-H)-。
实施例6反-4-{[(苯甲酰氧基)甲氧基羰基]氨甲基}-环己烷羧酸 (7) 按照一般的亲核甲氨酰化步骤，将凝血酸(472mg，3.0mmol)和1-[(2，5-二氧代吡咯烷基)氧基羰氧基]甲基苯甲酸酯(587mg，2.0mmol)在MTBE/丙酮/水混合物(16mL)中反应而在整理和质量指导的制备性HPLC纯化以后产生作为白色粉末的标题化合物7(445mg，66％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.83-0.95(br.m，2H)，1.16-1.39(br.m，3H)，1.65-1.72(br.M，2H)，1.82-1.91(br.m，2H)，2.09(tt，J＝12.4，3.6Hz，1H)，2.81-2.88(br.m，2H)，5.88(s，2H)，7.50-7.57(m，2H)，7.61(t，J＝6.0Hz，1H)，7.65-7.70(m，1H)，7.93-7.97(m，2H)，11.96(br.s，1H).MS(ESI)m/z336.01(M+H)+；333.98(M-H)-。
实施例7反-4-{[1-(乙酰氧基)乙氧基羰基]氨甲基}-环己烷羧酸 (8) 按照单罐合成的一般步骤，使凝血酸(786mg，5.0mmol)在无水二氯甲烷(10mL)中并且在N-甲基吗啉(1.374mL，1.264g，12.5mmol)存在下与氯三甲基硅烷(1.396mL，1.195g，11.0mmol)反应。随后的中间体与1-氯乙基氯甲酸酯(0.82mL，1.07g，7.5mmol)接着与NMM(2.75mL，2.53g，25mmol)和乙酸(2.86mL，3.00g，50mmol)的混合物的反应，在水整理和质量指导的制备性HPLC纯化以后，产生作为非常浅橙色油的标题化合物8(320mg，22％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.82-0.94(br.m，2H)，1.17-1.35(br.m，3H)，1.38(d，J＝5.2Hz，3H)，1.66-1.73(br.m，2H)，1.84-1.91(br.m，2H)，1.99(s，3H)，2.10(tt，J＝12.0，3.6Hz，1H)，2.74-2.88(m，2H)，6.62(q，J＝5.2Hz，1H)，7.44(t，J＝6.0Hz，1H)，11.97(br.s，1H).MS(ESI)m/z 310.12(M+Na)+；286.08(M-H)-。
实施例8反-4-{[1-(丙酰氧基)乙氧基羰基]氨甲基}-环己烷羧酸 (9) 按照单罐合成的一般步骤，使凝血酸(786mg，5.0mmol)在无水二氯甲烷(10mL)中并且在N-甲基吗啉(1.374mL，1.264g，12.5mmol)存在下与氯三甲基硅烷(1.396mL，1.195g，11.0mmol)反应。随后的中间体与1-氯乙基氯甲酸酯(0.82mL，1.07g，7.5mmol)接着与NMM(2.75mL，2.53g，25mmol)和丙酸(3.73mL，3.70g，50mmol)的混合物的反应，在水整理和两个质量指导的制备性HPLC纯化以后，产生作为无色的、非常粘性油的标题化合物9(103mg，7％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6 )δ＝0.82-0.94(br.m，2H)，1.03(t，J＝7.6Hz，3H)，1.17-1.35(br.m，3H)，1.38(d，J＝5.2Hz，3H)，1.65-1.73(br.m，2H)，1.83-1.91(br.m，2H)，2.09(tt，J＝12.4，3.6Hz，1H)，2.26-2.33(m，2H)，2.74-2.90(m，2H)，6.64(q，J＝5.6Hz，1H)，7.44(t，J＝5.6Hz，1H)，11.99(br.s，1H).MS(ESI)m/z 324.14(M+Na)+；300.10(M-H)-。
实施例9反-4-{[1-(丁酰氧基)乙氧基羰基]氨甲基}-环己烷羧酸 (10) 按照一般的亲核甲氨酰化步骤，将凝血酸(800mg，5mmol)和1-[(2，5-二氧代吡咯烷基)氧基羰氧基]乙基丁酸酯(700mg，2.6mmol)在MTBE/丙酮/水混合物(16mL)中反应而在整理和质量指导的制备性HPLC纯化以后产生作为白色粉末的标题化合物10(200mg，28％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.89-0.97(m，5H)，1.22-1.36(br.m，3H)，1.42(d，J＝5.6Hz，3H)，1.51-1.60(m，2H)，1.72-1.73(br.m，2H)，1.90-1.93(m，2H)，2.13(tt，J＝12，3.6Hz，1H)，2.29(t，J＝6.8Hz，2H)，2.85(t，J＝6.4Hz，2H)，6.69(q，J＝5.6Hz，1H)，7.48(t，J＝6.0Hz，1H)，12.03(br.s，1H).MS(ESI)m/z338.15(M+Na)+；314.12(M-H)-. 实施例10反-4-{[1-(丁酰氧基)乙氧基羰基]氨甲基}-环己烷羧酸钠 (11) 按照形成相应的凝血酸酰氧基烷基氨基甲酸酯的羧酸钠的一般步骤，将946mg(3.0mmol)反-4-{[1-(丁酰氧基)乙氧基羰基]氨甲基}-环己烷羧酸10与252mg(3.0mmol)的碳酸氢钠(NaHCO3)在20mL乙腈和水的混合物(1∶1)中反应而产生1.02g(定量的)作为无色粉末的标题化合物11。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.73-0.84(m，2H)，0.87(t，J＝6.8hz，3H)1.08-1.20(m，2H)，1.20-1.32(m，1H)，1.38(d，J＝5.2Hz，3H)，1.46-1.56(m，2H)，1.60-1.74(br.m，3H)，1.76-1.83(br.m，2H)，2.25(t，J＝7.2Hz，2H)，2.78(t，J＝6.0Hz，2H)，6.65(q，J＝5.2Hz，1H)，7.41(t，J＝5.6Hz，1H).MS(ESI)m/z 338.16(M+Na)+；314.18(M-H)-。
实施例11反-4-{[-(戊酰氧基)乙氧基羰基]氨甲基}-环己烷羧酸 (12) 按照一般的亲核甲氨酰化步骤，将凝血酸(1.1g，7.0mmol)和1-[(2，5-二氧代吡咯烷基)氧基羰氧基]乙基戊酸酯(800mg，2.8mmol)在MTBE/丙酮/水混合物(16mL)中反应而在整理和质量指导的制备性HPLC纯化以后产生作为白色粉末的标题化合物12(150mg，16％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.88-0.97(m，5H)，1.22-1.38(br.m，5H)，1.42(d，J＝5.2Hz，3H)，1.44-1.56(m，2H)，1.72-1.74(m，2H)，1.90-1.93(m，2H)，2.13(tt，J＝12，3.6Hz，1H)，2.30(t，J＝7.2Hz，2H)，2.85(t，J＝6.4Hz，2H)，6.68(q，J＝5.6Hz，1H)，7.47(t，J＝6.0Hz，1H)，12.01(br.s，1H).MS(ESI)m/z352.18(M+Na)+；328.14(M-H)-。
实施例12反-4-{[1-(2-甲基丙酰氧基)乙氧基羰基]-氨甲基}-环己烷羧酸(13) 按照一般的亲核甲氨酰化步骤，将凝血酸(472mg，3.0mmol)和1-[(2，5-二氧代吡咯烷基)氧基羰氧基]乙基2-甲基丙酸酯(518mg，2.0mmol)在MTBE/丙酮/水混合物(16mL)中反应而在整理和质量指导的制备性HPLC纯化以后产生作为无色粉末的标题化合物13(333mg，53％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.82-0.94(br.m，2H)，1.058(d，J＝6.4Hz，3H)，1.062(d，J＝6.8Hz，3H)，1.17-1.36(br.m，3H)，1.38(d，J＝5.6Hz，3H)，1.65-1.73(br.m，2H)，1.83-1.91(br.m，2H)，2.10(tt，J＝12.0，3.6Hz，1H)，2.49(七(hept.)，J＝6.8Hz，1H)，2.77-2.85(br.m，2H)，6.62(q，J＝5.2Hz，1H)，7.45(t，J＝6.0Hz，1H)，11.97(br.s，1H).MS(ESI)m/z 338.08(M+Na)+；314.01(M-H)-。
实施例13反-4-{[1-(2-甲基丙酰氧基)乙氧基羰基]-氨甲基}-环己烷羧酸钠(14) 按照形成相应的凝血酸酰氧基烷基氨基甲酸酯的羧酸钠的一般步骤，将5.03g(15.94mmol)反-4-{[1-(2-甲基丙酰氧基)乙氧基羰基]-氨甲基}-环己烷羧酸13与1.34g(15.94mmol)的碳酸氢钠(NaHCO3)在40mL乙腈和水的混合物(1∶1)中反应而产生5.38g(定量的)作为无色粉末的标题化合物14。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.72-0.84(br.m，2H)，1.057(d，J＝6.4Hz，3H)，1.059(d，J＝6.8Hz，3H)，1.20-1.32(br.m，3H)，1.38(d，J＝5.2Hz，3H)，1.59-1.73(br.m，3H)，1.75-1.83(m，2H)，2.43-2.53(m，1H)，2.72-2.84(br.m，2H)，6.62(q，J＝5.6Hz，1H)，7.42(t，J＝5.6Hz，1H).MS(ESI)m/z 338.16(M+Na)+；314.12(M-H)-。
实施例14(+)-反-4-({[(1S)-1-(2-甲基丙酰氧基)乙氧基]羰基氨基}甲基)-环己烷羧酸(15) 利用ChiralPak AD-RH 250×20mm柱，30％乙腈/70％水/0.05％甲酸的等梯度洗脱，和15mL/min的流速，借助于Waters质量指导的制备性HPLC拆分反-4-{[1-(2-甲基丙酰氧基)乙氧基羰基]-氨甲基}-环己烷羧酸13的对映异构体。利用ChiralPak AD-RH柱，30％乙腈/70％水/0.05％甲酸的等梯度洗脱，和60μL/min的流速，用分析性Waters 2690/ZQ LC/MS装置确定对映异构过量。在冻干后获得529mg作为无色粉末的标题化合物15[Rf＝12.2min；e.e.＝98.3％；[α]D25.8＝+18.64，c(19.97，MeOH)]。通过与从独立合成获得的材料的比较而实现绝对构型的分配。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.82-0.94(br.m，2H)，1.057(d，J＝6.8Hz，3H)，1.061(d，J＝6.8Hz，3H)，1.17-1.36(br.m，3H)，1.38(d，J＝5.6Hz，3H)，1.65-1.73(br.m，2H)，1.83-1.91(br.m，2H)，2.10(tt，J＝12.0，3.6Hz，1H)，2.49(七(hept.)，J＝6.8Hz，1H)，2.77-2.85(br.m，2H)，6.62(q，J＝5.2Hz，1H)，7.45(t，J＝6.0Hz，1H)，11.97(br.s，1H).MS(ESI)m/z 338.16(M+Na)+；314.12(M-H)-。
实施例15反-4-({[(1S)-1-(2-甲基丙酰氧基)乙氧基]羰基氨基}甲基)-环己烷羧酸钠(16) 按照形成相应的凝血酸酰氧基烷基氨基甲酸酯的羧酸钠的一般步骤，将90.0mg(0.2854mmol)的(+)-反-4-({[(1S)-1-(2-甲基丙酰氧基)乙氧基]羰基氨基}甲基)-环己烷羧酸15与24.0mg(0.2854mmol)的碳酸氢钠(NaHCO3)在4mL乙腈和水的混合物(1∶1)中反应而产生96.3mg(定量的)作为无色粉末的标题化合物16。利用ChiralPak AD-RH柱，30％乙腈/70％水/0.05％甲酸的等梯度洗脱，和60μL/min的流速(Rf＝12.1min；e.e.＝98.5％)，用分析性Waters 2690/ZQ LC/MS装置确定对映异构过量。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.72-0.84(br.m，2H)，1.057(d，J＝6.4Hz，3H)，1.059(d，J＝6.8Hz，3H)，1.20-1.32(br.m，3H)，1.38(d，J＝5.2Hz，3H)，1.59-1.73(br.m，3H)，1.75-1.83(m，2H)，2.43-2.53(m，1H)，2.72-2.84(br.m，2H)，6.62(q，J＝5.6Hz，1H)，7.42(t，J＝5.6Hz，1H).MS(ESI)m/z 338.16(M+Na)+；314.12(M-H)-。
实施例16(-)-反-4-({[(1R)-1-(2-甲基丙酰氧基)乙氧基]羰基氨基}甲基)-环己烷羧酸(17) 利用ChiralPak AD-RH 250×20mm柱，30％乙腈/70％水/0.05％甲酸的等梯度洗脱，和15mL/min的流速，借助于Waters质量指导的制备性HPLC拆分反-4-{[1-(2-甲基丙酰氧基)乙氧基羰基]-氨甲基}-环己烷羧酸13的对映异构体。利用ChiralPak AD-RH柱，30％乙腈/70％水/0.05％甲酸的等梯度洗脱，和60μL/min的流速，用分析性Waters 2690/ZQ LC/MS装置确定对映异构过量。在冻干后获得310mg作为无色粉末的标题化合物15[Rf＝15.1min；e.e.＝97.6％；[α]D25.5＝-14.94，c(24.30，MeOH)]。通过与从独立合成获得的材料的比较而实现绝对构型的分配。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.82-0.94(br.m，2H)，1.057(d，J＝6.8Hz，3H)，1.061(d，J＝6.8Hz，3H)，1.17-1.36(br.m，3H)，1.38(d，J＝5.6Hz，3H)，1.65-1.73(br.m，2H)，1.83-1.91(br.m，2H)，2.10(tt，J＝12.0，3.6Hz，1H)，2.49(七(hept.)，J＝6.8Hz，1H)，2.77-2.85(br.m，2H)，6.62(q，J＝5.2Hz，1H)，7.45(t，J＝6.0Hz，1H)，11.97(br.s，1H).MS(ESI)m/z 338.16(M+Na)+；314.12(M-H)-。
实施例17反-4-({[(1R)-1-(2-甲基丙酰氧基)乙氧基]羰基氨基}甲基)-环己烷羧酸钠(18) 按照形成相应的凝血酸酰氧基烷基氨基甲酸酯的羧酸钠的一般步骤，将90.0mg(0.2854mmol)的(-)-反-4-({[(1R)-1-(2-甲基丙酰氧基)乙氧基]羰基氨基}甲基)-环己烷羧酸17与24.0mg(0.2854mmol)的碳酸氢钠(NaHCO3)在4mL乙腈和水的混合物(1∶1)中反应而产生96.3mg(定量的)作为无色粉末的标题化合物18。利用ChiralPak AD-RH柱，30％乙腈/70％水/0.05％甲酸的等梯度洗脱，和60μL/min的流速(Rf＝15.0min；e.e.＝97.7％)，用分析性Waters 2690/ZQ LC/MS装置确定对映异构过量。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.72-0.84(br.m，2H)，1.057(d，J＝6.4Hz，3H)，1.059(d，J＝6.8Hz，3H)，1.20-1.32(br.m，3H)，1.38(d，J＝5.2Hz，3H)，1.59-1.73(br.m，3H)，1.75-1.83(m，2H)，2.43-2.53(m，1H)，2.72-2.84(br.m，2H)，6.62(q，J＝5.6Hz，1H)，7.42(t，J＝5.6Hz，1H).MS(ESI)m/z 338.16(M+Na)+；314.12(M-H)-。
实施例18反-4-{[1-(3-甲基丁酰氧基)乙氧基羰基]氨甲基}-环己烷羧酸(19) 按照一般的亲核甲氨酰化步骤，将凝血酸(900mg，6mmol)和1-[(2，5-二氧代吡咯烷基)氧基羰氧基]乙基3-甲基丁酸酯(800mg，2.8mmol)在MTBE/丙酮/水混合物(16mL)中反应而在整理和质量指导的制备性HPLC纯化以后产生作为白色粉末的标题化合物19(200mg，21％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.88-0.97(m，8H)，1.22-1.38(br.m，3H)，1.42(d，J＝5.2Hz，3H)，1.71-1.74(m，2H)，1.90-2.02(br.m，3H)，2.1-2.2(br.m，3H)，2.85(t，J＝6.4Hz，2H)，6.69(q，J＝5.6Hz，1H)，7.48(t，J＝6.0Hz，1H)，12.01(br.s，1H).MS(ESI)m/z 352.15(M+Na)+；328.14(M-H)-。
实施例19反-4-{[1-(3-甲基丁酰氧基)乙氧基羰基]氧甲基}-环己烷羧酸钠(20) 按照形成相应的凝血酸酰氧基烷基氨基甲酸酯的羧酸钠的一般步骤，将1.976g(6.0mmol)的反-4-{[1-(3-甲基丁酰氧基)乙氧基羰基]氨甲基}-环己烷羧酸19与504.1mg(6.0mmol)的碳酸氢钠(NaHCO3)在20mL乙腈和水的混合物(1∶1)中反应而产生2.11g(定量的)作为无色粉末的标题化合物20。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.72-0.84(m，2H)，0.89(d，J＝6.4Hz，6H)，1.07-1.21(m，2H)，1.22-1.32(m，1H)，1.38(d，J＝5.2Hz，3H)，1.58-1.74(br.m，3H)，1.76-1.84(br.m，2H)，1.88-2.01(m，1H)，2.08-2.20(m，2H)，2.74-2.85(m，2H)，6.66(q，J＝5.6Hz，1H)，7.42(t，J＝6.4Hz，1H).MS(ESI)m/z 352.18(M+Na)+；328.14(M-H)-。
实施例20反-4-{[1-(2，2-二甲基丙酰氧基)-乙氧基羰基]氨甲基}-环己烷羧酸 (21) 按照一般的亲核甲氨酰化步骤，将凝血酸(1.1g，7mmol)和1-[(2，5-二氧代吡咯烷基)氧基羰氧基]乙基2，2-二甲基丙酸酯(1.1g，3.8mmol)在MTBE/丙酮/水混合物(16mL)中反应而在整理和质量指导的制备性HPLC纯化以后产生作为白色粉末的标题化合物21(200mg，16％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.86-0.99(m，2H)，1.14(s，9H)，1.21-1.39(br.m，3H)，1.42(d，J＝5.2Hz，3H)，1.71-1.74(m，2H)，1.89-1.91(m，2H)，2.13(tt，J＝12，3.6Hz，1H)，2.81-2.89(m，2H)，6.64(q，J＝5.6Hz，1H)，7.49(t，J＝6.0Hz，1H)，12.01(br.s，1H).MS(ESI)m/z 352.16(M+Na)+；328.14(M-H)-。
实施例21反-4-{[1-(环己基羰氧基)乙氧基羰基]氨甲基}-环己烷羧酸 (22) 按照一般的亲核甲氨酰化步骤，将凝血酸(780mg，5.0mmol)和1-[(2，5-二氧代吡咯烷基)氧基羰氧基]乙基环己烷羧酸酯(700mg，2.2mmol)在MTBE/丙酮/水混合物(16mL)中反应而在整理和质量指导的制备性HPLC纯化以后产生作为白色粉末的标题化合物22(200mg，26％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.87-0.99(m，2H)，1.20-1.44(br.m，11H)，1.58-1.81(m，7H)，1.89-1.92(m，2H)，2.13(tt，J＝12，3.6Hz，1H)，2.27-2.35(m，1H)，2.79-2.90(m，2H)，6.66(q，J＝5.6Hz，1H)，7.48(t，J＝6.0Hz，1H)，12.05(br.s，1H).MS(ESI)m/z 378.13(M+Na)+；354.15(M-H)-。
实施例22反-4-{[1-(苯甲酰氧基)乙氧基羰基]氨甲基}-环己烷羧酸 (23) 按照一般的亲核甲氨酰化步骤，将凝血酸(1.1g，7.0mmol)和1-[(2，5-二氧代吡咯烷基)氧基羰氧基]乙基苯甲酸酯(800mg，2.6mmol)在MTBE/丙酮/水混合物(16mL)中反应而在整理和质量指导的制备性HPLC纯化以后产生作为白色粉末的标题化合物23(160mg，18％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.87-0.96(m，2H)，1.21-1.38(br.m，3H)，1.57(d，J＝5.6Hz，3H)，1.71-1.74(m，2H)，1.88-1.91(m，2H)，2.1-2.2(m，1H)，2.84-2.88(m，2H)，6.92(q，J＝5.6Hz，1H)，7.54-7.58(m，3H)，7.70(m，1H)，7.94-7.96(m，2H)，12.05(br.s，1H).MS(ESI)m/z 372.10(M+Na)+；348.05(M-H)-。
实施例23反-4-{[1-(苯甲酰氧基)乙氧基羰基]氨甲基}-环己烷羧酸钠(24) 按照形成相应的凝血酸酰氧基烷基氨基甲酸酯羧酸钠的一般亲核甲氨酰化步骤，将2.096g(6.0mmol)的反-4-{[1-(苯甲酰氧基)乙氧基羰基]氨甲基}-环己烷羧酸23与504.1mg(6.0mmol)碳酸氢钠(NaHCO3)在20mL乙腈和水的混合物(1∶1)中反应而产生2.23g(定量的)作为无色粉末的标题化合物24。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.72-0.86(m，2H)，1.08-1.21(m，2H)，1.22-1.32(m，1H)，1.53(d，J＝5.6Hz，3H)，1.59-1.84(br.m，5H)，2.73-2.86(m，2H)，6.88(q，J＝5.6Hz，1H)，7.47-7.56(m，3H)，7.64-7.70(m，1H)，7.89-7.94(m，2H).MS(ESI)m/z 372.10(M+Na)+；348.12(M-H)-。
实施例24反-4-{[1-(2-甲基苯甲酰氧基)乙氧基羰基]氨甲基}-环己烷羧酸(25) 按照一般的亲核甲氨酰化步骤，将凝血酸(780mg，5.0mmol)和1-[(2，5-二氧代吡咯烷基)氧基羰氧基]乙基2-甲基苯甲酸酯(700mg，2.2mmol)在MTBE/丙酮/水混合物(16mL)中反应而在整理和质量指导的制备性HPLC纯化以后产生作为白色粉末的标题化合物25(290mg，36％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.88-0.97(m，2H)，1.22-1.38(br.m，3H)，1.57(d，J＝5.6Hz，3H)，1.72-1.76(m，2H)，1.89-1.92(m，2H)，2.13(tt，J＝12，3.6Hz，1H)，2.50(s，3H)，2.87(t，J＝2.8Hz，2H)，6.89(q，J＝5.6Hz，1H)，7.32-7.37(m，2H)，7.50-7.59(m，2H)，7.77(dd，J＝7.2，1.2Hz，1H)，12.00(s，1H).MS(ESI)m/z 386.12(M+Na)+；362.07(M-H)-。
实施例25反-4-{[({2-[4-(2-甲基丙基)苯基]丙酰氧基}乙氧基)羰基氨基]甲基}环己烷羧酸 (26) 按照一般的亲核甲氨酰化步骤，将凝血酸(629mg，4.0mmol)和1-[(2，5-二氧代吡咯烷基)氧基羰氧基]乙基2-[4-(2-甲基丙基)苯基]丙酸酯(665mg，1.7mmol)在MTBE/丙酮/水混合物(32mL)中反应而在整理和质量指导的制备性HPLC纯化以后产生作为无色粉末的标题化合物26(344mg，47％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.79-0.95(m，8H)，1.16-1.39(m，9H)，1.60-1.92(m，5H)，2.02-2.15(m，1H)，2.38-2.44(m，2H)，2.70-2.86(m，2H)，3.68-3.76(m，1H)，6.62-6.72(m，1H)，7.04-7.18(m，4H)，7.32-7.50(m，1H)，11.98(br.s，1H).MS(ESI)m/z 456.24(M+Na)+；432.19(M-H)-。
实施例26反-4-[({[(2S)-2-(6-甲氧基(2-萘基))丙酰氧基]乙氧基}羰基氨基)甲基]环己烷羧酸 (27) 按照一般的亲核甲氨酰化步骤，将凝血酸(6.9g，43.9mmol)和1-[(2，5-二氧代吡咯烷基)氧基羰氧基]乙基(2S)-2-[6-甲氧基(2-萘基)]丙酸酯(约6.2g，14.9mmol)在MTBE/丙酮/水混合物(160mL)中反应而在整理，利用乙酸乙酯/己烷混合物从2∶1至4∶1作为洗脱液用硅胶柱色谱法纯化，和随后的质量指导的制备性HPLC以后产生作为无色粉末的标题化合物27(579mg，9％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.76-0.94(m，2H)，1.10-1.92(m，13H)，1.98-2.14(m，1H)，2.66-2.86(m，2H)，3.82-3.95(m，4H)，6.64-6.76(m，1H)，7.10-7.17(m，1H)，7.24-7.50(m，3H)，7.63-7.80(m，3H)，11.99(br.s，1H).MS(ESI)m/z 480.16(M+Na)+；456.18(M-H)-。
实施例27反-4-{[1-(丙酰氧基)丙氧基羰基]氨甲基}-环己烷羧酸 (28) 按照一般的亲核甲氨酰化步骤，将凝血酸(472mg，3.0mmol)和1-[(2，5-二氧代吡咯烷基)氧基羰氧基]丙基丙酸酯(281mg，1.03mmol)在MTBE/丙酮/水混合物(16mL)中反应而在整理和质量指导的制备性HPLC纯化以后产生作为白色粉末的标题化合物28(173mg，53％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.82-0.94(br.m，5H)，1.01(t，J＝7.2Hz，3H)，1.17-1.37(br.m，3H)，1.64-1.75(m，4H)，1.83-1.91(br.m，2H)，2.10(tt，J＝12.0，3.6Hz，1H)，2.23-2.38(m，2H)，2.76-2.87(br.m，2H)，6.54(t，J＝6.0Hz，1H)，7.42(t，J＝6.0Hz，1H)，11.97(br.s，1H).MS(ESI)m/z 338.16(M+Na)+；314.12(M-H)-。
实施例28反-4-{[1-(丁酰氧基)丙氧基羰基]氨甲基}-环己烷羧酸 (29) 按照一般的亲核甲氨酰化步骤，将凝血酸(472mg，3.0mmol)和1-[(2，5-二氧代吡咯烷基)氧基羰氧基]丙基丁酸酯(575mg，2.0mmol)在MTBE/丙酮/水混合物(16mL)中反应而在整理和质量指导的制备性HPLC纯化以后产生作为白色粉末的标题化合物29(408mg，62％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.81-0.94(br.m，8H)，1.17-1.38(br.m，3H)，1.47-1.58(m，2H)，1.64-1.75(m，4H)，1.83-1.92(br.m，2H)，2.10(tt，J＝12.0，3.6Hz，1H)，2.26(t，J＝7.2Hz，2H)，2.75-2.88(m，2H)，6.55(t，J＝5.2Hz，1H)，7.42(t，J＝5.6Hz，1H)，11.97(br.s，1H).MS(ESI)m/z 352.18(M+Na)+；328.14(M-H)-. 实施例29反-4-{[1-(2-甲基丙酰氧基)丙氧基羰基]氨甲基}-环己烷羧酸(30) 按照一般的亲核甲氨酰化步骤，将凝血酸(472mg，3.0mmol)和1-[(2，5-二氧代吡咯烷基)氧基羰氧基]丙基2-甲基丙酸酯(575mg，2.0mmol)在MTBE/丙酮/水混合物(16mL)中反应而在整理和质量指导的制备性HPLC纯化以后产生作为白色粉末的标题化合物30(651mg，99％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.82-0.94(br.m，5H)，1.06(d，J＝6.8Hz，3H)，1.07(d，J＝6.8Hz，3H)，1.17-1.39(br.m，3H)，1.64-1.76(br.m，4H)，1.83-1.91(br.m，2H)，2.09(tt，J＝12.4，3.6Hz，1H)，2.50(七(hept.)，J＝6.8Hz，1H)，2.77-2.84(br.m，2H)，6.52(t，J＝5.6Hz，1H)，7.43(t，J＝6.0Hz，1H)，11.98(br.s，1H).MS(ESI)m/z 352.06(M+Na)+；328.02(M-H)-。
实施例30反-4-{[1-(2，2-二甲基丙酰氧基)丙氧基羰基]氧甲基}-环己烷羧酸 (31) 按照一般的亲核甲氨酰化步骤，将凝血酸(472mg，3.0mmol)和1-[(2，5-二氧代吡咯烷基)氧基羰氧基]丙基2，2-二甲基丙酸酯(290mg，0.96mmol)在MTBE/丙酮/水混合物(16mL)中反应而在整理和质量指导的制备性HPLC纯化以后产生作为白色粉末的标题化合物31(147mg，45％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.82-0.94(br.m，5H)，1.12(s，9H)，1.16-1.38(m，3H)，1.64-1.76(m，4H)，1.82-1.91(br.m，2H)，2.09(tt，J＝12.0，3.2Hz，1H)，2.72-2.90(m，2H)，6.51(t，J＝5.6Hz，1H)，7.44(t，J＝6.0Hz，1H)，11.97(br.s，1H).MS(ESI)m/z 366.21(M+Na)+；342.16(M-H)-。
实施例31反-4-{[1-(苯甲酰氧基)丙氧基羰基]氨甲基}-环己烷羧酸 (32) 按照一般的亲核甲氨酰化步骤，将凝血酸(472mg，3.0mmol)和1-[(2，5-二氧代吡咯烷基)氧基羰氧基]丙基苯甲酸酯(602mg，2.0mmol)在MTBE/丙酮/水混合物(16mL)中反应而在整理和质量指导的制备性HPLC纯化以后产生作为白色粉末的标题化合物32(679mg，93％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.80-0.95(br.m，2H)，0.96(t，J＝7.6Hz，3H)，1.15-1.38(br.m.，3H)，1.60-1.74(m，2H)，1.82-1.91(m，4H)，2.08(tt，J＝12.0，3.2Hz，1H)，2.76-2.87(br.m，2H)，6.78(t，J＝5.6Hz，1H)，7.48-7.56(br.m，3H)，7.67(tt，J＝7.6，1.2Hz，1H)，7.90-7.95(m，2H)，11.96(br.s，1H).MS(ESI)m/z 386.12(M+Na)+；362.14(M-H)-。
实施例32反-4-{[1-(乙酰氧基)丁氧基羰基]氨甲基}-环己烷羧酸 (33) 按照一般的亲核甲氨酰化步骤，将凝血酸(472mg，3.0mmol)和1-[(2，5-二氧代吡咯烷基)氧基羰氧基]丁基乙酸酯(620mg，2.27mmol)在MTBE/丙酮/水混合物(16mL)中反应而在整理和质量指导的制备性HPLC纯化以后产生作为蜡状白色固体的标题化合物33(174mg，24％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.82-0.94(br.m，5H)，1.17-1.38(br.m，5H)，1.63-1.73(br.m，4H)，1.83-1.91(br.m，2H)，2.05(s，3H)，2.10(tt，J＝11.6，3.6Hz，1H)，2.74-2.88(m，2H)，6.58(t，J＝5.6Hz，1H)，7.42(t，J＝6.0Hz，1H)，11.97(br.s，1H).MS(ESI)m/z 338.16(M+Na)+；314.12(M-H)-。
实施例33反-4-{[1-(丙酰氧基)丁氧基羰基]氨甲基}-环己烷羧酸 (34) 按照一般的亲核甲氨酰化步骤，将凝血酸(472mg，3.0mmol)和1-[(2，5-二氧代吡咯烷基)氧基羰氧基]丁基丙酸酯(686mg，2.38mmol)在MTBE/丙酮/水混合物(16mL)中反应而在整理和质量指导的制备性HPLC纯化以后产生作为易碎的近乎白色固体的标题化合物34(144mg，18％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.82-0.94(br.m，5H)，1.01(t，J＝7.2Hz，3H)，1.17-1.38(br.m，5H)，1.63-1.73(br.m，4H)，1.84-1.92(br.m，2H)，2.10(tt，J＝12.0，3.6Hz，1H)，2.22-2.38(m，2H)，2.75-2.87(m，2H)，6.60(t，J＝6.0Hz，1H)，7.42(t，J＝6.0Hz，1H)，11.97(br.s，1H).MS(ESI)m/z352.18(M+Na)+；328.14(M-H)-。
实施例34反-4-{[1-(丁酰氧基)丁氧基羰基]氨甲基}-环己烷羧酸 (35) 按照一般的亲核甲氨酰化步骤，将凝血酸(800mg，5mmol)和1-[(2，5-二氧代吡咯烷基)氧基羰氧基]丁基丁酸酯(700mg，2.3mmol)在MTBE/丙酮/水混合物(16mL)中反应而在整理和质量指导的制备性HPLC纯化以后产生作为白色粉末的标题化合物35(210mg，27％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.87-0.95(m，8H)，1.22-1.41(br.m，5H)，1.56(m，2H)，1.68-1.73(m，4H)，1.89-1.92(m，2H)，2.13(tt，J＝12，3.2Hz，1H)，2.30(t，J＝7.2Hz，2H)，6.65(t，J＝5.6Hz，1H)，7.45(t，J＝6.0Hz，1H)，12.04(s，1H).MS(ESI)m/z 366.21(M+Na)+；342.16(M-H)-。
实施例35反-4-{[1-(2-甲基丙酰氧基)丁氧基羰基]氨甲基}-环己烷羧酸(36) 按照一般的亲核甲氨酰化步骤，将凝血酸(800mg，5mmol)和1-[(2，5-二氧代吡咯烷基)氧基羰氧基]丁基2-甲基丙酸酯(700mg，2.3mmol)在MTBE/丙酮/水混合物(16mL)中反应而在整理和质量指导的制备性HPLC纯化以后产生作为白色粉末的标题化合物36(100mg，13％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.87-0.95(m，8H)，1.08(d，J＝4.0Hz，3H)，1.10(d，J＝4.0Hz，3H)，1.21-1.41(br.m，5H)，1.68-1.73(m，4H)，1.89-1.91(m，2H)，2.13(tt，J＝12，3.2Hz，1H)，2.79-2.88(m，3H)，6.65(t，J＝5.6Hz，1H)，7.45(t，J＝6.0Hz，1H)，12.04(s，1H).MS(ESI)m/z 366.21(M+Na)+；342.16(M-H)-。
实施例36反-4-{[1-(3-甲基丁酰氧基)丁氧基羰基]氨甲基}-环己烷羧酸(37) 按照一般的亲核甲氨酰化步骤，将凝血酸(800mg，5.0mmol)和1-[(2，5-二氧代吡咯烷基)氧基羰氧基]丁基3-甲基丁酸酯(700mg，2.2mmol)在MTBE/丙酮/水混合物(16mL)中反应而在整理和质量指导的制备性HPLC纯化以后产生作为白色粉末的标题化合物37(120mg，15％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.87-0.95(m，11H)，1.21-1.41(br.m，5H)，1.68-1.73(m，4H)，1.89-2.02(m，3H)，2.10-2.22(m，3H)，2.80-2.89(m，2H)，6.65(t，J＝5.6Hz，1H)，7.45(t，J＝6.0Hz，1H)，12.04(s，1H).MS(ESI)m/z380.23(M+Na)+；356.18(M-H)-。
实施例37反-4-{[1-(2，2-二甲基丙酰氧基)丁氧基羰基]氨甲基}-环己烷羧酸 (38) 按照一般的亲核甲氨酰化步骤，将凝血酸(800mg，5.0mmol)和1-[(2，5-二氧代吡咯烷基)氧基羰氧基]丁基2，2-二甲基丙酸酯(700mg，2.2mmol)在MTBE/丙酮/水混合物(16mL)中反应而在整理和质量指导的制备性HPLC纯化以后产生作为白色粉末的标题化合物38(90mg，12％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.87-0.99(m，5H)，1.12-1.38(br.m，14H)，1.69-1.74(m，4H)，1.89-1.92(m，2H)，2.13(tt，J＝12，3.2Hz，1H)，2.78-2.91(m，2H)，6.61(t，J＝5.6Hz，1H)，7.47(t，J＝6.0Hz，1H)，12.04(s，1H).MS(ESI)m/z 380.22(M+Na)+；356.18(M-H)-。
实施例38反-4-{[1-(苯甲酰氧基)丁氧基羰基]氨甲基}-环己烷羧酸 (39) 按照一般的亲核甲氨酰化步骤，将凝血酸(800mg，5mmol)和1-[(2，5-二氧代吡咯烷基)氧基羰氧基]丁基苯甲酸酯(700mg，2.1mmol)在MTBE/丙酮/水混合物(16mL)中反应而在整理和质量指导的制备性HPLC纯化以后产生作为白色粉末的标题化合物39(150mg，19％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.84-0.99(m，5H)，1.20-1.38(br.m，3H)，1.41-1.51(m，2H)，1.70-1.73(m，2H)，1.84-1.89(m，4H)，2.11(tt，J＝12，3.2Hz，1H)，2.82-2.91(m，2H)，6.61(t，J＝5.6Hz，1H)，7.52-7.58(m，3H)，7.47(t，J＝6.0Hz，1H)，7.95-7.97(m，2H)，12.04(s，1H).MS(ESI)m/z 400.15(M+Na)+；376.16(M-H)-。
实施例39反-4-{[1-(乙酰氧基)-2-甲基丙氧基羰基]氨甲基}-环己烷羧酸(40) 按照一般的亲核甲氨酰化步骤，将凝血酸(472mg，3.0mmol)和1-[(2，5-二氧代吡咯烷基)氧基羰氧基]-2-甲基丙基乙酸酯(306mg，1.12mmol)在MTBE/丙酮/水混合物(16mL)中反应而在整理和质量指导的制备性HPLC纯化以后产生作为油质固体的标题化合物40(89mg，28％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.83-0.95(br.m，8H)，1.18-1.37(m，3H)，1.65-1.73(br.m，2H)，1.84-1.97(br.m，3H)，2.02(s，3H)，2.10(tt，J＝12.0，3.6Hz，1H)，2.78-2.84(m，2H)，6.41(d，J＝5.2Hz，1H)，7.39(t，J＝6.0Hz，1H)，11.97(br.s，1H).MS(ESI)m/z 338.16(M+Na)+；314.12(M-H)-。
实施例40反-4-{[1-(丙酰氧基)-2-甲基丙氧基羰基]氨甲基}-环己烷羧酸(41) 按照一般的亲核甲氨酰化步骤，将凝血酸(250mg，1.6mmol)和1-[(2，5-二氧代吡咯烷基)氧基羰氧基]-2-甲基丙基丙酸酯(230mg，0.80mmol)在MTBE/丙酮/水混合物(16mL)中反应而在整理和质量指导的制备性HPLC纯化以后产生作为白色粉末的标题化合物41(70mg，21％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.85-0.92(m，8H)，1.08(t，J＝7.2Hz，3H)，1.17-1.32(br.m，3H)，1.68(d，J＝12Hz，2H)，1.85-1.96(br.m，3H)，2.05-2.12(m，1H)，2.25-2.36(br.m，2H)，2.80(t，J＝6.4Hz，2H)，6.42(d，J＝5.2Hz，1H)，7.38(t，J＝6.0Hz，1H)，11.97(br.s，1H).MS(ESI)m/z 352.12(M+Na)+；328.14(M-H)-。
实施例41反-4-{[1-(戊酰氧基)-2-甲基丙氧基羰基]氨甲基}-环己烷羧酸(42) 按照一般的亲核甲氨酰化步骤，将凝血酸(700mg，4.5mmol)和1-[(2，5-二氧代吡咯烷基)氧基羰氧基]-2-甲基丙基戊酸酯(500mg，1.6mmol)在MTBE/丙酮/水混合物(16mL)中反应而在整理和质量指导的制备性HPLC纯化以后产生作为白色粉末的标题化合物42(150mg，27％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.83-0.92(br.m，11H)，1.17-1.32(br.m，5H)，1.45-1.52(m，2H)，1.68(d，J＝12Hz，2H)，1.85-1.94(br.m，3H)，2.04-2.12(m，1H)，2.27-2.32(br.m，1H)，2.83(td，J＝7.2，1.6Hz，2H)，2.78-2.82(m，2H)，6.42(d，J＝5.2Hz，1H)，7.38(t，J＝6.0Hz，1H)，11.97(br.s，1H).MS(ESI)m/z 380.16(M+Na)+；356.17(M-H)-。
实施例42反-4-{[1-(丁酰氧基)-2-甲基丙氧基羰基]氧甲基}-环己烷羧酸(43) 按照一般的亲核甲氨酰化步骤，将凝血酸(472mg，3.0mmol)和1-[(2，5-二氧代吡咯烷基)氧基羰氧基]-2-甲基丙基丁酸酯(602mg，2.0mmol)在MTBE/丙酮/水混合物(16mL)中反应而在整理和质量指导的制备性HPLC纯化以后产生作为白色粉末的标题化合物43(513mg，75％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.83-0.95(br.m，11H)，1.17-1.38(br.m，3H)，1.48-1.58(m，2H)，1.65-1.73(br.m，2H)，1.83-1.98(br.m，3H)，2.10(tt，J＝12.0，3.2Hz，1H)，2.21-2.32(br.m，2H)，2.75-2.87(br.m，2H)，6.44(d，J＝5.6Hz，1H)，7.40(t，J＝6.0Hz)，11.97(br.s，1H).MS(ESI)m/z 366.21(M+Na)+；342.16(M-H)-。
实施例43反-4-{[1-(2-甲基丙酰氧基)-2-甲基丙氧基羰基]氨甲基}-环己烷羧酸 (44) 按照一般的亲核甲氨酰化步骤，将凝血酸(472mg，3.0mmol)和1-[(2，5-二氧代吡咯烷基)氧基羰氧基]-2-甲基丙基2-甲基丙酸酯(603mg，2.0mmol)在MTBE/丙酮/水混合物(16mL)中反应而在整理和质量指导的制备性HPLC纯化以后产生作为白色粉末的标题化合物44(486mg，71％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.82-0.94(br.m，8H)，1.06(d，J＝6.8Hz，3H)，1.08(d，J＝7.2Hz，3H)，1.16-1.38(br.m，3H)，1.64-1.73(br.m，2H)，1.82-1.92(br.m，3H)，2.10(tt，J＝12.0，3.6Hz，1H)，2.52(七(hept.)，J＝6.8Hz，1H)，2.74-2.87(br.m，2H)，6.42(d，J＝5.2Hz，1H)，7.40(t，J＝6.0Hz，1H)，11.97(br.s，1H).MS(ESI)m/z 366.08(M+Na)+；342.04(M-H)-。
实施例44反-4-{[1-(2-甲基丙酰氧基)-2-甲基丙氧基羰基]氧甲基}-环己烷羧酸钠 (45) 按照形成相应的凝血酸酰氧基烷基氨基甲酸酯羧酸钠的一般亲核甲氨酰化步骤，将3.434g(10.0mmol)的反-4-{[1-(2-甲基丙酰氧基)-2-甲基丙氧基羰基]氨甲基}-环己烷羧酸44与840.1mg(10.0mmol)碳酸氢钠(NaHCO3)在60mL乙腈和水的混合物(1∶2)中反应而产生3.654g(定量的)作为无色粉末的标题化合物45。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.72-0.84(m，2H)，0.87-0.92(m，6H)，1.04-1.20(m，8H)，1.20-1.32(m，1H)，1.59-1.73(m，3H)，1.74-1.83(m，2H)，1.88-1.98(m，1H)，2.46-2.56(m，1H)，2.72-2.84(br.m，2H)，6.42(d，J＝5.6Hz，1H)，7.37(t，J＝5.6Hz，1H).MS(ESI)m/z 366.14(M+Na)+；342.16(M-H)-。
实施例45反-4-{[1-(3-甲基丁酰氧基)-2-甲基丙氧基羰基]氨甲基}-环己烷羧酸 (46) 按照一般的亲核甲氨酰化步骤，将凝血酸(472mg，3.0mmol)和1-[(2，5-二氧代吡咯烷基)氧基羰氧基]-2-甲基丙基3-甲基丁酸酯(558mg，1.77mmol)在MTBE/丙酮/水混合物(16mL)中反应而在整理和质量指导的制备性HPLC纯化以后产生作为白色粉末的标题化合物46(75mg，12％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.82-0.94(br.m，14H)，1.17-1.37(m，3H)，1.65-1.73(br.m，2H)，1.83-2.01(br.m，4H)，2.09(tt，J＝12.4，3.6Hz，1H)，2.17(d，J＝6.6Hz，2H)，2.74-2.87(br.m，2H)，6.45(d，J＝4.8Hz，1H)，7.40(t，J＝6.0Hz，1H)，11.97(br.s，1H).MS(ESI)m/z 380.23(M+Na)+；356.18(M-H)-。
实施例46反-4-{[1-(2，2-二甲基丙酰氧基)-2-甲基丙氧基羰基]氨甲基}-环己烷羧酸 (47) 按照一般的亲核甲氨酰化步骤，将凝血酸(472mg，3.0mmol)和1-[(2，5-二氧代吡咯烷基)氧基羰氧基]-2-甲基丙基2，2-二甲基丙酸酯(631mg，2.0mmol)在MTBE/丙酮/水混合物(16mL)中反应而在整理和质量指导的制备性HPLC纯化以后产生作为近乎白色粉末的标题化合物47(23mg，3％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.81-0.94(br.m，8H)，1.12(s，9H)，1.17-1.38(m，3H)，1.64-1.72(br.m，2H)，1.82-2.00(br.m，3H)，2.09(tt，J＝12.4，3.2Hz，1H)，2.72-2.89(br.m，2H)，6.40(d，J＝4.8Hz，1H)，7.41(t，J＝5.6Hz，1H)，11.98(br.s，1H).MS(ESI)m/z 380.23(M+Na)+；356.18(M-H)-。
实施例47反-4-{[-(环己基羰氧基)-2-甲基丙氧基羰基]氨甲基}-环己烷羧酸 (48) 按照一般的亲核甲氨酰化步骤，将凝血酸(1.4g，8.0mmol)和1-[(2，5-二氧代吡咯烷基)氧基羰氧基]-2-甲基丙基环己烷羧酸酯(1.0g，2.9mmol)在MTBE/丙酮/水混合物(16mL)中反应而在整理和质量指导的制备性HPLC纯化以后产生作为白色粉末的标题化合物48(300mg，27％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.83-0.92(br.m，8H)，1.15-1.35(br.m，8H)，1.54-1.95(br.m，10H)，2.08(tt，J＝12.0，3.6Hz，1H)，2.27-2.32(br.m，1H)，2.74-2.83(br.m，2H)，6.41(d，J＝5.2Hz，1H)，7.39(t，J＝6.0Hz，1H)，11.97(br.s，1H).MS(ESI)m/z 406.14(M+Na)+；382.17(M-H)-。
实施例48反-4-{[1-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙氧基羰基]氨甲基}-环己烷羧酸(49) 按照一般的亲核甲氨酰化步骤，将凝血酸(630mg，4.0mmol)和1-[(2，5-二氧代吡咯烷基)氧基羰氧基]-2-甲基丙基苯甲酸酯(500mg，1.5mmol)在MTBE/丙酮/水混合物(16mL)中反应而在整理和质量指导的制备性HPLC纯化以后产生作为白色粉末的标题化合物49(200mg，35％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.84-0.91(br.m，2H)，0.99(d，J＝6.8Hz，6H)，1.16-1.31(br.m，3H)，1.66-1.68(br.m，2H)，1.82-1.85(m，2H)，2.03-2.12(br.m，2H)，2.80(t，J＝6.4Hz，2H)，6.11(d，J＝4.4Hz，1H)，7.51(t，J＝6.0Hz，1H)，7.57(t，J＝6.0Hz，2H)，7.71(t，J＝7.2Hz，1H)，7.96(dd，J＝8.4，1.6Hz，2H)，11.97(br.s，1H).MS(ESI)m/z 400.08(M+Na)+；376.10(M-H)-。
实施例49反-4-{[1-(丁酰氧基)-1-环己基甲氧基羰基]氨甲基}-环己烷羧酸(50) 按照一般的亲核甲氨酰化步骤，将凝血酸(472mg，3.0mmol)和1-[(2，5-二氧代吡咯烷基)氧基羰氧基]环己基甲基丁酸酯(683mg，2.0mmol)在MTBE/丙酮/水混合物(16mL)中反应而在整理和质量指导的制备性HPLC纯化以后产生作为白色粉末的标题化合物50(329mg，43％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.83-0.95(br.m，5H)，0.96-1.37(br.m，8H)，1.47-1.57(m，2H)，1.58-1.74(br.m，8H)，1.83-1.92(br.m，2H)，2.09(tt，J＝12.0，3.6Hz，1H)，2.26(td，J＝7.6，0.8Hz，2H)，2.74-2.86(m，2H)，6.44(d，J＝5.6Hz，1H)，7.39(t，J＝6.0Hz，1H)，11.97(br.s，1H).MS(ESI)m/z406.24(M+Na)+；382.23(M-H)-。
实施例50反-4-{[1-(2-甲基丙酰氧基)-1-环己基甲氧基羰基]氨甲基}-环己烷羧酸 (51) 按照一般的亲核甲氨酰化步骤，将凝血酸(472mg，3.0mmol)和1-[(2，5-二氧代吡咯烷基)氧基羰氧基]环己基甲基2-甲基丙酸酯(683mg，2.0mmol)在MTBE/丙酮/水混合物(16mL)中反应而在整理和质量指导的制备性HPLC纯化以后产生作为白色粉末的标题化合物51(327mg，43％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.81-0.94(br.m，2H)，1.00-1.36(br.m，14H)，1.58-1.74(br.m，8H)，1.83-1.91(br.m，2H)，2.09(tt，J＝12.0，3.6Hz，1H)，2.51(七(hept.)，J＝6.8Hz，1H)，2.74-2.86(m，2H)，6.41(d，J＝5.2Hz，1H)，7.40(br.t，J＝5.6Hz，1H)，11.97(br.s，1H).MS(ESI)m/z406.18(M+Na)+；382.19(M-H)-。
实施例51体外酶促药物裂解的标准测定方法 利用多种组织制剂按照本领域已知的方法在一个或多个体外体系中评价前药的稳定性。还测量了在pH2.0，7.4，和8.0在水性缓冲液中前药的化学稳定性。组织从商业来源获得(例如，Pel-Freez生物制品(Pel-FreezBiologicals)，Rogers，AR，或GenTest公司(GenTest Corporation)，Woburn，MA)。用于体外研究的试验条件描述在表1中。每个制剂在37℃与试验化合物温育1小时。在0，30，和60min除去等分部分(50μL)并用乙腈中的0.1％三氟乙酸猝灭。然后将样品离心并用LC/MS/MS分析。也在体外通过用纯化酶温育而评定了前药对于特定的酶(例如，肽酶等)的稳定性。
胰酶制剂稳定性通过用1％(w/v)胰酶制剂(Sigma，P-1625，来自猪胰腺)在含有0.5M NaCl的0.025M Tris缓冲液(pH 7.5)中在37℃温育前药(5μM)60分钟而进行稳定性研究。通过添加2倍体积的甲醇而停止所述反应。在14,000rpm离心10min以后，除去上清液并用LC/MS/MS分析。
Caco-2匀浆S9稳定性在收获之前使Caco-2细胞生长21天。除去培养基并漂洗细胞单层并刮落到冰冷的10mM磷酸钠/0.15M氯化钾，pH7.4中。利用探头超声器在4℃通过超声而使细胞溶解。然后将溶解的细胞转移到1.5mL离心瓶中并在4℃在9,000g离心20min。将得到的上清液(Caco-2细胞匀浆S9部分)等分到0.5mL瓶中并储存在-80℃直到使用。
表1.用于前药体外代谢研究的标准条件 *NADPH产生体系，例如，1.3mM NADP+，3.3mM葡萄糖-6-磷酸，0.4U/mL葡萄糖-6-磷酸脱氢酶，3.3mM氯化镁和0.95mg/mL磷酸钾，pH7.4。
对于稳定性研究，将前药(5μM)在37℃在Caco-2匀浆S9部分(0.5mg蛋白质/mL)中温育60min。利用LC/MS/MS在零时刻和60min测定完整的前药和释放的凝血酸的浓度。
pH-依赖的稳定性用LC/MS/MS测量凝血酸前药在37℃的长期pH-依赖稳定性，在从pH 2.0至pH 8.0的五个不同的代表性pH测定。试验浓度是5μM。在0小时和24小时以后测定残留的前药的量和从所述前药释放的凝血酸的量。
例如，在pH2至pH8显示了良好稳定性的化合物13，15-19，32-34，44，46，48-49，和51在胰酶制剂和结肠清洗存在下是稳定的(在60min温育后残留＞40％的完整前药)并且在人肝S9存在下大量水解以释放凝血酸(在60min温育后残留＜15％的前药)。
实施例52前药的Caco-2细胞渗透性的体外测定 本公开内容的前药的被动渗透性可以利用本领域熟知的标准方法进行体外评定(参见，例如，Stewart，等，药学研究(Pharm.Res.)，1995，12，693)。例如，可以通过考察前药穿过培养的极化细胞单层(例如，Caco-2细胞)的通量而评价被动渗透性。
将从连续培养获得的Caco-2细胞(传代小于28)以高密度接种到Transwell聚碳酸酯滤器上。将细胞用DMEM/10％胎牛血清，1mM非必需氨基酸，和6mM L-Gln，5％CO2/95％O2保持在37℃直到实验当天。在顶端为pH 6.5(在含有1mM CaCl2，1mM MgCl2，150mM NaCl，3mMKCl，1mM NaH2PO4，5mM葡萄糖的50mM MES缓冲液中)和底端为pH7.4(在含有10mM HEPES的Hanks平衡盐溶液中)在流出泵抑制剂(250μM MK-571和250μM维拉帕米)存在下进行渗透性研究。将插入物放在含有缓冲液的12或24孔板中并在37℃温育30min。将前药(200μM)加入到顶端或底端的隔室(提供器)并且利用LC/MS/MS以大于1小时的间隔测定相对的隔室(接收器)中的前药和/或释放的母体药物的浓度。利用下列等式计算表观渗透性(Papp)的值 Papp＝Vr(dC/dt)//(ACo) 其中Vr是接收器隔室以mL计的体积；dC/dt是前药和母体药物的总通量(μM/秒)，从接收器隔室中的浓度对时间的斜率测定；C0是以μM计的初始前药浓度；和A是以cm2计的膜的表面积。具有显著的透细胞渗透性的前药可以表明Papp为≥1×10-6cm/秒的值，例如，Papp为≥1×10-5cm/秒的值，乃至Papp为≥5×10-5cm/秒的值。对于本公开内容的前药获得的典型的Papp表示在表2中。
表2.酰氧基烷基氨基甲酸酯凝血酸前药的Caco-2细胞渗透性 表2中的数据显示，在这里公开的前药具有高的细胞渗透性并且应当是充分地从肠吸收的。这些前药的顶端对底端的渗透性超过它们的底端对顶端的渗透性。这表明，这些化合物是用于Caco-2细胞的顶端膜中存在的主动转运机理的底物(虽然该透细胞的渗透性的一些成分也可以由被动扩散而介导)。
实施例53在将凝血酸或凝血酸前药给药至大鼠以后的凝血酸的药物动力学 将本公开内容的凝血酸或凝血酸给药为静脉内推注注射(i.v.)，通过口服管饲(p.o.)，或通过经由上行结肠中的留置导管的结肠内(i.c.)给药到四至六只成年雄性Sprague-Dawley大鼠(体重约250g)的组。在研究之前将动物禁食过夜并且在给药后禁食4小时，并且在实验的时刻是有知觉的。当静脉内给药时，将凝血酸作为水中的溶液以等于16mg(0.1mmol)凝血酸/kg体重的剂量给药。将作为0.1％吐温80中的0.5％甲基纤维素中的混悬剂的前药口服或结肠内以等于16mg(0.1mmol)凝血酸/kg体重的剂量给药。在口服给药以后以大于8小时的间隔经由颈静脉插管获得血样(300μL)。将血液立即用甲醇猝灭，然后冷冻在-80℃直到分析。
使用下列步骤以制备用于分析的血样 1.在不同的时间将大鼠血液(100μL)收集到300μL甲醇的K2EDTA管中，并将混合物涡旋以混合组分。
2.将空白的大鼠血液(90μL)用300μL甲醇猝灭。然后将10μL的标准储备溶液(0.04，0.2，1，5，25，和100μg/mL)分别加入到所述管中。然后将20μL对-氯苯丙氨酸(在50％甲醇中的5μg/mL)加入到每个管以构成最终的校准标准物(0.004，0.02，0.1，0.5，2.5，和10μg/mL)。将样品涡旋并在14,000rpm离心20min。
3.向猝灭的血样加入20μL的对氯苯丙氨酸(在50％甲醇中的5μg/mL)，将样品涡旋并在14,000rpm离心20min。
4.用LC/MS/MS分析上清液。
将下列方法用于制备的血样的LC/MS/MS分析。将装有Agilent 1100双泵和CTC HTS-PAL自动进样器的API 4000或2000LC/MS/MS光谱仪用于所述分析中。在分析期间使用ThermoHypersil-BetaSil C18，100×4.6mm，5μm柱。用于分析凝血酸和前药的流动相是(A)水中的0.1％甲酸，和(B)乙腈中0.1％甲酸。梯度条件是2％洗脱液-B至95％洗脱液-B进行2.5min，然后至98％洗脱液-B进行4.0min。在4.1min，将它返回到2％洗脱液-B并保持在2％洗脱液-B直到6.0min。流速是1mL/min。将ESI源用在API 4000上。在阳离子模式下进行凝血酸的分析并且将阴离子模式用于凝血酸前药的分析。
利用标准溶液优化每个分析物的MRM跃迁。注入20μL样品。利用WinNonlin(v.3.1专业版，Pharsight公司(Pharsight Corporation)，MountainView，加利福尼亚)在单独的动物分布上进行非区室分析。进行关于主要参数估计的概括统计学用于Cmax(在剂量给药以后的峰观察浓度)，Tmax(对于最大浓度的时间是在观察到峰浓度的时间)，AUC(0-t)(血清浓度-时间曲线下从时刻零至最后收集时刻的面积，利用对数-线性梯形法估计)，AUC(0-∞)，(血清浓度-时间曲线下从时刻零至无穷的面积，利用对数-线性梯形法对于最后收集时刻用外推至无穷而估计)，和t1/2(末端半衰期)。
通过比较口服或结肠内给药凝血酸或前药以后的凝血酸浓度对时间的曲线下的面积(AUC)和在剂量归一化基础上静脉内给药凝血酸的凝血酸浓度对时间曲线的AUC，测定凝血酸的口服或结肠内的生物利用度(F)。对于静脉内给药的凝血酸(以16mg/kg剂量给药)的22.2hr·μg/mL的AUCinf用于计算在吸收以后从前药释放的凝血酸的生物利用度。凝血酸和凝血酸前药13的结果显示在表3，图1，和图2中。在表3中，所述值表示平均值±1SD。当结肠内给药时，13-20，23-24，和44-45的每一个化合物，例如，相比于当凝血酸自身结肠内给药时的生物利用度，显示大于8倍高的凝血酸生物利用度。
表3.凝血酸和凝血酸前药的药物动力学参数. 虽然已经显示并且描述了一些实施方案，但是可以在不背离本发明实质和范围的情况下对其进行多种修改和替代。例如，为了权利要求结构的目的，不意欲以比其字面语言更窄的任何方式解释在下文中陈述的权利要求，并且因而不意欲来自说明书的例举性实施方案被解读为权利要求。因此，应当理解，作为说明而非作为对于权利要求范围的限制而描述了本发明。
权利要求
1.式(I)的化合物
其药用盐，或上述任一的药用溶剂合物，其中
R1选自酰基，取代的酰基，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，芳基烷基，取代的芳基烷基，环烷基，取代的环烷基，环杂烷基，取代的环杂烷基，杂烷基，取代的杂烷基，杂芳基，取代的杂芳基，杂芳基烷基，和取代的杂芳基烷基；
R2和R3独立选自氢，烷基，取代的烷基，烷氧羰基，取代的烷氧羰基，芳基，取代的芳基，芳基烷基，取代的芳基烷基，氨基甲酰基，取代的氨基甲酰基，环烷基，取代的环烷基，杂烷基，取代的杂烷基，杂芳基，取代的杂芳基，杂芳基烷基，和取代的杂芳基烷基，或R2和R3与它们所结合到的碳原子一起形成环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、或取代的环杂烷基环；和
R4选自氢，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，芳基烷基，取代的芳基烷基，芳基二烷基甲硅烷基，取代的芳基二烷基甲硅烷基，环烷基，取代的环烷基，环杂烷基，取代的环杂烷基，杂烷基，取代的杂烷基，杂芳基，取代的杂芳基，杂芳基烷基，取代的杂芳基烷基，三烷基甲硅烷基，和取代的三烷基甲硅烷基。
2.权利要求1的化合物，其中R1选自C1-6烷基，取代的C1-6烷基，C6-10芳基，取代的C6-10芳基，C3-7环烷基，取代的C3-7环烷基，C7-16芳基烷基，和C7-16取代的芳基烷基。
3.权利要求1的化合物，其中R1选自C1-4烷基，取代的C1-4烷基，苯基，取代的苯基，环己基，和取代的环己基。
4.权利要求1的化合物，其中R1，R2，R3，和R4的至少一个是用至少一个取代基取代的，所述取代基选自C1-3烷基，-OH，-NH2，-SH，C1-3烷氧基，C1-3酰基，C1-3硫代烷基，C1-3烷氧羰基，C1-3烷基氨基，和C1-3二烷基氨基的至少一个。
5.权利要求1的化合物，其中R1选自甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，苯基，邻甲苯基，和环己基.
6.权利要求1的化合物，其中R4选自氢，C1-6烷基，取代的C1-6烷基，C3-7环烷基，取代的C3-7环烷基，C6-10芳基，取代的C6-10芳基，C7-16芳基烷基，取代的C7-16芳基烷基，C3-12三烷基甲硅烷基，和C7-14芳基二烷基甲硅烷基。
7.权利要求1的化合物，其中R4选自氢，甲基，乙基，叔丁基，烯丙基，苄基，4-甲氧基苄基，二苯基甲基，三苯基甲基，三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，三异丙基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，和苯基二甲基甲硅烷基。
8.权利要求1的化合物，其中R4选自氢，烯丙基，苄基，和三甲基甲硅烷基。
9.权利要求1的化合物，其中R4是氢。
10.权利要求1的化合物，其中R2和R3独立选自氢，C1-6烷基，取代的C1-6烷基，C6-10芳基，取代的C6-10芳基，C3-7环烷基，和取代的C3-7环烷基。
11.权利要求1的化合物，其中R2和R3独立选自氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，苯基，和环己基。
12.权利要求1的化合物，其中R2是氢，并且R3选自甲基，乙基，正丙基，异丙基，苯基，和环己基。
13.权利要求1的化合物，其中R1选自C1-6烷基，取代的C1-6烷基，C6-10芳基，取代的C6-10芳基，C3-7环烷基，取代的C3-7环烷基，C7-16芳基烷基，和C7-16取代的芳基烷基，并且R2和R3独立选自氢，C1-6烷基，取代的C1-6烷基，C6-10芳基，取代的C6-10芳基，C3-7环烷基，和取代的C3-7环烷基。
14.权利要求1的化合物，其中R1选自甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，苯基，邻甲苯基，和环己基，R2是氢，并且R3选自甲基，乙基，正丙基，异丙基，苯基，和环己基。
15.权利要求14的化合物，其中R4是氢。
16.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自
反-4-{[(2-甲基丙酰氧基)甲氧基羰基]氨甲基}-环己烷羧酸；
反-4-{[(2，2-二甲基丙酰氧基)甲氧基羰基]-氨甲基}-环己烷羧酸；
反-4-{[(3-甲基丁酰氧基)甲氧基羰基]氨甲基}-环己烷羧酸；
反-4-{[(苯甲酰氧基)甲氧基羰基]氨甲基}-环己烷羧酸；
反-4-{[1-(2-甲基丙酰氧基)乙氧基羰基]氨甲基}-环己烷羧酸；
反-4-{[1-(2-甲基丙酰氧基)丙氧基羰基]氨甲基}-环己烷羧酸；
反-4-{[1-(2-甲基丙酰氧基)-2-甲基丙氧基羰基]氨甲基}-环己烷羧酸；
反-4-{[1-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙氧基羰基]氨甲基}-环己烷羧酸；
反-4-{[1-(环己基羰氧基)-2-甲基丙氧基羰基]氨甲基}-环己烷羧酸；
反-4-{[1-(戊酰氧基)-2-甲基丙氧基羰基]氨甲基}-环己烷羧酸；
反-4-{[1-(丙酰氧基)-2-甲基丙氧基羰基]氨甲基}-环己烷羧酸；
反-4-{[1-(丁酰氧基)乙氧基羰基]氨甲基}-环己烷羧酸；
反-4-{[1-(戊酰氧基)乙氧基羰基]氨甲基}-环己烷羧酸；
反-4-{[1-(3-甲基丁酰氧基)乙氧基羰基]氨甲基}-环己烷羧酸；
反-4-{[1-(2，2-二甲基丙酰氧基)乙氧基羰基]氨甲基}-环己烷羧酸；
反-4-{[1-(环己基羰氧基)乙氧基羰基]氨甲基}-环己烷羧酸；
反-4-{[1-(苯甲酰氧基)乙氧基羰基]氨甲基}-环己烷羧酸；
反-4-{[1-(2-甲基苯甲酰氧基)乙氧基羰基]氨甲基}-环己烷羧酸；
反-4-{[1-(丁酰氧基)丁氧基羰基]氨甲基}-环己烷羧酸；
反-4-{[1-(2-甲基丙酰氧基)丁氧基羰基]氨甲基}-环己烷羧酸；
反-4-{[1-(3-甲基丁酰氧基)丁氧基羰基]氨甲基}-环己烷羧酸；
反-4-{[1-(2，2-二甲基丙酰氧基)丁氧基羰基]氨甲基}-环己烷羧酸；
反-4-{[1-(苯甲酰氧基)丁氧基羰基]氨甲基}-环己烷羧酸；
反-4-{[1-(丙酰氧基)丙氧基羰基]氨甲基}-环己烷羧酸；
反-4-{[1-(丁酰氧基)丙氧基羰基]氨甲基}-环己烷羧酸；
反-4-{[1-(2，2-二甲基丙酰氧基)丙氧基羰基]氨甲基}-环己烷羧酸；
反-4-{[1-(苯甲酰氧基)丙氧基羰基]氨甲基}-环己烷羧酸；
反-4-{[1-(丁酰氧基)-2-甲基丙氧基羰基]氨甲基}-环己烷羧酸；
反-4-{[1-(丁酰氧基)-1-环己基甲氧基羰基]氨甲基}-环己烷羧酸；
反-4-{[1-(2-甲基丙酰氧基)-1-环己基甲氧基羰基]氨甲基}-环己烷羧酸；
反-4-{[1-(乙酰氧基)丁氧基羰基]氨甲基}-环己烷羧酸；
反-4-{[1-(丙酰氧基)丁氧基羰基]氨甲基}-环己烷羧酸；
反-4-{[1-(乙酰氧基)-2-甲基丙氧基羰基]氨甲基}-环己烷羧酸；
反-4-{[1-(3-甲基丁酰氧基)-2-甲基丙氧基羰基]氨甲基}-环己烷羧酸；
反-4-{[1-(2，2-二甲基丙酰氧基)-2-甲基丙氧基羰基]氨甲基}-环己烷羧酸；
反-4-{[1-(乙酰氧基)乙氧基羰基]氨甲基}-环己烷羧酸；和
反-4-{[1-(丙酰氧基)乙氧基羰基]氨甲基}-环己烷羧酸；
其药用盐，以及上述任一的药用溶剂合物。
17.包含治疗有效量的根据权利要求1的式(I)的至少一种化合物和药用载体的药物组合物。
18.权利要求17的药物组合物，其中所述药物组合物是口服剂型。
19.权利要求17的药物组合物，其中所述药物组合物是局部剂型。
20.权利要求17的药物组合物，其中所述药物组合物是缓释剂型。
21.权利要求20的药物组合物，其中所述药物组合物是缓释口服剂型。
22.权利要求17的药物组合物，其中式(I)的至少一种化合物以用于病理患者的治疗有效量存在，所述病理选自过量出血，皮肤疾病，皮肤病症，和肿瘤转移。
23.权利要求22的药物组合物，所述药物组合物还包含至少一种细胞毒剂。
24.在需要这样的治疗的患者中治疗病症的方法，所述病症选自过量出血，皮肤疾病，皮肤病症，或肿瘤转移，所述方法包括将治疗有效量的至少一种根据权利要求1的式(I)的化合物给药至所述患者。
25.根据权利要求24的方法，在肿瘤转移的治疗中，所述方法还包括将至少一种细胞毒剂给药至所述患者。
全文摘要
本发明公开了反-4-(氨甲基)-环己烷羧酸的酰氧基烷基氨基甲酸酯前药，其药物组合物，制备反-4-(氨甲基)-环己烷-羧酸的前药的方法，以及使用反-4-(氨甲基)-环己烷羧酸的前药及其药物组合物治疗或预防多种疾病或病症的方法。还公开了适于口服和局部给药并且适于利用缓释剂型给药的反-4-(氨甲基)-环己烷羧酸的酰氧基烷基氨基甲酸酯前药及其药物组合物。
文档编号C07C271/22GK101253148SQ200680030032
公开日2008年8月27日 申请日期2006年6月20日 优先权日2005年6月20日
发明者贝恩德·扬德内特, 李云肖, 诺亚·泽兰格, 马克·A·盖洛普 申请人:克塞诺波特公司