过氧化物酶体增殖剂激活受体的激活剂的利记博彩app

专利名称：：过氧化物酶体增殖剂激活受体的激活剂的利记博彩app
技术领域：
：本发明涉及过氧化物酶体增殖剂激活受体(PPAR)的激活剂。技术背景关于过氧4匕物酶体增歹直剂激活受体(peroxisomeproliferator10activatedreceptor:PPAR)，迄今为止大分类已知存在3种亚型，称为PPARa、PPARy和PPARS(Proc.Natl.Acad.Sci.USA,91,7335-7359页，1994(非专利文献1))。而且，迄今为止关于各种化合物，有人报道了有关PPAR各亚型的转录激活作用、以及降血糖、脂质代谢改善作用等。15例如，作为具有脂质代谢改善作用的选择性a激动剂，有人报道了GW-590735(GSK)、KRP-101(kyonn)和NS-220(Roche-日本新药)等(JPharmacolExpTher309(3):970,Jun2001(非专利文献2))。另外，还已知多种显示出PPARy和PPARa的双重激动剂活性的药物，有人报道了属于TZD(噻唑烷二酮)衍生物的下式表示的20KRP-297(Merck-Kyorin)和属于非TZD衍生物的莫格他唑(Muraglitazar)(BMS/Merck)、丁esaglitazar(AstraZeneca)等。尚需i兑明的是，有报道称这些化合物以PPARy的作用为主要作用，开发作为糖尿病治疗药，它们的PPARa活性未必强。Tesaglitazar(AstraZeneca)另外，作为PPARS选择性激动剂，已知下式表示的GW-501516(GSK)，有人报道了其作为脂质代谢改善剂目前正在开发中(WO01/603(专利文献l))。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>并且，关于向上述GW-501516的噻唑环的甲基中导入了苯基旅嗪残基的纤维酸(fibrate)衍生物一下式表示的哌溱衍生物，有报道称其显示出强效的降血糖作用(WO02/59098(专利文献2))、WO02/67912(专利文献3)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>另一方面，本发明人等已经就具有噻唑环的具有PPAR5转录激活作用的化合物等申请了专利(WO02/14291(专利文献4)、WO03/16291(专利文献5)等)。5后述通式(I)和(II)表示的本发明化合物，和上述GW-501516等在结构上具有明确的不同，并且上述^^知文献也没有记载这些化合物。
发明内容本发明的目的在于提供具有过氧化物酶体增殖剂激活受体的激io活作用的下述通式(i)和(n)表示的化合物。即，本发明涉及以下通式(I)表示的化合物或其盐式中，A4示CH或氮原子；B表示氧原子或C(R8)(119)，其中，R8和W可以相同或不同，表示氬原子或碳原子数为18的烷基；5W'表示键、C(-0)或(-C(R,(R")-)m,其中，R^和R"可以相同或不同，表示氢原子或碳原子数为18的烷基；m表示l3的整数；x和y不同，表示氧原子、硫原子、氮原子或CR12，其中，1112表示氢原子或碳原子数为1~8的烷基；z'表示键、氧原子、硫原子或c(rb)(R14),其中，rb和r"可以相10同或不同，表示氬原子或碳原子数为18的烷基；R1、R"和R"可以相同或不同，表示氢原子、碳原子数为18的烷基、碳原子数为28的烯基、碳原子数为28的炔基、碳原子数为18的烷氧基、卣原子、被卣原子取代的碳原子数为18的烷基、被卣原子取代的碳原子数为18的烷氧基、羟基、硝基、碳原子数为28的酰15基、碳原子数为610的芳基或者5或6元环的杂环基；R"和r5可以相同或不同，表示氢原子、碳原子数为18的烷基、或被卣原子取代的碳原子数为1~8的烷基；W和W可以相同或不同，表示氢原子、碳原子数为18的烷基、碳原子数为28的烯基、碳原子数为28的炔基或被卣原子取代的碳原实施例6将化合物5(940mg，1.5mmol)溶于10:1三氟乙酸:水溶液(6.6ml)，在环境温度下搅拌直到三苯曱基裂解完成(4-24小时)。使溶液真空浓缩，与曱苯共沸，将所得泡沫状物溶于DMF(10ml)。加入碳酸钾(3.0g,21.7mmo1)，将溶液搅拌20分钟后，依次加入4-二甲氨基吡啶(17mg，0.14mmol)和二碳酸二叔丁酯(0.6ml，2.6mmo1)。5小时后，将溶液倒入30ml水中，用20ml乙酸乙酯萃取4次。合并的有机萃取物用20ml盐水洗涤一次，经碌^酸钠干燥后，真空浓缩。用硅胶纯化(用25%-100%乙酸乙S旨/己烷梯度洗脱)，得到化合物6(625mg，91%,白色泡沫状物)。HRMS:461.1870(Mlt计算值为461.1859)。将化合物6(46mg,O.lmmol)溶于4ml甲醇。依次加入水(0.2ml)和高碘酸钠(90mg，0.42mmo1)。将溶液于45。C加热8-15小时直到原料耗尽。然后加入碳酸钠(91mg，0.86mmo1),另继续加热4小时。溶液用5ml水稀释，用10ml乙酸乙酯萃取4次。合并的有机萃取物经硫酸钠干燥后，真空浓缩。分离出化合物4后，用反相HPLC纯化(18mg，收率50%,白色胶状物)。实施例7基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基等。作为R1、R2、R3、W和R"的碳原子数为28的烯基,可以列举出乙烯基或烯丙基等。作为R)、R2、R3、116和117的碳原子数为28的炔基，可以列举出5丙炔基等。作为R1、112和113的碳原子数为1~8的烷氧基，可以列举出曱氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基或己氧基等。作为R1、112和113的自原子，可以列举出氟原子、氯原子或溴原10子等。作为R1、R2、R3、R4、R5、116和117的被卣原子取代的碳原子数为18的烷基，可以列举出被13个氟原子、氯原子或溴原子等卤原子取代的曱基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基等；优选三氟甲基、氯甲基、2-氯乙基、2-溴乙基或2-氟乙基等。15作为R1、112和113的被卣原子取代的碳原子数为18的烷氧基，可以列举出被13个氟原子、氯原子或溴原子等卤原子取代的曱氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基或叔丁氧基等；优选三氟甲氧基、氯甲氧基、2-氯乙氧基、2-溴乙氧基或2-氟乙氧基等。作为R1、1^2和113的碳原子数为2~8的酰基，可以列举出乙酰基20或丙酰基等。作为R1、W和R的碳原子数为610的芳基，可以列举出苯基等。作为R1、112和113的5或6元环的杂环基，可以列举出吡啶基等。作为上述通式(II)中的R21、R"和R"的碳原子数为18的烷基、碳原子数为28的烯基、碳原子数为28的炔基、碳原子数为18的烷氧25基、自原子、被卣原子取代的碳原子数为18的烷基、被卣原子取代的碳原子数为18的烷氧基、羟基、硝基、碳原子数为28的酰基、碳原子数为610的芳基或者5或6元环的杂环基，可以列举出和上述通式(I)中的R1、RS和R中例示的基团相同的基团。另外，作为上述通式(II)中的R^和R"的碳原子数为18的烷基或被卣原子取代的碳原子数为1~8的烷基，可以列举出和上述通式(I)中的W和R5中例示的基团相同的基团。应说明的是，关于上述通式(I)中的R1、112和113以及通式(11)中的5R21、R"和R23,在W等取代的笨环等中可以存在13个相同或不同的上述基团。并且，作为本发明化合物，优选以下所示的化合物。(1)上述通式(I)表示的化合物或其盐，作为本发明化合物，优选A为CH。10(2)上述通式(I)或上迷(1)记载的化合物或其盐，作为本发明化合物，优选B为氧原子。(3)上述通式(I)或上述(1)或(2)记载的化合物或其盐，作为本发明化合物，优选Wi为键。(4)上述通式(I)或上述(1)或(2)记载的化合物或其盐，作为本发明15化合物，优选V^为亚曱基或C(-0)。(5)上述通式(I)或上迷(1)(4)记载的化合物或其盐，作为本发明化合物，优选X和Y不同、且为氧原子、硫原子或氮原子。(6)上述通式(I)或上述(1)(4)记载的化合物或其盐，作为本发明化合物，优选X为硫原子、Y为氮原子。20(7)上述通式(I)或上述(1)(6)记载的化合物或其盐，作为本发明化合物，优选21为氧原子或硫原子。(8)上述通式(I)或上述(1)(7)记载的化合物或其盐，作为本发明化合物，优选R1、112和113可以相同或不同、且表示氩原子、碳原子数为18的烷基、碳原子数为28的烯基、碳原子数为18的烷氧基、由25原子、被卣原子取代的碳原子数为18的烷基或被卣原子取代的碳原子数为18的烷氧基。(9)上述通式(1)或上述(1)~(8)记载的化合物或其盐，作为本发明化合物，优选R"和RS可以相同或不同、且表示氢原子或甲基。(10)上述通式(I)或上述(1)(9)记载的化合物或其盐，作为本发明化合物，优选116和117可以相同或不同、且表示氢原子或碳原子数为18的烷基。(11)上述通式(I)或上述(1)(10)记载的化合物或其盐，作为本发5明化合物，优选n为24的整数。(12)上述通式(I)或上述(1)00)记载的化合物或其盐，作为本发明化合物，优选n为2。(13)上述通式(n)表示的化合物或其盐，作为本发明化合物，优选W2为键。io(14)上述通式(II)或上述(13)记载的化合物或其盐，作为本发明化合物，优选R21、R"和R^可以相同或不同、且表示氢原子、碳原子数为18的烷基、碳原子数为28的烯基、碳原子数为18的烷氧基、卣原子、被囟原子取代的碳原子数为18的烷基或被由原子取代的碳原子数为18的烷氧基。15(15)上述通式(II)或上述(13)或(14)记载的化合物或其盐，作为本发明化合物，优选R"和R"可以相同或不同、且表示氢原子或曱基。上述通式(i)或(n)表示的本发明化合物，可以是药理学上可接受的盐，可以列举如钠、钾、锂等的碱金属盐。本发明化合物中，有时还存在旋体体、外消旋体等光学异构体或20顺式、反式几何异构体等，均包括在本发明中。上述通式a)表示的化合物，z'为氣原子的情况(a)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>式中，Q和(^表示氯原子等囟原子；R表示乙基等低级烷基；而A、5B、X、Y、W1、r1、r2、r3、r4、r5、r6和R同上。通式(c)表示的化合物，可以通过使通式(a)表示的化合物和通式(b)表示的化合物在THF等不参与反应的溶剂中进行反应而得到。接下来，使所得通式(c)表示的化合物和通式(d)表示的化合物在丙酮、2-丁酮等不参与反应的溶剂中、在碳酸钾的存在下进行反应，可10以得到通式(e)表示的化合物。10通式(f)表示的本发明化合物，可以通过使用氬氣化锂等，使上述通式(e)表示的化合物发生水解反应而得到。应说明的是，上述起始原料一通式(a)表示的化合物，可以利用例如以下所示的方法而得到。原料的合成方法(1)R'OTHP式中，R表示乙基等低级烷基；Bn表示千基；THP表示四氢吡喃基；J表示l4的整数；Q3表示氯原子等卣原子；而A、X、Y、R'和R3同上。通式(3)表示的化合物，可以通过使通式(I)表示的苯曱酰乙酸酯衍生物和通式(b)表示的化合物，在氩化钠等碱的存在下，在THF等不参与反应的溶剂中进行反应后，用盐酸-乙酸进行脱羧基、脱千基以及对O-THP进行氯取代而得到。原料的合成方法(2)式中，Bn表示千基；THP表示四氢吡喃基；k表示l3的整数；而A、X、Y、R!和R3同上。通式(6)表示的乙烯基化合物，可以通过使通式(5)表示的醛化合物5和通式(4)表示的苯乙酮化合物在碱的存在下进行醇醛缩合反应而得到。而通式(7)表示的酚化合物，可以通过使上述通式(6)表示的乙烯基化合物进行烯烃部分的还原反应和脱千基反应而得到。通过使盐酸-乙酸和如此得到的通式(7)的化合物作用，可以得到通式(8)表示的化合物。o上述通式(i)或通式(n)表示的本发明化合物，除了参考上述合成方15接触还原OTHP(CH》k-CHOOTHP、(CH》n+2法、后述实施例以外，还可以参考上述专利文献和公知文献等来制备。如此得到的本发明化合物的例子如表所示。(1)以下通式表示的化合物4P2式中，W、Z、R1、R2、R3、R4和Pe为表l3记载的基团。[表l]<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>[表2]<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>(2)以下通式表示的化合物:式中，X、Y、R1、R2、R3、R4和R5为表46记载的基团。[表4〗<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>式中，X、Y、Z、R1、R"和n为表710记载的基团。[表7]<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>[表9]<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>[表]o]<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>5(4)以下通式表示的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>式中，X、Y、Z、R1、R3和n为表ll14记载的基团。[表ll]<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>[表12]<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>[表13]<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>[表14]<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>(5)以下通式表示的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>式中，W、Z、R2、R3、R4和R5为表15和16记载的基团。5[表15]<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>[表16]<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>以下，叙述本发明的药理效果。本发明化合物的PPAR激活作用如下测定。将受体表达质粒(pSG5-GAL4-hPPARa或Y或5(LBD)、萤光素酶表5达质粒(pUC8-MH100x4-TK-Luc)和卩-半乳糖苷酶表达质粒(pCMX-P-GAL)(Kl請er,S.A.et.al.,(1992)Nature,358:771-774)导入到CV-1细胞(ATCC)中。使用脂质转染试剂DMRIE-C或Lipofectamme2000(Invitrogen)进行基因转染后，在供试化合物存在下培养42小时。可溶细胞用于测定萤光素酶活性和(3-GAL活性。萤光素10酶活性用p-GAL活性修正，以用GW-590735(PPARa选择性激动剂)处理的细胞的萤光素酶活性值作为100%,算出PPARa的相对配体活性；以用罗格列酮(Rosightazone)处理的细胞的萤光素酶活性值作为100%,算出PPARy的相对配体活性；以用GW-501516处理的细胞的萤光素酶活性值作为100%,算出PPARS的相对配体活性，求出ECso(后15述的实施例17)。由表17可知本发明化合物显示出优异的PPAR激活作用。因此，本发明的通式(I)和(II)表示的化合物具有优异的PPAR激活作用，因而可以期待成为降血糖剂、肥胖、X综合征、高胆固醇血症、高脂蛋白血症等代谢异常疾病、高脂血症、动脉石更化症、循环系统疾20病、过食症、缺血性疾病、肺癌、乳腺癌、结肠癌、大肠癌、卵巢癌等恶性肺瘤、阿尔茨海默氏病、炎症性疾病等的预防或治疗剂。本发明化合物对于人可以通过一般的口服给药或非口服给药等适当的给药方法进行给药。为了制成制剂，可以按照制剂
技术领域：
的常规方法制成片剂、颗粒剂、散剂、胶嚢剂、悬浮剂、注射剂、栓剂等剂型。配制这些剂型时，可以使用通常的赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、色素、稀释剂等。其中，作为赋形剂，可以列举出乳糖、D-甘露醇、结晶纤维素、葡萄糖等；作为崩解剂，可以列举出淀粉、5羧甲基纤维素钙(CMC-Ca)等；作为润滑剂，可以列举出硬脂酸镁、滑石粉等；作为粘合剂，可以列举出羟丙基纤维素(HPC)、明胶、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等。通常对于成人的给药量，按照有效成分的本发明化合物计，注射给药时每天约O.lmg100mg;口服给药时每天lmg~2000mg,可以根io据年龄、症状等增减。以下列举实施例，来更详细地说明本发明，但本发明并不受限于此。实施例15实施例l24443-『4-『4-(4-曱氣基苯基)哌嗪-l-基甲臬l-2-(4-三氟甲基苯泉V5-噻唑基l丙酰基1-2-曱基苯氣基l丙酸()H4-氯曱基-2-(4-三氟甲基苯基)-S-噻唑基H-(4-羟基-3-曱基苯基)丙小酮20向10mL水冷的THF中加入13mg(0.322mmol)60。/o的氬化钠。接着用30分钟滴加92mg(0.300mmol)2-[(3-曱基-4-千氧基)苯甲酰基]乙酸乙酯的3.0mLTHF溶液。恢复至室温并搅拌30分钟后，加入118mg(0.301mmol)5-氯甲基-4-(四氢吡喃-2-基羟曱基(oxymethyl))-2-(4-三氟曱基苯基)噻唑，在氮25气氛下加热回流20小时。恢复至室温后，减压馏去THF,向残余物中力口入4.0mL乙酸/1.3mL浓盐酸，加热回流20小时。放冷后，将反应溶液注入冰冷水中，加入乙酸乙酯，分离收集有机层。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、水、食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤收集。减压馏去乙酸乙酯后，残余物用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯=3/1-2/1)进行纯化，得到23mg为微黄白色晶体的上述标题化合物(收率18%)。!H-NMR(CDC13,400固z)5:52.29(s，3H),3.35(s,4H),4.80(s，2H),5.5(s,1H),6.81(d,1H,J=8Hz),07.66(d,2H,J=8Hz),7.75(dd,1H,J=2,8Hz),7.80(d,1H,J=2Hz),8.00(d,2H,J=8Hz).]5(2)1-(4-羟基-3-甲基苯基)-3-[4-[4-(4-曱氧基笨基)哌嗪-1-基甲基]-2-(4-三氟曱基苯基)噻唑-5-基]丙-1-酮将22mg(0.050mmol)3-[4-氯曱基-2-(4-三氟甲基苯基)-5-噻唑基]-1-(4-羟基-3-曱基苯基)丙-1-酮和20mg(0.104mmol)l-(4-曱氧基苯基)哌嗪溶解在4.0mLTHF中，之后在氮气氛下加热回流20小时。恢复20至室温后，减压馏去THF，残余物用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯=1/1)进行纯化，得到26mg为无色油状物的上述标题化合物(收率87%)。H-NMR(CDC13,400MHz)5:2.25(s,3H),2.7-2.8(m,4H),253.0-3.](m,4H),3.34(s,4H),3.76(brs,3H),3.79(s,2H),6.94(d,1H,J=8Hz),7.8-7.9(m，4H),7.65(d,2H,J=8Hz),7.72(d,1H,J=8Hz),57.77(s,1H),8.00(d,2H，J=8Hz).(3)2-[4-[3陽[4-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基曱基]-2-(4-三氟曱基苯基)-5-p塞唑基]丙酰基]-2-曱基苯氧基]丙酸乙酯10将50mg(0.084mmol)l-(4-羟基-3-曱基笨基)-3-[4-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-l-基甲基]-2-(4-三氟曱基苯基)噻唑-5-基]丙-l-酮、23mg(0.126mmol)2-溴丙酸乙酯和17mg(0.〗26mmoI)碳酸钾悬浮在5mL丙酮中，之后在室温下搅拌20小时。减压馏去丙酮后，向残余物中加入水、乙酸乙酯，分离收集有机层。有机层用水、食盐水洗涤，并用15无水^琉酸钠干燥，过滤收集。减压馏去乙酸乙酯后，残余物用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯=2/1)进行纯化，得到53mg为无色油状物的上述标题化合物(收率91%)。'H-NMR(CDC13,400MHz)5:1.23(t，3H,J=7Hz),201.65(d,3H,J=6Hz),2.29(s,3H),2.7-2.8(m,4H)，3.0-3.1(m,4H),3.3-3.4(m,4H),253.760,3H)，3.78(s,2H),"9(q,2H,J=7Hz),4.80(q,1H,J=6Hz),6.8-6.9(m,4H),7.65(d，2H,J==8Hz),7.75(dd,1H,J=2,8Hz)，57.80(d,1H,J二2Hz),8.00(d,2H,J=8Hz).(4)2-[4-[3-[4-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基甲基]-2-(4-三氟甲基苯基)-5-噻唑基]丙酰基]-2-曱基苯氧基]丙酸10将52mg(0.075mmol)上述酯体悬浮在乙醇-水(3mL-lmL)的混合溶剂中，之后加入6mg(0.150mmol)氢氧化锂的一水合物，加热回流2小时。确认原料消失后，恢复至室温，加入水，继续加入lN盐酸至pH56。加入乙酸乙酯，分离收集有机层后，用水、食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，过滤收集。通过减压馏去乙酸乙酯，由残余物得15到4.0mg为无色无定形的标题化合物(收率800/。)。]H-NMR(CD3OD,400MHz)5:1.59(d,3H,J=6Hz),2.27(s,3H),3.2-3.4(m,12H),203.74(s,3H),4.35(s,2H),4.66(q,1H,J=6Hz),6.7-7.0(m,5H),7.7-7.9(m,4H),258.]0(d,2H，J=8Hz).实施例244344-『4-(4-甲氣臬苯泉)哌嗪-l-基甲泉l-2-(4-三氟曱基苯基)-5-噻唑基l丙酰基l-2-曱基苯氣基乙酸(1)4_[3_[4_[4_(4_曱氧基苯基)哌嗪-l-基曱基]-2-(4-三氟甲基苯基)-5-噻唑基]丙酰基]-2-曱基苯氧基乙酸乙酯将25mg(0.042mmol)实施例1之(2)得到的1-(4-鋒基-3-甲基苯5基)-3-[4-[4-(4-甲氧基苯基)哌。秦-l-基甲基]-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]丙-l-酮、12mg(0.071mmol)2-溴乙酸乙酯、12mg(0.088mmol)碳酸钾悬浮在3mL丙酮中，之后在室温下搅拌20小时。馏去丙酮后，加入水、乙酸乙酯，分离收集有机层。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、水、食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，过滤收集。减压馏去乙酸乙io酯后，残余物用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯=3/])进行纯化，得到28mg为无色油状物的上述标题化合物(收率97%)。H-NMR(CDC13,400MHz)5:<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>(2)4-[3-[4-[4-(4-曱氧基苯基)哌嗪-l-基曱基]-2-(4-三氟甲基苯基)-5-噻唑基]丙酰基]-2-甲基苯氧基乙酸利用与实施例1之(4)相同的方法，得到为白色晶体的标题化合物(收率79%)。'H-NMR(CD3OD,400MHz)5:52.28(s,3H),3.2-3.6(m,12H),3.74(s,3H),4.37(s,2H)，4.58(s,2H),106.8-7.0(m,5H),7.7-7.9Cm,4H),8.11(d,2H,J=8Hz).实施例3152-『4-『3-『4-『4-(4-甲氣泉苯基)哌嗪-l-基曱基l-2-(4-三氟曱基苯基)-5-漆唑泉l丙酰基1-2-甲基苯氣基1-2-甲基丙酸(i)2_[4-[H4-[4-(4_甲氧基苯基)旅嗪-]-基甲基]-2-(4-三氟曱基苯基)-5-噻唑基]丙酰基]-2-甲基苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯将47mg(0.079mmol)l-(4-羟基-3-甲基苯基)-3-[4-[4-(4-甲氧基苯W基)哌嗪-l-基曱基]-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]丙-卜酮、46mg(0.236mmol)2-溴-2-曱基丙酸乙酯、33mg(0.236mmol)碳酸钟悬浮在4mL2-丁酮中，之后加热回流20小时。馏去2-丁酮后，加入水、乙酸乙酯，分离收集有机层。有机层用水、食盐水洗涤，并用无K硫酸钠干燥，过滤收集。减压馏去乙酸乙酯后，残余物用硅胶柱层析(己烷/25乙酸乙酯=3/]-2/1)进行纯化，得到28mg为白色晶体的上述标题化合物(收率95%)。'H-NMR(CDC13,400MHz)S:1.20(t,3H,J=7Hz),1.64(s,6H),2.24(s,3H),2.7-2.8(m,4H),3.0-3.〗(m,4H),53.3-3.4(m,4H),3.76(s,3H),3.78(s，2H),4.20(q,2H,J=7Hz),6.60(d,1H,J=8Hz),106.8-6.9(m,4H),7.65(d,2H,J=8Hz),7.71(dd,1H,J=2，8Hz)，7.79(d,1H，J=2Hz),8.00(d，2H,J=8Hz).15(2)2-[4-[3-[4-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基曱基]-2-(4-三氟曱基苯基)-5-噻唑基]丙酰基]-2-曱基苯氧基]-2-甲基丙酸利用与实施例1之(4)相同的方法，得到为白色晶体的标题化合物(收率71%)。20NMR(CD3OD,400MHz)5:1.61(s,6H),2.23(s,3H),3.2-3.6(m,12H),3.74(s,3H),254.35(s,2H),6.8-7.0(m，5H),7.7-7.9(m,4H)，8.1〗(d,2H,J=8Hz).实施例42-f4_f344-『4_(3-甲氣泉苯基)哌嗪小泉甲臬l-2-(4-三氟甲臬苯泉)-5画嚷唑基l丙酰基1-2-甲基苯氣基1-2-曱基丙酸5(I)1-(4-羟基-3-曱基苯基)-3-[4-[4-(3-曱氧基苯基)哌嗪小基甲基]-2-(4-三氟曱基苯基)噻唑-5-基]丙-1-S同使用l-(3-曱氧基苯基)哌嗪，利用与实施例1之(2)相同的方法，得到-为无色油状物的标题化合物(收率81%)。]H-NMR(CDC13,400MHz)5:102.25(s,3H),2.7-2.8(m,4H),3.1-3.2(m,4H),3.34(s,4H),3.78(s,2H),153.78(s，3H),6.3-6.4(m,2H),6.52(1H,dd，J=2,8Hz),6.74(d,1H,J=8Hz),7.15(t,1H,J=8Hz),207.65(d,2H,J=8Hz)，7.71(dd，1H，J=2,8Hz)，7.77(d,m,J=2Hz),8.00(d,2H,J=8Hz).25(2)2-[4-[3-[4-[4-(3-曱氧基苯基)哌嗪-1-基曱基]-2-(4-三氟曱基苯基)-5-噻唑基]丙酰基]-2-曱基苯氧基]-2-曱基丙酸乙酯利用与实施例3之(1)相同的方法，得到为无色油状物的标题化合物(收率92%)。)H-NMR(CDC13,400MHz)S:1.20(t,3H,J=7Hz),1.64(s，6H),2.24(s,3H)，52.7-2.8(m,4H),3.1-3.3(m,4H),3.35(s，4H),3.78(s,2H),3.78(s，3H)，104.20(q，2H,J=7Hz),6.3-6.5(m,2H),6.52(dd,1H,J=2,8Hz),6.60(d,1H,J=8Hz),7.15(t,1H,J=8Hz),157.65(d，2H,J=8Hz),7.70(dd，1H，J=2,8Hz),7.79(d，1H,J=2Hz),8.00(d，2H,J=8Hz).20(3)2-[4-[3-[4-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-l-基曱基]-2-(4-三氟甲基苯基)-5-噻唑基]丙酰基]-2-甲基苯氧基]-2-曱基丙酸利用与实施例之(4)相同的方法，得到为淡黄色无定形的标题化合物(收率95%)。'H-NMR(CD3OD,400MHz)5:251.60(s,6H),2.22(s，3H),31-3.5(m,12H)，3.75(s，3H),4.24(s,2H),6.4-6.6(m,3H),6.82(d,1H,J=8Hz),7.15(t,1H,J=8Hz),7.7-7.8Cm,4H),8.11(d,2H,J=8Hz).实施例5244_『344-『4-(4-三氟甲基苯基)哌嗪-l-泉甲基l-2-(4-三氟甲臬苯臬)-5-10漆唑基l丙酰基1-2-曱基苯氣基卜2-甲基丙酸(1)l-(4-羟基-3-曱基苯基)-3-[4-[4-(4-三氟曱基苯基)哌嗪-l-基曱基]-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]丙-1-酮使用1-(4-三氟曱基苯基)哌。秦，利用与实施例1之(2)相同的方法，得到为无色油状物的标题化合物(收率90%)。15化NMR(CDC13,400MHz)5:2.25(s,3H)，2.7-2.8(m，4H)，3.2-3.3(m,4H),3.36(brs,4H),203.78(s,2H),5.2(brs,H),6.77(d,1H,J=8Hz),6.89(d,2H,J=8Hz),7.46(d,2H,J=8Hz),257.65(d,2H,J=8Hz),7.74(dd，1H,J=2,8Hz),7.79(d,1H,J=2Hz),8.00(d,2H,J=8Hz).(2)2-[4-[3-[4-[4-(4-三氟甲基苯基)哌嗪-l-基甲基]-2-(4-三氟甲基苯基)-5-瘗唑基]丙酰基]-2-曱基苯氧基]-2-曱基丙酸乙酯利用与实施例3之(1)相同的方法，得到为无色油状物的标题化合5物(收率85%)。^-NMR(CDC13,400MHz)5:1.20(t,3H,J=7Hz),1.63(s,6H),2.23(s，3H),102.6-2.8(m,4H),3.2-3.3(m,4H),3.35(brs,4H),3.78(s,2H),4.20(q,2H,J=7Hz),156.60(d,1H,J=8Hz),6.89(d，2H,J=8Hz)，7.46(d,2H,J=8Hz),7.65(d,2H,J=8Hz),7.70(dd,1H,J=2,8Hz)，207.78(d,1H,J=2Hz),8.00(d,2H,J=8Hz).(3)2-[4-[3-[4-[4-(4-三氟曱基苯基)哌嗪-l-基曱基]-2-(4-三氟曱基苯基)-5-噻唑基]丙酰基]-2-曱基苯氧基]-2-曱基丙酸25利用与实施例1之(4)相同的方法，得到为淡黄色无定形的标题化合物(收率79%)。H-NMR(CD3OD,400MHz)5:1.60(s,6H),2.21(s,3H),3.0-3.5(m,12H),4.11(s,2H),4.80(d,1H,J=8Hz),7.06(d,2H,J=8Hz)，7.49(d,iH,J=8Hz),7.7-7.9(m,4H)，8.10(d,2H,J=8Hz).io实施例62-『443-『4-『4-(4-甲基苯基)哌嗪-l-泉甲臬l-2-(4-三氟甲臬笨泉V5-噻唑基l丙酰碁1-2-甲基苯氧基1-2-甲基丙酸(1)1-(4-羟基-3-甲基笨基>3-[4-[4-(4-曱基苯基)哌。秦小基曱基]-2-(4-三氟曱基苯基)噻唑-5-基]丙-1-酮15使用l-(4-曱基苯基)哌。秦，利用与实施例1之(2)相同的方法，得到为无色油状物的标题化合物(收率91%)。^-NMR(CDC13,400固z)5:2.25(s,3H),2.26(s,3H),202.7-2.8(m，4H)，3.2-3.3(m,4H),3.35(brs,4H),3.78(s,2H),6.73(d,1H,J=8Hz),256.81(d,2H,J=8Hz),7.05(d,2H,J=8Hz)，7.65(d,2H,J=8Hz),7.70(dd,1H,J=2,8Hz),7.76(d，1H,J=2Hz),8.00(d,2H，J=8Hz).(2)2-[4-[3-[4-[4-(4-甲基苯基)哌嗪-l-基甲基]-2-(4-三氟曱基苯基)-5-噻5唑基]丙酰基]-2-甲基苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯利用与实施例1之(3)相同的方法，得到为无色油状物的标题化合物(收率77%)。!H-NMR(CDC13,400固z)5:1.20(t,3H,J=7Hz),101.64(s,6H),2.24(s,3H),2.26(s,3H),2.7-2.8(m,4H),3.1-3.2(m,4H),153.35(brs,4H),3.78(s，2H),4.20(q,2H,J=7Hz),6.60(d,1H,J=8Hz)，6.82(d,2H,J=8Hz),207.06(d,2H,J=8Hz),7.65(d,2H,J=8Hz),7.70(dd,m,J=2,8Hz),7.79(d,1H,J=2Hz),8.00(d,2H,J=8Hz).25(3)2-[4-[3-[4-[4-(4-曱基苯基)哌。秦-l-基曱基]-2-(4-三氟曱基苯基)-5-噻唑基]丙酰基]-2-曱基苯氧基]-2-甲基丙酸利用与实施例1之(4)相同的方法，得到为褐色无定形的标题化合物(收率97%)。〗H-NMR(CD3OD,糊MHz)5:1.60(s,6H),2.21(s,3H),52.24(s,3H),3.2-3.4(m,12H),4.25(s,2H),6.81(d,m,J=8Hz),6.89(d,2H,J=8Hz),107.07(d,2H，J=8Hz),7.7-7.8(m,4H),8.10(d,2H,J=8Hz).实施例715244-『3-『4-『4-(4-甲氣泉苄基)哌嗪-l-泉甲泉l-2-(4-三氟甲基苯基)-5-噻唑臬l丙酰臬1-2-曱基苯氣基1-2-甲基丙酸(1)1-(4-羟基-3-曱基苯基)-3-[4-[4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基甲基]-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]丙-1-酮使用l-(4-曱氧基苄基)哌嗪，利用与实施例1之(2)相同的方法，得20到为无色油状物的标题化合物(收率72%)。'H-NMR(CDC13,400MHz)5:2.26(s,3H),2.3-2.8(m,8H),3.27(brs,4H)，253.43(s,2H),3.72(s,2H),3.78(s,3H),6.6-6.7(m，1H),6.83(d,2H，J=8Hz),7.19(d,2H,J=8Hz),7.6-7.7(m,3H),7.75o,m),7.97(d,2H，J=8Hz).(2)2-[4-[3-[4-[4-(4-曱氧基苄基)咪嗪-1-基曱基]-2-(4-三氟曱基苯基)隱5-噻唑基]丙酰基]-2-甲基苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯利用与实施例3之(1)相同的方法，得到为无色油状物的标题化合10物(收率84%)。)H-NMR(CDC13,400固z)5:1.21(t,3H,J=7Hz),1.66(s,6H),2.27(s,3H)，152.3-2.8(m,8H),3.3-3.4(m,4H),3.43(s,2H)，3.72(s,2H),3.79(s,3H),204.22(q,2H,J=7Hz),6.62(d,1H,J=8Hz),6.83(d,2H,J=8Hz),7.20(d,2H,J=8Hz),7.64(d,2H,J=8Hz),257.72(dd,1H,J=2,8Hz),7.80(d,1H,J=2Hz),7.98(d,2H,J=8Hz).(3)2-[4-[3-[4-[4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基甲基]-2-(4-三氟甲基苯基)_5_噻唑基]丙酰基]-2-曱基苯氧基]-2-曱基丙酸利用与实施例1之(4)相同的方法，得到为褐色无定形的标题化合物(收率65%)。5^-NMR(CD3OD,400MHz)5:1.64(X6H),2.25(s,3H),2.5-3.4(m，12H),3.70(s,2H),0楊(s,2H),6.87(d,1H,J=8Hz),6.95(d,2H,J=8Hz),7.38(d，2H,J=8Hz),7.7-7.8(m，4H),58.07(d，2H,J=8Hz).实施例82-『4-『3-『4-『4-〖4-甲氯基苯甲酰基)哌嗪-l-泉甲泉l-2-(4-三氟甲泉苯基)-5-噻唑基l丙酰基1-2-曱基笨氣基1-2-甲基丙酸20(1)1-(4-羟基-3-甲基苯基)-3-[4-[4-(4-曱氧基苯甲酰基)哌嗪小基曱基]-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]丙-1-酉同使用1-(4-曱氧基苯曱酰基)哌嗪，利用与实施例1之(2)相同的方法，得到为无色油状物的标题化合物(定量的收率)。'H-NMR(CDC13,400應z)5:252.27Cs,3H),2.5-2.7(m，4H),3.32(brs,4H)，3.4-3.8(m，4H),3.75(s,2H)，3.82(s,3H),6.78(d,1H，J=8Hz),6.8-7.0(m,2H),57.3-7.4(m,2H),7.64(d,2H,J=8Hz),7.69(d,1H,J=8Hz),7.78(s,1H),7.98(d,2H,J=8Hz).10(2)2-[4-[3-[4-[4-(4-曱氧基苯甲酰基)哌。秦-l-基曱基]-2-(4-三氟甲基苯基)-5-噻唑基]丙酰基]-2-曱基苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯利用与实施例3之(1)相同的方法，得到为无色油状物的标题化合物(收率91%)。15'H画NMR(CDC13,400MHz)S:1.2](t，3H,J=7Hz),1.66(s,6H),2.27(s,3H),2.4-2.7(m,4H),203.32(brs,4H)，3.4-3.8(m，4H),3.75(s,2H),3.82(s,3H),4.24(q,2H，J=7Hz),256.61(d，1H,J=8Hz),6.8-7.0(m，2H)，7.3-7.4(m，2H),7.65(d,2H,J=8Hz),7.69(dd,1H,J=2,8Hz),7.78(d,1H,J=2Hz),7.98(d,2H,J=8Hz).5(3)2-[4-[3-[4-[4-(4-曱氧基苯曱酰基)哌嗪-l-基甲基]-2-(4-三氟曱基苯基)-5-噻唑基]丙酰基]-2-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸利用与实施例1之(4)相同的方法，得到为无色无定形的标题化合物(收率66%)。H陽NMR(CD3OD,400MHz)5:101.63(>,6H),2.24(s,3H),2.6-3.8(in,12H),3.83(s,3H),3.85(s,2H),156.80(d，1H,J=8Hz),6.98(d,2H,J=8Hz),7.38(d,2H,J=8Hz),7.7-7.8(m,4H),8.07(d,2H,J=8Hz).20.实施例92-『4_『3-『444_(2_甲氣基苯基)哌嗪-l-泉甲泉V2-(4-三氟甲泉苯泉)-5-嚷唑基l丙酰基1-2-甲基苯氣基1-2-甲基丙酸(1)1-(4-羟基-3-甲基笨基)-3-[4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基甲基]-2-(4-25三氟曱基苯基)噻唑-5-基]丙-1-酮使用l-(2-甲氧基苯基)哌嗪，利用与实施例1之(2)相同的方法，得到为无色油状物的标题化合物(收率89%)。'H-NMR(CDC13,400MHz)5:2.26(s,3H),2.7-2.8(m，4H),3.0-3.1Cm，4H),3.35(brs,4H),53.80(s,2H),3.85(s,3H),6.76(d,1H,J=8Hz),6.8-7.0(m，4H),7.65(d,2H,J=8Hz),107.73(d,1H,J=2,8Hz),7.78(d,1H,J=2Hz),8.00(d,2H,J=8Hz).(2)2-[4-[3-[4-[4-(2-曱氧基苯基)哌溱-l-基甲基]-2-(4-三氟曱基苯基)；15塞唑基]丙酰基]-2-甲基苯氧基]-2-曱基丙酸乙酯利用与实施例3之(1)相同的方法，得到为无色油状物的标题化合物(收率91%)。'H-NMR(CDC13,400固z)5:1.20(t,3H,J=7Hz),201.64(s,6H),2.25(s,3H),2.7-2.8(m,4H),3.0-3.1(m,4H),3.36(brs,4H),253.80(s,2H),3.85(s,3H),4.20(q,2H,J=7Hz),6.61(d,1H,J=8Hz),6.85(d,1H,J=8Hz),6.9-7.0(m,3H),7.65(d,2H,J=8Hz),7.72(d,1H,J=2,8Hz),57.80(d,1H，J=2Hz)，8.00(d,2H,J=8Hz).(3)2-[4-[3-[4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基甲基]-2-(4-三氟甲基苯基)-5-噻唑基]丙酰基]-2-甲基苯氧基]-2-甲基丙酸10利用与实施例1之(4)相同的方法，得到为无色无定形的标题化合物(收率78%)。!H-NMR(CD3OD,400MHz)5:1.59(s,6H)，2.23(s，3H)，153.2-3.5(m,12H),3.86(s,3H),4.33(s,2H),6.83(d,1H,J=8Hz),6.9-7.1(m,4H),207.7-7.8(m,4H),8.12(d,2H，J=8Hz).实施例IO2-『4-『3-『4-f4-(4-氟苯基)哌嗪-l-基甲基l-2-(4-三氟甲基苯泉)-5-噱唑基l25丙酰基1-2-甲基苯氣基1-2-甲基丙酸(1)l-(4-羟基-3-甲基苯基)-3-[4-[4-(4-氟苯基)哌嗪-卜基甲基]-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]丙-1-酮使用l-(4-氟苯基)哌嗪，利用与实施例1之(2)相同的方法，得到为无色油状物的标题化合物(收率83%)。H-NMR(CDC13,400MHz)S:2.25(s,3H),2.7-2.8(m,4H),53.0-3.2(m,4H),3.35(s,4H),3.79(s,2H),6.75(d,1H,J=8Hz),6.8-7.0(m,4H),107.65(d,2H,》8Hz),7.72(dd,1H,J=2,8Hz),7.79(d,1H,J=2Hz),8.00(d,2H,J=8Hz).15(2)2-[4-[3-[4-[4-(4-氟苯基)哌嗪-l-基甲基]-2-(4-三氟曱基苯基)-5-噻唑基]丙酰基卜2-甲基苯氧基]-2-曱基丙酸乙酯利用与实施例3之(1)相同的方法，得到为无色油状物的标题化合物(收率91%)。'H曙NMR(CDC13,■MHz)5:20].20(t,3H,J=7Hz),1.64(s,6H),2.24(s，3H),2.7-2.8(m,4H),30-3.1(m,4H),253.35(brs,4H),3.780,2H),4.20(q,2H,J=7Hz)，6.60(d，1H,J=8Hz),6.8-7.0(m,4H),7.65(d,2H,J=8Hz)，7.70(dd,1H,J=2,8Hz),7.79(d,1H,J=2Hz),58.00(d,2H,J=8Hz).(3)2-[4-[3-[4-[4-(4-氟苯基)哌。秦-l-基甲基]-2-(4-三氟甲基苯基)-5-漆唑基]丙酰基]-2-甲基笨氧基]-2-甲基丙酸利用与实施例1之(4)相同的方法，得到为无色无定形的标题化合10物(收率82%)。H-NMR(CD孤400MHz)5:1.600,6H),2.22(s,3H),3.1-3.5(m,12H),154.16(s，2H),6.82(d,1H，J=8Hz),6.9-7.0(m，4H),7.7-7.8(m,4H)，8.10(d,2H,J=8Hz).20实施例ll2一『443-「444-(4-异丙泉苯泉)哌嗪-l-基甲基l-2-(4-三氟甲基苯基)-5-噻唑基l丙酰基1-2-甲基苯氡基1-2-曱基丙酸(1)1-(4-羟基-3-甲基苯基)-3-[4-[4-(4-异丙基苯基)哌溱-1-基甲基]-2-(4-25三氟甲基苯基)噻唑-5-基]丙-1-酮使用l-(4-异丙基苯基)哌嗪，利用与实施例1之(2)相同的方法，得到为无色油状物的标题化合物(定量的收率)。'H-NMR(CDC13,400画z)5:1.21(d,6H,J=6Hz),2.25(s，3H),2.7-2.8(m,4H),2.83(dq,1H,J=6Hz,J=6Hz),53.1-3.2(m,4H)，3.35Cbrs,4H),3.78Cs,2H),6.76(d,1H,J=8Hz),6.84(d,2H,J=8Hz),107.05(d,2H,J=8Hz),7.64(d,2H,J=8Hz),7.73(dd，1H,J=l,8Hz),7.78(d，1H，J=lHz),8.00(d，2H,J=8Hz).15(2)2-[4-[3-[4-[4-(4-异丙基苯基)哌嗪-]-基曱基]-2-(4-三氟曱基苯基)-5-噻唑基]丙酰基]-2-曱基苯氧基]-2-曱基丙酸乙酯利用与实施例3之(1)相同的方法，得到为无色油状物的标题化合物(收率61%)。20^画NMR(CDC13，400MHz)5:1.20(t,3H，J=7Hz),1.21(d,6H,J=6Hz),1.64(s,6H),2.24(s,3H),252.7-2.8(m,4H)，2.83(dq,1H,J=6Hz,J=6Hz),3.1-3.2(m,4H),3.35(brs,4H),3.78(s，2H),4.20(q,2H,J=7Hz)，6.60(d,1H,J=8Hz),6.84(d,2H,J=8Hz),57.11(d,2H,J=8Hz)，7.65(d,2H,J=8Hz),7.70(dd,1H,J=2,8Hz),7.79(d，1H,J=2Hz),8.00(d,2H,J=8Hz).o(3)2-[4-[3-[4-[4-(4-异丙基苯基)哌嗪-1-基甲基]-2-(4-三氟曱基苯基)-5-參唑基]丙酰基]-2-曱基苯氧基]-2-甲基丙酸利用与实施例1之(4)相同的方法，得到为微褐色无定形的标题化合物(收率84%)。15'H-NMR(CD3OD，400MHz)5:1.20(d，6H，J=6Hz),1.60(s,6H),2.23(s,3H),2.82(dq,1H,J=6Hz,J=6Hz)，203.2-3.5(m,12H),4.25(s，2H),6.82(d,1H,J=8Hz),6.93(d,2H,J=8Hz)，7.13(d,2H,J=8Hz),257.7-7.8(m,4H)，8.10(d,2H,J=8Hz).实施例122-『4-『344-『4-(3,4-二甲氯基苯基)哌嗪-l-基甲基l-2-(4-三氟甲泉苯基)-5-噻唑基l丙酰基1-2-曱基笨氯基1-2-甲基丙酸(1)l-(4-羟基-3-甲基苯基)-3-[4-[4-(3,4-二曱氧基苯基)哌。秦-l-基曱基]-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]丙-1-酮5使用l-(3，4-二曱氧基苯基)哌溱，利用与实施例1之(2)相同的方法，得到为无色油状物的标题化合物(收率84%)。]H-NMR(CDC13,400MHz)S:2.26(s,3H),2.7-2.8Cm,4H),103.0-3.1(m,4H),3.35(brs,4H),3.79(s,2H),3.83(s,3H),3.85(s,3H)，156.42(dd,1H，J=2，8Hz),6.55(d,1H,J=8Hz),6.76(d,1H,J=8Hz),6.77(d,1H,J=8Hz),7.65(d,2H,J=8Hz),207.74(dd,1H,J=2,8Hz),7.79(d,1H,J=2Hz),8.00(d,2H,J=8Hz).(2)2-[4-[3-[4-[4-(3,4-二曱氧基苯基)哌嗪-l-基曱基]-2-(4-三氟甲基苯25基)-5-。塞唑基]丙酰基]-2-曱基苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯利用与实施例3之(1)相同的方法，得到为无色油状物的标题化合物(收率92%)。H-NMR(CDC13,400MHz)5:1.20(t,3H,J=7Hz)，1.64(s,6H),2.24(s,3H),2.7-2.8(m，4H)，53.0-3.1(m,4H),3.35(brs,4H),3.79(s,2H),3.83(s,3H),3.85(s,3H),104.20(q,2H,J=7Hz),6.42(dd,1H,J=2,8Hz),6.56(d,1H,J=2Hz),6.61(d,1H,J=8Hz),6.78(d,1H,J=8Hz),157.65(d，2H，J=8Hz),7.71(dd,1H，J=2,8Hz),7.79(d,1H,J=2Hz),8.00(d，2H,J=8Hz).20(3)2-[4-[3-[4-[4-(3,4-二曱氧基苯基)哌嗪-l-基曱基]-2-(4-三氟曱基苯基)-5-。塞唑基]丙酰基]-2-曱基苯氧基]-2-甲基丙酸利用与实施例1之(4)相同的方法，得到为微褐色无定形的标题化合物(收率88%)。'H-NMR(CD3OD,400MHz)5:251.60(s,6H),2.23(s,3H),3.2-3.5(m,12H)，3.77(s,3H)，3.81(s,3H),4.25(s,2H),6.52(dd,1H,J=2,8Hz)6.68(d,m,J=2Hz),6.82(d,1H,J=8Hz),6.86(d,1H,J=8Hz),7.7-7.8(m,4H),8.10(d,2H,J=8Hz).]o实施例13244_『3_『4_『4_(4-乙氯基苯基)哌嗪-l-基甲基l-2-〖4-三氟甲基苯泉)-5-噻唑泉l丙酰基1-2-曱基苯氣基1-2-曱基丙酸(1)1-(4-羟基-3-曱基苯基>3-[4-[4-(4-乙氧基苯基)哌。秦-l-基甲基]-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]丙-l-酮15使用l-(4-乙氧基苯基)哌。秦，利用与实施例1之(2)相同的方法，得到为无色油状物的标题化合物(收率84%)。iji-NMR(CDC13,400MHz)5:1.38(t,3H,J=7Hz),2.25(s,3H),202.7-2.8(m,4H)，3.0-3.1(m,4H),3.35(brs,4H),3.78(s,2H)，3.98(q,2H,J=7Hz),256.76(d,1H,J=8Hz),6.8-6.9(m,4H),7.65(d,2H，J=8Hz),7.73(dd,1H,J=2,8Hz),7.78(d,m,J=2Hz),8.00(d,2H,J=8Hz).(2)2-[4-[3-[4-[4-(4-乙氧基苯基)哌嗪-1-基曱基]-2-(4-三氟甲基苯基)-5-5噻唑基]丙酰基]-2-甲基苯氧基]-2-曱基丙酸乙酯利用与实施例1之(3)相同的方法，得到为无色油状物的标题化合物(收率78%)。^-NMR(CDC13,400MHz)5:1.20(t,3H,J=7Hz),101.38(t,3H,J=7Hz),1.64(s,6H)，2.24(s,3H),2.7-2.8(m,4H),3.0-3.1(m，4H),153.35(brs,4H),3.78(s,2H),3.98(q,2H,J=7Hz),4.20(q,2H,J=7Hz),6.60(d,1H,J=8Hz)，206.8-6.9(m，4H)，7.65(d,2H,J=8Hz),7.71(dd,1H,J=2,8Hz),7.79(d,1H,J=2Hz),8.00(d,2H,J=8Hz).25(3)2-[4-[3-[4-[4-(4-乙氧基苯基)哌嗪-卜基甲基]-2-(4-三氟甲基苯基)-5-噻唑基]丙酰基]-2-甲基苯氧基]-2-甲基丙酸利用与实施例1之(4)相同的方法，得到为微褐色无定形的标题化合物(收率89%)。H-NMR(CD3OD,400MHz)5:1.25(t,3H,J=7Hz),1.60(s,6H),52.22(s,3H),3.2-3.4(m,12H),3.35(s,4H),3.97(q,2H,J=7Hz),4.26(s,2H),106.8-7.0(m,5H),7.7-7.8(m,4H),8.09(d,2H,J=8Hz).实施例1452-『4-『3-『4-『4-(4-甲氯基苯基)哌嗪-l-泉甲基l-2-(4-三氟甲泉苯臬)-5-嚷唑基l丙酰基1苯氯基卜2-甲基丙酸(1)1-(4-羟苯基)-3-[4-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-l-基甲基]-2-(4-三氟曱基苯基)p塞唑-5-基]丙小酮向10mL水冷的THF中加入10mg(0.254mmol)60%的氬化钠。接20着，用30分钟滴加69mg(0.231mmol)2-[(4-苄氧基)苯曱酰基]乙酸乙酯的3.0mLTHF溶液。恢复至室温并搅拌30分钟后，加入9]mg(0.231mmol)5-氯甲基-4-(四氢吡喃-2-基羟甲基)-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑，在氮气氛下加热回流20小时。恢复至室温后，减压馏去THF,向残余物中加入2mL乙25酸/2mL浓盐酸，加热回流20小时。将反应溶液注入冰冷水中，加入乙酸乙酯进行萃取，分离收集有机层。有机层用饱和碳酸氬钠水溶液、水、食盐水洗涤，并用无水」睹u酸钠干燥，过滤收集。减压馏去乙酸乙酯后，残余物用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯=3/1-1/3)进行纯化，得到18mg为微黄白色晶体的上述标题化合物(收率18%)。!H-NMR(CDC13,400MHz)5:3.3-3.4(m,4H),4.80(s,2H),55.44(brs,1H),6.88(d,2H,J=8Hz),7.66(d,2H,J=8Hz),7.92(d,2H,J=8Hz),8.00(d,2H,J=8Hz).〗0(2)1-(4-羟苯基)-3-[4-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-l-基甲基]-2-(4-三氟曱基苯基)噻唑-5-基]丙-l-酮使用l-(4-甲氧基苯基)哌。秦，利用与实施例1之(2)相同的方法，得到为无色油状物的标题化合物(收率96%)。15'H-NMR(CDC1:、，400MHz)5:2.7-2.8(m,4H),3.0-3.1(m,4H),3.3-3.4(m,4H),3.76(s,3H),203.79(s,2H),6.7-6.9(m,6H)，7.64(d，2H,J=8Hz),7.85(d，2H,J:8Hz),7.78(d,2H,J=8Hz).25(3)2-[4-[3-[4-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基曱基]-2-(4-三氟甲基苯基)-5-噻唑基]丙酰基]苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯利用与实施例3之(1)相同的方法，得到为无色油状物的标题化合物(收率78%)。^-NMR(CDC13,400MHz)5:1.20(t,3H,J=7Hz),1.64(s,6H),52.6-2.8(m,4H),3.0-3.1(m,4H),3.35(brs,4H),3.76(s,3H),3.78(s,2H),104.20(q,2H,J=7Hz),6.8-6.9(m,6H),7.65(d,2H,J=8Hz),7.8-7.9(m,2H),7.78(d,2H,J=8Hz).15(4)2-[4-[3-[4-[4-(4-曱氧基苯基)哌嗪-l-基甲基]-2-(4-三氟曱基苯基)-5-噻唑基]丙酰基]苯氧基]-2-曱基丙酸利用与实施例1之(4)相同的方法，得到为淡黄色无定形的标题化合物(收率89%)。20'H-NMR(CD3OD,400MHz)5:1.59(s,6H)，3.2-3.5(m,12H),3.74(s,3H),4.28(s，2H),256..8-7.0(m,6H),7.76(d,2H,J=8Hz),7.8-8.0(m,2H)，8.10(d,2H,J=8Hz).实施例152-『4-[3-f4-『4-(4-三氟甲氣基笨基〗哌嗪-l-臬甲臬l-2-(4-三氟甲泉苯基)-5-噻唑基l丙酰基1-2-曱基笨氣基1-2-甲基丙酸5(1)1-(4-羟基-3-甲基苯基)-3-[4-[4-(4-三氟甲氧基苯基)哌。秦-l-基甲基]-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]丙-1-酉同使用1-(4-三氟曱氧基苯基)哌嗪，利用与实施例1之(2)相同的方法，得到为无色油状物的标题化合物(收率93%)。)H-NMR(CDC13,400固z)5:02.25(s,3H),2.7-2.8(m,4H),3.0-3.1(m,4H),3.35(brs,4H),3.78(s,2H),156.76(d,1H,J=8Hz),6.85(d,2H,J=8Hz),7.09(d,2H,J=8Hz),7.65(d,2H,J=8Hz),7.73(dd,1H,J=2,8Hz),207.78(d,1H，J=2Hz),8.00(d,2H,J=8Hz).(2)2-[4-[3-[4-[4-(4-三氟曱氧基苯基)哌嗪-l-基曱基]-2-(4-三氟甲基苯基)-5-噻唑基]丙酰基]-2-甲基苯氧基]-2-曱基丙酸乙酯25利用与实施例3之(1)相同的方法，得到为无色油状物的标题化合物(收率85%)。)H-NMR(CDC13,糊MHz)5:1.20(t,3H,J=7Hz),1.64(s,6H),2.23(s,3H),2.6-2.8(m,4H),3.1-3.2(m,4H),53.35(brs,4H)，3.78(s,2H),4.20(q,2H,J=7Hz),6.60(d,1H,J=8Hz)，6.85(d,2H,J=8Hz),107.09(d,2H,J=8Hz),7.65(d,2H,J=8Hz),7.70(dd,1H，J=2，8Hz),7.78(d,1H,J=2Hz),8.00(d,2H,J=8Hz).15(3)2-[4-[3-[4-[4-(4-三氟甲氧基苯基)哌嗪小基甲基]-2-(4-三氟甲基苯基)-5』塞唑基]丙酰基]-2-曱基苯氧基]-2-曱基丙酸利用与实施例l之(4)相同的方法，得到为淡黄色无定形的标题化合物(收率89%)。20)H-NMR(CD3OD，400MHz)5:1.60(s,6H),2.22(s,3H)，3.0-3.5(m,12H),4.15(s,2H),256.8〗(d,1H,J=8Hz),7.0-7.2Cm,4H),7.7-7.9(m,4H),8.10(d,2H,J=8Hz).实施例162-『4_『3-「4-『4-(4-异丙氣基苯泉)哌嗪-l-泉甲臬l-2-(4-三氟甲泉苯泉)-5-噻唑基l丙酰基1-2-曱基苯氣基1-2-曱基丙酸5(1)l-(4-羟基-3-甲基苯基)-3-[4-[4-(4-异丙氧基苯基)哌嗪-l-基曱基]-2-(4-三氟曱基苯基)噻唑-5-基]丙-1-酮使用1-(4-异丙氧基苯基)哌嗪，利用与实施例1之(2)相同的方法，得到为无色油状物的标题化合物(收率93%)。H-NMR(CDC13,400MHz)5:101.29(d，6H,J=6Hz),2.25(s,3H),2.7-2.8(m,4H),3.0-3.1(m,4H)，3.35(brs,4H),153.78(s,2H),4.40(dq，1H,J=6Hz,J=6Hz),6.7-6.9(m,5H),7.65(d,2H,J=8Hz),7.73(dd，H,J=2,8Hz),207.78(d，1H,J=2Hz),8.00(d,2H,J=8Hz).(2)2-[4-[3-[4-[4-(4-异丙氧基苯基)哌嗪-l-基甲基]-2-(4-三氟甲基苯基)-5-噻唑基]丙酰基]-2-甲基苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯25利用与实施例3之(1)相同的方法，得到为无色油状物的标题化合物(收率85%)。JH-NMR(CDC13,400MHz)5:1.20(t,3H,J=7Hz),1.29(d，6H,J=6Hz),1.64(s,6H),2.25(s,3H),2.7-2.8(m,4H),53.0-3.1(m,4H),3.35(brs，4H),3.78(s,2H),4.17(q,1H,J=7Hz),4.42(dq,1H,J=6Hz,J=6Hz)106.60(d,1H,J=8Hz),6.7-6.8(m,4H)，7.65(d，2H,J=8Hz),7.71(dd,1H,J=2,8Hz),7.79(d,IH,J=2Hz),158.00(d，2H,J=8Hz).(3)2-[4-[3-[4-[4-(4-异丙氧基苯基)哌嗪-l-基甲基]-2-(4-三氟甲基苯基)-5-噻唑基]丙酰基]-2-甲基苯氧基]-2-曱基丙酸利用与实施例1之(4)相同的方法，得到为淡黄色无定形的标题化20合物(收率89%)。'H-NMR(CD3OD,400MHz)5:1.26(d,6H,J=6Hz),1.60(s,6H),2.23(s，3H),253.2-3.5(m,12H),4.25(s,2H),4.47(dq,1H,J=6Hz,J=6Hz),6.8-7.0(m,5H),7.7-7.8(m,4H),8.10(d,2H,J=8Hz).实施例n药理实验5I.试验方法试验化合物(实施例化合物)的PPAR激活作用如下测定。将受体表达质粒(pSG5-GAL4-hPPARa或Y或S(LBD)、萤光素酶表达质粒(pUC8-MH100x4-TK-Luc)和|3-半乳糖苷酶表达质粒(pCMX-(3-GAL)(Kliewer，S.A.et.al.，(1992)Nature,358:771-774)10导入到CV-1细胞(ATCC)中。使用脂质转染试剂(DMR正-C或Lipofectamine2000(Invitrogen))进行基因转染后，在供试化合物存在下培养约40小时。可溶细胞用于测定萤光素酶活性和(3-GAL活性。萤光素酶活性用(3-GAL活性修正，以用GW-590735(PPARa选择性激动剂)处理的细胞的萤光素酶活性值作为100%,算出PPARa的相对配体15活性；以用罗格列酮处理的细胞的萤光素酶活性值作为100%,算出PPARy的相对配体活性；以用GW-501516处理的细胞的萤光素酶活性值作为100%，算出PPAR5的相对配体活性，求出ECso。II.试验结果20试验结果如表17所示。[表17]<table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table>罗格列酮>100.10>10KRP-2970.400.9013.9PPAR活性以对照药为100%,算出试验化合物浓度为1(^M时的相对配体活性而得到的ECso:々Ma:GW-59073510-6M5y:罗格列酮1(T5M5:GW-5015161(T7M由表17可知实施例化合物显示出优异的PPAR激活作用，特别是实施例5的化合物显示出强效且选择性的PPARa激动剂作用，实施10例11和16的化合物显示出良好的a/y双重激动剂活性。权利要求1.以下通式(I)表示的化合物或其盐式中，A表示CH或氮原子；B表示氧原子或C(R8)(R9)，其中，R8和R9可以相同或不同，表示氢原子或碳原子数为1～8的烷基；W1表示键、C(＝O)或(-C(R10)(R11)-)m，其中，R10和R11可以相同或不同，表示氢原子或碳原子数为1～8的烷基；m表示1～3的整数；X和Y不同，表示氧原子、硫原子、氮原子或CR12，其中，R12表示氢原子或碳原子数为1～8的烷基；Z1表示键、氧原子、硫原子或C(R13)(R14)，其中，R13和R14可以相同或不同，表示氢原子或碳原子数为1～8的烷基；R1、R2和R3可以相同或不同，表示氢原子、碳原子数为1～8的烷基、碳原子数为2～8的烯基、碳原子数为2～8的炔基、碳原子数为1～8的烷氧基、卤原子、被卤原子取代的碳原子数为1～8的烷基、被卤原子取代的碳原子数为1～8的烷氧基、羟基、硝基、碳原子数为2～8的酰基、碳原子数为6～10的芳基或者5或6元环的杂环基；R4和R5可以相同或不同，表示氢原子、碳原子数为1～8的烷基或被卤原子取代的碳原子数为1～8的烷基；R6和R7可以相同或不同，表示氢原子、碳原子数为1～8的烷基、碳原子数为2～8的烯基、碳原子数为2～8的炔基或被卤原子取代的碳原子数为1～8的烷基；n表示1～5的整数。2.权利要求l的化合物或其盐，其中A为CH。3.权利要求1或2的化合物或其盐，其中B为氧原子。4.权利要求13中任一项的化合物或其盐，其中W'为键。5.权利要求一3中任一项的化合物或其盐，其中W为亚甲基或10C(O)。6.权利要求15中任一项的化合物或其盐，其中X和Y不同，表示氧原子、硫原子或氮原子。7.权利要求15中任一项的化合物或其盐，其中X为硫原子，Y为氮原子。8.权利要求1~7中任一项的化合物或其盐，其中Zi为氧原子或硫原子。9.4又利要求1~8中任一项的化合物或其盐，其中R1、112和R3可以相同或不同，表示氢原子、碳原子数为1~8的烷基、碳原子数为28的烯基、碳原子数为18的烷氧基、囟原子、被卣原子取代的碳原子数为1~8的烷基或被卣原子取代的碳原子数为18的烷氧基。10.权利要求19中任一项的化合物或其盐，其中114和115可以相同或不同，表示氢原子或甲基。11.权利要求110中任一项的化合物或其盐，其中116和117可以相同或不同，表示氢原子或碳原子数为18的烷基。12.权利要求111中任一项的化合物或其盐，其中n为24的整数。13.权利要求111中任一项的化合物或其盐，其中n为2。14.以下通式(II)表示的化合物或其盐R220式中，W"表示键、C(-0)或CH2;Z"表示氧原子或硫原子；R21、R"和R"可以相同或不同，表示氢原子、碳原子数为18的5烷基、碳原子数为28的烯基、碳原子数为28的炔基、碳原子数为18的烷氧基、卤原子、被卣原子取代的碳原子数为8的烷基、被囟原子馭代的碳原子数为18的烷氧基、羟基、硝基、碳原子数为28的酰基、碳原子数为610的芳基或者5或6元环的杂环基；R"和R"可以相同或不同，表示氩原子、碳原子数为18的烷基或0被面原子取代的碳原子数为18的烷基。15.权利要求14的化合物或其盐，其中Wa为键。16.权利要求14或15的化合物或其盐，其中R21、R"和R"可以相同或不同，表示氢原子、碳原子数为18的烷基、碳原子数为28的烯基、碳原子数为18的烷氧基、卣原子、被囟原子取代的碳原子数为1518的烷基或被卣原子取代的碳原子数为18的烷氧基。17.权利要求l416中任一项的化合物或其盐,其中R24和R"可以相同或不同，表示氢原子或甲基。18.—种过氧化物酶体增殖剂激活受体的激活剂，该激活剂含有权利要求117中任一项的化合物或其盐作为有效成分。全文摘要一种可用作PPAR激活剂的以下通式表示的化合物或其盐。式中，W²表示键、C(＝O)或CH₂；Z²表示氧原子或硫原子；R²¹、R²²和R²³表示氢原子、碳原子数为1～8的烷基、碳原子数为1～8的烷氧基、卤原子、被卤原子取代的碳原子数为1～8的烷基；R²⁴和R²⁵表示氢原子、碳原子数为1～8的烷基或被卤原子取代的碳原子数为1～8的烷基。文档编号C07D277/28GK101228144SQ200680026659公开日2008年7月23日申请日期2006年5月24日优先权日2005年5月25日发明者佐久间诏悟,增井诚一郎,山川富雄,平井利武,望月信孝,高桥理惠申请人:日本化学医药株式会社