制备n,n'-二取代的氧杂双吡啶的方法

专利名称：制备n,n'-二取代的氧杂双吡啶的方法
技术领域：
本发明涉及制备N,N'-二取代的氧杂双吡!定(oxabispidine )的新 方法，其中一个N-取代基是(烷氧基羰基氨基)-烷基。
背景和现有技术
在药用物质的制备中，希望制备物质的成本最小，可是同时，需 要利用可满足现代环境和健康和安全标准的制备途径。 对于可以导致总成本降低的制备途径的改进包括
(a) 提高一个或多个步骤的产率；
(b) 减少所使用的合成步骤和/或单元操作数量；
(c) 减少所使用的试剂和/或溶剂的数量；和/或
(d) 使能量消耗最小化(例如通过消除或降低加热或冷却的需要)；和/或
(e) 缩短完成制备途径要求的总时间。
用于治疗心脏的心律失常的氧杂双吡啶化合物描述在WO 01 / 028992中。在文献中公开的化合物是某些N,N'-二取代的氧杂双吡啶， 其中一个N-取代基是2-(烷氧基羰基氨基)烷基。这些化合物的制备途 径描述在WO 01 / 028992、 WO 02 / 083690、 WO 02 / 028864和WO 2004 / 035592中。
上述提及的文献中，得到目标N,N'-二取代的氧杂双吡啶的一个 途径包括制备单取代的氧杂双吡啶。在这种途径的某些实施方案中(例 如，如WO 02 / 083690、 WO 02 / 028864和WO 2004 / 035592所述)，单取代的氧杂双吡咬
(i)具有N-取代基，其是2-(烷氧基羰基氨基)烷基；和
(ii)是通过在另一个环N-原子上带有保护基(例如千基)的氧杂双 吡啶的脱保护获得的。
在这些实施方案中，制备目标N,N'-二取代的氧杂双吡啶的最后 步骤(单取代的氧杂双吡啶与第二个N-取代基的偶合)是在许多不同条 件下进行的。所使用条件的确切性质特别取决于提供第二个N-取代基
的反应物的准确特征，以及所应用的单取代氧杂双吡咬的形式。
例如，WO 02 / 083690描述了中性[2-(9-氧杂-3,7-二氮杂双环[3.3.1] 壬-3-基)乙基]氨基曱酸叔丁基酯与包含C2或C3醇(即乙醇或异丙醇)的 溶剂体系中的各种侧链偶合。然而，WO 2004 / 035592描述了进行相 同转化的方法，但作为替代使用水作为溶剂、以及使用单取代氧杂双 吡啶的2,4,6-三曱苯磺酸盐作为起始原料。
WO 02 / 083690中描述的某些方法(即包括制备中性[2-(9-氧杂-3,7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯的醇溶液的那些 方法)比WO 2004 / 035592的相应方法使用的溶剂更少。另一方面， WO 2004 / 035592描述的方法(其包括单取代氧杂双吡啶的磺酸盐的制 备和分离)比WO 02 / 083690的相应方法使用的试剂更少。
因此，从总成本最小的观点看，上述现有技术所描述的所有方法 具有某些相对的缺陷。
本申请人意外地发现了制备上述方法中关键中间体(即单取代的氧 杂双吡咬)的新方法，该方法包括在水和C3.5仲烷基醇的存在下，将 N'-保护的N-(烷氧基羰基氨基)烷基-取代的氧杂双吡啶的磺酸盐氢 化。
任何上述现有技术文献既没有公开也没有建议这种方法，这种方 法特别提供了比WO 02 / 083690的方法使用更少试剂、和比WO 2004 / 035592的方法使用更少溶剂的方法。此外，这种新方法能够提供更便 于N,N'-二取代的氧杂双吡咬的随后操作的单取代的氧杂双吡啶。

发明内容
按照本发明的第一个方面，提供了制备式I的磺酸盐或其溶剂化 物的方法，
<formula>complex formula see original document page 12</formula>
其中R1表示C1-6烷基(任选被一个或多个选自-OH、卤素、氰基、硝基和芳基的取代基取代)或芳基；
D表示任选支化的0:2-6亚烷基，条件是它不表示1,l-C2—6亚烷基；
R2表示未取代的CM烷基、Cw全氟烷基或苯基，后面的基团任选被一个或多个选自C^烷基、卣素、硝基和C^烷氧基的取代基取代；和
其中每个芳基是任选取代的，除非另作说明；
该方法包括在基本上由水、(33-5仲烷基醇和不超过15% v / v的 另一种有机溶剂组成的溶剂系统存在下，将式II的磺酸盐或其溶剂化 物氢化，<formula>complex formula see original document page 13</formula> II
其中R3表示对于氢化不稳定的氨基保护基，R1、 W和D如上所述，
该方法以下筒称"本发明方法"。
除非另作说明，本文所定义的烷基和烷氧基可以是直链的，或当 碳原子数量足够(即最少三个)时，可以是支链和/或环状的。进一步， 当碳原子的数量足够(即最少四个)时，这种烷基和烷氧基也可以是部 分环状/非环状的。这种烷基和烷氧基也可以是饱和的，或当碳原子数 量足够(即最少两个)时，可以是不饱和的和/或被一个或多个氧和/或硫 原子间隔。除非另作说明，烷基和烷氧基也可以被一个或多个卣素特 别是氟原子取代。
除非另作说明，本文所定义的亚烷基可以是直链的，或当碳原子 数量足够(即最少两个)时，可以是支链的。这种亚烷基链也可以是饱 和的，或当碳原子数量足够(即最少两个)时，可以是不饱和的和/或被 一个或多个氧和/或硫原子间隔。然而，这种亚烷基优选是饱和的、并 且不被任何这种杂原子间隔。亚烷基也可以被一个或多个卣素原子取代，但仍然优选没有这种取代。
当本文中使用时，术语"芳基"包括。6.13芳基(例如C^。)基团。 这种基团可以是单环、双环或三环的，当是多环时，其可以是全部或 部分芳香化的。在这方面，可以提及的C6.13芳基包括苯基、萘基、1,2,3,4-四氳萘基、茚满基、茚基、芴基等等。为了避免引起疑问，芳基上的 取代基的连结点可以是通过环系的任何碳原子。
除非另作说明，芳基和芳氧基可以被一个或多个选自下列的取代基取代-OH、氰基、卤素、硝基、C^烷基、C^6烷氧基、-N(R4a)R4b、 -C(〇)R4c、 -C(0)OR4d、 -C(〇)N(R4e)R4f、 -N(R4g)C(0)R4h、 -N(R4l)S(0)2R5a、 -S(〇)2N(R4j)(R4k)、 -S(0)2R5b和/或-OS(0)2R5c，(其中R4a至R4k独立地 表示H或CL6烷基，或R"和R"—起表示(33-6亚烷基(形成四至七元 含氮环)，R^至R"独立地表示C^烷基)。当取代时，芳基优选被一 和三个之间的取代基取代。
当本文使用时，术语"卣素"包括氟、氯、溴和碘。
在本文描述方法(即涉及本发明方法的那些方法)中使用或通过本 文描述方法制备的化合物可以显现互变异构现象。因此，本发明方法 包括以任何互变异构形式、或以任何这种形式的混合物来使用或制备 这种化合物。
类似地，在本文描述方法(即涉及本发明方法的那些方法)中采用 或通过本文描述方法制备的化合物也可以含有一个或多个不对称碳原 子，并可以因此以对映体或非对映异构体形态存在，并且可以显现光 学活性。因此，本发明方法包括以任何光学或非对映异构体形式、或 以任何这种形式的混合物来使用或制备这种化合物。
可以提及的式I和II化合物的溶剂化物包括水合物(例如一水合物)。
缩写列在该说明书的结尾。
对于氢化不稳定的氨基保护基对于本领域技术人员来说是已知 的，并且包括在"Protective Groups in Organic Synthesis"第三版,T.W. Greene & RG.M. Wutz, Wiley隱Interscience(1999)中描述的、特别是在 名为"Protection for the Amino Group"的章节中提到的那些基团，本 文引入该文献中的公开内容作为参考。这种基团包括Cbz(千氧羰基) 基团和-C(R，R,-芳基(其中R"和R兆独立地表示Ct—6烷基(该烷基任选被一个或多个-OH、卣素、氰基、硝基和/或芳基取代)或优选H), 例如(千基)千基(例如(4-千基)千基)或尤其是任选被一个或多个(例如一 个至三个)上面关于芳基上的取代基中所提及的取代基取代的千基。
R1的优选意义包括C1-6烷基，尤其是饱和C1-6烷基。
R1的更优选意义包括C3.5烷基，尤其是饱和C4烷基。
R1的特别优选的意义包括叔丁基。
D的优选意义包括-(0 2)2-和-(。112)3-。在本发明的一个具体实施 方案中，D表示-(CH2)2-。
R2的优选意义包括苯基，任选被一个或多个(例如一个至三个)选 自C^烷基(例如曱基)、卣素和硝基的取代基(例如三个取代基)取代。
R2的更优选意义包括4-氯苯基，或尤其是苯基、甲基苯基(例如4-曱基苯基)或三曱基苯基(例如2,4,6-三曱基苯基)。
最优选，本发明的第一个方面的方法在式II的盐上进行，其中R3 表示千基(任选被如上所述的基团取代，但最优选未取代)。
因此优选，进行按照本发明第一个方面的方法，以便提供式Ia的盐，<formula>complex formula see original document page 15</formula>
其中R1如上所述。
在另一个实施方案中，施行按照本发明第一个方面的方法，以便 提供式Ib的盐， <formula>complex formula see original document page 16</formula>
其中R1如上所述。
本文描述的方法(即涉及本发明方法的那些方法)不应该在反应物 或一旦形成的产物中引起立体化学变化。
按照本发明第一个方面的氢化，可以利用本领域技术人员已知的 方法(例如使用新生氢)进行，但优选在催化条件下进行(即在合适催化 剂的存在下进行)。
当使用催化剂进行氢化时，优选基于铑、钌或尤其是铂族金属(即 镍、铂或特别是钯)的催化剂。催化剂所基于的金属，可以使用粉末形 式，作为氧化物或氢氧化物，或优选分散在合适的载体上，例如炭、活性碳或其它的碳黑。优选，催化剂是钯/炭(例如3至10% Pd / C， 特别是5%Pd/C)。
如上所述，按照本发明第 一 个方面的方法是在溶剂系统的存在下 进行的，溶剂系统基本上由水、C3-5仲烷基醇和不超过15% v / v(例如 不超过10、 5、 4、 3、 2或尤其是1% v/v)的另一种有机溶剂组成。
其它有机溶剂优选不是伯醇，最优选酸(例如醋酸)，或尤其是非 质子溶剂(即缺少OH基团的溶剂)，例如二氯甲烷或曱苯。
在这方面可以提及的有机溶剂包括C1-6羧酸；二(C1-6烷基)醚(例 如二(C1-4烷基)醚，例如乙醚)；C1-6烷基乙酸酯(例如C1-4烷基乙酸酯， 例如乙酸乙酯)；氯化烃类(例如氯化C1-4烷烃例如二氯甲烷，氯仿和 四氯化碳)；己烷；石油醚芳香族烃，例如苯和单、二-或三烷基苯(例 如均三曱苯，二曱苯，或曱苯)；和其混合物。
可以提及的C3-5仲烷基醇包括C3-4仲烷基醇，例如仲-丁醇、异丁 醇，或尤其是异丙醇。
在任何情况下，所使用溶剂系统中的水与(33-5仲烷基醇的容积比
可以是从5:1至1:10的任何比例，优选从2:1至1:7的任何比例，更 优选从1:1至1:5的任何比例，例如1:3或其附近。
优选，溶剂数量在1和4相对体积之间，例如在1.5和2.5(例如 大约2)相对体积之间。
氢化可以在氢气氛围中进行，既可以在环境压力、也可以在高压 下(例如至少0.1 MPa(l bar),例如至少0.2 MPa(2 bar),优选至少0.3 MPa(3 bar))进行。最优选，氢化在从0.2至0.4 MPa(例如0.3至0.4 MPa， 即从3至4 bar)的任何压力下进行，例如在大约0.2 MPa(2 bar)或尤其 是0.35 MPa(3.5 bar)下。
进一步的，优选在5°C或高于5。C(例如10、 15、 20、 25、 30或 尤其是35°C或以上的温度)温度下进行氢化，例如从15至90°C的任 何温度，例如从20、 25、 30或35至75。C,或尤其是从50至70。C(例 如在大约55或65。C)。
完成按照本发明第 一个方面的氬化过程之后，可以通过标准:技术 (例如结晶，蒸发溶剂和/或过滤)来分离式I的盐。
在本发明第一个方面的特别优选实施方案中，直接在式II的磺酸 盐上进行氢化(即在没有额外的(附加的)酸和/或碱的情况下)。
可以按照本领域技术人员已知的技术制备式II的化合物，例如描 述在国际专利申请WO 01 / 028992和WO 02 / 083690中的那些技术， 本文引入其公开内容作为参考。
例如，式II的化合物可以通过式III的化合物与式IV的化合物的 反应来制备，<formula>complex formula see original document page 17</formula>
其中Rs如上所述，<formula>complex formula see original document page 18</formula>
其中R1和R"如上所述，在有机溶剂(例如曱苯)中反应，例如在
WO 02 / 083690描述的那些条件下反应。
也可以按照本领域技术人员已知的技术制备式III和IV的化合 物，例如描述在国际专利申请WO 01 / 028992和WO 02 / 083690中的
那些技术。
例如，式III的化合物可以通过式V化合物或其保护的(例如N-苯 磺酰或N-硝基苯磺酰(例如N-4-硝基苯磺酰))衍生物的脱水环化作用 来制备，其中R"如上文所定义。
<formula>complex formula see original document page 18</formula>
环化可以在例如WO 02 / 083690描述的那些条件(例如在脱水剂 例如强酸(例如甲石黄酸)和反应惰性有机溶剂(例如曱苯)的存在下)下进行。
式III化合物也可以按照已知技术或与其类似的技术来制备，例 如式VI化合物(其中1^表示合适的离去基团(例如卣素，例如碘)，R3 如上所述)与氨或其保护的衍生物(例如节胺)在例如Chem. Ber. 96(11), 2827(1963)描述的那些条件下进^f亍反应。
<formula>complex formula see original document page 18</formula>
式IV化合物可以通过式VII的相应化合物(其中R1和D如上文所定义)与式VIII化合物(其中L2表示离去基团(例如卤素，例如氯),R2如上文所定义)例如在例如WO 02 / 083690描述的那些反应条件下 进行反应来制备。<formula>complex formula see original document page 19</formula> VII
R2-S(O)2-L2 VIII
式V、 V、 VI、 VII和VIII的化合物和其衍生物，既可以商业购买、在文献中已知(例如式V和VI化合物的制备描述在WO 02 / 083690 中)、也可以按照已知的技术、使用合适的试剂和反应条件、由容易得到的起始原料通过常规合成方法获得。
如上所指出，如果需要的话，可以将式I的磺酸盐分离，并且任选利用本领域技术人员已知的技术来进一步纯化。然而，在本发明的特别优选实施方案中，不分离式I的盐，即不用将其从制备其的溶剂系统中分离或去除就可以进一步加工。
因此，优选进行按照本发明第一个方面的方法，以便在基本上由水,C3-5仲烷基醇和不超过20%(例如不超过15或特别是10或5%)v/v 的另一种有机溶剂组成的溶剂系统中提供式I的盐溶液。
在该实施方案中，优选的溶剂体系包括如上所述那些，例如基本上由水、异丙醇和不超过15% v / v的另一种有才几溶剂组成的溶剂系统。
当不分离式I的盐时(如上所述)，溶剂系统(式I的盐存在于其中)可以和式I的盐与提供N'-取代基的分子之间的偶合方法相适应。在这种情况下，与现有技术描述的方法相比，制备所得到的N,N'-二取代的氧杂双吡啶(由式II的化合物制备)的方法是特别有效的。
在这方面，并按照本发明的第二方面，提供了制备式IX化合物或其药学可接受的衍生物的方法；<formula>complex formula see original document page 20</formula> IX
其中R/和D如上文所定义；
R6表示H、卣素、Cw烷基、-OR9、 -E-N(R,R11、或与R7—起表 示=〇；
R7表示H、 C!-6烷基、或与R6—起，表示=0;
R9表示H、 CV6烷基、-E-芳基、-E-Het1、 -C(0)R12a、 -C(0)OR12b 或隱C(0)N(R1311)1113、
R"表示H、 C^烷基、-E画芳基、-E-Het1、 -C(〇)R12a、 -C(0)OR12b、 -S(〇)2R12c、 -
1^(1113"111化或-0^11)1^12;
R"表示H、 &-6烷基、^-芳基或-0;0)111211;
当本文中使用时，R12a至R12d在每次出现时独立地表示CV6烷基(任 选被一个或多个选自卣素、芳基和Hef的取代基取代)、芳基、Hef或 R"a和R"d独立地表示H;
当本文中使用时，R^和R"b在每次出现时独立地表示H或Cw 烷基(任选被一个或多个选自卣素、芳基和Hef的取代基取代)、芳基、 Het5、或一起表示(:3-6亚烷基，任选被O原子间隔；
当本文中使用时，E在每次出现时表示直接键或Cw亚烷基；
p表示1或2;
A表示直接键、-J-、 -J-N(R14a)-、 -J-S(〇)2N(R14b)-、 -J-N(R14c)S(0)2-或-J-O-(在后面的四个基团中，-J与氧杂双吡啶环氮相连接)；
B表示-Z-{[C(0)]aC(H)(R15a)}b- 、 -Z-[C(0)]cN(R15b)- 、 -Z-N(R15e)S(0)2-、 -Z-S(0)2N(R15d)-、 -Z-S(0)n-、 -Z-O-(在后面的六个基团 中、Z与带有R6和R7的碳原子相连接)、-N(R15e)-Z-、 -N(R15f)S(0)2-Z-、 －S(0)2N(R化)-Z-或-N(R"h)C(0)0-Z-(在后面的四个基团中，Z与R8基 团相连接)；
J表示C"6亚烷基，任选被-S(0)2N(R"d)-或-N(R"e)S(0)2-间隔，和
/或任选被一个或多个选自-OH、卣素和氨基的取代基取代；
Z表示直接键或Cw亚烷基，任选被-N(R")S(0)2-或-S(0)2N(R150-间隔；
a、 b和c独立地表示0或1; n表示0、 1或2;
当本文中使用时，R"a至R"e在每次出现时独立地表示H或C1-6 烷基；
R15a表示H,或与R8基团上的单个邻位取代基(邻位-相对于B基 团连接的位置)一起，R"a表示。2.4亚烷基，其任选被O、 S、 N(H)或 N(C,.6烷基)间隔或为终端；
R15b表示H、 C1—6烷基、或与R8基团上的单个邻位取代基(邻位-相 对于B基团连接的位置)一起，R15b表示。2.4亚烷基；
当本文中使用时，R15c至R15j在每次出现时独立地表示H或C1-6 烷基；
R8表示苯基或吡啶基，其中两个基团都任选被一个或多个选自下 列的取代基取代-OH、氰基、卣素、硝基、C1-6烷基(任选被-N(H)C(0)OR16a为终端)、C1-6烷氧基、-N(R17a)R17b 、 -C(0)R17c 、- C(〇)OR17d、 -C(0)N(R17e)R17f、 -N(R17g)C(〇)R17h、 -N(R17l)C(0)N(R17j)R17k、 -N(R17m)S(0)2R16b、 -S(0)2N(R17n)R16°、 -S(0)2R16i:、 -OS(0)2R16d和/或芳基；
且邻位取代基(邻位-相对于B的连4姿点)可以
(i) 与R15a—起表示C2-4亚烷基，其任选被O、 S、 N(H)或N(C1- 6烷基)间隔或为终端，或
(ii) 与R15b—起表示C2-4亚烷基；
R16a至R16d独立地表示C1-6烷基；
R17a和R17b独立地表示H、C1—6烷基，或一起表示C3—6亚烷基，形
成四至七元含氮环；
R17c至R170。独立地表示H或C1-6烷基；和
当本文中使用时，Het至Hef在每次出现时独立地表示5至12 元杂环基团，该杂环基团含有一个或多个选自氧、氮和/或^L的杂原子， 该杂环基团任选被一个或多个选自下列的取代基取代=0、 -OH、氰 基、卤素、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、芳氧基、-N(R18a)R18b、-C(0)R18c 、 -C(0)OR18d 、 -C(0)N(R18e)Rm 、 -N(R18g)C(〇)R18h 、-S(0)2N(R18i)(R18j)和/或-N(R18k)S(0)2R181
R18a至R181独立地表示C1-6烷基、芳基、或R18a至R18k独立地表示
H;
条件是
(a) 当R7表示H或CM烷基；且A表示-J-N(R14a)-或-J-0-时，那
么
(i) J不表示C,亚烷基或1,1-C2_6亚烷基；和
(ii) B不表示-N(R15b)-、 -N(R15c)S(0)2-、 -S(0)n-、 -O-、-N(R15e)-Z、 -N(R15f,S(0)2-Z-或-N(R15h)C(0)0-Z-；和
(b) 当R2表示-OR9或-E-N(R10)R11 (其中E表示直接键)时，那
么
(i) A不表示直接键、-J-N(R14a)-、-J-S(0)2-N(R14B>或-J-O-；
和
(ii) B不表示-N(R15b)-、 -N(R15c)S(0)2-、 -S(0)n-、-〇-、-N(R15e)-Z、-N(R15f)S(0)2-Z-或-N(R15h)C(O)O-Z-;和
(c) 当A表示-J-N(R14c)S(0)2-时，那么J不表示C1亚烷基或1,1-C2-6亚烷基；和
(d) 当R3表示H或C1-6烷基且A表示-J-S(0)2N(R15b)-时，那么B 不表示-N(R15b)- 、 -N(R15c)S(0)2- 、 -S(0)n- 、 -O-、-N(R15e)-Z-、-N(R15f)S(0)2-Z-或-N(R15h)C(0)0-Z-;和
其中每个芳基和芳氧基是任选取代的，除非另作说明；
该方法包4舌
(I) 在基本上由水、C3—5仲烷基醇和不超过15% v/v的另一种有 机溶剂组成的溶剂系统存在下，将式II的磺酸盐或其溶剂化物氬化，
<formula>complex formula see original document page 22</formula>
其中R1、 R2、 R3和D如上所述，和
(II)不用将其分离，使由此形成的式I的磺酸盐
<formula>complex formula see original document page 23</formula>
其中R1和D如上文所定义, 与减和
(a)式X的化合物反应，
<formula>complex formula see original document page 23</formula>X
其中L3表示离去基团(例如甲磺酸酯，曱苯磺酸酯，均三曱苯磺 酸酯或卣素)，R6、 R7、 R8、 A和B如上文所定义，或
(b)对于式IX的化合物，其中A表示C2亚烷基，W和R —起 表示=0基团，与式XI的化合物反应，
<formula>complex formula see original document page 23</formula>XI
其中R8和B如上文所定义，或
(c)对于式IX的化合物，其中A表示CH2, R6表示-OH或-N(H)R10，与式XII的化合物反应，
<formula>complex formula see original document page 23</formula>Xl1
其中Y表示-0-或-NR10-， R6、 R8、 R10和B如上文所定义，
其中与式X、 XI或XII的反应是在包括水和C3-5仲烷基醇的溶剂
系统的存在下进行的，
该方法以下也简称"本发明方法"。
对于"不用分离"，我们是指式I的盐(其作为中间体)不用与溶剂 系统(它在其中形成)(即系统基本上由水、03-5仲烷基醇和不超过15% V / V的另 一种有才几溶剂组成)分离。
在这方面，术语"不用分离"包括其中至少10%(例如至少20、 30、 40、 50、 60、 70、 80、 90或特别是95%)上述步骤(1)中所使用溶剂被 带入上述步骤(II)中并在其中使用的过程。因此，从上述步骤(I)转入的溶剂混合物可以提供所有的、或优选在上述步骤(n)中使用的部分溶剂系统(即溶剂系统包括水和C3-5仲烷基醇)。
当本文使用时，术语"芳氧基"包括C6-13芳氧基，例如苯氧基，萘氧基，芴氧基等等。为了避免引起疑问，本文中涉及的芳氧基是通过氧基的o-原子与分子的其余部分相连接的。
除非另作说明，芳氧基可以被一个或多个选自下列的取代基取代-OH、氰基、卤素、贿基、C^烷基、Cw烷氧基、-N(R4a)R4b、 -C(〇)R4c、 -C(0)OR4d 、 -C(0)N(R4e)R4f 、 -N(R4g)C(〇)R4h 、 -N(R4l)S(〇)2R5a 、-S(0)2N(R4j)(R4k)、 -S(0)2R5b和/或-OS(0)2R5c,(其中R4a至R4k、 R5a至 R"如上文所定义)。当取代时，芳氧基优选被一和三个之间的取代基 取代。
可以提及的Het(Het1, Het2, Het3, Het4和Het5)基团包括含有1 至4个杂原子(选自基团氧、氮和/或硫)和其中环系的原子总数在5和 12之间的那些基团。Het(Het1, Het2, Het3, Het4和Het5)基团在性质 上可以是完全饱和、全部芳香化、部分芳香化和/或双环的。可以提及 的杂环基团包括l-氮杂双环[2.2.2]辛基、苯并咪唑基、苯并异嗯唑 基、苯并二ff恶烷基，苯并二氧杂环庚烷基(benzodioxepanyl )，苯并间 二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl),苯并p夫喃基，苯并呋咱基，苯并吗 啉基，2，1,3-苯并嗯二唑基，苯并鹏溱酮基，苯并嚼唑烷基，苯并嗯唑 基，苯并吡唑基，苯并[e]嘧啶，2,1,3-苯并噻二唑基，苯并噻唑基， 苯并噻吩基，苯并三唑基，苯并二氢吡喃基，色烯基，噌淋基，2,3-二氢苯并咪唑基，2,3-二氢苯并[b]呋喃基，1,3-二氢苯并[c]呋喃基，2,3-二氢吡咯并[2,3-b]吡啶基，二P恶烷基，呋喃基，六氢嘧啶基，乙内酰 脲基，咪唑基，咪唑并[l,2-a]吡啶基，咪唑并[2,3-b]噻唑基，吲哚基，异喹啉基，异恶唑基，顺丁烯二酰亚胺基，吗啉基，螺二唑基，1,3-P恶嗪基，聰、唑基，酞嗪基，哌嗪基，哌啶基，嘌呤基，吡喃基，吡嗪 基，吡唑基，吡咬基，嘧咬基，吡咯烷酮基，吡咯烷基，吡咯啉基，吡咯并[2,3-b]吡啶基，吡咯并[5,l-b]吡啶基，吡咯并[2,3-c]吡啶基，吡 咯基，喹唑啉基，喹啉基，环丁砜基(sulfolanyl)， 3-sulfolenyl， 4,5,6,7-四氬苯基。米唑基，4，5,6,7-四氢苯并吡峻基，5,6,7,8-四氬苯并[e]嘧口定， 四氢吹喃基，四氢吡喃基，3,4,5,6-四氢吡啶基，1,2,3,4-四氢嘧咬基， 3,4,5,6-四氢-嘧啶基，噻二唑基，噻唑烷基，噻唑基，噻吩基，噻吩 并[5，l-c]吡啶基，硫代苯并二氢吡喃基，三唑基，1,3,4-三唑并[2,3-b] 嘧啶基等等。
如果合适的话，Het(Het1, Het2, Het3, Het4和Het"上的取代基可 以位于环系中的任何原子上，包括杂原子。Het(Het1, Het2, Het3, Het4 和Het"基团的连结点可以通过环系中的任何原子，包括(如果合适的 话)杂原子，或可以以部分环系形式存在的任何稠合碳环上的原子。 Het(Het1， Het2, Het3, Het4和Het"基团也可以是N-或S-氧化形式。
式IX化合物的药学可接受的衍生物包括盐和溶剂化物。可以提 及的盐包括酸加成盐。
式IX化合物的药学可接受的衍生物也包括在氧杂双吡啶上或(当 Rs表示吡啶基时)在吡啶基氮上的Cm烷基季铵盐和N-氧化物，条件 是，当存在N-氧化物时
(a) Het(Het1, Het2, Het3， Het4和Het"基团不包括未氧化的S－原子；和/或
(b) 当B表示-Z-S(O)n-时，n不表示0。
优选的式IX化合物包括下列化合物，其中 R1表示Cl6坑基，特别是饱和C1-6烷基；
R6表示H、卤素、C1-6烷基、-OR9、 -N(H)R10、或与117—起表示=0; R7表示H、 C1-3烷基、或与R6—起，表示=〇； R9表示H、 C1—6烷基、-E-(任选取代的苯基)或-E-Het1; R10表示H、 C1-6烷基、-E-(任选取代的苯基)、-C(〇)R12a、 -C(0)OR12b、 S(〇)2R12c、 -(3(0)1^(1113"111313或-0^11)]^12;
R12a至R12c独立地表示C1-6烷基，或R12a表示H; R13a和R13b独立地表示H或C1-4烷基；
当本文中使用时，E在每次出现时表示直接键或C,—2亚烷基；
A表示-J-、 J-N(R"a)-或-J-0-;
B表示-Z-、 -Z-N(R15b)-、 -Z-S(O)n-或-Z-O國；
J表示CV4亚》克基；
Z表示直接键或Cw亚烷基；
R"a和R"b独立地表示H或CV4烷基；
n表示0或2;
R4表示苯基或吡啶基，两个基团都任选被一个或多个选自下列的 取代基取代氰基、卣素、硝基、CM烷基、C^烷氧基、-NH2、-C(0)N(R17e)R17f、 -N(R17g)C(〇)R17h和-N(R^)S(0)2-R16、
R16b表示C1-3烷基
当本文中使用时，R17e至R17m在每次出现时独立地表示H或C1-4烷基；
Het1至Het5任选被一个或多个选自下列的取代基取代=0、氰基、 卤素、硝基、C,-4烷基、Ci-4烷氧基、-N(R18a)R18b、-〇(0)!1181;和C(0)OR18d;
R18a至R18d独立地表示H、 CM烷基或芳基；
R表示-(CH2)2-;
芳基和芳氧基上的任选取代基是一个或多个选自下列的取代基 氰基、面素、硝基、CM烷基和CM烷氧基，除非另有说明。
进一步优选的式ix化合物包括下列化合物，其中
R1表示C3-5烷基，特别是饱和。4烷基；
R6表示H、甲基、-0119或^(11)111°;
R7表示H或甲基；
R9表示H、 C^烷基或苯基(该苯基任选被一个或多个选自氰基和 Cw烷氧基的取代基取代)；
R10表示H、 C1-2烷基、苯基(该苯基任选被一个或多个选自氰基、 面素、硝基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代)、-C(0)-R12a或-C(0)0-R12b;
R12a和R12b独立地表示C1-6烷基；
A表示C1-4亚烷基；
B表示-Z-、 -Z-N(R15b)-、 -2-8(0)2-或7-0-;
R15b表示H或曱基；R8表示吡啶基或苯基，后面的基团任选被一至三个选自下列的取代基取代氰基、硝基、Cw烷氧基、NH》-N(H)S(0)2CH3;
进一步优选的式IX化合物包括下列化合物，其中
R6表示H、 -0R9或-:N(H)R10;
R9表示h或苯基(该苯基任选被一个或多个选自氰基和c1-2烷氧基的取代基取代)；
R10表示H、苯基(任选被一个或多个氰基取代)或-C(0)0-C1-5烷基；
A表示C1-3亚》克基；
B表示-Z-、 -Z-N(H)-、 -2-3(0)2-或-2隱〇-;
R8表示在相对于B的邻位和/或特别是对位被氰基取代的苯基。
特别优选的式IX化合物包括
R1表示叔丁基；
R6表示H或-OH;
R7表示H;
A表示CH2;
B表示-Z-、-Z-N(H)-或-Z-O-；
Z表示直接键或C1-2亚烷基；
R8表示对氰基苯基。
特别优选的式IX化合物包括其中式IXa的结构片段<formula>complex formula see original document page 27</formula>
表示下列的那些<formula>complex formula see original document page 28</formula>
在本发明的进一步实施方案中，可以提及的式IX的化合物包括 下列化合物，其中 W表示叔丁基； D表示-(CH2)2-或-(CH》3-; W表示H或-OH; R7表示H; A表示CH2; B表示-Z-O-;
Z表示直接键或Cw亚烷基(例如，CH2);
Rs表示在对位(相对于B)被氰基取代的、和在邻位(相对于B)被氟 任选取代的苯基。
关于本发明的这个进一步实施方案，可以提及的式IX化合物包 括其中式IXa的结构片段<formula>complex formula see original document page 28</formula>
表示下列的那些<formula>complex formula see original document page 29</formula>,
<formula>complex formula see original document page 29</formula>,和
<formula>complex formula see original document page 29</formula>，例如
<formula>complex formula see original document page 29</formula>。
因此，可以提及的具体的式IX化合物包括
2-(7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-9-氧杂-3,7-二氮杂-二环 [3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁基酯；
(2-{7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基]-9-氧杂-3,7-二氮杂双环-[3.3.1] 壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁基酯；
(3-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧杂-3,7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基甲酸叔丁基酯，
和其盐和/或溶剂化物。
对于按照本发明第二个方面的方法，优选的式II的盐包括上文关于按照本发明第一个方面的方法所定义的那些。
对于上面步骤(I)的温度、溶剂系统和氢化条件，优选包括上文关于按照本发明第 一 个方面的方法所定义的那些。
如上所述，用于上面步骤(II)中的溶剂系统包括水和C3-5仲烷基醇。步骤(II)的优选溶剂系统包括基本上由水、C3-5仲烷基醇和不超过20%v/v(例如不超过15、 10或特别是5%v/v)的另一种有机溶剂组成的那些溶剂系统。
在这方面，可以提及的有机溶剂包括上面关于按照本发明第一个 方面的方法所提及的有机溶剂。可以提及的具体溶剂是曱笨。本领域技术人员将会理解，在式II的盐中的R3是节基的情况下，甲苯是上面步骤(I)的氢化产物，(由此可以存在于转入上面步骤(II)的溶剂系统 中)。
进一步的，当有机溶剂是酸时，本领域技术人员将会理解，在式
I的盐与式X、 XI或XII的化合物反应之前或同时，可能需要中和这
种酸(通过加入碱，例如以下关于按照本发明第二方面的方法所论及的
那些5成中的一种)。
当在步骤(I)的氢化中使用催化剂时，然后优选将步骤(I)基本上完 成之后获得的混合物过滤，除去催化剂，而后将混合物直接在上面步 骤(n)中使用。
优选，上面的步骤(n),即式i的盐和式x、 xi或xn的化合物之 间的反应，通过将式i的盐(溶于上面关于按照本发明第一个方面的方 法所提及的溶剂系统中)加入到碱和式x、 xi或xn化合物的混合物 中来起始。在该实施方案中，优选将式x、 XI或XII化合物与碱预先 混合(例如无溶剂的固体或油形式)。
在另一个实施方案中，式i的盐和式x、 XI或XII化合物之间的 反应，是通过将式x、xi或xn化合物加入到碱和式i的盐的混合物(溶 于上面关于按照本发明第一个方面的方法所提及的溶剂系统中)中来起 始的。
石咸可以以固体形式4吏用，或优选以水溶液形式4吏用。石威可以是石威 金属碳酸氢盐，碱金属氢氧化物和/或特别是碱金属碳酸盐(例如碳酸 钾或特别是碳酸钠)。
当所使用的石咸是水溶液形式时，那么摩尔浓度在0.1至5 M的范 围，优选在0.1和3M之间，例如大约0.3M。
优选，所使用碱的数量足以中和式I的盐(即释放出相应的中性 胺)，如果需要的话(例如与X的化合物反应)，足以中和上面步骤(II) 的反应所产生的任何酸。因此，如果需要碱只中和式I的盐，使用数 量应该至少与式I的盐的使用数量等摩尔。进一步的，如果要求碱中 和式I的盐和上面步骤(II)反应期间产生的酸，那么与所使用式I的盐 的数量相比，使用数量应该显示至少两个摩尔当量。
当使用二碱化合物(例如碳酸钾或特别是碳酸钠)作为碱时，那么 碱与式I化合物的化学计量比在2:1至1:5的范围，优选在1:1和1:3 之间，例如1:2或其附近。
优选，上面步骤(II)的反应是在式I的盐和式XII化合物之间的反
应。在这方面，特别优选的式XII化合物包括4-(环氧乙基曱氧基)千
腈，例如4-[(2S)-环氧乙基-甲氧基]苄腈。
在本发明的另一个实施方案中，步骤(II)的反应是在式I的盐和式
X的化合物之间。在这方面，可以提及的式X化合物包括其中116至 R8、 A和B如上所述、"表示均三甲苯磺酸酯或特别是甲苯磺酸酯或 卣素(例如溴)的那些化合物。可以提及的具体的式X化合物包括4-(2-溴乙氧基)-3-氟代苄腈和2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基甲苯-4-磺酸酯。
当式XII化合物用于上面步骤(II)的反应时，则式I化合物与式XII 化合物的化学计量比在3:2至2:3的范围，例如1:1或其附近。
与式X、 XI或XII化合物的反应可以在环境温度或优选在升高的 温度下进行，例如从30至120°C的任何温度(例如从60至110°C)。 当用作上面步骤(II)的部分溶剂系统的C3.5仲烷基醇是异丙醇时，那么 反应优选在大约78°C下进行。
当式I的盐与式X、 XI或XII化合物之间的反应基本上完成时， 那么可以通过下列方法分离式IX的化合物
(a) 通过蒸馏基本上除去溶剂系统中的所有醇组份；
(b) 加入与水不混溶的有才几溶剂；
(c) 加入之后，用石威水溶液洗涤有机溶剂；
(d) 将式I化合物从得到的有机相提取到酸的水溶液中；
(e) 将得到的含水酸性相碱化，并将式I化合物提取到醇溶剂(与 浓氯化钠水溶液不混溶)中；和
(f) 将式I化合物从醇溶剂中结晶并分离出来。 本领域技术人员将会理解，如果合适的话，在上面步骤(a)至(f)中，
可以进行不混溶溶剂相的分离。
可以在后处理(参见例如上面步骤(a))期间进行的蒸馏，可以在减 压和/或在升高的温度(例如25和110。C之间)下进行。
(Cm ;克基)醚(例如::CM烷基)醚，例:口乙醚和二异丙醚)、C"6烷基乙 酸酯(例如Cw烷基乙酸酯，例如乙酸乙酯)、氯化烃类(例如氯化cv4 烷烃例如二氯曱烷，氯仿和四氯化碳)、己烷、石油醚、和芳烃，例如 苯和单、二-或三烷基苯(例如均三甲苯，二甲苯，或甲苯)。可以使用 的优选有机溶剂包括芳香化溶剂(例如苯或特别是曱苯)和二(&-4烷基)醚(例如二异丙醚)。这种有机溶剂可以在后处理中、在升高的温度下 使用。
本领域技术人员将会理解，如果上面(b)使用的有机溶剂的沸点比 用于本发明方法所使用溶剂系统(即包括水和C3.5仲烷基醇的混合物)的淬点高，步骤(a)和(b)可以颠倒，或步骤(b)可以在步骤(a)之前和之 后进行。例如，当水和异丙醇的混合物用于本发明方法、且甲苯用于 上面步骤(b)时，那么可以在除去(通过蒸馏)水和异丙醇的混合物之前 加入。
可以用于上面步骤(c)的碱水溶液的例子包括碱金属氲氧化物(例 如氢氧化钠)。可以进行碱洗涤(上面步骤(c))，以便从产物混合物中除 去均三曱苯磺酸。
优选，上述步骤(d)中使用的酸是弱酸和/或水溶性酸，特别地既 是弱酸也是水溶性酸。
当本文中使用时，术语"弱、水溶性酸"包括在水中具有1毫 克/毫升或更大的溶解性、和具有2和7(优选在3和5之间)之间的 pKa(在水中测定)的那些酸。在这方面，优选，可以提及的水溶性弱酸 包括羧酸例如乙酸，或尤其是柠檬酸。
在上面(d)中的酸使用数量，优选足以从有机相将基本上所有式I 化合物提取到含水酸性相中(例如，与式I化合物数量等摩尔的数量)。 如此，可以使用步骤(d)的提取，以除去非碱性杂质。
与浓氯化钠水溶液不混溶的醇溶剂(而且可以在上面步备聚(e)中使 用)包括4-曱基-2—戊醇，正丁醇，仲-丁醇和正己醇。
对于"浓氯化钠水溶液"，我们指的是包括具有5和35(例如10 或20)之间重量百分ltNaCl的氯化钠水溶液。
上面步骤(f)的结晶可以如下进行将醇溶剂中的溶液静置，和/或， 如果在先前的后处理步骤中使用升高的温度，将溶液冷却至例如环境 温度，例如从10至30。C的任何温度，例如从17至23。C(例如20。C)。 此外，可以将沉淀溶剂(例如二烷基醚，例如二异丙醚)力口入到醇溶液 中，促使式IX化合物的结晶。
在另一个实施方案中，可以以酸加成盐形式分离式IX的化合物。 在该实施方案中，酸加成盐是任选在合适溶剂系统(例如有才几溶剂，例 如乙酸异丙酯，乙醇或其混合物)的存在下、通过将式I化合物与酸接 触而形成的。可以提及的具体酸加成盐包括氪溴酸盐和L-酒石酸盐。
结晶产物可以利用技术人员已知的技术分离，例如过滤，用溶剂洗涤并蒸发溶剂，例如在例如下文描述的那些条件下。
如果需要的话，可以使用技术人员已知的技术进一步纯化产物，例如本文描述的那些技术。
如上所述，式X、 XI和XII的化合物可以预先与碱混合，而后使它们与式I的盐反应。这种预先混合提供了下列优点式I的盐和式 X、 XI或XII化合物之间的反应，可以简单地通过过滤开始，直接转 变为碱和式X、 XI或XII化合物的混合物，该混合物是进行按照本发 明第一个方面的方法所获得的溶液。这可以使溶剂数量和进行氢化与 偶合步骤所需要容器的数量最少化。
同样如上所述，优选在上文所定义的式I的盐和式XII的化合物 之间进4亍偶合。进一步的，优选的石咸包招。碱水溶液。
因此，按照本发明的第三方面，提供了基本上由下列组成的混合物
(1) 碱水溶液；和
(2) 如上文所定义的式XII的化合物。
关于本发明的这方面，优选碱和式XII化合物如上所述。特别是， 优选碱是碱金属碳酸盐(例如碳酸钠)，式XII的化合物是4-(环氧乙基 甲氧基)苄腈，或特别是4-[(2S)-环氧乙基甲氧基]苄腈。
除非另有说明，当对于酸和碱本文中引用摩尔当量和化学计量比 时，假定使用每摩尔酸或碱分别只提供或接受一摩尔氢离子的酸和 碱。考虑使用具有给予或接受一摩尔以上氢离子能力的酸和碱，需要 所引用摩尔当量和化学计量比的相应换算。因此，例如，如果采用的 酸是双质子酸，那么与采用一元酸时相比，只需要半摩尔当量。类似 地，与需要使用单碱化合物(例如NaHCCg相比，使用二碱化合物(例 如Na^03)只需要半摩尔数量的所使用的碱。
技术人员可以理解，式IX的某些化合物可以由式IX的某些其它 化合物、或由结构上相关化合物来制备。例如，式IX的化合物(其 中W表示式IXa的某些结构片段)可以按照本领域已知的相关方法、 通过式IX的相应化合物(其中W表示式IXa的不同结构片段)的相 互转化来制备(例如，利用国际专利申请编号WO 99 / 31100、 WO00/ 76997、 WO 00 / 76998、 WO 00 / 76999、 WO 00 / 77000和WO 01 / 28992
中所描述方法的类似方法)。
本领域技术人员可以理解，在如上所述的方法中，试剂的官能团 也许或可能需要通过保护基来保护。
在任何情况下，希望保护的官能团包括羟基和氨基。羟基的合适 保护基包括三烷基曱硅烷基和二芳基烷基曱硅烷基(例如叔丁基二甲基 曱硅烷基，叔丁基二苯基曱硅烷基或三曱基甲硅烷基)，四氬吡喃基和 烷基羰基(例如甲基羰基-和乙基羰基)。氨基的合适保护基包括上文提 及的氨基保护基，例如苄基，磺酰基(例如苯磺酰基或4-硝基苯磺酰 基)，叔丁氧羰基，9-芴基-曱氧羰基或千氧羰基。
官能团的保护和脱保护可以在上文所描述的任何反应步骤之前或 之后进行。
保护基可以按照本领域技术人员所熟知的技术和下文描述的技术 来除去。
报护基的^f吏用4^述在 "Protective Groups in Organic Chemistry" J.W.F. McOmie编辑，Plenum Press(1973)和"Protective Groups in Organic Synthesis"第三版，T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley陽Interscience(1999)中。
按照本发明第一个方面的方法具有下列优点式I的盐是通过一 定方法制备的，该方法比WO 02/083690的方法使用的试剂少，比WO 2004 / 035592的方法使用的溶剂少。此外，本方法具有额外的优点 其能够以更便于随后操作式IX化合物的形式(即在包括水和。3-5仲烷 基醇的溶剂系统中的溶液形式)提供式I的盐。
与WO 02 / 083690和WO 2004 / 035592描述的方法相比，按照本 发明第二个方面的方法具有下列优点制备产率更高，方法包括更少 步骤，使用更少试剂和溶剂。
在任何情况下，与现有技术中公开的方法相比，按照本发明方法 具有下列优点式I的盐或式IX化合物的制备产率更高，纯度更高， 步骤更少，时间更少，更方便的方式，更方便的形式(例如更容易操作 的形式)，由更方便的(例如易于操纵)前体物制备，更低的成本和/或物 质的使用和/或消耗量更少。
当本文中使用时，术语"相对体积"(rel. vol.)是指每克所使用试剂的体积(毫升)。
当本文中使用时，"基本上"是指至少大于50%，优选大于75%， 例如大于95%，尤其大于99%。
通过下列实施例来说明本发明，但绝不是限制性的。
中间体的合成
下列中间体不是可商业购买的，因此通过如下所述方法制备。
制备例A
4-(2-溴乙氣基)-3-氟代苄腈
(i)4-溴-2-氟苯酚
将溶于醋酸(300毫升)中的溴(68.7毫升，1.339摩尔)逐滴地加入 到2-氟苯酚(150克，1.339摩尔)的醋酸(1300毫升)冷却溶液中。将得 到的混合物在室温下搅拌过夜，而后用亚石克酸氢钠水溶液淬灭，并用 二氯甲烷提取。将有机层用水和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。减压 蒸发溶剂，得到4-溴-2-氟苯酚(210克)液体。其没有进一步纯化而直 接用于下一步。
(ii) 4-渙-2-氟-l-甲氣基苯
在0℃，将碘甲烷(182.1毫升，1.319摩尔)加入到4-溴-2-氟苯酚(210 克，1.099摩尔；参见上面步骤(i))和K2CO3(303.92克，2.19摩尔)的 干燥丙酮(1.7升)充分搅拌悬浮液中。在氮气氛围中，在60℃，继续搅拌两天，而后将反应混合物过滤，并减压浓缩溶剂。提供4-溴-2-氟 -1-甲氧基苯(225克)液体，其没有进一步纯化而直接用于下一步。
(iii) 3-氟-4-甲氣基苄腈
在120℃,将4-溴-2-氟-l-甲氧基苯(107克，0.52摩尔；参见上面 步骤(ii))、 CuCN(70.4克，0.78摩尔)的混合物在千燥DMF(150毫升) 中搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，用水稀释，并用乙酸乙酯提 取。将有机层用水和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂， 而后用硅胶柱色谱纯化，使用3%乙酸乙酯/石油醚作为洗脱液，得到24.4克副标题化合物固体。
(iv) 3-氟-4-羟基苄腈
在-78。C,将BBr3(23毫升，0.242摩尔)加入到3-氟-4-曱氧基-千 腈(24.4克，0.16摩尔；参见上面步骤(iii))的二氯曱烷(200毫升)溶液 中。在室温下继续搅拌过夜。在-78。C,加入另一部分BBr3(23毫升， 0.242摩尔)，并在室温、在氮气氛围中继续进一步搅拌2天。将反应 混合物用冰水淬灭，并用二氯曱烷提取。将有机层用水和盐水洗涤， 然后用硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，得到20克副标题化合物固体。 其没有进一步纯化而直接用于下一步。
(v) 4-(2-溴乙氣基)-3-氟代苄腈
在60。C、在氮气氛围中，将3-氟-4-羟基千腈(20克，0.1459摩尔； 参见上面步骤(iv》、无水K2CO3(40.33克，0.2918摩尔)和1,2-二溴乙 烷(76.8毫升，0.8754摩尔)的干燥DMF(150毫升)悬浮液搅拌5天。
将反应混合物通过061^@过滤，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色语纯化
残余物，使用2%乙酸乙酯/石油醚作为洗脱液，得到21.6克标题化 合物固体。
制备例B
2-(4-氰基-2-氟苯氣基)乙基甲苯-4-磺酸酯
方案I
(1)3-氟-4-(2-羟乙氧基)苄腈
向叔丁醇钾(19.35克)中加入乙二醇(160毫升)。然后将混合物加 热到50。C。在50°C，加入3,4-二氟代千腈(20克)，并将其用乙二醇(40 毫升)洗涤。将合并的溶液加热到80°C，在此温度下保持两小时，而 后用一小时冷却到20°C。过滤反应混合物，并用乙二醇(40毫升)洗涤。 向滤液中加入水(200毫升)和二氯甲烷(200毫升)。分离各层，并将有 机层真空浓缩，得到副标题化合物蜡状的白色固体(26.1克，100%产率)。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz)S 7.48-7.34(m, 2H, CHar), 7.05 (t, J=8.3 Hz， 1H, CHar, 4.21 (t, /=4.5Hz, 2H, CH2)， 4.08-3.98 (m, 2H, CH2)。 如果需要的话，可以使用下列方法将3-氟-4-(2-羟乙氧基)苄腈重结晶
向3-氟-4-(2-羟乙氧基)苄腈(4.0克)中加入甲苯(20毫升)，并将该 混合物加热到65°C。在65°C,所有物质都溶解。将混合物冷却至室 温(大约20°C)。在45和40°C之间观察到结晶。将反应混合物进一步 冷却至5°C。过滤反应混合物，并用甲苯(5毫升)洗涤。在35°C，将 潮湿的固体真空干燥，得到纯化的副标题化合物类白色结晶固体(3.38 克；85%产率)。
'H-NMR (CDC13， 300 MHz) S 7.46-7.34 (m, 2H, CHar), 7.04 (t, 7=8.3 Hz， 1H, CHarCFar), 4.21 (t， </=4.5 Hz, 2H, CarOCH2), 4.03 (q, j^5.1Hz， 2H, CH2OH), 2.09 (t, J=6.3 Hz, 1H， OH)。
(11)2-(4-氰基-2-氟苯氣基)乙基甲苯-4-磺酸酯
向3-氟-4-(2-羟乙氧基)苄腈(47.6克；参见上面步骤(i))中加入二 氯甲烷(380毫升)。然后向其中加入三乙胺(55毫升)，用大约六十分钟， 加入溶于二氯曱烷(380毫升)中的对甲苯磺酰氯(50克)的溶液。将水 (380毫升)加入到得到的混合物中，分离各层。真空浓缩下部的(有机) 层，得到标题化合物白色固体(87.9克；99.8%)。
如果需要的话，可以使用下面任何方法，将标题化合物进行重结晶
方法1
向2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基曱苯-4-磺酸酯(167.7克)中加入乙酸 乙酯(1.65升)。然后将该混合物加热至回流(大约78。C),此时所有物 质都溶解。将反应混合物冷却至室温(大约20°C)。在70°C和75°C之 间观察到结晶。将反应混合物冷却至5°C。过滤混合物，用乙酸乙酯(165 毫升)洗涤。在35°C,将潮湿的固体真空干燥，得到纯化的标题化合 物白色结晶固体(103.3克；61.6%)。
方法2
向2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基曱苯-4-磺酸酯(10克)中加入甲苯(75 毫升)和乙腈(5毫升)。将混合物加热至80。C。在80。C，所有物质都溶 解。将反应混合物冷却至室温(大约20°C)。在55°C和50°C之间观察 到结晶。将反应混合物进一步冷却至5°C。过滤混合物，用甲苯(10毫 升)洗涤固体。在35°C,将潮湿的固体真空干燥大约十八小时，得到 纯化的标题化合物类白色结晶固体(9克；90%产率)。
方法3
向2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基曱苯-4-磺酸酯(10克)中加入曱苯(75 毫升)。将该混合物加热至95°C。在95。C，所有物质都溶解。将反应 混合物冷却至室温(大约20°C)。在65°C和60。C之间观察到结晶。将 反应混合物进一步冷却至5。C。过滤混合物，用甲苯(IO毫升)洗涤固 体。在35°C,将潮湿的固体真空干燥大约十七小时，得到纯化的标题 化合物类白色结晶固体(9.4克；94%产率)。
方案II
在20°C,向3-氟-4-羟基苄腈(0.2千克)中加入乙腈(0.85升)。向 其中加入碳酸钾(404克)；将其用乙腈(0.18升)洗涤。然后将反应加热 到80。C土5。C,大约每分钟1。C。当反应混合物在80。C士5。C时，用大 约二十分钟加入2-溴乙烷-1-醇(0.31升)。将其用乙腈(0.18升)洗涤。 将温度调节至80。C土5。C,并在该温度下保持六个小时。然后将反应 加热到30°C，大约每分钟1°C。为方便起见，将反应在30°C保持大 约12小时。然后将甲苯(1.6升)和水(1.34升)加入到反应混合物中。将 反应混合物再加热到30°C。分离各层，并除去下(含水)层(大约1.2升)。 减压蒸馏上(有机)层，除去大约六个体积的溶剂(在小于55。C条件下， 大约1.2升)。然后将反应混合物冷却至20。C，分析水含量(一般〈0.P/ow / w)。向其中加入三乙胺(245毫升)，并将反应混合物冷却至-10。C。 向其中加入盐酸三甲胺(28克)，而后加入溶于甲苯(1.2升)中的对曱苯 石黄酰氯(292克)的溶液，同时保持温度在-10。C土 10。C。当加入完成时， 将反应混合物温热至20°C。向其中加入水(1.2升)，并将反应混合物 加热至75。C。在75°C,分离各层，除去下(含水)层。向保留的有机层 中加入1M盐酸(1.2升)，并将反应混合物加热至80°C。分离各层，除
去下(含水)层。用大约两小时将上(有机)层冷却至20°C。为方便起见， 将反应混合物在20°C保持大约12小时。然后用大约三十分钟将反应 混合物冷却至5°C。将反应混合物在5。C保持大约一小时。过滤混合 物，然后将粗品固体用甲苯(200毫升，5。C)洗涤。在35。C,将潮湿的 固体真空干燥大约二十四小时，得到标题化合物白色结晶固体(373 克，76%产率)。
'H-NMR (CDC13, 300 MHz) S 7.80 (d， JL4 Hz， 2H, CHar), 7.41-7.32 (m, 4H， CHars), 6.94 (d, J=8.2 Hz， 1H， CHar), 4.44-4.38 (m, 2H, CH2), 4.34-4.28 (m， 2H, CH2)， 2.45 (s, 3H, ArCH3)。
制备例C
「3-(7-苄基-9-氣杂-3,7-二氮杂双环「3.3.11壬-3-基)丙基l氨基曱酸叔 丁基酯，4-氯苯磺酸盐
向3-溴丙胺氢溴酸盐(139.32克，636.40毫摩尔)中加入二-叔丁基 二碳酸酯(112.46克，510.13毫摩尔)的曱基异丁基酮(MIBK) (800 毫升)溶液和2.5 M氢氧化钠(310毫升)溶液。将得到的混合物在室温 下搅拌1小时。通过TLC(9:1异己烷乙酸乙酯4:1，高锰酸钾染色) 监测反应。加入水(345毫升)，并搅拌混合物10分钟。分离各相，除 去下面的(含水)相。向保留的有机相中加入3-千基-9-氧杂-3,7-二氮杂 双环[3.3.1]壬烷二盐酸盐(148.43克，509.68毫摩尔；参见WO 02 / 083690)和2.5 M氩氧化钠(660毫升)。将混合物在65。C加热7小时。 在65。C，分离各相，除去下面的(含水)相。将有机相再加热到65。C, 用10% w / w柠檬酸水溶液(562毫升)提取。分离各相，除去上面(有 机)的相。向得到的水相中加入甲基异丁基酮(800毫升)和5 M氢氧化 钠(230毫升)(含有大约10% w / v氯化钠(22.84克))。将得到的混合 物在室温下搅拌15分钟。分离各相，除去下面(含水)的相。通过减压 (保持温度低于70。C)蒸馏除去溶剂(300毫升)来共沸干燥有机相。在 溶液仍是热的时通过过滤澄清混合物，用MIBK(115毫升)洗涤残余 物。将温度调节至60。C，并用90分钟加入纯化(参见J. Am. Pharm. Assoc. 239-241(1949))4-氯苯磺酸(99,24克，515.20毫摩尔)的MIBK溶液(225 毫升)。然后将反应混合物冷却至室温，导致产物从溶液中结晶。将混 合物冷却至5°C,过滤收集产物，用MIBK(225毫升)洗涤滤饼。将产
物尽可能在过滤器上干燥，然后真空烘干(50。C, 24小时)，得到标题
化合物白色固体(257.44克，453.13毫摩尔，89%)。
1HNMR(300 MHz， DMSO-d6)5 7.61 (d，月.7 Hz, 2H), 7.46-7.35 (m, 7H), 7.10 (t, J=5.7Hz， 1H), 4.15 (s, 2H), 3.70 (s, 2H)， 3.40 (d, J=12.1Hz， 3H)， 3.07 (d， J=11.9Hz, 4H), 2.97 (q， J=6.3 Hz, 2H), 2.84 (t， J=7.1Hz, 2H), 2.76 (d, </=11.9Hz， 2H), 1.70(五重峰，J=6.7 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H)。
制备例D
3-(4-氰基苯氣基丙基)4-甲基苯磺酸酯 方案I
(1)4-(3-羟基丙氣基)苄腈
向烧瓶中加入4-羟基苄腈(50克，0.41摩尔，1叫)和碳酸钾(0.51 摩尔，1.25 eq)。向该混合物中加入4-曱基-2—戊酮(400毫升)。开始搅 拌， 一次性加入3-淡-1-丙醇(61.50克，0.4摩尔，1.05 eq)。将反应混 合物加热至85和90°C之间，保持5小时。然后加入水(250毫升)， 并将得到的混合物加热到30°C,直到所有的固体溶解为止。从有机层 中分离水层。用4-甲基-2-戊酮(400毫升)稀释有机层，提供副标题化 合物的溶液，其没有进一步纯化而直接用于下一步。
GC: 95%纯度，LC: 96.50%
GC-MS: m/z= 177。
1HNMR(300 MHz, CDC1》5 1.50 (t， </=5.7 Hz, 1H), 2.07 (五重 峰，J二6.0Hz， 2H)， 3.87 (q, J=5.7Hz， 2H), 4.17 (t, /=6.0 Hz， 2H), 6.96 (dd, /=6.9， 2.1 Hz, 2H), 7.59 (dd, J=6.9, 2.1Hz, 2H)。
ii)3-(4-氰基苯氣基丙基)4-曱基苯磺酸酯
将上面步骤(i)产生的溶液减压蒸馏(蒸馏温度50°C,压力100毫 巴)。蒸馏出大约500毫升溶剂。残余物的水含量大约0.002%w / w。 用4-甲基-2-戊酮(400毫升)稀释残余物，加入三乙胺(53.70克，0.53 摩尔，1.25叫)。将反应混合物冷却至-15。C,加入盐酸三曱胺(8.16克，0.083摩尔，0.2 eq)。向该搅拌溶液中加入对甲苯磺酰氯(85.80克，0.445 摩尔，1叫)的4-甲基-2-戊酮(400毫升)溶液，同时保持温度低于-10。C。 将反应混合物在低于-10。C条件下搅拌3小时，而后慢慢地温热至室 温，在此温度下进一步继续搅拌18小时。将水(300毫升)加入到反应 混合物中，并将得到的浆液加热(大约85°C)，直到所有的固体溶解为 止。从有机层中分离水层。向有机层中加入盐酸(200毫升，1M)。然 后将得到的混合物加热(大约85°C),直到所有的固体变成溶液为止。 从有机层中分离水层。将有机层调至室温，然后冷却(5。C)2小时。过 滤分离沉淀的固体，用4-曱基-2-戊酮(100毫升)洗涤，而后在50。C烘 箱中减压干燥。得到标题化合物无色固体(114.25克，82%)。
'H-NMR(300MHz, CDC13，) S 2.11-2.19 (2H, m)， 3.99-4.04 (2H, t), 4.22-4.26 (2H, t), 6.81-6.84 (2H, m), 7.25-7.26 (2H, m), 7.54-7.58 (2H, m), 7.74-7.77 (2H, m)。
LC 98.7%。
(M+H+乙腈)+二 373。
方案II
d)4-(3-羟基丙氣基)苄腈
向烧瓶中加入4-羟基苄腈(50克，0.41摩尔，1 eq)和曱苯(400毫 升)。将得到的混合物加热至65°C±5°C。向该搅拌反应混合物中加入 3-淡-1-丙醇(72.90克，0.51摩尔，1.25 eq),然后在20分钟内，加入 氢氧化钠(210毫升，2.5 M， 0.52摩尔，1.25 eq)。将反应加热至65至 70°C，保持17小时。在60至65。C,从有机层中分离水层。然后将有 机层不用进一步纯化而直接用于下一步。
LC纯度95.3%。
'H-NMR (300MHz, CDC13) 5 1.50 (t, ,/=5.7 Hz, 1H)， 2.07 (五重 峰，y-6.0Hz, 2H), 3.87 (q, 7=5.7 Hz， 2H), 4.17(t, /=6.0 Hz, 2H), 6.96(dd, 7=6.9, 2.1 Hz， 2H)， 7.59 (dd, 7=6.9, 2.1 Hz, 2H)。
(11)3-(4-氰基苯氣基丙基)4-曱基苯磺酸酯
将甲苯(400毫升)加入到前述步骤产生的溶液中。减压蒸馏出大 约330毫升溶剂(在50°C)。向残余物中加入甲苯(200毫升)和三乙胺
(53.70克，0.53摩尔，1.25 eq)。将反应混合物冷却至-15。C，加入盐 酸三甲胺(8.16克，0.083摩尔，0.2 eq)。向该搅拌溶液中加入对曱苯 磺酰氯(85.80克，0.445摩尔，1 eq)的曱苯(300毫升)溶液，同时保持 温度低于-10。C。将残余的对甲苯磺酰氯用甲苯(IOO毫升)冲洗到反应 混合物中。在低于-10。C条件下搅拌反应混合物3小时。将反应混合 物慢慢地升温至室温，而后搅拌18小时。将水(300毫升)加入到反应 混合物中，并将得到的浆液加热(大约85°C)，直到所有的固体成为溶 液为止。从有机层中分离水层。向有机层中加入盐酸(200毫升，1M)。 将有机层冷却至室温，然后冷却至大约5°C,在此温度下，将其搅拌 2小时。过滤分离沉淀的固体，然后用甲苯(IOO毫升)洗涤。将产物在 烘箱(在50。C)中减压干燥，得到标题化合物无色固体(94.20克，67%)。
LC纯度99.1%
(M+H+乙腈)+二 373。
'HNMR(300 MHz, CDC13) 5 2.15 (五重峰，J二5.9 Hz, 2H)， 2.43 (s, 3H)， 4.01 (t, 7=5.9 Hz, 2H), 4.24 (t, </=5.9 Hz, 2H), 6.83 (dd, J二6.9, 1.9 Hz， 2H), 7.26 (t, /=3.9 Hz, 6H)， 7.56 (t,声16.2 Hz， 2H)， 7.75 (d, J=8.2Hz, 2H)。
方案III
d)4-(3-羟基丙氣基)苄腈
向烧瓶中加入4-羟基苄腈(10克，82.7毫摩尔，l eq)和碳酸钾(13.60 克，98.7毫摩尔，1.25 eq)。向该混合物中加入乙腈(80毫升)，然后， 在搅拌条件下，加入3-溴-l-丙醇(12.25克，86.40毫摩尔，.1.05 eq)。 将反应混合物回流(84。C)加热5小时，而后冷却至室温。加入曱苯(80 毫升)和水(50毫升)，并将得到的混合物加热—30。C)，直到所有固体 溶解为止。从有机层中分离水层。保留有机层。
iH-NMR(300 MHz, CDC13) 5 1.50 (t， 《/=5.7 Hz, 1H), 2.07 (五重 峰，7=6.0 Hz, 2H)， 3.87 (q, ,/=5.7Hz， 2H), 4.17(t， 7=6.0 Hz, 2H), 6.96(dd, ./=6.9， 2.1 Hz, 2H), 7.59 (dd, J二6.9, 2.1 Hz, 2H)。
di)3-(4-氰基苯氣基丙基)4-曱基苯磺酸酯
将上面步骤(i)产生的溶液蒸馏，除去40毫升溶剂。然后使混合 物冷却到室温，而后加入三乙胺(10.09克，98.7毫摩尔，1.25叫)。 将反应混合物冷却至-15℃,加入盐酸三甲胺(1.57克，16.45毫摩尔， 0.2eq)。向该搅拌反应混合物中加入对甲苯磺酰氯(16.47克，86.38毫 摩尔，1.05叫)的甲苯(60毫升)溶液，同时保持温度低于-10℃。在低 于-10℃条件下，搅拌反应混合物3小时，而后升温至室温。加入水(60 毫升)，并将得到的浆液加热到大约60℃，直到所有的固体溶解为止。 从有机层中分离水层，并将盐酸(60毫升，0.5 M)力。入到有机层中。将 得到的混合物加热至大约62°C，直到所有的固体变成溶液为止。从水 层中分离有机层，冷却至室温，然后在大约5℃下搅拌2小时。过滤分离沉淀的固体，然后用曱苯(20毫升)洗涤。将产物在烘箱(在40℃) 中减压干燥，得到标题化合物无色固体(19.92克，73%)。
'H-NMR(300MHz， CDC13，) 5 2.11-2.19 (2H， m), 3.99-4.04 (2H, t), 4.22-4.26 (2H, t), 6.81-6.84 (2H， m), 7.25-7.26 (2H, m)， 7.54-7.58 (2H， m), 7.74-7.77 (2H， m)。
LC 99.6%。
(M+H+乙腈)=373。
实施例
实施例1
2"{7-[(2S)-3-(4-氰基苯氣基)-2-羟基丙泉l-9-氧杂-3，7-二氮杂-二环 「3.3.11壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁基酯
方案1
(a)[2-(9-氧杂-3，7-二氮杂双环「3.3.11壬-3-基)乙基l氨基曱酸叔丁基 酯，2,4,6-三甲基苯磺酸盐
将[2-(7-苄基-9-氧杂-3,7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基曱酸 叔丁基酯2,4,6-三甲基苯磺酸盐(150克；参见，例如，WO 2004 / 035592)、异丙醇(IPA; 450毫升)和水(150毫升)在金属氢化容器中混 合。加入固体5%Pd/C催化剂(4.5克，61%水，湿的，Johnson Matthey 类型440)。然后在2.5 bar氢气压力下将混合物氢化，同时加热到55℃。 气体吸收测定显示，1小时之后反应完成。冷却至39℃之后，通过玻璃纤维滤纸过滤除去催化剂。在过滤器上用IPA(150毫升)冲洗催化 剂，并将合并的滤液和洗液在下一步中使用。
(b)2-{7-「(2S)-3-(4-氰基苯氣基)-2-羟基丙基l-9-氧杂-3,7-二氮杂-二 环「3.3.11壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁基酯
将碳酸钠水溶液(l M, 133毫升)加入到[2-(9-氧杂-3,7-二氮杂双环 [3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯，2,4,6-三曱基苯磺酸盐(参见上 面步骤(a))的溶液中。加入4-[(2S)-环氧乙基曱氧基]卡腈(44.4克；参 见，例如WO 01 / 28992)的IPA(75毫升)和曱苯(75毫升)溶液。将反 应加热至73℃,保持4小时，然后将其在室温搅拌过夜。在小于84℃ 条件下，蒸馏除去溶剂(440毫升)。加入曱苯(l升)，并将溶剂蒸馏(水 52毫升，有机溶剂441毫升)。进一步加入部分甲苯(500毫升)，再次 蒸馏溶剂(水82毫升，有机溶剂437毫升)。然后将混合物冷却至环境 温度。加入氢氧化钠水溶液(l M, 450毫升)，并将混合物搅拌5分钟， 然后分离各相。除去水相，用柠檬酸水溶液(10% w / v, 450毫升)洗 涤曱苯相。除去曱苯相。将4-曱基-2-戊醇(MIBC; 600毫升)和氢氧化 钠水溶液(5 M, 450毫升)加入到柠檬酸相中。搅拌5分钟后，分离各 相，除去水溶液。将MIBC相用氯化钠水溶液(20% w / v， 150毫升) 洗涤。在小于50℃条件下减压浓缩MIBC和氯化钠水溶液的混合物， (收集水(20毫升)和MIBC(55毫升))。将MIBC溶液冷却至33℃,然 后将其搅拌过夜。将溶液过滤到千净容器中。在小于70℃条件下， 减压蒸馏溶剂(285毫升)。加入二异丙醚(IPE; 900毫升)，加入速度应 保持温度高于55℃。然后将溶液冷却至23℃。 90分钟之后，开始结 晶，搅拌混合物15分钟，而后冷却至5℃。过滤收集产物。在过滤器 上用IPE(300毫升)冲洗固体，吸干。在55℃进一步真空干燥，得到 标题化合物白色固体(92.5克，78%,两步)。
方案2
(a)「2-(9-氣杂-3,7-二氮杂双环「3.3.11壬-3-基)乙基l氨基甲酸叔丁基 酯，2，4,6-三甲基笨磺酸盐
将[2-(7-苄基-9-氧杂-3,7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸 叔丁基酯2,4,6-三曱基苯磺酸盐(150克；参见，例如，WO 2004 /035592)、异丙醇(IPA; 225毫升)和水(75毫升)在金属氢化容器中混合。 加入固体5Q/oPd/C催化剂(4.7克，61%水，湿的，Johnson Matthey类 型440)。将氢气引入容器中，开始搅拌。在2.5bar氢气压力下将混合 物氢化，同时加热到55。C(温度上冲至73。C)。气体吸收测定显示，1 小时之后反应完成。冷却至47°C之后，通过玻璃纤维滤纸过滤除去 催化剂。在过滤器上用IPA(75毫升)冲洗催化剂，并将合并的滤液和 洗液在下一步中使用。
(b)2-(7-「(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基l-9-氧杂-3,7-二氮杂-二 环「3.3.11壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁基酯
将[2-(9-氧杂-3,7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁基 酯，2，4,6-三曱基苯磺酸盐(参见上面步骤(a))加热至55。C。加入碳酸 钠水溶液(l M, 133毫升)，而后加入4-[(2S)-环氧乙基甲氧基]千腈(44.4 克；参见，例如WO 01 /28992)的IPA(75毫升)和曱苯(75毫升)热(40。C) 溶液。将溶液用IPA(37毫升)和甲苯(37毫升)冲洗入反应烧瓶中。将 反应加热至78。C,保持4小时，然后将其在室温搅拌过夜。加入曱苯 (1050毫升)，蒸馏溶剂(600毫升)。然后将混合物冷却至26°C。加入 氢氧化钠水溶液(l M, 450毫升)。将混合物搅拌5分钟，然后分离各 相。除去水相，用柠檬酸水溶液(10% w / v, 450毫升)洗涤曱苯相。 除去甲苯相。将4-曱基-2-戊醇(MIBC; 600毫升)和氬氧化钠水溶液(5 M, 450毫升)加入到柠檬酸相中。搅拌5分钟后，分离各相，除去水 相。将MIBC相用氯化钠水溶液(20% w / v, 150毫升)洗涤，分离各 相。然后将MIBC溶液搅拌过夜(过夜搅拌是不必要的，但为方便起见， 在该实施例中进行)。减压浓缩MIBC相(收集78毫升溶剂)。将溶液 过滤到干净容器中，用MIBC(150毫升)冲洗。在小于70°C条件下， 减压蒸馏溶剂(437毫升)。在55°C加入二异丙醚(IPE; 900毫升)，并 将温度降到40°C。将溶液再加热到58°C，然后自然冷却到环境温度(在 28°C,沉淀形成)。将混合物在环境温度下搅拌过夜。将混合物冷却到 5°C,过滤收集固体。用IPE(300毫升)置换冲洗滤饼，在过滤器上抽 滤干燥。在70。C进一步真空干燥，得到标题化合物白色固体(97.3克， 82%,两步)。
方案3
(a) 「2-(9-氣杂-3,7-二氮杂双环「3.3.11壬-3-基)乙基l氨基甲酸叔丁基 酯，2,4,6-三曱基苯磺酸盐
将[2-(7-苄基-9-氧杂-3,7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基曱酸 叔丁基酯2,4，6-三曱基苯磺酸盐(100克物质，3.5% w / w水；参见， 例如，WO 2004 / 035592)加入到金属氬化容器中。加入预先混合的异 丙醇(IPA; 150毫升)和水(50毫升)。加入固体5。/oPd/C催化剂(4.0克， 61%水润湿的，Johnson Matthey类型440)。将氢气引入容器中，开始 搅拌。在3.5 bar氢气压力下将混合物氢化，同时加热到55。C(温度上 冲至68°C)。气体吸收测定显示，3.5小时之后反应完成。将反应物在 以下详细指出的合适时刻，直接过滤到下一个反应容器中。用IPA(50 毫升)洗涤催化剂，并在以下详细指出的合适时刻，将洗液直接加入到 下一个反应容器中。
(b) 2-"-「(2SV3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基l-9-氧杂-3,7-二氮杂-二 环「3.3.11壬-3-基}乙基氨基曱酸叔丁基酯
将干净容器中装入4-[(2S)-环氧乙基甲氧基]千腈(30.1克；参见， 例如WO 01 / 28992),而后装入碳酸钠水溶液(0.3 M, 300毫升)。加 入[2-(9-氧杂-3,7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯， 2，4，6-三甲基苯磺酸盐(参见上面步骤(a))溶液，而后加入催化剂洗液(参 见上面步骤(a))。将混合物回流(78。C)加热4小时，然后在环境温度下 放置4天(该静置时间是不必要的，但为方便起见，在该实施例中进行 静置)。减压蒸馏除去溶剂(236毫升)(需要蒸馏出大约2.5体积溶剂， 以确保除去IPA)。加入甲苯(400毫升)和氢氧化钠水溶液(3 M, 100毫 升)，并搅拌混合物5分钟。在27。C分离各相，除去下面的水相。将 柠檬酸水溶液(10% W / V, 300毫升)加入到剩下的曱苯相中。搅拌5 分钟后，分离各相，除去上面的曱苯相。将4-曱基-2-戊醇(MIBC; 600 毫升)和氢氧化钠水溶液(5 M, 450毫升)(含有氯化钠(10% w/v))加 入到柠檬酸相中。在30°C搅拌5分钟后，分离各相，除去水相。将 MIBC相用氯化钠水溶液(20。/。w/v， IOO毫升)洗涤，搅拌5分钟之后， 分离各相。然后将MIBC溶液放置过夜(过夜静置是不必要的，但为方 便起见，在该实施例中进行)。在小于44。C(在此部分过程中可以达到的最高温度是70。C)的温度下真空浓缩MIBC相；收集溶剂(水18毫 升MIBC 35毫升)。将溶液过滤到干净容器中，用MIBC(50毫升)冲 洗。在小于70°C条件下，真空蒸馏溶剂(240毫升)。加入二异丙醚(IPE; 600亳升)，并将溶液再加热到64°C。在250 rpm下搅拌溶液，并自然 冷却。搅拌2小时之后，温度下降到28。C,开始出现产物沉淀。进一 步搅拌90分钟之后，温度下降到21。C。在20分钟内将混合物冷却到 5°C，然后在此温度下保持90分钟。过滤收集产物。用IPE(200毫升； IPE温度是20。C)置换冲洗滤饼，在过滤器上抽滤干燥。在35。C真空 干燥产物过夜，得到标题化合物白色固体(65.2克，85%,两步)。
方案4
(a) 「2-(9-氣杂-3,7-二氮杂双环[3.3.11壬-3-基)乙基l氨基曱酸叔丁基 酯，2,4,6-三甲基苯磺酸盐
将[2-(7-千基-9-氧杂-3,7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-乙基]氨基甲酸 叔丁基酯2，4,6-三甲基苯磺酸盐(92.60千克物质，17.51% w/w水；参 见，例如，WO2004/035592)和固体5。/oPd/C催化剂(3.70千克，61% 水润湿的，Johnson Matthey类型440)加入到金属氢化容器中。加入 预先混合的异丙醇(IPA; 109.30千克)和水(46.2千克)。将容器用氲气 吹扫至0.5bar,以排出氮气，然后将氢气引入到容器中，达到3.0bar, 开始搅拌，同时开始加热到55。C(达到的最高温度是55.3。C)。将反应 混合物在氢气氛围中保持1小时45分钟，而后气体吸收终止，表明 反应完成。然后将反应混合物冷却至20°C，将其静置21小时35分钟 (静置时间是不必要的，但为方便起见进行静置)。将反应混合物过滤 到以下指出的下一个反应容器中，用IPA(35.9千克)洗涤催化剂滤饼， 并加入到以下指出的下一个反应容器中。
(b) 2"7-「(2S)-3-(4-氰基苯氣基V2-羟基丙基卜9-氧杂-3,7-二氮杂-二 环「3.3.11壬-3-基}乙基氨基曱酸叔丁基酯
将干净容器中装入4-[(2S)-环氧乙基曱氧基]节腈(22.50千克；参 见，例如WO 01 / 28992)、软化水(184.7千克)和碳酸钠溶液(l M, 91.2 千克)。加入[2-(9-氧杂-3,7-二氮杂双环-[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸 叔丁基酯，2,4,6-三甲苯-磺酸盐(参见上面步骤(a))，还加入催化剂洗
液(参见上面步骤(a))。用35分钟将混合物加热至78°C,在此温度下 保持4小时，然后冷却至25.1。C，在室温下放置84小时42分钟(在该 实施例中，静置时间是不必要的，为方便起见进行静置)。减压蒸馏除 去溶剂(215.3千克)。加入甲苯(321.0千克)，并将反应混合物的温度调 节至25.5°C。将氢氧化钠溶液(3 M， 101.7千克)加入到反应容器中， 搅拌23分钟。终止搅拌，用30分钟分离各相。除去下面的水相。重 新开始搅拌上面的有机相，加入柠檬酸水溶液(10% w/w, 278J千克)， 搅拌23分钟。终止搅拌，用40分钟分离各相。将下部的水相转到第 二个容器(VESSEL 2)中，除去上面的有机相。然后将水相回返到反应 容器中，开始搅拌，加入4-甲基-2-戊醇(MIBC; 297.7千克)和预先混 合的氢氧化钠溶液(IO M, 185.4千克)和氯化钠溶液(20% w / w， 111.1 千克)，搅拌15分钟。然后终止搅拌，用30分钟分离各相。除去下面 的水相。重新开始搅拌，加入氯化钠溶液(20% w / w, 111.1千克)， 并将反应容器的内含物搅拌IO分钟。终止搅拌，用18分钟分离各相。 除去下面的水相。开始搅拌，通过减压蒸馏从保留的上部有机相中除 去溶剂(42.3千克)。将浓缩液转入千净容器(VESSEL 3)中，并用水洗 涤反应容器，除去残余的盐污染物。然后将有机相加热到47.3°C，热 过滤到千净反应容器中。将MIBC(37.3千克)加入到VESSEL 3中，然 后过滤到反应容器中，并与大部分溶液合并。然后通过减压蒸馏除去 溶剂(240.3千克)，保持混合物的温度低于70°C,而后将温度调节到 53.1°C,加入二异丙醚(313.9千克)。将温度调节到51.6°C，然后用110 分钟冷却到20°C,将其静置14小时49分钟(该静置时间是不必要的， 但为方便起见进行静置)。然后用30分钟将浆液冷却到5°C,在5°C 保持30分钟。然后过滤混合物，加入冷(5。C)二异丙醚(134.5千克)进 行置换洗涤，用氮气吹扫滤饼135分钟(这是不必要的，但为方便起见 才进行)。然后在过滤器上减压干燥固体，同时在30。C加热87小时， 得到标题化合物白色固体(49.05千克，80.7%)。
方案5
(a)f2-(9-氣杂-3,7-二氮杂双环「3.3.11壬-3-基)-乙基l-氨基曱酸叔丁 基酯，2,4，6-三甲基苯磺酸盐
将[2-(7-千基-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基曱酸
叔丁基酯，2,4,6-三甲基苯磺酸盐(150克物质，3.33。/。w/w水；参见， 例如，WO 2004 / 035592)加入到金属氢化容器中。加入预先混合的异 丙醇(IPA, 180克)和水(75克)。加入固体5。/oPd/C催化剂(6.0克，61% 水润湿的，Johnson Matthey类型440)。氮气吹扫之后，将氢气引入容 器中，开始搅拌。在3.5 bar氢气压力下将混合物氬化，同时用15分 钟加热到65。C(温度上冲至73°C)。气体吸收测定显示，30分钟之后 反应完成(包括加热时间)。在65°C进一步30分钟之后，将反应冷却 到23°C，然后在下面详细指出的合适时刻，直接过滤到下一个反应容 器中。用IPA(60克)洗涤催化剂，并在下面详细指出的合适时刻，将 洗液直接加入到下一个反应容器中。
(b)2-(7-f(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基l-9-氣杂-3,7-二氮杂-二 环「3.3.11壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁基酯
将干净容器中装入4-[(2S)-环氧乙基曱氧基]苄腈(44.3克(参见， 例如WO 01 / 28992), 0.98摩尔当量,基于无水[2-(7-千基-9-氧杂-3,7-二氮杂双环[3.3.1]-壬-3-基)乙基]氨基曱酸叔丁基酯，2,4,6-三曱基苯磺 酸盐)，而后加入碳酸钠水溶液(3% w/w, 480克)。加入[2-(9-氧杂-3,7-二氮杂-二环[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基曱酸叔丁基酯，2,4,6-三甲基-苯 ^镜酸盐(参见上面步骤(a))溶液，而后加入催化剂洗涤液(参见上面步骤 (a))。将得到的混合物在30分钟内加热至回流(78。C)，然后在此温度 下保持2小时。将反应冷却到50°C。在《50。C，减压蒸馏除去溶剂(353 克)。加入甲苯(375克)，并将温度调节到28。C士3。C。(随后的所有提 取操作在此温度下进行)。加入氢氧化钠水溶液(10% w / w, 180克)， 并将混合物搅拌5分钟。分离各相，除去下面的水相。将柠檬酸水溶 液(10% w / w, 450克)加入到剩下的曱苯相中。搅拌5分钟后，分离 各相，除去上面的甲苯相。将4-甲基-2-戊醇(MIBC)(420克)和氢氧化 钠/氯化钠水溶液(15% w / w wrt NaOH, 7.5% w / w wrt NaCl, 600克) 加入到柠檬酸相中。搅拌5分钟后，分离各相，除去水相。将MIBC 相用氯化钠水溶液(20% w/w, 75克)洗涤，搅拌5分钟之后，分离各 相。在《50。C，减压浓缩MIBC相(除去84克溶剂)。将溶液过滤到干 净容器中，用MIBC(60克)冲洗。在小于70。C条件下，真空蒸馏出溶 剂(239克)。加入异丙醚(IPE)(653克)，并将溶液再加热到55。C以上。搅拌溶液，冷却过夜。第二天，用15分钟将混合物从环境温度冷却到5°C。搅拌10分钟之后，过滤收集产物。用IPE(225克；IPE温度 是20。C)置换洗涤滤饼，然后抽滤干燥。在55。C真空干燥产物，得到 标题化合物白色固体(100.2克，87%，两步)。
方案6
(a)「2-(9-氣杂-3,7-二氮杂双环「3.3.11壬-3-基)乙基l氨基曱酸叔丁基 酯，2,4,6-三甲基苯磺酸盐
将[2-(7-节基-9-氧杂-3,7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基曱酸 叔丁基酯，2,4,6-三甲基苯磺酸盐(1.00当量；267.56毫摩尔；150.30 克物质，3.21。/。w/w水；参见，例如，WO 2004 / 035592)加入到氬化 容器中。加入预混合的异丙醇(3.00摩尔；229.30毫升；180.00克)和 水(4.16摩尔；75.00毫升；75.00克)，而后加入5%钇/碳(4.50克； 大约57。/。w/w水；Engelhard 5398)。将容器用氮气(3x)和氢气(2x)吹 扫，然后充到2巴氢气压力。使用固体搅拌桨(配备重新处理的弧形 叶轮)开始搅拌(600 rpm)。立即开始加热反应混合物，15分钟之后， 反应达到目标温度(65。C土5。C)。 50分钟总反应时间之后(包括加热时 间)，不再进一步接纳氢气(4.846升已经耗尽；理论的体积使用量5.801 升)。将反应冷却到25°C，通过薄层色谱(l:l X : DCM作为洗脱液， 其中X是氯仿甲醇浓氨水，比例是80:18:2;硅胶涂覆，高锰酸 钾显像)确定反应完成。(如果需要的话，这种冷却和取样步骤可以从 略)。过滤除去催化剂，直接进入500毫升量筒中。然后用异丙醇(783.75 毫摩尔；60.00毫升；47.10克)洗涤催化剂。
量筒中的溶液总体积是480毫升，然后用异丙醇将其补足到500 毫升。量筒中的溶液重量(含有标题化合物)是461.5克。
用来制备溶液的[2-(7-卡基-9-氧杂-3,7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基) 乙基]氨基甲酸叔丁基酯，2,4,6-三甲基苯磺酸盐在500毫升溶液中的 重量是150克，或30y。w/v。
用来制备溶液的[2-(7-苄基-9-氧杂-3,7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基) 乙基]氨基曱酸叔丁基酯，2,4,6-三曱基苯磺酸盐在461.5克溶液中的 重量是150克，或32.5y。w/w。
(b)2-7-(2S)-3-(4-氰基苯氣基)-2-羟基丙基l-9-氣杂-3,7-二氮杂-二 环『3.3.11壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁基酯
将反应烧瓶装入3% w / w碳酸钠水溶液(95.10毫摩尔；326.40毫 升；336.00克)。加入上面部分(a)产生的[2-(9-氧杂-3,7-二氮杂双环[3.3.1] 壬-3-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯，2,4,6-三曱基苯磺酸盐(350毫升； 等于105.2克[2-(7-苄基-9-氧杂-3,7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨 基甲酸叔丁基酯，2,4,6-三曱基苯磺酸盐前体物；无水当量是101.8克)。 用5分钟时间将混合物加热到40°C,同时在200 rpm下搅拌加入固体 4-[(2S)-环氧乙基曱氧基]苄腈(174.67毫摩尔；30.60克；参见，例如 WO 01 / 28992)，用17分钟将反应加热到75°C。将反应在此温度下保 持2小时。烧瓶的内含物重量是678克。施加真空，导致温度下降到 S50。C,蒸馏除去溶剂。现在烧瓶内含物重422克(因此意味着蒸馏出 256克(2.44 rel wt)溶剂)。将甲苯(2.85摩尔；301.88毫升;263.00克) 加入到烧瓶内含物中(其是40°C)。加入氬氧化钠水溶液(10% w / w)(315.02毫摩尔；113.63毫升；126.00克)，而后将得到的混合物冷 却到30°C。 12分钟之后，终止搅拌，使各相稳定(在30秒钟之内出现 稳定)。在30°C分离各相，界面物质留在(除去的)水相中。(如果需要 的i舌，可以在有机相上进一步用石威水溶液例如10% w / w氢氧化钠水 溶液洗涤，以除去痕量均三甲苯^黄酸)。将10% w / w柠檬酸水溶液 (163.96毫摩尔；302.83毫升；315.00克)加入到曱苯相中。7分钟之 后，终止搅拌，使各相稳定(在20秒钟之内出现稳定)。在29°C分离 各相，界面物质留在(除去的)上面(有机)相中。加入4-曱基-2-戊醇(甲 基异丁基甲醇)(2.88摩尔；366.58毫升；294.00克)，而后加入氢氧化 钠(15% w / w)和氯化钠(7.50/。 w / w) (210.00克)水溶液。2分钟之后， 终止搅拌，使各相稳定(在60秒钟之内出现稳定)。在37。C分离各相， 界面物质留在(除去的)下面(水溶液)相中。加入氯化钠水溶液(20% w / w) (179.66毫摩尔；45.74毫升；52.50克)，搅拌。2分钟之后，终止 搅拌，使各相稳定(在80秒钟之内出现稳定)。在35°C分离各相，所 有界面物质留在(除去的)下面(水溶液)相中。烧瓶的内含物重量是395 克。真空蒸馏溶液，导致收集19毫升水和58毫升MIBC。现在烧瓶 内含物重317克(因此意味着蒸馏除去78克(0.75 rel wt)溶剂)。将剩下 的溶液过滤到千净容器中，用MIBC(411.05毫摩尔；52.37毫升；42.00
克)冲洗。新烧瓶的内含物重量是351克。将溶液放置过夜(为方便起见)。在这个时候，出现一些结晶。将混合物加热到60℃所有的物质都溶解了 。在≤70℃真空蒸馏溶液，导致收集183毫升液体(基于0.802 的MIBC密度，其是1.4 rel wt)。将二异丙醚(二异丙醚)(3.24摩尔； 457.00毫升；331.32克)加入到热(70℃) MIBC溶液中，导致混合物的 温度下降到52℃。将溶液再加热到60℃,然后自然冷却。27分钟后， 烧瓶内含物达到45℃,加入晶种(56毫克)。将混合物冷却到27℃(这 需要2小时)，经过这段时间，出现大量沉淀。用24分钟时间将混合 物冷却到5℃，然后在此温度下保持1小时。然后过滤收集产物(该过 程需要45秒钟)，用冷(5℃)DIPE(1.54摩尔；217.24毫升；157.50克) 洗涤，需要30秒钟。将滤饼尽可能在过滤器上吸干(1O分钟)。然后 将潮湿的物质(99克)真空干燥(在55℃)至恒重(需要1.5小时)。得到标 题化合物白色固体(68.3克，84%)。
实施例2
(2-{7-[2-(4-氰基-2-氟苯氣基)乙基]-9-氣杂-3,7-二氮杂双环-[3.3.1] 壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁基酯
方案1
向[2-(7-苄基-9-氧杂-3,7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基曱酸 叔丁基酯，2,4,6-三曱基苯磺酸盐(1OO克；参见，例如，WO 2004 / 035592) 中加入异丙醇(300毫升)和水(1OO毫升)。向其中加入5% w / w钯/碳 (4克)(大约60%湿润糊状物)。将其加热至65℃，并在3.5 bar下氢化。 将反应混合物在65℃保持大约16小时，而后冷却至20℃;吸收氢气 的总体积是4升。过滤除去催化剂，用异丙醇(50毫升)洗涤催化剂。 将合并的有机滤液和异丙醇催化剂洗液真空浓缩。得到白色结晶固体，将其接纳在乙腈(1.28升)中。向其中加入4-(2-溴乙氧基)-3-氟代 千腈(43.5克；参见上面制备例A)和碳酸钾(250克)。将反应加热至回流(大约80℃)，在此温度下保持四个小时。将反应混合物冷却至大约 20℃。过滤反应混合物，并用乙腈(250毫升)洗涤滤饼。将合并的有机滤液和乙腈洗液真空浓缩，并将残余物接纳在曱苯(345毫升)中。 然后将其加热到30℃，并保持这个温度，直到提取后处理结束为止。向甲苯溶液中加入溶于水(110毫升)的氢氧化钠(12克)溶液。分离各
相，除去下面的(含水)相。向保留的有机层中加入溶于水(270毫升)的 柠檬酸(30克)溶液。分离各层，除去上面的(有机)层。向保留的水层 中加入乙酸乙酯(330毫升)和溶于水(310毫升)的氢氧化钠(60克)和氯 化钠(30克)溶液。分离各相，除去下面的(含水)相。向保留的有机层 中加入溶于水(40毫升)的氯化钠(10克)溶液。分离各相，除去下面的(含 水)相。用硫酸镁(IO克)干燥乙酸乙酯层，过滤，并将干燥剂用乙酸乙 酯(220毫升)洗涤。将合并得到有机滤液和乙酸乙酯洗液真空浓缩， 得到标题化合物浅黄色油，在其内含有白色结晶部分(72.00克，93%
产率)。
如果需要的话，可以使用下面方法，将标题化合物进行结晶。
向(2-{7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂双环-[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁基酯(77克)中加入二异丙基醚(385 毫升)和异丙醇(77毫升)。将该混合物加热至65°C，在此温度下保持 十五分钟，而后用90分钟冷却至5。C。在15和10。C之间观察到结晶。 将混合物在5。C保持两小时，而后过滤，用冷二异丙基醚(80毫升，5°C) 洗涤。在35°C,将潮湿的固体真空千燥大约十九小时，得到结晶标题 化合物类白色固体(54.5克；71%产率)。
'H-NMR (CDC13, 300 MHz) S 7.48-7.30 (m)， 7.15-6.96 (m), 6.30-6.01 (m)， 4.58-4.23 (m), 3.91-3.82 (m), 3.27-3.08 (m)， 3.04-2.87 (m), 2.85-2.59 O), 2.48-2.35 O), 1.40 (s)。
方案2
范例1
向[2-(7-苄基-9-氧杂-3,7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基曱酸 叔丁基酯，2,4,6-三曱基苯磺酸盐(148克；参见，例如，WO 2004 /035592) 中加入异丙醇(450毫升)和水(150毫升)。向其中加入5% w / w4巴/石友 (7.5克,大约60%湿润糊状物)。将得到的混合物加热至65°C,并在3.5 巴下氢化。将反应混合物在65°C保持大约十四小时，而后冷却至 20°C;吸收氢气的总体积是5.9升。过滤除去催化剂，用异丙醇(75毫 升)洗涤催化剂。将合并的有机滤液和异丙醇催化剂洗液真空浓缩，并将得到的残余物(白色结晶固体)接纳在乙腈(1.9升)中。向其中加入2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基曱苯-4-磺酸酯(88.3克；参见上面制备例B)和碳 酸钾(91克)。将反应混合物加热至回流(大约80。C)，在此温度下保持 八小时，而后冷却至室温(大约20°C)。过滤反应混合物，并用乙腈(190 毫升)洗涤滤饼。将合并的滤液和滤饼洗液真空浓缩，并将得到的残余 物接纳在甲苯(850毫升)中。向其中加入溶于水(240亳升)的氢氧化钠 (26.6克)溶液。分离各层，除去下面的(含水)层。向保留的有机层中加 入溶于水(400毫升)的柠檬酸(44.4克)溶液。分离各层，除去上面的(有 机层)。向保留的水层中加入乙酸乙酯(1.25升)和溶于水(460毫升)的 氢氧化钠(89克)和氯化钠(44.4克)溶液。分离各层，除去下面的(含水) 层。向保留的有机层中加入溶于水(60毫升)的氯化钠(15克)溶液。分 离各层，除去下面的(含水)层。将保留的有机层用硫酸镁(75克)千燥。 过滤除去硫酸镁，用乙酸乙酯(410毫升)洗涤干燥剂。将合并的有机 滤液和乙酸乙酯洗液真空浓缩，得到黄色油(97克)。将该油接纳在二 异丙基醚(485毫升)和异丙醇(IOO毫升)中。然后将其加热到回流(大约 68°C)。在回流时，所有物质都溶解，将反应混合物冷却至室温(大约 20°C)。将混合物进一步冷却至5。C,而后过滤，并用冷二异丙基醚(200 毫升，5。C)洗涤。在35°C,将潮湿的固体真空干燥，得到标题化合物 灰白色固体(60克；52.4%产率)。
范例2
向[2-(7-苄基-9-氧杂-3,7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸 叔丁基酯，2,4,6-三甲基苯磺酸盐(l73克;参见,例如,WO 2004 / 035592) 中加入异丙醇(530毫升)和水(175毫升)。然后加入5% w/w钯/碳(8.7 克，大约60%湿润糊状物)。将反应混合物加热至65。C,并在3.5巴 下氢化。将反应混合物在65。C保持两小时，而后冷却至20°C;吸收 氢气的总体积是7.1升。过滤除去催化剂，用异丙醇(90毫升)洗涤催 化剂。将合并的有机滤液和异丙醇催化剂洗液真空浓缩，并将残余物(白 色结晶固体)接纳在乙腈(2.2升)中。向其中加入2-(4-氰基-2-氟苯氧基) 乙基甲苯-4-磺酸酯(103.3克；参见上面制备例B)和碳酸钾(106.5克)。 然后用大约半小时将其加热到回流(大约80°C)。将反应混合物在80°C 维持八小时，而后冷却至室温(大约20°C)。过滤反应混合物，并用乙 腈(220毫升)洗涂滤饼。将合并的滤液和滤饼洗液真空浓缩，并将得到的残余物接纳在曱苯(l升)中。向其中加入溶于水(280毫升)的氬氧 化钠(31.2克)溶液。分离各层，除去下面的(含水)层。向保留的有机层 中加入溶于水(470毫升)的柠檬酸(52克)溶液。分离各层，除去上面的 (有机)层。向保留的水层中加入乙酸乙酯(1.45升)和溶于水(540毫升) 的氬氧化钠(104克)和氯化钠(52克)溶液。分离各层，除去下面的(含 水)层。向保留的有机层中加入溶于水(70毫升)的氯化钠(17.3克)溶液。 分离各层，除去下面的(含水)层。用硫酸镁(87克)干燥有机层，过滤， 并将干燥剂用乙酸乙酯(480毫升)洗涤。将合并的有机滤液和乙酸乙 酯滤饼洗液真空浓缩，得到黄色油(113克)。向该油中加入二异丙基醚 (600毫升)和异丙醇(IIO毫升)，并将该混合物加热至回流(大约68。C)。 在回流时，所有物质都溶解，将反应混合物冷却至室温(大约20°C)。 将反应混合物进一步冷却至5°C，过滤反应混合物。用冷二异丙基醚 (240毫升，5。C)洗涤固体。在35。C,将潮湿的固体在烘箱中真空干燥， 得到标题化合物灰白色固体(79克；59%产率)。
范例3
将上述两步骤中的最终滤液和洗液合并，真空浓缩，进一步得到 80克粗品标题化合物。向该粗品混合物中加入二异丙基醚(530毫升) 和异丙醇(70毫升)，得到混合物，然后将其加热到65°C。在65。C， 所有物质都溶解，将反应混合物冷却至室温(大约20°C)。然后将混合 物进一步冷却至5°C,而后过滤，并用冷二异丙基醚(70毫升，5。C)洗 涤固体。在35°C，将潮湿的固体真空干燥，得到纯化标题化合物灰白 色固体(25克；31.3%产率)。
将由上述三个步骤产生的标题化合物样品(即样本1至3 :分别是 60克，79克和25克)合并。向合并的混合物中加入二异丙基醚(820 毫升)和异丙醇(82毫升)。将该混合物加热至65。C，在此温度下，形 成溶液。将反应混合物用三个小时冷却至室温(大约20°C)。在45和40°C 之间观察到结晶。用二十分钟将混合物进一步冷却至5°C,在5°C保 持二十多分钟。过滤反应混合物，并用冷二异丙基醚(165毫升，5°C) 洗涤固体。在35°C,将潮湿的固体真空千燥，得到重结晶标题化合物 灰白色固体(149.3克；91%产率)。
1H-NMR(CDCl3， 300 MHz) 5 H 7.49-7.29 (m， 2H), 7.16-6.94 (m, 1H), 6.31-6.02 (m, 1H)， 4.57-4.21 (m， 2H)， 3.93-3.82 (m, 2H)， 3.28-3.07 (m， 2H)， 3.05-2.87 (m, 2H)， 2.85-2.62 (m， 8H)， 2.49-2.37 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)。
方案3
向[2-(7-千基-9-氧杂-3,7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸 叔丁基酯，2,4,6-三甲基苯磺酸盐(60克；参见，例如，WO 2004 / 035592) 中加入异丙醇(92毫升)和水(30毫升)溶液。向其中加入5% w / w钯/ 碳(2.4克，61%湿润糊状物)。将反应混合物加热至65℃，并在2.5巴 下氢化。将反应混合物在65℃保持二十分钟，而后冷却至20℃;吸 收氢气的总体积是2.2升。过滤除去催化剂，用异丙醇(31毫升)洗涤 催化剂。将有机滤液和异丙醇催化剂洗液合并。向其中加入2-(4-氰基 -2-氟苯氧基)乙基甲苯-4-磺酸酯(35.1克；参见上面制备例B)和溶于水 (186毫升)的碳酸钠(63克)溶液。将反应混合物加热到75℃，每分钟 大约1℃。将反应混合物在75℃保持12小时，然后冷却至20℃,每 分钟大约1℃。通过减压蒸馏(在小于50℃)来减少反应混合物体积， 除去大约150毫升溶剂。向剩下的反应混合物中加入曱苯(175毫升)， 将反应温度调节至30°C，并在此温度下保持，直到提取后处理结束为 止。向甲苯溶液中加入溶于水(98毫升)的氬氧化钠(10.8克)溶液。分 离各层，除去下(含水)层。向保留的有机层中加入溶于水(162毫升)的 柠檬酸(18.0克)溶液。分离各层，除去上面的(有机)层。向保留的水层 中加入4-甲基戊-2-醇(210毫升)和溶于水(186毫升)的氢氧化钠(36克) 和氯化钠(18克)溶液。分离各层，除去下(含水)层。向保留的有机层 中加入溶于水(24毫升)的氯化钠(6克)溶液。分离各层，除去下(含水) 层。通过减压蒸馏来减少得到的混合物体积(小于70℃,导致除去大 约55毫升溶剂)。然后将其过滤到干净容器中，用4-曱基-戊-2-醇(30 毫升)洗涤。通过减压蒸馏(小于70℃)来减少混合物体积，除去大约155 毫升溶剂。向残佘物中加入二异丙基醚(560毫升)，同时保持温度高 于55℃。将混合物冷却至20℃，每分钟大约0.25℃,然后在20℃保 持大约16小时。将混合物冷却至5℃，每分钟大约0.25℃,在5℃保持大约一个小时。过滤反应混合物，并用冷二异丙基醚(125毫升，
5。C)洗涤产物。在35°C,将潮湿的固体真空干燥大约二十二小时，得 到标题化合物白色结晶固体(29克，63%产率)。
如果需要的话，可以使用下面方法，将标题化合物进行重结晶。
向(2-{7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基]-9-氧杂-3,7- 二氮杂双环-[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁基酯(164克)中加入二异丙基醚(820 毫升)和异丙醇(82毫升)。然后将该混合物加热至65°C，在此温度下， 形成溶液。将反应混合物冷却至室温(大约20°C)。在45和40。C之间 观察到结晶。然后将混合物进一步冷却至5。C，而后过滤，并用冷二 异丙基醚(165毫升，5。C)洗涤固体。在35°C，将潮湿的固体真空千燥 大约十八小时，得到重结晶标题化合物(149.3克；91%)。
'HNMR(400 MHz， CD3OD): 3 7.53 (d, J=9.8 Hz, 2H), 7.29 (t， J=8.2 Hz, 1H)， 4.38 (t, J=5.9 Hz， 2H)， 3.89-3.82 (m， 2H)， 3.17 (t， J=6.3 Hz， 2H)， 3.01 (d, J=11.5 Hz， 2H), 2.86 (d, J=11.3 Hz， 2H), 2.78 (t, J=6.0Hz, 2H)， 2.67-2.60 (m， 2H), 2.60-2.53 (m, 2H)， 2.39 (t， J=6.2Hz, 2H), 1.41 (s， 9H)。
方案4
向[2-(7-卡基-9-氧杂-3,7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基曱酸 叔丁基酯，2,4,6-三甲基苯磺酸盐(60克；参见，例如，WO 2004/035592) 中加入异丙醇(90毫升)和水(30毫升)溶液。向其中加入5% w/ w钯/ 碳(2.4克，61%湿润糊状物)。将反应混合物加热至65。C，并在2.5巴 下氢化。将反应混合物在65。C保持大约四十五分钟，而后冷却至 20°C;吸收氢气的总体积是2.2升。过滤除去催化剂，用异丙醇(31毫 升)洗涤催化剂。向合并的有机滤液和异丙醇催化剂洗液中加入2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基甲苯-4-磺酸酯(35.1克；参见上面制备例B)和溶 于水(186毫升)的碳酸钠(63克)溶液。将反应混合物加热至75°C，每 分钟大约1°C,然后在此温度下保持12小时，而后冷却至20。C(每分 钟大约1。C)。通过减压蒸馏(在小于50。C)来减少反应混合物体积，除 去大约140毫升溶剂。向剩下的反应混合物中加入曱苯(172毫升)， 将反应温度调节至30°C,并在此温度下保持，直到提取后处理结束为 止。向甲苯溶液中加入溶于水(97毫升)的氢氧化钠(10.8克)溶液。分 离各层，除去下(含水)层。用氢氧化钠水溶液再次重复这种提取，再次除去下面的(含水)层。向保留的有机层中加入溶于水(162毫升)的柠 檬酸(18克)溶液。分离各层，除去上面的(有机)层。向保留的水层中 加入乙酸乙酯(210毫升)和溶于水(186毫升)的氢氧化钠(36克)和氯化 钠(18克)溶液。分离各层，除去下面的水层。向保留的有机层中加入 溶于水(24毫升)的氯化钠(6克)溶液。分离各层，除去下面的水层。将 保留的有机层用硫酸镁(30克)干燥。过滤除去无机固体，用乙酸乙酯(30 毫升)洗涤。在小于50°C条件下，将合并的滤液和洗液真空浓缩，得 到无色油(40克)。向其中加入二异丙基醚(175毫升)和异丙醇(35毫升)。 将该混合物加热到65°C，每分钟大约1°C。然后将温度在65°C维持 十五分钟。然后将混合物冷却至20℃(每分钟大约0.25℃)，在20°C 保持大约16小时，然后冷却至5。C(每分钟大约0.25°C)，而后在此最 终温度下保持大约一小时。过滤反应混合物，并用冷二异丙基醚(36 毫升，5℃)洗涤固体。在35°C，将潮湿的固体真空干燥，得到标题化 合物白色固体(28.2克；61%产率)。
方案5
向[2-(7-苄基-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基曱酸 叔丁基酯，2,4,6-三甲基苯磺酸盐(300克；参见，例如，WO 2004 / 035592) 中加入异丙醇(460毫升)和水(150毫升)。向得到的混合物中加入5% w / w钯/碳(12克，大约60%湿润糊状物)。然后将混合物加热至65°C, 并在2.5巴下氢化。将反应混合物在65℃保持大约二十分钟，而后冷 却至20°C;吸收氬气的总体积是11.4升。过滤除去催化剂，用异丙 醇(150毫升)洗涤。将有机滤液和异丙醇催化剂洗液合并。向其中加 入2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基甲苯-4-磺酸酯(175.5克；参见上面制备 例B)和溶于水(930毫升)的碳酸钠(315克)溶液。将反应混合物加热至 75°C，在此温度下将其保持12小时，而后冷却至20。C。通过减压蒸 馏(在小于50℃)来减少反应混合物体积，除去大约650毫升溶剂。向 剩下的反应混合物中加入甲苯(860毫升)，将反应温度调节至30°C, 并在此温度下保持，直到提取后处理结束为止。向甲苯溶液中加入溶 于水(485毫升)的氢氧化钠(54克)溶液。分离各层，除去下(含水)层。 向保留的(有机)溶液中加入溶于水(485毫升)的氢氧化钠(54克)溶液。 分离各层，除去下(含水)层。向保留的(有机)层中加入溶于水(810毫升)的柠檬酸(90克)溶液。分离各层，除去上面的(有机)层。向保留的(含 水)层中加入乙酸乙酯(1.05升)和溶于水(930毫升)的氢氧化钠(180克) 和氯化钠(90克)溶液。分离各层，除去下(含水)层。向保留的(有机)层 中加入溶于水(120毫升)的氯化钠(30克)溶液。分离各层，除去下(含 水)层。用硫酸镁(150克)干燥保留的(有机)层。过滤除去无机固体， 用乙酸乙酯(150毫升)洗涤。在小于50。C条件下，将合并的滤液和洗 液真空浓缩，得到粗品标题化合物黄色固体(201克)。
进一步重复三次上述步骤(一次用300克[2-(7-苄基-9_氧杂-3，7-二 氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯2,4,6-三甲基苯磺酸酯 开始，两次用450克该物质)，提供200、 304和300克批次的粗品标 题化合物。
将上述四个批次的粗品标题化合物(0.2千克，0.2千克，0.3千克 和0.3千克)合并。将二异丙基醚(5升)和异丙醇(l升)加入到合并物质 中。将得到的混合物加热至65°C，在此温度下，形成溶液。将反应混 合物用大约六个小时冷却至室温(大约20°C)。在大约37。C观察到结 晶。为方便起见，将反应混合物在20°C保持大约16小时。用五十分 钟将反应混合物进一步冷却至5°C,在5。C保持5分钟。过滤反应混 合物，并用冷二异丙基醚(l升，5。C)洗涤固体。在35°C,将潮湿的固 体真空干燥，得到纯化标题化合物类白色固体(741克；74%产率)。
'HNMR(400 MHz， CD3OD): 5 7.53 (d， J=9.5 Hz， 2H), 7.30 (d, 7=8.2 Hz， 1H)， 4.38 (t， J=5.9 Hz, 2H)， 3.88-3.82 (m， 2H)， 3.17 (t, 7=6.2 Hz, 1H)， 3.01 (d， /=11.2 Hz， 2H), 2.86 (d， J=12.1 Hz, 2H), 2.78 (t, J=5.8Hz， 2H), 2,67-2.60 (m， 2H)， 2.60-2.54 (m, 2H)， 2.39 (t， /=6.2Hz， 2H)， 1.37 (s, 9H)。
方案6
向[2-(7-苄基-9-氧杂-3,7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸 叔丁基酯2,4,6-三曱基苯磺酸酯(30克；参见WO 2004 / 035592)中加 入异丙醇(46毫升)和水(15毫升)溶液。向其中加入5。/。w/w钯/碳(1.2 克，61%湿润糊状物)。将反应混合物加热至65°C,并在2.5巴下氢化。 将反应混合物在65°C保持二十分钟，而后冷却至20°C;吸收氢气的 总体积是1.1升。过滤除去催化剂，然后用异丙醇(15毫升)洗涤。将
有机滤液和异丙醇催化剂洗液合并。向其中加入2-(4-氰基-2-氟苯氧 基)乙基曱苯-4-磺酸酯(17.55克；参见上面制备例B)和溶于水(93毫升) 的碳酸钠(5.94克)溶液。将反应混合物加热到75。C,每分钟大约1。C。 将反应混合物在75°C保持12小时，然后冷却至20°C，每分钟大约 1°C。通过减压蒸镏(在小于50。C)来减少反应混合物体积，除去大约60 毫升溶剂。向剩下的反应混合物中加入甲苯(75毫升)，将反应温度调 节至30°C,并在此温度下保持，直到提取后处理结束为止。向甲苯溶 液中加入溶于水(32毫升)的氢氧化钠(3.6克)溶液。分离各层，除去下 (含水)层。向保留的有机层中加入溶于水(81毫升)的柠檬酸(9克)溶液。 分离各层，除去上面的(有机)层。向保留的水层中加入4-甲基-戊-2-醇 (104毫升)和溶于水(93毫升)的氢氧化钠(18克)和氯化钠(9克)溶液。 分离各层，除去下(含水)层。向保留的有机层中加入溶于水(12毫升) 的氯化钠(3克)溶液。分离各层，除去下(含水)层。通过减压蒸馏来减 少得到的混合物体积(小于70°C,导致除去大约15毫升溶剂)。然后 将其过滤到千净容器中，用4-甲基-戊-2-醇(15毫升)洗涤。通过减压 蒸馏(小于70。C)来减少混合物体积，除去大约90毫升溶剂。向残余 物中加入二异丙基醚(280毫升)，同时保持温度高于40°C。将混合物 再加热到55°C,而后冷却至20。C(每分钟大约0.25°C)，在此温度下， 将其保持大约十四小时。然后将混合物冷却至5°C，每分钟大约 0,25°C,在5°C保持大约两小时。过滤反应混合物，并用冷二异丙基 醚(62毫升，5。C)洗涤滤饼。将潮湿的固体真空干燥(在35°C，大约二 十二小时)，得到标题化合物白色结晶固体(17.8克，77%产率)。
方案7
向[2-(7-千基-9-氧杂-3,7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸 叔丁基酯，2,4,6-三曱基苯磺酸盐(101克；参见WO 2004 / 035592)中 加入异丙醇(152毫升)和水(50毫升)溶液。向其中加入5% w / w钯/ 碳(4克，61%湿润糊状物)。将反应混合物加热至65°C，并在2.5巴下 氢化。将反应混合物在65°C保持大约一小时，而后冷却至20°C;吸 收氢气的总体积是3.8升。过滤除去催化剂，用异丙醇(50毫升)洗涤。 将有机滤液和异丙醇催化剂洗液合并。向其中加入2-(4-氰基-2-氟苯 氧基)乙基曱苯-4-磺酸酯(58.95克；参见上面制备例B)和溶于水(310毫升)的碳酸钠(20.01克)溶液。将反应混合物加热至75°C。将反应混 合物在75°C保持12小时，然后冷却至20。C。通过减压蒸馏(小于45°C) 来减少反应混合物体积，除去大约210毫升溶剂。向剩下的反应混合 物中加入甲苯(290毫升)，将反应温度调节至30°C，并在此温度下保 持，直到提取后处理结束为止。向曱苯溶液中加入溶于水(162毫升) 的氢氧化钠(18.01克)溶液。分离各层，除去下(含水)层。向保留的有 机层中加入溶于水(162毫升)的氢氧化钠(18.18克)溶液。分离各层， 除去下(含水)层。向保留的有机层中加入溶于水(270毫升)的柠檬酸 (30.15克)溶液。分离各层，除去上面的(有机)层。向保留的水层中加 入4-甲基-戊-2-醇(350毫升)和溶于水(310毫升)的氲氧化钠(60.32克) 和氯化钠(30.27克)溶液。分离各层，除去下(含水)层。向保留的有机 层中加入溶于水(40毫升)的氯化钠(10.07克)溶液。分离各层，除去下 (含水)层。通过减压蒸馏(小于60°C，导致除去大约180毫升溶剂)将 得到的混合物的体积减少，过滤到干净容器中，然后用4-甲基-戊-2-醇(50毫升)洗涤。通过减压蒸馏(小于60。C)来减少混合物体积，除去 大约124毫升溶剂。向残余物中加入二异丙基醚(935毫升)，同时保 持温度高于55°C。将混合物冷却至20°C，然后冷却至5°C，在此温 度下将其保持大约一个小时。过滤反应混合物，并用冷二异丙基醚(200 毫升，5。C)洗涤产物。在35°C，将潮湿的固体真空千燥大约二十五小 时，得到标题化合物白色结晶固体(51.4克，66%产率)。
1HNMR(400 MHz， CD3OD): δ7.50 (d, J=9.5 Hz， 2H)， 7.27 (t, 风3Hz, 1H)， 4.36 (t， ^5.8Hz, 2H), 3.83 (t， J=3.5 Hz, 2H)， 3.15 (t, J:6.2Hz, 2H), 2.99 (d, JM1.5Hz, 2H)， 2.84 (d， J=11.3Hz, 2H)， 2.76 (t， J=6.0 Hz, 2H)， 2.66-2,50 (m, 4H)， 2.37 (t， J=6.3 Hz， 2H)， 1.36 (s, 9H)。
实施例3
(3-{7-[3-(4-氰基苯氣基)丙基]-9-氧杂-3,7-二氮杂双环「3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基曱酸叔丁基酯，L-酒石酸盐
向[3-(7-苄基-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3,1]壬-3-基)丙基]氨基甲酸叔丁基酯，4-氯苯磺酸盐(50.20克，88.36毫摩尔；参见上面制备例C) 中加入丙-2-醇(150毫升)和水(50毫升)的混合物，而后加入5%钯/碳 (2.53克，5%rel. wt.,大约60%水润湿糊状物)。将得到的混合物在2.5 巴下氢化，并立即加热到50。C。 一旦反应已经吸收所需要数量的氬气， 将其冷却至室温。TLC(1:1 二氯甲烷溶剂X,高锰酸钾染色，乂=80:18:2 氯仿甲醇35%氨水)表明反应完成。过滤除去催化剂，用丙-2-醇(75 毫升)洗涤。向得到的滤液和催化剂洗液中加入1 M碳酸钠水溶液(115 毫升)。将得到的混合物加热至55°C，加入3-(4-氰基苯氧基)丙基4-甲 苯-磺酸酯(30.71克，92.67毫摩尔；参见上面制备例D)。提供混合物， 然后将其回流加热4小时。TLC(1:1 二氯甲烷X)显示反应完成。减 压蒸馏除去溶剂(236毫升)，保持温度低于50°C。加入甲苯(220毫升) 和1 M氢氧化钠(IOO毫升)，并将得到的混合物冷却至室温，而后进 一步加入曱苯(30毫升)和1 M氢氧化钠(50毫升)。分离各相，并将10% w / w柠檬酸(250毫升)加入到保留的有机相中。在室温下一起搅拌15 分钟之后，再次分离各相。向保留的水相中加入乙酸异丙酯(550毫升) 和5 M氢氧化钠(150毫升)。然后在室温下进行搅拌10分钟。再次分 离各相，并用20% w / w氯化钠溶液(50毫升)洗涤保留的有机相。减 压蒸馏从有机相中除去溶剂(IOO毫升)，保持温度低于50°C。将剩下 的混合物过滤，同时加热除去不溶性物质，然后将其用乙酸异丙酯(50 毫升)洗涤。(在此步骤中，如果需要的话，通过将得到的滤液浓缩， 可以分离中性形式的(3-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧杂-3,7-二氮杂 双环[3.3.1]壬-3-基}-丙基)氨基甲酸叔丁基酯)。将该溶液再加热到 50°C，而后用30分钟时间加入溶解(通过加温)在乙醇(150毫升)中的 L-酒石酸(13.42克，88.52毫摩尔)。将得到的混合物冷却至室温，导 致产物从溶液中结晶。将溶液冷却至5°C，过滤收集产物，用乙酸异 丙酯(150毫升)洗涤滤饼。将产物尽可能在过滤器上千燥，然后真空 烘千(40。C, 24小时)，得到副标题化合物白色固体(44.00克，73.99毫 摩尔，84%)。
'H NMR (400 MHz, CD3OD) S 7.65 (dd, /=6.9, 1.8 Hz， 2H), 7.06-7.02 (m， 2H), 4.38 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 4.14(t， 《/=6.0 Hz， 2H)， 3.51 (d, J=12.3 Hz, 2H), 3.27 (s, 1H), 3.11 (t， J=5.9 Hz, 4H)， 3.02 (t,月,9Hz, 2H), 2.90 (d， J=11.8Hz, 2H), 2.64 (t, 7=6.2 Hz， 2H)， 2.24 (dd, 7=10.1， 5.8 Hz, 2H), 1.74 (t, ./=6.0 Hz, 2H), 1.45 (s， 9H)。
'HNMR(400 MHz, D20) 5 7.75 (d， J=9.0 Hz， 2H), 7.11 (d, 7=8.7
Hz， 2H), 4.53 (s， 2H), 4.30 (s, 2H), 4.24 (t, J-5.6Hz， 3H), 3.57 (d， 声12.6Hz, 2H)， 3.40 (d, Hz, 2H)， 3.12 (d， /=12.3 Hz, 2H),
3.01 (t, /=7.2 Hz, 4H)， 2.94 (t， </=6.2 Hz, 3H), 2.63 (t, </=7.2 Hz， 2H), 2.21 (五重峰，J=6.5Hz, 2H)， 1.66 (q, J-6.7Hz， 2H)， 1.43 (d， 7=10.8 Hz， 9H)。
缩写
Et= 乙基
eq= 当量
h = 小时
IPA =异丙醇
IPE = 二异丙醚
Me = 甲基
MIBC = 4-曱基-2-戊醇
MIBK =甲基异丁基酮
min.= 分钟
MPa= 兆帕斯卡
Pd/C=在碳上的钯
Pt/C =在碳上的钿
TLC =薄层色i普
前缀n-、 s-、 i-、 t-和tert-具有其常用含义正、仲、异和叔。
权利要求
1.制备式I的磺酸盐或其溶剂化物的方法，其中R1表示C1-6烷基(任选被一个或多个选自-OH、卤素、氰基、硝基和芳基的取代基取代)或芳基；D表示任选支化的C2-6亚烷基，条件是它不表示1，1-C2-6亚烷基；R2表示未取代的C1-4烷基，C1-4全氟烷基或苯基，后面的基团任选被一个或多个选自C1-6烷基、卤素、硝基和C1-6烷氧基的取代基取代；和其中每个芳基是任选取代的，除非另作说明；该方法包括在基本上由水、C3-5仲烷基醇和不超过15％v/v的另一种有机溶剂组成的溶剂系统存在下，将式II的磺酸盐或其溶剂化物氢化，其中R3表示对于氢化不稳定的氨基保护基，R1、R2和D如上所述。
2. 权利要求1所要求的方法，其中施行该方法，以便在基本上 由水、C3-5仲烷基醇和不超过20% v / v的另一种有机溶剂组成的溶剂系统中提供式I的盐溶液。
3. 制备式IX化合物或其药学可接受的衍生物的方法，其中R1和D如权利要求1所定义；R6表示H、卣素、C^烷基、國OR9、誦E國N(RWR11，或与RJ—起表 示=0;R7表示H、 C^烷基、或与R6—起，表示=0;R9表示H、 C^烷基、-E-芳基、-E-Het1、 -C(0)R12a、 -C(0)OR12b 或-C(0)N(R/3a)R13、R"表示H、 Cw烷基、-E陽芳基、画E國Het1、 -C(0)R12a、 -C(0)OR12b、 -S(0)2R12c、 -[C(0)]pN(R13a)R13b或國C(NH)NH2;R"表示H、 C^烷基、-￡-芳基或-。(0)1112￡1;当本文中使用时，R12a至R12d在每次出现时独立地表示CV6烷基(任 选被一个或多个选自卣素、芳基和Hef的取代基取代)、芳基、Het3, 或R^和R^独立地表示H;当本文中使用时，R^和R^在每次出现时独立地表示H或Q-6 烷基(任选被一个或多个选自卣素、芳基和Hef的取代基取代)、芳基、 Het5、或一起表示<33.6亚烷基，任选被O原子间隔；当本文中使用时，E在每次出现时表示直接键或CM亚烷基；p表示1或2;A表示直接键、-J-、 -J-N(R14a)-、 -J-S(0)2N(R14b)-、 -J-N(R14c)S(0)2-或-J-O-(在后面的四个基团中，-J与氧杂双吡i定环氮相连接)；B表示-Z-{[C(0)]aC(H)(R15a)}b- 、 -Z-[C(〇)]cN(R15b)- 、 -Z-N(R15e)S(0)2-、 -Z-S(0)2N(R15d)-、 -Z-S(0)n-、 -Z-O-(在后面的六个基团 中，Z与带有R6和R7的碳原子相连接)、-N(R15e)-Z-、 -N(R15f)S(0)2-Z-、 -8(0)2风1115"-2-或-风111511)(:(0)0-2-(在后面的四个基团中，Z与118基 团相连接)；J表示Cw亚烷基，其任选被-S(0)2N(R14d)-或-N(R"e)S(0)2-间隔， 和/或任选被一个或多个选自-OH、卣素和氨基的取代基取代；Z表示直接键或C1-4亚烷基，任选被-N(R15i)S(0)2-或-S(0)2N(R15)- 间隔；a、 b和c独立地表示0或l; n表示0、 1或2;当本文中使用时，R14至R14c在每次出现时独立地表示H或C1-6烷基；R15a表示H,或与R8基团上的单个邻位取代基(邻位-相对于B基团连接的位置)一起，R15a表示C2-4亚烷基，其任选被O、 S、 N(H)或N(C1-6烷基)间隔或为终端；R15b表示H、 C1-6烷基、或与R8基团上的单个邻位取代基(邻位-相 对于B基团连接的位置)一起，R15b表示C2-4亚烷基；当本文中使用时，R15c至R15j在每次出现时独立地表示H或 烷基；R8表示苯基或吡啶基，两个基团都任选被一个或多个选自下列的 取代基取代-OH、氰基、卣素、硝基、cl6烷基(任选以-N(H)C(0)OR^ 为终端)、C！.6烷氧基、-N(R17a)R17b 、 -C(0)R17c 、 -C(0)OR17d 、-C(0)N(RI7e)R17f 、 -N(R17g)C(。)R17h 、 -N(R17i)C(0)N(R17j)R17k 、-N(R17m)S(0)2R16b、 -S(0)2N(R17n)R16。、 -S(0)2R16c、 -OS(0)2R16d和/或芳基；且邻位取代基(邻位-相对于B的连接点)可以(i) 与R化一起表示(:2-4亚烷基，任选被O、 S、 N(H)或N(Cm 烷基)间隔或为终端，或(ii) 与R15b —起表示C2-4亚烷基； R16a至R16b独立地表示C1-6烷基；R17a和R17b独立地表示H、 C1-6烷基，或一起表示C3-6亚烷基，形 成四至七元含氮环；R17c至R17d。独立地表示H或C1-6烷基；和当本文中使用时，Het1至Het5在每次出现时独立地表示五至十二 元杂环基团，该杂环基团含有一个或多个选自氧、氮和/或硫的杂原子， 该杂环基团任选被一个或多个选自下列的取代基取代=0、 -OH、氰基、卤素、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、芳氧基、-N(R18a)R18b、 -C(0)R18e 、 -C(0)OR18d 、 -C(0)N(R18e)R18f 、 -N(R18g)C(0)R18h 、-S(0)2N(R18l)(R18j)和/或-N(R18k)S(O)2R181;R18a至R181独立地表示C1-6烷基、芳基、或R18a至R18k独立地表示H;条件是(a) 当R7表示H或C1-6烷基；和A表示-J-N(R14a)-或-J-0-时，那么(i) J不表示C1亚烷基或1，1-C2-6亚烷基；和(ii) B不表示-N(R15b)-、 -N(R15c)S(0)2-、 -S(0)n-、 -0-、-N(R15e)-Z、 -n(r15F)s(o)2-z-或-N(R15ｈ)C(O)O－ｚ－；和(b) 当R２表示-OR9或-E-N(R10)R11，其中E表示直接键时，那么 (i) A不表示直接键、-J-N(R14a)-、 -J-S(0)2-N(R14b)-或-J-0-;和(11) B不表示-N(R15b)-、 -N(R15c)S(0)2-、 -S(0)n-、 -O-、-N(R15e)-Z、 -N(R15f)S(0)2-2-或-N(R15h)C(0)0-Z-;和(c) 当A表示-J-N(R14c)S(0)2-时，那么J不表示C1亚烷基或1,1-C2-6亚烷基；和(d) 当R3表示H或烷基和A表示-J-S(0)2N(R"b)-时，那么B 不表示-N(R15b)- 、 -N(R15c)S(0)2- 、 -S(0)n-、-O- 、 -N(R15e)-Z-、-N(R15f)S(0)2-Z-或-N(R15h)C(0)0-Z-；和其中每个芳基和芳氧基是任选取代的，除非另作说明；该方法包括(I)在基本上由水、Cw仲烷基醇和不超过15% v/v的另一种有机溶剂组成的溶剂系统存在下，将式n的磺酸盐或其溶剂化物氢化，<formula>see original document page 5</formula>其中R1、 R2、 R 和D如上所述，和(II)不用将其分离，将由此形成的式I的磺酸盐，<formula>see original document page 6</formula>其中R1和D如权利要求1所定义 与碱和 (a)式X的化合物反应，<formula>see original document page 6</formula>X其中"表示离去基团，R6、 R7、 R8、 A和B如上所述，或 (b)对于其中A表示C2亚烷基，R2和R3 —起表示=0基团的式IX 的化合物，与式XI的化合物反应，<formula>see original document page 6</formula>XI其中Rs和B如上所述，或 (c)对于其中A表示CH2， W表示-OH或-N(H)R1。的式IX的化 合物，与式XII的化合物反应，<formula>see original document page 6</formula>XII其中Y表示-0-或-NR"-, R6、 R8、 R"和B如上所述， 其中与式X、 XI或XII的反应是在包括水和Cw仲烷基醇的溶剂 系统的存在下进行的。
4. 前述权利要求的任一项所要求的方法，其中C3-5仲烷基醇是 异丙醇。
5. 前述权利要求的任一项所要求的方法，其中式I的盐是通过 式II的盐的催化氢化制备的。
6. 前述权利要求的任一项所要求的方法，其中式II的盐的氢化 是在35℃或35℃以上进行的。
7. 前述权利要求的任一项所要求的方法，其中R1表示饱和CV6烷基。
8. 权利要求6所要求的方法，其中R1表示叔丁基。
9. 前述权利要求的任一项所要求的方法，其中R2表示苯基，任 选被一个或多个选自甲基、卣素和硝基的取代基取代。
10. 权利要求9所要求的方法，其中R2表示2,4,6-三甲基苯基。
11. 前述权利要求的任一项所要求的方法，其中Rs表示千基，任 选被一个或多个选自下列的取代基取代-OH、氰基、卣素、硝基、 C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(R4a)R4b、 -C(0)R4e、 -C(0)OR4d、 -C(0)N(R4e)R4f、 -N(R4g)C(0)R4h、 -N(R4i)S(0)2R5a、 -S(0)2R5b和/或-0S(0)2115c,其中R4a 和R4b化独立地表示H、 C1-6烷基、或一起表示C3-6亚烷基，形成四至七 元含氮环，R4c至R4i独立地表示H或Cw烷基，R5a至R5c独立地表示C1-6烷基。
12. 权利要求11所要求的方法，其中Rs表示未取代的节基。
13. 权利要求1所要求的方法，其中施行该方法，以便提供式Ia 或Ib的盐，<formula>complex formula see original document page 7</formula><formula>see original document page 8</formula>其中R1如权利要求l、 5或6的任一项所定义。
14.权利要求3所要求的方法，其中施行步骤(I),以便提供式Ia 或Ib的盐，<formula>see original document page 8</formula>其中R1如权利要求1、 5或6的任一项所定义。
15. 前述权利要求的任一项所要求的方法，其中氢化是在没有外 来的酸和/或碱的情况下进行的。
16. 权利要求3至12、 14和15的任一项所要求的方法，其中步骤(II)中所使用的碱是碱金属碳酸盐。
17. 权利要求16所要求的方法，其中碱是碳酸钾或碳酸钠。
18. 权利要求3至12和14至17的任一项所要求的方法，其中步 骤(II)的反应是在式I的盐和权利要求3所定义的式XII化合物之间进 行的。
19. 权利要求18所要求的方法，其中式XII的化合物是4-(环氧乙基曱氧基)苄腈。
20. 权利要求3至12和14至19的任一项所要求的方法，其中最 终制备的式IX化合物的式IXa的结构片段，<formula>see original document page 9</formula>代表<formula>see original document page 9</formula>
21. 权利要求3至12和14至17的任一项所要求的方法，其中步 骤(II)的反应是在式I的盐和权利要求3所定义的式X化合物之间进行的。
22. 权利要求21所要求的方法，其中式X的化合物是4-(2-浃乙 氧基)-3-氟代苄腈或2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基甲苯-4-磺酸酯。
23. ;K利要求3至12、 14至17、 21和22的任一项所要求的方法， 其中最终制备的式IX化合物的式IXa的结构片段，<formula>see original document page 9</formula>代表<formula>see original document page 10</formula>或
24. 权利要求3至12和14至17的任一项所要求的方法，其中在 制备的式IX的化合物中R1表示叔丁基； D表示-(CH2)2-或-(CH2)3－；R6表示H或-OH; R7表示H; A表示CH2; B表示-Z-O-; Z表示直接键或CH2;和R8表示在对位(相对于B)被氰基取代的、和在邻位(相对于B)被氟 任选取代的苯基。
25. 权利要求24所要求的方法，其中制备的式IX化合物选自 2-(7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-9-氧杂-3,7-二氮杂-二环[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基曱酸叔丁基酯；(2-{7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基]-9-氧杂-3,7-二氮杂双环-[3.3.1]壬-3 -基}乙基)氨基曱酸叔丁基酯；(3_{7_[3_(4_氰基苯氧基)丙基]-9-氧杂-3,7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基曱酸叔丁基酯， 和其盐和/或溶剂化物。
26. 基本上由下列组成的混合物(1) 碱金属碳酸盐的水溶液；和(2) 4-(环氧乙基曱氧基)苄腈。
全文摘要
本发明提供了制备式I的磺酸盐或其溶剂化物的方法该方法包括在基本上由水、C_3-5仲烷基醇和不超过15％v/v的另一种有机溶剂组成的溶剂系统存在下，将式II的磺酸盐或其溶剂化物氢化，其中式I的磺酸盐不用分离就可以任选转变为式IX的化合物或其药学可接受的衍生物，其中R¹、R²、R³、R⁶、R⁷、R⁸、A、B和D具有说明书中所给予的含义。
文档编号C07D498/08GK101203521SQ200680022246
公开日2008年6月18日 申请日期2006年6月12日 优先权日2005年6月20日
发明者D·克拉丁博尔, G·恩索 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司