合成经取代3-氰基喹啉和其中间物的方法

专利名称：：合成经取代3-氰基喹啉和其中间物的方法
技术领域：
：本发明涉及制备某些经取代3-氰基喹啉化合物以及其医药学上可接受的盐的方法。由本发明的方法制备的化合物可抑制某些生长因子受体蛋白酪氨酸激酶(PTK)和其它蛋白激酶的作用，从而抑制某些细胞类型的异常生长。因此，由所述方法制备的化合物可用于治疗因这些PTK失调引起的某些疾病并且例如可用于治疗哺乳动物的癌症。本文的方法己用于大规模合成。
背景技术：
：蛋白激酶是一类催化磷酸基团从ATP转移到位于蛋白质底物上的酪氨酸、丝氨酸、苏氨酸或组氨酸残基的酶，许多所述激酶对正常细胞生长起作用。相应地，若干种生长因子受体蛋白起蛋白酪氨酸激酶(PTK)作用从而影响信号转导并且被称为受体酪氨酸激酶(RTK)。RTK包含较大PTK家族中的一种并且具有不同的生物活性。目前，已鉴别出至少19种不同的RTK亚族。一种所述亚族为RTK的"HER"家族，其包括EGFR(表皮生长因子受体)、HER2、HER3和HER4。经证实，在某些条件下，由于突变或过度表达，可使得这些RTK失调；所述RTK失调会引起失控的细胞增殖，导致肿瘤生长和癌症。Wilks,A.F.，Adv.CancerRes.,60，43(1993)和Parsons,J.T.;Parsons,S.J.,ImportantAdvanceinONcologyDeVita，V.T.编，J.B.LippincottCo.,Phila.，3(1993)。举例来说，erbB-2致癌基因的受体激酶产物的过度表达与人类乳腺癌和卵巢癌相关。Slamon,D.J.等人，Science,244,707(1989)和Science,235，177(1987)。此外，EGFR激酶的失调与表皮样瘤(Reiss，M.等人，Omceries.,51，6254(1991))、乳腺肿瘤(Macias,A.等人，Anticancer.Res,7，459(1987))和涉及其它主要器官的肿瘤(Gullick，W,J.Btit，MedBull47,87(1991))相关。因此，RTK抑制剂对于治疗癌症和以失控或异常细胞生长为特征的其它疾病具有潜在的治疗价值。因此，当前的许多研究都涉及用作潜在抗癌治疗剂的特异性RTK抑制剂的研发。当前的一些评论包括Traxler，P.Exp，Opin.Ther.Patents8,1599(1998)和Bridges,A.J.,EmergingDrugs,3,279(1998)。Wissner等人的美国专利第6，002，008号、第6,288,082号和第6,297,258号和Frost等人的第6,384,051号中描述某些经取代的3-氰基喹啉、制备所述化合物的方法和其生物活性。这些专利的揭示内容都是以全文引用的方式并入本文中。将迫切需要更为有效的合成方法、尤其用于大规模合成的方法。
发明内容本发明涉及根据下述流程、式和定义制备化合物的方法。所述方法可用于大规模生产，在一些情况下可避免使用色谱分离并且可比现有技术更有效地提供高纯度产物。一方面，本发明为一种制备经取代3-氰基喹啉的方法，其包含以下步骤(i)式H-Z-(CH2)n-X的化合物与(ii)具有式(la)的3-氰基喹啉中间物<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage27</formula>(Ia)在存在催化有效量的酸催化剂的情况下反应，产生式(na)的化合物<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage27</formula>(IIa)其中X为具有8到12个原子的双环芳环或双环杂芳环系统，其中所述双环杂芳环含有1到4个选自N、O和S的杂原子，条件是所述双环杂芳环不含有O-O、S-S或S-0键并且其中所述双环芳环或双环杂芳环可视情况经选自由以下基团组成的群组的取代基单取代、二取代、三取代或四取代卤素、氧基、硫基、具有1到6个碳原子的烷基、具有2到6个碳原子的烯基、具有2到6个碳原子的炔基、叠氮基、具有1到6个碳原子的羟基垸基、卤代甲基、具有2到7个碳原子的垸氧基甲基、具有2到7个碳原子的烷酰氧基甲基、具有1到6个碳原子的垸氧基、具有1到6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、具有2到7个碳原子的垸氧羰基、具有2到7个碳原子的烷基羰基、苯氧基、苯基、硫苯氧基、苯甲酰基、苯甲基、氨基、具有1到6个碳原子的垸基氨基、具有2到12个碳原子的二烷基氨基、苯氨基、苯甲基氨基、具有1到6个碳原子的烷酰基氨基、具有3到8个碳原子的烯酰基氨基、具有3到8个碳原子的炔酰基氨基、具有2到7个碳原子的羧基垸基、具有3到8个碳原子的垸氧羰基烷基、具有1到5个碳原子的氨基烷基、具有2到9个碳原子的N-垸基氨基垸基、具有3到10个碳原子的N,N-二烷基氨基烷基、具有2到9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、具有3到10个碳原子的N,N-二烷基氨基烷氧基、巯基和苯甲酰基氨基；或X为具有3到7个碳原子的环垸基，其可视情况经一或多个具有1到6个碳原子的烷基取代；或X为吡啶基、嘧啶基或苯环，其中所述吡啶基、嘧啶基或苯环可视情况经选自由以下基团组成的群组的取代基单取代、二取代或三取代卤素、具有1到6个碳原子的烷基、具有2到6个碳原子的烯基、具有2到6个碳原子的炔基、叠氮基、具有1到6个碳原子的羟基垸基、卤代甲基、具有2到7个碳原子的烷氧基甲基、具有2到7个碳原子的垸酰氧基甲基、具有1到6个碳原子的垸氧基、具有1到6个碳原子的垸硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、具有2到7个碳原子的垸氧羰基、具有2到7个碳原子的垸基羰基、苯氧基、苯基、硫苯氧基、苯甲酰基、苯甲基、氨基、具有1到6个碳原子的垸基氨基、具有2到12个碳原子的二烷基氨基、苯氨基、苯甲基氨基、具有l到6个碳原子的垸酰基氨基、具有3到8个碳原子的烯酰基氨基、具有3到8个碳原子的炔酰基氨基和苯甲酰基氨基；或X为具有式-A-T-L的基团，其中A为吡啶基、嘧啶基或苯环，其中所述吡啶基、嘧啶基或苯环可视情况经选自由以下基团组成的群组的取代基单取代或二取代卤素、具有1到6个碳原子的烷基、具有2到6个碳原子的烯基、具有2到6个碳原子的炔基、叠氮基、具有1到6个碳原子的羟基垸基、卤代甲基、具有2到7个碳原子的垸氧基甲基、具有2到7个碳原子的烷酰氧基甲基、具有1到6个碳原子的烷氧基、具有1到6个碳原子的垸硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、具有2到7个碳原子的垸氧羰基、具有2到7个碳原子的烷基羰基、苯氧基、苯基、硫苯氧基、苯甲酰基、苯甲基、氨基、具有1到6个碳原子的垸基氨基、具有2到12个碳原子的二烷基氨基、苯氨基、苯甲基氨基、具有1到6个碳原子的烷酰基氨基、具有3到8个碳原子的烯酰基氨基、具有3到8个碳原子的炔酰基氨基、具有2到7个碳原子的羧基垸基、具有3到8个碳原子的垸氧羰基垸基、具有1到5个碳原子的氨基垸基、具有2到9个碳原子的N-烷基氨基烷基、具有3到10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、具有2到9个碳原子的N-垸基氨基烷氧基、具有3到10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基和苯甲酰基氨基；T与A的碳键结且为—NH(CH2)m—、一0(CH2)m—、—S(CH2)m—、—NR(CH2)m—、一(CH2)m—、一(CH2)mNH—、—(CH2)mO—、—(CH2)mS—或一(CH2)mNR—；L为未经取代的苯环，或经选自由以下基团组成的群组的取代基单取代、二取代或三取代的苯环卤素、具有1到6个碳原子的垸基、具有2到6个碳原子的烯基、具有2到6个碳原子的炔基、叠氮基、具有I到6个碳原子的羟基烷基、卤代甲基、具有2到7个碳原子的烷氧基甲基、具有2到7个碳原子的垸酰氧基甲基、具有1到6个碳原子的垸氧基、具有1到6个碳原子的垸硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、具有2到7个碳原子的烷氧羰基、具有2到7个碳原子的垸基羰基、苯氧基、苯基、硫苯氧基、苯甲酰基、苯甲基、氨基、具有1到6个碳原子的烷基氨基、具有2到12个碳原子的二垸基氨基、苯氨基、苯甲基氨基、具有1到6个碳原子的垸酰基氨基、具有3到8个碳原子的烯酰基氨基、具有3到8个碳原子的炔酰基氨基、具有2到7个碳原子的羧基烷基、具有3到8个碳原子的烷氧羰基垸基、具有1到5个碳原子的氨基垸基、具有2到9个碳原子的N-烷基氨基烷基、具有3到10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、具有2到9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、具有3到10个碳原子的N,N-二烷基氨基烷氧基、巯基和苯甲酰基氨基；或L为5元或6元杂芳环，其中所述杂芳环含有1到3个选自N、O和S的杂原子，条件是所述杂芳环不含有0-0、S-S或S-O键，且其中所述杂芳环视情况经选自由以下基团组成的群组的取代基单取代或二取代卤素、氧基、硫基、具有1到6个碳原子的烷基、具有2到6个碳原子的烯基、具有2到6个碳原子的炔基、叠氮基、具有1到6个碳原子的羟基烷基、卤代甲基、具有2到7个碳原子的垸氧基甲基、具有2到7个碳原子的垸酰氧基甲基、具有1到6个碳原子的垸氧基、具有1到6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、具有2到7个碳原子的烷氧羰基、具有2到7个碳原子的烷基羰基、苯氧基、苯基、硫苯氧基、苯甲酰基、苯甲基、氨基、具有1到6个碳原子的烷基氨基、具有2到12个碳原子的二垸基氨基、苯氨基、苯甲基氨基、具有1到6个碳原子的垸酰基氨基、具有3到8个碳原子的烯酰基氨基、具有3到8个碳原子的炔酰基氨基、具有2到7个碳原子的羧基垸基、具有3到8个碳原子的烷氧羰基烷基、具有1到5个碳原子的氨基垸基、具有2到9个碳原子的N-烷基氨基垸基、具有3到10个碳原子的N,N-二垸基氨基垸基、具有2到9个碳原子的N-垸基氨基烷氧基、具有3到10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基和苯甲酰基氨基；LV为离去基团；Z为-NH-、-O-、-S-或-NR-;R为具有l到6个碳原子的烷基；G1,G2、R,和R4各自独立地为氢、卤素、具有1到6个碳原子的烷基、具有2到6个碳原子的烯基、具有2到6个碳原子的炔基、具有2到6个碳原子的烯氧基、具有2到6个碳原子的炔氧基、羟甲基、卤代甲基、具有1到6个碳原子的垸酰氧基、具有3到8个碳原子的烯酰氧基、具有3到8个碳原子的炔酰氧基、具有2到7个碳原子的烷酰氧基甲基、具有4到9个碳原子的烯酰氧基甲基、具有4到9个碳原子的炔酰氧基甲基、具有2到7个碳原子的烷氧基甲基、具有1到6个碳原子的烷氧基、具有1到6个碳原子的垸硫基、具有1到6个碳原子的烷基亚磺酰基、具有1到6个碳原子的垸基磺酰基、具有1到6个碳原子的烷基磺酰胺基、具有2到6个碳原子的烯基磺酰胺基、具有2到6个碳原子的炔基磺酰胺基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羧基、具有2到7个碳原子的垸氧羰基、具有2到7个碳原子的烷基羰基、苯氧基、苯基、硫苯氧基、苯甲基、氨基、羟氨基、具有1到4个碳原子的烷氧基氨基、具有1到6个碳原子的垸基氨基、具有2到12个碳原子的二烷基氨基、N-烷基氨甲酰基、N,N-二烷基氨甲酰基、具有4到12个碳原子的N-垸基-N-烯基氨基、具有6到12个碳原子的N,N-二烯基氨基、苯氨基、苯甲基氨基、<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage30</formula>R7-(C(R6)2)g-Y—、R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y—或Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2-Y—;或视情况Gi和/或G2独立地选自经保护氨基和R2-NH-;Y为选自由一(CH2)a—、一O—和一NR6一组成的群组的二价基团；R7为-NR6R6、-OR6、-J、-N(R6)3M-NR6(OR6);M为〉NR6,-O-、〉N-(C(R6)2)pNR6R6或〉N-(C(R6)2)p-ORe;W为〉NR6、-O-或为一键；Het选自由以下基团组成的群组吗啉、硫吗啉、硫吗啉S-氧化物、硫吗啉S，S-二氧化物、哌啶、吡咯烷、氮丙啶、吡啶、咪唑、1,2，3-三唑、1,2，4-三唑、噻唑、噻唑烷、四唑、哌嗪、呋喃、噻吩、四氢噻吩、四氢呋喃、二氧杂环己垸、1,3-二氧戊环、四氢吡喃和<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage31</formula>其中Het视情况在碳或氮上经R6单取代或二取代、视情况在碳上经羟基、-N(R6)2或-OR6单取代或二取代、视情况在碳上经一价基团-(C(R6)2)sOR6或-(C(R6)2)SN(R6)2单取代或二取代且视情况在饱和碳上经二价基团-0-或-0(C(R6)2)sO-单取代或二取代；R6为氢、具有1到6个碳原子的烷基、具有2到6个碳原子的烯基、具有2到6个碳原子的炔基、具有1到6个碳原子的环垸基、具有2到7个碳原子的烷基羰基、具有2到7个碳原子的羧基垸基、苯基或苯基，其视情况经以下取代一或多个卤素、具有l到6个碳原子的垸氧基、三氟甲基、氨基、具有1到3个碳原子的烷基氨基、具有2到6个碳原子的二垸基氨基、硝基、氰基、叠氮基、卤代甲基、具有2到7个碳原子的烷氧基甲基、具有2到7个碳原子的垸酰氧基甲基、具有1到6个碳原子的垸硫基、羟基、羧基、具有2到7个碳原子的垸氧羰基、苯氧基、苯基、硫苯氧基、苯甲酰基、苯甲基、苯氨基、苯甲基氨基、具有1到6个碳原子的垸酰基氨基或具有1到6个碳原子的烷基；条件是所述烯基或炔基部分经由饱和碳原子与氮原子或氧原子键结；R2选自由以下基团组成的群组乙酰基、t-BOC、CBZ、<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage31</formula><formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage32</formula>R3独立地为氢、具有1到6个碳原子的垸基、具有1到6个碳原子的氨基垸基、具有4到12个碳原子的环氨基烷基、羧基、具有1到6个碳原子的烷氧羰基、苯基、具有2到7个碳原子的烷基羰基、<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage32</formula>R5独立地为氢、具有1到6个碳原子的垸基、羧基、具有1到6个碳原子的烷氧羰基、苯基、具有2到7个碳原子的烷基羰基、<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage33</formula>R7-(C(R6)2)S-、R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-、R8R9-CH-M-(C(CR6)2)r-或Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-;R8和R9各自独立地为-(C(R6)2)rNR6R6或-(C(Re)2)rOR6;J独立地为氢、氯、氟或溴；Q为具有1到6个碳原子的烷基或氢；a=0或1;g=l-6;k=0-4;m为0-3;n为0-1;p=2-4q=0-4;r=l-4;S=l-6;u=0-4且v=0-4，其中u+v的总和为2-4。在另一实施例中，Gi为选自由以下基团组成的群组的经保护胺乙酰胺(包括但不限于三氟乙酰胺)、苯甲酰胺、环酰亚胺(包括但不限于邻苯二酰亚胺、顺丁烯二酰亚胺和2，5-二甲基吡咯)、叔丁氧羰基(t-BOC)保护的胺和苯甲氧基羰基(CBZ)保护的胺。在本发明的另一方面中，根据本发明的制备4-氨基-3-氰基喹啉的方法包含以下步骤(i)式H2N-(CH2)n-X的化合物与(ii)具有式(I)的3-氰基喹啉起始物质<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage34</formula>(I)在存在催化有效量的酸催化剂的情况下反应，产生具有式(II)的4-氨基-3-氰基喹<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage34</formula>其中n、X、Ri、R4和G2如上文所定义，LV为氯、碘、溴、烷基磺酸根等，且其中PG为保护基，诸如t-BOC、CBZ或酰基。另一方面，根据本发明的方法制备的化合物再结晶形成盐，诸如顺丁烯二酸盐。在这一方面中，根据本发明的合成经取代3-氰基喹啉的方法可包含以下步骤使式(VI)的活性羧酸酯与<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage34</formula>与式(nr)的中间物反应34<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage35</formula>(III')形成式(VII)的化合物<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage35</formula>(VII)和使所述化合物(VII)自所述化合物(VII)于溶剂中的混合物中再结晶以形成所述化合物的盐，其中LG为所选择的离去基团，使得式(IV)的活性羧酸酯为卤化物、酐(例如，氯甲酸异丁酯)、酰基叠氮化物、1,3，5-三嗪、芳香族硼酸、拉尔森试剂(Lawesson'sreagent)或肽型偶合试剂，包括(但不限于)DCC、TiCl4、活性磷酸酯、Sn[N(TMS)2]2、N-卤代琥珀酰亚胺/Ph3P、Cl3CCN/Ph3P、(R2N)2Mg、S02C1F、氯磺酰基异氰化物、TsCl/碱、金属醇盐、PyBOP、BOP和EDCI/HOBt。R'2为视情况经氨基或环氨基单取代或二取代的具有1到6个碳原子的烷基，或R'2为视情况经氨基或环氨基单取代或二取代的具有2到6个碳原子的烯基；且其中X为吡啶基、嘧啶基或苯环，其中所述吡啶基、嘧啶基或苯环视情况经选自由以下基团组成的群组的取代基单取代、二取代或三取代卤素、具有1到6个碳原子的垸基、具有2到6个碳原子的烯基、具有2到6个碳原子的炔基、叠氮基、具有1到6个碳原子的羟基垸基、卤代甲基、具有2到7个碳原子的烷氧基甲基、具有2到7个碳原子的烷酰氧基甲基、具有1到6个碳原子的垸氧基、具有1到6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、具有2到7个碳原子的烷氧羰基、具有2到7个碳原子的烷基羰基、苯氧基、苯基、硫苯氧基、苯甲酰基、苯甲基、氨基、具有1到6个碳原子的烷基氨基、具有2到12个碳原子的二烷基氨基、苯氨基、苯甲基氨基、具有1到6个碳原子的烷酰基氨基、具有3到8个碳原子的烯酰基氨基、具有3到8个碳原子的炔酰基氨基和苯甲酰基氨基；或X为具有式<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage36</formula>的基团，其中A为吡啶基、嘧啶基或苯环，其中所述吡啶基、嘧啶基或苯环可视情况经选自由以下基团组成的群组的取代基单取代或二取代卤素、具有1到6个碳原子的烷基、具有2到6个碳原子的烯基、具有2到6个碳原子的炔基、叠氮基、具有1到6个碳原子的羟基垸基、卤代甲基、具有2到7个碳原子的垸氧基甲基、具有2到7个碳原子的烷酰氧基甲基、具有1到6个碳原子的垸氧基、具有1到6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、具有2到7个碳原子的烷氧羰基、具有2到7个碳原子的垸基羰基、苯氧基、苯基、硫苯氧基、苯甲酰基、苯甲基、氨基、具有1到6个碳原子的烷基氨基、具有2到12个碳原子的二垸基氨基、苯氨基、苯甲基氨基、具有1到6个碳原子的烷酰基氨基、具有3到8个碳原子的烯酰基氨基、具有3到8个碳原子的炔酰基氨基、具有2到7个碳原子的羧基烷基、具有3到8个碳原子的垸氧羰基烷基、具有1到5个碳原子的氨基垸基、具有2到9个碳原子的N-烷基氨基垸基、具有3到10个碳原子的N，N-二垸基氨基垸基、具有2到9个碳原子的N-垸基氨基烷氧基、具有3到10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基和苯甲酰基氨基；T与A的碳键结且为—NH(CH2)W—、一0(CH2)m—、一S(CH2)m—、一NR(CH2)m—、一(CH2)—、一(CH2)mNH—、一(CH2)mO—、一(CH2)mSUH2)mNR—;L为未经取代的苯环，或经选自由以下基团组成的群组的取代基单取代、二取代或三取代的苯环卤素、具有1到6个碳原子的垸基、具有2到6个碳原子的烯基、具有2到6个碳原子的炔基、叠氮基、具有1到6个碳原子的羟基垸基、卤代甲基、具有2到7个碳原子的烷氧基甲基、具有2到7个碳原子的烷酰氧基甲基、具有1到6个碳原子的垸氧基、具有1到6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、具有2到7个碳原子的垸氧羰基、具有2到7个碳原子的烷基羰基、苯氧基、苯基、硫苯氧基、苯甲酰基、苯甲基、氨基、具有1到6个碳原子的垸基氨基、具有2到12个碳原子的二烷基氨基、苯氨基、苯甲基氨基、具有1到6个碳原子的烷酰基氨基、具有3到8个碳原子的烯酰基氨基、具有3到8个碳原子的炔酰基氨基、具有2到7个碳原子的羧基垸基、具有3到8个碳原子的垸氧羰基垸基、具有1到5个碳原子的氨基烷基、具有2到9个碳原子的N-垸基氨基垸基、具有3到10个碳原子的N,N-二垸基氨基烷基、具有2到9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、具有3到10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基和苯甲酰基氨基；或L为5元或6元杂芳环，其中所述杂芳环含有1到3个选自N、O和S的杂原子，条件是所述杂芳环不含有0-0、S-S或S-O键，且其中所述杂芳环视情况经选自由以下基团组成的群组的取代基单取代或二取代卤素、氧基、硫基、具有1到6个碳原子的垸基、具有2到6个碳原子的烯基、具有2到6个碳原子的炔基、叠氮基、具有1到6个碳原子的羟基烷基、卤代甲基、具有2到7个碳原子的烷氧基甲基、具有2到7个碳原子的烷酰氧基甲基、具有1到6个碳原子的垸氧基、具有1到6个碳原子的垸硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、具有2到7个碳原子的烷氧羰基、具有2到7个碳原子的烷基羰基、苯氧基、苯基、硫苯氧基、苯甲酰基、苯甲基、氨基、具有1到6个碳原子的烷基氨基、具有2到12个碳原子的二烷基氨基、苯氨基、苯甲基氨基、具有1到6个碳原子的烷酰基氨基、具有3到8个碳原子的烯酰基氨基、具有3到8个碳原子的炔酰基氨基、具有2到7个碳原子的羧基垸基、具有3到8个碳原子的烷氧羰基垸基、具有1到5个碳原子的氨基烷基、具有2到9个碳原子的N-烷基氨基烷基、具有3到10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、具有2到9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、具有3到IO个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基和苯甲酰基氨基；且其中G2、Ri和R4各自独立地为氢、卤素、具有1到6个碳原子的烷基、具有2到6个碳原子的烯基、具有2到6个碳原子的炔基、具有2到6个碳原子的烯氧基、具有2到6个碳原子的炔氧基、羟甲基、卤代甲基、具有1到6个碳原子的烷酰氧基、具有3到8个碳原子的烯酰氧基、具有3到8个碳原子的炔酰氧基、具有2到7个碳原子的垸酰氧基甲基、具有4到9个碳原子的烯酰氧基甲基、具有4到9个碳原子的炔酰氧基甲基、具有2到7个碳原子的垸氧基甲基、具有1到6个碳原子的烷氧基、具有l到6个碳原子的烷硫基、具有1到6个碳原子的烷基亚磺酰基、具有1到6个碳原子的烷基磺酰基、具有1到6个碳原子的垸基磺酰胺基、具有2到6个碳原子的烯基磺酰胺基、具有2到6个碳原子的炔基磺酰胺基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羧基、具有2到7个碳原子的垸氧羰基、具有2到7个碳原子的烷基羰基、苯氧基、邻苯二甲酰亚胺、苯基、硫苯氧基、苯甲基、氨基、羟氨基、具有1到4个碳原子的烷氧基氨基、具有1到6个碳原子的垸基氨基、具有2到12个碳原子的二烷基氨基、N-烷基氨甲酰基、N,N-二烷基氨甲酰基、具有4到12个碳原子的N-垸基-N-烯基氨基、具有6到12个碳原子的N，N-二烯基氨基、苯氨基、苯甲基氨基、<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage38</formula>R7-(C(R6)2)g-Y-、R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y-或Het-(C(R6)2)qW-(C(R6)2-Y-;或R1和R4如上文所定义，且G2为R2-NH-;Y为选自由一(CH2)a—、一0—和一N一组成的群组的二价基团；R7为-NReR6、-0R6、-J、-N(R6)3+或-NR6(OR6);M为>NR6、-O-、>N-(C(R6)2)PNR6R或>N-(C(R6)2)p-OR6;W为〉NRs、-O-或为一键；Het选自由以下基团组成的群组吗啉、硫吗啉、硫吗啉S-氧化物、硫吗啉S，S-二氧化物、哌啶、吡咯烷、氮丙啶、吡啶、咪唑、1,2,3-三唑、1，2，4-三唑、噻唑、噻唑烷、四唑、哌嗪、呋喃、噻吩、四氢噻吩、四氢呋喃、二氧杂环己烷、1，3-二氧戊环、四氢吡喃和<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage38</formula>其中Het视情况在碳或氮上经R6单取代或二取代、视情况在碳上经羟基、-N(R6)2或-ORe单取代或二取代、视情况在碳上经一价基团-(C(R6)2)sOR6或-(C(R6)2)sN(R6)2单取代或二取代且视情况在饱和碳上经二价基团-0-或-0(C(R6)2)sO-单取代或二取代；R6为氢、具有1到6个碳原子的垸基、具有2到6个碳原子的烯基、具有2到6个碳原子的炔基、具有1到6个碳原子的环烷基、具有2到7个碳原子的垸基羰基、羧基烷基(2到7个碳原子)、苯基或苯基，其视情况经以下取代一或多个卤素、具有l到6个碳原子的垸氧基、三氟甲基、氨基、具有1到3个碳原子的垸基氨基、具有2到6个碳原子的二烷基氨基、硝基、氰基、叠氮基、卤代甲基、具有2到7个碳原子的烷氧基甲基、具有2到7个碳原子的烷酰氧基甲基、具有1到6个碳原子的垸硫基、羟基、羧基、具有2到7个碳原子的垸氧羰基、苯氧基、苯基、硫苯氧基、苯甲酰基、苯甲基、苯氨基、苯甲基氨基、具有1到6个碳原子的垸酰基氨基或具有1到6个碳原子的烷基；条件是所述烯基或炔基部分经由饱和碳原子与氮原子或氧原子键结；R2选自由以下基团组成的群组<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage39</formula>R3独立地为氢、具有1到6个碳原子的垸基、具有1到6个碳原子的氨基垸基、具有4到12个碳原子的环氨基垸基、羧基、具有1到6个碳原子的烷氧羰基、苯基、具有2到7个碳原子的烷基羰基、<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage40</formula>R7-(C(R6)2)S-、R7-(C(R6)2)p-M-(C(R7)2)r、R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-或Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-;R5独立地为氢、具有1到6个碳原子的垸基、羧基、具有1到6个碳原子的烷氧羰基、苯基、具有2到7个碳原子的垸基幾基、<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage40</formula>R8和R9各自独立地为-(C(R6)2)rNR6R6或-(C(R6)2)rORe;J独立地为氢、氯、氟或溴；Q为具有1到6个碳原子的垸基或氢；a=0或1;g=l-6;k=0-4;m为0-3;n为0-1;p=2-4;q=0-4;r=l-4;S=l-6;u=0-4且v=0-4，其中u+v的总和为2-4。在实施例中，上式(VII)中的R'2为4-(二甲基氨基)-2-丁烯基、4-(哌啶基)-2-丁烯基、4-(吡咯垸基)-2-丁烯基或3,4-(二吡咯烷基)-2-丁烯基。另一方面，本发明包括根据上述流程和定义制备化合物的套叠的反应顺序，其中反应中间物未经分离即进行下一反应步骤。图1绘示(E)-N-H-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺顺丁烯二酸盐的DSC热谱图。具体实施例方式定义除非另作说明，否则出于本发明的目的，术语"垸基"包括可含有多达12个碳原子的直链与支链烷基部分。垸基部分优选含有1到6个碳原子，但更优选1到4个碳原子。术语"烯基"是指含有至少一个双键的脂肪族烃基并且包括具有2到6个碳原子的直链与支链烯基部分。所述烯基部分可以E或Z构型存在；本发明的化合物包括两种构型。术语"炔基"包括含有2到6个碳原子且具有至少一个三键的直链与支链部分。术语"环垸基"是指具有3到12个碳原子的脂环族烃基并且包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降冰片基或金刚垸基。出于本发明的目的，术语"芳基"定义为芳香族烃部分并且可经取代或未经取代。芳基优选含有6到12个碳原子并且可选自(但不限于)以下基团苯基、a-萘基、(3-萘基、联苯基、蒽基、四氢萘基、菲基(phenanthryl)、芴基、茚满基、亚联苯基(biphenylenyl)、苊基(acenaphthenyl)、苊烯基(acenaphthylenyl)或菲基(phenanthrenyl)o芳基可视情况经选自(但不限于)由以下基团组成的群组的取代基单取代、二取代、三取代或四取代烷基、酰基、垸氧羰基、垸氧基、烷氧基烷基、垸氧基烷氧基、氰基、卤素、羟基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟丙基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷硫基、-S03H、-S02NH2、-S02NH(烷基)、-3021^(垸基)2、-C02H、C02NH2、C02NH(烷基)和-C02N(烷基)2。芳基和杂芳基的优选取代基包括烷基、卤素、氨基、烷基氨基、二垸基氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、芳基垸基和烷基芳基。出于本发明的目的，术语"杂芳基"定义为芳香族杂环系统(单环或双环)，其中所述杂芳基部分为含有1到4个选自由S、N和O组成的群组的杂原子的5元或6元环，并且包括(但不限于)(1)呋喃、噻吩、吲哚、氮杂吲哚、噁唑、噻唑、异噁唑、异噻唑、咪唑、N-甲基咪唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、吡咯、N-甲基吡咯、吡唑、N-甲基吡唑、1,3,4-噁二唑、1，2，4-三唑、1-甲基-l，2,4-三唑、1H-四唑、l-甲基四唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并呋喃、苯并异噁唑、苯并咪唑、N-甲基苯并咪唑、氮杂苯并咪唑、喷唑、喹唑啉、喹啉、吡咯烷基；(2)双环芳香族杂环，其中苯基、吡啶、瞎啶或魅嗪环(i)与具有至少一个杂原子的6元芳香族(不饱和)杂环稠合；(ii)与具有至少一个选自O、N或S的杂原子的5元芳香族或非芳香族(不饱和)杂环稠合。双环杂芳基优选含有8到12个碳原子。杂芳基的优选取代基包括垸基、卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、芳基烷基和烷基芳基。出于本发明的目的，术语"垸氧基"定义为d-C6烷基-0-;术语"芳氧基"定义为芳基-O-;术语"杂芳氧基"定义为杂芳基-O-;其中垸基、芳基和杂芳基如上文所定义。出于本发明的目的，术语"芳基烷基"定义为芳基-C,-C6烷基-;芳基烷基部分包括苯甲基、l-苯乙基、2-苯乙基、3-苯丙基、2-苯丙基等。出于本发明的目的，术语"垸酰氧基甲基"定义为-CH20C(0)R,其中R为具有1到6个碳原子的烷基。出于本发明的目的，术语"垸硫基"定义为d-C6垸基-S-。出于本发明的目的，"烷硫基烷基"和"芳氧基垸基"表示迸一步经上文所定义的烷氧基或烷硫基取代的如上文所定义的烷基。术语"烷基氨基"和"二烷基氨基"是指具有一个或两个垸基的部分，其中所述烷基链为1到6个碳并且所述基团可相同或不同。术语"单垸基氨基烷基"和"二垸基氨基垸基"是指具有一个或两个与连接到具有I到6个碳原子的垸基的氮原子键结的垸基(相同或不同)的单烷基氨基和二烷基氨基部分。优选二烷基氨基烷基部分是由3到10个碳原子组成并且烷基氨基烷基部分是由2到9个碳原子组成。术语"垸基氨基烷氧基"和"二垸基氨基烷氧基"是指具有一个或两个与连接到具有1到6个碳原子的烷氧基的氮原子键结的烷基(相同或不同)的烷基氨基和二烷基氨基部分。优选二烷基氨基烷氧基部分是由3到IO个碳原子组成并且烷基氨基垸氧基部分是由2到9个碳原子组成。出于本发明的目的，术语"苯甲酰基氨基"定义为Ph-OC(O)NH-部分。出于本发明的目的，术语"羧基"定义为-COOH部分。出于本发明的目的，术语"烷酰基氨基"定义为-NH-COOR部分，其中R为具有1到6个碳原子的垸基。出于本发明的目的，术语"烯酰基氨基"和"炔酰基氨基"定义为-NH-COOR部分，其中R为具有3到8个碳原子的烯基或炔基。出于本发明的目的，术语"烷氧羰基"定义为-C02R，其中R为具有1到6个碳原子的烷基。出于本发明的目的，术语"垸基羰基"定义为-COR，其中R为具有1到6个碳原子的烷基。出于本发明的目的，术语"羧基垸基"定义为HOOCR-部分，其中R为具有1到6个碳原子的烷基。出于本发明的目的，术语"烷氧羰基垸基"定义为-R-C02-R'部分，其中R和R'为烷基且一起由2到7个碳原子组成。出于本发明的目的，术语"氨基垸基"定义为H2N-垸基，其中所述垸基是由1到5个碳原子组成。"叠氮基"为式-N3的基团。"酰基"为衍生自羧酸的有机基团。优选实例包括(但不限于)乙酰基、丙酰基、三氟乙酰基和苯甲酰基。出于本发明的目的，术语"烷基亚磺酰基"定义为R'SO-基团，其中R'为具有1到6个碳原子的垸基。烷基磺酰基为R'S02-基团，其中R'为具有1到6个碳原子的烷基。烷基磺酰胺基、烯基磺酰胺基、炔基磺酰胺基为R'S02NH-基团，其中R'分别为具有1到6个碳原子的烷基、具有2到6个碳原子的烯基或具有2到6个碳原子的炔基。饱和或部分饱和的杂芳基在本发明中定义为选自(但不限于)以下部分的杂环氮杂环丁烷基、1，4-二氧杂环己垸基、六氢氮杂卓基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、硫吗啉基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并噁唑基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异噁唑基、二氢异噻唑基、二氢噁二唑基、二氢噁哇基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢三唑基、二氢氮杂环丁烷基、二氢-l,4-二氧杂环己烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢喹啉基和四氢异喹啉基。术语"取代基"在本文中用于指置换分子上的氢基的原子基团、官能团或部分。除非另作清楚说明，否则应假定任何取代基都可视情况经一或多个选自以下基团的基团取代烷基、卤素、卤代垸基、羟基垸基、硝基、氨基、羟基、氰基、烷基氨基、二垸基氨基、烷氧基、卣代垸氧基、垸氧基烷基、烷氧基烷氧基、氧基、烷硫基、巯基、卤代烷硫基、芳基、芳氧基、芳硫基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳硫基、酰基、-<:02-烷基、-S03H、-S02NH2、.S02NH-垸基、-S02NH-(烷基)2、-C02H、-C02NH2、-C02NH-烷基和-C02N-(烷基)2。出于本发明的目的，术语"经取代"是指分子上的氢基已经另一原子基团、官能团或部分置换的情形；这些基团一般称为"取代基"。术语"保护基"(PG)是指引入分子中以当所述分子暴露于使所述分子的另一部分转化或反应的试剂或条件下时防止所述分子上的敏感官能团或特定位置发生反应的基团。此后可将保护基去除。"保护基"为敏感官能团和保护部分。适当保护基已为所属领域众所周知并且包括对酸不稳定、对碱不稳定、光可去除或在中性条件下可去除的基团。例如参看Green，Prafec"'/gGrow;winO，m'c办"紐!、Wiley1991,第2版，第309-405页，其是以引用的方式并入本文中。所述保护基包括(但不限于)乙酰基、叔丁氧羧基和苯甲氧羰基。在一些情况下，氨基经保护。示范性经保护氨基包括乙酰胺、苯甲酰胺、环酰亚胺(例如，邻苯二甲酰亚胺、顺丁烯二酰亚胺、2,3-二氯顺丁烯二酰亚胺、琥珀酰亚胺、二氢邻苯二甲酰亚胺)、吡咯(例如，2,5-二甲基吡咯)、叔丁氧羰基保护的胺和苯甲氧羰基保护的酰胺。然而，如本文所使用的"经保护氨基"不包括脲基或经保护脲基。保护基(PG)不包括脲或经保护脲，并且不与经保护的基团形成脲基或经保护脲基。除特别定义的情形外，术语"离去基团"(LV或LG)意谓任何基团，其为在反应过程中可经所需基团置换的酸的共轭碱。良好的离去基团包括(但不限于)氯、碘和溴、烷基磺酸根(诸如甲烷磺酸根)和芳基磺酸根(诸如甲基苯磺酸根、乙基对甲苯磺酸根)等。本发明的化合物可含有不对称碳原子且因此可产生立体异构体，诸如对映异构体和非对映异构体。本发明的立体异构体是根据Cahn-Ingold-Prelog系统命名。尽管未展示式(I)和(II)的立体化学，但本发明包括所有可能的个别立体异构体；以及R与S立体异构体的外消旋混合物和其它混合物(非外消旋混合物，其为不等量对映异构体的混合物)和其前药和医药学上可接受的盐。应注意，在手性中心具有相同相对构型的本发明的立体异构体可视所述手性中心处的取代而另外具有不同的R和S名称。如果不另作定义，那么Ac意谓酰基。ACN意谓乙腈。如果不另作定义，那么Ar意谓芳基。BOP意谓六氟磷酸苯并三唑-l-基氧基-三(二甲基氨基)鏻。DMF意谓二甲基甲酰胺。DSC意谓差示扫描量热法。EtOH意谓乙醇。EtOAc意谓乙酸乙酯。IPA意谓异丙醇。HPLC意谓高效液相色谱。MEK意谓甲基乙基酮。MIBK意谓甲基异丁基酮。MeOH意谓甲醇。MeS03H意谓甲垸磺酸。MTBK意谓甲基叔丁基酮。NMP意谓N-甲基吡咯垸酮。n-PrOH意谓正丙醇。n-BuOH意谓正丁醇。PyBOB意谓六氟磷酸苯并三唑-l-基-氧基-三-吡咯垸基-辚、(苯并三唑-l-基氧基)三吡咯垸基鳞PF6。THF意谓四氢呋喃。合成一方面，本发明为一种制备具有下式的经取代3-氰基喹啉的方法<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage45</formula>在中间步骤中，具有式H2N-(CH2)n-X的中间物与4位具有离去基团且6位具有保护基的3-氰基喹啉反应。优选通过在醇中将反应物一起加热一段时间(例如，4-6小时)形成4-经取代化合物来进行本反应。已发现，为了起始大规模反应，需要加入催化量(定义为足以使反应混合物呈酸性的量)的酸催化剂。因此，有效量视包括所使用的特定酸催化剂和反应混合物的pH值等因素而定。已有效使用约1.16eq.量的吡啶盐酸盐。已有效使用约0.025eq.量的甲烷磺酸。适当的酸催化剂包括吡啶盐酸盐、盐酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、磷酸、对甲苯磺酸和甲垸磺酸。最优选甲垸磺酸。酸催化剂的有效量通常在约0.025eq.与1.2eq.之间的范围内。胺中间物H2N-(CH2)n-X优选为苯胺，其中n为0，且X为如上文所定义的视情况经取代的苯环。可通过例如氢化还原式X-N02的化合物来制备这一苯胺中间物。在实施例中，通过在存在碱和适当溶剂(诸如DMF、ACN或THF)的情况下使式AR-N02的硝基芳基或硝基杂芳基与式AR'-CH2-OH的化合物反应，随后使用碳载铂催化氢化所得硝基化合物来形成特定苯胺中间物。在这种情况下，AR和AR'都独立地表示芳基、杂芳基或经取代芳基或杂芳基。因此，特定苯胺中间物包括芳氧基苯胺，其可例如通过使吡啶甲醇与氯代硝基苯反应形成3-氯-4-(吡啶基甲氧基)苯胺来形成。其它适当的芳氧基苯胺中间物包括3-氯-4-(苯甲氧基)苯胺、3-氯-4-(氟苯甲氧基)苯胺和3-氯-4-(苯硫基)苯胺，其可以类似方式合成。或者，可通过在存在碱和适当溶剂(诸如DMF、ACN或THF)的情况下使式H0-AR-N02的羟基硝基芳基或羟基硝基杂芳基与式AR'-CH2-LV'的化合物反应，随后使用碳载钼催化氢化所得硝基化合物来形成苯胺中间物，其中AR和AR'都独立地表示芳基、杂芳基或经取代芳基或杂芳基。LV'表示可经羟基硝基芳基或羟基硝基杂芳基置换的离去基团。离去基团通常为强酸的共轭碱阴离子，诸如氯离子、溴离子、碘离子、甲磺酸根、甲苯磺酸根或三氟甲磺酸根。优选离去基团为氯和溴。优选苯胺中间物是通过催化氢化形成，并且这一步骤的反应产物未经完全分离即进行上述酸催化的偶合反应。这在本文中称为"套叠"反应顺序。在实施例中，上述偶合反应的起始物质3-氰基喹啉具有下式1:<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage46</formula>(1)LV为可在4位经苯胺中间物置换的任何离去基团。离去基团通常为强酸的共轭碱阴离子，诸如氯离子、溴离子、碘离子、甲磺酸根、甲苯磺酸根或三氟甲磺酸根。在实施例中，LV选自由氯、碘和溴组成的群组。优选离去基团为氯。PG为在喹啉部分6位处的氨基氮的保护基，优选为乙酰基、叔丁氧羰基(t-BOC)或苯甲氧羰基(CBZ);或PG连同与PG连接的胺形成三氟乙酰胺基、苯甲酰胺基或环酰亚胺基，诸如邻苯二甲酰亚胺、顺丁烯二酰亚胺、2,5-二甲基吡咯等。继上述偶合后可使6位的酰胺水解以形成第二中间物苯胺化合物。在优选实施例中，水解可有利地在存在HC1和水的情况下进行。R卜G2和R4如上文所定义。在优选实施例中，R,和R4为氢且G2为烷氧基。偶合优选与水解"套叠"，也就是说，在不完全分离前一步骤的中间反应产物的情况下顺次进行。如实例中详细描述，水解产生可转化成游离碱的酸盐。在另一实施例中，通过使喹啉核与式R'2(C=0)-LG(其中LG为氯或-O(C-O)-烷基)的活性羧酸酯反应来将侧链连接到喹啉核的6位。因此，衍生自相应羧酸的活性羧酸酯为(但不限于)酰氯、混合酑、活性酯或由肽型偶合试剂或其它酰胺化催化剂促进的活性基团，其中R'2为任何有机部分，使得在完成侧链的偶合后，所得化合物的6位如上述Gi定义。在优选实施例中，R'2可例如为视情况经氨基或环氨基单取代或二取代的具有1到6个碳原子的垸基，或R'2可为视情况经氨基或环氨基单取代或二取代的具有2到6个碳原子的烯基。在另一个优选实施例中，活性羧酸酯为酰氯或混合酐。为进行大规模生产，可优选将以下步骤套叠(a)氢化硝基芳基化合物以制备第一苯胺中间物；(b)将所述第一苯胺中间物与3-氰基喹啉核偶合；(c)使所述喹啉去保护以形成第二苯胺中间物；和(d)制备第二苯胺中间物的游离碱，以使步骤(a)到(c)的中间反应产物都未经完全分离，而是在下一反应顺序中实质上"以原样"反应。展示这些步骤顺序的通用流程展示于流程1中。流程1氢化<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage48</formula>可使用衍生自相应羧酸的混合酐或活性羧酸酯来代替流程1中所示的酰氯。优选活化模式是通过酰氯或混合酐进行。用本发明的优选起始物质进行的特定实例展示于流程2和流程3中。流程2<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage49</formula>流程3<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage50</formula>下文的实例i和实例2将联系特定苯胺中间物3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺的形成(流程3)描述AR-N02与AR'-CH2-OH反应随后氢化以形成第一苯胺中间物。3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯胺(流程2)和3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺的类似合成将分别于实例la、2a和lb、2b中予以描述。实例l3-氯-4-(2-吡疲基甲氧基)硝基苯的合成<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage50</formula>将2-吡啶甲醇(31.08g，1.05eq)溶解于ACN(750mL)中并且加入KOH薄片(85%)(20.6g，1.25eq.)。将所得悬浮液加温到35°C。在35-40℃下加入3-氯-4-氟硝基苯(50.0g，0.285mol)于ACN(250mL)中的溶液。将混合物保持14小时。随后将混合物再冷却到20-25'C，用H20(1L)中止反应并且将所得浆液过滤且用H20(100mL)洗涤3次。分离出呈褐色固体状的所得产物，其产率为93免且如通过HPLC面积所测定，纯度大于99.5%。实例la为实现3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)硝基苯的类似合成，将3-氟苯甲醇(0.30kg，2.39mol，1.05eq)溶解于ACN(6.0L)中并且向其中加入氢氧化钾薄片(85%)(0.16kg，1.25eq)。将所得悬浮液加温到35°C。在35-40。C下加入3-氯-4-氟硝基苯(0.40kg，2.28mol)于ACN(2.0L)中的溶液。将混合物保持18小时。随后将混合物再冷却到20-25°C，用水(8L)中止反应并且将所得浆液过滤且用水(0.40L)洗涤2次。在10mmHg压力下于45'C下干燥所得产物25小时得到0.59kg(产率92%)。实例lb为制备4-(苯甲氧基)3-氯硝基苯，将苯甲醇(0.34kg,3.14mol，1.10eq)溶解于乙腈(1.70L)中并且向其中加入氢氧化钾薄片(85%)(0.24kg，1.50叫)。将所得悬浮液加温到25°C。将罐温保持在45'C以下，加入3-氯-4-氟硝基苯(0.50kg，2.85mol，l.Oeq.)于乙腈(0.75L)中的溶液。将混合物保持14小时。随后将混合物再冷却到0-15'C，用水(2.5L)中止反应并且将所得浆液过滤且用水(0.50L)洗涤2次。在10mmHg压力下于5(TC下干燥所得产物24小时得到0.73kg(产率97%)。以不同碱和溶剂进行的实例1的反应的实验结果展示于表1中。表1上的最后三个条目为大规模试验，其中使用5%过量的吡啶甲醇。表l一硝基芳基中间物的制备<table>complextalbeseeoriginaldocumentpage51</column></row><table><table><row><column>规模(g)</column><column>溶剂</column><column>体积</column><column>碱</column><column>碱当量数</column><column>时间(h)</column><column>温度(℃)</column><column>产率(％)</column><column>纯度(％)</column></row><row><column></column><column>2.0</column><column>THF</column><column>20</column><column>K2C03</column><column>1.0</column><column>18</column><column>RT</column><column>NA</column><column>NA</column></row><row><column></column><column>50.0</column><column>ACN</column><column>20</column><column>KOH</column><column>1.1</column><column>20</column><column>40</column><column>93.5</column><column>99.8</column></row><row><column></column><column>200</column><column>ACN</column><column>20</column><column>KOH</column><column>1.1</column><column>16</column><column>40</column><column>86.0</column><column>97.6</column></row><row><column></column><column>200</column><column>ACN</column><column>20</column><column>KOH</column><column>1.25</column><column>16</column><column>40</column><column>93.5</column><column>96.9</column></row><row><column></column><column>400</column><column>ACN</column><column>20</column><column>KOH</column><column>1.25</column><column>16</column><column>40</column><column>91.5</column><column>98.4</column></row><row><column></column><column>400</column><column>ACN</column><column>20</column><column>KOH</column><column>1.25</column><column>16</column><column>40</column><column>93.8</column><column>98.1</column></row><table>NA-不适用。RT-室温(20-25°C)。实例2使用碳载铂通过催化氢化实现由实例1的硝基苯产物制备3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺。在25psi和25-30'C下，使用6体积THF、2重量％5%Pt/C(50%水湿润)进行典型氢化反应历时约4-6小时。反应略有放热并且温度将升到约30-35'C。需要进行冷却以将温度保持在30'C以下。作为特定实例，在25psi下，将3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)硝基苯(0.15kg,0.57mol)和2%(w/w)5%Pt/C(6.0g)于四氢呋喃(0.90L)中的混合物氢化至少5小时。使混合物滤过硅藻土垫并且用四氢呋喃(0.60L)加以洗涤。将滤液蒸馏到约0.75L的体积并且加入乙醇(1.12L)。持续蒸馏直到体积为约0.75L并且加入乙醇(2.85L)。所述混合物可以"原样"用于下文实例3的步骤中。实例2a为实现3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯胺的类似合成，将锌(0.464kg)加到3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)硝基苯(0.40kg，1.42mol)和乙醇(4.0L)的混合物中。将混合物加热到40-50°C。将罐温保持在40-50'C，经0.5小时加入氯化铵(0.152kg)于水(0.80L)中的溶液。将混合物搅拌2小时，过滤并且用热(40-50℃)乙醇(0.40L)洗涤2次。将滤液蒸馏到约0.80L的体积并且加入2-甲基四氢呋喃(2L)以溶解产物。加入水(0.80L)和饱和盐水(0.40L)并且分离各层。将有机层用水(0.60L)洗涤并且将其蒸馏到约0.40L的体积。加入乙醇(2.0L)并且持续蒸馏到L2L体积。实例2b为制备4-(苯甲氧基)-3-氯苯胺，在25psi下，将4-(苯甲氧基)-3-氯硝基苯(0.325kg，1.23mol，1.0eq)和1%(w/w)5%Pt/C(3.25g)于异丙醇(3.25L)中的混合物氢化最少4.5小时。使混合物滤过硅藻土垫并且用异丙醇(2.0L)加以洗涤。将滤液以原样用于下一步骤。在异丙醇(IPA)、甲醇(MeOH)或乙醇(EtOH)中进行氢化可能导致产物被在以溶液形式静置时部分沉淀析出的随后洗提杂质污染。已发现，在产物与起始物质都可溶的溶剂(诸如四氢呋喃(THF))中进行氢化会导致较高的产物纯度并且需要少得多的溶剂。因此，在这一步骤中THF为优选的溶剂。展示不同反应条件的影响的实验结果展示于表2中。对于较大规模试验而言，第一苯胺中间物不经分离("NI")即进行下一步骤。表2—氢化形成第一苯胺中间物<table>Complextableseetheoriginaldocumentpage53<table>*反应完成后所发现的固体杂质。**起始物质的重量百分比。实例3氢化形成第一苯胺中间物后，如下文所示，进行酸催化的偶合以制备4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-N-乙酰胺基喹啉为进行偶合反应，在65-78'C下将两种反应物一起在醇中加热4-6小时，得到产物。反应开始呈琥珀色浆液并且当其接近完成时变稠成为较浅的浅褐色浆液。当从75g按比例放大成350g时，经证实需要加入催化量(0.025eq.)的甲垸磺酸来起始反应。作为特定实例，将4-氯-3-氰基-7-乙氧基-6-N-乙酰胺基喹啉(0.141kg，0.49mol)加到实例2的混合物中，随后加入乙醇(0.037L)得到悬浮液。在20-25'C下加入催化量的甲烷磺酸(1.17g)。将所得浆液加热到70-75'C并且保持最少4小时。1.5小时后浆液的变稠现象很明显。反应完成后，将混合物冷却到室温并且可以"原样"用于下文实例4的套叠反应中。实例3a为制备6-乙酰胺基-4-[3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基喹啉，将乙醇(4.80L)加到苯胺溶液中，随后加入4-氯-3-氰基-7-乙氧基-6-N-乙酰胺基喹啉(0.350kg，1.11mol)。在20-25。C下加入催化量的甲垸磺酸(2.0ml)。将所得悬浮液加热到70-75°C并且保持最少2小时。在这段保持时间里，浆液的变稠现象很明显。反应完成后，将混合物以原样用于后续的套叠反应中。实例3b为制备6-乙酰胺基-4-[4-(苯甲氧基)-3-氯苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-喹啉，将异丙醇(6.75L)加到苯胺溶液中，随后加入4-氯-3-氰基-7-乙氧基-6-N-乙酰胺基喹啉(0.277kg，0.96mol，0.78eq)。在20-25。C下加入催化量的甲烷磺酸(3.50ml)。将所得悬浮液加热到80-85"C并且保持最少IO小时。在这段保持时间里，浆液的变稠现象很明显。反应完成后，将混合物冷却到25-35'C,过滤并且用异丙醇(0.25L)洗涤滤饼3次。将滤饼以原样用于后续的套叠反应中。可将EtOH、DMF或其它适当的溶剂用作溶剂。使用不同溶剂和反应条件获得的实验结果展示于表3中。过滤这一步骤的产物的困难(在表3的若干条目中提到)是通过不在此时分离固体而是将所述反应与下一步骤套叠来予以避免。已发现，需要约20体积EtOH来实现适度的搅拌，但所述反应可在仅IO体积DMF中进行，而不会引起纯度的明显损失。在表3中，在标为NI的条目处，中间产物未经分离而直接进入下一反应步骤。表3—偶合反应<table><row><column>溶剂</column><column>偶合溶剂</column><column>温度(°C)</column><column>时间(h)</column><column>产率(%)</column><column>注解</column></row><row><column>IPA</column><column>EtOH</column><column>78</column><column>4</column><column>85.4</column><column>含杂质</column></row><row><column>THF</column><column>EtOH</column><column>78</column><column>4</column><column>90.5</column><column>极慢过滤</column></row><row><column>THF</column><column>THF</column><column>68</column><column>4</column><column>NA</column><column>仅形成16%的产物</column></row><row><column>THF</column><column>EtOH</column><column>78</column><column>4</column><column>94.2</column><column>极慢过滤</column></row><row><column>EtOH</column><column>IPA</column><column>82</column><column>5</column><column>NA</column><column>无反应</column></row><row><column>EtOH</column><column>MeOH</column><column>65</column><column>5</column><column>60.0</column><column>极慢过滤</column></row><row><column>THF</column><column>EtOHCMeS03H)</column><column>78</column><column>1.5</column><column>80.3</column><column>极慢过滤</column></row><row><column>THF</column><column>EtOH</column><column>78</column><column>4</column><column>86.0</column><column>极慢过滤</column></row><row><column>THF</column><column>EtOH(MeS03H)</column><column>78</column><column>3</column><column>85.7</column><column>4小时过滤一干燥后呈坚硬、绿色外层的固体</column></row><row><column>THF</column><column>二甲氧基乙垸</column><column>85</column><column>2</column><column>74.2</column><column>较快过滤(小于1小时)，良好的黄色固体</column></row><row><column>THF</column><column>二乙氧基甲烷</column><column>85</column><column>5</column><column>-</column><column>-</column></row><row><column>THF</column><column>二甲氧基乙烷</column><column>70</column><column>6</column><column>-</column><column>-</column></row><row><column>THF</column><column>EtOH</column><column>78</column><column>6</column><column>96.6</column><column>缓慢过滤</column></row><row><column>THF</column><column>DMF(MeS03H)</column><column>78</column><column>0.5</column><column>65.6</column><column>滤液中损失一些产物</column></row><row><column>THF</column><column>DMF(MeS03H)</column><column>70</column><column>8</column><column>NI</column><column>参看注释1</column></row><row><column>THF</column><column>EtOH(MeS03H)</column><column>78</column><column>6</column><column>ND</column><column>参看注释2</column><column>THF</column><column>EtOH(MeS03H)</column><column>78</column><column>4</column><column>NI</column><column>游离碱的产率为80.4%2/</column><column>THF</column><column>EtOH(MeS03H)</column><column>75</column><column>4</column><column>NI</column><column>游离碱的产率为83%2/</column></row><row><column>THF</column><column>EtOHCMeS03H)</column><column>75</column><column>4</column><column>NI</column><column>游离碱的产率为86%2/</column></row><table>NR-无反应；NI-未经分离；ND-未测定；NA-不可用1.进行去保护并且产生游离碱得到69.5%的总产率。2.去保护和产生游离碱后的总产率为76.1%。3.本反应完全未经过滤而以浆液的形式用于下一步骤中。实例4-去保护如下表4中所述，优选使用2NHC1的水溶液使由偶合反应所形成的喹啉中间物去保护。与先前实例一样，有利地未对本步骤的中间产物进行分离，而是将潮湿滤饼用于下一步骤中。4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-氨基喹啉盐酸盐的制备<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage56</formula>将来自前一步骤(实例3)的反应混合物以原样使用并且向其中加入2.7NHC1(3.3L)的水(16.0L)溶液。将浆液加热到70'C并且保持19小时。随后将所得桨液过滤并且用1:1EtOH/H20(I.OL)漂洗4次。分离呈潮湿滤饼的产物并且将其用于下一步骤中。在这一阶段干燥小样并且加以分析。HC1盐具有98.9呢的浓度。实例4a为制备6-氨基-4-[3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基喹啉盐酸盐，将来自前一步骤的反应混合物以原样使用并且向其中加入乙醇(1.6L)和浓盐酸(1.38L)以使pH值达到1-3。在70-75'C下将悬浮液保持最少2小时。1小时后，混合物变稠并且加入乙醇(0.80L)。2小时后，加入水(6.80L)，将混合物搅拌1小时且随后将其冷却到35-45。C并搅拌整夜(12h)。在35-45。C下，将混合物过滤并且用1:1乙醇/水(0.84L)漂洗2次。分离呈潮湿滤饼的产物并且将其用于下一步骤中。实例4b为制备6-氨基-4-[4-(苯甲氧基)-3-氯苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基喹啉盐酸盐，将来自前一步骤的潮湿滤饼以原样使用并且向其中加入浓盐酸U.16L)于甲醇(5.84L)中的2N溶液。将悬浮液加热到63-68。C并且保持最少30小时。将混合物冷却到20-30'C,过滤并且用甲醇(0.30L)漂洗2次。分离呈潮湿滤饼的产物并且将其用于下一步骤中。表4一去保护<table><row><column>规模(g)</column><column>试剂/溶剂(vol)</column><column>温度(°C)</column><column>时间(h)</column><column>产率(％)</column><column>纯度</column></row><row><column>1.0</column><column>2NHC1EtOH(5)</column><column>50</column><column>1</column><column>1小时后无反应</column><column>NA</column></row><row><column>1.0</column><column>2NHC1H20(50)</column><column>60</column><column>1</column><column>87.5</column><column>97.6%str1.3%SM</column></row><row><column>3.0</column><column>2NHC1H20(30)</column><column>85</column><column>1</column><column>97.0</column><column>97.8%str1.7%SM</column></row><table><table><row><column>规模(g)</column><column>试剂/溶剂(vol)</column><column>温度(。C)</column><column>时间(h)</column><column>产率(％)</column><column>纯度</column></row><row><column></column><column>10.0</column><column>2NHC1H20(25)</column><column>85</column><column>3</column><column>95</column><column>99.0%0.3%SM</column></row><row><column></column><column>10.0</column><column>2NHC1H20(25)</column><column>85</column><column>4</column><column>90.3</column><column>98.7%0.4%SM</column></row><row><column></column><column>634</column><column>2NHCIH20(25)</column><column>85</column><column>4</column><column>ND</column><column>98.7%str0.3%SM</column></row><row><column></column><column>795</column><column>2NHCIH20(25)</column><column>70</column><column>19</column><column>ND</column><column>98.8%str0.09%SM</column></row><row><column></column><column>184</column><column>8.4NHCIH20(2)</column><column>70</column><column>2044</column><column>ND</column><column>NA</column></row><table>ND二未测定(将产物以潮湿滤饼的形式用于下一步骤中)NA-不可用SM二起始物质实例5—游离碱的制备通过用10%碳酸钾(1.8L)的MeOH(2.82L)溶液处理，将4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-氨基喹啉盐酸盐转化成相应的游离碱。将混合物搅拌最少2.5小时并且pH值为9-10。将产物过滤，用1:1甲醇/水(0.19L)洗涤3次并且干燥(在10mmHg压力下在45-50℃下历时24小时)得到0.186kg产物，其中经4个步骤的总产率为86%。<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage57</formula>实例5a为制备6-氨基-4-[3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基喹啉游离碱，通过用10%碳酸钾(0.22kg于2.27L水中)的甲醇(7.21L)溶液处理直到pH值为10，将6-氨基-4-[3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基喹啉盐酸盐转化成其相应的游离碱。将混合物搅拌最少2小时。将浅褐色悬浮液过滤，用1:1甲醇/水(0.84L)洗涤2次并且干燥(45-50°C，10mmHg，24小时)得到0.51kg产物，其中4个步骤的总产率为99%。实例5b为制备6-氨基-4-[4-(苯甲氧基)-3-氯苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基喹啉游离碱，通过用10%水性碳酸钾(0.213kg于2.13L水中)的甲醇(6.40L)溶液处理，将6-氨基4-[4-(苯甲氧基)-3-氯苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基喹啉盐酸盐转化成其相应的游离碱。将pH值保持在9-10，将混合物搅拌最少1.5小时。将产物过滤，用水(0.50L)洗涤2次并且干燥(50-60'C，10mmHg，20小时)得到0.347kg产物，其中4个步骤的总产率为82%。实例6—侧链偶合可使用式R'2(C=0)-C1的酰氯、衍生自相应羧酸的混合酐或活性羧酸酯RV(C=0)-LG来偶合6位的侧链以形成6-酰胺基-4-氨基-3-氰基喹啉。R'2为可经氨基或环氨基单取代或二取代的具有1到6个碳原子的烷基，或R'2为可经氨基或环氨基单取代或二取代的具有2到6个碳原子的烯基。使用下文所示的2步骤顺序，于原位制备活性羧酸酯并且使其与苯胺偶合。尽管可在乙腈中制备酰氯，但当在THF中制备酰氯时获得较好产率。在两种情况中，在酰胺化之前都应将苯胺溶解于NMP中。据悉，产物的形成较好是归因于苯胺于THF/NMP混合物中而非ACN/NMP组合中的较好溶解性。所需的4-N，N-二甲基氨基巴豆酸的量相对于苯胺为2当量。加入略微不足量的1.95当量草酰氯和催化量(3mol%)的DMF。经由Vilsmeier中间物形成酰氯。有关酰氯反应的完整试验是由在乙醇中中止反应等分试样的反应和通过HPLC检测巴豆酸乙酯组成。本方法用作一种检查以确保草酰氯完全消耗。当在乙醇中中止反应时，过量的草酰氯将形成草酸二乙酯。在0-10℃下保持长达5小时后，当分解开始时，酰氯稳定。20小时后，发生完全分解。如果将酰氯加温，那么出现分解并且会降低其功效。由于市售巴豆酸可能含有乙酸，故起始巴豆酸的质量也在本偶合反应中起到作用。乙酸将对本反应不利。可形成难以从终产物中去除的6-N-乙酰基喹啉。可通过在室温下使巴豆酸在4体积异丙醇中再成浆、过滤并且优选干燥到小于0.01%的程度来去除乙酸。己发现，与将酰氯加到苯胺中相比，将苯胺于NMP中的溶液加到酰氯中会得到较好产率。将温度保持在0-5℃下来进行加入。偶合反应缓慢并且需要在这一温度下保持整夜。由于温度升高酰氯的稳定性减弱，所以不期望升高反应温度。在40℃下使用氢氧化钠水溶液中止反应并且随后在所述温度下进行过滤。在40℃下中止反应将得到易于过滤的较大晶体。据观察，在40℃下过滤比在室温下过滤快。在70-75℃下，使产物自1.5:1的乙腈:THF混合物(15体积)中再结晶。这一过程中纯化有利地去除未反应的苯胺。回收率通常大于85%。为展示(E)-N-f4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基卜4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺的特定合成，将4-N,N-二甲基氨基巴豆酸盐酸盐(186g，1.12mol)于THF(1.88L)中的溶液和催化量的DMF(2mL)冷却到0-5℃。经45分钟逐滴加入草酰氯(97mL，1.09mol，0.95eq)。随后使混合物升温到25-30。C并且搅拌2小时。通过HPLC检查黄色溶液中草酰氯是否完全消耗，随后将其冷却到0-5℃。当认为反应完成时，将温度保持在0-5°C，经2小时逐滴加入4-[4-(2-吡啶基甲氧基)-3-氯]氨基-6-氨基-3-氰基-7-乙氧基喹啉(250g，0.56mol)于N-甲基-2-吡咯烷酮(1.88L)中的溶液。将混合物搅拌至少3小时直到通过HPLC检测剩余小于约2%的起始苯胺为止，这将耗费约3小时。完成后，用水(3.0L)中止反应，保持30分钟且随后使其升温到40℃。经1.25小时加入氢氧化钠水溶液(170g于1.25L水中)以使pH值达到10-11。将混合物搅拌1小时，随后将其冷却到室温并且保持3小时。将所得沉淀过滤并且用水(100mL)和庚烷(100mL)洗涤。将潮湿固体在乙腈:THF中加热回流(70-75°C)并且经3小时将溶液冷却到室温。将产物过滤并且用冷的乙腈:THF洗涤。将产物干燥(40-50'C，10mmHg,24小时)得到83%未经校正的产率。实例6a在(E)-N-(4-[3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺的类似合成中，将4-N,N-二甲基氨基巴豆酸盐酸盐(108g，0.65mol)于四氢呋喃(1.13L)和催化量的二甲基甲酰胺(1.2mL)中的溶液冷却到0-5'C。经50分钟逐滴加入草酰氯(55mL，0.62mol，0.95eq)。随后将混合物加温到25-30°C并且搅拌2小时，随后将其冷却到0-5°C。将温度保持在0-5°C,经25分钟加入N-甲基-2-吡咯烷酮(0.225L)，随后经2小时逐滴加入6-氨基-4-[3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)]苯胺基-3-氰基-7-乙氧基-喹啉U50g，0.32mol)于N-甲基-2-吡咯垸酮(1.20L)中的溶液。将混合物搅拌至少约3小时，将其加温到10-15'C并且再搅拌12小时。将混合物冷却到O-l(TC，通过经2小时加入水(1.8L)来中止反应，并且搅拌30分钟。将混合物加温到4(TC。经l小时加入氢氧化钠水溶液(101g于0.75L水中)以使pH值达到10-11。将混合物搅拌1小时，趁热(40°C)过滤并且用水(0.30L)洗涤2次直到最后一次洗涤液的pH值为约7。通过在60:40的乙腈:四氢呋喃(2.25L)中加热到回流(70-75°C)使潮湿固体再结晶并且经3小时将溶液冷却到室温。将产物过滤并且用冷的60:40的乙腈:四氢呋喃(0.30L)洗涤2次。干燥产物(40-50°C，10mmHg，16小时)得到0.154kg(83%产率)。实例6b为制备(E)-N-H-[4-(苯甲氧基)-3-氯苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基卜4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺游离碱，将4-N，N-二甲基氨基巴豆酸盐酸盐(18.6g，112mmo1)于乙腈(295ml)和催化量的二甲基甲酰胺(0.25mL)中的溶液冷却到0-5°C。经5分钟逐滴加入草酰氯(9.3mL，106mmol，0.95eq)。随后将混合物加温到25-30。C并且搅拌1-1.5小时，随后将其冷却到0-10'C。将温度保持在0-10'C,经30分钟逐滴加入6-氨基-4-[4-(苯甲氧基)-3-氯苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-喹啉(25g，56mmol)于N-甲基-2-吡咯垸酮(175ml)中的溶液。在0-10。C下，将混合物搅拌最少l小时。反应完成后，在加温到室温的同时，通过经30分钟逐滴加入碳酸氢钠溶液(69.7g于870ml水中)来中止混合物的反应并且搅拌整夜。将混合物过滤并且用水(25ml)洗涤3次。使粗产物在回流(80-82°C)的乙腈(570ml)中再结晶。干燥产物(45-50°C，lOmmHg，28小时)得到12.81g(41%产率)。NMR:5(DMS0-d6)9.44(s,1H，NH),8.97(s，1H,Ar),8.44(s，1H，Ar)，7.53-7.35(m，7H,Ar)，7.35-7.10(m，2H，Ar),6.78(dt，1H，-CH7CH=CH-),6.59(d，1H，-CH7CH=CH-)'5.21(s,2H，OCH7_Ph),4.30(q,2H,OCH7CH3),3.07(s，2H，NCH2)，2.18(s，6H，N(CH3)2),1.47(t，3H,OCH，CHO。通过不同反应程序以不同的按比例增加的程度合成2-吡啶基甲氧基类似物所获得的结果展示于表5中。表5—侧链偶合<table><row><column>规模(g)</column><column>溶剂</column><column>产率(％)</column><column>纯度LC(%)</column><column>注解</column></row><row><column>1</column><column>ACN</column><column>64</column><column>84</column><column>将酰氯加到苯胺中，用NaHC03中止反应</column></row><row><column>10</column><column>THF</column><column>88</column><column>97</column><column>可逆添加，用NaHC03中止反应</column></row><row><column>10</column><column>THF</column><column>86</column><column>99</column><column>水、NaOH中止反应</column></row><row><column>150</column><column>THF</column><column>68</column><column>TI2.02*</column><column>水，40℃，NaOH中止反应，迅速过滤</column></row><row><column>250</column><column>THF</column><column>85</column><column>98</column><column>水，40℃，NaOH中止反应，迅速过滤</column></row><row><column>300</column><column>THF</column><column>87</column><column>99</column><column>水，40°C，NaOH中止反应，迅速过滤</column></row><row><column>250</column><column>THF</column><column>90</column><column>99</column><column>水，40℃，NaOH中止反应，迅速过滤</column></row><row><column>150</column><column>THF</column><column>83</column><column>98.8</column><column>水，40℃，NaOH中止反应，迅速过滤，剩余4免SM</column></row><table>*11=总杂质通过在适当溶剂中再结晶随后用水再成浆，接着视需要再次再结晶来进行产物的纯化。如表6所述，在2-吡啶基甲氧基类似物的合成中，在不同溶剂中进行的若干试验不会引起单一多晶型产物的分离。表6<table><row><column>规模(g)</column><column>溶剂</column><column>体积</column><column>产率(％)</column><column>注解</column></row><row><column>4.00</column><column>2:5:5</column><column>H20:THF:ACN</column><column>12</column><column>97</column><column>结晶，约42℃</column></row><row><column>1.00</column><column>1:5H20:THF</column><column>12</column><column>84</column><column>DSC125℃，183℃</column></row><row><column>1.00</column><column>1:10:5</column><column>H20:THF:EtOAc</column><column>16</column><column>93</column><column>DSC122℃，190℃</column></row><row><column>1.00</column><column>11:10DMSO:EtOAc</column><column>12</column><column>91</column><column>DSC104。C，188。C</column></row><row><column>1.00</column><column>1:4EtOAc:MTBK</column><column>50</column><column>92</column><column>DSC109℃,180℃，188℃</column></row><row><column>1.00</column><column>1:4EtOAc:MEK</column><column>50</column><column>92</column><column>DSC182℃，189℃</column></row><row><column>1.00</column><column>MIBK</column><column>22</column><column>91</column><column>DSC180℃，187℃</column></row><row><column>1.00</column><column>l:3EtOAc:THF</column><column>40</column><column>94</column><column>DSC119℃,186℃</column></row><row><column>1.00</column><column>10:7EtOAc:MeOH</column><column>17</column><column>78</column><column>DSC120℃，189℃</column></row><row><column>3.00</column><column>EtOAc</column><column>133</column><column>87</column><column></column></row><row><column>1.00</column><column>MIBK</column><column>40</column><column>98</column><column>DSC100℃，179℃，186℃</column></row><row><column>1.00</column><column>l:4EtOAc:MIBK</column><column>50</column><column>92</column><column>DSC179℃，187℃</column></row><row><column>2.00</column><column>1:4EtOAc:MIBK</column><column>50</column><column>93</column><column></column></row><row><column>1.00</column><column>丙酮</column><column>100</column><column>80</column><column></column></row><table>实例7—盐的形成游离碱具有吸湿性并且易于水解。形成化合物的盐(诸如反丁烯二酸盐或甲磺酸盐)将使分子稳定并且使化合物更易溶。最优选的盐为顺丁烯二酸盐，已发现其高度结晶，并且如通过图1中的DSC热谱图所示，其实质上以单一多晶型存在。己发现，产物在存在酸的情况下再结晶将得到产物的稳定盐形式。利用不同溶剂再结晶所实现的实验结果将阐述于表7中。如表7所示，当将正丙醇/水用作溶剂系统时，观察到改进。最优选顺丁烯二酸盐，这是因为其是以单一多晶型存在。表7—再结晶<table><row><column>规模(g)</column><column>溶剂(vol)</column><column>H20(vol)</column><column>产率(％)</column></row><row><column>2.45</column><column>EtOAc(50)</column><column>0</column><column>62</column></row><row><column>1.97</column><column>n-BuOH(50)</column><column>0</column><column>66</column></row><row><column>1.00</column><column>EtOH1L(10)</column><column>1</column><column>27</column></row><row><column>0.50</column><column>EtOAc(140)</column><column>0</column><column>88</column></row><row><column>0.50</column><column>EtOH1L(20)</column><column>0</column><column>100</column></row><row><column>0.25</column><column>EtOAc:MeOH(100:100)</column><column>0</column><column>-</column></row><row><column>3.24</column><column>EtOHlL(32)</column><column>0</column><column>84</column></row><row><column>1.00</column><column>EtOH1L(15)</column><column>1</column><column>83</column></row><row><column>1.00</column><column>MeOH:EtOAc(2:3)</column><column>0</column><column>86</column></row><row><column>1.00</column><column>EtOH1L(15)</column><column>1</column><column>69</column></row><row><column>2.00</column><column>MeOH:EtOAc(13.9:9.3)</column><column>0</column><column>91</column></row><row><column>4.00</column><column>MeOH:EtOAc(13.9:9.3)</column><column>0</column><column>83</column></row><row><column>1.00</column><column>IPA(15)</column><column>4</column><column>86</column></row><row><column>1.00</column><column>IPA(13.5)</column><column>1.5</column><column>90</column></row><row><column>1.00</column><column>IPA(13.5)</column><column>1.5</column><column>84</column></row><row><column>1.00</column><column>IPA(18)</column><column>2</column><column>86</column></row><row><column>1.00</column><column>n-PrOH(18)</column><column>2</column><column>63</column></row><row><column>1.00</column><column>n-PrOH(9)</column><column>1</column><column>83</column></row><row><column>1.00</column><column>n-PrOH(13.5)</column><column>1.5</column><column>78</column></row><row><column>9.00</column><column>n-PrOH(10.8)</column><column>1.2</column><column>72</column></row><row><column>4.75</column><column>n-PrOH(12.6)</column><column>1.4</column><column>83</column></row><row><column>5.00</column><column>n-PrOH(10.8)</column><column>1.2</column><column>91</column></row><row><column>5.00</column><column>n-PrOH(10.8)</column><column>1.2</column><column>85</column></row><row><column>5.00</column><column>n-PrOH(10.8)</column><column>1.2</column><column>78</column></row><row><column>40</column><column>n-PrOH(10.8)</column><column>1.2</column><column>80</column></row><row><column>375</column><column>n-PrOH(10.8)</column><column>1.2</column><column>90</column></row><row><column>100</column><column>n-PrOH(10.8)</column><column>1.2</column><column>88</column></row><table>(E)-N—4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺顺丁烯二酸盐的制备，WAY-179272-B在40-50℃下，将(E)-N-M-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺粗游离碱(0.1kg,0.159mol)和顺丁烯二酸(0.019kg，0.164mol)溶解于10%水/正丙醇混合物(1.20L)中。使热溶液变澄清并且经2小时将其冷却到室温，且保持12-15小时。将产物过滤并且用10%水/正丙醇(0.15L)洗涤2次。干燥产物(50℃，lOmmHg，24小时)得到94.4g(88%产率)。DSC:204℃(单晶形式)。&NMR:5(DMSO-d6)9.73(s，1H，NH)，9.62(s,1H,NH),8.93(s,1H,Ar),8.60(dd，1H，Ar)，8.50(s,1H，Ar),7.88(dd，1H，Ar)，7.58(d，1H,Ar),7.40(m,3H，Ar)，7.24(m，2H，Ar),6.75(d,2H，-CH=CH-).6.03(s,2H，HOOC-CH=CH-COOH),5.29(s，2H,0CH7Pvr).4.33(q，2H,OCH，CGHO,3.89(s，2H,NCH2)，2.76(s，6H，N(CH3)2)，1.47(t,3H，OCH7CHO。13CNMR:S(DMSO-d6)168.0,163.2，156.9,154.2，153.2，151.9，151.3，149.8，148.5,137.8,136.5，134.7，133.4,132.2，128.0,126.6，124.9,123.8,122.3,122.2，117.9，116.4,115.1,113.9，109.5,88.1，72.0,65.3，57.8,43.1，14.9。实例7a为制备(E)-N-H-[3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基卜4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺二顺丁烯二酸盐，在40-50℃下，将(E)-N-(4-[3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺粗游离碱(0.516kg，0.90mol)和顺丁烯二酸(0.214kg，1.84mol)溶解于6.5%水/正丙醇混合物(12.60L)中。使热溶液变澄清，用5%水/正丙醇(0.52L)和正丙醇(2.0L)漂洗。在45℃下保持混合物3小时，经2小时将其冷却到室温并且保持整夜。将混合物进一步冷却到5-10℃。将产物过滤并且用冷的5%水/正丙醇(0.52L)洗涤。干燥产物(45'C，10mmHg，16-24小时)得到0.586kg(81%产率)。DSC:184℃(单晶形式)。&NMR:S(DMSO-d6)9.77(s,1H，NH),8.95(s,1H,Ar)，8.53(s，1H,Ar),7.49-7.16(m,8H,Ar),6.78(m,2H，-CH-CH-),6.15(s，4H,2xHOOC-CH=CH-COOH),5.26(s,2H，OCH,Pvr),4.33(q，2H,OCH7CHO.3.97(dd,2H,NCH2)，2.82(s,6H，N(CH3)2),1.47(t，3H，OCH，CHO。13CNMR:S(DMSO-d6)167.0，163.8，162.3,160.6，153.6，152.2,151.3,150.8，139.5，139.4，133.7，133.2，131.8，130.5,130.4，127.4，126.1,124.3,123.3,121.7，116.9，115.7，114.8,114.5，114.4,114.1，113.8，113.1,108.1,87.2,69.5，64.6,56.9,42.1,14.2。实例7b为制备(E)-N-(4-[4-(苯甲氧基)-3-氟苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基卜4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺顺丁烯二酸盐，在40-50℃下，将(E)-N-(4-[4-(苯甲氧基)-3-氯苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺粗游离碱(2.0g，3.6mmol)和顺丁烯二酸(0.43g，3.7mmo1)混入10%水/正丙醇混合物(24ml)中历时2小时。将混合物冷却到环境温度，过滤并且用10%水/正丙醇(3ml)洗涤2次。干燥产物(40°C，10mmHg，24小时)得到0.32g(13%产率)。&NMR:5(DMSO-d6)9.75(s,1H，NH)，8.95(s，1H，Ar)，8.49(s，1H，Ar),7.49-7.37(m,7H，Ar)，7.23(dd,2H,Ar)，6.78(s，2H,-CH7CH=CH-),6.06(s，2H,HOOC-CH=CH-COOH),5.22(s，2H，OCH，Ph),4.31(q，2H，OCHCHO,3.93(s，2H，NCH2)，2.79(s,6H，N(CH3)2),1.46(t，3H，OCH,C亂13CNMR:S(DMSO-d6)167.9,163.1,154.2,153.3，152.1,151.3，148.5,137.3，136.3，134.5，133.2，132.3,129.3,129.2,128.7，128.3，128.2，128.0，126.7，124.9，122.4，117.9,116.4，115.2,113.9,109.5，88.0，71.1，65.3，57.7，43.0，15.0。在40-50'C下，将(E)-N-(4-[4-(苯甲氧基)-3-氯苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺粗游离碱(2.0g，3.6mmo1)和顺丁烯二酸(0.43g,3.7mmol)混入10%水/正丙醇混合物(24ml)中历时2小时。将混合物冷却到环境温度，过滤并且用10%水/正丙醇(3ml)洗涤2次。干燥产物(40°C，lOmmHg，24小时)得到0.32g(13%产率)。&NMR:S(DMSO陽d6)9.75(s，1H，NH),8.95(s，1H,Ar),8.49(s，1H,Ar),7.49-7.37(m，7H,Ar)，7.23(dd，2H，Ar)，6.78(s,2H,-CH，CH=CH-),6.06(s，2H，HOOC-CH-CH陽COOH),5.22(s,2H，OCH,Ph),4.31(q,2H,OCH，CHO,3.93(s,2H,NCH2)，2.79(s,6H，N(CH3)2),1.46(t,3H,OCH7CHQ。13C画R:S(DMSO-d6)167.9,163.1，154.2,153.3，152.1,151.3，148.5，137.3,136.3，134.5，133.2，132.3,129.3,129.2，128.7,128.3，128.2,128.0，126.7,124.9,122.4,117.9，116.4，115.2,113.9，109.5，88.0，71.1，65.3，57.7,43.0,15.0。本发明的范围不受本文所揭示的实施例的限制。所揭示的方法的变更和修改对于所属领域的一般技术人员而言将显而易见，并且所述变更和修改在以下权利要求所限定的本发明的范围内。权利要求1.一种制备经取代3-氰基喹啉的方法，其包含以下步骤(i)式H-Z-(CH2)n-X的化合物与(ii)具有式(Ia)的3-氰基喹啉中间物在存在催化有效量的酸催化剂的情况下反应，产生式(IIa)的化合物其中X为具有8到12个原子的双环芳环或双环杂芳环系统，其中所述双环杂芳环含有1到4个选自N、O和S的杂原子，条件是所述双环杂芳环不含有O-O、S-S或S-O键，且其中所述双环芳环或双环杂芳环可视情况经选自由以下基团组成的群组的取代基单取代、二取代、三取代或四取代卤素、氧基、硫基、具有1到6个碳原子的烷基、具有2到6个碳原子的烯基、具有2到6个碳原子的炔基、叠氮基、具有1到6个碳原子的羟基烷基、卤代甲基、具有2到7个碳原子的烷氧基甲基、具有2到7个碳原子的烷酰氧基甲基、具有1到6个碳原子的烷氧基、具有1到6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、具有2到7个碳原子的烷氧羰基、具有2到7个碳原子的烷基羰基、苯氧基、苯基、硫苯氧基、苯甲酰基、苯甲基、氨基、具有1到6个碳原子的烷基氨基、具有2到12个碳原子的二烷基氨基、苯氨基、苯甲基氨基、具有1到6个碳原子的烷酰基氨基、具有3到8个碳原子的烯酰基氨基、具有3到8个碳原子的炔酰基氨基、具有2到7个碳原子的羧基烷基、具有3到8个碳原子的烷氧羰基烷基、具有1到5个碳原子的氨基烷基、具有2到9个碳原子的N-烷基氨基烷基、具有3到10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、具有2到9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、具有3到10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基和苯甲酰基氨基；或X为具有3到7个碳原子的环烷基，其可视情况经一或多个具有1到6个碳原子的烷基取代；或X为吡啶基、嘧啶基或苯环，其中所述吡啶基、嘧啶基或苯环可视情况经选自由以下基团组成的群组的取代基单取代、二取代或三取代卤素、具有1到6个碳原子的烷基、具有2到6个碳原子的烯基、具有2到6个碳原子的炔基、叠氮基、具有1到6个碳原子的羟基烷基、卤代甲基、具有2到7个碳原子的烷氧基甲基、具有2到7个碳原子的烷酰氧基甲基、具有1到6个碳原子的烷氧基、具有1到6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、具有2到7个碳原子的烷氧羰基、具有2到7个碳原子的烷基羰基、苯氧基、苯基、硫苯氧基、苯甲酰基、苯甲基、氨基、具有1到6个碳原子的烷基氨基、具有2到12个碳原子的二烷基氨基、苯氨基、苯甲基氨基、具有1到6个碳原子的烷酰基氨基、具有3到8个碳原子的烯酰基氨基、具有3到8个碳原子的炔酰基氨基和苯甲酰基氨基；或X为具有式的基团，其中A为吡啶基、嘧啶基或苯环，其中所述吡啶基、嘧啶基或苯环可视情况经选自由以下基团组成的群组的取代基单取代或二取代卤素、具有1到6个碳原子的烷基、具有2到6个碳原子的烯基、具有2到6个碳原子的炔基、叠氮基、具有1到6个碳原子的羟基烷基、卤代甲基、具有2到7个碳原子的烷氧基甲基、具有2到7个碳原子的烷酰氧基甲基、具有1到6个碳原子的烷氧基、具有1到6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、具有2到7个碳原子的烷氧羰基、具有2到7个碳原子的烷基羰基、苯氧基、苯基、硫苯氧基、苯甲酰基、苯甲基、氨基、具有1到6个碳原子的烷基氨基、具有2到12个碳原子的二烷基氨基、苯氨基、苯甲基氨基、具有1到6个碳原子的烷酰基氨基、具有3到8个碳原子的烯酰基氨基、具有3到8个碳原子的炔酰基氨基、具有2到7个碳原子的羧基烷基、具有3到8个碳原子的烷氧羰基烷基、具有1到5个碳原子的氨基烷基、具有2到9个碳原子的N-烷基氨基烷基、具有3到10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、具有2到9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、具有3到10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基和苯甲酰基氨基；T与A的碳键结且为-NH(CH2)m-、-O(CH2)m-、-S(CH2)m-、-NR(CH2)m-、-(CH2)m-、-(CH2)mNH-、-(CH2)mO-、-(CH2)mS-或-(CH2)mNR-；L为未经取代的苯环，或经选自由以下基团组成的群组的取代基单取代、二取代或三取代的苯环卤素、具有1到6个碳原子的烷基、具有2到6个碳原子的烯基、具有2到6个碳原子的炔基、叠氮基、具有1到6个碳原子的羟基烷基、卤代甲基、具有2到7个碳原子的烷氧基甲基、具有2到7个碳原子的烷酰氧基甲基、具有1到6个碳原子的烷氧基、具有1到6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、具有2到7个碳原子的烷氧羰基、具有2到7个碳原子的烷基羰基、苯氧基、苯基、硫苯氧基、苯甲酰基、苯甲基、氨基、具有1到6个碳原子的烷基氨基、具有2到12个碳原子的二烷基氨基、苯氨基、苯甲基氨基、具有1到6个碳原子的烷酰基氨基、具有3到8个碳原子的烯酰基氨基、具有3到8个碳原子的炔酰基氨基、具有2到7个碳原子的羧基烷基、具有3到8个碳原子的烷氧羰基烷基、具有1到5个碳原子的氨基烷基、具有2到9个碳原子的N-烷基氨基烷基、具有3到10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、具有2到9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、具有3到10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基和苯甲酰基氨基；或L为5元或6元杂芳环，其中所述杂芳环含有1到3个选自N、O和S的杂原子，条件是所述杂芳环不含有O-O、S-S或S-O键，且其中所述杂芳环视情况经选自由以下基团组成的群组的取代基单取代或二取代卤素、氧基、硫基、具有1到6个碳原子的烷基、具有2到6个碳原子的烯基、具有2到6个碳原子的炔基、叠氮基、具有1到6个碳原子的羟基烷基、卤代甲基、具有2到7个碳原子的烷氧基甲基、具有2到7个碳原子的烷酰氧基甲基、具有1到6个碳原子的烷氧基、具有1到6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、具有2到7个碳原子的烷氧羰基、具有2到7个碳原子的烷基羰基、苯氧基、苯基、硫苯氧基、苯甲酰基、苯甲基、氨基、具有1到6个碳原子的烷基氨基、具有2到12个碳原子的二烷基氨基、苯氨基、苯甲基氨基、具有1到6个碳原子的烷酰基氨基、具有3到8个碳原子的烯酰基氨基、具有3到8个碳原子的炔酰基氨基、具有2到7个碳原子的羧基烷基、具有3到8个碳原子的烷氧羰基烷基、具有1到5个碳原子的氨基烷基、具有2到9个碳原子的N-烷基氨基烷基、具有3到10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、具有2到9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、具有3到10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基和苯甲酰基氨基；LV为离去基团；Z为-NH-、-O-、-S-或-NR-；R为具有1到6个碳原子的烷基；G1、G2、R1和R4各自独立地为氢、卤素、具有1到6个碳原子的烷基、具有2到6个碳原子的烯基、具有2到6个碳原子的炔基、具有2到6个碳原子的烯氧基、具有2到6个碳原子的炔氧基、羟甲基、卤代甲基、具有1到6个碳原子的烷酰氧基、具有3到8个碳原子的烯酰氧基、具有3到8个碳原子的炔酰氧基、具有2到7个碳原子的烷酰氧基甲基、具有4到9个碳原子的烯酰氧基甲基、具有4到9个碳原子的炔酰氧基甲基、具有2到7个碳原子的烷氧基甲基、具有1到6个碳原子的烷氧基、具有1到6个碳原子的烷硫基、具有1到6个碳原子的烷基亚磺酰基、具有1到6个碳原子的烷基磺酰基、具有1到6个碳原子的烷基磺酰胺基、具有2到6个碳原子的烯基磺酰胺基、具有2到6个碳原子的炔基磺酰胺基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羧基、具有2到7个碳原子的烷氧羰基、具有2到7个碳原子的烷基羰基、苯氧基、苯基、硫苯氧基、苯甲基、氨基、羟氨基、具有1到4个碳原子的烷氧基氨基、具有1到6个碳原子的烷基氨基、具有2到12个碳原子的二烷基氨基、N-烷基氨甲酰基、N，N-二烷基氨甲酰基、具有4到12个碳原子的N-烷基-N-烯基氨基、具有6到12个碳原子的N，N-二烯基氨基、苯氨基、苯甲基氨基、R7-(C(R6)2)g-Y-、R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y-或Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2-Y-；或视情况G1和/或G2独立地选自经保护氨基和R2NH-；Y为选自由-(CH2)a-、-O-和组成的群组的二价基团；R7为-NR6R6、-OR6、-J、-N(R6)3+或-NR6(OR6)；M为＞NR6、-O-、＞N-(C(R6)2)pNR6R6或＞N-(C(R6)2)p-OR6；W为＞NR6、-O-或为一键；Het选自由以下基团组成的群组吗啉、硫吗啉、硫吗啉S-氧化物、硫吗啉S，S-二氧化物、哌啶、吡咯烷、氮丙啶、吡啶、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、噻唑、噻唑烷、四唑、哌嗪、呋喃、噻吩、四氢噻吩、四氢呋喃、二氧杂环己烷、1，3-二氧戊环、四氢吡喃和其中Het视情况在碳或氮上经R6单取代或二取代、视情况在碳上经羟基、-N(R6)2或-OR6单取代或二取代、视情况在碳上经一价基团-(C(R6)2)sOR6或-(C(R6)2)sN(R6)2单取代或二取代且视情况在饱和碳上经二价基团-O-或-O(C(R6)2)sO-单取代或二取代；R6为氢、具有1到6个碳原子的烷基、具有2到6个碳原子的烯基、具有2到6个碳原子的炔基、具有1到6个碳原子的环烷基、具有2到7个碳原子的烷基羰基、羧基烷基(2到7个碳原子)、苯基或苯基，其视情况经以下取代一或多个卤素、具有1到6个碳原子的烷氧基、三氟甲基、氨基、具有1到3个碳原子的烷基氨基、具有2到6个碳原子的二烷基氨基、硝基、氰基、叠氮基、卤代甲基、具有2到7个碳原子的烷氧基甲基、具有2到7个碳原子的烷酰氧基甲基、具有1到6个碳原子的烷硫基、羟基、羧基、具有2到7个碳原子的烷氧羰基、苯氧基、苯基、硫苯氧基、苯甲酰基、苯甲基、苯氨基、苯甲基氨基、具有1到6个碳原子的烷酰基氨基或具有1到6个碳原子的烷基；条件是所述烯基或炔基部分经由饱和碳原子与氮原子或氧原子键结；R2选自由以下基团组成的群组R3独立地为氢、具有1到6个碳原子的烷基、具有1到6个碳原子的氨基烷基、具有4到12个碳原子的环氨基烷基、羧基、具有1到6个碳原子的烷氧羰基、苯基、具有2到7个碳原子的烷基羰基、R7-(C(R6)2)s-、R7-(C(R6)2)p-M-(C(R7)2)r-、R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-或Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-；R5独立地为氢、具有1到6个碳原子的烷基、羧基、具有1到6个碳原子的烷氧羰基、苯基、具有2到7个碳原子的烷基羰基、R7-(C(R6)2)s-、R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-、R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-或Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-；R8和R9各自独立地为-(C(R6)2)rNR6R6或-(C(R6)2)rOR6；J独立地为氢、氯、氟或溴；Q为具有1到6个碳原子的烷基或氢；a＝0或1；g＝1-6；k＝0-4；m为0-3；n为0-1；p＝2-4；q＝0-4；r＝1-4；s＝1-6；u＝0-4且v＝0-4，其中u+v的总和为2-4。2.根据权利要求1所述的方法，其中G,为选自由乙酰胺、苯甲酰胺、环酰亚胺、吡咯、叔丁氧羰基保护的胺和苯甲氧羰基保护的胺组成的群组的经保护氨基。3.—种制备4-氨基-3-氰基喹啉的方法，其包含以下步骤(i)式H2N-(CH2)n-X的化合物与(ii)具有式(I)的3-氰基喹啉起始物质R7—((R6)2C)P—N'N—《CH2(Rs)2)r在存在催化有效量的酸催化剂的情况下反应，产生具有式(II)的4-氨基-3-氰基喹啉R4(H)其中x为具有8到12个原子的双环芳环或双环杂芳环系统，其中所述双环杂芳环含有1到4个选自N、O和S的杂原子，条件是所述双环杂芳环不含有O-O、S-S或S-0键，且其中所述双环芳环或双环杂芳环可视情况经选自由以下基团组成的群组的取代基单取代、二取代、三取代或四取代卤素、氧基、硫基、具有1到6个碳原子的烷基、具有2到6个碳原子的烯基、具有2到6个碳原子的炔基、叠氮基、具有1到6个碳原子的羟基垸基、卤代甲基、具有2到7个碳原子的垸氧基甲基、具有2到7个碳原子的烷酰氧基甲基、具有1到6个碳原子的烷氧基、具有1到6个碳原子的垸硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、具有2到7个碳原子的烷氧羰基、具有2到7个碳原子的垸基羰基、苯氧基、苯基、硫苯氧基、苯甲酰基、苯甲基、氨基、具有1到6个碳原子的烷基氨基、具有2到12个碳原子的二烷基氮基、苯氨基、苯甲基氨基、具有1到6个碳原子的烷酰基氨基、具有3到8个碳原子的烯酰基氨基、具有3到8个碳原子的炔酰基氨基、具有2到7个碳原子的羧基烷基、具有3到8个碳原子的烷氧羰基垸基、具有1到5个碳原子的氨基烷基、具有2到9个碳原子的N-烷基氨基烷基、具有3到10个碳原子的N,N-二烷基氨基垸基、具有2到9个碳原子的N-垸基氨基烷氧基、具有3到10个碳原子的N,N-二烷基氨基垸氧基、巯基和苯甲酰基氨基；或X为具有3到7个碳原子的环烷基，其可视情况经一或多个具有1到6个碳原子的烷基取代；或X为吡唆基、嘧啶基或苯环，其中所述吡啶基、嘧啶基或苯环视情况经选自由以下基团组成的群组的取代基单取代、二取代或三取代卤素、具有1到6个碳原子的垸基、具有2到6个碳原子的烯基、具有2到6个碳原子的炔基、叠氮基、具有1到6个碳原子的羟基垸基、卤代甲基、具有2到7个碳原子的烷氧基甲基、具有2到7个碳原子的垸酰氧基甲基、具有1到6个碳原子的垸氧基、具有1到6个碳原子的垸硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、具有2到7个碳原子的垸氧羰基、具有2到7个碳原子的烷基羰基、苯氧基、苯基、硫苯氧基、苯甲酰基、苯甲基、氨基、具有1到6个碳原子的烷基氨基、具有2到12个碳原子的二烷基氨基、苯氨基、苯甲基氨基、具有1到6个碳原子的烷酰基氨基、具有3到8个碳原子的烯酰基氨基、具有3到8个碳原子的炔酰基氨基和苯甲酰基氨基；或X为具有式^A，^的基团，其中A为吡啶基、嘧啶基或苯环，其中所述吡啶基、嘧啶基或苯环可视情况经选自由以下基团组成的群组的取代基单取代或二取代卤素、具有1到6个碳原子的烷基、具有2到6个碳原子的烯基、具有2到6个碳原子的炔基、叠氮基、具有l到6个碳原子的羟基垸基、卤代甲基、具有2到7个碳原子的烷氧基甲基、具有2到7个碳原子的烷酰氧基甲基、具有1到6个碳原子的垸氧基、具有1到6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、具有2到7个碳原子的垸氧羰基、具有2到7个碳原子的烷基羰基、苯氧基、苯基、硫苯氧基、苯甲酰基、苯甲基、氨基、具有1到6个碳原子的垸基氨基、具有2到12个碳原子的二烷基氨基、苯氨基、苯甲基氨基、具有1到6个碳原子的烷酰基氨基、具有3到8个碳原子的烯酰基氨基、具有3到8个碳原子的炔酰基氨基、具有2到7个碳原子的羧基烷基、具有3到8个碳原子的烷氧羰基烷基、具有1到5个碳原子的氨基烷基、具有2到9个碳原子的N-垸基氨基烷基、具有3到10个碳原子的N,N-二烷基氨基烷基、具有2到9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、具有3到10个碳原子的N,N-二垸基氨基烷氧基、巯基和苯甲酰基氨基；T与A的碳键结且为-NH(CH2)m-、-0(CH2)m-、-S(CH2)m-、-NR(CH2)m-、-(CH2)m-、-(CH2)mNH-、-(CH2)mO-、-(CH2)mSKCH2)mNR-;L为未经取代的苯环，或经选自由以下基团组成的群组的取代基单取代、二取代或三取代的苯环齒素、具有1到6个碳原子的垸基、具有2到6个碳原子的烯基、具有2到6个碳原子的炔基、叠氮基、具有l到6个碳原子的羟基垸基、卤代甲基、具有2到7个碳原子的烷氧基甲基、具有2到7个碳原子的垸酰氧基甲基、具有l到6个碳原子的垸氧基、具有1到6个碳原子的垸硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、具有2到7个碳原子的烷氧羰基、具有2到7个碳原子的垸基羰基、苯氧基、苯基、硫苯氧基、苯甲酰基、苯甲基、氨基、具有1到6个碳原子的烷基氨基、具有2到12个碳原子的二烷基氨基、苯氨基、苯甲基氨基、具有1到6个碳原子的烷酰基氨基、具有3到8个碳原子的烯酰基氨基、具有3到8个碳原子的炔酰基氨基、具有2到7个碳原子的羧基垸基、具有3到8个碳原子的垸氧羰基垸基、具有1到5个碳原子的氨基垸基、具有2到9个碳原子的N-烷基氨基烷基、具有3到10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、具有2到9个碳原子的N-垸基氨基垸氧基、具有3到10个碳原子的N,N-二垸基氨基垸氧基、巯基和苯甲酰基氨基；条件是仅当m〉0并且T不为-CH2-NH-时，L可为未经取代的苯环；或L为5元或6元杂芳环，其中所述杂芳环含有1到3个选自N、O和S的杂原子，条件是所述杂芳环不含有0-0、S-S或S-O键，且其中所述杂芳环视情况经选自由以下基团组成的群组的取代基单取代或二取代卤素、氧基、硫基、具有1到6个碳原子的垸基、具有2到6个碳原子的烯基、具有2到6个碳原子的炔基、叠氮基、具有1到6个碳原子的羟基烷基、卤代甲基、具有2到7个碳原子的垸氧基甲基、具有2到7个碳原子的垸酰氧基甲基、具有1到6个碳原子的垸氧基、具有1到6个碳原子的垸硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、具有2到7个碳原子的烷氧羰基、具有2到7个碳原子的垸基羰基、苯氧基、苯基、硫苯氧基、苯甲酰基、苯甲基、氨基、具有1到6个碳原子的烷基氨基、具有2到12个碳原子的二垸基氨基、苯氨基、苯甲基氨基、具有1到6个碳原子的垸酰基氨基、具有3到8个碳原子的烯酰基氨基、具有3到8个碳原子的炔酰基氨基、具有2到7个碳原子的羧基垸基、具有3到8个碳原子的垸氧羰基垸基、具有1到5个碳原子的氨基烷基、具有2到9个碳原子的N-垸基氨基垸基、具有3到10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、具有2到9个碳原子的N-垸基氨基垸氧基、具有3到10个碳原子的N，N-二烷基氨基垸氧基、巯基和苯甲酰基氨基；LV为离去基团；PG为保护基；G2、^和R4各自独立地为氢、卤素、具有1到6个碳原子的垸基、具有2到6个碳原子的烯基、具有2到6个碳原子的炔基、具有2到6个碳原子的烯氧基、具有2到6个碳原子的炔氧基、羟甲基、卤代甲基、具有1到6个碳原子的垸酰氧基、具有3到8个碳原子的烯酰氧基、具有3到8个碳原子的炔酰氧基、具有2到7个碳原子的垸酰氧基甲基、具有4到9个碳原子的烯酰氧基甲基、具有4到9个碳原子的炔酰氧基甲基、具有2到7个碳原子的垸氧基甲基、具有1到6个碳原子的垸氧基、具有1到6个碳原子的烷硫基、具有1到6个碳原子的烷基亚磺酰基、具有1到6个碳原子的垸基磺酰基、具有1到6个碳原子的垸基磺酰胺基、具有2到6个碳原子的烯基磺酰胺基、具有2到6个碳原子的炔基磺酰胺基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羧基、具有2到7个碳原子的垸氧羰基、具有2到7个碳原子的垸基羰基、苯氧基、邻苯二甲酰亚胺、苯基、硫苯氧基、苯甲基、氨基、羟氨基、具有1到4个碳原子的垸氧基氨基、具有1到6个碳原子的烷基氨基、具有2到12个碳原子的二烷基氨基、N-垸基氨甲酰基、N，N-二垸基氨甲酰基、具有4到12个碳原子的N-垸基-N-烯基氨基、具有6到12个碳原子的N，N-二烯基氨基、苯氨基、苯甲基氨基、(C(Re)2)p、/R「(C{R6)2)P，(C(R6)2)k-Ygnc(R^k一丫.(C(Re)2)P.R7-(C(R6)2)g-Y-、R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y-或Het-(C(R6)2)qW-(C(R6)2-Y-;或R和R4如上文所定义且G2为R2-NH-;Y为选自由一(CH2)a—、一0—和一^一组成的群组的二价基团；R7为-NR6Rs、-OR6、陽J、-N(R6)3+或-NR6(OR6);M为〉NR"-O-、>N-(C(R6)2)PNR6R^>N-(C(R6)2)p-OR6;W为〉NRe、-O-或为一键；Het选自由以下基团组成的群组吗啉、硫吗啉、硫吗啉S-氧化物、硫吗啉S，S-二氧化物、哌啶、吡咯垸、氮丙啶、吡啶、咪唑、1，2，3-三唑、1,2,4-三唑、噻唑、噻唑垸、四唑、哌嗪、呋喃、噻吩、四氢噻吩、四氢呋喃、二氧杂环己烷、1，3-二氧戊环、四氢吡喃和(OCH2CH0)r其中Het视情况在碳或氮上经Re单取代或二取代、视情况在碳上经羟基、-N(R6)2或-ORe单取代或二取代、视情况在碳上经一价基团-(C(R6)2)sOR6或-(C(R6)2)sN(R6)2单取代或二取代且视情况在饱和碳上经二价基团-0-或-0(C(R6)2)sO-单取代或二取代；Re为氢、具有1到6个碳原子的烷基、具有2到6个碳原子的烯基、具有2到6个碳原子的炔基、具有1到6个碳原子的环垸基、具有2到7个碳原子的烷基羰基、羧基垸基(2到7个碳原子)、苯基或苯基，其视情况经以下取代一或多个卤素、具有1到6个碳原子的烷氧基、三氟甲基、氨基、具有1到3个碳原子的烷基氨基、具有2到6个碳原子的二烷基氨基、硝基、氰基、叠氮基、卤代甲基、具有2到7个碳原子的烷氧基甲基、具有2到7个碳原子的烷酰氧基甲基、具有1到6个碳原子的烷硫基、羟基、羧基、具有2到7个碳原子的垸氧羰基、苯氧基、苯基、硫苯氧基、苯甲酰基、苯甲基、苯氨基、苯甲基氨基、具有1到6个碳原子的垸酰基氨基或具有1到6个碳原子的垸基；条件是所述烯基或炔基部分经由饱和碳原子与氮原子或氧原子键结；R2选自由以下基团组成的群组Oo人qZ\(C(Rs)2)u^""R5Rsr5J—(H2C)S(CH2)S—J々0\,CH2，S。h，J一陶2^^,A\\^==(Q02C严2Q乂R5R5)==(0O&Rs〉CH2R5〉CH2Q02CR5R5C02QR3独立地为氢、具有1到6个碳原子的垸基、具有1到6个碳原子的氨基烷基、具有4到12个碳原子的环氨基烷基、羧基、具有1到6个碳原子的垸氧羰基、苯基、具有2到7个碳原子的垸基羰基、Z(C(R6)a)P、R7—((R6)2C)P—NN—(C(Rs)a)r—\(C(R6)2)pZR7-(C(R6)2)S-、R7-(C(R6)2)p-M-(C(R7)2)r-、RsR9-CH-M-(C(R6)2)r-或Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-;R5独立地为氢、具有1到6个碳原子的垸基、羧基、具有1到6个碳原子的垸氧羰基、苯基、具有2到7个碳原子的垸基羰基、Z(C(Re)2)p\R7—((R6)2C〉p-N、,N—(CH2(Re)2)r—R7-(C(R6;)2:)S-、R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-、R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-或Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-;o、w,\R8和R9各自独立地为-(C(R6)2)rNR6R6或-(C(Re)2)rOR6;J独立地为氢、氯、氟或溴；Q为具有1到6个碳原子的烷基或氢；a=0或1:g=l-6;k=0-4;n为0-1;m为0-3;p=2-4;q=0-4;r=l-4;S=l-6;u=0-4且v=0-4，其中u+v的总和为2-4。4.根据权利要求l所述的方法，其中X为视情况经以下基团单取代、二取代或三取代的苯环卤素、具有1到6个碳原子的烷基、具有2到6个碳原子的烯基、具有2到6个碳原子的炔基、叠氮基、具有1到6个碳原子的羟基烷基、卤代甲基、具有2到7个碳原子的烷氧基甲基、具有2到7个碳原子的垸酰氧基甲基、具有1到6个碳原子的烷氧基、具有1到6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、具有2到7个碳原子的烷氧羰基、具有2到7个碳原子的烷基羰基、苯氧基、苯基、硫苯氧基、苯甲酰基、苯甲基、氨基、具有1到6个碳原子的烷基氨基、具有2到12个碳原子的二烷基氨基、苯氨基、苯甲基氨基、具有1到6个碳原子的烷酰基氨基、具有3到8个碳原子的烯酰基氨基、具有3到8个碳原子的炔酰基氨基、具有2到7个碳原子的羧基垸基、具有3到8个碳原子的烷氧羰基烷基、具有1到5个碳原子的氨基烷基、具有2到9个碳原子的N-垸基氨基烷基、具有3到10个碳原子的N,N-二烷基氨基烷基、具有2到9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、具有3到10个碳原子的N,N-二烷基氨基烷氧基、巯基或苯甲酰基氨基；或X为以-A—T一L定义的基团，其中A为未经取代或经囱素单取代或二取代的苯环；T与A的碳键结且为一0(CH2)m—，且L为未经取代的苯环或经卤素单取代、二取代或三取代的苯环；或L为5元或6元杂芳环，其中所述杂芳环含有1到3个选自N、O和S的杂原子，条件是所述杂芳环不含有0-0、S-S或S-O键，且其中所述杂芳环视情况经卤素单取代或二取代；Ri和R4为氢；G2为垸氧基；n=0，且m=l。5.根据权利要求3所述的方法，其另外包含以下步骤使所述式(II)的4-氨基-3-氰基喹啉去保护以形成式(III)的4-氨基-3-氰基喹啉其中n、X、R"R4和G2如权利要求1中所定义。6.根据权利要求5所述的方法，其中所述去保护步骤是在不分离所述式(II)的4-氨基-3-氰基喹啉的情况下进行。7.根据权利要求5所述的方法，其另外包含使所述式(III)的4-氨基-3-氰基喹啉与式O丄FvAd的羧酰氯或相应羧酸的混合酐反应以形成式(A')的4-氨基-3-氰基喹啉的步骤&(A,)其中R'2为视情况经氨基或环氨基单取代或二取代的具有1到6个碳原子的烷基，或R'2为视情况经氨基或环氨基单取代或二取代的具有2到6个碳原子的烯基。8.根据权利要求3所述的方法，其中通过以下步骤形成所述式H2N-(CH2VX的化合物，使得n为0且X为Ar-0-CH2-L':(a')使Ar-N02与L'-(CH2)-OH反应以形成硝基芳基中间物N02—Ar—0—CH2—L',和(a")催化氢化步骤(a')的硝基芳基中间物以形成第一苯胺中间物N02—Ar—0—CH「L'，其中Ar为吡啶基、嘧啶基或苯环，其中所述吡锭基、嘧啶基或苯环视情况经选自由以下基团组成的群组的取代基单取代、二取代或三取代卤素、具有1到6个碳原子的烷基、具有2到6个碳原子的烯基、具有2到6个碳原子的炔基、叠氮基、具有1到6个碳原子的羟基垸基、卤代甲基、具有2到7个碳原子的烷氧基甲基、具有2到7个碳原子的烷酰氧基甲基、具有1到6个碳原子的烷氧基、具有1到6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、具有2到7个碳原子的烷氧羰基、具有2到7个碳原子的垸基羰基、苯氧基、苯基、硫苯氧基、苯甲酰基、苯甲基、氨基、具有1到6个碳原子的垸基氨基、具有2到12个碳原子的二烷基氨基、苯氨基、苯甲基氨基、具有1到6个碳原子的垸酰基氨基、具有3到8个碳原子的烯酰基氨基、具有3到8个碳原子的炔酰基氨基和苯甲酰基氨基；和L'为未经取代的苯环，或经选自由以下基团组成的群组的取代基单取代、二取代或三取代的苯环卣素、具有1到6个碳原子的烷基、具有2到6个碳原子的烯基、具有2到6个碳原子的炔基、叠氮基、具有1到6个碳原子的羟基烷基、卤代甲基、具有2到7个碳原子的烷氧基甲基、具有2到7个碳原子的垸酰氧基甲基、具有l到6个碳原子的烷氧基、具有1到6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、具有2到7个碳原子的烷氧羰基、具有2到7个碳原子的垸基羰基、苯氧基、苯基、硫苯氧基、苯甲酰基、苯甲基、氨基、具有1到6个碳原子的垸基氨基、具有2到12个碳原子的二烷基氨基、苯氨基、苯甲基氨基、具有1到6个碳原子的垸酰基氨基、具有3到8个碳原子的烯酰基氨基、具有3到8个碳原子的炔酰基氨基、具有2到7个碳原子的羧基垸基、具有3到8个碳原子的烷氧羰基垸基、具有i到5个碳原子的氨基烷基、具有2到9个碳原子的N-烷基氨基烷基、具有3到10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、具有2到9个碳原子的N-垸基氨基烷氧基、具有3到10个碳原子的N，N-二烷基氨基垸氧基、巯基和苯甲酰基氨基；或L'为5元或6元杂芳环，其中所述杂芳环含有1到3个选自N、O和S的杂原子，条件是所述杂芳环不含有0-0、S-S或S-O键，且其中所述杂芳环视情况经选自由以下基团组成的群组的取代基单取代或二取代卤素、氧基、硫基、具有1到6个碳原子的烷基、具有2到6个碳原子的烯基、具有2到6个碳原子的炔基、叠氮基、具有1到6个碳原子的羟基烷基、卤代甲基、具有2到7个碳原子的垸氧基甲基、具有2到7个碳原子的烷酰氧基甲基、具有1到6个碳原子的垸氧基、具有1到6个碳原子的垸硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、具有2到7个碳原子的烷氧羰基、具有2到7个碳原子的烷基羰基、苯氧基、苯基、硫苯氧基、苯甲酰基、苯甲基、氨基、具有1到6个碳原子的烷基氨基、具有2到12个碳原子的二垸基氨基、苯氨基、苯甲基氨基、具有1到6个碳原子的烷酰基氨基、具有3到8个碳原子的烯酰基氨基、具有3到8个碳原子的炔酰基氨基、具有2到7个碳原子的羧基垸基、具有3到8个碳原子的垸氧羰基烷基、具有1到5个碳原子的氨基烷基、具有2到9个碳原子的N-烷基氨基垸基、具有3到10个碳原子的N,N-二烷基氨基烷基、具有2到9个碳原子的N-烷基氨基垸氧基、具有3到10个碳原子的N,N-二烷基氨基垸氧基、巯基和苯甲酰基氨基。9.根据权利要求8所述的方法，其中步骤(a")中所形成的所述第一苯胺中间物为选自由3-氯-4-(吡啶基甲氧基)苯胺、3-氯-4-(苯甲氧基)苯胺、3-氯-4-(氟苯甲氧基)苯胺和3-氯-4-(苯硫基)苯胺组成的群组的芳氧基苯胺。10.—种合成经取代3-氰基喹啉的方法，其包含以下步骤使式(VI)的活性羧酸酯与式(nr)的中间物反应以形成式(VII)的化合物R4其中LG为离去基团，使得式(VI)为选自由以下物质组成的群组的活性羧酸酯卤化物、酐、酰基叠氮化物、l，3，5-三嗪、芳香族硼酸、拉尔森试剂(Lawesson'sreagent)或肽型偶合试剂、DCC、TiCU、活性磷酸酯、Sn[N(TMS)2]2、N-卤代琥珀酰亚胺/Ph3P、Cl3CCN/Ph3P、(R2N)2Mg、S02C1F、氯磺酰基异氰化物、TsCl/碱、金属醇盐、PyBOP、BOP和EDCI/HOBt;R'2为视情况经氨基或环氨基单取代或二取代的具有1到6个碳原子的垸基，或R'2为视情况经氨基或环氨基单取代或二取代的具有2到6个碳原子的烯基；其中X为吡啶基、嘧啶基或苯环，其中所述吡啶基、嘧啶基或苯环视情况经选自由以下基团组成的群组的取代基单取代、二取代或三取代卤素、具有1到6个碳原子的烷基、具有2到6个碳原子的烯基、具有2到6个碳原子的炔基、叠氮基、具有1到6个碳原子的羟基垸基、卤代甲基、具有2到7个碳原子的垸氧基甲基、具有2到7个碳原子的烷酰氧基甲基、具有1到6个碳原子的烷氧基、具有1到6个碳原子的垸硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、具有2到7个碳原子的烷氧羰基、具有2到7个碳原子的烷基羰基、苯氧基、苯基、硫苯氧基、苯甲酰基、苯甲基、氨基、具有1到6个碳原子的烷基氨基、具有2到12个碳原子的二烷基氨基、苯氨基、苯甲基氨基、具有1到6个碳原子的烷酰基氨基、具有3到8个碳原子的烯酰基氨基、具有3到8个碳原子的炔酰基氨基和苯甲酰基氨基；或X为具有式，、T"的基团，其中A为吡啶基、嘧啶基或苯环，其中所述吡啶基、嘧啶基或苯环可视情况经选自由以下基团组成的群组的取代基单取代或二取代卤素、具有1到6个碳原子的烷基、具有2到6个碳原子的烯基、具有2到6个碳原子的炔基、叠氮基、具有l到6个碳原子的羟基烷基、卤代甲基、具有2到7个碳原子的烷氧基甲基、具有2到7个碳原子的烷酰氧基甲基、具有1到6个碳原子的烷氧基、具有1到6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、具有2到7个碳原子的烷氧羰基、具有2到7个碳原子的垸基羰基、苯氧基、苯基、硫苯氧基、苯甲酰基、苯甲基、氨基、具有1到6个碳原子的烷基氨基、具有2到12个碳原子的二烷基氨基、苯氨基、苯甲基氨基、具有1到6个碳原子的烷酰基氨基、具有3到8个碳原子的烯酰基氨基、具有3到8个碳原子的炔酰基氨基、具有2到7个碳原子的羧基烷基、具有3到8个碳原子的烷氧羰基垸基、具有1到5个碳原子的氨基烷基、具有2到9个碳原子的N-垸基氨基烷基、具有3到10个碳原子的N,N-二垸基氨基烷基、具有2到9个碳原子的N-垸基氨基烷氧基、具有3到10个碳原子的N,N-二烷基氨基烷氧基、巯基和苯甲酰基氨基；T与A的碳键结且为—NH(CH2)m—、一0(CH2)m—、一S(CH2)m—、一NR(CH2)m—、一(CH2)m—、一(CH2)mNH—、一(CH2)mO—、一(CH2)mS—或一(CH2)mNR—；L为未经取代的苯环，或经选自由以下基团组成的群组的取代基单取代、二取代或三取代的苯环卤素、具有1到6个碳原子的烷基、具有2到6个碳原子的烯基、具有2到6个碳原子的炔基、叠氮基、具有1到6个碳原子的羟基烷基、卤代甲基、具有2到7个碳原子的垸氧基甲基、具有2到7个碳原子的烷酰氧基甲基、具有l到6个碳原子的烷氧基、具有1到6个碳原子的垸硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、具有2到7个碳原子的烷氧羰基、具有2到7个碳原子的烷基羰基、苯氧基、苯基、硫苯氧基、苯甲酰基、苯甲基、氨基、具有1到6个碳原子的烷基氨基、具有2到12个碳原子的二烷基氨基、苯氨基、苯甲基氨基、具有1到6个碳原子的烷酰基氨基、具有3到8个碳原子的烯酰基氨基、具有3到8个碳原子的炔酰基氨基、具有2到7个碳原子的羧基烷基、具有3到8个碳原子的垸氧羰基烷基、具有1到5个碳原子的氨基垸基、具有2到9个碳原子的N-垸基氨基垸基、具有3到10个碳原子的N，N-二垸基氨基垸基、具有2到9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、具有3到10个碳原子的N，N-二烷基氨基垸氧基、巯基和苯甲酰基氨基；或L为5元或6元杂芳环，其中所述杂芳环含有1到3个选自N、O和S的杂原子，条件是所述杂芳环不含有0-0、S-S或S-O键，且其中所述杂芳环视情况经选自由以下基团组成的群组的取代基单取代或二取代卤素、氧基、硫基、具有1到6个碳原子的烷基、具有2到6个碳原子的烯基、具有2到6个碳原子的炔基、叠氮基、具有1到6个碳原子的羟基烷基、卣代甲基、具有2到7个碳原子的烷氧基甲基、具有2到7个碳原子的垸酰氧基甲基、具有1到6个碳原子的烷氧基、具有1到6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、具有2到7个碳原子的烷氧羰基、具有2到7个碳原子的垸基羰基、苯氧基、苯基、硫苯氧基、苯甲酰基、苯甲基、氨基、具有1到6个碳原子的垸基氨基、具有2到12个碳原子的二垸基氨基、苯氨基、苯甲基氨基、具有1到6个碳原子的烷酰基氨基、具有3到8个碳原子的烯酰基氨基、具有3到8个碳原子的炔酰基氨基、具有2到7个碳原子的羧基烷基、具有3到8个碳原子的垸氧羰基垸基、具有1到5个碳原子的氨基烷基、具有2到9个碳原子的N-烷基氨基烷基、具有3到10个碳原子的N，N-二垸基氨基烷基、具有2到9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、具有3到10个碳原子的N,N-二烷基氨基烷氧基、巯基和苯甲酰基氨基；且其中G2、Ri和R4各自独立地为氢、卤素、具有1到6个碳原子的垸基、具有2到6个碳原子的烯基、具有2到6个碳原子的炔基、具有2到6个碳原子的烯氧基、具有2到6个碳原子的炔氧基、羟甲基、卤代甲基、具有1到6个碳原子的垸酰氧基、具有3到8个碳原子的烯酰氧基、具有3到8个碳原子的炔酰氧基、具有2到7个碳原子的烷酰氧基甲基、具有4到9个碳原子的烯酰氧基甲基、具有4到9个碳原子的炔酰氧基甲基、具有2到7个碳原子的垸氧基甲基、具有1到6个碳原子的烷氧基、具有1到6个碳原子的垸硫基、具有1到6个碳原子的垸基亚磺酰基、具有1到6个碳原子的烷基磺酰基、具有1到6个碳原子的烷基磺酰胺基、具有2到6个碳原子的烯基磺酰胺基、具有2到6个碳原子的炔基磺酰胺基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羧基、具有2到7个碳原子的烷氧羰基、具有2到7个碳原子的烷基羰基、苯氧基、邻苯二甲酰亚胺、苯基、硫苯氧基、苯甲基、氨基、羟氨基、具有1到4个碳原子的垸氧基氨基、具有1到6个碳原子的垸基氨基、具有2到12个碳原子的二垸基氨基、N-烷基氨甲酰基、N，N-二垸基氨甲酰基、具有4到12个碳原子的N-垸基-N-烯基氨基、具有6到12个碳原子的N,N-二烯基氨基、苯氨基、苯甲基氨基、,(G(Rs)2)p、/R广(鳴)p-N,N-,k-Y,一g『c一Y—R7-(C(R6)2)g-Y-、R7-(C(R6)2)p陽M-(C(R6)2)k陽Y-或Het-(C(R6)2)qW-(C(R6)2-Y-;或禾见'膚况G选自经保护氨基和R2-NH-;Y为选自由一(CH2)a—、一0—和一^一组成的群组的二价基团；R为-NR6R6、-0R6、-J、-N(R6)3+或-NR6(OR6);M为〉NRe、-O-、〉N-(C(R6)2)pNR6R6或〉N-(C(R6)2)p-OR6;W为〉NRs、-O-或为一键；Het选自由以下基团组成的群组吗啉、硫吗啉、硫吗啉S-氧化物、硫吗啉S，S-二氧化物、哌啶、吡咯垸、氮丙啶、吡啶、咪唑、1,2，3-三唑、1，2,4-三唑、噻唑、噻唑烷、四唑、哌嗪、呋喃、噻吩、四氢噻吩、四氢呋喃、二氧杂环己垸、1,3-二氧戊环、四氢吡喃和其中Het视情况在碳或氮上经Re单取代或二取代、视情况在碳上经羟基、-N(R6)2或-ORe单取代或二取代、视情况在碳上经一价基团-(C(R6)2)sOR6或-(C(R6)2)sN(R6)2单取代或二取代且视情况在饱和碳上经二价基团-0-或-0(C(R6)2)sO-单取代或二取代；Re为氢、具有1到6个碳原子的垸基、具有2到6个碳原子的烯基、具有2到6个碳原子的炔基、具有1到6个碳原子的环垸基、具有2到7个碳原子的烷基羰基、羧基烷基(2到7个碳原子)、苯基或苯基，其视情况经以下取代一或多个卣素、具有1到6个碳原子的垸氧基、三氟甲基、氨基、具有l到3个碳原子的烷基氨基、具有2到6个碳原子的二垸基氨基、硝基、氰基、叠氮基、卤代甲基、具有2到7个碳原子的垸氧基甲基、具有2到7个碳原子的垸酰氧基甲基、具有1到6个碳原子的烷硫基、羟基、羧基、具有2到7个碳原子的烷氧羰基、苯氧基、苯基、硫苯氧基、苯甲酰基、苯甲基、苯氨基、苯甲基氨基、具有1到6个碳原子的垸酰基氨基或具有l到6个碳原子的烷基；条件是所述烯基或炔基部分经由饱和碳原子与氮原子或氧原子键结；尺2选自由以下基团组成的群组Q02CRsR5C02Q\、Nz、<、/o23R3独立地为氢、具有1到6个碳原子的垸基、具有1到6个碳原子的氨基烷基、具有4到12个碳原子的环氨基烷基、羧基、具有1到6个碳原子的垸氧羰基、苯基、具有2到7个碳原子的垸基羰基、z(C(Re)2)p、R广((Re)2C)p—nN—(C(R6)2)r-r7-Cccr6)2;s-、r7-cccR6;)2;)p-m-cccR7;)2;)r-、r8r9-cn-m-(ccR6;)2;)r-或Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-;Rs独立地为氢、具有1到6个碳原子的垸基、羧基、具有1到6个碳原子的垸氧羰基、苯基、具有2到7个碳原子的垸基羰基、,(C歸)p\R广((R6)2C)p—NN—(CH2(R6)2)「R7-(C(R6)2)S-、R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-、R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-或Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-;R8和R9各自独立地为-(C(R6)2)rNR6Re或-(C(R6)2)rOR6;J独立地为氢、氯、氟或溴；Q为具有1到6个碳原子的垸基或氢；a=0或1;g=l-6;k=0-4;m为0-3;n为0-1;p=2-4;q=0-4;r=l-4;S=l-6;u=0-4且v=0-4，其中u+v的总和为2-4。11.根据权利要求IO所述的方法，其另外包含使所述化合物(VII)自所述化合物(VII)于溶剂中的混合物中再结晶以形成盐的步骤。12.根据权利要求IO所述的方法，其中R'2为4-(二甲基氨基)-2-丁烯基、4-(哌啶基)-2-丁烯基、4-(吡咯烷基)-2-丁烯基或3,4-(二吡咯垸基)-2-丁烯基。13.根据权利要求10所述的方法，其中n=0且X为3-氯-4-(吡啶基甲氧基)苯基、3-氯—4-(苯甲氧基傳基、3-氯-4-(氟苯甲氧基)苯基或3-氯-4-(苯硫基)苯基。14.根据权利要求13所述的方法，其中所述化合物(VII)是在存在顺丁烯二酸的情况下再结晶以形成所述化合物的顺丁烯二酸盐。全文摘要本发明涉及制备包括右式(IV)的化合物在内的经取代3-氰基喹啉的方法。所述方法可用于大规模生产、避免使用色谱分离并且可比现有技术更有效地提供稳定的高纯度产物。文档编号C07D215/56GK101203494SQ200680022096公开日2008年6月18日申请日期2006年4月28日优先权日2005年5月25日发明者杰奎琳·弗兰切斯卡·卢内塔,格洛丽亚·卡伦·切尔,沃伦·丘申请人:惠氏公司