抗菌酰胺-大环类Ⅴ的利记博彩app

专利名称：：抗菌酰胺-大环类Ⅴ的利记博彩app抗菌酰胺-大环类V本发明涉及抗菌酰胺大环类及其制备方法，它们用于治疗和/或预防疾病的应用，以及它们用于制备用于治疗和/或预防疾病，具体地细菌感染的药物中的应用。WO03/106480和WO04/012816描述了双苯霉素B型大环类，其具有抗菌活性并且分别具有酰胺和酯取代基。US3,452,136，德国斯图加特大学R.U.Meyer的论文(1991)，德国斯图加特大学V.Leitenberger的论文(1991)，Synthesis(1992),(10)，1025-30,J.Chem.Soc.，PerkinTrans.1(1992),(1),123-30，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.(1991),(10),744，Synthesis(1991),(5),409-13,J.Chem.Soc.,Chem.Commun.(1991)，(5)，275-7，J.Antibiot,(1985),38(11),1462-8，J.Antibiot.(1985)，38(11),1453-61描述了天然产物双苯霉素B具有抗菌活性。合成双苯霉素B的一些步骤在Synlett(2003),4，522-526中描述。Chirality(1995),7(4),181-92,J.Antibiot.(1991)，44(6)，674-7,J.Am.Chem.Soc.(1989)，111(19)，7323-7,J.Am.Chem.Soc.(1989)，111(19)，7328-33,J.Org.Chem.(1987),52(24),5435-7，Anal.Biochem.(1987),165(1),108-13,J.Org.Chem.(1985),50(8),1341-2，J.Antibiot.(1993)，46(3),C-2，J.Antibiot.(1993),46(1)，135-40,Synthesis(1992)，(12),1248-54，Appl.Environ.Microbiol.(1992),58(12),3879-8,J.Chem.Soc.，Chem.Commun.(1992),(13),951-3描述了结构相关的天然产物，双苯霉素A，其在大环上进一步被羟基基团取代。这些天然产物在它们性质方面不符合对抗菌药物的要求。尽管在市场上可获得具有抗菌活性的结构不同的药剂，抗性的发展是经常可能的。因此，需要用于好的和更有效治疗的新型药剂。因此，本发明的一个目的是提供新的和备选的化合物，其对于治疗人和动物中的细菌性疾病具有相同或改善的抗菌活性。已经意外地发现这些天然产物的某些衍生物对双苯霉素-抗性的金黄色葡萄球菌(S.m^ew"菌株(RN4220BiK和T17)具有抗菌活性，在所述衍生物中天然产物的羧基被包含碱性基团的酰胺基团替代。另外，所述衍生物显示对金黄色葡萄球菌野生型菌株和双苯霉素-抗性的金黄色葡萄球菌菌株的改善的自发抗性率。本发明涉及下式的化合物其中R"表示氢，卤氣氨基或甲基,R7表示下式的基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>，其中R1表示氢或羟基，*是与碳原子的键合位点，R2表示氢或甲基，R3表示下式的基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>或:中*是与氮原子的键合位点,A表示键或苯基，R4表示氢，氨基或羟基，R5表示下式的基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>*是与碳原子的键合位点，1123表示氢或下式的基团*-(CH2)n-OH或t(CH2)。-NH2，其中*是与碳原子的键合位点，n和o彼此独立地是数字1,2,3或4,m是数字0或1，W和R12彼此独立地表示下式的基团*—CONHR14或、CH2CONHR15，其中*是与碳原子的键合位点，R"和R"彼此独立地表示下式的基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>或其中*是与氮原子的键合位点，R4a表示氢，氨基或羟基，R5a表示氢，甲基或氨基乙基，R6a表示氢或氨基乙基，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>R"和R"与它们所结合的氮原子一起形成哌嗪环,R8a和R12a彼此独立地表示*-(CH2)zla-OH,*-(CH2)Z2a-NHR*—CONHR14a或、CH2CONHR"a，其中*是与碳原子的键合位点，Zla和Z2a彼此独立地是数字1,2或3,R13a表示氢或甲基，且R"a和R"a彼此独立地表示下式的基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>其中*是与氮原子的键合位点，R4e表示氢，氨基或羟基，R5e表示氢，甲基或氨基乙基,R6e表示氢或氨基乙基，Kc是数字0或1，且lc是数字1，2,3或4，R^和R"a彼此独立地表示氢或甲基，R1Qa表示氨基或羟基，R16a表示下式的基团其中*是与氮原子的键合位点，R4d表示氢，氨基或羟基，R5d表示氢，甲基或氨基乙基，R6d表示氢或氨基乙基，Kd是字0或1，且Id是数字1，2，3或4，R"a和R^彼此独立地表示氢或下式的基团*是与氮原子的键合位点，R4h表示氢，氨基或羟基，R5h表示氢，甲基或氨基乙基，R6h表示氢或氨基乙基，或RSh和R&与它们所结合的氮原子一起形成哌嗪环,kh是数字0或l，且lh是数字1，2,3或4，其中R"a和R193不同时为氢，ka是数字O或l,ea是数字1,2或3,且la,wa，xa和ya彼此独立地是数字1,2，3或4,W和R11彼此独立地表示氢，甲基，*-C(NH2)-NH或下式的基团g巾*是与氮原子的键合位点，R20表示氢或*-(CH2)rNHR22，其中<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>R22表示氢或甲基，且i是数字l,2或3，R21表示氢或甲基，f是数字0,1，2或3,g是数字l，2或3，且h是数字1,2,3或4,或R8表示*-(CH2)zl-OH,其中*是与碳原子的键合位点，Zl是数字1，2或3，且W表示下式的基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>实中*是与氮原子的键合位点,且h是数字1,2，3或4,10RR"和R17彼此独立地表示下式的基团9bH11b或其中*是与氮原子的键合位点，R4b表示氢，氨基或羟基，R5b表示氢，甲基或氨基乙基，R6b表示氢或氨基乙基，ybR12bRa和R"与它们所结合的氮原子一起形成哌嗪环，R8b和Ri2b彼此独立地表示*-(CH2)zlb-OH，*-(CH2)Z2b-NHR*-CONHR14b或、CH2CONHR"b,g巾*是与碳原子的键合位点，R13b表示氢或甲基，且Zlb和Z2b彼此独立地是数字1，2或3,13b且R"b和R"b彼此独立地表示下式的基团其中*是与氮原子的键合位点，R4g表示氢，氨基或羟基，R5g表示氢，甲基或氨基乙基，R6g表示氢或氨基乙基，kg是数字0或l，且lg是数字1,2,3或4，R和Rllb彼此独立地表示氢或甲基，R表示氨基或羟基，kb是数字0或1,lb，wb，xb和yb彼此独立地是数字1，2,3或4,R"和R19彼此独立地表示氢或下式的基团其中*是与氮原子的键合位点，R4e表示氢，氨基或羟基，R5e表示氢，甲基或氨基乙基，R6e表示氢或氨基乙基，或R&和R"与它们所结合的氮原子一起形成哌嗪环,R化和R&彼此独立地表示*_(CH2)zle-OH或、(CH2)z2e-NHR136,其中*是与碳原子的键合位点，R13e表示氢或甲基，且Zle和Z2e彼此独立地是数字1,2或3，R"和R"e彼此独立地表示氢或甲基，R1Qe表示氨基或羟基，ke是数字0或1，且le,we，xe和ye彼此独立地是数字1，2，3或4,其中R"和R19不同时为氢，R24表示下式的基团*-CONHR25，3中*是与碳原子的键合位点，R25表示下式的基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>其中*是与氮原子的键合位点，R4f表示氢，氨基或羟基，R5f表示氢，甲基或氨基乙基,R'6fR"禾卩R6f与它们所结合的氮原子一起形成哌嗪环，R8f禾QR"彼此独立地表示*《CH2)zirOH或*-(CH2)Z2rNHR13f，g巾*是与碳原子的键合位点，R13f表示氢或甲基，且Zlf和Z2f彼此独立地是数字1，2或3，R^和R^彼此独立地表示氢或甲基，R1Qf表示氨基或羟基，kf是数字O或l,且lf，wf，xf和yf彼此独立地是数字1,2,3或4,d和e彼此独立地是数字1,2或3，k是数字O或1，1,w，x和y彼此独立地是数字1,2,3或4,当w，x或y等于3时，1」W'X()「y彼此独立地可以携带羟基基团，和它们的盐，它们的溶剂合物和它们盐的溶剂合物。本发明的化合物是式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和其盐的溶剂合物，以及由式(I)包括的并且以下作为例举性实施方案提及的化合物、和盐、溶剂合物其和盐的溶剂合物，如果由式(I)所涵盖并且在下文提及的化合物还不是盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物。取决于它们的结构，本发明的化合物以立体异构型(对映异构体，非对映异构体)存在。因此，本发明涉及对映异构体或非对映异构体及其各自的混合物。从对映异构体和/或非对映异构体的这些混合物中，立体异构纯的组分可以以已知方式通过已知方法分离出来是可能的，所述方法如在手性相上的色谱分离或使用手性胺或手性酸的结晶。取决于化合物的结构，本发明还涉及化合物的互变异构体。优选用于本发明的目的盐是本发明的化合物的生理可接受的盐。化合物(I)的生理可接受的盐包括无机酸、羧酸和磺酸的酸加成盐，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、三氟乙酸和苯甲酸的盐。化合物(I)的生理可接受的盐还包括常用的碱的盐，诸如，作为实例，并且优选地碱金属盐(例如，钠和钾盐)，碱土金属盐(例如钙和镁盐)和衍生自氨或具有l-16个碳原子的有机胺的铵盐，所述有机胺诸如作为实例，并且优选地，乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环已胺、二甲基氨基乙醇、普鲁卡因、二苄基胺、W-甲基吗啉、二氢枞胺(Dihydroabietylamine)、精氨酸、赖氨酸、乙二胺和甲基哌啶。对于本发明的目的而言，MMMl指通过与溶剂分子的配位作用形成固体或液体状态的复合物的化合物的那些形式。水合物是溶剂合物的特殊形式，其中与水发生配位作用。卤素表示氟,氯，溴和碘。碳原子上的符号#是指化合物相对于该碳原子上的构型是对映异构纯的形式，在本发明上下文是指对映异构体超过多于90%(>90%ee)。在W可以表示的各式基团中，旁边存在*的线的端点不表示碳原子或CH2基团，而是形成与W键合的氮原子的键的一部分。在R"可以表示的各式基团中，旁边存在*的线的端点不表示碳原子或CEb基团，而是形成与W键合的碳原子的键的一部分。在本发明上下文中优选式(I)的化合物，其中R^表示氢，卤素，氨基或甲基，R7表示下式的基团其中R1表示氢或羟基，*是与碳原子的键合位点,R2表示氢或甲基，R3表示下式的基团一4或其中*是与氮原子的键合位点，A表示键或苯基，R4表示氢，氨基或羟基,R5表示下式的基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>其中*是与碳原子的键合位点，R23表示氢或下式的基团*-(CH2)n-OH或MCH2)。-NH2，其中*是与碳原子的键合位点，n和o彼此独立地是数字1，2，3或4,m是数字0或l，RS和R12彼此独立地表示下式的基团*—CONHR14或、CH2CONHR15,其中*是与碳原子的键合位点，R"和R15彼此独立地表示下式的基团其中*是与氮原子的键合位点，R4a表示氢，氨基或羟基，R5a表示氢，甲基或氨基乙基，R6a表示氢或氨基乙基，或R"和R"与它们所结合的氮原子一起形成哌嗪环，RSa和R123彼此独立地表示*—(CH2)zla-OH,*-(CH2)Z2a-NHR13a,*—CONHR"a或、CH2CONHRg中*是与碳原子的键合位点，Zla和Z2a彼此独立地是数字1，2或3，R13a表示氢或甲基，且R"a和R15a彼此独立地表示下式的基团R4CR5C其中*是与氮原子的键合位点，R4e表示氢，氨基或羟基，R5c表示氢，甲基或氨基乙基，R6e表示氢或氨基乙基，kc是数字0或1,且lc是数字1,2,3或4，R"和Rlla彼此独立地表示氢或甲基，R1Qa表示氨基或羟基，R16a表示下式的基团*是与氮原子的键合位点，R4d表示氢，氨基或羟基，R5d表示氢，甲基或氨基乙基，R6d表示氢或氨基乙基，kd是数字O或l，且Id是数字1,2，3或4,ka是数字O或l，且la,wa,xa和ya彼此独立地是数字1,2，3或4,119和R11彼此独立地表示氢，甲基*-C(NH2)=NH或下式的基团其中*是与氮原子的键合位点，R20表示氢或*《(^2>^^22,R22表示氢或甲基，且i是数字1,2或3，R21表示氢或甲基，f是数字0，1，2或3,g是数字l,2或3，且h是数字1，2,3或4,或R8表示*-(CH2)Z1-0H,其中*是与碳原子的键合位点，Zl是数字1,2或3，且R9表示下式的基团g巾*是与氮原子的键合位点，且h是数字1，2，3或4,R1Q表示氨基或羟基，R"和R"彼此独立地表示下式的基团其中*是与氮原子的键合位点，R4b表示氢，氨基或羟基，R5b表示氢，甲基或氨基乙基，R6b表示氢或氨基乙基，或RSb和R^与它们所结合的氮原子一起形成哌嗪环,R8b和RlA彼此独立地表示*-(CH2)zlb-OH,*-(CH2)Z2b-NHR13b,*-CONHR14b或、CH2CONHR'5b其中*是与碳原子的键合位点，R13b表示氢或甲基，且Zlb和Z2b彼此独立地是数字1,2或3,且R"b和RlSb彼此独立地表示下式的基团*是与氮原子的键合位点，R4g表示氢，氨基或羟基，R5g表示氢，甲基或氨基乙基，R6g表示氢或氨基乙基，kg是数字0或1lg是数字1，2,3或4，R^和Rllb彼此独立地表示氢或甲基，R1Qb表示氨基或羟基，kb是数字0或1，lb，wb,xb和yb彼此独立地是数字1,2，3或4,R"和R19彼此独立地表示氢或下式的基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>其中*是与氮原子的键合位点，R4e表示氢，氨基或羟基，R5e表示氢，甲基或氨基乙基，R6e表示氢或氨基乙基，或Rk和R&与它们所结合的氮原子一起形成哌嗪环,RSe和R^彼此独立地表示*_(CH2)zle-OH或MCH2)z2e國NHR<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>，其中*是与碳原子的键合位点，R13e表示氢或甲基，且Zle和Z2e彼此独立地是数字1，2或3,R"和R"e彼此独立地表示氢或甲基，R1()e表示氨基或羟基，ke是数字0或1，且le，we，xe和ye彼此独立地是数字1,2，3或4，其中R"和R19不同时为氢，1124表示下式的基团*-CONHR25,其中<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>*是与碳原子的键合位点，R"表示下式的基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>*是与氮原子的键合位点，R4f表示氢，氨基或羟基，R5f表示氢，甲基或氨基乙基，R6f表S或R"和R6f与它们所结合的氮原子一起形成哌嗪环,R84DR12f彼此独立地表示*—(CH2)zirOH或、(CH2)z2广NHR"f,其中*是与碳原子的键合位点，R13f表示氢或甲基，且Zlf和Z2f彼此独立地是数字1，2或3，R93nRllf彼此独立地表示氢或甲基，Rw表示氨基或羟基，kf是数字O或l,且If,wf,xf和yf彼此独立地是数字1,2，3或4,d和e彼此独立地是数字1，2或3，k是数字O或l，1，w,x和y彼此独立地是数字1,2,3或4,当w，x或y等于3时，，xory彼此独立地携带羟基基团，和它们的盐，它们的溶剂合物和它们盐的溶剂合物'本发明还优选下式的化合物(Ia)，其中1126表示氢，卤素，氨基或甲基，R1表示氢或羟基，R2表示氢或甲基，R如上定义，和它们的盐，它们的溶剂合物和它们的盐的溶剂合物。在本发明中还优选式(I)或(Ia)的化合物，其中1126表示氢，氯或甲基。在本发明中还优选式(I)或(Ia)的化合物，其中1126表示氢。在本发明中还优选式(I)或(Ia)的化合物，其中R3表示下式的基团oN2H其中*是与氮原子的键合位点，R4表示氢，氨基或羟基，R5表示下式的基团NH。im、R23或o、N'H16aOH糾*是与氮原子的键合位点,R4a表示氢，氨基或羟基，其中*是与碳原子的键合位点，R23表示氢或下式的基团*-(CH2)n-OH或、(CH2)。-NH2，g巾*是与碳原子的键合位点，n和o彼此独立地是数字1，2，3或4,m是数字O或1,R8表示下式的基团*-CONHR14或、CH2CONHR15,射*是与碳原子的键合位点，R"和R15彼此独立地表示下式的基团RINa3o1R.R—NaR5a表示氢，甲基或氨基乙基，R6a表示氢或氨基乙基，或R&和R&与它们所结合的氮原子一起形成哌嗪环，R8a和RUa彼此独立地表示*-(CH2)zla-OH，*-(CH2)Z2a-NHR13a，气CONHR"a或*-CH2CONHR15a,g巾*是与碳原子的键合位点，Zla和Z2a彼此独立地是数字1,2或3,R13a表示氢或甲基，且R"a和R153彼此独立地表示下式的基团其中*是与氮原子的键合位点，R4e表示氢，氨基或羟基，R5e表示氢，甲基或氨基乙基，R6t:表示氢或氨基乙基，kc是数字O或l,且lc是数字1,2,3或4，R"和R"a彼此独立地表示氢或甲基，R1Qa表示氨基或羟基，R16a表示下式的基团*是与氮原子的键合位点，R4d表示氢，氨基或羟基，R5d表示氢，甲基或氨基乙基，R6d表示氢或氨基乙基，kd是数字O或l,且ld是数字1,2,3或4，ka是数字O或l,且la,wa,xa和ya彼此独立地是数字1，2，3或4,R9和R11彼此独立地表示氢，甲基，*—C(NH2)=NH或下式的基团餅*是与氮原子的键合位点，R20表示氢或^HCH2)i-NHR22,其中R22表示氢或甲基，且i是数字l,2或3，R"表示氢或甲基，f是数字0，1，2或3,g是数字l，2或3，且h是数字1,2，3或4,或R8表示*—(CH2)zl-OH其中*是与碳原子的键合位点，Zl是数字1，2或3,且R9表示下式的基团o射*是与氮原子的键合位点，且h是数字l'2,3或4，R1Q表示氨基或羟基，R24表示下式的基团*~CONHR25,射*是与碳原子的键合位点，R25表示下式的基团g巾*是与氮原子的键合位点，R4f表示氢，氨基或羟基，R5f表示氢，甲基或氨基乙基，R6f表示氢或氨基乙基，或R"和R6f与它们所结合的氮原子一起形成哌嗪环，R83QR12f彼此独立地表示*—(CH2)zirOH或、(CH2)z2广NHR"f，kc是数字O或l,且lc是数字1,2，3或4，R9a和R"a彼此独立地表示氢或甲基,R1Qa表示氨基或羟基，R16a表示下式的基团其中*是与氮原子的键合位点，R4d表示氢，氨基或羟基，R5d表示氢，甲基或氨基乙基，R6d表示氢或氨基乙基，kd是数字0或1，且Id是数字1，2,3或4，ka是数字0或1，且la,wa，xa和ya彼此独立地是数字1，2,3或4，R9和R11彼此独立地表示氢，甲基，*-<:(朋2)=丽或下式的基团其中*是与氮原子的键合位点，R20表示氢或*-(CH2)rNHR22，其中R22表示氢或甲基，其中*是与氮原子的键合位点，Rs表示下式的基团氺"CONHR"或、CH2CONHR射*是与碳原子的键合位点，R"和R15彼此独立地表示下式的基团射*是与氮原子的键合位点，R4a表示氢，氨基或羟基，R5a表示氢，甲基或氨基乙基，R6a表示氢或氨基乙基，或g巾*是与碳原子的键合位点，n和o彼此独立地是数字1,2,3或4,m是数字0或1,k是数字O或l,l是数字1，2，3或4,和它们的盐，它们的溶剂合物和它们盐的溶剂合物。在本发明中还特别优选式(I)或(Ia)的化合物，其中R3表示下式的基团Rl:Rl::nR-R"和R&与它们所结合的氮原子一起形成哌嗪环，RSa和R^彼此独立地表示*-(CH2)Zia-OH,*-(CH2)z2a-NHR13a，*-CONHR14a或、CH2CONHR"a,射*是与碳原子的键合位点，Zla和Z2a彼此独立地是数字1,2或3，R13a表示氢或甲基，且R"a和R15a彼此独立地表示下式的基团其中*是与氮原子的键合位点，R4e表示氢，氨基或羟基，R5e表示氢，甲基或氨基乙基，R6e表示氢或氨基乙基，kc是数字0或1，且lc是数字1,2,3或4,R^和R"a彼此独立地表示氢或甲基，R1Qa表示氨基或羟基，R16a表示下式的基团其中*是与氮原子的键合位点，R4d表示氢，氨基或羟基，R5d表示氢，甲基或氨基乙基，R6d表示氢或氨基乙基，kd是数字O或l,且Id是数字1,2，3或4,ka是数字0或1，且la,wa,xa和ya彼此独立地是数字1，2，3或4,119和R11彼此独立地表示氢，甲基，*-C(NH2)=NH或下式的基团g巾*是与氮原子的键合位点，R20表示氢或*-(CH2)i-NHR22,其中R22表示氢或甲基，且i是数字l，2或3，R21表示氢或甲基，f是数字0,1，2或3，g是数字l,2或3，且h是数字1，2，3或4,或R8表示*《CH2)zl-OH，其中*是与碳原子的键合位点，Zl是数字1，2或3，且R9表示下式的基团O肌H2N^Jhg巾*是与氮原子的键合位点，且h是数字1，2，3或4，R1Q表示氨基或羟基，R24表示下式的基团*-CONHR25,其中*是与碳原子的键合位点，R"表示下式的基团9fHyfR其中*是与氮原子的键合位点，R4f表示氢，氨基或羟基，R5f表示氢，甲基或氨基乙基，R6f表示氢或氨基乙基，或R5f和R^与它们所结合的氮原子一起形成哌嗪环,R84nR12f彼此独立地表示*-(CH2)zlf~OH或、(CH2)z2广NHR'3f,其中*是与碳原子的键合位点，R13f表示氢或甲基，且Zlf和Z2f彼此独立地是数字1,2或3，r^和r"f彼此独立地表示氢或甲基，r1()f表示氨基或羟基，kf是数字0或1，且lf，wf，xf和yf彼此独立地是数字1，2,3或4，w和x彼此独立地是数字1，2，3或4，当w或x等于3时，'」WQfX彼此独立地可以携带羟基基团，和它们的盐，它们的溶剂合物和它们盐的溶剂合物。在本发明中还优选式(I)或(Ia)的化合物，其中W表示下式的基团其中*是与氮原子的键合位点，r12表示下式的基团m:onhr"或、ch2Conhr15，射*是与碳原子的键合位点，r"和r15彼此独立地表示下式的基团11aHNH，或Oy3R12aR16aOH其中*是与氮原子的键合位点，R4a表示氢，氨基或羟基，R5a表示氢，甲基或氨基乙基，R6a表示氢或氨基乙基，或RSa和R"与它们所结合的氮原子一起形成哌嗪环，RSa和R^彼此独立地表示*-(CH2)zla--OH，*-(CH2)Z2a-NHR13a,*-CONHR14a或、CH2CONHR"a,其中*是与碳原子的键合位点，Zla和Z2a彼此独立地是数字1,2或3,R13a表示氢或甲基，且R"a和R153彼此独立地表示下式的基团其中*是与氮原子的键合位点，R4e表示氢，氨基或羟基，R5c表示氢，甲基或氨基乙基，R6e表示氢或氨基乙基，kc是数字0或1，且lc是数字1，2,3或4，R"和R"a彼此独立地表示氢或甲基，R1Ga表示氨基或羟基，R16a表示下式的基团其中*是与氮原子的键合位点，R4d表示氢，氨基或羟基，R5d表示氢，甲基或氨基乙基,6dR'kd是数字0或1，且Id是数字1，2，3或4，ka是数字0或1,且la，wa，xa和ya彼此独立地是数字1,2，y是数字1，2，3或4,或4,当y等于3时，l"可以携带羟基基团，和它们的盐，它们的溶剂合物和它们盐的溶剂合物,在本发明中还优选式(I)或(Ia)的化合物，其中R3表示下式的基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>*是与氮原子的键合位点，A表示键或苯基，R"和R17彼此独立地表示下式的基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>其中*是与氮原子的键合位点，R4b表示氢，氨基或羟基，R5b表示氢，甲基或氨基乙基，R6b表示氢或氨基乙基，或RSb和R&与它们所结合的氮原子一起形成哌嗪环，R8b和Rl2b彼此独立地表示*_(CH2)zlb-OH或*-(CH2)Z2b-NHR13b，射*是与碳原子的键合位点，R13b表示氢或甲基，且Zlb和Z2b彼此独立地是数字1，2或3，R9b和Rllb彼此独立地表示氢或甲基，R1Qb表示氨基或羟基，kb是数字0或1,lb，wb,xb和yb彼此独立地是数字1,2，3或4，d是数字l,2或3，和它们的盐，它们的溶剂合物和它们盐的溶剂合物。这些之中，特别优选的化合物是那些化合物，其中R3表示下式的基团:特别是下式的基团O在本发明中还优选式(I)或(Ia)的化合物，其中R3表示下式的基团g巾*是与氮原子的键合位点，R"和R19彼此独立地表示氢或下式的基团11eH或射*是与氮原子的键合位点，R4e表示氢，氨基或羟基，R5e表示氢，甲基或氨基乙基，R6e表示氢或氨基乙基，或Rk和RSe与它们所结合的氮原子一起形成哌嗪环,R8e和R仏彼此独立地表示*~(CH2)zle-OH或*-(CH2)Z2e-NHR13e,其中*是与碳原子的键合位点，RI3e表示氢或甲基，且Zle和Z2e彼此独立地是数字1,2或3,R"和R"e彼此独立地表示氢或甲基，表示氨基或羟基，ke是数字0或l，且le,we,xe和ye彼此独立地是数字1,2,3或4，其中R"和R19不同时为氢，e是数字1,2或3，和它们的盐，它们的溶剂合物和它们盐的溶剂合物。本发明还涉及制备式(I)化合物或它们的盐、它们的溶剂合物或它们的盐的溶剂合物的方法，其中按照该方法[A]下式的化合物其中RW和R26具有上面提及的含义,且boc是叔丁氧羰基，在两步方法中首先在一种或多种脱水剂的存在下与式(I1I)的化合物反应，H2NR3(III),其中RS具有以上所述含义，并随后与酸反应和/或通过氢解反应，或[B]下式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>(iv)，其中Rf和R26具有上面提及的含义，且Z是节氧羰基，在两步方法中首先在一种或多种脱水剂的存在下与式(ni)的化合物反应，H2NR3(III),其中w具有以上所述含义，并随后与酸反应和/或通过氢解反应。所述盐的游离碱例如可以通过在反相柱上的色谱法而获得，所述色谱法使用乙腈-水梯度并加入碱，特别是通过使用RP18PhenomenexLunaC18(2)柱和作为碱的二乙胺。本发明还涉及制备如权利要求1中要求保护的式(I)化合物或它们的溶剂合物的方法，其中将所述化合物的盐或所述化合物的盐的溶剂合物在加入碱的情况下通过色谱法转化为所述化合物。当适当时，在与式(III)化合物的反应过程中将R1上的羟基基团用叔丁基二甲基甲硅烷基基团保护，该叔丁基二甲基甲硅烷基在第二个反应步骤中去除。将式(III)化合物的基团R3中的反应性官能度引入已经保护的合成，优选酸不稳定的保护基(例如boc)。在己经反应获得式(I)化合物后，可以通过脱保护反应去除保护基。这可以通过保护基化学的标准方法进行。优选在酸性条件下的脱保护反应或通过氢解。在方法[A]和[B]的第一步中的反应通常在惰性溶剂中、当适当时在碱的存在下、优选在0°C至40°C的温度范围内并且在大气压力下进行。就此而论，适合的脱水剂的实例是碳二亚胺诸如，例如AUV'-二乙基-，〃A^,'-二丙基-，iV，7V'-二异丙基-,iV，7V'-二环己基碳二亚胺，AK3-二甲基氨基异丙基)-7V'-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC),iV-环己基碳二亚胺-A^丙基氧基甲基聚苯乙烯(PS-碳二亚胺)或羰基化合物诸如羰二咪唑，或1，2-噁唑鑰(oxazolium)化合物诸如2-乙基-5-苯基-l,2-噁唑鎗-3-硫酸盐或2-叔-丁基-5-甲基异噁唑鑰高氯酸盐，或酰基氨基化合物诸如2-乙氧基-l-乙氧基羰基-U-二氢喹啉，或丙垸膦酸酐，或氯甲酸异丁酯，或二(2-氧代-3-噁唑烷基)磷酰氯，或苯并三唑基氧基-三-(二甲基氨基)六氟膦酸鳞，或O-(苯并三唑-l-基)-TV,yV，iV',iV'-四甲基脲鐡六氟磷酸盐(HBTU)，2-(2-氧代-l-(2H)-吡啶基)-l，l,3,3-四甲基脲鎗四氟硼酸盐(TPTU)或(9-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-A^A^W',iV'-四甲基脲鑰六氟磷酸盐(HATU),或l-羟基苯并三唑(HOBt),或苯并三唑-l-基氧基三(二甲基氨基)六氟膦酸辚(BOP),或其混合物，或其与碱的混合物。碱的实例包括碱金属碳酸盐，诸如，例如，碳酸钠或碳酸钾，或碳酸氢钠或碳酸氢钾，或有机碱诸如三垸基胺，例如，三乙胺、iV-甲基吗啉、iV-甲基哌啶、4-二甲基氨基吡啶或二异丙基乙胺。与HATU的縮合优选在碱，特别是二异丙基乙胺的存在下、或与EDC和HOBt在碱，特别是三乙胺的存在下进行。惰性溶剂的实例是卤代烃如二氯甲烷或三氯甲垸，烃如苯，或硝基甲烷，二噁烷，二甲基甲酰胺或乙腈。使用溶剂的混合物同样是可能的。特别优选二甲基甲酰胺。在方法[A]和[B]的第二步与酸的反应优选在0°C至40°C的温度范围内、在大气压力下进行。就此而论，适当的酸是二噁烷中的氯化氢，乙酸中的溴化氢或二氯甲烷中的三氟乙酸。在方法[B]的第二步中的氢解通常在溶剂中在氢和披钯活性炭上的存在下、优选在0。C至40。C的温度范围内在大气压力下进行。溶剂的实例是醇如甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇，与水和冰醋酸混合，优选与乙醇、水和冰醋酸的混合物。式(III)的化合物是已知的或者可以类似于已知方法制备。式(II)的化合物是已知的或者可以通过将式(V)的化合物与二(叔丁基)二碳酸酯在碱的存在下反应来制备，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>其中RW和R26具有上面提及的含义。反应通常在溶剂中、优选在0°C至40°C的温度范围内在大气压下进行。碱的实例是碱金属氢氧化物如氢氧化钠或氢氧化钾，或碱金属碳酸盐如碳酸铯、碳酸钠或碳酸钾，或其它碱如DBU、三乙胺或二异丙基乙胺，优选氢氧化钠或碳酸钠。溶剂的实例是卤代烃如二氯甲垸或1，2-二氯乙烷，醇如甲醇、乙醇或异丙醇，或水。反应优选与水中的氢氧化钠或甲醇中的碳酸钠进行。式(V)的化合物是已知的或者可以如下制备将式(VI)的化合物OR"(vi),其中112，117和1126具有上面提及的含义，且R27表示苯甲基，甲基或乙基，与酸或通过氢解反应，如关于方法[B]的第二步所述，当适当时随后与碱反应以水解甲酯或乙酯。该水解可以例如如关于将式(VI)化合物反应以获得式(IV)化合物所述来进行。式(IV)的化合物是己知的或者可以通过水解式(VI)化合物中的苄酯、甲酯或乙酯来制备。该反应通常在溶剂中在碱的存在下、优选在0°C至40°C的温度范围内在大气压下进行。碱的实例是碱金属氢氧化物如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，优选氢氧化锂。溶剂的实例是卤代烃如二氯甲烷或三氯甲垸，醚类，如四氢呋喃或二噁烷，或醇类，如甲醇、乙醇或异丙醇，或二甲基甲酰胺。使用溶剂的混合物或溶剂与水的混合物同样是可能的。四氢呋喃或甲醇和水的混合物是特别优选的。式(VI)的化合物是己知的或者可以如下制备将式(vn)的化合物其中R、W，R"和R27具有上面提及的含义，在第一步中与酸反应，如关于方法[A]和[B]的第二步所述，和在第二步中与碱反应。在第二步中与碱的反应通常在溶剂中、优选在o°C至40°C的温度范围内在大气压下进行。碱的实例是碱金属氢氧化物如氢氧化钠或氢氧化钾，或碱金属碳酸盐如碳酸铯、碳酸钠或碳酸钾，或其它碱如DBU、三乙胺或二异丙基乙胺，优选三乙胺。溶剂的实例是卤代烃如氯仿、二氯甲烷或l,2-二氯乙垸，或四氢呋喃，或溶剂的混合物，优选二氯甲垸或四氢呋喃。式(VII)的化合物是已知的或者可以如下制备-式(VIII)的化合物其中R2,R7,R2^BR27具有上面提及的含义，与五氟苯酚在脱水剂的存在下反应，如关于方法[A]和[B]的第一步所述。该反应优选与DMAP和EDC在二氯甲垸中、在-40。C至40°C的温度范围内在大气压下进行。式(vm)化合物是已知的或者可以如下制备式(IX)的化合物OTMSE其中R、R7，R"和R27具有上面提及的含义，与氟化物、特别是与氟化四丁铵反应。该反应通常在溶剂中、优选在-10。C至30°C的温度范围内在大气压下进行。惰性溶剂的实例是卤代烃如二氯甲烷，或烃如苯或甲苯，或醚类如四氢呋喃或二噁烷，或二甲基甲酰胺。使用溶剂的混合物同样是可能的。四氢呋喃和二甲基甲酰胺是优选的溶剂。式(IX)的化合物是已知的或者可以如下制备:式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>的化合物其中RR"和R27具有上面提及的含义，与式(XI)的化合物在脱水剂的存在下反应，如关于方法[A]和[B]的第一步所述，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>(XI),其中W具有上述含义。式(X)化合物是已知的或者可以类似于实施例部分所述方法制备。式(XI)化合物是已知的或者可以类似于已知方法制备。本发明的化合物显示不能被预测的有价值的药理学和药物动力学作用范围。它们因此适用于用作治疗和/或预防人和动物中疾病的药物。由于它们的药理学性质，本发明的化合物可以单独或者与其它活性成分组合用于治疗和/或预防感染性疾病，特别是细菌感染。例如，可以治疗和/或预防由下列病原体或下列病原体的混合物导致的局部和/或系统疾病革兰氏阳性球菌例如葡萄球菌(Staphylococci)(金黄色葡萄球菌CSto;/z.awews)、表皮葡萄球菌(S.epz'(ienm'cfo))禾卩链球菌属(streptococci)(无孚L链球菌(iS,(3ga/ac"ae)、粪链球菌(S/rej^.ybecafc)、月巿炎链球菌(S.p"ewmom'ae)、化脓链球菌CS.;^oge"es));革兰氏阴性球菌(淋病奈瑟氏菌("^sen'ago"or/weae))和革兰氏阴性杆菌诸如肠杆菌科(enterobacteriaceae)，例如肠杆菌Cfoc/ze"'c/2z.aco//)、^t感嗜血杆菌(/Zae附o//"7"sz力7Mewz"e)、拧檬酸杆菌属(0^1"(^&(^0(弗氏柠檬酸杆菌(0'&06.^^""<^7)、C/ro6.(i/ver"/力、沙门氏菌属(Salmonella)和志贺氏杆菌属(Shigella);还有克雷伯氏菌(klebsiellas)(肺炎克雷伯氏菌(幻e^./wewwom'ae)、产酸克雷伯氏菌(We^.oxytoc力)、肠杆菌属(Enterobacter)(产气肠杆菌(五.歡oge,)、成团肠杆菌(Eagg/omera似)、哈夫尼菌属(Hafnia)、沙雷氏菌属(Serratia)(粘质沙雷氏菌(S^rw"rc^ce"j))、变形菌属(Proteus)(奇异变形菌(尸;w/m6/fc)、户K""gen'，普通变形菌(/V.v"/gm》)、普罗威登斯菌属(Providencia)、耶尔森氏菌属(Yersinia)，和不动杆菌属(Acinetobacter)。抗菌范围另外包括假单胞菌属(Pseudomonas)(铜绿假单胞菌(Ps.aeruginosa),(Ps.maltophilia))和严格厌氧菌如脆弱拟杆菌(5a"eraWa々agz'fe)，消化球菌属(Peptococcus)的代表，消化链球菌属(Peptostreptococcus)，和梭状芽孢杆菌属(Clostridium);还有枝原菌属(mycoplasmas)(月市炎枝原体(Mp"e"mom'ae)，人型枝原体(M/20w/w/"，wma/少"cKm)禾卩分枝杆菌属(Mycobacteria)，例女卩结核分枝杆菌上述病原体列表仅应被解释为是例举性的而绝非限制性的。可以提到的由所述病原体或混合感染所引起并且可以通过本发明的可以局部使用的制剂预防、改善或治愈的疾病例如有在人中的感染性疾病，如例如，脓毒性感染，骨和关节感染，皮肤感染，手术后伤口感染，脓肿，蜂窝织炎，伤口感染，感染的烧伤，烧伤创伤，口部区域的感染，牙科手术后的感染，脓毒性关节炎，乳腺炎，扁桃体炎，生殖器感染和眼部感染。除人之外，还可以在其它物种中治疗细菌感染。可以提到的实例是猪大肠杆菌性腹泻、肠原性毒血症、败血症、痢疾、沙门氏菌病、子宫炎-乳腺炎-乳泌缺乏综合征(agalactiaesyndrome)、乳腺炎；反刍动物(牛、绵羊、山羊)腹泻、败血症、支气管性肺炎、沙门氏菌病、巴斯德菌病、支原体病、生殖器感染；马支气管性肺炎、关节病、分娩的和分娩后感染、沙门氏菌病；狗和猫支气管肺炎、腹泻、皮炎、耳炎、尿路感染、前列腺炎；家禽(小鸡、火鸡、鹌鹑、鸽子、观赏鸟类及其它)支原体病、大肠杆菌感染、慢性呼吸道疾病、沙门氏菌病、巴斯德菌病、鹦鹉热。它同样可以在饲养和管理生产性和观赏用鱼类中治疗细菌病，在该情形中所述抗菌谱从而在上述病原体上还延伸到病原体诸如，例如，巴斯德菌属(Pasteurella)、布鲁氏菌属(Brucella)、弯曲杆菌属(Campylobacter)、李斯特菌属(Listeria)、丹毒丝菌属(Erysipelothris)、棒状杆菌(Corynebacteria)、疏螺旋体属(Borellia)、密螺旋体(Treponema)、诺卡氏菌属(Nocardia)、立克次氏体(Rickettsia)、耶尔森氏菌属(Yersinia)。本发明还涉及本发明的化合物在治疗和/或预防疾病、优选细菌性疾病、特别是细菌感染中的应用。本发明还涉及本发明的化合物用于治疗和/或预防疾病，特别是上述疾病的应用。本发明还涉及本发明的化合物用于生产治疗和/或预防疾病、特别是上述疾病的药物的应用。本发明还涉及利用抗菌有效量的本发明化合物治疗和/或预防疾病的方法，所述疾病特别是上述疾病。本发明的化合物可以全身和/或局部起作用。为此目的，它们可以以适合的方式进行施用，所述方式诸如，例如通过口服的、肠胃外的、经肺的、经鼻的、舌下的、舌的、颊的、直肠的、皮肤的、透皮的、结膜的或耳的途径，或作为植入物或支架。本发明的化合物可以以适合于这些给药途径的给药形式进行施用。适合于口服给药的是这样的给药形式，其按照现有技术发挥功能并且快速地和/或以改进的方式递送本发明的化合物，并且其包括晶体形式和/或非晶形形式和/或溶解形式的本发明的化合物，诸如，例如片剂(未包衣的或包衣片剂，例如具有这样的包衣，所述包衣对胃液具有抗性或是延缓溶解或不溶的并且控制本发明的化合物的释放)，快速在口腔中崩解的片剂或薄膜/糯米纸囊剂，薄膜/冻干物(lyophilisates)，胶囊(例如硬或软明胶胶囊)，糖衣片剂，颗粒剂，丸剂，粉末，乳剂，混悬剂，气溶胶或溶液。肠胃外给药的发生可以避免吸收步骤(例如，静脉内、动脉内、心脏内、脊髓内或腰椎内)，或包含吸收(例如，肌内、皮下、皮内、经皮或腹膜内)。适合于肠胃外给药的给药形式特别是，用于注射和输注的，以溶液、混悬液、乳剂、冻干物或无菌粉末存在的制剂。适合于其它给药途径的实例是例如用于吸入的药物形式(特别是粉末吸气器，喷雾器)，滴鼻剂，溶液剂，喷雾剂；用于舌、舌下或颊施用的片剂、薄膜/糯米纸囊剂或胶囊；栓剂，用于眼或耳的制剂，阴道胶囊，水性混悬液(洗剂，振摇混合物)，亲脂性混悬液，软膏剂，乳膏剂，透皮治疗系统(如，例如贴片)，乳，糊剂，泡沫，扑粉，植入物或支架。可以将本发明的化合物转化成为列出的给药形式。其可以以本身已知的方式通过混合以惰性、非毒性的药用的赋形剂来进行。这些赋形剂包括，特别是，载体(例如微晶纤维素，乳糖，甘露醇)，溶剂(例如液体聚乙二醇)，乳化剂和分散剂或湿润剂(例如十二烷基硫酸钠，聚氧基失水山梨糖醇油酸酯)，粘合剂(例如聚乙烯吡咯垸酮)，合成的和天然的聚合物(例如白蛋白)，稳定剂(例如抗氧化剂诸如例如抗坏血酸)，颜料(例如无机颜料诸如例如氧化铁)和味道和/或气味矫正剂。本发明还涉及这样的药物和将其用于前述目的应用，所述药物包括至少一种本发明的化合物，以及通常地一种或多种惰性、非毒性药用的赋形剂。对于肠胃外给药，每24小时施用约5至250mg/kg体重的量从而获得有效结果通常证明是有利的。口服给药的量约为每24小时5至100mg/kg体重。然而，可能需要的是，当需要时偏离提及的量，其具体地作为体重、给药途径、对活性成分的个体反应、制剂性质和给药发生过程中的时间或间隔的函数。因此，在某些情形中以少于前述最少量进行的施用可以是充分的，而在其它情形中，必须超过提及的上限。在更大量的施用的情形中，可以推荐将这些分成一天内的多个单独剂量。在下述测试和实施例中的百分比数据是重量百分比，除非另外指出；份是重量份。液体/液体溶液的溶剂比率、稀释比率和浓度数据在每种情形中是基于体积。A.实施例所用縮略语abs.绝对的aq.含水的Bn节基boc叔丁氧羰基CDC13氯仿CH环己烷d双峰(在'HNMR中)dd多个双峰中的双峰(在！HNMR中)DCC二环己基碳二亚胺DIC二异丙基碳二亚胺DIEA二异丙基乙胺(Hiinig，s碱)DMSO二甲亚砜DMAP4-iV，iV-二甲基氨基吡啶DMF二甲基甲酰胺EA乙酸乙酯(乙酸乙酯)EDCiV，-(3-二甲基氨基丙基)-W-乙基碳二亚胺xHClESI电喷雾电离(在MS中)Ex实施例Fmoc9-芴基甲氧羰基HATU令P-(7-氮杂苯并三唑-l-基HV，A^，'-四甲基脲鑰六氟磷酸盐HBTUCK苯并三唑-l-基)-A^AUV',iV'-四甲基脲鑰六氟磷酸盐HOBtl-羟基-lH-苯并三唑xH20h小时HPLC高压，高效液相色谱法LC-MS偶联液相色谱-质谱法m多重峰(在NMR中)min分钟MS质谱法NMR核磁共振光谱法MTBE甲基叔丁基醚Pd/C钯/碳PFP五氟苯酚q四重峰(在'HNMR中)Rf保留指数(在TLC中)RP反相(在HPLC中)RT室温Rt保留时间(在HPLC中)s单峰(在'HNMR中)sat饱和的t三重峰(在'HNMR中)TBS叔丁基二甲基甲硅垸基TFA三氟乙酸THF四氢呋喃TLC薄层色谱法TMSE2-(三甲基甲硅烷基)乙基TPTU2-(2-氧代-l(2H)-吡啶基)-l,l，3,3,-四甲基脲鎗四氟硼酸盐Z苄氧羰基LC-MS和HPLC方法方法1(LC-MS):仪器MicromassQuattroLCZ具有HPLCAgilent系列1100;柱PhenomenexSynergi2pHydro-RPMercury20mmx4mm;洗脱齐UA:11的水+0.5ml的50%甲酸，洗脱剂B:11的乙腈+0.5ml的50%甲酸；梯度0.0min90%A—2.5min30%A—3.0min5%A—4.5min5%A;流速0.0min1ml/min，2.5min/3.0min/4.5min2ml/min;烘箱50°C;UV检测208-400nm.方法2(LC-MS):MS仪器型号MicromassZQ;HPLC仪器型号水Alliance2795;柱PhenomenexSynergi2|iHydro-RPMercury20x4mm;洗脱剂A:11的水+0.5ml的50%甲酸，洗脱剂B:11的乙腈+0.5ml的50%甲酸；梯度0.0min90%A—2.5min30%A—3.0min5%A—4.5min5%A;流速0.0min1ml/min，2,5min/3.0min/4.5min2ml/min;烘箱50。C;UV检测210nm.方法3(LC-MS):MS仪器型号MicromassZQ;HPLC仪器型号HPllOO系列；UVDAD;柱PhenomenexSynergi2(iHydro-RPMercury20mmx4mm;洗脱剂A:11的水+0.5ml的50%甲酸，洗脱剂B:11的乙腈+0.5ml的50%甲酸；梯度0.0min90%A—2.5min30%A—3.0min5%A4.5min5%A;流速0.0min1ml/min,2.5min/3.0min/4.5min2ml/min;烘箱50°C;UV检测210nm.方法4(LC-MS):仪器MicromassPlatformLCZ具有HPLCAgilent系列1100;柱Grom-SIL120ODS-4HE，50mmx2.0mm,3jim;洗脱齐'JA:11的水+1ml的50%甲酸，洗脱剂B:11的乙腈+1ml的50%甲酸；梯度0.0min100%A~>0.2min100%A~>2.9min30%A■>3.1min10%A~>4.5min腦A;烘箱55。C;流速0.8ml/min;UV检测208-400nm.方法5(LC-MS):MS仪器型号MicromassZQ;HPLC仪器型号水Alliance2795;柱MerckChromolithSpeedRODRP-18e50x4,6mm;洗脱剂A:水+500^11的50%甲酸/l;洗脱剂B:乙腈+500^的50%甲酸/1;梯度0.0min10%B—3.0min95%B—4.0min95%B;烘箱35°C;流速0.0min1,0ml/min—3.0min3.0ml/min叶4.0min3.0ml/min;UV检观lj:210nm.方法6(LC-MS):MS仪器型号MicromassZQ;HPLC仪器型号HP1100系歹U;UVDAD;柱Grom-Sil120ODS-4HE50mmx2mm,3.0pm;洗脱剂A:水+500pi的50%甲酸/1，洗脱剂B:乙腈+500^的50%甲酸/1;梯度0.0min0%B—2.9min70%B~>3.1min90%B44.5min90%B;烘箱50。C,流速0.8ml/min，UV检领!l:210nm.方法7(LC-MS):MS仪器型号MicromassZQ;HPLC仪器型号水Alliance2790;柱Grom-Sil120ODS-4HE50mmx2mm，3,0|im;洗脱剂A:水+500pi的50%甲酸；洗脱剂B:乙腈+500pi的50%甲酸/l;梯度0.0min5%B—2.0min40%B~>4.5min90%B—5.5min90%B;烘箱:45°C;流速0.0min0.75ml/min~>4.5min0.75ml/min5.5min~>5.5min1.25ml/min;UV检领!)210nm.方法8(LC-MS):仪器MicromassPlatformLCZ具有HPLCAgilent系列1100;柱ThermoHyPURITYAquastar,3p50mmx2.1mm;洗脱剂A:11的水+0.51111的50%甲酸，洗脱剂B:ll的乙腈+0.5ml的50%甲酸；梯度0.0min100%A—0,2min100%A42.9min30%A43.1min10%A—5.5min10%A;烘箱50°C;流速0.8ml/min;UV检测:210nm.方法9(LC-MS):MS仪器型号MicromassZQ;HPLC仪器型号水Alliance2790;柱Grom画Sil120ODS-4HE50x2mm，3.0pm;洗脱剂B:乙腈+0.05%甲酸，洗脱剂A:水+0.05%甲酸；梯度0.0min70%B—4,5min90%B—5.5min90%B;烘箱45。C;流速0.0min0.75ml/min44.5min0.75ml/min45.5min1.25ml/min;UV检湖'J:210nm.方法10(LC-MS):仪器MicromassPlatformLCZ具有HPLCagilent系列1100;柱ThermoHypersilGOLD*20x4mm;洗脱剂A:11的水+0.5ml的50%甲酸，洗脱剂B:ll的乙腈+0.5ml的50%甲酸；梯度0.0min100%A+0.2min100%A>2.9min30%A3.1min10%A》5.5min10%A;烘箱50°C;流速0.8ml/min;UV检湖!)210nm.方法11(HPLC):仪器HP1100具有DAD检领lj;柱KromasilRP-18,60mmx2mm,3.5pm;洗脱剂A:5ml的HC104/1的水，洗脱剂B:乙腈；梯度0min2%B，0,5min2%B，4.5min90%B，6.5min90%B;流速:0.75ml/min;烘箱30。C;UV检测210nm.方法12(HPLC):仪器HP1100具有DAD检测；柱KromasilRP-18,60mmx2mm,3.5|am;洗脱剂A:5ml的HC104/1的水，洗脱剂B:乙腈;梯度Omin2%B,0.5min2%B，4.5min90%B，15min90%B;流速:0.75ml/min;烘箱30。C;UV检测210nm.起始化合物实施例1A5-溴-2-甲基苯甲醛将77.7g(583mmol)的三氯化铝悬浮于200ml的二氯甲烷中并冷却到0°C。将40.0g(333mmol)的2-甲基苯甲醛在30分钟的过程中逐滴加入。接着，在0°C在6h的过程中将53.2g(333mmol)的溴加入，所述混合物容许加温到RT并接着搅拌12h。将反应溶液加入500ml的冰水。水相用二氯甲烷提取数次。将合并的有机相用2N盐酸，饱和的碳酸氢钠水溶液，饱和的氯化钠水溶液进行连续洗涤。将有机相通过硫酸钠进行干燥并接着在真空中浓縮。将残余物通过硅胶色谱法和接着从环已烷的结晶进行纯化。将沉淀的产物通过过滤进行收集。产率3.2g(理论值的5。/。)LC-MS(方法7):Rt=3.26minMS(EI):m/z=199(M+H)+实施例2A(2Z)-3-(3-溴苯基)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]丙烯酸甲酯将7.48ml(59.5mmol)的AUV,AUV-四甲基胍加入冷却到-70。C的10g(54.1mmol)的3-溴苯甲醛和17.7g(59.5mmol)的[(叔丁氧羰基)氨基](二甲氧基磷酰基)乙酸甲酯在200ml的无水四氢呋喃中的溶液。在-70。C搅拌4h后，将反应混合物在RT搅拌15h。将500ml的水和500ml的乙酸乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>加入所述混合物。将有机相用水洗涤，在硫酸钠上干燥并进行浓缩。粗制产物在硅胶上通过柱色谱法进行纯化(流动相环已烷:乙酸乙酯4:1)。产率定量.LC隱MS(方法3):Rt=2.61min.MS(EI):m/z=356(M+H)+.H-NMR(300MHz,DMSO-d6):S=1.40(s，9H)，3.73(s，3H)，7.15(br.s,IH)，7.48(m，IH)，7.56(dd，IH)，7.63(dd，1H),7.86(s,1H),8.82(br.s，1H).实施例3A以类似于上述方法的方式从起始原材料进行制备<table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table>将10g(28.1mmol)的甲基-(2Z)-3-(3-溴苯基)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]丙烯酸酯(实施例2A)溶解于150ml的乙醇和100ml的二噁垸的混合物。在氩气气氛下，将100mg(0.14mmol)的氢化催化剂[(+)-1,2-双((2&55>2,5-二乙基phospholano)苯(环辛二烯)铑(I)三氟甲烷磺酸酯]加入，并将氩气通过溶液达30分钟。接着在3bar的氢压下进行氢化5天。混合物通过硅胶进行过滤，随后用乙醇小心洗涤。将滤液在真空中进行浓缩并在高真空下将粗制产物进行干燥。产率9.2g(理论值的89。/c))LC-MS(方法3):Rt=2.63min.MS(EI):m/z=358(M+H)+'H-丽R(400MHz，DMSO-d6):5=1.32(s,9H)，2.74(mc,1H),3.03(mc,1H),3.62(s,3H)，4.70(mc,1H),7.20-7.5(m，5H).实施例5A以类似于上述方法的方式从起始原材料进行制备:实施例号结构制备类似于实施例分析数据5ABr~^^~CH3_/、0H3C"7(」NiH3CO、^~0、/=\004A从实施例3ALC-MS(方法6):Rt=3.81min.MS(EI):m/z=448(M+H)+'H-NMR(300MHz,CDC13):S=1.39(s,9H),2,24(s,3H),2.83-3.15(m,2H)，4.57(mc,IH)，5.00(br.s,IH),5.09(dd,2H),6.97(d,1H),7.14-7.48(m,7H).实施例6A3-溴#(叔丁氧羰基)#甲基-I-苯基丙氨酸甲酯boc0将49.8g(350.86mmol)的碘代甲烷和2.28g(57.01mmol)的氢化钠加入16.5g(43.86mmol)的3-溴-Aq叔丁氧羰基)-丄-苯基丙氨酸甲酯(实施例4A)在220ml的无水四氢呋喃中的溶液。将反应混合物在RT搅拌过夜。将1000ml的水和1000ml的乙酸乙酯加入所述混合物。所述有机相用水和饱和氯化钠溶液连续洗涤，通过硫酸钠进行干燥并浓缩。将粗制产物在硅胶上通过柱色谱法进行纯化(流动相环已烷:乙酸乙酯3:1)。产率quant.HPLC(方法ll):Rt=5.1min.MS(DCI(丽3)):m/z=390(M+H)+.'H-NMR(400MHz,CDC13):5=1.48(d,9H)，2.23(d，3H)，3.09(dd,1H),3.30(dd，1H),3.75(s,3H)，4.70(ddd，IH)，6.92(dd,1H),7.30(m，2H),实施例7A(26>3-(4'-(苄氧基)-3'-{(25>2-{[(苄氧基)羰基]氨基}-3-氧代-3-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]丙基}联苯基-3-基)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]丙酸甲酯使6.0g(16.8mmol)的3-溴-AK叔丁氧羰基)-7V-甲基-丄-苯基丙氨酸甲酯(实施例4A)禾卩11.7g(18.4mmol)的2-(三甲基甲硅烷基)乙基-2-(苄氧基)-A4(苄氧基)羰基]-5-(4,4，5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷(dioxaborolan)-2-基)-丄-苯基丙氨酸酯(来自WO03/106480的实施例84A)在80ml的l-甲基-2-吡咯烷酮和4ml的水的溶液惰性并用氩气饱和。接着加入1,37g(1.67mmol)的双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)(PdCl2(dppf))和11g(34mmol)的碳酸铯。将氩气温和地通过反应混合物，将其在50°C搅拌10h。将混合物冷却，置于二氯甲烷中并用水洗涤。所述有机相通过硫酸镁进行干燥并将所述溶剂在真空中进行浓縮。将残余物通过在硅胶上的柱色谱法(环已烷:乙酸乙酯15:1~>7:1)进行纯化。产率6.82g(理论值的52。/。.).LC-MS(方法l):Rt=3.41minMS(EI):m/z=783(M+H)+.在下面的表中列出的实施例8A和9A以类似于下列方法的方式从起始原材料进行制备实施例No.结构制备类似于实施例分析数据8AZ\^\》0H3C、/^/0、^0boc0TMSE7A从实施例4A和WO03/106480的实施例84AHPLC(方法12):Rt=6.62min.MS(ES):m/z=819(M+Na)+9Aboc0TMSE7A从实施例5A和WO03/106480的实施例84ALC-MS(方法9):Rt=4.01min.MS(ES):m/z=873(M+H)+实施例10A(25>2-氨基-3-(4'-(苄氧基)-3'-{(25>2-{[(苄氧基)羰基]氨基}-3-氧代-3-[2-(三甲基甲硅垸基)乙氧基]丙基}联苯基-3-基)丙酸甲酯盐酸盐将54ml的4M氯化氢-二噁烷溶液加入冷却到0°C的4.0g(3.6mmol)的来自实施例7A的化合物在10ml的无水二噁烷中的溶液。在搅拌3h后，将所述溶剂在真空中浓縮，与二氯甲垸共蒸发数次，并在高真空下干燥到<table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table>实施例13A2-(三甲基甲硅垸基)乙基(25>3-(4-(苄氧基)-3'-{(2^-2-[((2&4外5-{[(苄氧基)羰基]氨基}-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅垸基]氧基}戊酰基)氨基]-3-甲氧基-3-氧代丙基}联苯基-3-基)-2-{[(苄氧基)羰基]氨基}-丙酸酯在0。C(水浴温度)，将1.26g(3.32mmol)的HATU和1.1ml(6.2mmol)的Hiinig，s碱加入1.91g(2.66mmol)的来自实施例10A的化合物和1.45g(2.92mmol)的(2&4i)-5-{[(苄氧基)羰基]氨基}-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}戊酸(来自WO03/106480的实施例14A)在20ml无水DMF中的溶液。将混合物在该温度搅拌30分钟，接着加入另外的0.55ml(1.1mmol)的Hiinig's碱，并容许温度升高到RT。在反应过夜后，在真空中将一切浓縮到干燥，并将所述残余物置于二氯甲烷中。用水和饱和氯化钠溶液对所述有机相进行洗涤，通过硫酸钠进行干燥并浓缩。通过在硅胶上的色谱法纯化粗制产物(流动相环已垸/乙酸乙酯5:1—3:1)。产率1.89g(61。/。理论值)LC-MS(方法3):Rt=3.66min.MS(EI):m/z=1161(M+H)+实施例14A2-(三甲基甲硅垸基)乙基-(25>3-{4-(苄氧基)-3'-[(2>5>2-({(2^-5-{[(苄氧基)羰基]氨基}-2-[(叔丁氧羰基)氨基]戊酰基}氨基)-3-甲氧基-3-氧代丙基]联苯基-3-基}-2-{[(苄氧基)羰基廣基}丙酸酯实施例号结构制备类似于实施例分析数据<formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula>在0。C(水浴温度)，将1.03g(2.7mmol)的HATU和1.1ml(6.1mmol)的Hiinig，s碱加入1.55g(2.16mmol)的来自实施例10A的化合物和0.95g(2.59mmol)的#-[(苄氧基)羰基]-^-(叔丁氧羰基)-丄-鸟氨酸在28ml的无水DMF中的溶液。将所述混合物在该温度搅拌30分钟，接着将另外的0.3ml(1.5mmol)的Hiinig，s碱加入，并容许温度升高到RT。反应过夜后,在真空中将反应浓縮到干燥，并将所述残余物置于二氯甲烷中。所述有机相用水和饱和氯化钠溶液洗涤，通过硫酸钠进行干燥并浓縮。粗制产物通过在硅胶上的色谱法进行纯化(流动相二氯甲垸/乙酸乙酯30:1—5:1).产率1.67g(75。/。理论值)LC-MS(方法1):Rt=3.40min.MS(EI):m/z=1031(M+H)+下面的表中列出的实施例15A-17A以类似于特定方法的方式从原材料进行制备<table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table>溶液，伴随搅拌。在RT2h后，将混合物冷却到0。C,并加入冰水和一些0.5N盐酸。立即用乙酸乙酯提取所述混合物。通过硫酸镁干燥所述有机相，在真空中进行浓縮，并在高真空下进行干燥。粗制产物反应，而不经过进一步纯化。产率quant.LC-MS(方法3):Rt=2.90minMS(EI):m/z=947(M+H)+实施例19A(25>3-{4-(苄氧基)-3'-[(2^-2-({(215>5-{[(苄氧基)羰基]氨基}-2-[(叔丁氧基-羰基)氨基]戊酰基}氨基)-3-甲氧基-3-氧代丙基]联苯基-3-基}-2-{[(苄氧基)羰基]氨基)丙酸将3.58ml的IN四-正丁基氟化铵在THF中溶液逐滴加入2.38g(1.79mmol)来自实施例14A的化合物在35ml的无水DMF中的溶液。在RT2h后，将混合物冷却到0°C，加入冰水和一些0.5N盐酸。立即用乙酸乙酯对混合物进行提取。所述有机相通过硫酸镁进行干燥，在真空中浓縮并在高真空下进行干燥。在不经过进一步纯化的情况下，使粗制产物反应。产率quant.LC-MS(方法2):Rt=2.88min.MS(EI):m/z=931(M+H)+.在下面的表中列出的实施例20A-22A以类似于特定的方法的方式从相应的原材料进行制备<table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table>实施例23A五氟苯基(2Q-3-{4-(苄氧基)-3'-[(2^-2-({(2&4尺)-5-{[(苄氧基)羰基]氨基}-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-4-羟基戊酰基}氨基)-3-甲氧基-3-氧代丙基]联苯基-3-基}-2-{[(苄氧基)羰基]氨基}丙酸酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula>将1.54g(1.63mmol)来自实施例18A的化合物在50ml的无水二氯甲烷中的溶液冷却到-20。C，并且，伴随搅拌，加入1.2g(6.52mmol)的五氟苯基，0.02g(0.16mmol)的DMAP和0.48g(2.12mmol)的EDC。使温度缓慢升高到RT，并将所述混合物搅拌过夜。将所述混合物在真空中浓縮并将所述粗制产物在高真空下干燥到恒重。产率1.8g(99。/。理论值)LC-MS(方法2):Rt=3.14minMS(EI):m/z=1113(M+H)+实施例24A五氟苯基(25>3-{4-(苄氧基)-3'-[(2^-2-({(25>5-{[(苄氧基)羰基]-氨基}-2-[(叔丁氧羰基)氨基]戊酰基}氨基)-3-甲氧基-3-氧代丙基]联苯基-3-基}-2-{[(节氧基)羰基]氨基}丙酸酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula>将1.67g(1.79mmol)来自实施例19A的化合物在70ml的无水二氯甲垸中的溶液冷却到-20。C,并将1.65g(8.95mmol)的五氟苯基，0.025g(0.18mmol)的DMAP和0.53g(2.33mmol)的EDC加入，伴随搅拌。使温度缓慢升高到RT，并将所述混合物搅拌过夜。将混合物在真空中浓縮，在高真空下将粗制产物干燥到恒重。产率quant.LC-MS(方法3):Rt=3.47minMS(EI):m/z=1097(M+H)+在下面的表中列出的实施例25A到27A以类似于具体方法的方式从相应的原材料进行制备实施例号结构制备类似于实施例分析数据25ABnO~~<^^-^》z\^\aH，C、^^l^力、PFPH人Ot)OC;NHz23A来自实施例20A在不经过进一步纯化的情况下，使粗制产物反应26A工z'^工oo24A来自实施例21A在不经过进一步纯化的情况下，使粗制产物反应27Az\,^\一nyOBnPFPH人0boc三24A来自实施例22ALC-MS(方法5):Rt=3.32minMS(ES):m/z=1187(M+H)+实施例28A(25>2-[((2&4R)-2-氨基-5-{[(苄氧基)羰基]氨基}-4-羟基戊酰基)氨基]-3-{4'-(苄氧基)-3'-[(25>2-{[(苄氧基)羰基]氨基}-3-氧代-3-(五氟苯氧基)丙萄联苯基-3-基}丙酸甲酯盐酸盐xHCI、』H伴随搅拌，在0°C,将20ml的4N氯化氢-二噁垸溶液加入1.81g(1.63mmol)来自实施例23A的化合物在10ml的二噁垸中的溶液。将所述混合物在0°C搅拌30分钟，使温度升高到RT，并将所述混合物再搅拌lh，接着将其在真空中进行浓缩到干燥。在高真空下干燥到恒重后，获得产物。产率quant.LC-MS(方法3):Rt=2.62minMS(EI):m/z=1013(M-HC1+H)+实施例29A(25)-2-[((25>2-氨基-5-{[(苄氧基)羰基]氨基}戊酰基)氨基]-3-{4'-(苄氧基)-3'-[(20-2-{[(苄氧基)羰基]氨基}-3-氧代-3-(五氟苯氧基)-丙基]联苯基-3-基}丙酸甲酯盐酸盐H肠杆菌Cfoc/ze"'c/2z.aco//)、^t感嗜血杆菌(/Zae附o//"7"sz力7Mewz"e)、拧檬酸杆菌属(0^1"(^&(^0(弗氏柠檬酸杆菌(0'&06.^^""<^7)、C/ro6.(i/ver"/力、沙门氏菌属(Salmonella)和志贺氏杆菌属(Shigella);还有克雷伯氏菌(klebsiellas)(肺炎克雷伯氏菌(幻e^./wewwom'ae)、产酸克雷伯氏菌(We^.oxytoc力)、肠杆菌属(Enterobacter)(产气肠杆菌(五.歡oge,)、成团肠杆菌(Eagg/omera似)、哈夫尼菌属(Hafnia)、沙雷氏菌属(Serratia)(粘质沙雷氏菌(S^rw"rc^ce"j))、变形菌属(Proteus)(奇异变形菌(尸;w/m6/fc)、户K""gen'，普通变形菌(/V.v"/gm》)、普罗威登斯菌属(Providencia)、耶尔森氏菌属(Yersinia)，和不动杆菌属(Acinetobacter)。抗菌范围另外包括假单胞菌属(Pseudomonas)(铜绿假单胞菌(Ps.aeruginosa),(Ps.maltophilia))和严格厌氧菌如脆弱拟杆菌(5a"eraWa々agz'fe)，消化球菌属(Peptococcus)的代表，消化链球菌属(Peptostreptococcus)，和梭状芽孢杆菌属(Clostridium);还有枝原菌属(mycoplasmas)(月市炎枝原体(Mp"e"mom'ae)，人型枝原体(M/20w/w/"，wma/少"cKm)禾卩分枝杆菌属(Mycobacteria)，例女卩结核分枝杆菌上述病原体列表仅应被解释为是例举性的而绝非限制性的。可以提到的由所述病原体或混合感染所引起并且可以通过本发明的可以局部使用的制剂预防、改善或治愈的疾病例如有在人中的感染性疾病，如例如，脓毒性感染，骨和关节感染，皮肤感染，手术后伤口感染，脓肿，蜂窝织炎，伤口感染，感染的烧伤，烧伤创伤，口部区域的感染，牙科手术后的感染，脓毒性关节炎，乳腺炎，扁桃体炎，生殖器感染和眼部感染。除人之外，还可以在其它物种中治疗细菌感染。可以提到的实例是猪大肠杆菌性腹泻、肠原性毒血症、败血症、痢疾、沙门氏菌病、子宫炎-乳腺炎-乳泌缺乏综合征(agalactiaesyndrome)、乳腺炎；反刍动物(牛、绵羊、山羊)腹泻、败血症、支气管性肺炎、沙门氏菌病、巴斯德菌病、支原体病、生殖器感染；马支气管性肺炎、关节病、分娩的和分娩后感染、沙门氏菌病；狗和猫支气管肺炎、腹泻、皮炎、耳炎、尿路感染、前列腺炎；家禽(小鸡、火鸡、鹌鹑、鸽子、观赏鸟类及其它)支原体病、大肠<table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table>实施例33A(8&11&14S)-17-(苄氧基)-14-{[(苄氧基)羰基]氨基}-11-((2外3-{[(苄氧基)羰基]氨基}-2-羟基丙基)-10,13-二氧代-9,12-二氮杂三环[14.3丄12'6]二十一-1(20),2(21),3,5，16,18-己烯-8-羧酸甲酯、——^-^7H伴随剧烈搅拌，在20分钟的过程中，将4.5ml(32.6mmol)的三乙胺在150ml的二氯甲垸中的溶液逐滴加入1.71g(1.63mmol)来自实施例28A的化合物在600ml的无水二氯甲垸中的溶液。将所述混合物再搅拌过夜，并接着将其在真空中浓缩(水浴温度约40°C)。将所述残余物与乙腈一起搅拌，并通过过滤收集剩余的固体，在高真空下干燥到恒重。产率0.611g(45。/。理论值)LC-MS(方法3):Rt=2.92minMS(EI):m/z=829(M+H)+实施例34A(8&11&14^)-17-(节氧基)-14-{[(苄氧基)羰基]氨基}-11-(3-{[(苄氧基)羰基]氨基}丙基)-10,13-二氧代-9,12-二氮杂三环[14.3丄12，6]二十一-1(20),2(21)，3,5，16,18-己烯-8-羧酸甲酯伴随剧烈搅拌，在20分钟的过程中，将5ml(35.8mmol)的三乙胺在150ml的氯仿中的溶液逐滴加入1.85g(1.79mmol)来自实施例29A的化合物在600ml的无水氯仿中的溶液。将所述混合物再过夜搅拌，并将其在真空中浓縮(水浴温度约40°C)。将所述残余物与乙腈一起搅拌，并通过过滤收集残余的固体，并在高真空下干燥到恒重。产率1.21g(83。/。理论值)LC-MS(方法l):Rt=3.0minMS(EI):m/z=813(M+H)+在下面的表中列出的实施例35A到37A以类似于特定方法的方式从相应的原材料进行制备<table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table>实施例38A(8&ll&14S)-14-氨基-ll-[(2/)-3-氨基-2-羟基丙基]-17-羟基-10,13-二氧代-9,12-二氮杂三环[14.3丄l2'6]二i^一-1(20)，2(21),3，5，16，18-己烯-8-羧酸甲酯二乙酸氢盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage88</formula>0.50g(0.61mmol)来自实施例33A的化合物加入60ml的乙酸/水/乙醇(4:1:1)的混合物。加入100mg的披钯活性炭(10。/。)，并接着将混合物在大气压下，在RT氢化36h。通过预洗的硅藻土过滤反应混合物，并用乙醇洗涤，在真空中，在旋转式汽化器上浓缩所述滤液。在高真空下，将所述残余物干燥到恒重。产率quant.LC-MS(方法2):Rt=0.88minMS(EI):m/z=471(M-2HOAc+H)+.实施例39A(8&11&145>14-氨基-11-(3-氨基丙基)-17-羟基-10，13-二氧代-9，12-二氮杂三环[14.3丄l2'勺二H"^—-1(20)，2(21),3，5,16,18-己烯-8-羧酸甲酯二乙酸氢盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage88</formula>，将1.19g(1.46mmol)来自实施例34A的化合物加入440ml的乙酸/水/乙醇(4:1:1)的混合物。在大气压下，在RT，加入200mg的披钯活性炭(10%)并接着将混合物氢化36h。通过预先洗涤的硅藻土过滤反应混合物，用乙醇洗涤，并在真空中在旋转式汽化器上浓縮滤液。在高真空下将残余物干燥到恒重。产率quant,LC-MS(方法8):Rt=2.33minMS(EI):m/z=455(M-2HOAc+H)+.在下面的表中列出的实施例40A到42A以类似于特定方法的方式从相应的原材料进行制备<table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table>实施例43A(8&ll&14S)-14-[(叔丁氧羰基)氨基]-ll-K2i)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-笑基丙基}-17-羟基-10，13-二氧代-9，12-二氮杂三环[14.3丄12'6]-二十--1(20)，2(21)，3,5,16，18-己烯-8-羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage90</formula>将1.3ml的IN氢氧化钠溶液加入150mg(0.26mmol)来自实施例38A的化合物在1ml的水中的溶液。伴随搅拌，在RT加入170mg(0.78mmol)的二-叔丁基二碳酸酯在0.5ml的甲醇中的溶液并将所述混合物搅拌4h。将所述混合物加入15ml的水，并使用0.1N盐酸将所述混合物的pH调节到3并将所述混合物通过与乙酸乙酯一起摇动抽提2次。所述有机相合并，用硫酸镁干燥并在真空中浓縮到干燥。通过色谱法纯化残余的固体(SephadexLH20,流动相甲醇/乙酸(0.25%)).产率137mg(81。/。理论值)LC-MS(方法l):Rt=1.94minMS(EI):m/z=657(M+H)+实施例44A(8&11&145)-14-[(叔丁氧羰基)氨基]-11-{3-[(叔丁氧羰基)氨基]丙基}-17-羟基陽10，13-二氧代-9,12-二氮杂三环[14.3.1.l2'6]二H"^—-1(20),2(21)，3，5，16,18-己烯-8-羧酸箱50。C;UV检测210nm.方法3(LC-MS):MS仪器型号MicromassZQ;HPLC仪器型号HPllOO系列；UVDAD;柱PhenomenexSynergi2(iHydro-RPMercury20mmx4mm;洗脱剂A:11的水+0.5ml的50%甲酸，洗脱剂B:11的乙腈+0.5ml的50%甲酸；梯度0.0min90%A—2.5min30%A—3.0min5%A4.5min5%A;流速0.0min1ml/min,2.5min/3.0min/4.5min2ml/min;烘箱50°C;UV检测210nm.方法4(LC-MS):仪器MicromassPlatformLCZ具有HPLCAgilent系列1100;柱Grom-SIL120ODS-4HE，50mmx2.0mm,3jim;洗脱齐'JA:11的水+1ml的50%甲酸，洗脱剂B:11的乙腈+1ml的50%甲酸；梯度0.0min100%A~>0.2min100%A~>2.9min30%A■>3.1min10%A~>4.5min腦A;烘箱55。C;流速0.8ml/min;UV检测208-400nm.方法5(LC-MS):MS仪器型号MicromassZQ;HPLC仪器型号水Alliance2795;柱MerckChromolithSpeedRODRP-18e50x4,6mm;洗脱剂A:水+500^11的50%甲酸/l;洗脱剂B:乙腈+500^的50%甲酸/1;梯度0.0min10%B—3.0min95%B—4.0min95%B;烘箱35°C;流速0.0min1,0ml/min—3.0min3.0ml/min叶4.0min3.0ml/min;UV检观lj:210nm.方法6(LC-MS):MS仪器型号MicromassZQ;HPLC仪器型号HP1100系歹U;UVDAD;柱Grom-Sil120ODS-4HE50mmx2mm,3.0pm;洗脱剂A:水+500pi的50%甲酸/1，洗脱剂B:乙腈+500^的50%甲酸/1;梯度0.0min0%B—2.9min70%B~>3.1min90%B44.5min90%B;烘箱50。C,流速0.8ml/min，UV检领!l:210nm.方法7(LC-MS):MS仪器型号MicromassZQ;HPLC仪器型号水Alliance2790;柱Grom-Sil120ODS-4HE50mmx2mm，3,0|im;洗脱剂A:水+500pi的50%甲酸；洗脱剂B:乙腈+500pi的50%甲酸/l;梯度0.0min5%B—2.0min40%B~>4.5min90%B—5.5min90%B;烘箱:45°C;流速0.0min0.75ml/min~>4.5min0.75ml/min5.5min~>5.5min1.25ml/min;UV检领!)210nm.方法8(LC-MS):仪器MicromassPlatformLCZ具有HPLCAgilent系列<table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table>((1S)-4-[(叔丁氧羰基)氨萄-l-[((2-[(叔丁氧羰基)氨基]乙基)氨基)羰基]丁基}氨基甲酸苯甲酯O在氩气下，将300mg(0.82mmol)的^-[(苄氧基)羰基]-#-(叔丁氧羰基)-L-鸟氨酸和171mg(1.06mmol)的叔丁基-(2-氨基乙基)氨基甲酸酯溶解于6ml的二甲基甲酰胺。接着,在0。C(冰浴)，加入204mg(1.06mmol)的EDC和33mg(0.25mmol)的HOBt。将所述混合物缓慢加温到RT并在RT搅拌12h。将溶液在真空中浓縮并用乙酸乙酯吸收残余物。所述有机相用饱和的碳酸氢钠和氯化钠溶液连续洗涤，通过硫酸镁干燥并接着在真空中浓縮。将残余的固体在高真空下干燥。产率392mg(94%理论值)LC-MS(方法2):Rt=2.36minMS(ESI):m/z=509(M+H)+实施例49AA^-(叔丁氧羰基)-N-(2-[(叔丁氧羰基)氨基]乙基卜L-鸟氨酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage93</formula>在加入40mg的披钯活性炭(10%)后，将390mg(0,77mmol)的((1S)-4-[(叔丁氧羰基)氨萄-l-[((2-[(叔丁氧羰基)氨基]乙基)氨基)羰基]丁基}氨基甲酸苯甲酯(实施例48A)在50ml的乙醇中的溶液在RT在大气压下进行氢化4h。将所述混合物通过硅藻土过滤,并将所述残余物用乙醇洗涤。将滤液在真空中进行浓縮到干燥。不经过进一步纯化，使所述产物进行反应。产率263mg(91%理论值)MS(ESI):m/z=375(M+H)+;397(M+Na)+,实施例50A[(1S)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-l-(羟基甲基)丁基]氨基甲酸叔丁酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage93</formula>在-10。C,91mg(0.90mmol)的4-甲基吗啉和98mg(0.90mmol)的氯甲酸乙酯加入300mg(0.90mmol)的A^，A^-双(叔丁氧羰基)-丄-鸟氨酸在10ml的四氢呋喃中的溶液，并将所述混合物搅拌30min。在该温度，将1.81m1(1.81mmol)的1M氢化铝锂在四氢呋喃中的溶液缓慢逐滴加入。将所述混合物缓慢加温到RT并在RT搅拌12h。在冰上冷却的同时，将0.1ml的水和0.15ml的4.5。/。氢氧化钠溶液小心加入，并将所述混合物在RT再搅拌3h。将所述混合物过滤并将滤液在真空中进行浓縮，所述残余物溶解在乙酸乙酯中,用水洗涤，通过硫酸镁干燥并再次在真空中浓縮到干燥。不经过进一步纯化，使所述产物进行反应。产率239mg(83%理论值)MS(ESI):m/z=319(M+H)+;341(M+Na)+.实施例51A93(25)-2，5-双[(叔丁氧羰基)氨基]戊基甲烷磺酸酯H,C将103mg(0.90mmol)的甲磺酰氯和0.21ml(1.5mmol)的三乙胺加入240mg(0.75mmol)的[(1S)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-l-(羟基甲基)丁基]氨基甲酸叔丁酯(实施例50A)在20ml的二氯甲烷中的溶液，并将所述混合物在RT搅拌16h。将所述混合物用二氯甲垸稀释并用0.1N盐酸洗涤两次。所述有机相通过硫酸镁进行干燥并在真空中浓縮以干燥。不经过进一步纯化，使所述产物进行反应。产率218mg(73%理论值)MS(ESI):m/z=419(M+Na)+.实施例S2A叔丁基-((4S)-5-叠氮基-4-[(叔丁氧羰基廣基]戊基)氨基甲酸酯将36mg(0.55mmol)的叠氮化钠加入218mg(0.55mmol)的(25)-2，5-双[(叔丁氧羰基)氨基]戊基甲烷磺酸酯(实施例51A)在15ml的二甲基甲酰胺中的溶液并将所述混合物在70°C搅拌12h。大部分溶剂在真空中蒸馏除去，并将所述残余物用乙酸乙酯稀释。所述混合物用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤数次，通过硫酸镁干燥并在真空中浓縮以干燥。不经过进一步纯化，使所述产物进行反应。产率188mg(99%理论值)MS(ESI):m/z=344(M+H)+.实施例53A((4S)-5-氨基-4-[(叔丁氧羰基)氨基]戊基)氨基甲酸叔丁酯H。N在加入20mg的披钯活性炭(10%)后，将188mg(0.55mmol)的((4S)-5-叠氮基-4-[(叔丁氧羰基)氨基]戊基}氨基甲酸叔丁酯(实施例52A)在乙醇中的溶液在RT在大气压下氢化12h。将所述混合物通过硅藻土过滤,并将所述残余物用乙醇洗涤。将滤液在真空中进行浓缩到干燥。不经过进一步纯化，使所述产物进行反应。产率102mg(59。/。理论值)MS(ESI):m/z=318(M+H)+;340(M+Na)+.实施例54A[2-(((2S)-2,5-双[(叔丁氧羰基)氨基]戊基)氨基)-2-氧代乙蜀氨基甲酸苯甲酯以类似于实施例48A的方式，伴随加入110mg(0.57mmol)的EDC和18mg(0.13mmol)的HOBt，从在6ml的二甲基甲酰胺中的92mg(0.44mmol)的iV-[(节氧基)羰基]甘氨酸和181mg(0.57mmol)的((45)-5-氨基-4-[(叔丁氧羰基)氨萄戊基)氨基甲酸叔丁酯(实施例53A)进行制备。所述产物通过制备RP-HPLC进行纯化(流动相水/乙腈梯度90:10—5:95)。产率105mg(47%理论值)LC-MS(方法2):Rt=2.12min.MS(ESI):m/z=509(M+H)+实施例55A((4S)-5-[(氨基乙酰基)氨基]-4-[(叔丁氧羰基)氨基]戊基)氨基甲酸叔丁酯以类似于实施例49A的方式，从在50ml的乙醇中的105mg(0.2111111101)的[2-({(28)-2,5-双[(叔丁氧羰基)氨基]戊基}氨基)-2-氧代乙基]-氨基甲酸苯甲酯(实施例54A)，伴随加入11mg的披钯活性炭(10%)进行三Hboc制备。不经过进一步纯化，使所述产物进行反应。产率64mg(83。/。理论值)MS(ESI):m/z=375(M+H)+实施例56A((1S)-l-[(((2S)-2，5-双[(叔丁氧羰基)氨基]戊基〉氨基)羰基]-4-[(叔丁氧羰基)氨基]丁基}氨基甲酸苯甲酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage96</formula>以类似于实施例48A的方式，从在6ml的二甲基甲酰胺中的120mg(0.33mmol)的7V5-(叔丁氧羰基)-W2-[(苄氧基)羰基鸟氨酸和136mg(0.43mmol)的((4S)-5-氨基-4-[(叔丁氧羰基)氨基]戊基〉氨基甲酸叔丁酯(实施例53A)，伴随添加82mg(0.43mmol)的EDC和13mg(0.1mmol)的HOBt进行制备。通过制备RP-HPLC纯化产物(流动相水/乙腈梯度90:105:95)。产率132mg(61。/。理论值)LC誦MS(方法3):Rt=2.68min.MS(ESI):m/z=666(M+H)+实施例57A[(4S)-4-氨基-5-({(25>2,5-双[(叔丁氧羰基)氨基]戊基}氨基)-5-氧代戊基]氨基甲酸叔丁酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage96</formula>以类似于实施例49A的方式，从在50ml乙醇中的132mg(0.20mmol){(1^-1-[({(25>2，5-双[(叔丁氧羰基)氨基]戊基}氨基)羰基]-4-[(叔丁氧羰基)氨基]丁基}氨基甲酸苯甲酯(实施例56A)，伴随加入13mg的披钯活性炭(10%)进行制备。不经过进一步纯化，使所述产物进行反应。产率quant.MS(ESI):m/z=532(M+H)十实施例58A[(1S)-l-[(苄氧基)甲基]-2-(((2S)-2，5-双[(叔丁氧羰基)氨基]戊基)氨基)-2-氧代乙基]氨基甲酸苯甲酯以类似于实施例48A的方式，从在6ml的二甲基甲酰胺中的150mg(0.46mmol)的6>-苯甲基-Aq(苄氧基)羰基]-丄-丝氨酸和188mg(0.59mmol)的((4S)-5-氨基-4-[(叔丁氧羰基)氨萄戊基)氨基甲酸叔丁酯(实施例53A)，伴随加入114mg(0.57mmol)的EDC和18mg(0.13mmol)的HOBt进行制备。通过制备RP-HPLC纯化产物(流动相水/乙腈梯度90:10^5:95)。产率129mg(45。/。理论值)LC-MS(方法3):Rt=2.81min.MS(ESI):m/z=629(M+H)+实施例59A((4S)-5-([(2S)-2-氨基-3-羟基丙酰基]氨基卜4-[(叔丁氧羰萄氨基]戊基)氨基甲酸叔丁酯在加入13mg的披钯活性炭(10%)后，在RT在大气压下将128mg(0.77mmol)的[(15)-l-[(苄氧基)甲基]-2-(((2S)-2,5-双[(叔丁氧羰基)氨基]戊基}氨基)-2-氧代乙基]氨基甲酸苯甲酯(实施例58A)在50ml的乙醇中的溶液氢化48h。所述混合物通过硅藻土过滤并将所述残余物用乙醇洗涤。将滤液在真空中进行浓缩到干燥。通过制备RP-HPLC纯化产物(流动相水/乙腈梯度90:10—5:95)。产率22mg(27%理论值)三HHN、LC-MS(方法1):Rt=1.43minMS(ESI):m/z=405(M+H)+实施例60A[2-({(38)-3-{[(苄氧基)羰基]氨基}-6-[(叔丁氧羰基)氨基]己酰基}氨基)乙基]氨基甲酸苯甲酯将549.7mg(1.446mmol)HATU和339.7mg(2.629mmol)A^7V-二异丙基乙胺加入500mg(1.31mmol)的(35)-3-([(苄氧基)羰基]氨基卜6-[(叔丁氧羰基)氨基]已酸在25ml的无水DMF中的溶液。在RT搅拌15分钟后，加入333.5mg(1.446mmol)的(2-氨基乙基)氨基甲酸苯甲酯盐酸盐。在RT搅拌所述反应混合物15h。接着，将所述溶剂进行浓縮并将所述残余物置于二氯甲垸中。所述有机相用水洗漆，通过硫酸镁干燥并浓縮。通过制备HPLC纯化粗制产物。产率556.6mg(44%理论值)LC-MS(方法3):Rt=2.41minMS(ESI):m/z=557(M+H)+.实施例61A((1^SH-氨基-i-口-[(^[(节氧基據基]氨基)乙基)氨基K-氧代乙基)丁基)氨基甲酸苯甲酯盐酸盐在0°C,将8ml的4M氯化氢-二噁烷溶液加入320mg(0.287mmol)的[2-({(3^-3-{[(苄氧基)羰基]氨基}-6-[(叔丁氧羰基)氨基]己酰基}氨基)乙基]氨基甲酸苯甲酯(实施例60A)在2ml的二噁烷中的溶液。在RTlh后，将所述反应溶液在真空中浓縮，与二氯甲烷一起共蒸发数次并在高真空下进行干燥。在不经过进一步纯化的情况下，使粗制产物反应。产率quant.LC-MS(方法2):Rt=2.84min.MS(ESI):m/z=457(M-HC1+H)+.实施例62A{2-[((35)-3-{[(苄氧基)羰基]氨基}-6-{[#-[(苄氧基)羰基]-^-(叔丁氧羰基)-丄-鸟氨酰基]氨基}己酰基)氨基]乙基}氨基甲酸苯甲酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage99</formula>将89.5mg(0.235mmol)的HATU和55.3mg(0.428mmol)的TV，TV-二异丙基乙胺加入78.4mg(0.214mmol)的A^[(苄氧基)羰基]-iV、(叔丁氧羰基)-丄-鸟氨酸在5ml的无水DMF中的溶液。在RT搅拌15分钟后，加入116mg(0.235mmol)的((lQ-4-氨基-l-(2-[(2-([(苄氧基)羰基]氨基〉乙基)氨基]-2-氧代乙基}丁基)氨基甲酸苯甲酯盐酸盐(实施例"A)在5ml无水DMF中的溶液。将所述反应混合物在RT搅拌15h。接着，将所述溶剂进行浓缩并将所述残余物置于二氯甲烷中。所述有机相用水洗涤，通过硫酸镁干燥并浓縮。通过制备HPLC纯化粗制产物。产率48mg(28。/。理论值)LC-MS(方法2):Rt=2.33minMS(ESI):m/z=805(M+H)+.实施例63A((4&105>4-氨基-10-{[(苄氧基)羰基]氨基}-5，12,17-三氧代-19-苯基-18-氧杂-6，13，16-三氮杂nonadec-l-基)氨基甲酸苯甲酯盐酸盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage100</formula>在RT，将2.5ml的4M氯化氢-二噁垸溶液加入48mg(0.060mmol)的{2-[((35)-3-{[(苄氧基)羰基]氨基}-6-{[#-[(苄氧基)羰基]-]^-(叔丁氧羰基)-丄-鸟氨酰基]氨基}己酰基)氨基]乙基}氨基甲酸苯甲酯(实施例62A)在1ml二噁垸中的溶液。4h后，在RT,将所述反应溶液在真空中浓縮，与二氯甲烷一起共蒸发数次，并在高真空下进行干燥。在不经过进一步纯化的情况下，使粗制产物反应。产率quant.LC-MS(方法2):Rt=1,69minMS(ESI):m/z=705(M-HC1+H)+.实施例64A[(5。-5-[(叔丁氧羰基)氨基]-7-({2-[(叔丁氧羰基)氨基]乙基}氨基)-7-氧代庚基]氨基甲酸苯甲酯在氩气下，将lg(2.54mmol)的(3S)-7-U(节氧基)羰基]氨基)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]庚垸羧酸，406mg(2.54mmol)的(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯和0.96ml的三乙胺(6.85mmol)溶解于20ml的二甲基甲酰胺中。接着，在0。C(冰浴)，加入826mg(4.3mmol)的EDC和113mg(0.84mmol)的HOBt。将所述混合物缓慢加温到RT并在RT搅拌12h。将所述溶液在真空中浓縮并将所述残余物置于乙酸乙酯中。将所述有机相用饱和的碳酸氢钠和氯化钠溶液进行连续洗涤，通过硫酸镁干燥并接着在真空中浓縮。将残余的固体在高真空下干燥。产率quant.LC-MS(方法2):Rt=2.21min.MS(ESI):m/z=537(M+H)十实施例65A((1^>5-氨基-1-{2-[(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)氨基]-2-氧代乙基}戊基)氨基甲酸叔丁酯乙酸氢盐将1.3g(2.42mmol)的[(5S)-5-[(叔丁氧羰基)氨基H-(口-[(叔丁氧羰基)氨萄乙基}氨基)-7-氧代庚基]氨基甲酸苯甲酯(实施例MA)溶解于100ml的冰乙酸/水混合物4/1中。将70mg的披钯活性炭(10%)加入其中，接着将所述混合物在大气压下氢化15h。将反应混合物通过预先洗涤的硅藻土过滤，并在旋转式汽化器上在真空中浓縮滤液。在不经过进一步纯化的情况下，使粗制产物反应。产率quant.LC-MS(方法l):Rt=1.35min.MS(ESI):m/z=403(M-HOAc+H)+实施例66A[(2。-3-({(25)-2，5-双[(叔丁氧羰基)氨基]戊基}氨基)-3-氧代丙垸-1,2-二基]双氨基甲酸苯甲基叔丁基酯在氩气下，将0.127g(0.37mmol)的TV-[(苄氧基)羰基]-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-丄-丙氨酸和0.193g(0.49mmol)的((4S)-5-氨基-4-[(叔丁氧羰基)氨基]戊基}氨基甲酸叔丁酯(实施例53A)溶解于6ml的二甲基甲酰胺。接着，在0。C(冰浴)，加入0.093g(0.49mmol)的EDC禾卩0.015g(0.11mmol)的HOBt。所述混合物缓慢加温到RT并在RT搅拌12h。将所述溶液在真空中浓縮并将所述残余物置于乙酸乙酯中。所述有机相用饱和的碳酸氢钠和氯化钠溶液连续洗涤，通过硫酸镁干燥并接着在真空中浓縮。将残余的固NH体通过制备HPLC进行纯化(Kromasil,流动相乙腈/0.25%水性三氟乙酸5:95今95:5)。产率0.126g(53%理论值)LC-MS(方法l):Rt=2.65min.MS(ESI):m/z=638(M+H)+实施例67A[(25>2-氨基-3-({(2^-2,5-双[(叔丁氧羰基)氨基]戊基}氨基)-3-氧代丙基]氨基甲酸叔丁酯将20mg披钯活性炭(10%)加入0.122g(0.19mmol)来自实施例66A的化合物在50ml乙醇中的混合物，并接着将所述混合物在大气压下氢化4h。将反应混合物通过硅藻土过滤,将滤液在真空中进行浓縮，在高真空下进行干燥。在不经过进一步纯化的情况下，使粗制产物反应。产率quant.MS(ESI):m/z=504(M+H)+实施例68A{(15>4-[(叔丁氧羰基)氨基]-1-[2-({2-[(叔丁氧羰萄氨基]乙基}氨基)-2-氧代乙基]丁基}氨基甲酸苯甲酯将836.5mg(2.2mmol)的HATU和517.0mg(4mmol)的WiV-二异丙基乙胺加入760.9mg(2mmol)的(3Q-3-([(苄氧基)羰基]氨基〉-6-[(叔丁氧羰基)氨基]已酸在25ml无水DMF中的溶液。在RT搅拌15分钟后，加入352.5mg(2.2mmol)的(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯盐酸盐。将所述反应混合物在RT搅拌15h。接着，将溶剂进行浓缩并将所述残余物置于二氯甲烷中。所述有机相用水洗涤，通过硫酸镁干燥并浓缩。通过制备HPLC纯化粗制产物。产率400mg(38%理论值)LC-MS(方法l):Rt=2.33minMS(EI):m/z=523(M+H)+.实施例69A[(45>4-氨基-6-({2-[(叔丁氧羰基)氨基]乙基}氨基)-6-氧代己基]氨基甲酸叔丁酯H将400mg(0.765mmol)的((1Q-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-l-[2-((2-[(叔丁氧羰基)氨基]乙基}氨基)-2-氧代乙基]丁基}氨基甲酸苯甲酯(实施例68A)溶解于50ml的乙醇。将80mg的披钯活性炭(10%)加入其中,并接着将所述混合物在大气压下氢化15h。将所述反应混合物通过预先洗涤的硅藻土过滤,在旋转式汽化器上在真空中浓縮滤液。在不经过进一步纯化的情况下，使粗制产物反应。产率quant.LC-MS(方法3):Rt=1.42minMS(ESI):m/z=389(M+H)+.实施例70A((1&45>1,4-双{3-[(叔丁氧羰基)氨基]丙基}-13，13-二甲基-2,6，11-三氧代-12-氧杂-3，7，10-三氮杂十四-1-基)氨基甲酸苯甲酯在氩气下，将72mg(0.197mmol)的A^-[(苄氧基)羰基]-A^-(叔丁氧羰基)-Z-鸟氨酸和100mg(0.26mmol)来自实施例69A的化合物溶解于8ml的二甲基甲酰胺。接着，在0°C(冰浴)，加入49mg(0.26mmol)的EDC和8mg(0.059mmol)的HOBt。将所述混合物缓慢加温到RT并在RT搅拌12h。将所述溶液在真空中浓縮并将所述残余物置于乙酸乙酯中。所述有机相用饱和的碳酸氢钠和氯化钠溶液连续洗涤，通过硫酸镁干燥并接着在真空中浓縮。残余的固体在高真空下干燥。产率121mg(83。/。理论值)LC-MSC方法1):Rt=2.24minMS(ESI):m/z=737(M+H)+.实施例71A[(45>4-({(25)-2-氨基-5-[(叔丁氧羰基)氨基]戊酰基}氨基)-6-({2-[(叔丁氧羰基)氨基]乙基}氨基)-6-氧代己基]氨基甲酸叔丁酯HH将120mg(0.16mmol)来自实施例70A的化合物溶解于10ml的乙醇。将15mg的披钯活性炭(10%)加入其中,并接着将所述混合物在大气压下氢化15h。所述反应混合物通过预先洗涤的硅藻土过滤，滤液在旋转式汽化器上在真空中浓縮。在不经过进一步纯化的情况下，使粗制产物反应。产率quant,MS(ESI):m/z=603(M+H)+.实施例72A[(45>4-[(叔丁氧羰基)氨基]-6-({2-[(叔丁氧羰基)氨基]乙基}氨基)-6-氧代己基]氨基甲酸苯甲酯boc在氩气下，将100mg(0.26mmol)的(3S)-6-([(苄氧基)羰基]氨基}-3-[(叔丁氧羰基)氨基]已酸和55mg(0.34mmol)的叔丁基(2-氨基乙基)氨基甲酸酯溶解于6ml的二甲基甲酰胺中。接着，在0°C(冰浴)，加入66mg(0,34mmol)的EDC和11mg(0.08mmol)的HOBt。将所述混合物缓慢加温到RT并在RT搅拌12h。将所述溶液在真空中浓縮并将所述残余物置于乙酸乙酯中。所述有机相用饱和的碳酸氢钠和氯化钠溶液连续洗涤,通过硫酸镁干燥并接着在真空中浓縮。残余的固体在高真空下干燥。产率71mg(51%理论值)LC-MS(方法3):Rt=2.43minMS(ESI):m/z=523(M+H)+实施例73A{(18)-4-氨基-1-[2-({2-[(叔丁氧羰基)氨基]乙基}氨基)-2-氧代乙基]丁基}氨基甲酸叔丁酯在加入15mg的披钯活性炭(10。/。)后，在RT在大气压下将71mg(0.135mmol)来自实施例72A的化合物在10ml乙醇中的溶液氢化12h。所述混合物通过硅藻土过滤，所述残余物用乙醇洗涤。将滤液在真空中进行浓縮以干燥。不经过进一步纯化，使所述产物进行反应。产率quant.MS(ESI):m/z=389(M+H)+.实施例74A((1S，7S)-7-[(叔丁氧羰基)氨基]-l-(3-[(叔丁氧羰基)氨基]丙基〉-16,16-二甲基-2,9,14-三氧代-15-氧杂-3,10,13-三氮杂十七-l-基廣基甲酸苯甲酯boc在氩气下，将40mg(0.11mmol)的^-[(苄氧基)羰基]-7^-(叔丁氧羰基)-丄-鸟氨酸和55mg(0.14mmol)来自实施例73A的化合物溶解于8ml的二甲基甲酰胺。接着,在0。C(冰浴)，加入27mg(0.14mmol)的EDC和4.4mg(0.033mmol)的HOBt。将所述混合物缓慢加温到RT并在RT搅拌12h。所述溶液在真空中浓縮，残余物置于乙酸乙酯中。所述有机相用饱和的碳酸氢钠和氯化钠溶液连续洗涤，通过硫酸镁干燥并接着在真空中浓縮。残余的固体在高真空下干燥。产率72mg(89%理论值)LC-MS(方法l):Rt=2.2minMS(ESI):m/z=737(M+H)+实施例75A((4S,10S)-4-氨基-10-[(叔丁氧羰基)氨基]-19,19-二甲基-5，12,17-三氧代-18-氧杂-6，13，16-三氮杂二十-1-基}氨基甲酸叔丁酯o<formula>formulaseeoriginaldocumentpage106</formula>在RT在大气压下，在加入10mg的披钯活性炭(10%)后，将72mg(0.097mmol)来自实施例74A的化合物在10ml乙醇中的溶液氢化，12h。将所述混合物通过硅藻土过滤并将所述残余物用乙醇洗涤。将滤液在真空中浓縮以干燥。不经过进一步纯化，使所述产物进行反应。产率quant.MS(ESI):m/z=603(M+H)+.实施例76A((4S)-6-(((2S)-2,5-双[(叔丁氧羰基)氨基]戊基)氨基)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-6-氧代己基}氨基甲酸苯甲酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage107</formula>在氩气下，将0.1g(0.263mmol)的(3S)-6-([(苄氧基)羰萄氨基H-[(叔丁氧羰基)氨基]己烷羧酸(Bioorg.Med.Chem.Lett.1998,8，1477-1482)和0.108g(0.342mmol)的K4S)-5-氨基-4-[(叔丁氧羰基)氨基]戊基)氨基甲酸叔丁酉旨(实施例53A)溶解于6ml的二甲基甲酰胺。接着在0。C(冰浴)，加入0.066g(0.342mmol)的EDC和0.011g(0.079mmol)的HOBt。所述混合物缓慢加温到RT并在RT搅拌12h。将所述溶液在真空中浓缩并将所述残余物置于乙酸乙酯中。所述有机相用饱和的碳酸氢钠和氯化钠溶液连续洗涤，通过硫酸镁干燥并接着在真空中浓缩。将残余的固体在高真空下干燥到恒重。产率0.127g(71。/。理论值)LC-MS(方法l):Rt=2.36minMS(ESI):m/z=680(M+H)+实施例77A((1S)-4-氨基-l-[2-(((2S)-2，5-双[(叔丁氧羰基)氨基]戊基〉氨基)-2-氧代乙萄丁基}氨基甲酸叔丁酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage107</formula>将20mg的披钯活性炭(10%)加入0.127g(0.19mmol)来自实施例76A的化合物在10ml的乙醇中的混合物，并接着将所述混合物在大气压下氢化12h。将所述反应混合物通过硅藻土过滤，将滤液在真空中进行浓縮并在高真空下进行干燥。在不经过进一步纯化的情况下，使粗制产物反应。产率quant.MS(ESI):m/z=546(M+H)+实施例78A((1S，7S,12S)-7,12-双[(叔丁氧羰基)氨基H-(3-[(叔丁氧羰基)氨基〗丙基}-19,19-二甲基-2，9,17-三氧代-18-氧杂-3,10,16-三氮杂二十-1-基)氨基甲在氩气下，将44mg(0.12mmol)的iV、[(苄氧基)羰基]-A^(叔丁氧羰基)-L-鸟氨酸和85mg(0.16mmol)来自实施例77A的化合物溶解于8ml的二甲基甲酰胺。接着,在0°C(冰浴)，加入30mg(0.16mmol)的EDC和4.9mg(0.036mmol)的HOBt。所述混合物缓慢加温到RT并在RT搅拌12h。将所述溶液在真空中浓縮并将所述残余物置于乙酸乙酯中。所述有机相用饱和的碳酸氢钠和氯化钠溶液连续洗涤，通过硫酸镁干燥并接着在真空中浓縮。将残余的固体在高真空下干燥。产率91mg(85%理论值)LC-MS(方法l):Rt=2.35min.MS(ESI):m/z=894(M+H)+实施例79A{(4&10&155)-4-氨基-10,15-双[(叔丁氧羰基)氨基]-22，22-二甲基-5,12,20-三氧代-21-氧杂-6,13，19-三氮杂二十三-1-基}氨基甲酸叔丁酯酸苯甲酉!在加入10mg的披钯活性炭(10。/。)后，在RT在大气压下，将91mg(0.10mmol)来自实施例78A的化合物在10ml的乙醇中的溶液氢化12h。所述混合物通过硅藻土过滤并将所述残余物用乙醇洗涤。将滤液在真空中进行浓缩以干燥。不经过进一步纯化，使所述产物进行反应。产率quant.MS(ESI):m/z=760(M+H)+.实施例80A{(15>1-[2-({(25>2，5-双[(叔丁氧羰基)氨基]戊基}氨基)-2-氧代乙基]-4-[(叔丁氧羰基)氨基]丁基}氨基甲酸苯甲酯boc在氩气下，将0.1g(0.26mmol)的(35)-3-([(苄氧基)羰基]氨基)-6-[(叔丁氧羰基)氨基]己酸(/MMC7^m.2002,45，4246-4253)和0.11g(0.34mmol)的{(竭-5-氨基-4-[(叔丁氧羰基)氨基]戊基}氨基甲酸叔丁酯(实施例53八滩解于6ml的二甲基甲酰胺。接着,在0。C(冰浴)，加入0.065g(0.34mmol)的EDC和0.011g(0.079mmol)的HOBt。所述混合物缓慢加温到RT并在RT搅拌12h。将所述溶液在真空中浓縮并将所述残余物置于乙酸乙酯中。所述有机相用饱和的碳酸氢钠和氯化钠溶液连续洗涤，通过硫酸镁干燥并物的量(即"抑制有效量")。当以盐的形式给予活性化合物(即活性组分)时，活性组分的参考量是化合物的游离酸或游离碱形式的量。对抑制HCVNS3蛋白酶和预防或治疗HCV感染来说，本发明的化合物，任选盐或水合物形式，可以通过可以使活性剂与药剂的作用位点接触的任何方法给予。它们可以在与药物的结合中通过任何常规方法给予，既可以作为独立治疗剂、也可以在治疗剂的组合中给予。它们可以单独给予，但一般与药学栽体一起给予，药学栽体是根据所选择的给药途径和标准药学实践来选择的。本发明的化合物可以例如口服、肠胃外(包括皮下注射，静脉内，肌肉内，胸骨内注射或输注技术)、吸入式喷雾剂或直肠给予，以单位剂量的药物组合物形式，药物组合物包括有效量的化合物和常规的无毒药学可接受的栽体、助剂和赋形剂。适合于口服的液体药剂(例如，悬浮剂，糖浆剂，酏剂等等)可以按照本领域已知的技术来制备，并且可以使用任何常用介质，例如水、二醇、油类、醇等等。适合于口服的固体药剂(例如，粉末，丸剂，胶嚢和片剂)可以按照本领域已知的技术来制备，并且可以使用如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、结合剂、崩解剂等等形式的这种固体赋形剂。肠胃外组合物可以按照本领域已知的技术制备，一般使用无菌水作为栽体，并任选其它组分，例如溶解助剂。可注射的溶液可以按照本领域已知的方法制备，其中栽体包括盐溶液、葡萄糖溶液或含有生理盐水和葡萄糖混合物的溶液。适合用于制备本发明药物组合物的方法和适合用于所迷组合物的组分的进—一步i兑明提供于下歹寸中Remington'sPharmaceuticalSciences,第十/v版，由A.R.Gennaro所编，MackPublishingCo.,1990。本发明的化合物可以口服给予，剂量范围是每天0.001至1000毫克/千克哺乳动物(例如人类)体重，以单一剂量或分开剂量形式。一个优选剂量范围是每天口服0.01至500毫克/千克体重，单一剂量或分开剂量形式。另一个优选剂量范围是每天口服O.l至100毫克/千克体重，单一剂量或分开剂量形式。对于口服，可以提供片剂或胶囊形式的组合物，含有1.0至500毫克活性组分，具体地说，含有1、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400和500毫克活性组分，用于所治疗主体的症状调节剂量。对于任何具体主体，给药的具体剂量水平和频率可以改变，并且取决于各种因素，包括所采用的具体化合物的活性、化合物的代谢稳定性和作用时间、年龄、体重、一般健康状况、性别、在氩气下，将40mg(0.11mmol)的A^-[(苄氧基)羰基]-A^-(叔丁氧羰基)-丄-鸟氨酸和77mg(0.14mmol)来自实施例81A的化合物溶解于8ml的二甲基甲酰胺。接着,在0。C(冰浴)，加入27mg(0.14mmol)的EDC和4.4mg(0.032mmol)的HOBt。所述混合物缓慢加温到RT并在RT搅拌12h。将所述溶液在真空中浓縮并将所述残余物置于乙酸乙酯中。所述有机相用饱和的碳酸氢钠和氯化钠溶液连续洗涤，通过硫酸镁干燥并接着在真空中浓縮。将残余的固体在高真空下干燥。产率78mg(81%理论值)LC-MS(方法l):Rt=2.43minMS(ESI):m/z=894(M+H)+实施例83A氨基-1,6-双{3-[(叔丁氧羰基)氨基]丙基}-16，16-二甲基-4,8，14-三氧代-15-氧杂-3,7,13-三氮杂十七-1-基)氨基甲酸叔丁酯H在加入10mg的披钯活性炭(10%)后，在RT在大气压下将78mg(0.088mmol)来自实施例82A的化合物在10ml的乙醇中的溶液氢化12h。所述混合物通过硅藻土过滤并将所述残余物用乙醇洗涤。将滤液在真空中进行浓縮以干燥。在不进一步纯化下使得产物反应。产率quant.MS(ESI):m/z=760(M+H)+.实施例84A舻-[#-[(苄氧基)羰基]-#-(叔丁氧羰基)-1)-鸟氨酰基]-^2-(叔丁氧羰基)-,{2-[(叔丁氧羰基)氨基]乙基}-丄-鸟氨酰胺OO在氩气下，将286mg(0.78mmol)的A^-[(苄氧基)羰基]-A^(叔丁氧羰基)-D-鸟氨酸和439mg(1.17mmol)来自实施例104A的化合物溶解于16ml的二甲基甲酰胺。接着，在0°C(冰浴)，加入255mg(1.33mmol)的EDC和106mg(0.78mmol)的HOBt。所述混合物缓慢加温到RT并在RT搅拌48h。将所述溶液在真空中浓縮，将所述残余物置于二氯甲烷中，并用饱和的碳酸氢钠水溶液，0.1N盐酸和水洗涤。将合并的有机相在真空中浓缩并将以这种方式获得的固体在不经纯化下，进一步反应。产率0.58g(quant.)LC陽MS(方法3):Rt=2.59min.MS(ESI):m/z=723(M+H)+实施例85AA^[A^(叔丁氧羰基)-D-鸟氨酰基]-N、(叔丁氧羰基)-N-(2-[(叔丁氧羰基)氨基]乙基卜Z-鸟氨酰胺将0.58g(0.80mmol)来自实施例84A的化合物溶解于27ml的乙醇,并加入0.06g(0.06mmol)的Pd/C。将所述混合物在大气压下氢化12h并通过硅藻土过滤,将滤液在真空中进行浓縮。如此获得的固体在不进一步纯化下反应。产率0.47g(97。/。理论值)LC-MS(方法1):Rt=1.61min.MS(ESI):m/z=589(M+H)+实施例86A[(2Q-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-(P-[(叔丁氧羰基)氨基]乙基)氨基)-3-氧代丙基]氨基甲酸苯甲酯在氩气下，将0.50g(0.96mmol)的3-([(苄氧基)羰基]氨基)-iV-(叔丁氧羰基)-丄-丙氨酸-A^-环己基环已胺(l:l)和0.154g(0.96mmol)的(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯溶解于10ml的二甲基甲酰胺和0.5ml的三乙胺中。接着,在0°C(冰浴)，加入0.314g(l.64mmol)的EDC和0.043g(0.32mmol)的HOBt。将所述混合物缓慢加温到RT并在RT搅拌12h。将所述溶液在真空中浓縮并将所述残余物置于乙酸乙酯中。将所述有机相用饱和的碳酸氢钠和氯化钠溶液连续洗涤，通过硫酸镁干燥并接着在真空中浓縮。将残余的固体在高真空下干燥到恒重。产率0.41g(88。/。理论值)LC隱MS(方法2):Rt=2.17minMS(ESI):m/z=481(M+H)+实施例87A3-氨基-A^-(叔丁氧羰基)-N-(2-[(叔丁氧羰基)氨基]乙基K-丙氨酰胺乙酸氢盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage114</formula>将50mg的披钯活性炭(10%)加至0.41g(0.847mmol)的来自实施例86A的化合物在80ml的乙酸/乙醇/水(4:1:1)中的混合物，并然后将混合物在大气压下氢化12h。将反应混合物过滤通过硅藻土,将滤液在真空中浓縮并在高真空下干燥。粗产物在不进一步纯化下反应。产率quant.LC-MS(方法2):Rt=1.09minMS(ESI):m/z=347(M-HOAc+H)+实施例88A^-(A4(苄氧基)羰基]甘氨酰基卜A^(叔丁氧羰基)-N-口-[(叔丁氧羰基)氨基]乙基)-L-鸟氨酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage114</formula>在氩气下,将300mg(1.43mmol)的A4(苄氧基)羰基]甘氨酸和830mg(2.15mmol)的来自实施例104A的化合物溶解在28ml的二甲基甲酰胺中。然后，在0°C(冰浴)下，加入467mg(2.44mmol)的EDC禾卩194mg(1.43mmol)的HOBt。将混合物缓慢升温至RT并在RT下搅拌48h。真空浓縮溶液并将残余物置入二氯甲烷中并用饱和碳酸氢钠溶液，0.1N盐酸和水洗涤。将合并的有机相真空浓縮，将如此获得的固体在不进一步纯化下反应。产率quant.LC-MS(方法2):Rt=1.98min.MS(ESI):m/z=566(M+H)+实施例89AiVS-甘氨酰基-A^(叔丁氧羰基)-N-(2-[(叔丁氧羰基)氨基]乙基)-丄-鸟氨酰胺boc将1.03g(1.82mmol)来自实施例88A的化合物溶解于60ml的乙醇,并加入100mg(0.09mmol)的Pd/C(10%)。所述混合物在大气压下氢化过夜，并通过硅藻土过滤，将滤液在真空中进行浓缩。如此获得的固体在不进一步纯化下反应。产率693mg(84%理论值)LC-MS(方法3):Rt=1.41min.MS(ESI):m/z=432(M+H)+实施例90A苯甲基叔丁基-[5-(((2S)-2，5-双[(叔丁氧羰基)氨基]戊基)氨基)-5-氧代戊垸-1，3-二基]双氨基甲酸酯'boc、bocboc在氩气下,将0.146g(0.40mmol)的3-{[(苄氧基)羰基]氨基}-5-[(叔丁氧羰基)氨基]戊酸(说oorg.MedC/2em.2^^，/3，2W-2W)禾卩0.164g(0.52mmol)的K45)-5-氨基-4-[(叔丁氧羰基)氨基]戊基〉氨基甲酸叔丁酯(实施例53A)溶解在8ml的二甲基甲酰胺中。然后，在0。C(冰浴)下，加入0.10g(0.52mmol)的EDC和0.009g(0.12mmol)的HOBt。将混合物缓慢升温至RT并在RT下搅拌12h。真空浓縮溶液并将残余物置入乙酸乙酯中。将有机相连续用饱和碳酸氢钠和氯化钠溶液连续洗涤，通过硫酸镁干燥并真空浓縮。将剩余的固体在高真空下干燥至恒重。NHcobNH产率0.232g，(87%理论值)LC-MS(方法3):Rt=2.73minMS(ESI):m/z=666(M+H)+实施例91A[3-氨基-5-(((2S)-2，5-双[(叔丁氧羰基)氨基]戊基)氨基)-5-氧代戊基]氨基甲酸叔丁酯HN、HN、bocboc将35mg的披钯活性炭(10%)加至0.232g(0.35mmol)的来自实施例90A的化合物在10ml的乙醇中的混合物，并然后将混合物在大气压下氢化12h。将反应混合物过滤通过硅藻土，将滤液在真空中浓縮并在高真空下干燥。粗制产物在不进一步纯化下反应。产率0.175g(94%理论值)LC画MS(方法3):Rt=1.8minMS(ESI):m/z=532(M+H)+类似于上面详述的实施例50A的方法，从相应的起始化合物制备下表中列出的实施例92A和93A:实施例No.结构制备自分析数据92A》ocHNHA^-[(苄氧基)-羰基]-A^-(叔丁氧羰基)-丄-赖氨酸LC-MS(方法2):Rt=1.94minMS(ESI):m/z=367(M+H)+<table>tableseeoriginaldocumentpage117</column></row><table>实施例94A[(1^-2-氨基-1-(羟基甲基)乙基]氨基甲酸苯甲酯盐酸盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage117</formula>将269mg(0.83mmol)的[(25)-3-羟基丙-1,2-二基]双氨基甲酸苄基叔丁基酯(实施例93A)和5ml的4M氯化氢-二噁烷溶液的混合物在RT下搅拌2h。将反应溶液浓縮，与二氯甲垸共蒸发数次并在高真空下干燥。粗制产物在不进一步纯化下反应。产率212mg(98%理论值)LC-MS(方法2):Rt=0.55minMS(ESI):m/z=225(M-HC1+H)+.类似于上面详述的实施例48A的方法，从相应的原材料制备下表中列出的实施例95A和102A:<table>tableseeoriginaldocumentpage117</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage118</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage119</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage120</column></row><table>实施例112A(2-{[(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-5-({[(8S,l1S，14S)-14-[(叔丁氧羰基)氨基]-11-{3-[(叔丁氧羰基)氨基]丙基}-17-羟基-9-甲基-10,13-二氧代-9，12-二氮杂三环[14.3丄12'6]二十一-1(20),2(21),3,5,16,18-己烯-8-基]羰基}氨基)戊酰基]氨基}乙基)氨基甲酸叔丁酯将50mg(0.05mmol)的(8&ll&14S")-14-[(叔丁氧羰基)氨基]-ll-(3-[(叔丁氧羰基)氨基]丙基}-17-羟基-9-甲基-10，13-二氧代-9,12-二氮杂三环-[14.3丄l2勺-二H^—-1(20),2(21),3，5，16，18-己烯-8-羧酸(实施例46A)和34mg(0.09mmol)的A^-(叔丁氧羰基)-AM2-[(叔丁氧羰基)氨基]乙基K-鸟氨酰胺(实施例104A)溶解于2.5ml的DMF并冷却到0°C。加入15mg(0.08mmol)的EDC和6mg(0.05mmol)的HOBt，并将所述混合物在室温搅拌12h。将所述反应混合物在旋转式汽化器上在真空中浓縮。在不经过进一步纯化的情况下，使粗制产物反应。产率215mg(88%理论值)LC-MS(方法3):Rt=2.70minMS(ESI):m/z=1011(M+H)+实施例113A[(45>5-({(25>2，5-双[(叔丁氧羰基)氨基]戊基}氨基)-4-({[(8&11&145>14-[(叔丁氧羰基)氨基]-11-{3-[(叔丁氧羰基)氨基]丙基}-17-羟基-10，13-二氧代-9，12-二氮杂三环[14.3丄l2，6]二H^—-1(20)，2(21)，3,5,16,18-己烯-8-基]羰基}氨基)-5-氧代戊基]氨基甲酸叔丁酯将29mg(0.05mmol)的(8&ll&14S)-14-[(叔丁氧羰基)氨基]-ll-P-[(叔丁氧羰基)氨基两基}-17-羟基-10，13-二氧代-9，12-二氮杂三环[14.3丄12'6]-二H"^—-1(20)，2(21),3,5,16，18-己烯-8-羧酸(实施例44八)和24mg(0.05mmol)的[(45)-4-氨基-5-({(25>2，5-双[(叔丁氧羰基)氨基]戊基}氨基)-5-氧代戊基]氨基甲酸叔丁酯(实施例57A)溶解于2.0mlDMF并冷却到0°C。加入15mg(0.08mmol)的EDC和6mg(0.05mmol)的HOBt并将所述混合物在室温搅拌12h。在真空中将所述反应混合物在旋转式汽化器浓縮并通过在Sephadex-LH20(流动相甲醇/乙酸0.25%)上进行色谱法进行纯化。产率53mg(54%理论值)LC画MS(方法2):Rt=2.68minMS(ESI):m/z=1154(M+H)+实施例114A(2-{[(3S)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-7-({[(8S,l1S，14S)-14-[(叔丁氧羰基)氨基]-11-{3-[(叔丁氧羰基)氨基]丙基}-17-羟基-9-甲基-10,13-二氧代-9，12-二氮杂三环[14.3丄12'6]二十一-1(20),2(21)，3，5,16，18-己烯-8-基]羰基}氨基)庚酰基]氨基}乙基)氨基甲酸叔丁酯将40mg(0.06mmol)的(8&ll&14S)-14-[(叔丁氧羰基)氨基-11-{3-[(叔丁氧羰基)氨基]丙基}-17-羟基-9-甲基-10,13-二氧代-9,12-二氮杂三环-[14.3丄l2'勺二H""—-1(20)，2(21)，3，5,16，18-己烯-8-羧酸(实施例46A)和46mg(0.08mmol)的((l外5-氨基-l-[2-((2-[(叔丁氧羰基)氨基]乙基)氨基)-:氧代乙基]戊基}氨基甲酸叔丁酯(实施例65A)溶解于2.0ml的DMF并冷却到0。C。加入15mg(0.08mmol)的EDC,3mg(0.02mmol)的HOBt禾Q0.01ml(0.08mmol)的三乙胺并将所述混合物在室温搅拌12h。将所述反应混合物在真空中在旋转式汽化器上浓縮并通过制备HPLC进行纯化。产率6mg(9%理论值)LC-MS(方法2):Rt=2.47minMS(ESI):m/z=1039(M+H)+实施例115A((15>4-{[(20-5-{[(苄氧基)羰基]氨基}-2-({[(8&11&145>14-[(叔丁氧羰基)氨基]-11-{3-[(叔丁氧羰基)氨基]丙基}-17-羟基-9-甲基-10,13-二氧代-9,12-二氮杂三环[14.3丄12'6]二十一-1(20)，2(21)，3,5,16，18-己烯-8-基]羰基}氨基)戊酰基]氨基}-1-{2-[(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)氨基]-2-氧代乙基}丁基)氨基甲酸苯甲酯将65mg(0.06mmol)的(8&ll&14S)-14-[(叔丁氧羰基)氨基]-ll-(3-[(叔丁氧羰基)氨基]丙基}-17-羟基-9-甲基-10，13-二氧代-9,12-二氮杂三环-[14.3丄12'6]-二十一-1(20),2(21)，3,5,16，18-己烯-8-羧酸(实施例46A)和120mg(0.13mmol)的((5&115y5-氨基-ll-([(苄氧基)羰基]氨基卜6,13,18-三氧代-20-苯基-19-氧杂-7,14,17-三氮杂二十-1-基)氨基甲酸苯甲酯盐酸盐(实施例63A)溶解于3.0ml的DMF并冷却到0°C。加入25mg(0.13mmol)的EDC,4mg(0.03mmol)的HOBt和0.02ml(0.13mmol)的三乙胺并将所述混合物在室温搅拌12h。所述反应混合物在真空中在旋转式汽化器上浓縮并通过制备HPLC进行纯化。产率50mg(25%理论值).LC-MS(方法3):Rt=2.92minMS(ESI):m/z=1341(M+H)+实施例116A{3-[(8&11&145)-8-[({(15>4-氨基-1-[({(4^)-4-氨基-6-[(2-氨基乙基)氨基]-6-氧代己基}氨基)羰基]丁基}氨基)羰基]-14-[(叔丁氧羰基)氨基]-17-羟基-9-甲基-10，13-二氧代-9，12-二氮杂三环[14.3.1.12'6]二十一-1(20)，2(21)，3,5,16,18-己烯-11-基]丙基}氨基甲酸叔丁基酯三(氢三氟乙酸酯)H、、、、N\<formula>formulaseeoriginaldocumentpage125</formula>将49mg(0.04mmol)的((15>4-{[(2。-5-{[(苄氧基)羰基]氨基}-2-({[(85,11&14^-14-[(叔丁氧羰基)氨基]-11-{3-[(叔丁氧羰基)氨基]丙基)-17-羟基-9-甲基-10,13-二氧代-9,12-二氮杂三环[14.3丄l2'6]二H^—-1(20),2(21),3，5,16，18-己烯-8-基]羰基}氨基)戊酰基]氨基}-1-{2-[(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)氨基]-2-氧代乙基}丁基)氨基甲酸苯甲酯(实施例11SA)溶解于10ml的冰乙酸/水(4:l),加入5mg的Pd/C(10%)，并在大气压和氢压下将所述混合物氢化12h。进行吸滤，将所述反应混合物在真空中浓縮，并通过制备HPLC进行纯化(Kromasil100C18，5pm250mmx20mm;流动相乙腈/0.2%水性三氟乙酸5:95—95:5)。产率9mg(19。/。理论值)LC陽MS(方法3):Rt=1.45minMS(ESI):m/z=939(M+H)+实施例117A(2-{[(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-5-({[(8S，l1S,14S)-14-[(叔丁氧羰基)氨基]-ll-K2R)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-羟基丙基)-17-羟基-10,13-二氧代-9,12-二氮杂三环[14.3丄12'6]二十一-1(20),2(21)，3，5，16,18-己烯-8-基]羰基}氨基)戊酰基]氨基}乙基)氨基甲酸叔丁酯NH在氩气下，将50mg(0.076mmol)来自实施例43A的化合物和37mg(O.lmmol)的A^(叔丁氧羰基)-N-口-[(叔丁氧羰基)氨基]乙基K-鸟氨酰胺(实施例104A)溶解于2ml的二甲基甲酰胺。接着在0。C(冰浴)，加入19mg(0.1mmol)的EDC和3.1mg(0.023mmol)的HOBt。将所述混合物缓慢加温到RT并在RT搅拌12h。将所述溶液在真空中浓縮并将所述残余物用水搅拌。通过吸滤收集残余的固体并通过制备HPLC进行纯化。产率6mg(7%理论值)LC-MS(方法3):Rt=2.49minMS(ESI):m/z=1013(M+H)+实施例118A二叔丁基(5-([(3S)-6-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-(([(8S,llS，14S)-14-[(叔丁氧羰基)氨基]-ll-((2R)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-羟基丙基)-17-羟基-9-甲基-10,13-二氧代-9，12-二氮杂三环[14.3丄12'6]二^"^一-1(20),2(21)，3，5，16，18-己烯-8-基]羰基}氨基)己酰基]氨基}戊烷-1，4-二基)双氨基甲酸酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage127</formula>将30.7mg(0.046mmol)的(8S，ll&145)-14-[(叔丁氧羰基)氨基]-ll-((2R)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-羟基丙基)-17-羟基-9-甲基-10,13-二氧代-9，12-二氮杂三环[14.3丄12'6]二"1~一-1(20)，2(21)，3,5,16，18-己烯-8-羧酸(实施例45A)和30mg(0.055mmol)来自实施例81A的化合物溶解于2.0ml的DMF并冷却到0。C。将11.4mg(0.06mmol)的EDC和2mg(0.015mmol)的HOBt加入并将所述混合物在室温搅拌12h。所述反应混合物在真空中在旋转式汽化器上浓縮并通过在Sephadex-LH20(流动相甲醇/乙酸0.25%)上的色谱法进行纯化。产率13mg(24%理论值)LC-MS(方法3):Rt=2.84minMS(ESI):m/z=1198(M+H)+在下面的表中列出的实施例119A的制备类似于实施例112A的方法。实施例No.前体实施例结构分析数据119A108A+44A、UII1hIIhhn,"1TY、廿,^"^^、H,^T^、b0<boc0-、o,、nhhijiLC-MS(方法3):R,=2.57minMS(ESI):m/z=997(M+H)+.在下面的表中列出的实施例120A—126A以类似于实施例117A的方法进行制备。<table>tableseeoriginaldocumentpage128</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage129</column></row><table>在下面的表中列出的实施例127A—149A以类似于实施例113A的方法进行制备。<table>tableseeoriginaldocumentpage129</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage130</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage131</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage132</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage133</column></row><table>实施例No.前体实施例结构分析数据148A67A+45AX^』h』a、boc0\CH30:\^、NHbocLC-MS(方法3):Rt=2.88minMS(ESI):m/z=1156(M+H)+,149A49A+45A(38IHffHIHNT,fjJ^jj^3、bocboc0\CH30:\〈MH"HbocbocLC-MS(方法3):Rt=2.64minMS(ESI):m/z=1027(M+H)+.在下面的表中列出的实施例150A—187A以类似于实施例48A的方法从适合的原材料进行制备。实施例号结构制备自分析数据150A0、/bocNHAq(苄氧基)-羰基]-e-丙氨酸和实施例53ALC-MS(方法l):Rt=2.19minMS(ESI):m/z=523(M+H)+151AOHN'b0C、h0、Lk',boc^,NHNbocH苄氧基)-羰基]-w5-(叔丁氧羰基)-D-鸟氨酸和实施例111ALC-MS(方法2):Rt=2.62minMS(ESI):m/z=894(M+H)+152AAH…NHH、bocNH苄氧基)-羰基叔丁氧羰基)-丄-鸟氨酸和实施例53ALC-MSC方法3):Rt=2.68minMS(ESI):m/z=666(M+H)+<table>tableseeoriginaldocumentpage135</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage136</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage137</column></row><table>将40mg(0.06mmol)的(8&ll&14S)-14-[(叔丁氧羰基)氨基-11-{3-[(叔丁氧羰基)氨基]丙基}-17-羟基-9-甲基-10,13-二氧代-9,12-二氮杂三环-[14.3丄l2'勺二H""—-1(20)，2(21)，3，5,16，18-己烯-8-羧酸(实施例46A)和46mg(0.08mmol)的((l外5-氨基-l-[2-((2-[(叔丁氧羰基)氨基]乙基)氨基)-:氧代乙基]戊基}氨基甲酸叔丁酯(实施例65A)溶解于2.0ml的DMF并冷却到0。C。加入15mg(0.08mmol)的EDC,3mg(0.02mmol)的HOBt禾Q0.01ml(0.08mmol)的三乙胺并将所述混合物在室温搅拌12h。将所述反应混合物在真空中在旋转式汽化器上浓縮并通过制备HPLC进行纯化。产率6mg(9%理论值)LC-MS(方法2):Rt=2.47minMS(ESI):m/z=1039(M+H)+实施例115A((15>4-{[(20-5-{[(苄氧基)羰基]氨基}-2-({[(8&11&145>14-[(叔丁氧羰基)氨基]-11-{3-[(叔丁氧羰基)氨基]丙基}-17-羟基-9-甲基-10,13-二氧代-9,12-二氮杂三环[14.3丄12'6]二十一-1(20)，2(21)，3,5,16，18-己烯-8-基]羰基}氨基)戊酰基]氨基}-1-{2-[(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)氨基]-2-氧代乙基}丁基)氨基甲酸苯甲酯<table>tableseeoriginaldocumentpage139</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage140</column></row><table>实施例No.结构制备自分析数据191AO0bocboc^NHboc实施例153AMS(ESI):m/z=718(M+H)+192A2、00^1^^N^^^^f^^N^"^y^、boc1H1H,NH,NH、bocboc^|NHboc实施例154AMS(ESI):m/z=732(M+H)+193AHN<00H2N^^^^g^^^^^、boc、NHboc实施例155ALC-MS(方法2):Rt=1.78minMS(ESI):m/z=746(M+H)+194A0H。HN'600h2nnnHQLboc实施例156AMS(ESI):m/z=603(M+H)+195A0H,N、^\》oc2N、N、OHNHboc、N、NHboc实施例157AMS(ESI):m/z=547(M+H)+196AO2>^Nboc三H^/CH3、C、k3NHboc实施例158ALC-MS(方法2):Rt=1.37minMS(ESI):m/z=431(M+H)+197AHHy'b0SHN'b0C00、bOC实施例159ALC-MS(方法l):Rt=1.66minMS(ESI):m/z=589(M+H)+198Aboc0HNHHN、H0NH2实施例160AMS(ESI):m/z=603(M+H)+<table>tableseeoriginaldocumentpage142</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage143</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage144</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage145</column></row><table>实施例225A((45>5-[(3-氨基-2-羟基丙基)氨萄-4-{[(节氧基)羰基]氨基}-5-氧代戊基廣基甲酸苯甲酯盐酸盐xHCI在0。C，将6.8ml的4N氯化氢-二噁烷溶液加入0.263g(0.46mmol)来自实施例187A的化合物在lml的二噁烷中的溶液。在室温2h后，将反应溶液在真空中浓縮并与二氯甲烷一起共蒸发数次。在高真空下将残余的固体干燥到恒重。产率0.205g(88%理论值)LC-MS(方法2):Rt=1.47minMS(EI):m/z=473(M-HC1+H)+实施例226A苯甲基[(lS)-4-U(苄氧基)羰基]氨基)-l-(([3-(U(8S,llS,14S)-14-[(叔丁氧羰基)氨基]-ll-((2R)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-羟基丙基H7-羟基-9-甲基-10，13-二氧代-9，12-二氮杂三环[14.3.1.12'6]二^"^一-1(20)，2(21),3，5，16,18-己烯-8-基]羰基}氨基)-2-羟基丙基]氨基}羰基)丁基]氨基甲酸酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage146</formula>将25mg(0.037mmol)的来自实施例45A的化合物溶解于1.0mlDMF并冷却到0°C。将21mg(0.041mmol)的PyBOP禾卩15mg(0.11mmol)的二异丙胺加入。在30min后，加入24.7mg(0.048mmol)来自实施例225A的化合物并将所述混合物在室温搅拌12h。将反应混合物在真空中在旋转式汽化器上浓縮并通过在Sephadex-LH20上进行色谱法来纯化(流动相:甲醇/乙酸0.25%)。产率12.7mg(30%理论值)LC-MS(方法3):Rt=2.61minMS(ESI):m/z=1125(M+H)+实施例227A叔丁基K2R)-3-[(8S，llS,14S)-14-[(叔丁氧羰基)氨基]-17-羟基-8-(U2-羟基-3-(丄-鸟氨酰基氨基)丙基]氨基}羰基)-9-甲基-10,13-二氧代-9,12-二氮杂三环[14.3丄12'6]二—"^一-1(20)，2(21),3,5,16,18-己烯-11-基]-2-羟基丙基}氨基甲酸酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage146</formula>将12.7mg(0.011mmol)来自实施例226A的化合物溶解于5ml乙醇，加入5mg的Pd/C(10%)并将所述混合物在大气压和氢压下氢化12h。进行吸滤，并将反应混合物在真空中浓縮，不经进一步纯化将粗制产物用在下一个步骤中。产率11mg(95%理论值)LC-MS(方法2):Rt=1.26minMS(ESI):m/z=857(M+H)+在下面的表中列出的实施例228A和229A以类似于实施例112A的方法进行制备。<table>tableseeoriginaldocumentpage147</column></row><table>(方法2):Rt=2.41minMS(ESI):m/z=1227(M+H)+.类似于实施例117A的方法，制备在下面的表中列出的实施例230A到254A。<table>tableseeoriginaldocumentpage147</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage148</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage149</column></row><table>肠杆菌Cfoc/ze"'c/2z.aco//)、^t感嗜血杆菌(/Zae附o//"7"sz力7Mewz"e)、拧檬酸杆菌属(0^1"(^&(^0(弗氏柠檬酸杆菌(0'&06.^^""<^7)、C/ro6.(i/ver"/力、沙门氏菌属(Salmonella)和志贺氏杆菌属(Shigella);还有克雷伯氏菌(klebsiellas)(肺炎克雷伯氏菌(幻e^./wewwom'ae)、产酸克雷伯氏菌(We^.oxytoc力)、肠杆菌属(Enterobacter)(产气肠杆菌(五.歡oge,)、成团肠杆菌(Eagg/omera似)、哈夫尼菌属(Hafnia)、沙雷氏菌属(Serratia)(粘质沙雷氏菌(S^rw"rc^ce"j))、变形菌属(Proteus)(奇异变形菌(尸;w/m6/fc)、户K""gen'，普通变形菌(/V.v"/gm》)、普罗威登斯菌属(Providencia)、耶尔森氏菌属(Yersinia)，和不动杆菌属(Acinetobacter)。抗菌范围另外包括假单胞菌属(Pseudomonas)(铜绿假单胞菌(Ps.aeruginosa),(Ps.maltophilia))和严格厌氧菌如脆弱拟杆菌(5a"eraWa々agz'fe)，消化球菌属(Peptococcus)的代表，消化链球菌属(Peptostreptococcus)，和梭状芽孢杆菌属(Clostridium);还有枝原菌属(mycoplasmas)(月市炎枝原体(Mp"e"mom'ae)，人型枝原体(M/20w/w/"，wma/少"cKm)禾卩分枝杆菌属(Mycobacteria)，例女卩结核分枝杆菌上述病原体列表仅应被解释为是例举性的而绝非限制性的。可以提到的由所述病原体或混合感染所引起并且可以通过本发明的可以局部使用的制剂预防、改善或治愈的疾病例如有在人中的感染性疾病，如例如，脓毒性感染，骨和关节感染，皮肤感染，手术后伤口感染，脓肿，蜂窝织炎，伤口感染，感染的烧伤，烧伤创伤，口部区域的感染，牙科手术后的感染，脓毒性关节炎，乳腺炎，扁桃体炎，生殖器感染和眼部感染。除人之外，还可以在其它物种中治疗细菌感染。可以提到的实例是猪大肠杆菌性腹泻、肠原性毒血症、败血症、痢疾、沙门氏菌病、子宫炎-乳腺炎-乳泌缺乏综合征(agalactiaesyndrome)、乳腺炎；反刍动物(牛、绵羊、山羊)腹泻、败血症、支气管性肺炎、沙门氏菌病、巴斯德菌病、支原体病、生殖器感染；马支气管性肺炎、关节病、分娩的和分娩后感染、沙门氏菌病；狗和猫支气管肺炎、腹泻、皮炎、耳炎、尿路感染、前列腺炎；家禽(小鸡、火鸡、鹌鹑、鸽子、观赏鸟类及其它)支原体病、大肠<table>tableseeoriginaldocumentpage151</column></row><table>实施例No.前体实施例结构分析数据250A44A+206Ag一i平crZ工/\z工z^~工〈Qz工LC-MS(方法3):Rt=2.65minMS(ESI):m/z=1241(M+H)+.251A47A+221AJ"^N^^L人;、》oc，Y丫N丫、(pHNkboc0HN、OH"bocLC-MS(方法l):Rt=2.61minMS(ESI):m/z=1241(M+H)+.252A44A+222A工gz~^~工。'>工Z^=。A工vLC-MS(方法3):Rt=2.71minMS(ESI):m/z=1183(M+H)+.253A47A+224Aboc0三H1H/\boc、、OHfH0、NH，HN^f丫丫Yboc0—、00NHLC-MS(方法l):Rt=2.60minMS(ESI):m/z=1199(M+H)+.254A44A+208Afhq、boc0-\0boc，hn,、c)boc、J0\、n,丫，hLC-MS(方法3):Rt=2.45minMS(ESI):m/z=1125(M+H)+.<table>tableseeoriginaldocumentpage153</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage154</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage155</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage156</column></row><table>示范性实施方案实施例1(8&11&145>14-氨基-AK(15>4-氨基-1-{[(2-氨基乙基)氨基]羰基)丁基)-11-[(2/)-3-氨基-2-羟基丙基]-17-羟基-10，13-二氧代-9，12-二氮杂三环-[14.3丄l2勺-二H^—-1(20),2(21)，3,5，16，18-己烯-8-甲酰胺四盐酸盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage157</formula>在0°C，将0.084ml的4N氯化氢-二噁垸溶液加入5.7mg(0.006mmol)的来自实施例120A的化合物在lml的二噁烷中的溶液。在RT在2h后，将反应溶液在真空中浓縮并与二氯甲烷一起共蒸发数次。在高真空下将残余的固体干燥到恒重。产率3.3mg(77。/。理论值)MS(ESI):m/z=612(M誦4HCl+H)+,实施例2(8&11&145>14-氨基-11-[(2"-3-氨基-2-羟基丙基]-AK2-([(2Q-2，5-二氨基-戊基]氨基}-2-氧代乙基)-17-羟基-10,13-二氧代-9，12-二氮杂三环-[14.3丄12'6]二十一-1(20)，2(21),3,5，16,18-己烯-8-甲酰胺四盐酸盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage157</formula>在0°C,将0.062ml的4N氯化氢-二噁垸溶液加入4.2mg(0.004mmol)来自实施例121A的化合物在1ml的二噁烷中的溶液。在RT上3h后，将反应溶液在真空中浓縮并与二氯甲垸一起共蒸发数次。在高真空下将残余的固体干燥到恒重。产率2mg(64。/。理论值)MS(ESI):m/z=613(M-4HC1+H)+.实施例3(8&11&145>14-氨基-^[(1^-4-氨基-1-({[(25>2,5-二氨基戊基]氨基}羰基)-丁基]-ll-(3画氨基丙基)-17-羟基-10,13-二氧代-9,12-二氮杂三环[14.3丄l2'6]二H"—-1(20),2(21)，3,5，16,18-己烯-8-甲酰胺五盐酸盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage158</formula>在0。C，将0.4ml的4N氯化氢-二噁烷溶液加入22.8mg(0.02mmol)的来自实施例113A的化合物在lml二噁垸中的溶液。在RT上3h后，将反应溶液在真空中浓縮并与二氯甲烷一起共蒸发数次。在高真空下将残余的固体干燥到恒重。产率15.3mg(93%理论值)MS(ESI):m/z=654(M-5HC1+H)+.'H-雨R(400MHz,D20):5=1.55-1.95(m，12H),2.8-3.2(m,9H)，3.3-3.7(m，4H),4.29(mc,IH)，4.47(mc,1H),4.7-4.9(m，2H,在D20下)，6.94(d,1H),6.99(s,1H),7.16(d,IH)，7.31(s,IH)，7.35(t，IH)，7.4-7.5(m,2H).实施例4(8&11&145>14-氨基-7\4(1<5)-4-氨基-1-({[(2。-2，5-二氨基戊基]氨基}羰基)-丁基]-ll-(3-氨基丙基)-17-羟基-10,13-二氧代-9，12-二氮杂三环[14.3.1.12'6]二十一-1(20),2(21)，3，5,16，18-己烯-8-甲酰胺五(三氟乙酸氢盐)通过制备HPLC(ReprosilODS-A，流动相乙腈/0.2%水性三氟乙酸5:95—95:5)将作为四盐酸盐的实施例3转化为四(三氟乙酸氢盐)。LC-MS(方法10):Rt=2.21minMS(ESI):m/z=654(M-5TFA+H)+.实施例5(8&11&14S>14-氨基-7V-{(4S>4-氨基-5-[(2-氨基乙基)氨基]-5-氧代戊基}-11-[(2"-3-氨基-2-羟基丙基]-17-羟基-10，13-二氧代-9,12-二氮杂三环-[14.3丄12'6]-二"1~一-1(20)，2(21)，3，5,16,18-己烯-8-甲酰胺四盐酸盐在0°C，将0.27ml的4N氯化氢-二噁烷溶液加入4.6mg(0.005mmol)来自实施例117A的化合物在lml的二噁烷中的溶液。在RT上3h后，将反应溶液在真空中浓縮并与二氯甲烷一起共蒸发数次。在高真空下将残余的固体干燥到恒重。产率3.4mg(99。/。理论值)MS(ESI):m/z=613(M-4HC1+H)+.'H-丽R(400MHz,D20):5=1.47-1.67(m,2H)，1.75-2.09(m，4H)，2.89(mc，1H),2.95-3.25(m，7H)，3.3(mc，IH)，3.4(mc,IH)，3.5-3.7(m，2H)，3.86(mc,IH)，3.98(mc，IH)，4.44(mc，IH)，4.7-4.9(m,2H，在D20下)，6.94(d,1H),6.99(s,1H),7.16(d，IH)，7.31(s,1H),7.35(t,IH)，7.4-7.5(m，2H).实施例6(8&11&145)-14-氨基-^-[(15>4-氨基-1-({[(55>5-氨基-6-羟基己基]氨基}羰基)丁基]-11-(3-氨基丙基)-17-羟基-10,13-二氧代-9，12-二氮杂三环-[14.3丄l2'6]二i~一-1(20),2(21)，3，5，16,18-己烯-8-甲酰胺四盐酸盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage160</formula>在0°C,将0.87ml的4N氯化氢-二噁烷溶液加入62mg(0.058mmol)来自实施例128A的化合物在lml的二噁烷中的溶液。在RT上3h后，将反应溶液在真空中浓縮并与二氯甲烷一起共蒸发数次。在高真空下将残余的固体干燥到恒重。产率46mg(97。/。理论值)LC-MS(方法10):Rt=1.84minMS(ESI):m/z=669(M-4HC1+H)+.'H-丽R(400MHz,D20):5=1.25-1.95(m，14H)，2.9-3.3(m,IOH)，3.5-3.8(m，3H),4,19(me，IH)，4.46(mc,1H),4.7-4.9(m，2H,在D20下)，6.94(d，1H),6.99(s，1H),7.16(d，1H),7.31(s,1H),7.35(t,1H),7.4-7.5(m，2H).实施例7(8&11&14S>14-氨基-AK(LS)-l-(氨基甲基)-2-{[(2。-2，5-二氨基戊基]氨基}-2-氧代乙基)-11-(3-氨基丙基)-17-羟基-10,13-二氧代-9，12-二氮杂三环-[14.3丄l2，6]二H"—-1(20)，2(21)，3，5,16，18-己烯-8-甲酰胺五盐酸盐在0°C，将0.94ml的4N氯化氢-二噁烷溶液加入70mg(0.062mmol)的来自实施例129A的化合物在1ml的二噁垸中的溶液。在RT上3h后，将反应溶液在真空中浓縮并与二氯甲垸一起共蒸发数次。在高真空下将残余的固体干燥到恒重。产率50mg(99。/。理论值)MS(ESI):m/z=626(M-5HC1+H)+.'H-NMR(400MHz,D20):S=1.55-1.95(m,8H)，2.9-3.2(m,6H),3.26(mc,1H),3.3-3.7(m，7H)，4.47(mc,1H)，4.7-4.9(m，2H，在D20下)，6.94(d，1H),6.99(s,1H)，7,16(d，1H)，7.31(s,1H)，7.35(t,1H)，7.4-7.5(m，2H).实施例8(8&11&14S)-14-氨基-AK(15>4-氨基-1-{[(2-氨基乙基)氨基]羰基}丁基)-ll-(3-氨基丙基)-17-羟基-10，13-二氧代-9，12-二氮杂三环[14.3丄12，6]二H"^—-1(20)，2(21),3，5，16,18-己烯-8-甲酰胺四盐酸盐在0°C,将0.181ml的4N氯化氢-二噁烷溶液加入12mg(0.012mmol)来自实施例130A的化合物在1ml二噁烷中的溶液。在RT上3h后，将反应溶液在真空中浓縮并与二氯甲烷一起共蒸发数次。在高真空下将残余的固体干燥到恒重。.产率8.8mg(99。/()理论值)MS(ESI):m/z=597(M-4HCl+H)+,'H-丽R(400應z,D20):5=1.55-1.95(m,8H)，2.9-3.2(m，8H),3.4-3.7(m,4H)，4.25(mc,1H),4.46(mc,1H)，4.7-4,9(m，2H,在D20下)，6.94(d，1H)，6.99(s,1H),7.17(d,1H),7,32(s,1H),7.35(t,1H)，7.4-7.5(m,2H).实施例9(8&ll&14S)-14-氨基-AK(15)-4-氨基-l-([((lQ-4-氨基-l-(2-[(2-氨基乙基)氨基]-2-氧代乙基}丁基)氨基]羰基}丁基)-11-(3-氨基丙基)-17-羟基-10，13_二氧代-9,12-二氮杂三环[14.3丄l2'6]二H-1(20),2(21),3，5，16，18-己烯-8-甲酰胺五盐酸盐在0°C，将0.29ml的4N氯化氢-二噁烷溶液加入24mg(0.02mmol)来自实施例133A的化合物在lml的二噁垸中的溶液。在RT上3h后，将反应溶液在真空中浓缩并与二氯甲烷一起共蒸发数次。在高真空下将残余的固体干燥到恒重。产率17.5mg(99。/。理论值)MS(ESI):m/z=725(M-5HC1+H)+.'H-NMR(400MHz，D20):5=1.45-2.0(m,12H),2,36(mc，1H),2.9-3.2(m，11H),3.4-3.7(m，4H)，4.1-4.25(m,2H)，4.47(mc,1H)，4.7-4.9(m,2H,在D20下)，6.94(d，1H),6.98(s,1H),7.17(d,1H),7.32(s,1H),7.35(t，1H),7.4-7.5(m，2H).实施例10(8&11&145>14-氨基-AK(lQ-4-氨基-1-{[((15>4-氨基-1-{2-[(2-氨基乙基)氨基]-2-氧代乙基}丁基)氨基傑基}丁基)-11-[(2及)-3-氨基-2-羟基丙基]-17-羟基陽10,13-二氧代-9，12-二氮杂三环[14.3丄12'6]二1""一-1(20)，2(21)，3，5，16，18-己烯-8-甲酰胺五盐酸盐在0°C,将0.16ml的4N氯化氢-二噁垸溶液加入13mg(0.01mmol)来自实施例134A的化合物在lml的二噁烷中的溶液。在RT上3h后，将反应溶液在真空中浓縮并与二氯甲烷一起共蒸发数次。在高真空下将残余的固体干燥到恒重。产率9.5mg(99%理论值)MS(ESI):m/z=741(M-5HC1+H)+.■H-NMR(400MHz，D20):5=1.4-2,05(m，IOH)，2.37(mc,1H),2,53(mc，IH)，2.8-3.2(m，10H),3.3-3.7(m,3H)，3.86(mc,IH)，4.1-4.21(m，2H),4.44(mc，1H),4.7-4.9(m，2H,在D20下)，6.95(d，IH)，7.0(s，1H),7.18(d，IH)，7.3-7.4(m,2H)，7.4-7.5(m,2H).实施例11(8&ll&145)-14-氨基-AH(15)-4-氨基-l-[(((4S)斗氨基-6-[(2-氨基乙基)氨基]-6-氧代己基}氨基)羰基]丁基}-11-[(2/)-3-氨基-2-羟基丙基]-17-羟基-10,13-二氧代-9，12-二氮杂三环[143丄l2'6]二^^一-1(20)，2(21),3,5,16，18-己烯-8-甲酰胺五盐酸盐在0°C,将0,29ml的4N氯化氢-二噁烷溶液加入24mg(0.02mmol)来自实施例135A的化合物在lml的二噁烷中的溶液。在RT上3h后，将反应溶液在真空中浓縮并与二氯甲烷一起共蒸发数次。在高真空下将残余的固体干燥到恒重。产率17.5mg(99%理论值)MS(ESI):m/z=741(M-5HC1+H)+.H-NMR(400MHz,D20):5=1.45-2.05(m，IOH)，2.55(mc,IH)，2,68(mc,1H),2.8-3.2(m,IOH)，3.3-3.7(m,4H)，3.86(mc,IH)，4.21(mc，2H),4.44(mc，IH)，4.7-4.9(m,2H,在D20下)，6.94(d,IH)，6.99(s,1H),7.17(d,1H),7.33(s,1H),7.35(t,1H),7.4-7.5(m，2H).实施例12(8&ll&145)-14-氨基-A4(15)-4-氨基-l-[(((45)-4-氨基-6-[(2-氨基乙基)氨基]_6-氧代己基}氨基)羰基]丁基}-11-(3-氨基丙基)-17-羟基-10,13-二氧代-9,12-二氮杂三环[14.3丄l2勺二H"^—-1(20),2(21)，3，5,16,18-己烯-8-甲酰胺五盐酸盐在0°C,将0.26ml的4N氯化氢-二噁垸溶液加入21mg(0.017mmol)来自实施例136A的化合物在lml二噁垸中的溶液。在RT上3h后，将反应溶液在真空中浓縮并与二氯甲烷一起共蒸发数次。在高真空下将残余的固体干燥到恒重。产率15mg(99%理论值)MS(ESI):m/z=716(M-5HC1+H)+.'H-画R(400MHz，D20):5=1.45-1,95(m,12H),2.55(mc,1H),2.68(mc,1H)，2.9-3.2(m，薩)，3.42(mc,2H),3.5-3.7(m,3H),4.2(mc，1H)，4.46(mc,IH)，4.7-4.9(m,2H，在D20下)，6.94(d，IH)，6.98(s,IH)，7.17(d，IH)，7.32(s，1H),7.35(t,1H),7.4-7.5(m，2H).实施例13(85*，11&145>14-氨基-丛[(15>4-氨基-1-({[(25>2，5-二氨基戊基]氨基}羰基)-丁萄-11-[(2/)-3-氨基-2-羟基丙基]-17-羟基-10,13-二氧代-9，12-二氮杂三环-[14，3丄12'6]二十一-1(20),2(21),3，5,16,18-己烯-8-甲酰胺五盐酸盐在0。C,将0.256ml的4N氯化氢-二噁烷溶液加入20mg(0.017mmol)来自实施例137A的化合物在1ml的二噁烷中的溶液。在RT上3h后，将反应溶液在真空中浓縮并与二氯甲垸一起共蒸发数次。在高真空下将残余的固体干燥到恒重。产率13.5mg(93%理论值)MS(ESI):m/z=670(M-5HC1+H)+.'H-NMR(400MHz，D20):5=1.5-2.05(m,IOH)，2.8-3.2(m,8H)，3.3-3.7(m，5H)，3.86(mc，IH)，4.30(mc,1H),4.44(mc,IH)，4.7-4,9(m，2H，在D20下)，6.94(d，IH)，6.99(s，1H),7.17(d,IH)，7.33(s,1H),7.35(t，IH)，7.4-7.5(m,2H),实施例14(8&11&145)-14-氨基-^-((15>4-氨基-1-{[((45>4-氨基-6-{[(25)-2，5-二氨基戊基]氨基}-6-氧代己基)氨基]羰基}丁基)-11-[(2"-3-氨基-2-羟基丙基]-17-羟基-10,13-二氧代-9，12-二氮杂三环[14.3丄12'6]二i---1(20)，2(21)，3，5，16,18-己烯-8-甲酰胺六盐酸盐在0°C,将0.31ml的4N氯化氢-二噁烷溶液加入29mg(0.021mmol)来自实施例138A的化合物在lml的二噁烷中的溶液。在RT上3h后，将反应溶液在真空中浓縮并与二氯甲烷一起共蒸发数次。在高真空下将残余的固体干燥到恒重。产率16.5mg(78%理论值)MS(ESI):m/z=798(M-6HC1+H)+.'H-丽R(400MHz,D20):S=1.45-2.05(m，14H)，2.50(mc,1H)，2.72(mc,IH)，2.8-3.7(m,15H),3.89(mc，1H),4.23(mc，1H),4.46(mc，1H),4.7-4.9(m，2H,在D20下)，6.94(d，IH)，6.99(s,IH)，7.17(d,IH)，7.33(s，1H),7.35(t,1H),7.4-7.5(m,2H).实施例15(8&ll&145)-14-氨基-AK(l。-4-氨基-l-([((4S)-4-氨基-6-([(25)-2,5-二氨基戊基]_氨基}_6_氧代己基)氨基]羰基}丁基)-11-(3-氨基丙基)-17-羟基-10，13-二氧代-9，12-二氮杂三环[14.3丄l2'6]二H"^—-1(20)，2(21)，3，5，16,18-己烯-8-甲酰胺六盐酸盐在0°C,将0.31ml的4N氯化氢-二噁烷溶液加入29mg(0.021mmol)来自实施例139A的化合物在lml的二噁烷中的溶液。在RT上3h后，将反应溶液在真空中浓縮并与二氯甲烷一起共蒸发数次。在高真空下将残余的固体干燥到恒重。产率16.5mg(78%理论值)MS(ESI):m/z=782(M-6HC1+H)+.'H-NMR(400MHz，D20):5=1.45-1.95(m，16H),2.60(mc,IH)，2.83(mc,IH)，2.9-3.3(m，IOH)，3.3-3.75(m，6H),4.24(mc,IH)，4.49(mc,IH)，4,7-4.9(m,2H，在D20下)，6.94(d,1H),6.99(s，1H),7.17(d，IH)，7.33(s，1H),7.35(t,1H),7.4-7.5(m，2H).实施例16(8&11&145>14-氨基-7\4(15>4-氨基-1-({[(15>4-氨基-1-(2-{[(25>2,5-二氨基-戊基]-氨基}-2-氧代乙基)丁基]氨基}羰基)丁基]-11-(3-氨基丙基>17-羟基-10，13-二氧代-9，12-二氮杂三环[14.3丄12'6]二^"^一-1(20)，2(21),3,5,16,18-己烯-8-甲酰胺六盐酸盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage168</formula>在0°C,将0.3ml的4N氯化氢-二噁烷溶液加入28mg(0.02mmol)来自实施例140A的化合物在lml的二噁垸中的溶液。在RT上3h后，将反应溶液在真空中浓縮并与二氯甲烷一起共蒸发数次。在高真空下将残余的固体干燥到恒重。产率20mg(99。/c)理论值)MS(ESI):m/z=782(M-6HC1+H)+.'H-NMR(400MHz,D20):5=1.4-1.9(m，16H)，2.4(mc,IH)，2.54(mc，1H),2.85-3.2(m,11H),3.29(mc,IH)，3.39(mc,IH)，3.45-3.65(m,2H),4.1-4.25(m，2H),4.47(mc,1H),4.7-4.9(m,2H，在D20下)，6.94(d,1H),6.99(s,1H):7.17(d,1H),7.33(s，m)，7.35(t，IH)，7.4-7.5(m，2H),实施例17(8&11&145>14-氨基-^-[(15)-4-氨基-1-({[(15)-4-氨基-1-(2-{[(25)-2，5-二氨基-戊基]-氨基}-2-氧代乙基)丁基]氨基}羰基)丁基]-11-[(2"-3-氨基-2-羟基丙基]-17-羟基-10,13-二氧代-9,12-二氮杂三环[R3丄12，6]二十一-1(20)，2(21)，3，5,16,18-己烯-8-甲酰胺六盐酸盐在0°C,0.39ml的4N氯化氢-二噁烷溶液加入36mg(0.026mmol)来自实施例141A的化合物在lml的二噁烷中的溶液。在RT上3h后，将反应溶液在真空中浓縮并与二氯甲垸一起共蒸发数次。在高真空下将残余的固体干燥到恒重。产率26mg(99。/。理论值)MS(ESI):m/z=798(M-6HCl+H)+,H-丽R(400MHz,D20):S=1.4-2.05(m，14H),2.41(mc，1H),2.54(mc,1H)，2.85-3.2(m,IIH)，3.29(mc,IH)，3.39(mc,1H),3.45-3.65(m，2H)，3.85(mc,IH)，4.1-4.25(m,2H),4.45(mc,IH)，4.7-4,9(m，2H，在020下)，6.95(d,1H),7.0(s,1H),7.17(d，IH)，7.29-7.6(m，4H).实施例18N5-(NM[(8&ll&14S)-14-氨基-ll-(3-氨基丙基)-17-羟基-10,13-二氧代-9，12-二氮杂三环[14.3,1.12'6]二~|"一-1(20)，2(21)，3,5,16,18腸己烯-8陽基]羰基卜丄-鸟氨酰基)-AK2-氨基乙基)-丄-鸟氨酰胺五盐酸盐oNH2NH2x5HCI在0°C，将0.58ml的4N氯化氢-二噁垸溶液加入47mg(0.039mmol)来自实施例142A的化合物在lml的二噁烷中的溶液。在RT上3h后，将反应溶液在真空中浓縮并与二氯甲烷一起共蒸发数次。在高真空下将残余的固体干燥到恒重。产率34mg(99%理论值)MS(ESI):m/z=711(M-5HC1+H)+.'H-画R(400MHz,D20):S=1.45-1.95(m，12H)，2.9-3.25(m，IOH)，3.38(mc，IH)，3.5-3.7(m，2H),3.96(mc，1H),4.26(mc，IH)，4.47(mc，IH)，4.7-4.9(m,2H,在D20下)，6,94(d，1H),6.99(s,1H),7.17(d，1H),7.33(s，1H),7.35(t，1H),7.4-7.5(m，2H),实施例19(8&11&14。-14-氨基-7\4(1^-4-氨基-1-(2-{[(25>2，5-二氨基戊基]氨基}-2-氧代乙基)丁基]-11-(3-氨基丙基)-17-羟基-10,13-二氧代-9，12-二氮杂三环-[14.3丄l2'6]二H"^一-1(20),2(21)，3，5，16,18-己烯-8-甲酰胺五(三氟乙酸氢盐)x5TFA在0°C，将0.19ml的4N氯化氢-二噁烷溶液加入15mg(0.013mmol)来自实施例143A的化合物在lml的二噁烷中的溶液。在RT上3h后，将反应溶液在真空中浓縮并与二氯甲烷一起共蒸发数次。在高真空下将残余的固体干燥到恒重。通过制备HPLC(ReprosilODS-A,流动相乙腈/0.2%水性三氟乙酸5:95—95:5)将粗制产物转化为四(三氟乙酸氢盐)。产率5.4mg(34。/。理论值)MS(ESI):m/z=668(M-5TFA+H)+.'H-薩R(400MHz，D20):5=1.4-1.9(m，12H),2.39(mc,1H)，2.57(mc,1H)，2.83-3.17(m，9H)，3.32(mc，1H),3.41(mc，1H),3.5-3.7(m，2H),4.21(mc,1H),4.46(mc,1H)，4.7-4.9(m，2H，在D20下)，6.94(d，1H)，6.98(s，1H)，7.11(d,1H)，7.32(s，1H)，7.35(t,1H),7.44-7.55(m,2H).实施例20(8&ll&14S)-14-氨基-AKl-(2-氨基乙基)-3-([(2Q-2,5-二氨基戊基廣基)-3-氧代丙基)-l1-(3-氨基丙基)-17-羟基-10,13-二氧代-9，12-二氮杂三环-[14,3丄l2'6]二H^—-1(20),2(21)，3，5，16，18-己烯-8-甲酰胺五(三氟乙酸氢盐)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage171</formula>在0°C，将0.19ml的4N氯化氢-二噁垸溶液加入14.8mg(0.013mmol)来自实施例144A的化合物在1ml的二噁烷中的溶液。在RT上3h后，将反应溶液在真空中浓縮并与二氯甲烷一起共蒸发数次。在高真空下将残余的固体干燥到恒重。通过制备HPLC(ReprosilODS-A，流动相乙腈/0.2%水性三氟乙酸5:95—95:5)将粗制产物转化为四(三氟乙酸氢盐)。产率8.9mg(57。/。理论值)MS(ESI):m/z=654(M-5TFA+H)+,'H-NMR(400MHz，D20):5=1.5-2.0(m,IOH)，2.4-2.65(m,2H),2.85-3.2(m,9H),3.25-3.47(m,2H)，3.53-3.68(m,2H),4.27(mc，1H)，4.46(mc,1H)，4.7-4.9(m,2H，在D20下)，6.9-7.0(m，2H)，7.05-7,15(m,1H),7.3-7,4(m，2H)，7.42-7.52(m,2H).实施例21(8&115*,145>14-氨基-丛[(1^)-4-氨基-1-(2-{[(25>2，5-二氨基戊基]氨基}-2-氧代乙基)丁基]-ll-[(2/)-3-氨基-2-羟基丙基]-17-羟基-9-甲基-10,13-二氧代-9，12-二氮杂三环[14.3丄l2'6]二H"^—-1(20)，2(21)，3，5，16,18-己烯-8-甲酰胺五盐酸盐<table>tableseeoriginaldocumentpage172</column></row><table>在0°C,将0.161ml的4N氯化氢-二噁垸溶液加入12.9mg(0.011mmol)来自实施例118A的化合物在1ml的二噁烷中的溶液。在RT上3h后，将反应溶液在真空中浓缩并与二氯甲垸一起共蒸发数次。在高真空下将残余的固体干燥到恒重。产率9mg(95。/。理论值)MS(ESI):m/z=698(M-5HC1+H)+.以类似于实施例l的方法，按照各自的分离方法，将在下面表中列举的实施例作为盐酸盐或氢(三氟乙酸盐)盐进行制备。<table>tableseeoriginaldocumentpage173</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage174</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage175</column></row><table>实施例No.前体实施例结构分析数据35146Ao、ox4tfa、h2、NH2MS(ESI):m/z=611(M-4TFA+H)+36147A0、0^x5TFA、h:、'"、"^^nh:MS(ESI):m/z=668(M-5TFA+H)+37148AA^/nn^JL上J、JL/NH,0\CH30:\1\〈NH9\x5HCINH2MS(ESI):m/z=655(M-5HC1+H)+.38149A0\CH30:\〈\nh2NH2x4HCIMS(ESI):m/z=627(M-4HC1+H)+.以类似于实施例l的方法，按照各自的分离方法，将在下面表中列举的实施例39_93作为盐酸盐或氢(三氟乙酸盐)盐进行制备。实施例No.前体实施例结构分析数据39227A;、;、;\hZ^^n,^[^^^^^nh2，OH、h24xtfaLC-MS(方法2):Rt=0.25minMS<table>tableseeoriginaldocumentpage177</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage178</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage179</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage180</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage181</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage182</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage183</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage184</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage185</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage186</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage187</column></row><table>评估生理学活性-所用縮略语AMP腺苷一磷酸ATP腺苷三磷酸BHI培养基脑心浸液培养基CoA辅酶ADMSO二甲亚砜DTT二硫苏糖醇EDTA乙二胺四乙酸KC1氯化钾KH2P04磷酸二氢钾MgS04硫酸镁MIC最低抑制浓度MTP微量滴定板NaCl氯化钠Na2HP04磷酸氢二钠NH4C1氯化铵NTP核苷酸三磷酸盐PBS磷酸盐缓冲盐水PCR聚合酶链式反应PEG聚乙二醇PEP磷酸烯醇丙酮酸Tr是三[羟基甲基]氨基甲烷本发明化合物的体外效果可以在下列测定中显示使用大肠杆菌提取物的体外转录-翻译为了制备S30提取物，收获对数期生长的大肠杆菌MRE600(M.Miiller;FreiburgUniversity),洗涤并如关于体外转录-翻译测定(Miiller，M.和Blobel，G.ProcNatlAcadSciUSA(1984)81,pp.7421-7425)所述使用。每50|al的反应混合物，另外将1pi的cAMP(11.25mg/ml)加入反应混合物以进行体外转录-翻译测定。测定混合物总计105pl，含有5^tl在5%DMSO中提供的待检测的物质。将l吗质粒pBESTluc(Promega，Germany)/100pl混合物用作转录模板。在30°C下温育60分钟后，加入50)^1的荧光素溶液(20mMtricine,2.67mMMgS04,0.1mMEDTA，33.3mMDTTpH7.8，270CoA,470jiM荧光素，530ATP)，将产生的生物发光在光度计上测量1分钟。导致荧火虫荧光素酶的翻译50%抑制的抑制剂的浓度被称为IC5()。使用金黄色葡萄球菌提取物的体外转录-翻译构建金黄色葡萄球菌荧光素酶报道质粒为了构建可以用于金黄色葡萄球菌的体外转录-翻译测定的报道质粒，使用质粒pBESTluc(PromegaCorporation,USA)。在荧火虫荧光素酶之前的存在于该质粒中的大肠杆菌toc启动子被具有相应的来自金黄色葡萄球菌的Shine-Dalgamo序列的ca/W7启动子替换。为此使用引物CAPFor5，陽CGGCCAAGCTTACTCGGATCCAGAGTTTGCAAAATATACAGGGGATTATATATAATGGAAAACAAGAAAGGAAAATAGGAGGTTTATATGGAAGACGCCA隱3，禾卩CAPRev5，-GTCATCGTCGGGAAGACCTG-3，。引物CAPFor含有c";^7启动子，核糖体结合位点和荧光素酶基因的5'区域。在使用pBESTluc作为模板的PCR后，可以分离PCR产物，其含有具有融合c"/W7启动子的荧火虫荧光素酶。在用Clal和HindIII限制酶切后，将这连接到同样用Clal和HindIII消化的载体pBESTluc中。获得的质粒pla能够在大肠杆菌中复制并且可以用作金黄色葡萄球菌的体外转录-翻译测定中的模板。制备金黄色葡萄球菌的S30提取物将6升的BHI培养基与250ml的金黄色葡萄球菌菌株的过夜培养物温育，并使得在37。C下生长直至OD600nm为2-4。通过离心收集细胞并在500ml的冷缓冲液A(10mMTr是乙酸盐，pH8.0，14mM乙酸镁，1mMDTT,1MKC1)中洗涤。在再次离心后，将细胞在250ml的含有50mMKC1的冷缓冲液A中洗涤，将获得的沉淀在-20。C下冷冻60分钟。将沉淀在冰上解冻30至60min并置入缓冲液B(10mMTr是乙酸盐，pH8.0,20mM乙酸镁，1mMDTT，50mMKC1)中直至总体积为99ml。将在缓冲液B中的1.5ml份的溶葡萄球菌素(0.8mg/ml)引入3个预冷却的离心杯中并各自与33ml的细胞悬浮液混合。样品在37。C下温育，偶尔振荡，45至60min，之后加入150pl的0.5MDTT溶液。将裂解的细胞在30000xg和4。C下离心30分钟。将细胞沉淀置入缓冲液B中，然后在相同条件下再次离心，合并收集的上清液。将上清液在相同条件下再次离心，将0.25体积的缓冲液C(670mMTr是乙酸盐，pH8.0，20mM乙酸镁，7mMNa3磷酸烯醇丙酮酸，7mMDTT,5.5mMATP，70氨基酸(完全来自Promega)，75吗的丙酮酸激酶(Sigma,德国))/ml加至上清液的上部2/3。将样品在37°C下温育30分钟。将上清液在具有3500Da截止值的渗析管中对21的渗析缓冲液(10mMTr是乙酸盐，pH8.0，14mM乙酸镁，1mMDTT,60mM乙酸钾)4。C渗析过夜，更换缓冲液1次。通过在4°C下用冷PEG8000粉末(Sigma，Germany)覆盖渗析管，将渗析液浓縮至蛋白浓度约为10mg/ml。S30提取物可以以等分试样保存在-70。C。在金黄色葡萄球菌的体外转录-翻译测定中测定ICgo化合物对蛋白质的生物合成的抑制可以在体外转录-翻译测定中显示。该测定是基于荧火虫荧光素酶的无细胞转录和翻译，使用报道质粒pla作为模板和来自金黄色葡萄球菌的无细胞的S30提取物。获得的荧光素酶的活性可以通过测量发光来检测。待使用的S30提取物或质粒pla的量分别必须重新对于每个制备进行测试，以便确保测定中的最适浓度。3pl的待检测的物质，溶解在5MDMS0中，引入MTP。然后加入10nl适当浓縮的质粒溶液pla。然后加入46pl的23^1的预混物(500mM乙酸钾，87.5mMTr是乙酸盐，pH8.0,67.5mM乙酸铵，5mMDTT,50吗的叶酸/ml，87.5mg的PEG8000/mI,5mMATP,1.25mM每种NTP,20|aM每种氨基酸，50mMPEP(Na3盐),2.5mMcAMP,250吗每种￡.co/!'tRNA/ml)和23pi的适量的金黄色葡萄球菌S30提取物的混合物，并混合。在30°C下温育60分钟后，加入50pl的荧光素溶液(20mMtricine,2.67mMMgS04,0.1mMEDTA,33.3mMDTTpH7.8,270(iMCoA,470|iM荧光素，530ATP),将获得的生物发光在光度计上测量1分钟。导致荧火虫荧光素酶的翻译50%抑制的抑制剂的浓度被称为IC5o。最低抑制浓度(CLSI标准)的测定最低抑制浓度(MIC)是测试微生物的生长被抑制18-24h以上的抗生素的最低浓度。在这些情形中抑制剂浓度可以通过标准微生物学方法测定(参见，例如，TheNationalCommitteeforClinicalLaboratoryStandards。对于需氧生长的细菌的稀释抗微生物敏感性测试的方法；批准的标准第五版。NCCLS文献M7-A5[是BN1-56238-394-9].NCCLS,940WestValleyRoad,Suite1400,Wayne，宾夕法尼亚19087-1898USA,2000)。因此，开始将测试物质以1:2的稀释系列提供到96孔圆底微量滴定板(Greiner)中的双倍浓縮的50^测试培养基中。将在哥伦比亚血琼脂平板(Becton-Dickinson)上温育过夜的需氧生长的测试微生物(例如葡萄球菌和肠球菌)在重悬浮在0.9%NaCl中后，调节到微生物量约为5xl(^微生物/ml，接着以1:150稀释在阳离子调节的MH培养基(测试培养基)中。将50^的该悬浮液移到在微量滴定板中提供的测试制备物中。将所述培养物在37°C温育18-24小时。对于微需氧生长的微生物(例如链球菌)，将终浓度为2%的裂解的马血加入培养基中并将所述培养物在5%C02存在下培养。在每种情形中再没有可见细菌生长出现的最低物质浓度被定义为MIC并且报道为pg/ml。最低抑制浓度(MIC)的测定最低抑制浓度(MIC)是测试微生物的生长被抑制18-24h以上的抗生素的最低浓度。在这些情形中抑制剂浓度可以通过标准微生物学方法测定(参见，例如，TheNationalCommitteeforClinicalLaboratoryStandards。对于需氧生长的细菌的稀释抗微生物敏感性测试的方法；批准的标准第五版。NCCLS文献M7-A5[是BNl-56238画394-9].NCCLS，940WestValleyRoad,Suite1400,Wayne,宾夕法尼亚19087-1898USA,2000)。本发明化合物的MIC在液体稀释试验中在96-孔微量滴定板规模上测定。将细菌微生物在实施例14(8&11&145)-14-氨基-^-((15>4-氨基-1-{[((45>4-氨基-6-{[(25)-2，5-二氨基戊基]氨基}-6-氧代己基)氨基]羰基}丁基)-11-[(2"-3-氨基-2-羟基丙基]-17-羟基-10,13-二氧代-9，12-二氮杂三环[14.3丄12'6]二i---1(20)，2(21)，3，5，16,18-己烯-8-甲酰胺六盐酸盐在0°C,将0.31ml的4N氯化氢-二噁烷溶液加入29mg(0.021mmol)来自实施例138A的化合物在lml的二噁烷中的溶液。在RT上3h后，将反应溶液在真空中浓縮并与二氯甲烷一起共蒸发数次。在高真空下将残余的固体干燥到恒重。产率16.5mg(78%理论值)MS(ESI):m/z=798(M-6HC1+H)+.'H-丽R(400MHz,D20):S=1.45-2.05(m，14H)，2.50(mc,1H)，2.72(mc,IH)，2.8-3.7(m,15H),3.89(mc，1H),4.23(mc，1H),4.46(mc，1H),4.7-4.9(m，2H,在D20下)，6.94(d，IH)，6.99(s,IH)，7.17(d,IH)，7.33(s，1H),7.35(t,1H),7.4-7.5(m,2H).实施例15(8&ll&145)-14-氨基-AK(l。-4-氨基-l-([((4S)-4-氨基-6-([(25)-2,5-二氨基戊基]_氨基}_6_氧代己基)氨基]羰基}丁基)-11-(3-氨基丙基)-17-羟基-10，13-二氧代-9，12-二氮杂三环[14.3丄l2'6]二H"^—-1(20)，2(21)，3，5，16,18-己烯-8-甲酰胺六盐酸盐<table>tableseeoriginaldocumentpage193</column></row><table>金黄色葡萄球菌133的全身感染本发明化合物对于治疗细菌感染的适用性可以在各种动物模型中显示。为此，动物通常用适当的有毒力的微生物感染和然后用待检测的化合物处理，所述化合物在适合于具体治疗模型的制剂中。本发明化合物的适用性可以在治疗用金黄色葡萄球菌感染后的小鼠脓毒病模型中的细菌感染中特别显示。为此，将金黄色葡萄球菌(S.rn^e^)133的细胞在BH肉汤(Oxoid，Germany)中过夜培养。将过夜的培养物在新鲜BH肉汤中1:100稀释并扩大3小时。将在对数生长期中的细菌离心出并用缓冲的生理盐水溶液洗涤两次。然后将盐水溶液中的细胞悬浮液在光度计(DrLangeLP2W)中调节到50个消光单位。在稀释步骤(1:15)后，将所述悬浮液与10%粘蛋白悬浮液1:1混合。腹膜内给药0.2ml/20g小鼠的该感染溶液。这相当于约l-2x106微生物/小鼠的细胞数量。在感染后30分钟进行静脉内治疗。将雌性CFW1小鼠用于感染试验。在6天的时期内记录所述动物的存活率。调整动物模型以便未处理的动物在感染后24小时内死亡。可以显示在该模型中，对于实施例2的化合物的ED1()=1.25mg/kg的治疗效果。测定对金黄色葡萄球菌自发抗性率如下测定本发明化合物的自发抗性率(spontaneousres是tancerate):将细菌微生物在37°C下培养在30ml的基本培养基(18.5mMNa2HP04,5.7mMKH2P04,9.3mMNH4C1,2.8mMMgS04,17.1mMNaCl，0.033pg/ml硫胺素盐酸盐，1.2)ig/ml烟酸，0.003pig/ml生物素，1%葡萄糖,25吗/ml的每种来自蛋白质的氨基酸，加入0.4。/。BH肉汤)中过夜，在6000xg下离心10min并再悬浮在2ml的磷酸盐-缓冲生理NaCl溶液(约2xl0"微生物/ml)中。将100^的该细胞悬浮液，和1:10和1:100稀释液铺平板在预干燥的琼脂平板(1.5%琼脂,20%去纤维蛋白马血，或1.5%琼脂,20%牛血清，在用PBS稀释的1/10Miiller-Hinton培养基中)上，所述琼脂平板含有浓度分别等于5xMIC或lOxMIC的待检测的本发明化合物，并在37。C下温育48小时。对获得的菌落(cfU)计数。分离双苯霉素-抗性金黄色葡萄球菌菌株RN4220Bf和T17体外分离金黄色葡萄球菌菌株RN4220Bi11。为此，将100pl份的金黄色葡萄球菌RN4220细胞悬浮液(约1.2x108cfii/ml)铺平板在不含抗生素的琼脂平板(18.5mMNa2HP04,5.7mMKH2P04,9.3mMNH4C1,2.8mMMgS04，17.1mMNaCl,0.033pg/ml硫胺素盐酸盐，1.2pg/ml烟酸，0.003吗/ml生物素，1%葡萄糖，25吗/ml的每种来自蛋白质的氨基酸，加入0.4%BH肉汤和1%琼脂)和含有2pg/ml双苯霉素B(10xMIC)的琼脂平板上，并在37°C下温育过夜。约1"07细胞生长在不含抗生素的平板上，而约IOO个菌落生长在含有抗生素的平板上，相当于lxlO—s的抗性率。检测一些生长在含有抗生素平板上的菌落的双苯霉素BMIC。选择一个MIC>50pM的菌落用于进一步使用，该菌株称为RN4220BiR。体内分离金黄色葡萄球菌菌株T17。将CFW1小鼠每只小鼠用4xl07金黄色葡萄球菌133细胞腹膜内感染。在感染后0.5小时，动物用50mg/kg双苯霉素B静脉内处理。在感染后第3天从存活的动物中摘除肾脏。在均化器官后，将匀浆如关于RN4220BiK所述铺平板在不含抗生素和含有抗生素的琼脂平板上，并在37°C下温育过夜。从肾脏分离的菌落中约一半显示在含有抗生素的平板上生长(2.2><106菌落)，显示在处理的动物的肾脏中双苯霉素B-抗性金黄色葡萄球菌细胞的积累。检测这些菌落中的约20个的双苯霉素BMIC，MIO50nM的菌落被选择用于进一步培养，该菌株称为T17。a药物组合物的例举性实施方案本发明的化合物可以以下列方式转化为药用制剂可以静脉内施用的溶液组成1mg的实施例1的化合物，15g的聚乙二醇400和250g注射用水。制备在搅拌下将本发明的化合物与聚乙二醇400—起溶解在水中。通过过滤(孔径0.22pm)将所述溶液消毒并在无菌条件之下分配到热灭菌的输液瓶中。将这些用输注塞和巻曲帽封闭。权利要求1.下式的化合物其中R26表示氢，卤素原子，氨基或甲基，R7表示下式的基团其中R1表示氢或羟基，*是与碳原子的键合位点，R2表示氢或甲基，R3表示下式的基团其中*是与氮原子的键合位点，A表示键或苯基，R4表示氢，氨基或羟基，R5表示下式的基团其中*是与碳原子的键合位点，R23表示氢或下式的基团*-(CH2)n-OH或*-(CH2)o-NH2，其中*是与碳原子的键合位点，n和o彼此独立地是数字1，2，3或4，m是数字0或1，R8和R12彼此独立地表示下式的基团*-CONHR14或*-CH2CONHR15，其中*是与碳原子的键合位点，R14和R15彼此独立地表示下式的基团其中*是与氮原子的键合位点，R4a表示氢，氨基或羟基，R5a表示氢，甲基或氨基乙基，R6a表示氢或氨基乙基，或R5a和R6a与它们所结合的氮原子一起形成哌嗪环，R8a和R12a彼此独立地表示*-(CH2)Z1a-OH，*-(CH2)Z2a-NHR13a，*-CONHR14a或*-CH2CONHR15a，其中*是与碳原子的键合位点，Z1a和Z2a彼此独立地是数字1，2或3，R13a表示氢或甲基，且R14a和R15a彼此独立地表示下式的基团其中*是与氮原子的键合位点，R4c表示氢，氨基或羟基，R5c表示氢，甲基或氨基乙基，R6c表示氢或氨基乙基，kc是数字0或1，且lc是数字1，2，3或4，R9a和R11a彼此独立地表示氢或甲基，R10a表示氨基或羟基，R16a表示下式的基团其中*是与氮原子的键合位点，R4d表示氢，氨基或羟基，R5d表示氢，甲基或氨基乙基，R6d表示氢或氨基乙基，kd是数字0或1，且ld是数字1，2，3或4，R18a和R19a彼此独立地表示氢或下式的基团其中*是与氮原子的键合位点，R4h表示氢，氨基或羟基，R5h表示氢，甲基或氨基乙基，R6h表示氢或氨基乙基，或R5h和R6h与它们所结合的氮原子一起形成哌嗪环，kh是数字0或1且lh是数字1，2，3或4，其中R18a和R19a不同时为氢，ka是数字0或1，ea是数字1，2或3，且la，wa，xa和ya彼此独立地是数字1，2，3或4，R9和R11彼此独立地表示氢，甲基，*-C(NH2)＝NH或下式的基团其中*是与氮原子的键合位点，R20表示氢或*-(CH2)i-NHR22，其中R22表示氢或甲基，且i是数字1，2或3，R21表示氢或甲基，f是数字0，1，2或3，g是数字1，2或3，且h是数字1，2，3或4，或R8表示*-(CH2)Z1-OH，其中*是与碳原子的键合位点，Z1是数字1，2或3，且R9表示下式的基团其中*是与氮原子的键合位点，且h是数字1，2，3或4，R10表示氨基或羟基，R16和R17彼此独立地表示下式的基团其中*是与氮原子的键合位点，R4b表示氢，氨基或羟基，R5b表示氢，甲基或氨基乙基，R6b表示氢或氨基乙基，或R5b和R6b与它们所结合的氮原子一起形成哌嗪环，R8b和R12b彼此独立地表示*-(CH2)Z1b-OH，*-(CH2)Z2b-NHR13b，*-CONHR14b或*-CH2CONHR15b，其中*是与碳原子的键合位点，R13b表示氢或甲基，且Z1b和Z2b彼此独立地是数字1，2或3，且R14b和R15b彼此独立地表示下式的基团其中*是与氮原子的键合位点，R4g表示氢，氨基或羟基，R5g表示氢，甲基或氨基乙基，R6g表示氢或氨基乙基，kg是数字0或1，且lg是数字1，2，3或4，R9b和R11b彼此独立地表示氢或甲基，R10b表示氨基或羟基，kb是数字0或1，lb，wb，xb和yb彼此独立地是数字1，2，3或4，R18和R19彼此独立地表示氢或下式的基团其中*是与氮原子的键合位点，R4e表示氢，氨基或羟基，R5e表示氢，甲基或氨基乙基，R6e表示氢或氨基乙基，或R5e和R6e与它们所结合的氮原子一起形成哌嗪环，R8e和R12e彼此独立地表示*-(CH2)Z1e-OH或*-(CH2)Z2e-NHR13e，其中*是与碳原子的键合位点，R13e表示氢或甲基，且Z1e和Z2e彼此独立地是数字1，2或3，R9e和R11e彼此独立地表示氢或甲基，R10e表示氨基或羟基，ke是数字0或1，且le，we，xe和ye彼此独立地是数字1，2，3或4，其中R18和R19不同时为氢，R24表示下式的基团*-CONHR25，其中*是与碳原子的键合位点，R25表示下式的基团其中*是与氮原子的连接位点，R4f表示氢，氨基或羟基，R5f表示氢，甲基或氨基乙基，R6f表示氢或氨基乙基，或R5f和R6f与它们所结合的氮原子一起形成哌嗪环，R8f和R12f彼此独立地表示*-(CH2)Z1f-OH或*-(CH2)Z2f-NHR13f，其中*是与碳原子的键合位点，R13f表示氢或甲基，且Z1f和Z2f彼此独立地是数字1，2或3，R9f和R11f彼此独立地表示氢或甲基，R10f表示氨基或羟基，kf是数字0或1，且lf，wf，xfyf彼此独立地是数字1，2，3或4，d和e彼此独立地是数字1，2或3，k是数字0或1，l，w，x和y彼此独立地是数字1，2，3或4，当w，x或y等于3时，彼此独立地可以携带羟基基团，或其盐，其溶剂合物或其盐的溶剂合物之一。2.按照权利要求1的化合物，其特征在于其对应于下式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中R26表示氢，卤素原子，氨基或甲基,R1表示氢或羟基，R2表示氢或甲基，R3如权利要求1定义，或其盐，其溶剂合物或其盐的溶剂合物之一。3.按照权利要求1或2的化合物，其特征在于1126表示氢，氯或甲基。4.按照权利要求1一3中任一项的化合物，其特征在于R3表示下式的基团或斜*是与氮原子的键合位点，R4表示氢，氨基或羟基,R5表示下式的基团NH，其中*是与碳原子的键合位点，R23表示氢或下式的基团*-(CH2)n-OH或、(CH2)。-NH射*是与碳原子的键合位点，n和o彼此独立地是数字1,2,3或4，m是数字O或l,R8表示下式的基团LCONHR"或、CH2CONHR15，其中*是与碳原子的键合位点，R14和R15彼此独立地表示下式的基团RIN射*是与氮原子的键合位点，R4a表示氢，氨基或羟基，R5a表示氢，甲基或氨基乙基，R6a表示氢或氨基乙基，或R5a和R6a与它们所结合的氮原子一起形成哌嗪环,R8a和R12a彼此独立地表示*-(CH2)zla-OH，*-(CH2)Z2a-NHR13a，气CONHR"a或*-CH2CONHR15a，射*是与碳原子的键合位点，Zla和Z2a彼此独立地是数字1,2或3,R13a表示氢或甲基，，且R"a和Ri"彼此独立地表示下式的基团其中*是与氮原子的键合位点，R4e表示氢，氨基或羟基，R5e表示氢，甲基或氨基乙基,R6e表示氢或氨基乙基，kc是数字O或l,且lc是数字1,2，3或4，R9a和R"a彼此独立地表示氢或甲基,R1Qa表示氨基或羟基，R16a表示下式的基团其中*是与氮原子的键合位点，R4d表示氢，氨基或羟基，R5d表示氢，甲基或氨基乙基，R6d表示氢或氨基乙基，kd是数字0或1，且Id是数字1，2,3或4，ka是数字0或1，且la,wa，xa和ya彼此独立地是数字1，2,3或4，R9和R11彼此独立地表示氢，甲基，*-<:(朋2)=丽或下式的基团其中*是与氮原子的键合位点，R20表示氢或*-(CH2)rNHR22，其中R22表示氢或甲基，且i是数字1，2或3，R"表示氢或甲基，f是数字0，1，2或3,g是数字l,2或3，且h是数字1，2，3或4,或R8表示*《CH2)zl-OHg巾*是与碳原子的键合位点,Zl是数字1，2或3，且R9表示下式的基团其中*是与氮原子的键合位点，且h是数字1,2,3或4,R1Q表示氨基或羟基，R24表示下式的基团*~CONHR25,其中*是与碳原子的键合位点，R25表示下式的基团其中*是与氮原子的键合位点，R4f表示氢，氨基或羟基，R5f表示氢，甲基或氨基乙基，R6f表示氢或氨基乙基，或RSf和R^与它们所结合的氮原子一起形成哌嗪环,R8f和R12f彼此独立地表示*—(CH2)zl「OH或、(CH2)z2rNHR"f,其中*是与碳原子的键合位点，R13f表示氢或甲基，且Zlf和Z2f彼此独立地是数字1,2或3,R9f和R"f彼此独立地表示氢或甲基，R1Qf表示氨基或羟基，kf是数字0或1,且lf，wf，xf和yf彼此独立地是数字1，2,3或4,k是数字O或l,1，w和x彼此独立地是数字1，2，3或4，当w或x等于3时，」WC3「X彼此独立地可以携带羟基基团，或其盐，其溶剂合物或其盐的溶剂合物之一。5.按照权利要求1一3中任一项的化合物，其特征在于R3表示下式的基团糾*是与氮原子的键合位点，R12表示下式的基团氺-CONHR"或、CH2CONHR15,其中*是与碳原子的键合位点，R14和R15彼此独立地表示下式的基团So93H12a或g巾*是与氮原子的键合位点，R4a表示氢，氨基或羟基，R5a表示氢，甲基或氨基乙基，R6a表示氢或氨基乙基，R5a和R6a与它们所结合的氮原子一起形成哌嗪环,R8a和R12a彼此独立地表示*《CH2)zla--OH，*-(CH2)Z2a-NHR13a，*-CONHR14a或、CH2CONHR153，其中*是与碳原子的键合位点，Zla和Z2a彼此独立地是数字1，2或3,R13a表示氢或甲基，且R14a和R15a彼此独立地表示下式的基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>*是与氮原子的键合位点，R4e表示氢，氨基或羟基，R5e表示氢，甲基或氨基乙基，R6e表示氢或氨基乙基，kc是数字O或l,且lc是数字1,2,3或4，R9a和1111&彼此独立地表示氢或甲基,R1Qa表示氨基或羟基，R16a表示下式的基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>其中*是与氮原子的键合位点，R4d表示氢，氨基或羟基，R5d表示氢，甲基或氨基乙基,R6d表示氢或氨基乙基，kd是数字O或l,且Id是数字1，2,3或4，ka是数字0或1，且la,wa,xa和ya彼此独立地是数字1，2，3或4,y是数字1,2，3或4,当y等于时，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>可以携带羟基基团，或其盐，其溶剂合物或其盐的溶剂合物之一。6.按照权利要求l一3中任一项的化合物，其特征在于R3表示下式的基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>其中*是与氮原子的键合位点，A表示键或苯基，R16和R17彼此独立地表示下式的基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>其中*是与氮原子的键合位点，R4b表示氢，氨基或羟基，R5b表示氢，甲基或氨基乙基,R6b表示氢或氨基乙基，R5b和R6b与它们所结合的氮原子一起形成哌嗪环,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>R8b和R12b彼此独立地表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>糾*是与碳原子的键合位点，R13b表示氢或甲基，且Zlb和Z2b彼此独立地是数字1,2或3,R9b和R1115彼此独立地表示氢或甲基，R1Db表示氨基或羟基，kb是数字O或l,lb,wb,xb和yb彼此独立地是数字1，2，3或4，d是数字1,2或3，或其盐，其溶剂合物或其盐的溶剂合物之一。按照权利要求1一3中任一项的化合物，其特征在于表示下式的基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>*是与氮原子的键合位点，R18和R19彼此独立地表示氢或下式的基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>*是与氮原子的键合位点，R4e表示氢，氨基或羟基，R5e表示氢，甲基或氨基乙基，R6e表示氢或氨基乙基，或R5e和R6e与它们所结合的氮原子一起形成哌嗪环，R8e和R12e彼此独立地表示*_(CH2)Zle-OH或、(CH2)z2e-NHR，其中*是与碳原子的键合位点，R13e表示氢或甲基，且7、<image>imageseeoriginaldocumentpage20</image>Zle和Z2e彼此独立地是数字1，2或3，R9e和R"e彼此独立地表示氢或甲基，R1Qe表示氨基或羟基，ke是数字O或l,且le,we,xe和ye彼此独立地是数字1，2，3或4,其中R18禾卩R19不同时为氢，e是数字1,2或3，或其盐，其溶剂合物或其盐的溶剂合物之一。8.—种制备按照权利要求1的式(I)的化合物，或其盐，其溶剂合物或其盐的溶剂合物之一的方法，其特征在于[A]式II的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>其中R2，R7和R"具有如权利要求1所指定的含义，且boc是叔丁氧羰基,在存在一个或多个脱水剂的情况下，首先在两步方法中与式(iii)的化合物h2nr3(iii),反应，其中r具有如权利要求1所指定的含义，随后，与酸反应和/或通过氢解反应，或[b]式iv的化合物(<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>其中r2,r7和r"具有如权利要求1所指定的含义，且z是苄氧基羰基，在存在一种或多种脱水剂的情况下，首先在两步方法中与式(iii)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>反应，其中r3具有如权利要求1所指定的含义随后与酸反应或通过氢解反应。9.用于制备根据权利要求l的式(I)化合物或者它的溶剂合物之一的方法，其特征在于将所述化合物的盐或所述化合物的盐的溶剂合物在加入碱的情况下通过色谱法转化为所述化合物。10.用于治疗和/或预防疾病的根据权利要求1至7中任何一项的化合物。11.根据权利要求1至7中任何一项的化合物在制备用于治疗和/或预防疾病的药物中的应用。12.根据权利要求1至7中任何一项的化合物在制备用于治疗和/或预防细菌性疾病的药物中的应用。13.药物，其包含与至少一种惰性的、非毒性的药用赋形剂组合的至少一种根据权利要求1至7中任何一项的化合物。14.根据权利要求13的药物，其用于治疗和/或预防细菌感染。15.用于在人和动物中控制细菌感染的方法，该方法施用抗菌有效量的根据权利要求1至7任一项的至少一种化合物或根据权利要求13或14的药物。全文摘要本发明涉及式(I)的抗菌酰胺大环类，其中R²⁶表示氢，卤素原子，氨基或甲基，R⁷表示式(II)，(III)，(IV)或(V)的基团，其中R¹表示氢或羟基并且*是与碳原子的键合位点，R²表示氢或甲基，用于制备其的方法，它们用于治疗和/或预防疾病的应用，以及它们用于制备药物的应用，所述药物用于治疗和/或预防疾病，特别是细菌性感染的应用。文档编号C07K5/10GK101228182SQ200680018839公开日2008年7月23日申请日期2006年3月22日优先权日2005年3月30日发明者克斯廷·享宁格,卡琳·菲舍尔,斯泰芬·韦甘德,约兰多·坎乔-格朗德,西格弗里德·拉达茨,赖纳·恩德曼,马丁·米克尔斯申请人:艾库里斯有限及两合公司