生产1-烷基-3-苯基尿嘧啶的方法

专利名称：：生产1-烷基-3-苯基尿嘧啶的方法生产l-烷基-3-苯基尿嘧啶的方法
技术领域：
：本发明涉及一种通过使式II的3-苯基尿嘧啶和式III的烷基化试剂反应而制备式I的l-烷基-3-苯基尿嘧啶的方法其中变量如下所定义W为d-C6烷基；Rz和W相互独立地为氢、d-Q烷基或d-C6卣代烷基；!^和RS相互独立地为氢、卣素、M、d-C6烷基或d-C6卣代烷基；116和117相互独立地为氢、d-C6烷基、d-C6烷氧基、C3-Q链烯基、CVC6炔基、C3-Q环烷基、C3-C6环烯基、苯基或苄基；其中W如上所定义，和1^为囟素、硫酸氢根、d-C6烷基硫酸酯基、d-C6烷基碳酸酯基、CVC6烷基磺酰氧基、d-C6卤代烷基磺酰氧基或苯基磺酰氧基，其中苯环可带有一个或多个选自卣素、硝基、d-C6烷基和d-C面代烷基的取代基；其中变量112-117如上所定义R、L1其中在整个反应过程中pH通过每次加入少许碱而保持在1-6的范围内。通式I的l-烷基-3-苯基尿嘧咬原则上由WO01/83459已知。它们可如WO01/83459所教导的那样制备。N-烷基化例如描述在US4，943，309中。此外，制备具有硫酰胺侧链的l-烷基-3-苯基尿嘧啶描述在PCT/EP/04/013615中。然而，由于硫酰胺侧链可以容易地被烷基化，这些程序具有产生副反应如在磺酰胺氮原子上烷基化或形成二烷基化产物的缺点。相应的是已知在碱存在下以简单的方式使用硫酸二酯或芳烃磺酸酯烷基化硫酸二酰胺(例如R.Sowada，J.Prakt.Chem.25,88,1964)。此外，对三取代的硫酸二酰胺而言，形成四取代的硫酸二酰胺是已知的(例如B.Unterhalt,E.Seebach，Arch.Pharm.314，51，1981)。还可烷基化其中酰胺官能团已带有酰基的硫酸二酰胺(例如K.C.C.Bancroft等人，J.Heterocycl.Chem.15,1521，1978;A.Martinez等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.9，21,3133，1999)。因此，本发明的目的为提供一种制备式I的l-烷基-3-苯基尿嘧啶的简单经济的方法，该方法抑制了不希望的副反应如形成二烷基化的副产物，并同时获得高产率和高纯度有价值产物。令人惊讶的是，已发现该目的通过其中使式II的3-苯基尿嘧啶和式III的烷基化试剂相互反应的方法而实现<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中变量R2-R7如上所定义,R、L1其中W如上所定义，和W为亲核性的可取代的离去基团，其中在整个反应过程中pH通过每次加入少许碱而保持在1-6的范围内。因此，本发明涉及一种制备式I的l-烷基-3-苯基尿嘧啶的方法，该方法包括使式II的3-苯基尿嘧啶和式III的烷基化试剂反应，其中在整个反应过程中pH通过每次加入少许碱而保持1-6的范围内。本发明方法以高产率和高纯度提供了式I的l-烷基-3-苯基尿嘧咬。考虑到所用的式II的3-苯基尿嘧咬在尿嘧啶环和侧链上均具有可烷基化的反应性NH基团，这是令人惊讶的。因此，本领域熟练技术人员会预期大量副反应，例如形成相应的N-烷基磺酰胺或N-烷基磺酰胺或N-烷基取代的尿嘧啶的混合物，包括形成低聚物或聚合物。取决于取代模式，式I的l-烷基-3-苯基尿嘧咬可含有一个或多个手性中心，在该情况下它们作为对映体或非对映体混合物而存在。因此，本发明提供了一种制备纯对映体或非对映体和其混合物的方法。式I的l-烷基-3-苯基尿嗜啶还可以其可农用盐的形式存在，其中盐的类型通常不重要。通常而言，合适的是其阳离子和阴离子分别对化合物I的除草作用均不具有不利作用的那些阳离子的盐或那些酸的酸加成盐。合适的阳离子尤其为碱金属，优选锂、钠和钾的离子，碱土金属，优选钙和镁的离子，以及过渡金属，优选锰、铜、锌和铁的离子，以及铵离子，其中需要的话l-4个氢原子可由d-Cr烷基、羟基-d-C4烷基、d-C4烷氧基-CVC4烷基、羟基-d-Cj烷氧基-d-C4烷基、苯基或苄基取代，优选铵离子、二甲-基铵离子、二异丙基铵离子、四甲基J绘离子、四丁基铵离子、2-(2-羟基乙-l-氧基)乙-l-基铵离子、二(2-羟基乙-l-基)铵离子、三甲基千基铵离子，另外还有锛离子、锍离子，优选三(CrQ烷基)锍离子，以及氧化锍离子，优选三(d-Q烷基)氧化锍离子。有用的酸加成盐的阴离子主要为氯离子、溴离子、氟离子、硫酸氬根、硫酸根、磷酸二氢根、磷酸氢根、硝酸根、碳酸氢根、碳酸根、六氟代硅酸根、六氟代磷酸根、苯甲酸根和d-C4链烷酸的阴离子，优选曱酸根、乙酸根、丙酸根和丁酸根。对取代基R、R7或作为苯环上基团提及的有机结构部分为对各基团成员的各列举的集合性术语。所有烃链，即所有烷基、卣代烷基、烷氧基、链烯基和炔基结构部分可为直链或支化。除非另有说明，囟化的取代基优选带有1-5个相同或不同的卤原子。在每种情况下卣素是指氟、氯、溴或橫。其它含义的实例如下-d-C4烷基例如甲基、乙基、正丙基、l-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-曱基丙基和l,l-二甲基乙基；-CVC6烷基上述d-C4烷基，以及例如正戊基、l-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、l-乙基丙基、正己基、l，l-二甲基丙基、1，2-二曱基丙基、l-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-曱基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、l-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1,2-三甲基丙基、l-乙基-l-曱基丙基和l-乙基-3-甲基丙基；-C广C4卤代烷基部分或全部由氟、氯、溴和/或硤取代的上述CrC4烷基，即例如氯甲基、二氯甲基、三氯曱基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯一氟代甲基、一氯二氟曱基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2-碟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2，2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、五氟乙基、2-氟丙基、3-氟丙基、2，2-二氟丙基、2，3-二氟丙基、2-氯丙基、3-氯丙基、2，3-二氯丙基、2-溴丙基、3-溴丙基、3,3,3-三氟丙基、3,3,3-三氯丙基、2,2，3,3,3-五氟丙基、六氟丙基、l-(氟甲基)-2-氟乙基、l-(氯甲基)-2-氯乙基、1-(溴甲基)-2-溴乙基、4-氟丁基、4-氯丁基、4-溴丁基和九氟丁基；画d-C6卣代烷基上述d-C4卣代烷基，以及例如5-氟戊基、5-氯戊基、5-溴戊基、5-碘戊基、十一氟戊基、6-氟己基、6-氯己基、6-溴己基、6-碘己基和十三氟己基；國CVC7环烷基具有3-7个环成员的单环饱和烃，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基；-CVC7环烯基具有3-7个环成员的单环部分不饱和烃，例如环丙-l-烯基、环丙-2-烯基、环丁-l-烯基、环丁-2-烯基、环丁-l，3-二烯基、环戊-l-烯基、环戊-2-烯基、环戊-3-烯基、环戊-2，4-二烯基、环己-l-烯基、环己國2-烯基、环己画3-烯基；环己-l，3-二烯基、环己-1，5漏二烯基、环己-2,4漏二烯基或环己-2,5-二烯基；-Q-C6链烯基例如l-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、l-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、l-甲基-l-丙烯基、2-甲基-l-丙烯基、l-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、l-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-l-丁烯基、2-甲基-l-丁烯基、3-甲基-l-丁烯基、l-曱基-2-丁烯基、2-曱基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、l-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3_甲基_3_丁烯基、1，1-二甲基-2-丙烯基、1,2-二甲基-1-丙烯基、1，2-二甲基-2-丙埽基、l-乙基-l-丙烯基、l-乙基-2-丙烯基、l-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、l-甲基-l-戊烯基、2-甲基-l-戊烯基、3-曱基-l-戊烯基、4-曱基-l-戊烯基、l-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-曱基-2-戊蹄基、4-曱基-2-戊烯基、l-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、l-甲基-4-戊烯基、2-曱基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1，1-二甲基-2-丁烯基、1,1-二甲基-3-丁烯基、1，2-二曱基-1-丁烯基、1，2-二曱基-2-丁烯基、1，2-二甲基-3-丁烯基、1，3-二曱基-1-丁烯基、1，3-二甲基-2-丁烯基、1,3-二甲基-3-丁烯基、2,2-二曱基-3-丁烯基、2，3-二甲基-1-丁烯基、2，3-二甲基-2_丁烯基、2,3-二甲基-3-丁烯基、3,3-二甲基-1-丁烯基、3，3-二甲基-2-丁烯基、l-乙基-l-丁烯基、l-乙基-2-丁烯基、l-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1,1，2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、l-乙基-2-甲基-l-丙烯基和l-乙基-2-甲基-2-丙烯基；-CrC6炔基例如乙炔基、l-丙炔基、2-丙炔基、l-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、l-甲基-2-丙炔基、l-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、l-甲基-2-丁炔基、l-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、3-甲基-l-丁炔基、1，1-二甲基-2-丙炔基、l-乙基-2-丙炔基、l-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、l-甲基-2-戊炔基、l-甲基-3-戊炔基、l-甲基-4-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、3-甲基-l-戊炔基、3-甲基-4-戊炔基、4-曱基-l-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、1，1-二甲基-2-丁炔基、l，l-二曱基-3-丁炔基、1,2-二曱基-3-丁炔基、2,2-二甲基-3-丁炔基、3,3-二甲基-l-丁炔基、l-乙基-2-丁炔基、l-乙基-3-丁炔基、2-乙基-3-丁炔基和1-乙基-l-甲基-2-丙炔基；-d-C4烷氡基例如曱氧基、乙氧基、丙氧基、1-曱基乙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基、2-曱基丙氧基和l,l-二甲基乙氧基；-d-C6烷氧基上述d-C4烷氧基，以及例如戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲氧基丁氧基、l，l-二曱基-丙氧基、1，2-二甲基丙氧基、2，2-二曱基丙氧基、1-乙基丙氡基、己氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、4-甲基戊氧基、1,1-二甲基丁氧基、1，2-二曱基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、2，3-二甲基丁氧基、3，3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1，1，2-三甲基丙氧基、1，2，2-三甲基丙氧基、l-乙基-l-曱基丙氧基和l-乙基-2-曱基丙氧基。在本发明方法的特别优选的实施方案中，变量R、I^具有如下含义，在每种情况下单独或组合R1为d-Q烷基；优选甲基、乙基、正丙基、异丙基；非常优选甲基。R2为氢、d-C4烷基或d-C4卣代烷基；优选氢、甲基或CVd面代烷基；非常优选CrC4g代烷基；特别优选二氟甲基或三氟甲基；最优选三氟甲基。R3为氢、d-C4烷基或d-C4卣代烷基；优选氢、甲基或三氟甲基；非常优选氢oR4为氢或g素；优选氢、氟或卤素；非常优选氢或氟；特别优选氟。R5为卣素、M或Crd卣代烷基；优选氟、氯、M或三氟曱基；还优选卣素或氛基；非常优选氟、氯或氛基；特别优选氯或氰基；最优选氯。R6为氢或d-C4烷基；还优选d-C6烷基；非常优选d-C4烷基；特别优选曱基、乙基、正丙基或异丙基，最优选异丙基。R7为氢或d-C4烷基；还优选d-C6烷基；非常优选d-d烷基；特别优选甲基、乙基、正丙基或异丙基，最优选甲基。在本发明方法的同样优选的实施方案中，W具有如下含义R2为氢或d-C6卤代烷基，优选d-C6卣代烷基，非常优选CrC4卤代<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>烷基，特别优选二氟甲基或三氟甲基，最优选三氟曱基。在本发明方法的同样优选的实施方案中，W具有如下含义R2为C广C6烷基或CrC6卤代烷基，优选d-C4烷基或d-C6面代烷基，非常优选d-C4自代烷基，特别优选二氟曱基或三氟甲基，最优选三氟甲基。在本发明方法的同样优选的实施方案中，R"具有如下含义R4为氢或卣素，优选氢，同样优选囟素，非常优选氟或氯。在本发明方法的特别优选的实施方案中，制备式I.a(对应于其中R2=CF3、R3-H和R7-CH3的式I)的l-烷基-3-苯基尿嘧啶，尤其是表1的l-烷基-3-苯基尿嘧啶I.a.l-I.a.24，其中变量R1、R4、115和116的定义，在每种情况下单独或相互的组合对本发明方法均特别重要。<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>l.a.17CH3HHCH(CH3)2l.a.18C2H5HHCH(CH3)2l.a.19CH3FHCH(CH3)2l.a.20C2H5FHCH(CH3)2l.a.21CH3HCICH(CH3)2l.a，22C2H5HCICH(CH3)2l.a.23CH3FCICH(CH3)2l.a.24C2H5FCICH(CH3)2本发明方法包括使式II的3-苯基尿嘧啶和式III的烷基化试剂反应，其中在整个反应过程中pH通过每次加入少许碱而保持在1-6的范围内，一L1III6式III的烷基化试剂的基团L1为亲核性的可取代的离去基团，优选卣素、硫酸氬根、CrC6烷1^充酸酯基、d-Q烷基碳酸酯基、CrC6烷基磺酰氧基、CrC6卣代烷基磺酰氧基或苯基磺酰氧基，其中苯环可带有一个或多个选自卣素、硝基、d-C6烷基和d-C6卣代烷基的取代基；非常优选卣素、d-C6烷基硫酸酯基、CrC6烷基磺酰氧基、d-C6卤代烷基磺酰氧基、苯基磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、对氯代苯基磺酰氧基、对溴代苯基磺酰氧基或对硝基苯基磺酰氧基；特别优选卣素、CrC6烷1^危酸酯基、d-C6烷基磺酰氧基、CrQ卣代烷基磺酰氧基或苯基磺酰氧基；非常优选d-C6烷基疏酸酯基；最优选d-C6烷基硫酸酯基；还特别优选氯、溴或碘、甲基硫酸酯基、甲基磺酰氧基、三氟曱基磺酰氧基或苯基磺酰氧基。式II的3-苯基尿嘧啶由WO01/83459和WO04/39768已知且可根据所引用文献制备。优选的烷基化试剂为d-C6烷基卣化物、硫酸二d-C6烷基酯、碳酸二d-C6烷基酯、d-C6烷基磺酸、d-C6烷基磺酸d-Q烷基酯、d-C6卤代烷基磺酸、CrC6卣代烷基磺酸d-C4烷基酯或苯基磺酸CrC4烷基酯，其中苯环可带有一个或多个选自卣素、硝基、d-C6烷基和d-Q卤代烷基的取代基。非常优选的烷基化试剂为d-C6烷基卣化物、硫酸二d-C6烷基酯、CVC6烷基磺酸d-Q烷基酯或苯基磺酸CVC4烷基酯。同样，非常优选的烷基化试剂为d-Q烷基卣化物、硫酸二d-C6烷基酯、碳酸二CrC6烷基酯、d-C6烷基磺酸d-C4烷基酯或苯基磺酸d-C4烷基酯。特别优选的烷基化试剂为d-C6烷基卣化物和疏酸二d-Q烷基酯；最优选硫酸二d-C6烷基酯。同样，特别优选的烷基化试剂为d-C6烷基卣化物、硫酸二CVC6烷基酯和碳酸二d-C6烷基酯；非常优选d-C6烷基囟化物和硫酸二d-C6烷基酯；最优选硫酸二d-C6烷基酯。特别优选的烷基化试剂为甲基化试剂或乙基化试剂，例如甲基碘、乙基碘、甲基溴、甲基氯、乙基溴、乙基氯、硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、d-C6烷基磺酸曱酯或CVQ烷基磺酸乙酯或上述苯基磺酸的甲酯或乙酯。同样，特别优选的烷基化试剂为甲基化试剂或乙基化试剂，例如甲基碟、乙基碘、曱基溴、甲基氯、乙基溴、乙基氯、硫酸二曱酯、碳酸二甲酯、硫酸二乙S旨、d-C6烷基磺酸甲酯或d-C6烷基磺酸乙酯或上述苯基磺酸的甲酯或乙酯。非常特别优选的甲基化试剂为硫酸二甲酯。在本发明方法中，烷基化试剂基于式II的3-苯基尿嘧啶既可以等摩尔量，也可以亚化学计量或超化学计量使用。通常而言，基于式II的3-苯基尿嘧咬使用至少等摩尔量的烷基化试剂III。式II的3-苯基尿嘧啶与烷基化试剂III的摩尔比通常为1:1-1:3，优选1:1-1:1.3。适合本发明反应的碱为所有常规的有机和无杌喊。合适的碱通常为无机化合物，例如碱金属和碱土金属氩氧化物如氬氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化钙，碱金属和碱土金属氧化物如氧化锂、氧化钠、氧化钙和氧化镁，碱金属和碱土金属氩化物如氢化锂、氩化钠、氢化钾和氢化钙，碱金属或碱土金属氟化物如氟化铯，碱金属氨基化物如氨化锂、氨化钠和氨化钾，碱金属和碱土金属碳酸盐如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾和碳酸钩，以及碱金属碳酸氢盐如碳酸氢钠，有机金属化合物，尤其是碱金属烷基化物，例如甲基锂、丁基锂和苯基锂，烷基卤化镁如曱基氯化镁，以及碱金属和碱土金属醇物如甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钾、叔戊醇钾和二甲氧基镁，此外还有有机碱，例如氨，伯胺如甲胺、乙胺、己胺、苯胺，仲胺如二甲胺、二乙胺，叔胺如三甲胺、三乙胺、二异丙基乙基胺、三丁胺，以及N-曱基哌啶、吡啶，取代的吡吱如可力丁、卢剔啶和4-二曱基氨基吡啶，以及双环胺如1，8-二氮杂双环[5.4.0十一碳-7-烯(DBU)、1，5-二氮杂双环[4,3.0]-壬-5-烯(DBN)或1，4-二氮杂双环[2.2.2辛烷(DABCO)。优选碱选自碱金属和碱土金属氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂，碱金属和碱土金属氧化物如氧化钙，碱金属和碱土金属碳酸盐如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸镁、碳酸锔、碳酸锌，碱金属碳酸氢盐如碳酸氢钠以及氨或叔胺如三乙胺；特别优选选自碱金属和碱土金属氢氧化物、氨以及叔胺。特别优选碱选自碱金属和碱土金属氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂，碱金属和碱土金属氧化物如氧化钙，碱金属和碱土金属碳酸盐如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸镁、碳酸钩、碳酸锌以及碱金属碳酸氢盐如碳酸氢钠。在本发明方法的特别优选的实施方案中，所用碱为氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾或碳酸氢钠或碳酸氢钾。在本发明方法的非常优选的实施方案中，所用碱为碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物，优选碱金属氢氧化物。碱基于式II的3-苯基尿嘧咬通常以等摩尔量使用；然而，它们还可以催化量，以过量或合适的话作为溶剂使用。优选基于化合物II使用至少等摩尔量的碱。碱的量通常为基于每摩尔化合物II不超过1.3mol。在本发明反应中，pH在整个反应过程中通过每次加入少许碱而保持在l-6的范围内。在整个反应过程中，pH通过每次加入少许碱优选保持在2-6;非常优选3-6;特别优选4-6的范围内。"每次加入少许碱，，指反应过程中碱是以单独的份，即以至少2份，或以超过2份至许多份加入或连续加入。在本发明方法的具体实施方案中，pH在反应过程中可通过每次加入少许碱而通过不同方式保持在1-6的范围内，其中这些实施方案单独及其组合均为本发明方法的具体实施方案在本发明方法的优选实施方案中，在反应起始时将pH调节至1-6，然后在反应过程中将起始调节的值保持恒定。在本发明方法的另一优选实施方案中，将反应起始过程中调节至1-6的pH在反应过程中连续变化至1-6范围内的另一pH。在本发明方法的另一优选实施方案中，在反应过程中重复pH的连续变化，其中该重复可进行所需次数。在本发明方法的另一优选实施方案中，在反应起始过程中首先将pH调节至l-6，并首先将所调节的值保持恒定。部分反应之后，接着将其变化至1-6范围内的不同pH,然后再将该新调节的值保持恒定。然后在部分反应之后又可将该新调节的pH再变化至1-6范围内的不同pH，即部分反应之后可将所调节的1-6范围内的pH变化所需次数。这意味着在每种情况下在部分反应之后，将反应起始过程中调节至1-6的pH变化至1-6范围内的不同pH，其中所述变化进行一次或多次并且将各个变化的pH保持恒定直至下次变化。在本发明方法的特别优选的实施方案中，在部分反应之后，将反应起始过程中调节至l-6的pH变化至l-6范围内的不同pH，进行不时。其它可行的优选实施方案为上述优选实施方案的中间形式的所有变型，因此其中还可使pH跳至l-6范围内的不同值。每当需要时，所有这些优选实施方案可相互组合和/或重复。在反应起始过程中调节至1-6的pH可高于通过pH变化调节的pH值。此夕卜，在反应起始过程中调节至1-6的pH可低于通过pH变化调节的pH值。此外，在反应起始过程中调节至1-6的pH可在通过pH变化调节的pH值之间。特别优选在反应起始过程中调节至1-6的pH高于通过pH变化调节的pH值。本领域熟练技术人员可通过标准方法，例如通过周期性或连续性测量pH而测定pH。对反应而言，可使式II的3-苯基尿嘧咬、式III的烷基化试剂和碱以任何本身方式接触，其中每次加入少许碱。这意味着可将反应组分和碱分开、同时或依次51入反应容器中并反应，其中每次加入少许碱。优选首先将式II的3-苯基尿嘧啶和式III的烷基化试剂合适的话与所需溶剂一起投入反应容器中，然后通过每次加入少许碱建立所需的反应条件。然而，还可将合适的话在溶剂中的绝大部分量或全部量的式II的3-苯基尿嘧咬和式III的烷基化试剂引入反应容器中，并通过每次加入少许碱而建立所需的反应条件。有利的是3-苯基尿嘧啶II和烷基化试剂III的反应在溶剂存在下进行。取决于温度范围，适合于这些反应的溶剂为脂族、环脂族或芳族烃如戊烷、己烷、环戊烷、环己烷、甲苯、二甲苯，氯代脂族和芳族烃如二氯甲烷，三氯曱烷，1,2-二氯乙烷，1，1,2，2-四氯乙烷，氯苯，1,2-、1,3-或1,4-二氯苯，氯甲苯、二氯甲苯，开链二烷基醚如二乙基醚、二正丙基醚、二d异丙基醚、曱基叔丁基醚，环醚如四氢呋喃、1，4-二噁烷、茴香醚，二醇醚如乙二醇二甲基醚、乙二醇二乙基醚、二甘醇二甲基醚、二甘醇二乙基醚，d-C4醇如曱醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇，脂族羧酸d-C6烷基酯如乙酸甲酯、乙酸乙酯或乙酸正丁酯；酮类如丙酮、曱基乙基酮、甲基异丙基酮、甲基异丁基酮、丁酮，碳酸酯如碳酸二乙酯和碳酸亚乙西旨，N，N-二烷基酰胺如N，N-二甲基曱酰胺或N，N-二甲基乙酰胺，N-烷基内酰胺如N-甲基吡咯烷酮，亚砜如二曱亚砜，四烷基脲如四甲基脲、四乙基脲，四丁基脲，二甲基亚乙基脲，二曱基亚丙基脲或这些溶剂的混合物。优选的溶剂为N,N-二曱基曱酰胺、N-曱基吡咯烷酮、丙酮、二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、氯苯、乙酸曱酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯或这些溶剂的混合物。优选式II的3-苯基尿嘧啶的烷基化在-5。C至100。C的温度下，优选在0-80。C的温度下，尤其是在20-70。C的温度下，非常优选在20-60'C的温度下进行。反应时间可通过本领域熟练技术人员以本身常用的方式通过标准方法如薄层色镨法或HPLC确定。反应可在大气压力、减压或升高的压力下，合适的话在惰性气体下连续或分批进行。后处理反应混合物以获得式I的l-烷基-3-苯基尿嘧咬可通过常用于此的方法而进行。通常而言，通过常规方法如通过蒸馏除去所用溶剂。然后可在水不溶混性有机溶剂中吸收l-烷基-3-苯基尿嘧啶I，然后使用合适的话酸化的水萃取任何杂质，干燥产物并在减压下除去溶剂。为了进一步提纯，可使用常规方法如结晶、沉淀或色谱法。在本发明方法的另一变型中，反应还可在多相体系中进行。优选本发明方法的这个变型。关于烷基化试剂、pH、碱、温度、压力和后处理适用上面的描述。通常对后处理而言，当使用两相体系时，使相分离并通过已知方法相互分开i也后处理。优选反应在相转移催化剂存在下在水性/有机多相体系中进行。相转移催化剂的实例为季铵盐、锈盐、冠醚或聚乙二醇。合适的季铵盐例如包括四(d-ds)烷基氟化铵、四(d-ds)烷基氯化铵、四(d-ds)烷基溴化铵、四(C广ds)烷基碘化铵、四(Crds)烷基四氟硼酸铵、四(d-d8)烷基二硼酸铵、四(d-ds)烷l^克酸氢铵、四(d-ds)烷基氢氧化铵、四(d-d8)烷基高氯酸铵和四(Crds)烷基硼酸铵，例如四曱基氟化铵四7K合物、四甲基氟化铵、四丁基氟化铵、四丁基氟化铵三7]C合物、四甲基氯化铵、四乙基氯化铵、四丙基氯化铵、四丁基氯化铵、十二烷基三曱基氯化铵、曱基三丁基氯化铵、甲基三辛基氯化铵、甲基三辛基氯化铵；四曱基溴化铵、四乙基氯化铵水合物、四乙基溴化铵、四丙基溴化铵(TPAB)、四丁基溴化铵(TEAB)、四己基溴化铵、四辛基溴化铵、十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)、十二烷基三甲基溴化铵、四甲基溴化铵、四丁基哄化铵、四己基^Ht铵、四丁基四氟硼酸铵、Cn-d4三曱基二硼酸铵、四丁基硫酸氩铵(TBAHS)、四甲基氢氧化铵(TMAOH)、四乙基氢氧化铵、四丙基氢氧化铵、四丁基氢氧化铵、四丁基高氯酸铵、C『d4烷基三曱基硼酸铵、Cn-d4烷基三甲基二硼酸铵；N-千基三(d-ds)烷基氯化铵、N-苄基三(CrC化)烷基溴化铵或N-苄基三(Crds)烷基氟化铵，例如苄基三甲基氯化铵(BTMAC)、苄基三乙基氯化铵(BTEAC)、苄基三乙基溴化铵、苄基三丁基氯化铵、苄基三丁基溴化铵；苯基三(d-ds)烷基氯化铵、苯基三(d-ds)烷基溴化铵或苯基三(Crds)烷基氟化铵，例如苯基三甲基氯化铵(PTMAC);芳族铵盐，例如十六烷基吡咬馕氯化物、N，N-二甲基哌咬镥氢氧化物、吡。定错氟化物、吡咬错氯化物或吡咬镛溴化物，例如l-鯨蜡基吡咬错氯化物单水合物、鲸蜡基吡啶错溴化物；优选四丁基氯化铵、甲基三丁基氯化铵、甲基三辛基氯化铵、四丁基溴化铵、四己基溴化铵、四辛基溴化铵、四丁M化铵、四己基碘化铵、四丁基硫酸氢铵和四丁基氢氧化铵。合适的锈盐例如包括CVC18烷基三苯基氯化锛、d-ds烷基三苯基溴化锛、Q-ds烷基三苯基乙酸锬，例如曱基三苯基溴化镇、乙基三苯基溴化锛、乙基三苯M化镇、乙基三苯基乙酸锛、丁基三苯基氯化锬、丁基三苯基溴化锬，四(Crds)烷基氯化锬或四(Crds)烷基溴化锛，例如四丁基溴化锛，四苯基氯化锛或四苯基溴化锬，节基三苯基氯化锛或节基三苯基溴化镇。合适的冠醚例如包括18-冠醚-6，二苯并-18-冠醚-6。合适的聚乙二醇例如包括二乙二醇二丁醚(-二甘醇二丁醚)、四乙二醇二甲醚(=四甘醇二甲醚)、三乙二醇二甲醚(-三甘醇二曱醚)、聚乙二醇二甲醚。通常而言，相转移催化剂的用量基于3-苯基尿嘧啶II为至多20摩尔%，优选1-15摩尔％，尤其是2-12摩尔％。多相体系包含水相和至少一个有机液相。此外，也可存在固相。水相优选为碱溶液。适合本发明方法的该优选变型的碱为上述所有常规有机和无机碱，尤其是上述优选或特别或非常优选的碱。优选的碱为碱金属和碱土金属氢氧化物如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化钙；碱金属和碱土金属碳酸盐如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾和碳酸钩和碱金属碳酸氬盐如碳酸氢钠。特别优选使用碱金属或碱土金属氢氧化物，非常优选^<金属氢氧化物如氢氧化钠。碱基于式n的3-苯基尿嘧咬通常以等摩尔量使用；然而，它们还可以催化量、过量或合适的话作为溶剂使用。优选基于化合物II使用至少等摩尔量的碱。碱的量通常为每摩尔化合物II不超过1.3摩尔。水相特别优选为碱如碱金属或碱土金属氢氧化物、碳酸盐，碱金属碳酸氢盐，氨或水溶性伯胺、仲胺或叔胺在水中的溶液。水相特别优选为碱金属或碱土金属氢氧化物、碳酸盐或碱金属碳酸氢盐在水中的溶液。取决于温度范围，有机相的优选溶剂为脂族、环脂族或芳族烃，例如戊烷、己烷、环戊烷、环己烷、甲苯、二曱苯，氯代脂族和芳族烃如二氯甲烷，三氯甲烷，1，2-二氯乙烷，1,1,2，2-四氯乙烷，氯苯，1，2陽、1,3-或1,4画二氯苯，氯甲苯，二氯甲苯，开链二烷基醚如二乙醚、二正丙醚、二异丙醚、曱基叔丁基醚，环醚如四氢呋喃(THF)和茴香醚，脂族羧酸d-C6烷基酯如乙酸甲酯、乙酸乙酯或乙酸正丁酯或这些溶剂的混合物。有机相的优选溶剂为乙酸乙酯、乙酸正丁酯、氯苯、THF、甲苯或这些溶剂的混合物；非常优选乙酸乙酯、乙酸正丁酯、氯苯和这些溶剂的THF混合物，以及甲苯和曱苯的THF混合物。例如当式I的l-烷基-3-苯基尿嘧啶，式II的3-苯基尿嘧啶，式III的烷基化试剂，碱和/或相转移催化剂未完全溶解时，反应过程中可产生固相。在本发明方法的优选实施方案中，多相体系包含作为水相的碱金属氢氧化物水溶液如氢氧化钠溶液，以及作为有机相的甲苯和四氢呋喃，或二氯甲烷和四氢呋喃，氯苯和四氢呋喃，或乙酸乙酯或乙酸正丁酯。对反应而言，可使式II的3-苯基尿嘧啶、式III的烷基化试剂、碱和合适的话相转移催化剂以本身的任何方式接触，其中每次加入少许碱。可将反应组分、碱和合适的话相转移催化剂分开、同时或依次引入反应器中并反应，其中每次加入少许碱。例如，首先可将式II的3-苯基尿嘧咬投入上述一种有机溶剂或溶剂混合物中。然后，伴随着混和，加入每次少许的碱水溶液、烷基化试剂III和合适的话相转移催化剂。优选首先将式II的3-苯基尿嘧啶和式III的烷基化试剂和相转移催化剂投入具有所需溶剂的反应容器中，然后通过每次加入少许碱建立所需的反应条件。然而，还可将合适的话在溶剂中的绝大部分量或全部量的式II的3-苯基尿嘧啶和式III的烷基化试剂和合适的话相转移催化剂引入反应容器中，并通过每次加入少许碱而建立所需的反应条件。以下实施例用于阐述本发明。除其它测量外，还测定了所需3-苯J^尿嘧啶I与相应的二烷基化副产物A之比<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>1.在不同的恒定pH值下的本发明反应首先将12.5g(24.5mmo1)的2-氯-5-[3,6-二氢-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1(2印-嘧啶基1-4-氟-N-U曱基-(l-甲基乙基)氨基1磺酰基}苯甲酰胺、0.8g(2.5mmol)的四丁基溴化铵(-TBAB)和3，7g(29.7mmol)的硫酸二曱酯在25。C下投入甲苯、水和THF的混合物中，并将混合物经6小时加热至邻。C。然后通过加入10%浓度的NaOH水溶液在反应混合物中建立所需的pH。在整个反应过程中，加入其它的10%浓度的NaOH水溶液以使在整个反应过程中pH为预先建立的pH。反应结束之后，使相分离，干燥有机相并除去溶剂。产率以及所需3-苯基尿嘧啶I与不希望的二烷基化产物A之比通过定量的HPLC(购自waters的SymmetryC185nm，250x4.6mm;波长205nm;流动相A(O.l体积％在H20中的11304)和B(O.l体积％在CH3CN中的HsP04)的梯度；B经25分钟从35%增加至100%，然后经2分钟返回至35%;流速lml/分钟)或通过定性的HPLC(购自waters的SymmetryC185pm，250x4.6mm;波长220nm;流动相40重量％乙腈/60重量%7K/0.1重量％的85%浓度的H3P04;流速1.5ml/分钟)测定。在不同的恒定pH值下，1-烷基-3-苯基尿嘧啶1丄23(111:12.0分钟；RT原料10.0分钟)的产率和所需3-苯基尿嘧啶I与不希望的二烷基化产物A(下文中为"二烷基化产物A.a.23"(RT:13.4分钟))之比示于表2，其中R^CH"R2=CF3、R3=H、R4=F、R5=C1、R6=CH(CH3)2、R7=CH3:表2<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>2.在可变pH下的本发明反应首先将40.0g(0.0785mol)的2-氯-5-3，6-二氢-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1(2印-嘧啶基-4-氟-N-U甲基-(l-曱基乙基)氨基磺酰基}苯甲酰胺、2.5g(0.0078mol)的四丁基溴化铵^TBAB)和12.1g(0.0957mol)的硫酸二甲酯在25。C下投入曱苯、水和THF的混合物中，并将混合物加热至40。C。然后通过加入10%浓度的NaOH水溶液在反应混合物中建立5.3-5.5的pH。在40。C下将混合物搅拌1小时，在此期间加入其它10%浓度的NaOH水溶液，以使pH恒定在预先建立的pH。l小时后，停止加入10%浓度的NaOH水溶液，且pH降至4.4-4.5。加入其它0.9g(0.0071mol)的硫酸二甲酯，在4.4-4.5的pH和40。C下将混合物再搅拌10小时。反应结束后，使相分离，干燥有机相并除去溶剂。如实验1所述测定在可变pH下的产率和所需的l-烷基-3-苯基尿嘧啶I.a.23与不希望的二烷基化产物A.a.23之比并示于表3中表3<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>3.对比实验在反应起始时单次加入碱首先将12.5g(24,5mmo1)的2-氯-5-3,6-二氢-2，6-二氧代-4-(三氟甲基)-1(2印-嘧啶基]-4-氟-N-U甲基-(l-曱基乙基)氨基磺酰基}苯曱酰胺、0.8g(2.5mmol)的四丁基溴化铵eTBAB)和3.7g(29.7mmoI)的硫酸二甲酯和11.6g(2.9mmo1)NaOH在25'C下投入曱苯、水和THF的混合物中，并将混合物经6小时加热至40°C。在反应起始时，pH为6.3，在反应结束时pH为4.2。反应结束后，使相分离，干燥有机相并除去溶剂。在反应起始时单次加入碱的情况下，如实验1所述测定产率和所需的l-烷基-3-苯基尿嘧啶I.a.23与不希望的二烷基化产物A.a.23之比并示于表4中表4<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>4.使用不同溶剂的本发明反应首先将12.5g(24,5mmol)的2-氯-5-[3,6-二氢-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1(211)-嘧啶基]-4-氟-N-U甲基-(l-甲基乙基)氨基磺酰基}苯甲酰胺、0.8g(2.5mmol)的四丁基溴化铵(-TBAB)和3.7g(29.7mmol)的硫酸二甲酯在25。C下投入溶剂或溶剂混合物中，并将混合物加热至40'C。然后通过加入10%浓度的NaOH水溶液在反应混合物中建立5.3-5.5的pH。在整个反应过程中，加入其它的10%浓度的NaOH溶液以使在整个反应过程中pH为预先建立的pH。反应结束之后，使相分离，干燥有机相并除去溶剂。如实验l所述对不同溶剂测定所需的l-烷基-3-苯基尿嘧啶I.a.23与不<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>反应结束之后，使相分离，干燥有机相并除去溶剂。如实验1所述对不同烷基化试剂测定所需的l-烷基-3-苯基尿嘧啶I.a.23与不希望的二烷基化产物A.a.23之比并示于表6中表6<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>7.在不同反应温度下的本发明反应首先将12.5g(24.5mmol)的2-氯-5-[3,6-二氢-2，6-二氧代-4-(三氟甲基)-1(211)-嘧啶基-4-氟-N-U曱基-(l-甲基乙基)氨基1磺酰基}苯甲酰胺、0.8g(2.5mmol)的四丁基溴化铵^TBAB)和3.7g(29.7mmol)硫酸二曱酯在25。C下投入甲苯、水和THF的混合物中，并将混合物加热至所述温度。然后通过加入10%浓度的NaOH水溶液在反应混合物中建立5.3-5.4的pH。在整个反应过程中，加入其它的10%浓度的NaOH水溶液以使在整个反应过程中pH为预先建立的pH。反应结束之后，使相分离，干燥有机相并除去溶剂。如实验1所述测定产率和所需的l-烷基-3-苯基尿嘧啶I.a.23与不希望的二烷基化产物A.a.23之比并示于表8中表8<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>8.加入曱基化试剂的变化8a.在反应起始时加入甲基化试剂首先将50.0g(0.98mo1)的2-氯-5-[3，6-二氢-2，6-二氧代-4-(三氟甲基)-1(2印-嘧啶基-4-氟-N-U甲基-(l-甲基乙基)氨基]磺酰基}苯甲酰胺、3.2g(0.0089mol)的四丁基溴化铵(-TBAB)和15.1g(0.12mol)硫酸二甲酯在25。C下投入甲苯、水和THF的混合物中，并将混合物加热至40°C。然后通过加入10%浓度的NaOH水溶液在反应混合物中建立5.3-5.5的pH。在整个反应过程中，加入其它的10%浓度的NaOH水溶液以^f吏在整个反应过程中pH为预先建立的pH。反应结束之后，使相分离，干燥有机相并除去溶剂。如实验1所述测定所需的l-烷基-3-苯基尿嘧啶I.a.23与不希望的二烷基化产物A.a.23之比并示于表9中表9<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>8b.反应过程中每次加入少许曱基化试剂首先将70.0g(0.1321mol)的2-氯-5-[3，6-二氢-2，6-二氧代-4-(三氟甲基)-1(211)-嘧啶基-4-氟-N-U甲基-(l-甲基乙基)氨基1磺酰基}苯曱酰胺、4.3g(0.0132mol)的四丁基溴化铵^TBAB)在25。C下投入曱苯、水和THF的混合物中，并将混合物加热至40°C。然后通过加入10%浓度的NaOH水溶液在反应混合物中建立5.3-5.5的pH。在整个反应过程中，加入其它的10%浓度的NaOH水溶液以使在整个反应过程中pH为预先建立的pH。将21.0g(0.17mol)在曱苯中的硫酸二曱酯经8小时逐滴加入。反应结束之后，使相分离，干燥有机相并除去溶剂。如实验1所述测定所需的l-烷基-3-苯基尿嘧啶I.a.23与不希望的二烷基化产物A.a.23之比并示于表10中表IO<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>9.在各种碱下的本发明反应在25'C下，首先将35.0g(68.6mmol)的2-氯-5-[3,6-二氢-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1(211)-嘧啶基-4-氟-]\-{[甲基-(1-甲基乙基)氨基1磺酰基}苯甲酰胺、2.2g(6.9mmol)的四丁基溴化铵(-TBAB)和10.6g(85.1mmol)硫酸二甲酯投入溶剂或溶剂混合物中，并将混合物温热至4ox:。然后通过加入10%浓度的碱水溶液将反应混合物的pH调节至5.3-5.5。在整个反应过程中，加入另外的10%浓度的碱的水溶液，以使在整个反应过程中pH恒定为预先调节的pH。4小时后，使相分离，干燥有机相并除去溶剂。如实验1所述对用不同碱进行的反应测定所需的l-烷基-3-苯基尿嘧啶I.a.23与不希望的二烷基化产物A.a.23之比并示于表11中表ll<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>*通过加入5%浓度的水溶液调节pH权利要求1.一种通过使式II的3-苯基尿嘧啶和式III的烷基化试剂相互反应而制备式I的1-烷基-3-苯基尿嘧啶的方法id="icf0001"file="S2006800179852C00011.gif"wi="82"he="34"top="5"left="5"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中变量如下所定义R1为C1-C6烷基；R2和R3相互独立地为氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；R4和R5相互独立地为氢、卤素、氰基、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；R6和R7相互独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6链烯基、C3-C6炔基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、苯基或苄基；id="icf0002"file="S2006800179852C00012.gif"wi="83"he="32"top="5"left="5"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中变量R2-R7如上所定义，R1-L1III，其中R1如上所定义，和L1为卤素、硫酸氢根、C1-C6烷基硫酸酯基、C1-C6烷基碳酸酯基、C1-C6烷基磺酰氧基、C1-C6卤代烷基磺酰氧基或苯基磺酰氧基，其中苯环可带有一个或多个选自卤素、硝基、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基的取代基；其中在整个反应过程中pH通过每次加入少许碱而保持在1-6的范围内。2.根据权利要求1的制备式I的l-烷基-3-苯基尿嘧啶的方法，其中所述烷基化试剂选自d-C6垸基卣化物、硫酸二d-C6烷基酯、d-d烷基其中变量R、I^如上所定义磺酸d-C6烷基酯和苯磺酸crc4烷基酯。3.根据权利要求1或2的制备式I的l-烷基-3-苯基尿嘧啶的方法，其中所述烷基化试剂为硫酸二d-C6烷基酯。4.根据权利要求1-3中任一项的制备式I的l-烷基-3-苯基尿嘧啶的方法，其中在整个反应过程中pH通过每次加入少许碱保持在3-6的范围内。5.根据权利要求1-4中任一项的制备式I的l-烷基-3-苯基尿嘧啶的方法，其中在反应起始时将pH调节至l-6，然后在反应过程中将起始调节的值保持恒定。6.根据权利要求1-5中任一项的制备式I的l-烷基-3-苯基尿嘧啶的方法，其中将反应起始过程中调节至1-6的pH在反应过程中连续变化至l-6范围内的另一pH。7.根据权利要求1-6中任一项的制备式I的l-烷基-3-苯基尿嘧啶的方法，其中在每种情况下在部分反应之后，将在反应起始过程中恒定调节至1-6的pH变化至1-6范围内的另一pH，其中所述变化进行一次或超过一次并将各个变化的pH保持恒定直至下次变化。8.根据权利要求1-7中任一项的制备式I的l-烷基-3-苯基尿嘧啶的方法，其中所述反应在相转移催化剂存在下在水性/有机多相体系中进行。9.根据权利要求8的制备式I的l-烷基-3-苯基尿嘧啶的方法，其中所述相转移催化剂选自季铵盐、锈盐、冠醚和聚乙二醇。10.根据权利要求8或9的制备式I的l-烷基-3-苯基尿嘧啶的方法，其中所述水相为碱金属或碱土金属氢氧化物、碳酸盐或碱金属碳酸氢盐在水中的溶液。11.根据权利要求1-10中任一项的制备式I的l-烷基-3-苯基尿嘧啶的方法，其中R"为CrC4闺代烷基；R3为氢；W为氢或氟；Rs为氯，和R6和R7为d-C6烷基。全文摘要本发明涉及一种通过使式(II)的3-苯基尿嘧啶和式(III)的烷基化试剂一起反应而制备式(I)的1-烷基-3-苯基尿嘧啶的方法，其中变量R¹-R⁷具有说明书中所给的含义，其特征在于在整个反应过程中pH通过每次加入少许碱而保持在1-6的范围内。文档编号C07D239/54GK101180277SQ200680017985公开日2008年5月14日申请日期2006年5月18日优先权日2005年5月24日发明者H·泽赫,J·H·韦威尔斯,J·格布哈特,M·凯尔,R·哈伯尔勒,S·勒尔,T·施密特申请人:巴斯福股份公司