专利名称：：选择的含环胺侧链的四环四氢呋喃衍生物的利记博彩app
技术领域：
：本发明涉及对血清素受体，特别是5-HT2A和5-HT2C受体，和对多巴胺受体，特别是多巴胺D2受体，具有结合亲和性的含有一个环胺侧链的新的取代的四环四氢呋喃衍生物，含有才艮据本发明的该化合物的药物组合物，其作为药物的应用，特別是在预防和/或治疗多种精神和神经障碍，尤其是某些精神病、心血管病和胃动力学障碍方面的应用，以及它们的制备方法。
背景技术：
：1997年10月23日公布的WO97/38991(JanssenPharmaceuticaN.V.)公开了可以作为治疗药物用于治疗或预防CNS障碍、心血管病或胃肠障碍的取代的四环四氛呋喃衍生物。特别是，该化合物显示出对血清素5-HT2受体，尤其是对5-HT2A和5-HT2c受体的亲和性。1999年4月22日公布的WO99/19317(JanssenPharmaceuticaN.V.)公开了在二苯并氮杂萆、二苯并氧杂萆、二苯并硫杂萆或二苯并化合物可用于治疗或预防CNS障碍、心血管病或胃肠障碍，并且显示出起作用比WO97/38991中公开的化合物更快。2003年6月12日/>布的WO03/048146(JanssenPharmaceuticaN.V.)和2003年6月12日/>布的WO03/048147(JanssenPharmaceuticaN.V.)公开了从单一的对映异构纯的前体出发，制备立体化学纯形式的反式和顺式稠合的3,3a,8,12b-四氢-2H-二苯并[3,4:6,7]环庚三烯并[l,2-b]呋喃衍生物的四种非对映体的每一种的方法。WO03/048146的化合物显示出对5-H丁2受体，特别是5-HT2A和5-HT2C受体的亲和性。WO03/048147的化合物显示出对血清素5-HT2A、5-HT2C和5-HT7受体，H广受体(pIC5Q=7.15-7.89),D2和/或D3受体和去曱肾上腺素重摄取转运蛋白(pIC50=6.03-7.34)的亲和性。后面两份出版物公开的化合物不含有环胺侧《连。2003年5月15日/>布的WO03/040122(JanssenPharmaceuticaN.V.)/:开了WO97/38991和WO99/19317中的化合物的扁桃酸盐。该盐被出乎意料地发现在高温和高相对湿度下比WO97/38991和WO99/19317中公开的化合物更稳定。发明概述本发明的目的是提供WO出版物WO97/38991和WO99/19317中的四环四氢吹喃书f生物的新的类似物，它们与该WO出版物中乂^开的化合物相比，具有优越的药理型式。这一目的通过式(I)的本发明新化合物、其可药用的酸或碱加成盐、立体化学异构形式、N-氧化物形式和季铵盐得以实现<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(I)其中W是氢，卣素或C"烷氧基；W是氢或氰基；和a)X是O或S;和A是一个式(a-1)、(a-2)或(a-3)基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(a-1)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(a-2)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(a-3)其中m是等于0、1、2或3的整数；RS和R"各自独立地是氢，C^烷基或芳基；W是氢，Cw烷基，d—6烷基羰基，d—6烷基羰氧基烷基，d—6烷氧基羰基，芳基，或是被选自羟基，C!—6烷氧基，C^烷基羰氧基和芳基的一个或多个取代基取代的Cw烷基；或者b)X是CH2;和A是以上的式(a-2)或(a-3)基团，其中m是等于0、1、2或3的整数；尺3和！14各自独立地是氲或Cw烷基；RS是氢，C2-6烷基，Cw烷基羰基，C"烷基羰氧基烷基，C^烷氧基羰基，或是被选自羟基和芳基的一个或多个取代基取代的C"烷基，条件是不包括2-羟乙基；和芳基是苯基，或是被选自卣素、羟基、Cw烷基和卣甲基的1、2或3个取代基取代的苯基。冲艮据本发明的化合物，其结构特征是在2-位存在一个环胺侧链。业已发现，这一侧链的存在使化合物具有对于D2受体的强有力的亲和性，这是上述WO申请WO97/38891和WO99/19317中的化合物不具备的活性，使得本发明化合物特别适用于治疗精神病，例如躁狂、兴奋、敌对行为和精神分裂的阳性症状。相反，本发明化合物对于去曱肾上腺转运蛋白(NET)重摄取没有任何明显的活性，这表明它们不具有可用的抗抑郁活性。当为某种治疗型式选择化合物时，这种抗抑郁活性的缺乏可能有利，特别是因为该化合物还对5-HT2A和5-H丁2c受体具有亲和性。在以上WO出版物中未曾提到或建议本发明化合物的这样一种活性型式。更具体地说，本发明涉及一种本发明通式(I)化合物，其可药用的酸或碱加成盐，立体化学异构形式，N-氧化物形式和季铵盐，其中!^是卤素；R2是氢；芳基是苯基，或是被卣素或卣曱基取代的苯基。特别是，本发明涉及一种通式(I)化合物，其可药用的酸或碱加成盐，立体化学异构形式，N-氧化物形式和季铵盐，其中X是O或S;A是以上式(a-l)、(a-2)或(a-3)的基团，其中m是等于1或2的整数；W和R"皮此独立地是氢或芳基；R"是Cw烷基或是被羟基取代基取代的C"6烷基。特别优选的本发明化合物包括与本申请中，特别是下面表l中标记的与No.5、12、17、27、28、29、34、35、36、39、44和44相应的石成性化合物，其可药用的酸或碱加成盐，立体化学异构形式，N-氧化物形式和季铵盐。更具体地说，它涉及符合下述的结构式(1-1)至(1-12)中之一的化合物，其可药用的酸或碱加成盐，立体化学异构形式，N-氧化物形式和季铵盐(I-l)(I-2)(1-4)(1-5)(I陽3)(1-6)(1-7)(1-8)(1-9)(1-10)(1-11)(1-12)发明详述在本申请的范围内，烷基被定义为有1-6个碳原子，或者如果另外指明，2-6个碳原子的一价直链或支链的饱和烃基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、l-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、戊基、己基；烷基还定义了一种有3-6个碳原子的一价环状饱和烃基，例如环丙基、曱基环丙基、环丁基、环戊基和环己基。除非另外指明，烷基的定义还包括在一个或多个碳原子上被一个或多个苯基、面素、氰基、氧、羟基、曱酰基和氨基任选取代的烷基，例如羟烷基，特别是鞋甲基和羟乙基，以及多卣烷基，特别是二氟曱基和三氟曱基。在本申请的范围内，卣素是氟、氯、溴和碘的通称。在本申请的范围内，"根据本发明的化合物"是指符合通式(I)的化合物，其可药用的酸或碱加成盐，立体化学异构形式，N-氧化物和季铵盐。可药用的盐被定义为包括式(I)化合物能够形成的具有治疗活性的无毒的酸加成盐形式。该盐可以通过用合适的酸处理石成形式的式(I)化合物得到，所述的酸的实例包括无机酸，例如氢卣酸，特別是盐酸，氲溴酸，石克酸，硝酸和磷酸；有才几酸，例如乙酸，羟基乙酸，三氟乙酸，丙酸，乳酸，丙酮酸，草酸，丙二酸，丁二酸，马来酸，扁桃酸，富马酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸，环己烷氨基石黄酸，水杨酸，对氨基水杨酸，双羟萘酸和扁一兆酸。优选的盐是得自三氟乙酸(C2HF3〇2,三氟乙酸盐)，草酸(。2&02,草酸盐)和扁桃酸(C6H5C203H3,扁桃酸盐)。反过来，该盐形式可以用合适的石咸处理，转化成游离形式。在本申请范围内使用的加成盐一词还包括式(I)化合物及其盐能够形成的溶剂化物，这些溶剂化物的实例是水化物和醇化物。式(I)化合物的N-氧化物形式意味着包括其中一个或几个氮原子被氧化成所谓的N-氧化物的式(I)化合物，尤其是其中一个或多个叔氮(特别是带有R1和W取代基的叔氮)被N-氧化的那些N-氧化物。这样的N-氧化物容易由不具任何发明技能的技术人员得到，它们是式(I)化合物的明显的替代物，因为这些化合物是在人体摄入后通过氧化形成的代谢物。正如一般所知道的，氧化通常是药物代谢中涉及的第一步(TextbookofOrganicMedicinalandPharmaceuticalChemistry,1977,pp70_75)。同样还知道，化合物的代谢物形式也能够代替化合物本身对人施用，效果大致相同。本发明的化合物具有至少一个可被氧化的氮(叔胺部分)。因此在人体代谢中非常可能形成N-氧化物。式(I)化合物可以按照本领域已知的将三^介氮转化成其N-氧化物形式的方法转化成相应的N-氧化物形式。该N-氧化反应通常通过式(I)起始物与合适的有机或无机过氧化物反应进行。合适的无机过氧化物包括，例如，过氧化氢、碱金属或碱土金属过氧化物，如过氧化钠、过氧化钾；合适的有机过氧化物包括过氧酸，例如，过氧苯甲酸或卣代过氧苯曱酸，如3-氯过氧苯曱酸)，过氧链烷酸(如过氧乙酸)，烷基氬过氧化物(如叔丁基氢过氧化物)。合适的溶剂是，例如，水、低级链烷醇(如乙醇等)、烃类(如曱苯)、酮类(如2-丁酮)、卣化烂类(如二氯曱烷)，以及这些溶剂的混合物。式(I)化合物的季铵盐定义为能通过式(I)化合物的碱性氮与合适的季铵化试剂之间的反应形成的化合物，季铵化试剂的实例包括任选取代的烷基卣化物、芳基卣化物或芳基烷基卣化物，特别是曱基橫和千基石典。也可以使用具有良好的离去基团的其它反应物，例如三氟甲磺酸烷基酯，甲磺酸烷基酯和对甲苯磺酸烷基酯。季铵盐有至少一个带正电的氮。可药用的反离子包括氯、溴、碘、三氟乙酸根和乙酸根离子。本发明还包括在体内降解产生本发明化合物的本发明药理活性化合物(特别是式(I)化合物)的衍生化合物(常称作"前药")。前药在靶受体处的效力通常(但不总是)低于它们降解成的化合物。当所中用。例如，中意的:合物可能溶解度很小，^过粘膜上皮的转k很差，或者具有不理想的短的血浆半寿期。关于前药的进一步讨论可以在以下文献中查到V.J.Etal.,"Prodrugs",DrugDeliverySystems,1985,pp.112-176,andDrugs,1985，29,pp.455-473。本发明的药理活性化合物的前药形式一般是具有酯化或酰胺化的酸性基团的式(I)化合物，其可药用的酸或碱加成盐，N-氧化物形式或季铵盐。这种酯化的酸性基团包括式-COORX基团，其中RX是d-6烷基、苯基、苄基或以下基团之一酰胺化基团包括式-CONRyRZ基团，其中Ry是H、d-6烷基、苯基或千基，RZ是-OH、H、Cw烷基、苯基或千基。具有氨基的本发明化合物可以与酮或醛，例如甲醛，衍生形成Manmch石咸。该石威可以按照一般动力学在水溶液中水解。此前使用的术语"立体化学异构形式"定义为式(I)化合物可能具有的所有可能的异构体形式。除非另外说明或者指出，化合物的化学名称代表了所有可能的立体化学异构形式的混合物，该混合物包括基本分子结构的所有非对映体和对映体。更具体地说，立体结构产生中心可以有R或S构型；在二价的环状(部分)饱和基团上的取代基可具有顺式或反式构型。含双键的化合物可在该双键处具有E或Z型立体化学结构。式(I)化合物的立体化学异构形式显然要被包括在本发明的范围之内。按照CAS命名规则，当一个分子中存在两个绝对构型已知的立体结构产生中心时，对于最低编号的手性中心用R或S表示(根据Cahn-Ingold-Prelog顺序规则),即参考中心。11*和5*各表示绝对构型未被确定的光学纯立体异构源中心。如果使用"ot"和"p":在具有最低环数的环系中的不对称碳原子上最优先取代基的位置，总是任意地处在由该环系决定的平均平面的"a"位。环系中其它不对称碳原子上的最优先取代基(式(I)化合物中为氢原子)相对于参考原子上的最优先取代基的位置，如果是处在该环系决定的平均平面的同一侧，被称为"a",如果是处在该环系决定的平均平面的另一侧，则称为"P"。在本申请的范围内，本发明化合物固有地规定包括其化学元素的同位素混合物。在本申请的范围内，化学元素，特别是涉及式(I)化合物提到的化学元素，包括该元素的所有同位素和同位素混合物，无论是天然存在的或是合成的，具有天然丰度的或是处在同位素富集形式的。特别是，当提到氢时，指的是&、2H、3H及其混合物；当提到碳时，指的是"C、12C、13C、"C及其混合物；当提到氮时，指的是"N、14N、"N及其混合物；当提到氧时，指的是140、150、16〇、170、180及其混合物；而当提到氟时，指的是"F,"F及其混合物。因此，本发明的化合物固有地包括具有一种或多种元素的一种或多种同位素及其混合物的化合物，包括放射性化合物，也称作放射性标记化合物，其中的一种或多种非放射性原子被其放射性同位素的原子置换。术语"放射性示踪化合物"是指含有至少一种放射性原子的任何式(I)化合物，其可药用的酸或碱加成盐，N-氧化物形式，或季铵盐。例性配体结合:术(膜受体分析)\3H原子或1251;子是选择被替代的原子。对于成像，最常用的发射正电子(PET)的放射性同位素是nc、18F、"0和"N，它们全是加速器产生的，半寿期分别为20、100、2和10分钟。因为这些放射性同位素的半寿期如此之短，它们只适合用在具有制造它们的加速器的机构，从而限制了它们的应用。应用最广的是18F、99mTc、肌T1和1231。这些放射性同位素的处理、生产、分离和向分子中掺入是专业人士所熟知的。特别是，放射性原子是选自氢、碳、氮、硫、氧和卣素。优选放射性原子选自氢、碳和卤素。特别是，该放射性同位素选自3H、UC、18F、122I、123I、125I、131I、75Br、76Br、77Br和82Br。优选放射同位素选自311、nC和18F。按照化学文摘命名法，式(I)化合物中存在的四环系的编号示于下面的化学式中式(I)化合物在其化学结构中有至少3个立体结构产生中心，即碳原子2、3a和12b。该不对称中心和可能存在的任何其它不对称中心用符号R和S指示。旋混合物的形式，它们可以按照本领域已知的拆分步骤4皮此分离。式(I)的外消;旋混合物可以通过与合适的手性酸反应，转化成相应的非对映体盐形式。该非对映异构的盐形式随后利用例如选择性结晶或分级结晶分离，利用碱从中释放出对映体。另一种分离式(I)化合物的对映体形式的方法涉及使用手性固定相的液相色语法。纯的立体化学异构形式还可以从相应的立体化学纯的异构形式的合适起始物衍生形成，只要该反应是立体特异性地进行。如果希望得到特定的立体异构体，则该化合物最好是利用立体特异性制备方法合成。这些方法优选使用对映异构纯的起始物。药理学本发明化合物对5-HT2受体，特别是对5-HT2A和5-HT2C受体(按D.Hoyer在"Serotonin(5画HT)inneurologicandpsychiatricdisorders"中所述命名，该该由M.D.Ferrari编著，1994年由BoerhaaveCommissionoftheUniversityofLeiden出版)显示亲合性，并对D2受体显示亲合性。本发明化合物的血清素拮抗性能可以由其在DrugDev.Res,l3,2"-244(1988)中所述的"大鼠的5-羟基色氨酸试验"中的抑制作用证实。本发明化合物还具有有利的物理化学性质。例如，它们是化学稳定的化合物。鉴于它们阻断5-H丁2受体，特别是阻断5-HTm和5-HT2c，以及D2受体的能力，本发明的化合物可作为药物使用，特别是用于预防和治疗由这些受体中任一种介导的病症。本发明因此涉及作为药物使用的通式(I)的化合物，其可药用的酸或碱加成盐，立体化学异构体，N-氧化物及铵盐。本发明还涉及通式(I)的化合物，其可药用的酸或^U。成盐，立体化学异构形式，N-氧化物形式及季铵盐在制造用于治疗(或者预防，或者治疗，或二者)由5-H丁2和/或D2受体介导的病症的药物中的应用。鉴于这些药理和物理化学性质，式(I)化合物可作为治疗药物用于治疗或预防中枢神经系统障碍，例如焦虑、双相型障碍、睡眠和性障碍、精神失常、边缘型精神病、神经分裂症、偏头痛、人格障碍或强迫症，社交恐怖症或惊恐发作，器质性精神障碍，儿童的心理障碍例如注意力缺陷多动障碍(ADHD)，敌对行为，老年人的记忆障碍和态度障碍，成瘾性，肥胖症，贪食症和类似的障碍。特别是，本发明化合物可以作为抗焦虑药、抗精神病药、抗神经分裂药、抗偏头痛药和有可能克服滥用药物的成瘾性的药物使用。式(I)化合物也可以作为治疗运动障碍的治疗药物使用。将本发明化合物与这类障碍的常用的治疗药联合使用可能有利。式(I)化合物还可用于治疗或预防由创伤、中风、神经变性疾病等引起的神经系统损伤；心血管病，如高血压、血坤全形成、中风等；以及胃肠障碍，例如胃肠系统运动性机能不良等。鉴于式(I)化合物的以上应用，本发明还提供了一种治疗患有此类疾病的温血动物的方法，包括全身施用在治疗上述疾病，特别是对治疗焦虑、精神失常、偏头痛和滥用药物成瘾性方面有效的治疗数量的式(I)化合物。本发明因此还涉及作为药物使用的以上定义的式(I)化合物，特别是，可能用于制造治疗焦虑、精神失常、偏头痛和滥用药物成瘾性的药物的式(I)化合物。熟悉治疗此类疾病的人士能够根据后文提供的试验结果确定有效的治疗日剂量。有效的治疗日剂量是从约0.01至约10mg/kg体重，更优选为约0.05-1mg/kg体重。本发明还涉及一种药物组合物，其中含有一种可药用的载体和作为活性成分的一种治疗有效量的本发明化合物，特别是式(I)化合物及其可药用的酸或碱加成盐、立体化学异构形式、N-氧化物形式及季铵盐。为易于施用，本发明化合物可以被配制成各种用于给药的药物形式。本发明化合物，特别是式(I)化合物、其可药用的酸或碱加成盐、立体化学异构形式、N-氧化物形式和季铵盐，或其任何亚类或组合，可以被配制成用于给药的各种药物形式。作为合适的组合物，可以提到通常用于全身施用的药物的所有组合物。为制备本发明的药物组合物，将作为活性成分的有效数量的特定化合物(任选地以加成盐的形式)与一种可药用的载体结合成紧密的混合物，该载体根据施药要求的制剂的形式可采取各式各样的形式。这些药物组合物最好是适合(特别是)口服、直肠、透皮、非肠道注射或吸入给药的单元剂型。例如，在制备口服剂型的组合物时，可以使用任何常用的药物介质，例如，在口服液体制剂如混悬剂、浆剂、酏剂、乳剂和溶液剂的情形，使用水、二醇类、油类、醇类等；或者在粉剂、丸剂、胶嚢剂和片剂的情形，使用固体载体，例如淀粉、糖、高岭土、稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。因为容易服用，片剂和胶囊剂代表最有利的口服剂量单元形式，在这种情形显然使用固体药物载体。对于非肠道组合物，载体经常含无菌水，至少是大部分，虽然也可以包含其它成分，例如提高溶解度的成分。例如，可以配制注射溶液，其中的载体包括盐溶液、葡萄糖溶液或者盐与葡萄糖的混合溶液。含式(I)化合物的注射液可以配制在油中以延长作用时间。适合此用的油是例如，花生油、芝麻油、棉籽油、玉米油、大豆油、合成的长《连脂肪酸甘油酯，以及这些和其它油的混合物。注射用的混悬剂也可以制备，在这种情形，可以使用合适的液体载体，悬浮剂等。还包括打算在使用前不久转化成液体形式制剂的固体形式制剂。在适合透皮给药的组合物中，载体可任选地含有一种穿透增强剂和/或合适的润湿剂，任选地与低含量的任何性质的合适添加剂组合，该添加剂应不引入对皮肤的明显的不利作用。所述添加剂可促进对皮肤的给药和/或可能有助于制备所要的组合物。这些组合物可以以各种各样的方式施用，例如，作为透皮贴剂、点施剂、油膏剂等。式(I)化合物的酸或碱加成盐，因其水溶解度高于相应的碱或酸形式，更适合配制水基组合物。将上述的药物组合物配制成单元剂型特别有利，因为容易用药和剂量均一。这里的单元剂型一词是指适合按单位剂量给药的物理上分离的单元，各单元含有与所需要的药物载体结合的经计算能产生所希望的疗效的预定数量的活性成分。这些单元剂型的实例是片剂(包括刻痕或包衣片剂)、胶嚢剂、丸剂、粉末包装、糯米纸嚢剂、栓剂、注射溶液或混悬剂等，及其分离的多重制剂。因为本发明化合物是有效的可口服化合物，所以含有该化合物的用于口服的药物组合物特别有利。为了提高式U)化合物在药物组合物中的溶解度和/或稳定性，使用a-、(3-或Y-环糊精或其衍生物，特别是羟烷基取代的环糊精，例如2-羟丙基-P-环糊精，会有好处。共溶剂，例如醇类，也可以提高本发明的化合物在药物组合物中的溶解度和/或稳定性。制备式(I)化合物一般可以通过用式(III)的中间体化合物将式(II)中间体N-烷基化来制备，其中W是一个合适的离去基团，例如由素，如溴，或是一个有机磺酰基团，例如对曱苯磺酰基。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>在中间体化合物(II)和(III)中，R1、R2、X和环形部分A与式(I)化合物中定义的相同。该N-烷基化反应可以方便地在对反应呈惰性的溶剂中，例如在曱醇、乙醇、四氢呋喃、甲基异丁基酮、N,N-二曱基曱酰胺、二曱基亚砜或乙腈中，并任选地在合适的碱如氧化钙存在下进4亍。搅拌和高温，例如回流温度，可以才是高反应速度。或者是，该N-烷基化反应也可以用Monkovic等描述的步骤(J.Med.Chem.(1973)，1614)，p.403-407)进行，其中包括使用加压的反应哭如o式(I)化合物也可以纟安照本领域已知的转化反应一皮此转化，例如(a)其中W是被鞋基取代的Cw烷基的式(I)化合物可以用以下方法转化成其中W是被C^烷氧基取代的d-6烷基的相应的式(I)化合物先用有机磺酰卤，例如曱磺酰氯，在碱例如三乙胺存在下处理，通常是在溶剂中，例如在二氯曱烷中进行，得到其中115是被有机磺酰氧基取代的Rp6烷基的中间体化合物，它随后用d-6链烷酸曱酯处理，通常是在合适的溶剂如乙醇中处理；(b)其中W是被羟基取代的Cw烷基的式(I)化合物可以通过用合适的酰化试剂，例如酰基卣，如酰氯，在石咸如三乙胺存在下，于溶剂例如二氯曱烷中进行处理，转化成其中R5是被C"烷基羰氧基取代的相应的式(I)化合物；(c)其中W是氢的式(I)化合物可以通过用合适的酰化剂，例如酰基卣，如酰氯，在碱例如三乙胺存在下处理，转化成其中R5是Cw烷基羰基的相应的式(I)化合物，该反应一般在溶剂如二氯曱烷中进行；(d)其中115是氢的式(I)化合物可以通过用合适的芳基环氧化物在合适的溶剂如丙醇中处理，转化成其中W是在2-位被羟基和芳基二者取代的相应的式(I)化合物；(e)其中115是被羟基取代的6烷基的式(I)化合物可以用以下方法转化成其中RS是被C"烷氧基取代的Cw烷基的相应的式(I)化合物用有机磺酰卣，例如甲磺酰氯，在碱如三乙胺存在下，一般是在溶剂如二氯甲烷中，进行处理，形成其中R5是被有机磺酰氧基取代的Cw烷基的相应的中间体化合物，然后将其用烷氧基金属化合物，例如钠化合物，通常在合适的溶剂如甲醇中处理；(f)其中115是氢的式(I)化合物可以在聚合物承载的氰基硼氢化钠(PS-CNBH4Na)和聚合物承载的磺酸(PS-S03H)存在下，于THF/乙酸及CH2Cl2和TFA中，用Cw烷基(任选被芳基取代)醛处理，转化成其中RS是任选被芳基取代的Cw烷基的相应的式(I)化合物；(g)其中W是氢的式(I)化合物可以用以下方法转化成其中R5是被芳基和羟基取代的Cw烷基的相应的式(I)化合物用芳基羰烷基卣，例如2-芳基羰乙基卤(如2-芳基羰乙基氯)处理，形成相应的中间体化合物，其中RS是被芳基羰基取代的Cw烷基，然后将其用例如硼氬化钠还原，一般是在溶剂如乙醇中还原，形成所要的式(I)化合物；或(h)其中W是卣素(例如硤)的式(I)化合物可以通过在钯化合物如Pd(PPh3)4存在下，于合适的溶剂如N,N-二曱基甲酰胺中，用氰化物例如氰化锌处理，转化成其中W是氰基的相应的式(I)化合物。上述的中间体化合物或是商业产品，或是可以用本领域已知的方法制备。例如，式(III)中间体化合物可以按照Monkovic等(J.Med.Chem.(1973),16(4),p.403-407)中所述的步骤制备。或者是，式(m-a)代表的中间体化合物(in),也可以通过式(IV)的环氧化物衍生物与式(V)的格利雅试剂(其中X宜为卣素)反应，形成式(VI)中间体化合物，它随后可按照本领域已知的方法，例如Monkovic等描述的方法，进行环化。式(IV)的环氧化物可以用已知的方法制备，例如用合适的过氧化物如间氯过苯曱酸，将式(VII)中间体化合物环氧化过氧化物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>(IV)式(I)化合物的立体化学异构纯形式可以利用本领域已知的方法得到。非对映体可以用物理方法例如选择性结晶，和色谱技术例如逆流分配、液相色谱法等分离。实验部分以后，"DMF，代表N,N-二甲基曱酰胺，"DCM"代表二氯曱烷，"Et3N，，代表三乙胺，"EtOAc"代表乙酸乙酯，"EtOH"代表乙醇，"MeOH"代表曱醇，"THF"代表四氢呋喃。A.中间体化合物的制备实施例Ala)中间体化合物1的制备环庚三晞并[l,2-b]呋喃画2-曱胺[2R画(2a,3aa,12b(3)](描述于WO03/048146中)(0.114mol)和1-哌漆乙醇(0.0342mol)用微波照射(功率500瓦，15(TC,15分钟)。然后用EtOAc稀释所形成的混合物。该有机溶液用水洗，干燥，过滤，减压蒸发溶剂。残留物用空心短柱色谱法在硅胶上纯化(洗脱剂DCM/MeOH97/3)。收集产物级分，蒸发溶剂，得到2.5g中间体化合物l,为橙色油状物，用于下一反应步骤前不作进一步纯化。b)中间体化合物2的制备硫杂环庚三烯-10醇(见J.Med.Chem.2005，48，1709)(0.01016mol)和4-硝基苯甲酸(0.02032mol)在THF中的溶液，然后将反应混合物逐渐温热至室温并搅拌16小时。蒸发溶剂，残余物用柱色谱法纯化(洗脱剂EtOAc/庚烷1/9)。收集产物级分，蒸发溶剂，得到3.96g(89%)中间体化合物3。中间体化合物4的制备反式异构体，外消旋混合物将中间体化合物3(0.0121mol)氲氧化锂(0.0127mol)在THF和水中的混合物于室温下搅拌16小时，然后蒸发溶剂。得到的残留物溶在DCM中，用水和盐水洗，然后将有机层干燥，蒸发溶剂，得到3.96g(无色油状物)中间体化合物4，将其用于下一步骤，不作进一步纯化。中间体化合物5的制备2RS-(2卩，3aa,12b卩)十2RS-(2a,3aa,12bp)]将中间体化合物4(0.00387mol)于室温下溶在氯仿(120ml)中，在0。C下搅拌该混合物3分钟，然后分批加入三溴化吡啶镥(0.0039mol)。在0。C下10分钟后，撤除冷浴，将反应混合物搅拌l小时。加水，分离两层。有机层用Na2S04干燥，减压蒸发溶剂。H-NMR:在C2位的73/27非对映体混合物)。残留物用径向色谱法纯化(洗脱剂庚烷/DCM混合物)。收集产物级分，蒸发溶剂，得到1.00g(无色油状，反式稠合的异构体)中间体化合物5。实施例A3中间体化合物6的制备环庚三烯并[l,2-b]呋喃-2-曱醇4-甲基苯磺酸酯[2R-(2a,3aa,12bp)](0.023mol)、艰漆(0.23mol)和氧化钩(2.3mol)在四氲吹喃中的混合物在Parr反应器中于14CTC(油浴温度)搅拌和加热16小时，然后将反应混合物冷却至室温。滤出固体，蒸发滤液。残留物溶在EtOAc中，用水洗2次。将有机层干燥(Na2S〇4),过滤，蒸发溶剂(减压)，得到椋色油状中间体化合物6。实施例A4中间体化合物7的制备将中间体化合物6(0.00284mol)、3-氯-1-(4-氟苯基)-l-丙酮(0.00568mol)和碳酸钾(O.OOWmol)在乙腈(适量)中的混合物在25(TC用微波照射20分钟。将溶液减压浓缩，残留物溶在DCM中，用水和盐水洗，然后干燥。蒸发溶剂，残留物用空心短柱色i普法在硅胶上纯化(洗脱剂DCM/MeOH，98/2)。收集产物级分，蒸发溶剂。将此残留物的一部分(].2g，84%)通过用草酸在乙醚中处理，转化成乙二酸盐(1:1)。滤出形成的沉淀，用冷乙醚洗，干燥，得到0.032g中间体化合物7。实施例A5a)中间体化合物8的制备.C2H204(1:1)[2R-(2a,3aa,12b卩)]非对映体的l:l混合物2RS-(2(3,3aa,12bp)十2RS-(2a,3aa,12bp)〗将中间体化合物4(0.033mol)和二(吡。定)四氟硼酸硤(0.033mol)在DCM(200ml)中的混合物在室温下撹拌1小时。反应混合物用Na2S203饱和水溶液，2NHC1,水和盐水洗，然后将有机层干燥，过滤，蒸发溶剂，得到4.375g(32%)中间体化合物8，将其用于下一反应步骤，不作进一步纯化。b)中间体化合物9的制备2RS-(2卩'3aa,12b(3)+2RS-(2a,3aa，12柳将中间体化合物8(0.0106mol)、二(p比口定)四氟硼酸石典(0.0117mol)和三氟甲磺酸(0.0212g)在DCM(50ml)中的混合物于室温和N2气氛下搅拌1小时。反应混合物用Na2S203(2x50ml)和盐水(2x50ml)洗。分离出有机层，干燥(Na2S04),过滤，蒸发溶剂。残留物(油)用空心短柱色谱法在硅胶上纯化(洗脱剂庚烷/EtOAc,9/1)。收集产物级分，蒸发溶剂，得到3.9g(680/。)中间体化合物9。c)中间体化合物10的制备2RS-(2卩，3aa,12b卩)+2RS-(2a,3aa,12,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>将中间体化合物9(0.0024mol)、l-派。秦乙醇(0.0024mol)和氧化钩(2g)在THF(20ml)中的混合物于Parr压力反应器中于U0。C搅拌16小时。冷却至室温后，经硅藻土过滤所形成的悬浮液。将滤液减压蒸发。残留物重新溶在DCM中。该有机溶液用NaHC03水溶液，水、盐水洗，然后分离，干燥(Na2S04),过滤，蒸发溶剂。残留物(油)用空心短柱色谱法在硅胶上纯化。收集产物级分，将溶剂蒸发，得到0.8了6g中间体化合物10,将其用于下一反应步骤，不作进一步的纯化。B.最终化合物的制备实施例Bl最终化合物12的制备将WO03/048146中所述的(2R,3aR，12bS)-11-氟-3,3^8,121)-四氲-2H-二苯并[3,4:6,7]环庚三烯并[1，2-b]呋喃-2-甲醇-4-甲基苯磺酸酯(0.00045mol)、4-甲基派咬(0.00228mol)和氧化钓(0.00228mol)在乙腈(适量)中的混合物于封管中在IO(TC加热3天，然后将该悬浮液过滤，滤液在减压下蒸发。残留物用空心短柱色谱法纯化(洗脱剂DCM/MeOH,98.5/1.5)。收集产物级分，蒸发溶剂。将残留物转化成乙二酸盐，收集形成的盐，得到0.164g(98%)最终化合物12。实施例B2最终化合物34的制备将中间体化合物2(0.00019mol)和乙醇钠(0.0019mol)在乙醇(10ml)中的混合物于微波炉中在10(TC下搅拌20分钟。加水，将混合物浓缩。加入DCM,摇荡该混合物。将分离出的有机层干燥，过滤，.C2H204(1:1)[2R-(2ct,3aa,12b卩)].C2H204(1:2)[2R-(2a,3aa,12bp)]蒸发溶剂。残留物用空心短柱色谱法在硅胶上纯化(洗脱剂DCM/MeOH98/2)。收集所要的级分，蒸发溶剂，残留物被转化成草酸盐，得到0.128g最终化合物34。实施例B3最终化合物39的制备将中间体化合物5(0.003mol)、1-哌參乙醇(O.(Bmol)和氧化钙(0.03mol)在THF(20ml)中的混合物在一台压力容器中于M0。C加热10小时，然后经硅藻土过滤。减压除去滤液中的溶剂。残留物溶在EtOAc中，用水和盐水洗，干燥。将此级分用高效液相色谱法在硅胶上纯化(洗脱剂DCM/(MeOH/NH3)99/1)。收集所要的级分，蒸发溶剂。将残留物(0.045g)转化成草酸盐，得到0.047g最终化合物39。实施例B4最终化合物5的制备将l-哌p秦乙醇，WO99/19317中描述的4-[[(2R,3aR,12bS)-ll-氟-3，33,8,121>四氛-211-二苯并[3,4:6,7]环庚三烯并[1，2七]呋喃-2-基]甲基](0.000504mol)、乙酰氯(0.000605mol)和Et3N(0.00101mol)在DCM(10ml)中的混合物于室温下搅拌16小时，然后将反应混合物用水洗，干燥，蒸发溶剂。残留物用空心短柱色谱法在硅胶上纯化(洗脱剂DCM/MeOH,98/2)。收集产物级分，蒸发溶剂。将残留物转化成.C2H204(1:2)[2RS-(2ct，3aa,12b卩)].C2H204(1:1)[2R-(2a,3aa,12b卩)]乙二酸盐U:l)。滤出沉淀物，干燥，得到0.187g最终化合物5。实施例B5最终化合物22的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>在室温和搅拌下，向中间体化合物6(0.000567mol，1当量)在DCM(3ml)中的溶液加入2-甲基丙酰基(1.1当量)和Et3N(2当量)。将反应混合物在室温下搅拌6小时。加入聚苯乙烯三胺(1当量)以清除多余的2-甲基丙酰氯，同时搅拌l小时。然后滤出树脂，将滤液减压蒸发。残留物用空心短柱色语法在硅胶上纯化。收集产物级分，蒸发溶剂。将残留的游离^威溶在乙醚中并转化成乙二酸盐(1:1)。滤出沉淀物并千燥之，得到0.04742g最终化合物22。实施例B6最终化合物27的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>将中间体化合物6(0.000567mol)和苯基环氧乙烷(2当量)在2-丙醇(20ml)中的混合物于130°C(油浴温度)搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，蒸发溶剂，残留物用HPLC纯化。收集产物级分，蒸发，得到0.05628g游离4^化合物。将该游离4^残留物溶于乙醚并转化成乙二酸盐(1:1)。滤出沉淀物并且千燥，得到最终化合物27。.C2H204(1:1)[2R-(2a,3a，12b卩)].C2H204(1:2)[2R-(2a，3aa,12b卩)](2，RS)实施例B7最终化合物35的制备0\A験(1:2)[2R-(2a，3叫12柳将中间体化合物2(0.00021mol)、NaOMe/MeOH(3ml)和MeOH(10ml)的混合物在微波照射(500W)下于9(TC加热15分钟，用水猝灭反应，然后用DCM萃取2次。将有机萃取液合并，千燥，减压蒸发溶剂。残留物用空心短柱色谱法纯化。收集产物级分，蒸发溶剂。残留物在乙醚中用草酸处理，转化成乙二酸盐(1:2)。收集形成的沉淀物并且干燥，得到最终化合物35。实施例B8最终化合物40的制备向中间体化合物6(0.085g，0.2414mmol)和2-甲基丙醛(1.5当量，0.3621mmol)在THF/乙酸(4ml/0.2ml)中的混合物中加入聚合物承载的硼氢化钠(2.5当量)。将反应混合物在室温下摇荡20小时，滤出固体，减压蒸发挥发物。将这样得到的残留物溶于MeOH(4ml),加入聚合物承载的S〇3H(1.5当量)。将混合物在室温摇荡20小时，滤除树脂，用MeOH洗2次，DCM洗2次。向该树脂加入用NH3饱和的MeOH，摇荡5小时。滤除树脂，将溶液蒸发，得到相应的产物，为纯的游离石威。该游离石咸用三氟乙酸在DCM中的溶液处理，得到最终化合物40。.C2HF302(l:i)[2R-(2a,3aa,12,实施例B9最终化合物46的制备.C2H204[2R隱(2ot,3aa,12b卩)[3'RS]将中间体化合物7(0.00030mol)和硼氢化钠(0.003mol)在乙醇(5ml)中的混合物于室温下搅拌10小时，然后将反应混合物分配在水/DCM中。水层用DCM萃取几次，将有机层合并，用盐水萃取，干燥(Na2S04),过滤。减压蒸发溶剂，将残留物转化成乙二酸盐(1:1)。滤出形成的沉淀，洗后干燥，得到0.110g最终化合物46。实施例B10最终化合物49的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>将中间体化合物10(0.0016mol)、氰化锌(0.0010mol)和四(三苯膦)合钯(0.00017mol)在DMF(10ml,事先脱氧)中的混合物于室温下搅拌，然后在120。C(5分钟内从0。C至120°C)于微波照射下加热15分钟。将混合物过滤，蒸除有机溶剂(DMF)。残留物用径向色谱法纯化，然后收集产物级分，将溶剂蒸发，得到最终化合物49。除非另外说明，这里制备的最终化合物均为异构形式的混合物。表l列出了根据以上实施例之一制备的最终的式(I)化合物。表2列出了选择的一组最终化合物的LCMS数据。两种反式稠合的非对映体混合物(15:85)[850/。2RS-(2P'3aot,12b卩)+(13%)2RS-(2a,3aa,12卿<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>分析数据示于表2的LCMS数据用以下方法得到HPLC梯度由Agilent公司的具有设定在40°C的柱加热器的HP1100产生。柱中的液流经过光电二极管阵列(PDA)检测器，然后分送至光散射检测器(ELSD)和Waters-Micromass时间飞行(ToF)质谱仪，该质谱仪有一个同时以正和负离解方式工作的电喷雾离子化源。逆向HPLC在一台Agilent公司的XDB-C18柱(3.5jum,4.6x30mm)上进行，流速1ml/分。釆用三个流动相(流动相A:0.5g/L乙酸铵溶液；流动相B:乙腈，流动相C:甲醇)，梯度条件为在6.0分内从80。/oA、10%B、10%C至50%B和50%C,在6.5分至100%B,保持至7.0分，在7.6分用80。/。A、10。/oB和100/oC重新平衡，保持至9.0分。使用的注入体积为5|uL。高分辨质谱通过在1秒内从100扫描至750得到，采样时间1秒。毛细管针电压为3kV,源温保持在140。C。使用氮气作为喷雾气。正和负离子化方式的锥孔电压均为30V。亮脑啡肽是双喷针电喷雾(locksprayM吏用的参照物。凄史才居采集用Waters-MicromassMassLynx-Openlynx数据系统完成。本发明最终化合物的光谱测定数据列在下面的表2中；相关栏目中的符号"-"表示无测定值。母体峰质量相应于游离碱质量+H+。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>c.药理数据实施例Cl:对5-HT!和5-HT^受体的体外结合亲和性式(I)化合物与5-HT2A和5-HT2c受体的相互作用在体外放射性配体结合性试验中测定。通常，将对该受体有高的结合亲和性的低浓度放射性配体与富集特定受体的组织制品样本(1至5mg组织)在緩冲介质(0.2至5ml)中温育。在温育期间，放射性配体与受体结合。当达到结合平衡时，将受体结合的放射性与未结合的放射性分开，计数受体结合的放射性。在竟争结合实验中评价试验化合物与受体的相互作用。向含有组织制品和放射性配体的温育混合物中加入各种浓度的试验化合物。放射性配体的结合将被试验化合物抑制，抑制程度与试验化合物的结合亲和性及浓度成比例。化合物对5-HT2受体的亲和性用放射性配体结合试验法测定，使用(a)表达在L929细胞内的使用[125I]R91150作为放射性配体的人克隆5-HT2A受体，和(b)表达在CHO细胞内的用["H]美舒麦角作为放射性配体的人克隆5-HT2C受体。实施例C2:对人D2^受体的体外结合亲合性将冷冻的人类多巴胺D2L受体转染的CHO细胞膜解冻，用Ultra-TurraxT25均化器短暂均化，并在含NaCl、CaCl2、MgCl2、KCl的Tris-HCl分析緩冲液(含量分别为120、2、1、5和50mM,用HCl调节至pH7.7)中稀释至对于特异性和非特异性结合最佳化的合适的蛋白质浓度。将放射性配体[3司螺旋哌丁苯(NEN，比活性~70Ci/mmo1)于分析緩冲液中稀释至浓度为2nmol/L。配制成的放射性配体(50)与50juL的10%DMSO对照物或布他拉莫(10—6mol/L,最终浓度)或试验化合物一起，和400iuL所制备的膜溶液一起温育(30分钟，37°C)。将结合了放射活性的膜经由PackardFiltermate收获器过滤在GF/BUmfilter板上，用水冷的Tris-HCl緩冲液(50mM;pH7.7;6x0.5ml)洗。将滤板干燥，然后加入闪烁流体，在Topcount闪烁计数器上计数。用S-Plus软件(Insight-ful)计算特异结合的百分数和竟争曲线。结果按照对各个化合物的pIC5o值列在下面的表3中。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>对比数据下面的表4表明，与在上述的WO出版物WO99/19317中公开的最相近的类似物相比，本发明的两种化合物对D2受体的亲和性要大得多。表中的数值是pIC5()值，按照以上对测定D2亲和性给出的步骤测定。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>D.组合物实施例在这些实施例中一直使用的"活性成分"(A丄)涉及式(I)化合物，其可药用的酸或碱加成盐，立体化学异构形式，N-氧化物形式和季铵盐。实施例D.1:口服溶液将4_羟基苯曱酸甲酯(9g)和4-羟基苯甲酸丙酯(1g)溶于淬腾的纯化水(4升)中。在3升的此溶液中依次溶解2,3-二羟基丁二酸(10g)和A.I.(20g)。将后一溶液与前一溶液的剩余部分合并，向其中加入1,2,3-丙三醇(12升)和70%山梨醇溶液(3升)。将40g糖精钠溶在500ml水中，加入覆盆子香精(2ml)和醋栗香精(2ml)。将后一溶液与前一溶液合并，加适量水至体积为20升，得到每茶匙(5ml)含5mg活性成分的口服溶液。将形成的溶液装入合适的容器中。实施例D.2:薄膜衣片剂片芯的制备将A丄(100g)、乳糖(570g)和淀粉(200g)充分混合，然后用十二烷基硫酸钠(5g)和聚乙烯吡咯烷酮(10g)的水(200ml)溶液湿润。将此湿的粉末混合物过筛，干燥，再过筛。然后加入^敛晶纤维素(100g)和氢化植物油(15g)。混合均匀并压制成片，得到10000只药片，每片含10mg活性成分。包衣向曱基纤维素(10g)在变性酒精(75ml)中的溶液加入乙基纤维素(5g)在二氯甲烷(150mg)中的溶液，然后加入二氯甲烷(75ml)和1,2,3-丙三醇(2Jml)。将聚乙二醇(10g)熔化并溶在二氯甲烷(乃ml)中。将后一溶液加到前一溶液中，然后加入十八烷酸镁(2.5g)、聚乙烯吡咯烷酮(5g)和浓的色素悬浮液(30ml)，将其均化。在包衣装置中用这样得到的混合物将片芯包衣。实施例D.3:可注射的溶液将4-羟基苯甲酸曱酯(1.8g)和4-羟基苯甲酸丙酯(0.2g)溶在注射用的沸水(500ml)中。冷却至约50。C后，在搅拌下加入乳酸(4g)、丙二醇(0.05g)和A丄(4g)。将此溶液冷却至室温，补加适量的注射用水至1000ml，得到含4mg/mlA丄的溶液。将该溶液过滤灭菌，装入无菌的容器中。权利要求1.式(I)化合物id="icf0001"file="S2006800166405C00011.gif"wi="80"he="36"top="5"left="5"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其可药用的酸或碱加成盐，立体化学异构形式，N-氧化物形式和季铵盐，其中R1是氢，卤素或C1-6烷氧基；R2是氢或氰基；和a)X是O或S；和A是一个式(a-1)、(a-2)或(a-3)基团，id="icf0002"file="S2006800166405C00012.gif"wi="114"he="24"top="5"left="5"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中m是等于0、1、2或3的整数；R3和R4彼此独立地是氢，C1-6烷基或芳基；R5是氢，C1-6烷基，C1-6烷基羰基，C1-6烷基羰氧基烷基，C1-6烷氧基羰基，芳基，或是被一个或多个选自羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基羰氧基和芳基的取代基取代的C1-6烷基；或b)X是CH2；和A是以上式(a-2)或(a-3)基团，其中m是等于0、1、2或3的整数；R3和R4彼此独立地是氢或C1-6烷基；和R5是氢，C2-6烷基，C1-6烷基羰基，C1-6烷基羰氧基烷基，C1-6烷氧基羰基，或是被一个或多个选自羟基和芳基的取代基取代的C1-6烷基，条件是不包括2-羟基乙基；和芳基是苯基，或是被选自卤素、羟基、C1-6烷基和卤甲基的1、2或3个取代基取代的苯基。2.权利要求l的化合物，其中W是卣素；R2是氢；芳基是苯基，或是被卣素或面曱基取代的苯基。3.权利要求1或2中任一项的化合物，其中X是O或S;A是以上的式(a-l)、(a-2)或(a-3)基团，其中m是等于l或2的整数；R"和R"彼此独立地是氢或芳基；和RS是Cw烷基，或是被一个羟基取代基取代的d—6烷基。4.权利要求1的化合物，其中该化合物是以下结构式(I-1)至(1-12)中之一。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>5.权利要求1至4中任一项的化合物，其中的盐是三氟乙酸盐、草酸盐或扁桃酸盐。6.作为药物使用的权利要求1至5中任一项的化合物。7.权利要求1至5中任一项的化合物在制造用于预防性、治疗性或预防兼治疗地治疗由5-HT2和/或D2受体介导的病症的药物中的应用。8.权利要求7的化合物用于制造药物的应用，该药物用于治疗和/或预防中枢神经系统障碍，例如，焦虑、双相型障碍、睡眠和性障碍、精神失常、边缘型精神病、精神分裂症、偏头痛、人格障碍或强迫症、社交恐怖症或惊恐发作、儿童心理障碍、攻击行为、老年人记忆障碍和态度障碍、成瘾性、贪食症和类似的障碍。9.权利要求8的化合物在制造用于治疗和/或预防焦虑、精神失常、;睛神分裂症、偏头痛和滥用药物成瘾性的药物方面的应用。10.含有一种可药用的载体和作为活性成分的治疗有效数量的权利要求1至5中任一项的化合物的药物组合物。11.制备权利要求10的组合物的方法，其特征在于，将一种可药用的载体与治疗有效量的权利要求1至5中任一项的化合物紧密混合。12.制备式(I)化合物的方法，包括用式(III)的中间体化合物将式(II)的中间体化合物N-烷基化<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中R1、R2、X和环形部分A与权利要求1中定义相同，W是合适的离去基团，例如卤素或有机磺酰基基团。全文摘要本发明涉及对血清素受体，特别是5-HT<sub>2A</sub>和5-HT<sub>2C</sub>受体，和对多巴胺体，特别是多巴胺D<sub>2</sub>受体，具有结合亲和性的含环胺侧链的新的四环四氢呋喃衍生物，含有本发明化合物的药物组合物，其作为药物的应用，特别是在预防和/或治疗多种精神和神经障碍，尤其是某些精神障碍、心血管障碍和胃动力学障碍方面的应用，以及它们的制备方法。本发明化合物可以用通式(I)表示，并且还包括其可药用的酸或碱加成盐，立体化学异构形式，N-氧化物形式和季铵盐，其中所有的取代基与权利要求1中定义的相同。文档编号C07D405/06GK101175749SQ200680016640公开日2008年5月7日申请日期2006年5月17日优先权日2005年5月19日发明者A·A·H·P·梅根斯,A·A·特拉班科-苏阿雷茨,F·J·弗南德茨-加德阿,J·I·安德雷斯-吉尔,J·M·西德-努内茨申请人:詹森药业有限公司