噻托溴铵的新晶型的利记博彩app

专利名称：噻托溴铵的新晶型的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及噻托溴铵的无水结晶，其特征为以X-射线结构分析测得正交晶系(orthorhombic elementary cell)，晶胞参数为a＝11.7420(4)，b＝17.7960(7)，c＝19.6280(11)，且晶胞体积＝4101.5(3)3。
在另一实施方案中，本发明涉及新颖的噻托溴铵溶剂化物结晶。本发明的一方面涉及噻托溴铵的1，4-二烷溶剂化物结晶。本发明的另一方面涉及制备该新颖噻托溴铵的1，4-二烷溶剂化物结晶的方法，其以实例的方式在下文的实验部分中解释。
本发明涉及噻托溴铵的1，4-二烷溶剂化物结晶，其特征为以X-射线结构分析测得单斜晶系(monoclinic elementary cell)，晶胞参数为a＝13.6650(3)，b＝12.0420(3)，c＝13.7090(3)，β＝103.8150(13)°，且晶胞体积＝2190.61(9)3。
在另一实施方案中，本发明涉及噻托溴铵的乙醇溶剂化物结晶。本发明的另一方面涉及制备该新颖的噻托溴铵的乙醇溶剂化物结晶的方法，其以实例的方式在下文的实验部分中解释。
本发明涉及噻托溴铵的乙醇溶剂化物结晶，其特征为以X-射线结构分析测得单斜晶系，晶胞参数为a＝13.5380(2)，b＝11.9830(2)，c＝26.9410(5)，β＝105.1990(6)°，且晶胞体积＝4217.65(12)3。
在另一实施方案中，本发明涉及噻托溴铵的甲醇溶剂化物结晶。本发明的另一方面涉及制备该新颖的噻托溴铵的甲醇溶剂化物结晶的方法，其以实例的方式在下文的实验部分中解释。
本发明涉及噻托溴铵的甲醇溶剂化物结晶，其特征为以X-射线结构分析测得单斜晶系，晶胞参数a＝13.4420(2)，b＝37.0890(5)，c＝13.6290(2)，β＝104.7050(10)°，且晶胞体积＝6572.18(16)3。
在另一实施方案中，本发明涉及噻托溴铵的苯甲醚溶剂化物结晶。本发明的另一方面涉及制备该新颖噻托溴铵的苯甲醚溶剂化物结晶的方法，其以实例的方式在下文的实验部分中解释。
本发明涉及噻托溴铵的苯甲醚溶剂化物结晶，其特征在于其X-射线粉末衍射图的特征值d＝12.99；8.84；7.96；6.84；6.55；5.76；5.40；4.88；4.43；4.21；4.14；3.73；3.58；3.41；3.27；3.18；3.00；和2.95等。
在另一实施方案中，本发明涉及噻托溴铵的正丁醇溶剂化物结晶。本发明的另一方面涉及制备该新颖噻托溴铵的正丁醇溶剂化物结晶的方法，其以实例的方式在下文的实验部分中解释。
本发明涉及噻托溴铵的正丁醇溶剂化物结晶，其特征在于其X-射线粉末衍射图的特征值d＝9.83；10.93；13.38；13.54；15.34；17.95；19.77；20.83；21.41；24.15；24.56；25.03；25.66；26.03；26.95；和29.87等。
在另一实施方案中，本发明涉及噻托溴铵的N，N-二甲基乙酰胺(＝DMA)溶剂化物结晶。本发明的另一方面涉及制备该新颖噻托溴铵的DMA溶剂化物结晶的方法，其以实例的方式在下文的实验部分中解释。
本发明涉及噻托溴铵的DMA溶剂化物结晶，其特征在于其X-射线粉末衍射图的特征值d＝8.86；7.89；6.50；5.73；5.37；4.89；4.42；4.18；4.10；3.83；3.72；3.55；3.39；3.25；3.16；和2.95等。
在另一实施方案中，本发明涉及噻托溴铵的N，N-二甲基甲酰胺(＝DMF)溶剂化物结晶。本发明的另一方面涉及制备新颖噻托溴铵的DMF溶剂化物结晶的方法，其以实例的方式在下文的实验部分中解释。
本发明涉及噻托溴铵的DMF溶剂化物结晶，其特征在于其X-射线粉末衍射图的特征值d＝8.86；7.95；6.51；5.73；5.36；4.89；4.43；4.19；4.12；3.82；3.68；3.57；3.40；3.25；3.16；和2.96等。
在另一实施方案中，本发明涉及噻托溴铵的异丙醇溶剂化物。本发明的另一方面涉及制备该新颖噻托溴铵的异丙醇溶剂化物结晶的方法，其以实例的方式在下文的实验部分中解释。
本发明涉及噻托溴铵的异丙醇溶剂化物结晶，其特征在于其X-射线粉末衍射图的特征值d＝9.87；11.00；13.31；13.47；15.15；15.35；16.30；18.06；19.80；19.93；20.26；20.77；21.33；23.54；24.02；24.64；25.08；25.85；27.02；27.68；27.93；29.50；和29.86等。
在另一实施方案中，本发明涉及噻托溴铵的1，2-丙二醇溶剂化物。本发明的另一方面涉及制备该新颖噻托溴铵的1，2-丙二醇溶剂化物结晶的方法，其以实例的方式在下文的实验部分中解释。
本发明涉及噻托溴铵的1，2-丙二醇溶剂化物结晶，其特征在于其X-射线粉末衍射图的特征值d＝8.89；7.97；6.59；5.77；5.43；4.90；4.44；4.17；3.85；3.73；3.60；3.55；3.42；3.30；3.20和2.96等。
在另一实施方案中，本发明涉及噻托溴铵的吡啶溶剂化物。本发明的另一方面涉及制备该新颖噻托溴铵的吡啶溶剂化物结晶的方法，其以实例的方式在下文的实验部分中解释。
本发明涉及这些噻托溴铵的吡啶溶剂化物结晶，其特征在于其X-射线粉末衍射图的特征值d＝13.06；8.89；7.88；6.57；5.76；5.40；4.89；4.45；4.16；3.72；3.55；3.43；3.29；3.19和2.95等。
在另一实施方案中，本发明涉及噻托溴铵的叔丁醇溶剂化物。本发明的另一方面涉及制备该新颖噻托溴铵的叔丁醇溶剂化物结晶的方法，其以实例的方式在下文的实验部分中解释。
本发明涉及噻托溴铵的叔丁醇溶剂化物结晶，其特征在于其X-射线粉末衍射图的特征值d＝13.13；8.81；7.98；6.57；5.76；5.41；4.89；4.44；4.23；4.14；3.73；3.56；3.42；3.29；3.19和2.95等。
在另一实施方案中，本发明涉及噻托溴铵的四氢呋喃(＝THF)溶剂化物。本发明的另一方面涉及制备该新颖噻托溴铵的THF溶剂化物结晶的方法，其以实例的方式在下文的实验部分中解释。
本发明涉及噻托溴铵的THF溶剂化物结晶，其特征在于其X-射线粉末衍射图的特征值d＝8.69；7.84；6.47；5.92；5.70；5.37；4.85；4.41；4.34；4.19；4.09；3.81；3.69；3.58；3.52；3.40；3.27；3.18和2.94等。
在另一实施方案中，本发明涉及噻托溴铵的四氢吡喃(＝THP)溶剂化物。本发明的另一方面涉及制备该新颖噻托溴铵的THP溶剂化物结晶的方法，其以实例的方式在下文的实验部分中解释。
本发明涉及噻托溴铵的THP溶剂化物结晶，其特征尤其是其X-射线粉末衍射图的特征值d＝8.94；7.97；6.54；5.75；5.35；4.89；4.44；4.23；4.13；3.89；3.79；3.65；3.60；3.53；3.43；3.24；3.17和2.98等。
本发明也涉及本发明这些噻托溴铵晶型制备用于治疗呼吸系统疾病，特别是COPD及/或哮喘的治疗的药物组合物的用途。
本发明也涉及用于制备本发明这些噻托溴铵晶型的方法。
本发明的另一方面涉及制备该新颖无水噻托溴铵结晶型的方法，其特征为将噻托溴铵单水合物结晶(从WO 02/30928得知)溶于适当的溶剂中，优选为包含N，N-二甲基乙酰胺的溶剂混合物，更优选为包含二甲基乙酰胺和水的溶剂混合物中，加热10-60分钟至约30-70℃，优选为约40-60℃的温度范围内，将其冷却至15℃以下，优选为10℃以下的温度后，会从该混合物中沉淀出无水结晶。本发明的另一方面涉及噻托溴铵单水合物作为用以制备根据本发明的噻托溴铵的无水结晶的起始物料的用途。
本发明的另一方面涉及制备该新颖噻托溴铵的甲醇溶剂化物结晶的方法，其特征为将噻托溴铵单水合物结晶(从WO 02/30928得知)于60-90℃，优选为70-85℃的温度下干燥约10至60分钟，优选为20-40分钟，其后再溶于含甲醇的溶剂，优选为包含甲醇和丙酮的溶剂混合物中，并随后将其冷却至0℃以下的温度，优选为至-30至-10℃的温度范围下至少10小时，优选为12-20小时，将如此得到的甲醇溶剂化物的结晶分离并干燥。本发明的另一方面涉及噻托溴铵单水合物作为制备根据本发明的噻托溴铵的甲醇溶剂化物结晶的起始物料的用途。
本发明的另一方面涉及制备该新颖噻托溴铵的乙醇溶剂化物结晶的方法，其特征为将噻托溴铵单水合物结晶(从WO 02/30928得知)在60-90℃，优选为70-85℃的温度下干燥约10至60分钟，优选为20-40分钟，此后再溶于含乙醇的溶剂，优选包含乙醇和丙酮的溶剂混合物中，并随后冷却至0℃以下的温度，优选为至-30至-10℃的温度范围下至少10小时，优选为12-20小时，将如此得到的结晶分离并干燥。本发明的另一方面涉及噻托溴铵单水合物于作为制备根据本发明的噻托溴铵的乙醇溶剂化物结晶的起始物料的用途。
本发明的另一方面涉及一种制备该新颖噻托溴铵的异丙醇溶剂化物结晶的方法，其特征为将噻托溴铵单水合物结晶(从WO 02/30928得知)于60-90℃，优选为70-85℃的温度下干燥约10至60分钟，优选为20-40分钟，其后再溶于含甲醇的溶剂，优选为纯甲醇中，将如此得到的溶液加至含异丙醇的溶剂，优选为加至纯异丙醇中，并随后冷却至15℃以下的温度，优选为至0至5℃的温度范围内至少8小时，优选为10-16小时，将如此获得的结晶分离并干燥。本发明的另一方面涉及噻托溴铵单水合物作为制备根据本发明的噻托溴铵的异丙醇溶剂化物结晶的起始物料的用途。
本发明的另一方面涉及制备该新颖噻托溴铵的正丁醇溶剂化物结晶的方法，其特征为将噻托溴铵单水合物结晶(从WO 02/30928得知)于60-90℃，优选为70-85℃的温度下干燥约10至60分钟，优选为20-40分钟，其后溶于含甲醇的溶剂，优选为纯甲醇中，将如此得到的溶液加至含正丁醇的溶剂，优选加至纯正丁醇中，并随后冷却至15℃以下的温度，优选为至0至5℃的温度范围内至少8小时，优选为10-16小时，将如此获得的结晶分离并干燥。本发明的另一方面涉及噻托溴铵单水合物作为制备根据本发明的噻托溴铵的正丁醇溶剂化物结晶的起始物料的用途。
本发明的另一方面涉及制备该新颖噻托溴铵的THF溶剂化物结晶的方法，其特征为将噻托溴铵单水合物结晶(从WO 02/30928得知)于60-90℃，优选为70-85℃的温度下干燥约10至60分钟，优选为20-40分钟，其后溶于含甲醇的溶剂，优选为纯甲醇中，将如此得到的溶液加至含THF的溶剂，优选为加至纯THF中，并随后冷却至15℃以下的温度，优选为至0至5℃的温度范围内至少8小时，优选为10-16小时，将如此获得的结晶分离并干燥。本发明的另一方面涉及噻托溴铵单水合物作为根据本发明的噻托溴铵的THF溶剂化物结晶的起始物料的用途。
本发明的另一方面涉及制备该新颖噻托溴铵的二烷溶剂化物结晶的方法，其特征为将噻托溴铵单水合物结晶(从WO 02/30928得知)于60-90℃，优选为70-85℃的温度下干燥约10至60分钟，优选为20-40分钟，其后再溶于含甲醇的溶剂，优选为纯甲醇中，将如此得到的溶液加至含二烷的溶剂，优选为加至纯二烷中，并随后冷却至15℃以下的温度，优选温度范围为0至5℃的范围内至少8小时，优选为10-16小时，将如此获得的结晶分离并干燥。本发明的另一方面涉及噻托溴铵单水合物作为制备根据本发明的噻托溴铵的二烷溶剂化物结晶的起始物料的用途。
本发明的另一方面涉及制备该新颖噻托溴铵的1，2-丙二醇溶剂化物结晶的方法，其特征为将噻托溴铵单水合物结晶(从WO 02/30928得知)于60-90℃，优选为70-85℃的温度下干燥约10至60分钟，优选为20-40分钟，此后将其溶于含1，2-丙二醇的溶剂，优选为溶于纯1，2-丙二醇中，将如此得到的溶液于30-70℃，优选为40-60℃的温度下维持约20-90分钟，优选为30-70分钟，任选过滤并随后冷却至15℃以下的温度，优选为至0至10℃的温度范围内至少12小时，优选为18-30小时。将如此获得的结晶分离并干燥。本发明的另一方面涉及噻托溴铵单水合物作为制备根据本发明的噻托溴铵的1，2-丙二醇溶剂化物结晶的起始物料的用途。
本发明的另一方面涉及制备该新颖噻托溴铵的苯甲醚溶剂化物结晶的方法，其特征为将噻托溴铵单水合物结晶(从WO 02/30928得知)于60-90℃，优选为70-85℃的温度下干燥约10至60分钟，优选为20-40分钟，此后将其溶于含苯甲醚的溶剂，优选为纯苯甲醚中。将如此得到的溶液于30-70℃，优选为40-60℃的温度下维持约20-90分钟，优选为30-70分钟，任选过滤并随后冷却至15℃以下的温度，优选为0至10℃的温度范围内至少12小时，优选为18-30小时。将如此获得的结晶分离并干燥。本发明的另一方面涉及噻托溴铵单水合物作为制备根据本发明的噻托溴铵的苯甲醚溶剂化物结晶的起始物料的用途。
本发明的另一方面涉及制备该新颖噻托溴铵的THP溶剂化物结晶的方法，其特征为将噻托溴铵单水合物结晶(从WO 02/30928得知)于60-90℃，优选为70-85℃的温度下干燥约10至60分钟，优选为20-40分钟，此后将其溶于含THP的溶剂，优选为溶于纯THP中，将如此得到的溶液于30-70℃，优选为40-60℃的温度下维持约20-90分钟，优选为30-70分钟，任选过滤并随后冷却至15℃以下的温度，优选为至0至10℃的温度范围内至少12小时，优选为18-30小时。将如此获得的结晶分离并干燥。本发明的另一方面涉及噻托溴铵单水合物作为制备根据本发明的噻托溴铵的THP溶剂化物结晶的起始物料的用途。
本发明的另一方面涉及制备该新颖噻托溴铵的DMF溶剂化物结晶的方法，其特征为将噻托溴铵单水合物结晶(从WO 02/30928得知)于60-90℃，优选为70-85℃的温度下干燥约10至60分钟，优选为20-40分钟，此后将其悬浮于含DMF的溶剂，优选为溶于纯DMF中，向如此得到的溶液中加入抗溶剂(antisolvent)，优选为二氯甲烷，将如此获得的结晶分离并干燥。本发明的另一方面涉及噻托溴铵单水合物作为制备根据本发明的噻托溴铵的DMF溶剂化物结晶的起始物料的用途。
本发明的另一方面涉及制备该新颖噻托溴铵的DMA溶剂化物结晶的方法，其特征为将噻托溴铵单水合物结晶(从WO 02/30928得知)于60-90℃，优选为70-85℃的温度下干燥约10至60分钟，优选为20-40分钟，其后将之悬浮于含DMA的溶剂，优选为溶于纯DMA中，向如此得到的溶液中加入抗溶剂，优选为二氯甲烷，将如此获得的结晶分离并干燥。本发明的另一方面涉及噻托溴铵单水合物作为制备根据本发明的噻托溴铵的DMA溶剂化物结晶的起始物料的用途。
本发明的另一方面涉及制备该新颖噻托溴铵的THF溶剂化物结晶的方法，其特征为将噻托溴铵单水合物结晶(从WO 02/30928得知)溶于含丙酮的溶剂，优选为包含丙酮和水的溶剂混合物中，将溶剂缓慢蒸发并以含THF的溶剂，优选为包含THF和水的溶剂处理残留的固体，将如此得到的溶液于30-70℃，优选为40-60℃的温度下维持约10至60分钟，优选为20-40分钟，并随后冷却至15℃以下的温度，优选为0至10℃的温度范围内至少12小时，优选为18-30小时。将如此获得的结晶分离并干燥。本发明的另一方面涉及噻托溴铵单水合物作为制备根据本发明的噻托溴铵的THF溶剂化物结晶的起始物料的用途。
本发明的另一方面涉及制备该新颖噻托溴铵的叔丁醇溶剂化物结晶的方法，其特征为将噻托溴铵单水合物结晶(从WO 02/30928得知)溶于含丙酮的溶剂，优选为包含丙酮和水的溶剂中，将溶剂缓慢蒸发并以含叔丁醇的溶剂，优选为包含叔丁醇和水的溶剂处理残留的固体，将如此得到的溶液于30-70℃，优选为40-60℃的温度下维持约10至60分钟，优选为20-40分钟，并随后冷却至15℃以下的温度，优选为0至10℃的温度范围内至少12小时，优选为18-30小时。将如此获得的结晶分离并干燥。本发明的另一方面涉及噻托溴铵单水合物作为制备根据本发明的噻托溴铵的叔丁醇溶剂化物结晶的起始物料的用途。
本发明的另一方面涉及制备该新颖噻托溴铵的吡啶溶剂化物结晶的方法，其特征为将噻托溴铵单水合物结晶(从WO 02/30928得知)溶于含丙酮的溶剂，优选为包含丙酮和水的溶剂中，将溶剂缓慢蒸发并以含吡啶的溶剂，优选为包含吡啶和水的溶剂处理残留的固体，将如此得到的溶液于30-70℃，优选为40-60℃的温度下维持约10至60分钟，优选为20-40分钟，并随后冷却至15℃以下的温度，优选为0至10℃的温度范围内至少12小时，优选为18-30小时。将如此获得的结晶分离并干燥。本发明的另一方面涉及噻托溴铵单水合物作为制备根据本发明的噻托溴铵的吡啶溶剂化物结晶的起始物料的用途。
下列实施例用于进一步说明本发明，并不限制本发明的范围至下列实施例的聚体实施方案。
根据本发明合成的实施例 实施例1噻托溴铵的无水结晶 将600mg的噻托溴铵单水合物结晶(根据WO 02/30928)溶于10ml的N，N-二甲基乙酰胺∶水＝1∶1的混合物中。将该溶液于50℃下搅拌30分钟。之后，在真空(约1kPa)和室温下将溶剂缓慢蒸发。约经24小时之后形成第一种无水噻托溴铵结晶，将其于环境条件下过滤并干燥而获得。
实施例2噻托溴铵的甲醇溶剂化物结晶 在真空中80℃下将1.0g的噻托溴铵单水合物(根据WO 02/30928)干燥30分钟。然后将以此步骤得到的无水形式搅拌下溶于10ml的甲醇/丙酮＝2∶1的混合物中。将该溶液于-20℃的冰箱中贮存16小时。将该溶液搅拌缓慢回温至室温时，噻托溴铵甲醇溶剂化物结晶析出。将该结晶滤出并于环境条件下干燥。
实施例3噻托溴铵的乙醇溶剂化物结晶 在真空中在80℃下将1.0g的噻托溴铵单水合物(根据WO 02/30928)干燥30分钟。然后将以此步骤得到的无水形式搅拌下溶于10ml的乙醇/丙酮＝2∶1的混合物中。将该溶液于-20℃的冰箱中贮存16小时。将该溶液搅拌缓慢回温至室温时，噻托溴铵乙醇溶剂化物结晶析出。将该结晶滤出并于环境条件下干燥。
实施例4噻托溴铵的异丙醇溶剂化物结晶 在真空中在80℃下将2.0g的噻托溴铵单水合物(根据WO 02/30928)干燥30分钟。然后将以此步骤得到的无水形式搅拌下溶于50ml的甲醇中。于室温下将此噻托溴铵的甲醇溶液于搅拌下缓慢加入50ml的异丙醇中。将混合物于室温下再搅拌30分钟并于4℃的冰箱中贮存过夜。将所得结晶过滤并于环境条件下干燥。
实施例5噻托溴铵的正丁醇溶剂化物结晶 在真空中在80℃下将2.0g的噻托溴铵单水合物(根据WO 02/30928)干燥30分钟。然后将以此步骤得到的无水形式搅拌下溶于50ml的甲醇中。于室温下将此噻托溴铵的甲醇溶液于搅拌下缓慢加入50ml的正丁醇中。将该混合物于室温下再搅拌30分钟并于4℃的冰箱中贮存过夜。将所得结晶过滤并于环境条件下干燥。
实施例6噻托溴铵的THF溶剂化物结晶 在真空中在80℃下将2.0g的噻托溴铵单水合物(根据WO 02/30928)干燥30分钟。然后将以此步骤得到的无水形式搅拌下溶于50ml的甲醇中。于室温下将此噻托溴铵的甲醇溶液于搅拌下缓慢加入50ml的四氢呋喃中。将该混合物于室温下再搅拌30分钟并于4℃的冰箱中贮存过夜。将所得结晶过滤并于环境条件下干燥。
实施例7噻托溴铵的1，4-二烷溶剂化物结晶 在真空中在80℃下将2.0g的噻托溴铵单水合物(根据WO 02/30928)干燥30分钟。然后将以此步骤得到的无水形式搅拌下溶于50ml的甲醇中。于室温下将此噻托溴铵的甲醇溶液于搅拌下缓慢加入50ml的二烷中。将该混合物于室温下再搅拌30分钟并于4℃的冰箱中贮存过夜。将所得结晶过滤并于环境条件下干燥。
实施例8噻托溴铵的1，2-丙二醇溶剂化物结晶 在真空中在80℃下将2.0g的噻托溴铵单水合物(根据WO 02/30928)干燥30分钟。将以此步骤得到的无水形式于50℃下悬浮于10ml的1，2-丙二醇中20分钟并随后过滤以得到噻托溴铵溶于1，2-丙二醇的饱和溶液。以HPLC测定其浓度并测得约100mg/ml的噻托溴铵溶于1，2-丙二醇。在50℃下将该浆状物过滤之后，转移一小部分至1.8ml玻璃瓶中并置于控温装置内。使该溶液于50℃下再保持30分钟并随后以30℃/小时的速度冷却至终温为5℃。于此温度下，使该固体在溶液中保持24小时。在该冷却结晶步骤之后，通过过滤并于环境条件下干燥而得干燥固体。
实施例9噻托溴铵的苯甲醚溶剂化物结晶 在50℃下，将1.0g的噻托溴铵单水合物(根据WO 02/30928)悬浮于5ml的苯甲醚(＝甲氧基苯)/水＝60∶40的混合物中20分钟并随后过滤以得到噻托溴铵溶于此溶剂混合物的饱和溶液。以HPLC测定其浓度并测得混合物中约90mg/ml的噻托溴铵溶于苯甲醚/水＝60∶40。在50℃下将该浆状物过滤之后，转移一小部分至1.8ml玻璃瓶中并置于控温装置内。使该溶液于50℃下再保持30分钟并随后以30℃/小时的速度冷却至终温为5℃。于此温度下，使该固体在溶液中保持24小时。在该冷却结晶步骤之后，通过过滤并于环境条件下干燥而得干燥固体。
实施例10噻托溴铵的THP溶剂化物结晶 在50℃下，将1.0g的噻托溴铵单水合物(根据WO 02/30928)悬浮于5ml的THP/水＝60∶40的混合物中20分钟并随后过滤以得到噻托溴铵溶于此溶剂混合物的饱和溶液。以HPLC测定其浓度并测得混合物中约35mg/ml的噻托溴铵溶于THP/水＝60∶40。在50℃下将该浆状物过滤之后，转移一小部分至1.8ml玻璃瓶中并置于控温装置内。使该溶液于50℃下再保持30分钟并随后以30℃/小时的速度冷却至终温为5℃。于此温度下，使该固体在溶液中保持24小时。在该冷却结晶步骤之后，通过过滤并于环境条件下干燥而得干燥固体。
实施例11噻托溴铵的DMF溶剂化物结晶 在真空中在80℃下将1.0g的噻托溴铵单水合物(根据WO 02/30928)干燥30分钟。将以此步骤得到的无水形式于室温下悬浮于10ml的DMF中2小时并随后过滤以得到噻托溴铵溶于DMF的饱和溶液。以HPLC测定其浓度并测得约75mg/ml的噻托溴铵溶于DMF。在室温下将该浆状物过滤之后，转移一小部分至1.8ml玻璃瓶中。以溶剂∶抗溶剂＝1∶2的比例加入二氯甲烷作为抗溶剂。通过过滤并于环境条件下干燥获得沉淀固体。
实施例12噻托溴铵的DMA溶剂化物结晶 在真空中在80℃下将1.0g的噻托溴铵单水合物(根据WO 02/30928)干燥30分钟。将以此步骤得到的无水形式于室温下悬浮于10ml的DMA中2小时并随后过滤以得到噻托溴铵溶于DMA的饱和溶液。以HPLC测定其浓度并测得约40mg/ml的噻托溴铵溶于DMA。在室温下将该浆状物过滤之后，转移一小部分至1.8ml玻璃瓶中。以溶剂∶抗溶剂＝1∶2的比例加入二氯甲烷作为抗溶剂。通过过滤并于环境条件下干燥获得沉淀固体。
实施例13噻托溴铵的THF溶剂化物结晶 将600mg的噻托溴铵结晶(根据WO 02/30928)溶于10ml的丙酮/水＝80∶20的混合物中。将40μl的此母液转移至96孔板的其中一小孔中。将含有该母液的盘于室温下置于真空室(1.3kPa)中40小时。该母液溶剂蒸发之后，将40μl THF/水＝60∶40的混合物加至此孔中。随后将整个96孔盘密封并以5℃/分钟的速度加热至50℃，并将该盘于此温度下再置放30分钟。之后以5℃/小时的冷却速度将该盘冷却至终温为5℃。将该盘于此温度下再置放24小时。之后开启该盘并通过于真空室(13kPa)内以室温将溶剂蒸发而得到固体。
实施例14噻托溴铵的叔丁醇溶剂化物结晶 将600mg的噻托溴铵结晶(根据WO 02/30928)溶于10ml的丙酮/水＝80∶20的混合物中。将40μl的此母液转移至96孔盘的其中一小孔中。将含有该母液的盘于室温下置于真空室(1.3kPa)中40小时。该母液溶剂蒸发之后，将40μl叔丁醇/水＝20∶80的混合物加至此孔中。随后将整个96孔盘密封并以5℃/分钟的速度加热至50℃，并将该盘于此温度下再置放30分钟。之后以5℃/小时的冷却速度将该盘冷却至终温为5℃。将该盘于此温度下再置放24小时。之后开启该盘并通过于真空室(13kPa)内以室温将溶剂蒸发而得到固体。
实施例15噻托溴铵的吡啶溶剂化物结晶 将600mg的噻托溴铵结晶(根据WO 02/30928)溶于10ml的丙酮/水＝80∶20的混合物中。将40μl的此母液转移至96孔盘的其中一小孔中。将含有该母液的盘于室温下置于真空室(1.3kPa)中40小时。该母液溶剂蒸发之后，将40μl吡啶/水＝50∶50的混合物加至此孔中。随后将整个96孔盘密封并以5℃/分钟的速度加热至50℃，并将该盘于此温度下再置放30分钟。之后以5℃/小时的冷却速度将该盘冷却至终温为5℃。将该盘于此温度下再置放24小时。之后开启该盘并通过于真空室(13kPa)内以室温将溶剂蒸发而得到固体。
根据本发明的噻托溴铵晶型的表征 方法 单晶X射线衍射 将结晶实验之后所选出的适当单结晶粘在玻璃纤维上，并将其固定于X射线衍射测角仪上。使用KappaCCD系统和由FR590 X射线发生器(荷兰，Delft，Bruker Nonius)产生的MoKα辐射于233K的温度下收集这些结晶的X射线衍射数据。
使用maXus软件包(Mackay等人，1997)测定并精修晶胞参数和结晶结构。使用Windows 2.3版的PowderCell(Kraus等人，1999)从结晶结构计算X射线粉末衍射的理论图。
X射线粉末衍射 使用Avantium’s T2高处理量XRPD装置取得X射线粉末衍射图。将样品板固定于配备Hi-Star区检测器的Bruker GADDS衍射仪上。使用SilverBehenate校正XRPD平台的长d-间隔并使用Corundum校正短d-间隔。
在室温下，使用单色CuKα辐射，于2θ介于1.5至41.5°的区域内进行数据收集。每一回合的暴露时间为90至180秒，在两个2θ范围(第一回合为1.5≤2θ≤19.5°，且第二回合为21.5≤2θ≤41.5°)内收集各孔的衍射图。于XRPD图上不进行背景扣除或曲线平滑。
噻托溴铵的无水结晶的特性 噻托溴铵的无水结晶为正交晶系(参见表1)。
表1.C型的结晶和结构精确数据。
经验式 C19H22NO4S2+·Br- Fw 472.41 T[K] 293(2) λ[] 0.71073 晶系 正交晶系 空间群 Pbca 晶胞参数 a[]a＝11.7420(4) b[]b＝17.7960(7) c[]c＝19.6280(11) β[°] V[3] 4101.5(3) Z8 Dm[g/cm3]1.530 F(000) 1936 结晶尺寸[mm3]0.4×0.4×0.1 θ范围[°] 2→27.5 收集到的衍射点 20542 独立衍射点 4648[Rint＝0.0442] 数据/限制/参数 4648/0/350 S1.038 R[I＞2σ(I)] R1＝0.0445，wR2＝0.0814 R因子(所有数据)R1＝0.0732， wR2＝0.0918 消光系数 0.0006(2) 由上述方法得到高度结晶的无水噻托溴铵。以X射线粉末衍射进一步测定。本发明的无水噻托溴铵的X射线粉末衍射图如

图1所示。
下列表2中列出特征峰和标准化强度。
表2噻托溴铵的无水晶型的X射线粉末衍射(最大2θ为30°)和强度(标准化) 上列表中的“2θ[°]”值代表衍射角的度数，且“dhk1[]”值代表以为单位的特定晶面间距。
噻托溴铵的1，4-二烷溶剂化物结晶的特性 噻托溴铵的1，4-二烷溶剂化物结晶以单斜晶系结晶(参见表3)。
表3. 经验式2(C19H22NO4S2+·Br-)·C4H8O2 Fw516.47 T[K] 293(2) λ[]0.71073 晶系 单斜晶系 空间群P21/c 晶胞参数 a[] 13.6650(3) b[] 12.0420(3) c[] 13.7090(3) β[°] 103.8150(13) V[3] 2190.61(9) Z 4 Dm[g/cm3] 1.566 F(000) 1064 θ范围[°] 1.5→29 总衍射点 15269 独立衍射点 5034 [Rint＝0.043] 数据/限制/参数 5034/0/285 S 1.039 R[I＞2σ(I)] R1＝0.071， wR2＝0.193 R因子(所有数据)R1＝0.095， wR2＝0.220 噻托溴铵的1，4-二烷溶剂化物结晶的X射线粉末衍射图如图2所示。下列表4中列出特征峰和标准化强度。
表4含二烷且噻托溴铵∶二烷的化学计量接近2∶1的噻托溴铵的溶剂化物晶型的X射线粉末衍射(最大2θ为30°)和强度(标准化) 噻托溴铵的乙醇溶剂化物结晶的特性 噻托溴铵的乙醇溶剂化物结晶以单斜晶系结晶(参见表5)。
表5. 经验式 2(C19H22NO4S2+·Br-)·C2H6O Fw 990.90 T[K]120(2) λ[] 0.71073 晶系单斜晶系 空间群 P21/c 晶胞参数 a[] 13.5380(2) b[] 11.9830(2) c[] 26.9410(5) β[°] 105.1990(6) V[3] 4217.65(12) Z 8 Dm[g/cm3] 1.561 F(000) 2040 θ范围[°] 2.3→30.5 总衍射点 18368 独立衍射点 12282 [Rint＝0.048] 数据/限制/参数 12282/0/714 S 1.04 R[I＞2σ(I)] R1＝0.0556， wR2＝0.1239 R因子(所有数据)R1＝0.0812， wR2＝0.1395 噻托溴铵的乙醇溶剂化物结晶的X射线粉末衍射图是如图3所示。下列表6中列出特征峰和标准化强度。
表6含乙醇且噻托溴铵∶乙醇的化学计量接近2∶1的噻托溴铵的溶剂化物晶型的X射线粉末衍射(最大2θ为30°)和强度(标准化) 噻托溴铵的甲醇溶剂化物结晶的特性 噻托溴铵的甲醇溶剂化物结晶以单斜晶系结晶(参见表7)。
表7. 经验式(C19H22NO4S2+·Br-)·CH4O Fw 500.43 T[K] 293(2) λ[] 0.71073 晶系 单斜晶系 空间群 P21/c 晶胞参数 a[] 13.4420(2) b[] 37.0890(5) c[] 13.6290(2) β[°] 104.7050(10) V[3] 6572.18(16) Z 12 Dm[g/cm3] 1.529 F(000) 3120 θ范围[°] 1.6→30.0 总衍射点 41043 独立衍射点 17392 [Rint＝0.065] 数据/限制/参数 17392/12/851 S 1.06 R[I＞2σ(I)] R1＝0.0924， wR2＝0.2766 R因子(所有数据)R1＝0.1441， wR2＝0.2364 噻托溴铵的甲醇溶剂化物结晶的X射线粉末衍射图如图4所示。下列表8中列出特征峰和标准化强度。
表8含甲醇且噻托溴铵∶甲醇的化学计量接近1∶1的噻托溴铵的溶剂化物晶型的X射线粉末衍射(最大2θ为30°)和强度(标准化) 噻托溴铵的苯甲醚溶剂化物结晶的特性 噻托溴铵的苯甲醚溶剂化物结晶的X射线粉末衍射图如图5所示。下列表9中列出特征峰和标准化强度。
表9含苯甲醚的噻托溴铵的噻托溴铵的溶剂化物晶型的X射线粉末衍射(最大2θ为30°)和强度(标准化) 噻托溴铵的正丁醇溶剂化物结晶的特性 噻托溴铵的正丁醇溶剂化物结晶的X射线粉末衍射图如图6所示。下列表10中列出特征峰和标准化强度。
表10含正丁醇且噻托溴铵∶正丁醇的化学计量接近2∶1的噻托溴铵的溶剂化物晶型的X射线粉末衍射(最大2θ为30°)和强度(标准化) 噻托溴铵的DMA溶剂化物结晶的特性 噻托溴铵的DMA溶剂化物结晶的X射线粉末衍射图如图7所示。下列表11中列出特征峰和标准化强度。
表11含有N，N-二甲基乙酰胺(＝DMA)的噻托溴铵的溶剂化物晶型的X射线粉末衍射(最大2θ为30°)和强度(标准化) 噻托溴铵的DMF溶剂化物结晶的特性 噻托溴铵的DMF溶剂化物结晶的X射线粉末衍射图如图8所示。下列表12中列出特征峰和标准化强度。
表12含有N，N-二甲基甲酰胺(＝DMF)的噻托溴铵的溶剂化物晶型的X射线粉末衍射(最大2θ为30°)和强度(标准化) 噻托溴铵的异丙醇溶剂化物结晶的特性 噻托溴铵的异丙醇溶剂化物结晶的X射线粉末衍射图如图9所示。下列表13中列出特征峰和标准化强度。
表13含有异丙醇且噻托溴铵∶异丙醇的化学计量接近2∶1的噻托溴铵的溶剂化物晶型的X射线粉末衍射(最大2θ为30°)和强度(标准化) 噻托溴铵的1，2-丙二醇溶剂化物结晶的特性 噻托溴铵的1，2-丙二醇溶剂化物结晶的X射线粉末衍射图如图1 0所示。下列表14中列出特征峰和标准化强度。
表14含有1，2-丙二醇的噻托溴铵的溶剂化物晶型的X射线粉末衍射(最大2θ为30°)和强度(标准化) 噻托溴铵的吡啶溶剂化物结晶的特性 噻托溴铵的吡啶溶剂化物结晶的X射线粉末衍射图如图11所示。下列表15中列出特征峰和标准化强度。
表15含有吡啶的噻托溴铵的溶剂化物晶型的X射线粉末衍射(最大2θ为30°)和强度(标准化) 噻托溴铵的叔丁醇溶剂化物结晶的特性 噻托溴铵的叔丁醇溶剂化物结晶的X射线粉末衍射图如图12所示。下列表16中列出特征峰和标准化强度。
表16含有叔丁醇的噻托溴铵的溶剂化物晶型的X射线粉末衍射(最大2θ为30°)和强度(标准化) 噻托溴铵的THF溶剂化物结晶的特性 噻托溴铵的THF溶剂化物结晶的X射线粉末衍射图如图13所示。下列表17中列出特征峰和标准化强度。
表17含有四氢呋喃(＝THF)且噻托溴铵∶THF的化学计量接近2∶1的噻托溴铵的溶剂化物晶型的X射线粉末衍射(最大2θ为30°)和强度(标准化) 噻托溴铵的THP溶剂化物结晶的特性 噻托溴铵的THP溶剂化物结晶的X射线粉末衍射图如图14所示。下列表18中列出特征峰和标准化强度。
表18含有四氢吡喃(＝THP)且噻托溴铵∶THP的化学计量接近2∶1的噻托溴铵的溶剂化物晶型的X射线粉末衍射(最大2θ为30°)和强度(标准化) 含有本发明的噻托溴铵晶型的制剂 根据本发明的噻托溴铵晶型特别适于制备例如吸入给药用的药物制剂，例如可吸入粉末或例如含推进剂的气雾剂制剂，特别是可吸入粉末和含推进剂的气雾剂悬浮液。这些药物制剂或组合物可含有根据本发明的噻托铵晶型和一种或多种选自下列的其他活性成分β模拟剂、EGFR抑制剂、PDEIV-抑制剂、甾体类和LTD4拮抗剂，任选与药物上可接受的赋形剂联合。
可吸入的粉末 本发明也关于含有0.001至3％根据本发明的噻托溴铵结晶型的噻托铵的可吸入粉末和生理上可接受的赋形剂。而噻托铵是指铵阳离子。
根据本发明优选的可吸入粉末含有0.01至2％噻托铵。尤其优选的可吸入粉末的噻托铵含量为约0.03至1％，优选为0.05至0.6％，尤其优选为0.06至0.3％。根据本发明的特别重要的是，最终为含有约0.08至0.22％噻托铵的可吸入粉末。
上述指定的噻托铵的量以所含的噻托铵阳离子的量为基准。
针对本发明的目的而使用的赋形剂是以本领域中已知的方法通过适当的研磨及/或过筛而制得。根据本发明使用的赋形剂也可为赋形剂的混合物，通过将不同平均粒径的赋形剂混合而得到。
可用于制备根据本发明吸入用的可吸入粉末的生理上可接受的赋形剂的实例包括单糖类(例如葡萄糖、果糖或阿拉伯糖)、双糖类(例如乳糖、蔗糖、麦芽糖、海藻糖)、寡及多糖类(例如葡聚糖、糊精、麦芽糊精、淀粉、纤维素)、多元醇类(例如山梨醇、甘露醇、木糖醇)、环糊精类(例如α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、甲基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精)、氨基酸类(例如盐酸精氨酸)或盐类(例如氯化钠、碳酸钙)，或其混合物。
优选是使用单或双糖类，且优选为使用乳糖或葡萄糖，特别但不绝对是以其水合物形式。针对本发明的目的，乳糖是为尤其优选的赋形剂。
在根据本发明的可吸入粉末的范围内，该赋形剂的最大平均粒径可达到250μm，优选为介于10至150μm，最优选为介于15至80μm。有时似乎适合在上述赋形剂中加入平均粒径为1至9μm的较细赋形剂部分。这些较细的赋形剂也可选自上述的可用赋形剂。平均粒径可以本领域中已知的方法测定(参考例如WO 02/30389，A和C段)。最后，为了制备根据本发明的可吸入粉末，将微粒化噻托溴铵的无水结晶(其特征优选为其平均粒径为0.5至10μm，尤其优选为1至5μm)加至赋形剂混合物中(参考例如WO 02/30389，B段)。将活性物质研磨和微粒化的方法在现有技术中已知。
若没有特别制备的赋形剂混合物用作赋形剂，则尤其优选是使用平均粒径为10-50μm且有10％的0.5至6μm的细粒含量的赋形剂。
此处的平均粒径是指使用干分散法以激光衍射仪测得的体积分布50％的数值。平均粒径可使用本领域中已知的方法测定(参考例如WO02/30389，A和C段)。类似地，此处10％的细粒含量是指使用激光衍射仪测得的体积分布的10％数值。换言之，对于本发明的目的，10％细粒含量代表在此粒径下有10％数量的颗粒(基于体积分布)。
除非另有说明，本发明范围内所使用的百分比均为重量百分比。
在尤其优选的可吸入粉末中，赋形剂的特征为其平均粒径为12至35μm，尤其优选为13至30μm。
还尤其优选的可吸入粉末中，含量10％的细粒为约1至4μm，优选为约1.5至3μm。
基于本发明的问题，根据本发明的可吸入粉末的特征为单剂量精确的高度均一性。其范围为＜8％，优选为＜6％，最优选为＜4％。
将起始物料称出之后，使用本领域中已知的方法从赋形剂和该活性物质制备可吸入粉末。例如可参照例如WO 02/30390的公开。因此根据本发明的可吸入粉末可通过例如以下描述的方法获得。在下文中描述的制备方法中，以上述可吸入粉末的组合物的重量比例使用这些成分。
首先，将赋形剂和活性物质置于适当的混合容器内。所使用的活性物质的平均粒径为0.5至10μm，优选为1至6μm，最优选为2至5μm。赋形剂和活性物质优选使用筛目为0.1至2mm，优选为0.3至1mm，最优选为0.3至0.6mm的筛或颗粒化筛加入。优选先放入赋形剂，再将活性物质加至该混合容器内。在混合过程中，优选将两种成分分批加入。尤其优选是将两种成分以轮换层筛入。可在两种成分仍在加入时，将赋形剂与活性物质混合。然而，优选混合仅在两种成分均分层筛入之后进行。
本发明也涉及根据本发明的可吸入粉末用于制备治疗呼吸系统疾病，特别是用以治疗COPD及/或哮喘的药物组合物的用途。
根据本发明的可吸入粉末例如可使用可通过计量室(例如根据US4570630A)从或通过其他方式(例如根据DE 36 25 685 A)贮存器计量单一剂量的吸入器给药。然而，根据本发明的可吸入粉末优选填充于胶囊内(以制成所谓的吸入剂)，其可使用于例如WO 94/28958中描述的吸入器中。
最优选，含有根据本发明的可吸入粉末的胶囊使用如图15所示的吸入器来给药。此吸药器的特征为外罩1有两个视窗2、盖板3，盖板上具有进气口且装配有由经筛板外罩4固定的筛板5，连接于盖板3的吸入室6，吸入室上有按钮9，按钮上装配两个尖插栓7和可反向移动的弹簧(movablecounter to a apring)8，以及接口12，此接口通过轴10连接于外罩1、盖板3和外盖11使其可弹开或关闭以及调节流动阻力的气孔13。
本发明还涉及含有一种或数种，优选为根据本发明的一种噻托溴铵晶型的可吸入粉末用于制备治疗呼吸系统疾病，特别是用以治疗COPD及/或哮喘的药物组合物的用途，其特征为使用上述的且在图15中所示的吸入器。
使用经粉末充填的胶囊用于给予含有根据本发明的噻托溴铵晶型的可吸入粉末，则尤其优选为使用选自合成塑料，最优选为选自聚乙烯、聚碳酸酯、聚酯、聚丙烯和聚对苯二甲酸乙二酯材质的胶囊。尤其优选的合成塑料材质为聚乙烯、聚碳酸酯或聚对苯二甲酸乙二酯。若使用聚乙烯作为一种根据本发明的特别优选的胶囊材质，则优选为使用密度介于900至1000kg/m3，优选为940-980kg/m3，更优选为约960-970kg/m3的聚乙烯(高密度聚乙烯)。根据本发明的合成塑料可使用本领域中已知的制造方法经各种方式加工。根据本发明优选塑料的注塑法。尤其优选为不使用脱模剂的注塑法。此生产方法已被详细说明且其特征为特别的可再生性。
本发明的另一方面涉及上述含有根据本发明上述的可吸入粉末的胶囊。这些胶囊可含有约1至20mg，优选为约3至15mg，更优选为约4至12mg的可吸入粉末。本发明的优选制剂含有4至6mg的可吸入粉末。本发明同样重要的是含有含量为8至12mg的根据本发明的制剂的吸入用胶囊。
本发明还涉及由一种或多种上述胶囊与图15所示吸入器组成的吸入装备，所述胶囊的特征为内容物为根据本发明的可吸入粉末。
本发明还涉及特征为内容物为根据本发明的可吸入粉末的上述胶囊用于制备治疗呼吸系统疾病，特别是用以治疗COPD及/或哮喘的药物组合物的用途。
含有根据本发明的可吸入粉末的充填胶囊是以本领域中已知的方法，通过以根据本发明的可吸入粉末充填空胶囊而制成。
根据本发明的可吸入粉末的实施例 下列实施例用于更详细说明本发明，但不以下列例示性实施方案限制本发明的范围。
活性物质 根据本发明的噻托溴铵结晶用于生产根据本发明的可吸入粉末。可以类似于本领域中已知的方法(参考例如WO 03/078429 A1)进行这些结晶的微粒化。其中在本发明的范围内作为参考，使用本领域中已知的测定方法(参考例如WO 03/078429 A1，D.2段)测定本发明的噻托溴铵结晶的平均粒径。
赋形剂 在下列实施例中使用乳糖-单水合物作为赋形剂。其可从例如BorculoDomo Ingredients，Borculo/NL，以产品名为Lactochem Extra Fine Powder获得。此等级的乳糖符合根据本发明的粒径和比表面积规格。例如，在下列实施例中，使用的乳糖批料具有下列规格 粉末制剂的制备 装置 例如，下列机器和设备可用以制备可吸入粉末 混合用容器或粉末混合器Turbulamischer 2 L，2C型；Willy A.Bachofen AG制造，CH-4500 Basel 手拿式筛0.135mm筛目 可以手工或机械将含有噻托铵的可吸入粉末充填于空吸入胶囊内。可使用下列设备。
胶囊充填机 MG2，G100型，制备商MG2 S.r.1，I-40065 Pian di Macina diPianoro(BO)，意大利。
制剂例 制剂例1-粉末混合物 使用299.39g的赋形剂和0.61g的微粒化的无水噻托溴铵结晶制备粉末混合物。
将约40-45g的赋形剂经筛目为0.315mm的手拿式筛加入适当的混合用容器内。再交替分层筛入每批约90-110mg的噻托溴铵无水结晶和每批约40-45g的赋形剂。分别加入7和6层的赋形剂和活性物质。
筛入之后，再将这些成分混合(混合速度为900rpm)。使最后的混合物经手拿式筛过筛两次以上并再以900rpm混合。
使用制剂例1中所述的方法即可得到可吸入粉末，当将其装入适当塑料胶囊中时，可用于生产如下列吸入用胶囊。
制剂例2 无水噻托溴铵0.0113mg 乳糖单水合物5.4887mg 胶囊100.0mg 合计105.5mg 制剂例3 无水噻托溴铵0.0225mg 乳糖单水合物5.4775mg 聚乙烯胶囊 100.0mg 合计105.5mg 制剂例4 无水噻托溴铵0.0056mg 乳糖单水合物5.4944mg 聚乙烯胶囊 100.0mg 合计105.5mg 制剂例5 无水噻托溴铵0.0113mg 乳糖单水合物* 5.4887mg 胶囊100.0mg 合计105.5mg *)该乳糖含有5％特别添加的平均粒径为约4μm的微粒化乳糖单水合物的细粒内容物。
制剂例6 无水噻托溴铵 0.0225mg 乳糖单水合物*5.4775mg 聚乙烯胶囊 100.0mg 合计 105.5mg *)该乳糖含有5％特别添加的平均粒径为约4μm的微粒化乳糖单水合物的细粒内容物。
制剂实例7 无水噻托溴铵 0.0056mg 乳糖单水合物*5.4944mg 聚乙烯胶囊 100.0mg 合计 105.5mg *)该乳糖含有5％特别添加的平均粒径为约4μm的微粒化乳糖单水合物的细粒内容物。
对于本领域普通技术人员明显的是，前述实施例可类似地应用于上文中具体说明的一种其他噻托溴铵晶型。为了获得包含一种根据本发明的其他溶剂化物的产物，可通过使用一种根据本发明的其他溶剂化物结晶代替无水噻托溴铵而简单获得如制剂例1以及制剂例2至7的粉末混合物。
含推进剂的气雾剂悬浮液 根据本发明的噻托溴铵晶型也可任选以含推进剂的可吸入气雾剂形式给药。气雾剂悬浮液特别适用于此。
因此本发明也涉及在推进气体HFA 227及/或HFA 134a内的根据本发明的噻托溴铵结晶的悬浮液，任选与一种或多种推进气体混合，所述推进气体优选选自丙烷、丁烷、戊烷、二甲基醚、CHClF2、CH2F2、CF3CH3、异丁烷、异戊烷和新戊烷。
根据本发明优选仅含有HFA 227、HFA 227和HFA 134a的混合物或仅含有HFA 134a作为推进气体的悬浮液。若于根据本发明的悬浮液制剂中使用推进气体HFA 227和HFA 134a的混合物，则其中使用的此两种推进气体成分的重量比可自由变化。
若根据本发明的悬浮液制剂中除了推进气体HFA 227及/或HFA 134a之外还使用一种或多种选自由丙烷、丁烷、戊烷、二甲基醚、CHClF2、CH2F2、CF3CH3、异丁烷、异戊烷和新戊烷的其它推进气体，则这些其它推进气体成分的量优选为低于50％，优选为低于40％，特别优选为低于30％。
根据本发明的悬浮液优选为含有噻托溴铵型的量可使根据本发明的噻托铵阳离子的量介于0.001至0.8％，优选为介于0.08至0.5％，且特别优选为介于0.2至0.4％。
除非另有说明，本发明范围内所给出的百分比均为重量百分比。
在一些情况下，在本发明的范围内使用术语“悬浮液制剂”来代替术语“悬浮液”。此二术语在本发明的范围内可视为等同物。
根据本发明的含推进剂的可吸入气雾剂或悬浮液制剂也可含有其他成分，例如表面活化剂(surface-active agents，surfactants)、佐剂、抗氧化剂或调味剂。
任选存在于根据本发明的悬浮液中的表面活化剂优选选自聚山梨酯20、聚山梨酯80、Myvacet 9-45、Myvacet 9-08、肉豆蔻酸异丙酯、油酸、丙二醇、聚乙二醇、Brij、油酸乙酯、三油酸甘油酯、单月桂酸甘油酯、单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、单蓖麻酸甘油酯、鲸蜡醇、硬脂醇、氯化十六烷基吡啶鎓、嵌段聚合物、天然油、乙醇和异丙醇。在上述的悬浮液佐剂中，优选使用聚山梨酯20、聚山梨酯80、Myvacet 9-45、Myvacet 9-08或肉豆蔻酸异丙酯。最优选使用Myvacet 9-45或肉豆蔻酸异丙酯。
若根据本发明的悬浮液含有表面活性剂，则其用量优选为0.0005-1％，尤其优选为0.005-0.5％。
任选包含于根据本发明的悬浮液内的佐剂优选选自丙氨酸、白蛋白、抗坏血酸、阿斯巴甜、甜菜碱、半胱氨酸、磷酸、硝酸、盐酸、硫酸和柠檬酸。优选使用抗坏血酸、磷酸、盐酸或柠檬酸，而最优选使用盐酸或柠檬酸。
存在于根据本发明的悬浮液中的佐剂的用量优选为0.0001-1.0％，优选为0.0005-0.1％，尤其优选为0.001-0.01％，且根据本发明尤其重要的用量为0.001-0.005％。
任选包含于根据本发明的悬浮液内的抗氧化剂优选选自抗坏血酸、柠檬酸、依地酸钠、乙二胺四乙酸、生育酚、丁基羟基甲苯、丁基羟基苯甲醚和棕榈酸抗坏血酸酯，而优选使用生育酚、丁基羟基甲苯、丁基羟基苯甲醚或棕榈酸抗坏血酸酯。
任选的包含于根据本发明的悬浮液内的调味剂优选选自薄荷、糖精、丹特明(Dentomint)、阿斯巴甜和香精油(例如肉桂、洋茴香、薄荷脑、樟脑)，其中尤其优选为薄荷或Dentomint。
考虑到通过吸入给药，必须以良好分开的形式提供活性物质。针对此目的，使用现有技术中已知的方法获得呈良好分开形式的根据本发明的噻托溴铵结晶。将活性物质微粒化的方法是本领域中已知的。优选微粒化后的活性物质平均粒径为0.5至10μm，优选为1至6μm，尤其优选为1.5至5μm。优选为至少50％，优选为至少60％，尤其优选为至少70％的活性物质颗粒的粒径范围在上述粒径范围内。尤其优选为至少80％，最优选为至少90％的活性物质颗粒的粒径范围在上述粒径范围内。
本发明的另一方面涉及仅含有根据本发明的两种活性物质之一而无任何其他添加物的悬浮液。
根据本发明的悬浮液可使用本领域中已知的方法制备。为此可将制剂的成分与一种或多种推进气体(任选在低温下)混合并充填至适当的容器中。
根据本发明的含有上述推进气体的悬浮液可以使用本领域中已知的吸入器(pMDIs＝经加压的定量吸入器)给药。因此，在另一方面，本发明涉及与一种或多种适于这些悬浮液给药的吸入器结合的如上述的悬浮液形式的药物组合物。此外，本发明涉及吸入器，其特征为其包含上述本发明的含有推进剂的悬浮液。
本发明还涉及容器(药桶)，当所述容器装上适当的阀，可使用于适当的吸入器中且所述容器含有一种上述本发明的含有推进剂的悬浮液。适当的容器(药桶)和以根据本发明的含有推进剂的悬浮液充填这些药桶的方法是本领域中已知的。
从噻托铵的药物活性的观点而言，本发明还涉及根据本发明的悬浮液制备用于吸入或经鼻给药的药物组合物，优选为制备用于吸入性或经鼻治疗疾病的药物组合物的用途，其中抗胆碱能药可提高疗效。
尤其优选本发明还涉及根据本发明的悬浮液制备用于吸入式治疗呼吸系统疾病，优选为哮喘或COPD的药物组合物的用途。
下列实例用于以实例的方式更详细说明本发明，不将本发明限制在这些内容中。
气雾剂悬浮液制剂的实例 悬浮液中除了活性物质和推进气体之外还含其他成分 制剂例8 制剂例9 制剂例10 制剂例11 制剂例12 制剂例13 制剂例14 制剂例15 制剂例16 制剂例17 制剂例18 制剂例19 制剂例20 制剂例21 制剂例22 制剂例23 制剂例24 对于本领域的普通技术人员明显的是，前述的实施例可类似地应用于上文中具体描述的一种其他噻托溴铵晶型。为了要得到包含一种根据本发明的其他溶剂化物的产物，可使用一种根据本发明的其它溶剂化物结晶代替无水噻托溴铵而容易获得实例8至24的制剂。
权利要求
1.噻托溴铵的新晶型，选自
-噻托溴铵的无水结晶，其特征为以X-射线结构分析测得正交晶系，晶胞参数为a＝11.7420(4)，b＝17.7960(7)，c＝19.6280(11)，且晶胞体积＝4101.5(3)3；
-噻托溴铵的1，4-二烷溶剂化物结晶；
-噻托溴铵的乙醇溶剂化物结晶；
-噻托溴铵的甲醇溶剂化物结晶；
-噻托溴铵的苯甲醚溶剂化物结晶；
-噻托溴铵的正丁醇溶剂化物结晶；
-噻托溴铵的N，N-二甲基乙酰胺溶剂化物结晶；
-噻托溴铵的N，N-二甲基甲酰胺溶剂化物结晶；
-噻托溴铵的异丙醇溶剂化物结晶；
-噻托溴铵的1，2-丙二醇溶剂化物结晶；
-噻托溴铵的吡啶溶剂化物结晶；
-噻托溴铵的叔丁醇溶剂化物结晶；
-噻托溴铵的四氢呋喃溶剂化物结晶，及
-噻托溴铵的四氢吡喃溶剂化物结晶。
2.如权利要求1所述的噻托溴铵的1，4-二烷溶剂化物结晶，其特征为以X-射线结构分析测得单斜晶系，晶胞参数为a＝13.6650(3)，b＝12.0420(3)，c＝13.7090(3)，β＝103.8150(13)°，且晶胞体积＝2190.61(9)3。
3.如权利要求1所述的噻托溴铵的乙醇溶剂化物结晶，其特征为以X-射线结构分析测得单斜晶系，晶胞参数为a＝13.5380(2)，b＝11.9830(2)，c＝26.9410(5)，β＝105.1990(6)°，且晶胞体积＝4217.65(12)3。
4.如权利要求1所述的噻托溴铵的甲醇溶剂化物结晶，其特征为以X-射线结构分析测得单斜晶系，晶胞参数为a＝13.4420(2)，b＝37.0890(5)，c＝13.6290(2)，β＝104.7050(10)°，且晶胞体积＝6572.18(16)3。
5.如权利要求1所述的噻托溴铵的苯甲醚溶剂化物结晶，其特征为X-射线粉末衍射图具有特征值d＝4.14。
6.如权利要求5所述的噻托溴铵的苯甲醚溶剂化物结晶，其特征为X-射线粉末衍射图具有特征值d＝4.88和4.14。
7.如权利要求5所述的噻托溴铵的苯甲醚溶剂化物结晶，其特征为X-射线粉末衍射图具有特征值d＝6.55、4.88和4.14。
8.如权利要求1所述的噻托溴铵的正丁醇溶剂化物结晶，其特征为X-射线粉末衍射图具有特征值d＝21.41。
9.如权利要求8所述的噻托溴铵的正丁醇溶剂化物结晶，其特征为X-射线粉末衍射图具有特征值d＝17.95和21.41。
10.如权利要求8所述的噻托溴铵的正丁醇溶剂化物结晶，其特征为X-射线粉末衍射图具有特征值d＝13.38，17.95和21.41。
11.如权利要求1所述的噻托溴铵的N，N-二甲基乙酰胺溶剂化物结晶，其特征为X-射线粉末衍射图具有特征值d＝4.10。
12.如权利要求11所述的噻托溴铵的N，N-二甲基乙酰胺溶剂化物结晶，其特征为X-射线粉末衍射图具有特征值d＝4.42和4.10。
13.如权利要求11所述的噻托溴铵的N，N-二甲基乙酰胺溶剂化物结晶，其特征为X-射线粉末衍射图具有特征值d＝4.89；4.42和4.10。
14.如权利要求1所述的噻托溴铵的N，N-二甲基甲酰胺溶剂化物结晶，其特征为X-射线粉末衍射图具有特征值d＝4.12。
15.如权利要求14所述的噻托溴铵的N，N-二甲基甲酰胺溶剂化物结晶，其特征为X-射线粉末衍射图具有特征值d＝4.43和4.12。
16.如权利要求14所述的噻托溴铵的N，N-二甲基甲酰胺溶剂化物结晶，其特征为X-射线粉末衍射图具有特征值d＝4.89；4.43和4.12。
17.如权利要求1所述的噻托溴铵的异丙醇溶剂化物结晶，其特征为X-射线粉末衍射图具有特征值d＝18.06。
18.如权利要求17所述的噻托溴铵的异丙醇溶剂化物结晶，其特征为X-射线粉末衍射图具有特征值d＝18.06和21.33。
19.如权利要求17所述的噻托溴铵的异丙醇溶剂化物结晶，其特征为X-射线粉末衍射图具有特征值d＝18.06、19.80和21.33。
20.如权利要求1所述的噻托溴铵的1，2-丙二醇溶剂化物结晶，其特征为X-射线粉末衍射图具有特征值d＝4.17。
21.如权利要求20所述的噻托溴铵的1，2-丙二醇溶剂化物结晶，其特征为X-射线粉末衍射图具有特征值d＝4.90和4.17。
22.如权利要求20所述的噻托溴铵的1，2-丙二醇溶剂化物结晶，其特征为X-射线粉末衍射图具有特征值d＝4.90、4.44和4.17。
23.如权利要求1所述的噻托溴铵的吡啶溶剂化物结晶，其特征为X-射线粉末衍射图具有特征值d＝4.89。
24.如权利要求23所述的噻托溴铵的吡啶溶剂化物结晶，其特征为X-射线粉末衍射图具有特征值d＝4.89和4.16。
25.如权利要求23所述的噻托溴铵的吡啶溶剂化物结晶，其特征为X-射线粉末衍射图具有特征值d＝5.76、4.89和4.16。
26.如权利要求1所述的噻托溴铵的叔丁醇溶剂化物结晶，其特征为X-射线粉末衍射图具有特征值d＝4.14。
27.如权利要求26所述的噻托溴铵的叔丁醇溶剂化物结晶，其特征为X-射线粉末衍射图具有特征值d＝4.89和4.14。
28.如权利要求26所述的噻托溴铵的叔丁醇溶剂化物结晶，其特征为X-射线粉末衍射图具有特征值d＝5.76、4.89和4.14。
29.如权利要求1所述的噻托溴铵的四氢呋喃溶剂化物结晶，其特征为X-射线粉末衍射图具有特征值d＝4.09。
30.如权利要求29所述的噻托溴铵的四氢呋喃溶剂化物结晶，其特征为X-射线粉末衍射图具有特征值d＝4.85和4.09。
31.如权利要求29所述的噻托溴铵的四氢呋喃溶剂化物结晶，其特征为X-射线粉末衍射图具有特征值d＝4.85；4.09和3.69。
32.如权利要求1所述的噻托溴铵的四氢吡喃溶剂化物结晶，其特征为X-射线粉末衍射图具有特征值d＝4.13。
33.如权利要求32所述的噻托溴铵的四氢吡喃溶剂化物结晶，其特征为X-射线粉末衍射图具有特征值d＝4.44和4.13。
34.如权利要求32所述的噻托溴铵的四氢吡喃溶剂化物结晶，其特征为X-射线粉末衍射图具有特征值d＝4.89、4.44和4.13。
35.药物组合物，其特征为其含有如权利要求1-34中任一项所述的噻托溴铵晶型。
36.如权利要求35所述的药物组合物，其特征为其含有如权利要求1-34中任一项所述的噻托溴铵晶型，与一种或多种选自下列的活性成分结合β模拟剂、EGFR抑制剂、PDEIV-抑制剂、甾体化合物及LTD4拮抗剂，任选连同药学可接受的赋形剂。
37.如权利要求1-34中任一项所述的噻托溴铵晶型的用途，其用于制备治疗呼吸系统疾病，优选为哮喘或COPD的药物组合物。
38.制备如权利要求1所述的无水噻托溴铵结晶的方法，其特征为将噻托溴铵单水合物结晶溶于适当的溶剂，优选包含N，N-二甲基乙酰胺的溶剂混合物中，加热至约30-70℃的温度范围内，将其冷却至温度15℃以下之后可产生无水结晶，将如此获得的结晶分离并干燥。
39.制备如权利要求1所述的新颖的噻托溴铵的甲醇溶剂化物结晶的方法，其特征为将噻托溴铵单水合物结晶于60-90℃的温度下干燥，之后溶于含甲醇的溶剂中并随后冷却至温度0℃以下，将如此获得的结晶分离并干燥。
40.制备如权利要求1所述的新颖的噻托溴铵的乙醇溶剂化物结晶的方法，其特征为将噻托溴铵单水合物结晶于60-90℃的温度下干燥，之后溶于含乙醇的溶剂中并随后冷却至温度0℃以下，将如此获得的结晶分离并干燥。
41.制备如权利要求1所述的新颖噻托溴铵的异丙醇溶剂化物结晶的方法，其特征为将噻托溴铵单水合物结晶于60-90℃的温度下干燥，之后溶于含甲醇的溶剂中，将如此得到的溶液加至含异丙醇的溶剂中并随后冷却至温度15℃以下，将如此获得的结晶分离并干燥。
42.制备如权利要求1所述的新颖噻托溴铵的正丁醇溶剂化物结晶的方法，其特征为将噻托溴铵单水合物结晶于60-90℃的温度下干燥，之后溶于含甲醇的溶剂中，将如此得到的溶液加至含正丁醇的溶剂中并随后冷却至温度15℃以下，将如此获得的结晶分离并干燥。
43.制备如权利要求1所述的新颖噻托溴铵的THF溶剂化物结晶的方法，其特征为将噻托溴铵单水合物结晶于60-90℃的温度下干燥，之后溶于含甲醇的溶剂中，将如此得到的溶液加至含THF的溶剂中并随后冷却至温度15℃以下，将如此获得的结晶分离并干燥。
44.制备如权利要求1所述的新颖噻托溴铵的二烷溶剂化物结晶的方法，其特征为将噻托溴铵单水合物结晶于60-90℃的温度下干燥，之后溶于含甲醇的溶剂中，将如此得到的溶液加至含二烷的溶剂中并随后冷却至温度15℃以下，将如此获得的结晶分离并干燥。
45.制备如权利要求1所述的新颖噻托溴铵的1，2-丙二醇溶剂化物结晶的方法，其特征为将噻托溴铵单水合物结晶于60-90℃的温度下干燥，之后溶于含1，2-丙二醇的溶剂中，将如此得到的溶液维持于30-70℃的温度范围下并随后冷却至温度15℃以下，将如此获得的结晶分离并干燥。
46.制备如权利要求1所述的新颖噻托溴铵的苯甲醚溶剂化物结晶的方法，其特征为将噻托溴铵单水合物结晶于60-90℃的温度下干燥，之后溶于含苯甲醚的溶剂中，将如此得到的溶液维持于30-70℃的温度范围下并随后冷却至15℃以下的温度，将如此获得的结晶分离并干燥。
47.制备如权利要求1所述的新颖噻托溴铵的THP溶剂化物结晶的方法，其特征为将噻托溴铵单水合物结晶于60-90℃的温度下干燥，之后溶于含THP的溶剂中，将如此得到的溶液维持于30-70℃的温度范围下并随后冷却至15℃以下的温度，将如此获得的结晶分离并干燥。
48.制备如权利要求1所述的新颖噻托溴铵的DMF溶剂化物结晶的方法，其特征为将噻托溴铵单水合物结晶于60-90℃的温度下干燥，之后悬浮于含DMF的溶剂中，向如此得到的溶液中加入抗溶剂，将如此获得的结晶分离并干燥。
49.制备如权利要求1所述的新颖噻托溴铵的DMA溶剂化物结晶的方法，其特征为将噻托溴铵单水合物结晶于60-90℃的温度下干燥，之后悬浮于含DMA的溶剂中，向如此得到的溶液中加入抗溶剂，将如此获得的结晶分离并干燥。
50.制备如权利要求1所述的新颖噻托溴铵的THF溶剂化物结晶的方法，其特征为将噻托溴铵单水合物结晶溶于含丙酮的溶剂中，将该溶剂缓慢蒸发并以含THF的溶剂处理剩余的固体，将如此得到的溶液维持于30-70℃的温度范围下并随后冷却至15℃以下的温度，将如此获得的结晶分离并干燥。
51.制备如权利要求1所述的新颖噻托溴铵的叔丁醇溶剂化物结晶的方法，其特征为将噻托溴铵单水合物结晶溶于含丙酮的溶剂中，将该溶剂缓慢蒸发并以含叔丁醇的溶剂处理剩余的固体，将如此得到的溶液维持于30-70℃的温度范围下并随后冷却至15℃以下的温度，将如此获得的结晶分离并干燥。
52.制备如权利要求1所述的新颖噻托溴铵的吡啶溶剂化物结晶的方法，其特征为将噻托溴铵单水合物结晶溶于含丙酮的溶剂中，将该溶剂缓慢蒸发并以含吡啶的溶剂处理剩余的固体，将如此得到的溶液维持于30-70℃的温度范围下并随后冷却至15℃以下的温度，将如此获得的结晶分离并干燥。
53.噻托溴铵单水合物结晶的用途，其作为制备如权利要求1所述的噻托溴铵晶型的起始物料。
全文摘要
本发明涉及噻托溴铵的新晶型、其制备方法及其用于制备治疗呼吸系统疾病，尤其是治疗COPD(慢性阻塞性肺病)和哮喘的药物组合物的用途。
文档编号C07D451/10GK101166738SQ200680014227
公开日2008年4月23日 申请日期2006年4月21日 优先权日2005年5月2日
发明者迈黑拉·M·波普, 斯蒂法妮·马尔德霍戴尔, 米芒·拉姆卡德米 申请人:贝林格尔·英格海姆国际有限公司