乙炔衍生物的利记博彩app

专利名称：乙炔衍生物的利记博彩app
乙炔衍生物本发明涉及新的乙炔衍生物、它们的制备、包含它们作为药物和药物 组合物的用途。更特别地本发明提供了游离碱或酸加成盐形式的式(I)化合物R1 表示氢或烷基； R2 表示未取代的或取代的杂环或 R2 表示未取代的或取代的芳基； R3 表示烷基或卣素；X 表示单键或任选地被一个或多个氧原子或羰基或羰氧基打断的链烷烃 二价基(alkandiyl)基团。在本说明书中，如未给出具体的其他定义，将使用以下定义 "烷基"表示直链或支链烷基，优选地表示直链或支链Cw2烷基，特别 优选地表示直链或支链C^烷基；例如，甲基、乙基、正丙基或异丙基， 正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、 正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基，特别优选是甲基、乙基、正 丙基和异丙基。"链烷烃二价基"表示直链或支链通过两个不同的碳原子与分子结合的链烷烃二价基，优选地表示直链或支链Cm链烷烃二价基，特别地表示直
链或支链的d-6链烷烃二价基；例如，亚甲基(-CHr)、 1，2-亚乙基 (CH2-CH2-)、 1,l-亚乙基((-CH(CBb)誦)、l，l-、 1，2-、 1,3-亚丙基和l，l-、 1，2画、 1，3-、 1，4-亚丁基，特别优选是亚甲基、l，l-亚乙基、1，2-亚乙基、1，3-亚丙 基、1，4-亚丁基。"烷氧基"、"烷氧基烷基"、"烷氧基羰基"、"烷Ma^烷基"和"卤 代烷基"的每个的烷基部分具有上述的"烷基"定义中所述的相同意义。链烯基表示直链或支链链烯基基团，优选地为Cw链烯基，例如乙烯 基、烯丙基、l-丙烯基、异丙烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、2-己烯基等，且 优选地表示Q^链烯基。"链烯烃二价基(Alkendiyl)"表示直链或支链的通过两个不同碳原子与 分子结合的链烯烃二价基基团，优选地表示直链或支链C^链烷烃二价基， 例如，-CH-CH-、 -CH=C(CH3)-、 -CH=CH-CH2-、 -C(CH3)=CH-CH2-、 -CH=C(CH3)-CH2- 、-CH=CHC(CH3)H- 、-CH=CH-CH=CH-、 -C(CH3)=CH-CH=CH- 、-CH=C(CH3)-CH=CH-，特别优选是 -CH=CH-CH2-、 -CH=CHCH=CH-。"炔基，，表示直链或支链炔基，优选地是C2-6炔基，例如，乙烯基、炔丙基、l-丙炔基、异丙烯基、1-(2-或3)丁炔基、1-(2-或3)戊烯基、1-(2-或3)己烯基等，优选地表示C2-4炔基，且特别优选地表示乙炔基。"芳基，，表示芳香族烃基，优选地为Cwo芳香族烃基；例如苯基、萘基， 特别是苯基。"芳烷基，，是指"芳基"与"烷基"结合(两者如上文定义)表示，例如苄基、 a-甲基爷基、2-苯基乙基、a，a-二甲基苄基，特别是苄基。"杂环基"表示包含至少一个杂原子的饱和的、部分饱和的或芳香环体 系。优选地，杂环由3至11个环原子组成，其中l-3个环原子是杂原子。 杂环可表示单环体系或双环或三环体系，优选地是单环体系或苯并稠环体 系。双环或三环体系可通过两个或多个环通过桥原子例如氧、硫、氮或桥 连基团例如链烷烃二价基或链烯烃二价基稠合形成。杂环可被一个或多个 取代基取代，取代基选自氧代(=0)、卣素、硝基、氰基、烷基、链烷烃二 价基、链烯烃二价基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、卤代烷基、芳基、芳氧基、芳烷基。杂环部分的实例是吡咯、吡咯 啉、吡咯烷、吡唑、吡唑淋、吡唑烷、咪唑、咪唑啉、，來唑烷、三唑、三 唑啉、四唑、呋喃、二氢呋喃、四氢呋喃、呋咱( 恶二唑)、二氧戊烷、噻 吩、二氢瘗吩、四氢噻吩、噁唑、喁唑啉、鳴唑烷、异嗜、唑、异巧悉喳啉、 异 恶唑烷、噻唑、噻唑啉、瘗唑烷、异瘗唑、异噻唑啉、异噻唑烷、瘗二 唑、漆二唑啉、噢二唑烷、吡咬、旅咬、喊漆、吡唤、派，秦、三嚷、吡喃、 四氢吡喃、硫代吡喃、四氢硫代吡喃、噶溱、瘗噪、二鳴英、吗啉、嘌呤、 蝶呤、和相应的苯并稠杂环，例如，吲咮、异吲咮、cumarine、 cumaronecinoline、异噌啉、噌啉及类4以基团。"杂原子"是非碳或氢的其他原子，优选地为氮(N)、氧(O)或硫(S)。 "卣素"表示氟、氯、溴或碘，优选地表示氟、氯或溴，且特别优选是氯。式(I)化合物存在游离形式或酸加成盐形式。在本说明书中，除非指出， 例如"式(I)化合物"这样的语言可理解为包含任何形式的化合物，例如游离 碱或酸加成盐的形式。但是不适合药用的盐可以使用于例如式(I)游离化合 物的分离或纯化，例如亦包括苦^^木酸盐或高氯酸盐。用于治疗用途则仅j吏 用可药用盐或游离化合物(适合于药物制剂形式)，因此是优选的。由于式(I)化合物及其盐中可存在有不对称碳原子，化合物可存在旋光 活性形式或旋光异构体的混合物形式，例如消旋体混合物或非对映异构体 混合物形式。所有旋光异构体及其混合物包括其消旋体混合物是本发明的 一部分。式(I)化合物的反式异构体是优选的。式(i)、 (r)和相应的中间体化合物中优选的取代基、数值的优选范围或基团的优选范围如下R1 优选地表示氩或Cw烷基。R1 特别优选地表述氢。R3 优选地表示氟、氯、d-4烷基。R3 特别优选地表示氯或甲基。
R2 优选地表示有3-ll个环原子及l-4个杂原子的未取代的或取代的杂环； 杂原子选自N、 O、 S,取代基选自以下基团氧代(=0)、羟基、卤素、氨基、硝基、氰基、d—4烷基、d-4烷氧基、d-4烷氧基烷基、d-4烷氧基羰基、d—4烷lL^羰基烷基、Cw卤代烷基、Cwo芳基、卤素《6-10芳基、C6-10芳氧基、C6-10芳基-Cl-4坑基。R2更优选地表示苯基或取代的苯基，取代基选自羟基、氨基、卤素、硝基、氛^^、 Ci-4坑基、Ci-4坑^^"、 Ci隱4坑氧基坑^^、 Ci一4坑氧基^^、 Q-4烷氧基M烷基、d—4闺代烷基、Cwo芳基、面素-Cwo芳基、C6.10 芳氧基、C6-10芳基画Ci—4坑基。R2 特别优选地表示有5-9个环原子及l-3个杂原子的未取代的、单取代或 二取代杂环；杂原子选自N、 O;取代基选自卤素、Cw烷基。R2特别优选地表示未取代的、单取代或双取代苯基，取代基选自氟、氯、 羟基、甲基、甲氡基、甲氧基氣基、三氟甲氡基、氨基、二甲基M、 曱硫基、甲基磺酰基。R2非常特别优选地表示未取代的、单取代或二取代选自以下基团的杂环:且取代基选自氟、氯、曱基、甲硫基、氨基。
进一步非常特别优选地表示以下基团，<formula>formula see original document page 8</formula>
X 优选地表示Cw链烷烃二价基、在末端有氧基的d-6链烷烃二价基、 或末端有氣基的d一6链烷烃二价基，或末端有皿氡基的Cw链烷烃 二价基。X 特别优选地表示亚甲基(-CH2-)、 1，2-亚乙基(-CH2-CH2-)、 l，l-亚乙基 ((-CH(CH3)-)、亚甲基氧基(-0-CH2漏)、1，2-亚乙基緣(-0-CH2-CH2-)、 1，l-亚乙基氧基((-0-CH(CH3)-)、亚甲基羰基(-CO-CH2-)、 1，2-亚乙基 羰基(國CO-CH2-CH2-)、 1，1画亚乙基羰基((-CO-CH(CH3)-)、亚甲基総 氧基(画C(0)0-CH2-)、 1，2-亚乙基絲緣(-C(0)0-CH2画CH2-)、 l，l-亚 乙基羰基氧基((-C(0)0-CH(CH3)-)。 X为所定义的官能团优选地与基 团R2连接。在进一步的实施方案中，本发明提供了游离碱或i^口成盐形式的式(r) 化合物，<formula>formula see original document page 8</formula>
其中R1 表示氢或烷基；R2 表示未取代的或取代的杂环或,R2 表示未取代的或取代的芳基；R3 表示烷基或离素。
以上提及的 一般的或优选的基团定义用于式(i)终端产品也用于制备的 每种情况所需的相应的起始原料或中间体。这些基团的定义可以彼此按意 愿组合，即包括给出的优选范围之间的组合。此外，不适用于单个定义。根据本发明的优选给出了包含以上提及的作为优选意义组合的式(i)化合物。根据本发明的特别优选给出了包含以上列举的作为特别优选意义组合 的式(i)化合物。义组合的式(i)化合物。优选的是其中W表示未取代的或取代的杂环的式(i)化合物。在进一步的实施方案中，本发明提供了式(r、)的化合物，<formula>formula see original document page 9</formula> (1、、) 其中W和R4口上所定义。在进一步的实施方案中，本发明提供了如上所定义的式r'化合物，其 中W如上所定义，W表示氢。在进一方面，本发明提供了生产式i化合物及其盐的方法，其包含将 式ii化合物与式in化合物反应的步骤，<formula>formula see original document page 9</formula>(ii)<formula>formula see original document page 10</formula>其中Ri和RS如上所定义， 其中X和I^如上所定义，并回收所得的游离碱或酸加成盐形式的式I化合物。反应方法a)可根据例如，如实施例l中所述的传统方法完成。任选地， 反应在碱性条件下进行，例如通过使用胺作为适当的碱，例如三乙胺。 式III的起始材料是已知的或可通过已知方法得到。 式II的起始材料可通过式IV的氨基甲酸裂解得到，<formula>formula see original document page 10</formula>
其中I^和RS如上所定义，W表示d-C4烷基，优选地为叔丁基或甲基，在 酸性条件下，例如通过使用在有机溶剂中例如二巧悉烷中的HC1。 式IV化合物是已知的，例如来自WO 03/047581。 这样得到的式I化合物可按照传统方法转化成另 一种式I化合物。 以下考虑适于以上所述的各反应步骤。a)起始材料中的一个或多个官能团，例如貌基、羟基、M或巯基可 能需要通过保护基团保护。使用的保护基团可能已存在于前体中，应保护 相关官能团不发生不想发生的副反应，例如酰化、醚化、酯化、氧化、溶 剂分解反应和相似的反应。保护基的特性是它们很易于得到，即不需不想 要的脱去它们的二次反应，典型的是通过溶剂分解、还原、光解或也可通 过酶活性，例如在与生理条件相似的条件下，且它们不存在于终产品中。 专家了解或可易于实现，保护基适合于用上文及下文提及的反应。这样的
官能团通过这样的保护基的保护，保护基本身及其脱去反应例如在标准参考书中有描述，例如，J. F. W. McOmie，"有机化学中的保护基"Plenum Press,伦敦和纽约1973， T. W. Greene,，，有机合成中的保护基"，Wiley， New York 1981。"肽，，，第三巻(编辑E. Gross和J. Meienhofer), Academic Press,伦敦和纽约1981，"有机化学方法，，，Houben Weyl， 4th edition, Volume 15/1， Georg Thieme Verlag， Stuttgart 1974, H.-D. Jakubke和H. Jescheit， "^J^酸、肽和蛋白质"Verlag Chemie， Weinheim， Deerfield Beach， 和Basel 1982， Jochen Lehmann，"糖化学单糖及其衍生物"，Georg Thieme Verlag， Stuttgart 1974。b) 酸加成盐可以已知的方式从游离碱制备，反之亦然。纯旋光活性形 式的式I化合物可由相应的消旋体根据熟知的方法得到，例如手性填料的 HPLC。或者，可使用旋光纯的起始材料。c) 立体异构体混合物，例如非对映异构体的混合物，可以本质上已知 的方式通过适当的分离方法分离成它们对应的异构体。例如非对映异构体 混合物可通过分次结晶、色语、溶剂分配，和相似方法的手段分离成它们 各自的非对映异构体。这一分离过程可发生在起始化合物的水平或式I化合 物本身。对映体可通过形成非对映体的盐分离，例如通过与对映体-纯手性 酸形成的盐，或通过色镨手段，例如通过HPLC，使用有手性配体的色镨 基质。d) 实现以上所述的适当稀释剂特别是惰性的有机溶剂。特别地包括， 脂肪族、脂环族或芳香族，任选地卣代烃，例如，石油精、苯、甲苯、二 甲苯、氯苯、二氯苯、石油醚、己烷、环己烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化 碳；醚类，例如乙醚、二异丙醚、二嚅烷、四氢呋喃、或乙二醇二甲醚或 乙二醇二乙醚；酮类，例如丙酮、丁酮或甲基异丁酮；腈类，例如乙腈、 丙腈或丁腈；酰胺类，例如，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二曱基乙酰胺，N-甲基甲酰苯胺，N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酸三酰胺；酯类，例如乙酸甲 酯或乙酸乙酯，亚砜类，例如二曱基亚砜，醇类，例如甲醇、乙醇、正丙 醇或异丙醇、乙二醇单曱醚、乙二醇单乙醚、二乙二醇单曱醚、二乙二醇单乙醚。进一步地，可使用稀释剂混合物。根据起始材料、反应条件和辅 助剂，水或含7jC稀释剂是适合的。亦可使用一种起始材料同时充当稀释剂。e) 反应温度可以在相对宽的范围内改变。 一般地，可在0。C和150。C 之间的温度下进行，优选地在10°C和120°C之间。去质子化反应可在相 对宽的范围内变化。 一般地，可在-150。C和+50。C之间、优选地在-75。C 和0°C之间的温度下进行。f) 反应一般在大气压下进行。但是，亦可能根据本发明在升压或减压 下进行——般在0.1巴和10巴之间。g) 起始材料一般使用等摩尔量。但是，亦可能使一种成分相对大地过 量。反应一般在适当的稀释剂中在反应辅助剂存在下进行，且反应混合物 一般在所需温度下搅拌数小时。h) 通过惯用方法进行后处理(参阅制备实施例)。式I化合物及其可药用酸加成盐，在下文中指本发明的成分，呈现有 价值的药理学性质，因此可用作药物。本发明的成分尤其对人的促代谢型谷氨酸受体(mGluR)显示显著且选 择性的调节作用，尤其是拮抗作用。这可以于体外例如在重组人促代谢型 谷氨酸受体、尤其是其PLC-偶联的亚型如mGluR5中4吏用不同的方法确 定，如例如才艮据L. P. Daggett等人，Neuropharm. 34巻，871-886页(1995)、 P. J. Flor等人，J. Neurochem. 67巻，58-63页(1996)所述的对激动剂诱导 的细胞内Ca"浓度升高的抑制作用的测定法，或者如T. Knoepfel等人， Eur.丄Pharmacol., 288巻，389-392页(1994)、 L. P. Daggett等人， Neuropharm.， 67巻，58-63页(1996)和其中所引用参考文献所述、通过确 定激动剂诱导的肌醇磷酸周转的升高被抑制的程度进行。人mGluR亚型 的分离和表达在美国专利5,521,297中iiA。在表达hmGluR5a的重组细 胞中测定的本发明选定的活性剂抑制^^"子酸诱导的肌醇磷酸周转的IC50 值显示为约lnM至约50nM。本发明的活性剂因此可用于预防、治疗或延緩与谷氨酸能信号传输不 规则相关的障碍和全部或部分由mGluR5介导的胃肠道和尿道和神经系统障碍。与谷氨酸能信号传输不规则相关的障碍有例如癫痫症、脑缺血，尤其 是急性缺血、眼睛的缺血性疾病、肌肉痉挛如局部或全身痉挛、皮肤障碍、 肥胖障碍，尤其是惊厥或疼痛。依照Gut 1999; Vol. 45 Suppl. II,胃肠道障碍包括手术后肠梗阻、功 能性胃肠道障碍(FGID)，例如机能性消化不良(FD)、胃食管反流疾病 (GERD、肠应激综合征(IBS)、机能性胃气胀、机能性腹泻、慢性便秘、胆 道功能紊乱以及其他障碍。尿道障碍包括与尿道的疼痛和/或不舒适以及膀胱活动过度(OAB)有关 的障碍。全部或部分由mGluR5介导的神经系统障碍是，例如神经系统的急性、 外伤性和慢性退变过程，例如帕金森病、老年性痴呆、阿尔茨海默氏病、 亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性脊髓侧索硬化、多发性硬化症和脆性X染色体综 合征、精神病例如精神分裂症和焦虑、抑郁、疼痛、瘙痒和药物滥用。焦 虑相关障碍包括惊恐性障碍、社交焦虑、强制性障碍(OCD)、外伤后应激 性障碍(ATSD、泛化性焦虑症(GAD)、恐怖症。本发明成分在以上提及的障碍的预防、治疗或延迟的用处可在包括以 下说明的那些标准试验范围内可以得到证实。本发明成分在焦虑症方面的活性可在标准模型中证明，例如小鼠应激 诱导的高热(参见，A.Lecci等人，Psychopharmacol. 101， 255-261)。在约 0.1至约30mg/kg 口服剂量下，本发明所选成分可逆转应激诱导的高热。在约4至约50 mg/kg 口服剂量下，本发明选用的成分显示对弗罗因德 完全佐剂(FCA)诱导的痛觉过敏的逆转[参见，J. Donnerer等人， Neuroscience ^￡， 693-698 (1992)和C.J. Woolf， Neuroscience ^， 327-331 (1994)]。对于所有以上提及的适应症，适当剂量当然地依据例如使用的化合物、 宿主、施用方式和要治疗的障碍的性质和严重性而改变。但是， 一般地， 在动物上满意的结果在约0.5至约100mg/kg动物体重的日剂量下获得。在
大的哺乳动物例如人类中，标明日剂量在约5至约1500mg的范围，优选 地约10至约lOOOmg的化合物，以分次剂量达每日4次或以緩释的形式方 便地施用。根据前述，本发明还提供例如在预防、治疗或延緩与谷氨酸能信号传 输不规则相关的障碍和全部或部分由mGluR5介导的神经系统障碍中用作 药物的本发明的成分。本发明还提供本发明的成分在预防、治疗或延緩与谷氨酸能信号传输 不规则相关的障碍、全部或部分由mGluR5介导的胃肠道和尿道和神经系 统障碍中的用途。此外，本发明提供本发明的成分在制备设计用以预防、治疗或延緩与 谷氨酸能信号传输不规则相关的障碍和全部或部分由mGluR5介导的神经 系统障碍的药物组合物中的用途。在另一方面，本发明涉及治疗全部或部分由mGluR5介导的障碍的方 法，该方法包括向需要这种治疗的温血生物施用治疗有效量的本发明成分。此外，本发明涉及包含本发明成分与一种或多种药物载体或一种和或 多种可药用稀释剂的药物组合物。根据本发明的药物组合物是包含有效剂量的药理活性成分单独或与显 著量的可药用载体结合使用、用于肠道内，例如鼻腔、直肠或口腔，或肠 道外，例如肌肉注射或静脉注射，给温血动物(人类和动物)施用的组合物。 活性成分剂量视温血动物的种类、体重、年龄和个体状况、个体药动学数 据、要治疗的疾病和施用方式而定。药物组合物包含约1%至约95%、优选约20%至约90%的活性成分。 本发明的药物組合物可例如为单位剂量形式，如为安瓿剂、小瓶剂、栓剂、 糖衣丸、片剂或胶嚢剂的形式。本发明的药物组合物以本质上已知的方式制备，例如以传统的溶解、 冻干、混合、制粒或成型方法制备。本发明的优选成分包括呋喃-3-甲酸[(lR,3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟 基-环己基-酰胺的游离碱或可药用酸加成盐形式。 呋喃-3-曱酸[(lR，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基-酰胺以IC50 浓度为28nM抑制了使君子酸诱导的肌醇磷酸在hmGluR5表达细胞中的周转。使用呋喃-3-甲酸[(lR，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基j-酰胺， 以3 mg/kg 口服，将应激诱导高热0.82 +/- 0.1 。C降低至0.37 +/- 0.10 。C， 以10 mg/kg 口月艮降低至0.02 +/- 0.08 。C，以30 mg/kg 口月良降低至-0.49 +/-0.12 。C (分别为p < 0.01; p < 0.001; p < 0.001)。进一步地，本发明的适当的同位素标记成分显示出其作为用于代谢型 谷氨酸受体亚型5(mGlu5受体)选择性标记组织病理学标记剂、显像剂和/ 或生物标记物的有价值的性质，下文称"标记物"。更特别地，本发明成分 可用作中枢和外周mGlu5的体外或体内受体的标记的标记物。适当同位素 标记的本发明化合物可用作PET标记物。这类PET标记物可用选自"C、 13N、 150、 "F的一个或多个原子标记。本发明的成分因此可用于例如测定作用在mGlu5受体的药物的受体占 据水平，或用于由mGlu5受体失衡或机能障碍引起的疾病的诊断目的，并 用于监控这类疾病的药物治疗有效性。依据上文，本发明提供了用作神经影像标记物的本发明成分。在进一步的方面，本发明提供了包含本发明成分的标记涉及mGlu5体 内和体外受体的脑和周围神经系统结构的组合物。仍在进一方面，本发明提供了标记涉及体外或体内mGlu5受体的脑和 周围神经系统结构的方法，其包括将脑组织与本发明成分相接触。本发明的方法可包括针对测定本发明成分是否标记了靶结构的进一步 的步骤。所述进一步的步骤可通过使用正电子发射断层摄影技术(PET)或 单光子发射计算体层摄影技术(SPECT)，或允许检测放射性辐射任何装置 观察靶结构而实现。以下非限制性实施例说明本发明。使用的缩写词名单如下 BOC 叔丁氧基羰基 n-BuLi 正丁基锂 DMF N，N，-二甲基甲酰胺EDC l-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基-碳二亚胺盐酸盐EtOAc 乙酸乙酯h 小时HC1 盐酸HOBt 羟基苯并三哇HPLC 高效液相色傳min 分钟Mp 熔点MS 质傳MTBE 曱基叔丁醚Rf 保留因子(薄层色i普)Rt 保留时间(LC/MS)rt 室温TFA 三氟醋酸THF 四氩p夫喃实施例1:呋喃-3-甲酸[(lR，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺 将(+)-(lR，3R)-3-氨基-l-(3-氯-苯基乙炔基)-环己醇(115 mg， 0.46 mmol) 溶解于DMF(5 ml)中，并用吹喃-3-甲酸((63 mg， 0.55 mmol)和EDC(108 mg， 0.55 mmol)处理。室温搅拌1.5 h后，加入Et3N(0.55 mmol),继续搅拌18 h。 加入第二批EDC (108 mg， 0.55 mmol)，并继续搅拌6 h。加入乙酸乙酯， 混合物用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有;W目用Na2S04干燥，滤过、蒸 发，得粗品(263 mg),用硅胶色镨纯化得白色固体状的标题化合物(105mg, 66%)。 MS (LC/MS): 344.2 [M+H;[a]D = + 95.6。(c=0.5，甲醇)。起始材料照下文所述制备i) (3-氧代-环己基)-氨基甲酸叔丁酯2-环己基-1-酮(14 ml， 150 mmol和^J^甲酸叔丁酯(17 g， 145.11 mmol) 的DCM(30 ml)溶液用硝酸铋五7JC合物(14 g， 28.8 mmol)处理，在室温下搅 拌21h。用更多的DCM稀释，通过珪藻土过滤，用碳酸氢钠溶液和盐水 洗涤滤液，用Na2S04干燥有;IM目，滤过并蒸发溶剂，得到22.1g的粗品。 硅胶色谦(乙酸乙酯/环己醇3:7)，接着用相同的溶剂系统结晶得到(3-氧代-环己基)氨基曱酸叔丁酯(14.43 g， 47%)。ii) 外消旋-(反)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基-氨基甲酸叔丁酯将1-氯-3-乙炔基-苯(9.0 ml， 71 mmol)溶解于THF (250 ml)中，冷却至 -20。。滴加正丁基锂的己烷溶液(44 ml， 1.6 M， 70 mmol)，并于-20°搅拌混 合物2h。在冷却至-60。后，緩慢加入(3-氧代-环己基)-氛基甲酸叔丁酯(15.15 g， 71 mmol)的THF(100ml)溶液。将混合物放至室温，然后搅拌16h。用 EtOAc稀释混合物，用碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥有树目， 滤过并蒸发溶剂，得到顺式和反式异构体混合物的粗品。在硅胶上用乙酸 乙酯/环己烷4:6仔细地色谱分离，首先得到所需外消旋-(反)-异构体(对于 -OH和-NH为反式，2.48 g， 10。/。)，接着是外消旋-(顺式)异构体(对于-OH和 -NH是顺式，8g)。iii) (+)-[(lR，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基I-氨基甲酸叔丁酯外消旋-[(lR，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基-氨基甲酸叔丁 酯(2.26 g)通过^f吏用手性OD作为固定相、己烷/乙醇作为洗脱剂分离成它的 对映体，每种对映体分离出l.lg。分别为[a]D = +98.5°(c=0.5，甲醇)和 -94.3o(c=0.6，甲醇)。iv) (+)-(lR,3R)-3-氨基-l-(3-氯-苯基乙炔基)-环己醇(+H(lR，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基-氨基曱酸叔丁酯 (1.03 g， 2.94 mmol)溶解于乙酸乙酯(15ml)中，并冷却至0。。滴加盐酸二 悉 烷溶液(llml，4M，44mmo1),将混合物在0。下搅拌4.5h。将澄清溶液倾倒 入碳酸氢钠水溶液，相分离。水相用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤合并的有
机相，并挥干，得到粗品，用珪胶色镨纯化。得到7.40mg(100。/。)旋光纯的 伯胺(+)-(lR，3R)-3-氨基-l-(3-氯-苯基乙炔基)-环己醇。使用相同的方法，可获得以下化合物 实施例l丄呋喃-3-甲酸[(lS，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基卜酰胺[aD =-94.3。 (c=0.5,曱醇) MS (LC/MS): 344.M+HJ实施例1.2:呋喃-2-曱酸[(lR，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基卜酰胺[aD =+55.4。 (c=0.5，曱醇) MS (LC馬)344.4 [M+H实施例1.3:呋喃-2-甲酸(lS，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基j-酰胺[a]D =-58.8。 (c=0.45，曱醇) MS (LC/MS): 344.4 [M+HJ实施例1.4: 3H-咪唑-4-甲酸[(lR，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基-酰胺[a]D = +72.0。 (c=0.25，甲醇) MS (LC/MS): 344.5 [M+H]实施例1.5: 311-咪唑-4-甲酸(lS，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基-酰胺a]D = -83.8。 (c=0.27，曱醇) MS (LC/MS): 334.5 [M+H实施例1.6: 411-[1，2,4]三唑-3-甲酸[(lR，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环 己基-酰胺[a]D = +84.5° (c=0.25，曱醇) MS (LC/MS): 345.4 [M+H
实施例1.7: 4H-l,2,41三唑-3-曱酸『aS，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基卜酰胺[aD = -92.3° (c=0.25，甲醇) MS (LC廳)345.M+H实施例1.8: 2-甲基-呋喃-3-甲酸[(士)-(lR，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环 己基-酰胺MS (LC/MS): 358.M+H
TLCRf: 0.55(乙酸乙酯/环己烷1:1)实施例1.9: N-[(士)-(lR，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基-3,4-二氟-苯甲酰胺MS (LC應)3卯.4 [M+司 TLCRf: 0.45C乙酸乙酯/环己烷1:1)实施例1.10:苯并[1,3二巧惑唑-2-甲酸(士)-(lR，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基-酰胺MS (LC/MS): 398.4 [M+HJ TLCRf:0,34C乙酸乙酯/环己烷1:1)实施例1.11: 5-曱基-处溱-2-甲酸[(士)-(lR，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基-酰胺MS (LC/MS): 370.6 [M+H
TLCRf:0.18(乙酸乙酯/环己烷1:1)实施例1.12:喹巧悉啉-2-曱酸(士)-(lR，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环 己基j-酰胺MS (LC扁)楊.4 [M+HJ TLCRf:0.22(乙酸乙酯/环己烷1:1)实施例1.13:苯并呋喃-2-甲酸(士)-(lR，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环 己基-酰胺MS (LC/MS): 394.0 [M+H
TLCRf: 0.37(乙酸乙酯/环己烷1:1)
实施例1.14:苯并噁唑-2國曱酸[(士)-(lR，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)画3誦羟基醫 环己基-酰胺MS (LC/MS): 395.M+HJ TLCRf:0.32(乙酸乙酯/环己烷1:1)实施例1.15: 2，5-二甲基-呋喃-3-曱酸(士)-(lR，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基-酰胺MS (LC/MS): 372.M+HJ TLCRf:0.58(乙酸乙酯/环己烷1:1)实施例1.16: (R，S)-四氢呔喃-3-甲酸[(士)-(lR，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟 基-环己基-酰胺MS (LC/MS): 348.3 [M+H
TLCRf:0.24(乙酸乙酯/环己烷1:1)实施例1.17:呋喃-3-甲酸((lR，3R)-3-羟基-3-间-甲苯基乙炔基-环己基)-酰胺[ctb = +99.9°(c=l，甲醇) MS (LC/MS): 324.2 [M+H实施例1.18:呋喃-3-甲酸((lS，3S)-3-羟基-3-间-甲苯基乙炔基-环己基)-酰胺[otD =-101.5。 (c=l，甲醇) MS (LC/MS): 324.2 [M+H实施例1.19:呋喃-3-甲酸((士)-(lR，3R)-3-羟基-3-间-甲苯基乙炔基-环己基)-酰胺Mp: 135-138 。CMS (LC/MS): 324.3 [M+H实施例1.20:呋喃-2-甲酸((lR，3R)-3-羟基-3-间-甲苯基乙炔基-环己基)-酰胺[ocD = +66.2°(c=l，甲醇) Mp: 139-142 aC MS (LC/MS): 324.3 [M+HJ实施例1.21:呋喃-2-甲酸((1S，3S)-3-羟基-3-间-甲苯基乙炔基-环己基)-酰胺[aD = -61.90(c=l，甲醇)Mp: 139-140 0CMS (LC/MS): 324.M+HJ实施例1.22:呋喃-2-甲酸((士HlR，3R)-3-羟基-3-间-甲苯基乙炔基-环己 基)-酰胺MS (LC廳)324.3 [M+H] TLCRf: 0.58(乙酸乙西旨/甲醇9:1)实施例1.23:异5恶唑-5-甲酸((lR，3R)-3-羟基-3-间-甲苯基乙炔基-环己基)-酰胺[aD =+61.2° (c=l，甲醇)TLCRf: 0.42(乙酸乙酯/环己烷1:1)实施例1.24:异噁唑-5-甲酸((18，38)-3-羟基-3-间-甲苯基乙炔基-环己基)-酰胺aD = -64.4。(c=l，甲醇)TLC Rf: 0.42 (乙酸乙酯/环己烷1:1)实施例1.25:异 恶唑-5-甲酸((±)-(111，:311)-3-羟基-3-间-曱苯基乙炔基-环己 基)-酰胺MS (LC/MS): 325.M+H] TLCRf: 0.42(乙酸乙酯/环己烷1:1)实施例1.26: 5-甲基-吡溱-2-甲酸((±)-(111，311)-3-羟基-3-间-甲苯基乙炔基-环己基)-酰胺MS (LC/MS): 350.2 [M+H] TLCRf: 0.54(乙酸乙酯/甲醇9:1)实施例1.27: 411糧[1，2，4三唑-3-甲酸((士)-(lR，3R)画3-羟基-3誦间-甲苯基乙炔 基-环己基)-酰胺 MS (LC/MS): 325.2 [M+H
TLC Rf:0.42(乙酸乙酯)实施例1.28: 3H-咪唑-4.甲酸((士)-(lR，3R)誦3誦羟基-3漏间-甲苯基乙炔基-环己 基)-酰胺MS (LC廳)324.2 [M+H
TLCRf: 0.12(乙酸乙酯)实施例1.29:四氢吡喃-4-甲酸((±)-(1议，311)-3-羟基-3-间-甲苯基乙炔基-环 己基)-酰胺MS (LC/MS): 342.2 [M+H
TLCRf: 0.48(乙酸乙酯)实施例1.30: 1-甲基-111-咪唑-4-甲酸((士)-(lR，3R)-3-羟基-3-间-甲苯基乙炔 基-环己基)-酰胺MS (LC/MS): 338.4 [M+H
TLC Rf: 0.20(乙酸乙酯)实施例1.31: (R，S)-四氢呋喃-2-甲酸((±)-(111，311)-3-羟基-3-间-曱苯基乙炔 基-环己基)-酰胺MS (LC/MS): 328.M+H
TLCRf:0.54(乙酸乙酯)实施例1.32: (R，S)-四氢呋喃-3-甲酸((±)-(111，311)-3-羟基-3-间-甲苯基乙炔基-环己基)-酰胺MS (LC/MS): 328.4 [M+H]TLCRf: 0.55(乙酸乙酯)实施例1.33:呋喃-3-甲酸[(lR，3R)-3-(3-氟-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基-酰胺[ocD = +96.1。(c=0.3，甲醇) MS (LC/MS): 328.M+印实施例1.34:呋喃-3-甲酸[(lS，3S)-3-(3-氟-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基-酰胺[otD =-89.9 (c=0.5，甲醇) MS (LC/MS): 328.2 ,H实施例1.35:呋喃-2-甲酸[(1议,3议)-3-(3-氟-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺[a]D =+65.5 (c=0.25，曱醇) MS (LC/MS): 328.M+司实施例1.36:呋喃-2-曱酸[(lS，3S)-3-(3-氟-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基-酰胺[aD = -61.5(c=0.5，曱醇) MS (LC/MS): 328.2 [M+H实施例1.37: 3H-咪唑4隱甲酸(士)國(lR，;3R)隱3-(3-氟画苯基乙炔基)-3-羟基-环 己基]画酰胺Mp: 190-191。CMS (LC/MS): 328.2 [M+H实施例1.38: N-(lS，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基-3，4-二氟-苯甲酰胺[aD =-68.7 (c=2.5，甲醇) MS (LC/MS): 392.1 [M+H]^Si^U^2lN-[(lRJR)-10氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基I-3，4-二氟-苯甲酰胺[aD = +68.9(c=1.5，甲醇) MS (LC/MS): 392.1 [M+H]实施例1.40:吡咬-2-甲酸[(lS，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基-酰胺[aD =-62.6 (c=0.5，曱醇) MS (LC/MS): 355.M+H实施例1.41:吡啶-2-曱酸[(lR，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基-酰胺[aD =+53.1 (c=1.7，甲醇) MS (LC/MS): 355.M+HJ实施例1.42*. N-(lS,3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基-烟酰胺 [aD =-69.4 (c=0.7，甲醇) MS (LC/MS): 355.1 [M+HJ实施例1.43: N-[(lR，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基-烟酰胺 [a]D =+70.2 (c=0.5，甲醇) MS (LC/MS): 355.1 [M+H实施例1.44:苯并[l，3二噁唑-2-甲酸(lS，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺[a]D = -83.8。(l%乙醇)MS (LC/MS): 420 [M+Na实施例1.45: 5-甲基-吡嗪-2-曱酸[(lS，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己 基-酰胺[a]D = -34.5。(l%乙醇) MS (LC/MS): 370 IM+H实施例1.46: 2-甲基-呋喃-3-甲酸(lS，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-幾基-环己 基-酰胺[aD = -78.30(l%乙醇) MS (LC/MS): 380 [M+Na实施例1.47: (11)-四氢呋喃-2-甲酸[(lR，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环 己基卜酰胺[aD =+56.4 (c=0.5，曱醇) MS (LC/MS): 348 [M+H实施例1.48: (S)-四氢呋喃-2-甲酸[(lR，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环 己基]-酰胺[a]D =+66.8 (c=0.5，甲醇) MS (LC/MS): 348M+H] 实施例1.49:异噁唑-5-曱酸(lS，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基-酰胺[aD = -76.9。(l%乙醇) MS (LC/MS): 36M+Na实施例1.50: 5-甲基-吡嗪-2-曱酸[(lR，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环 己基]-酰胺[aID = +7.3。(l%乙醇) MS (LC/MS): 392 [M+Na实施例1.51:2-甲基-呋喃-3-甲酸(lR，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环 己基-酰胺[aD =+119.6。 (1%乙醇) MS (LC/MS): 380 [M+Na]实施例1.52:异巧悉唑-5-甲酸[(lR，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己 基]-酰胺
D =-18.9 (c=0.7，甲醇) MS (LC應)379.M+H实施例1.55: (S)-四氢呋喃-3-甲酸[(lR,3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环 己基-酰胺MS (LC/MS): 348 [M+H]TLCRf: 0.10(乙酸乙酯/环己烷2:1)
实施例1.56: (R)-四氢呋喃-3-曱酸[(lR，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环 己基-酰胺MS (LC/MS): 348 [M+HJTLCRf: 0.10(乙酸乙酉旨/环己烷2:1)实施例1.57: N-[(lS,3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基-异烟酰胺 [aD =-83.11。 (c=0.8，甲醇)MS (LC/MS): 355.M+H实施例1.58: N-[(lR，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基-异烟酰胺 [a]D = 39.14° (c=0.7，曱醇) MS (LC/MS): 355.M+H实施例1.59: 3，5-二氟-吡啶-2-甲酸[(lR，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环 己基-酰胺[a]D = 60.2。 (c=0.85，曱醇) MS (LC/MS): 391.M+H实施例1.60: 3，5-二氟-吡啶-2-甲酸[(lS，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环 己基]-酰胺[aD = -59.25。 (c=0.94，甲醇) MS (LC/MS): 391.3 [M+H实施例1.61: 6-甲基-吡啶-2-甲酸(lS，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基卜酰胺[a]D = -25.67° (c=0.63，曱醇) MS (LC/MS): 369.M+H实施例1.62: 6-甲基-吡咬-2-甲酸[(lR,3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环 己基-酰胺[a]D = 30.2°(c=l,甲醇) MS (LC/MS): 369.1 [M+H实施例1.63: 5-氯-吡啶-2-甲酸[(lR,3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己 基-酰胺 [aD = 32.26。 (c=0.68，曱醇) MS (LC/MS): 3卯J [M+司4^MJiMl5-氯-吡咬-2-甲酸[(lS，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己 基]-酰胺[aD = -30.27° (c=0.74，甲醇) MS (LC/MS): 390.M+H]实施例1.65: 6-氯-吡咬-2-甲酸[(lR,3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己 基]-酰胺a]D = 12.6。 (c=0.5，甲醇) MS (LC/MS): 390.3 [M+H实施例1.66: 6-氯-吡咬-2-甲酸[(lS，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己 基-酰胺[aD =-9.33。 (c=0.45，曱醇) MS (LC/MS): 390.3 [M+H实施例1.67: 5-氯-l-甲基-lH-吡咯-2-甲酸[nR.3RV3-d氣-茉泉乙炔复)-l羟基-环己基-酰胺[a]D = 87.2。 (c=0.66，甲醇)MS (LC/MS): 392.3 [M+HJ实施例1.68: 5-氯-l-甲基-lH-吡咯-2-甲酸[门S.3SV3-n-氣-茉泉乙炔炭)-l羟基-环己基-酰胺[aD =-97。 (c=0.65，甲醇)MS (LC/MS): 392.3 [M+H1实施例1.69: 5-氯-111-吡咯-2-甲酸[(lR，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环 己基j-酰胺[a]D = 83.1。 (c=0.58，甲醇) MS (LC/MS): 378.3 [M+H实施例1.70: 5-氯-111-吡咯-2-甲酸[(lS，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环 己基]-酰胺 [aD = -79.32。 (c=0.58，甲醇) MS (LC/MS): 378.3 [M+HJ实施例1.71: N-[(lS，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-幾基-环己基-4-二甲基氨 基-苯甲酰胺MS (LC/MS): 397 [M+H
TLCRf: 0.33(乙酸乙酯/己烷1:1)实施例1.72: 111-吡咯-3-曱酸[(lS，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-幾基-环己 基]-酰胺MS (LC/MS): 365 [M+Na
TLCRf: 0.10(乙酸乙酯/己烷1:1)实施例1.73: N-[(lS，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基-4-甲基-苯甲酰胺TBTU(2-(lH-苯并三唑-l-基)-l,l，3,3-四甲基脲四氟硼酸盐(29.9 mg， 0.093 mmol)的DMA (0.23 ml)和DIPEA (36 pl， 0.213 mmol)溶液在氩气氛、 室温下加至固体的4-甲基苯甲酸(11.6mg， 0.085 mmol)中。搅拌20min后， 加入(lS，3S)-3-氨基-l-(3-氯-苯基乙炔基)-环己醇(21.2 mg， 0.085 mmol)的 DMA(0.43 ml)溶液，在制备型LC/MS系统中搅拌24h后不经进一步处理 纯化粗反应混合物，得到标题化合物(25.1 mg, 0.068 mmol)。MS (LC/MS): 368 [M+H
HPLC Rt: 7.01 min (梯度洗脱)通常的LC/MS纯化条件:将粗反应化合物注入Waters Atlantis C-18柱 (尺寸19 x 100 mm,粒度5nm，孑L径100 A)以15 ml/min梯度流速洗 脱。使用以下梯度0 min:含0.1% TFA 7片溶液(95%)，乙腈(50/。)1 min:含0.1% TFA水溶液(95%)，乙腈(5%) 7 min:含0.1% TFA水溶液(5%)，乙腈(95%)
9min:含0.1% TFA水溶液(5%)，乙腈(95%)通过预期分子离子峰的MS检测(ES+模式)触发级分，在254nm下测定 UV吸收。记录的数据使用Waters的MassLynx 4.0程序进行处理。 使用相同的方法，得到以下化合物实施例1.74: N-『(lS,3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基V3-羟基-环己基卜4-甲基-笨甲酰胺MS (LC/MS): 368 [M+H] HPLC Rt: 7.01 min (梯度洗脱)实施例1.75: N-[(lS，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基-3-氟-苯甲酰胺MS (LC/MS): 372 [M+H
HPLC Rt: 6.68 min (梯度洗脱)实施例1.76: N-(lS,3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基卜2-乙基-丁酰胺MS (LC鹿)348 [M+H
HPLC Rt: 6.82 min (梯度洗脱)实施例1.77: N-[(lS，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-4-(2，5-二甲 氧基-苯基)-4-氧代-丁酰胺MS (LC扁)470 [M+H] HPLC Rt: 6.68 min (梯度洗脱)实施例1.78: 2國(2-苯曱基氧基誦乙氧基)陽N-[(lS,3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3隱 羟基-环己基卜乙酰胺MS (LC/MS): 442 [M+H
HPLC Rt: 6,97 min (梯度洗脱)实施例1.79: N-[(lS,3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基-2-苯基-乙酰胺MS (LC/MS): 368 [M+司 HPLC Rt: 6.64 min (梯度洗脱)实施例1.80: N-[(lS，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基卜3-(lH-丐l哚 -4-基)-丙酰胺MS (LC/MS): 421 [M+H] HPLC Rt: 6.46 min (梯度洗脱)实施例1.81: 2-苯并[l，3]二噁唑-5-基-N-[(lS，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟 基-环己基]-乙酰胺MS (LC/MS): 41M+H
HPLC Rt: 6.56 min (梯度洗脱)实施例1.82: N-[(lS，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基-2-苯氧基-丙MS (LC/MS): 398 [M+H] HPLC Rt: 6.97 min (梯度洗脱)实施例1.83: N-aS,3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基V3-羟基-环己基-2"2-氟-笨 基)-乙酰胺MS (LC/MS): 386 [M+H
HPLC Rt: 6.69 min (梯度洗脱)实施例1.84: 5國羟基画lH-吲哚画2画甲酸[(lS，3S)-3-(3-氯誦苯基乙炔基)瞧3画羟基誦 环己基-酰胺MS (LC/MS): 409M+H
HPLC Rt: 6.06 min (梯度洗脱)实施例1.85: 1-曱基-111-吡咯-2-甲酸『(18,38)-3-(3-氯-苯基乙炔基、-3-羟泉-环己基-酰胺MS (LC/MS): 357 [M+H
HPLC Rt: 6.62 min (梯度洗脱)实施例1.86: N-[(lS，3S)J-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基-对苯二酸甲酯
HPLC Rt: 6.62 min (梯度洗脱)实施例1.87: N-[(lS，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基-2-(2-三氟甲氧基-苯基)-乙酰胺MS (LC/MS): 452 [M+HHPLC Rt: 7.04 min (梯度洗脱)实施例1.88: 5-氯-N-[(lS，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基-2-羟基-苯甲酰胺MS (LC/MS): 404 [M+HJ HPLC Rt: 7.34 min (梯度洗脱)实施例1.89: N-[(lS，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-4-羟基-苯曱酰胺MS (LC/MS): 370 [M+H
HPLC Rt: 5.95 min (梯度洗脱)实施例1.90: N-[(lS，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-2-羟基-苯甲酰胺MS (LC/MS): 370 [M+H
HPLC Rt: 6.97 min (梯度洗脱)实施例1.91: 4-氨基-N-[(lS，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基-苯甲酰胺MS (LC/MS): 369 [M+HJ HPLC Rt: 5.36 min (梯度洗脱)实施例1.92: 4-氨基-5-氯-N-[(lS,3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己 基-2-甲氧基-苯甲酰胺MS (LC/MS): 433 [M+HJ HPLC Rt: 6.60 min (梯度洗脱)实施例1.93: 3-氨基-4-氯-N-[(lS，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-苯甲酰胺 MS (LC/MS): 403 [M+H] HPLC Rt: 6.51 min (梯度洗脱)实施例1.94: 3-氨基-N-[(lS，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基-4-甲 基-苯甲酰胺MS (LC/MS): 383 [M+HJ HPLC Rt: 5.16 min (梯度洗脱)实施例1.95: 2-氨基-N-(lS，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基-烟酰胺MS (LC扁)370 [M+HJ HPLC Rt: 4.84 min (梯度洗脱)实施例1.96: N-[(lS，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基-4-羟基-3-甲 氧基-苯甲酰胺MS (LC/MS):楊[M+H
HPLC Rt: 5.95 min (梯度洗脱)实施例1.97: N-[(lS，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基-2-氟-苯甲酰胺MS (LC/MS): 372 [M+HJ HPLC Rt: 6.75 min (梯度洗脱)实施例1.98: N-(lS，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基-4-甲磺酰基-苯甲酰胺MS (LC/MS): 432 [M+HJ HPLC Rt: 6.05 min (梯度洗脱)实施例1,99:吡吱-2-甲酸[(lS，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺MS (LC/MS): 355 [M+H] HPLC Rt: 6.52 min (梯度洗脱)实施例1.100: 3-氨基-吡嗪-2-甲酸[(lS，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环 己基-酰胺
MS (LC鹏)371 [M+H
HPLC Rt: 6.45 min (梯度洗脱)实施例1.101: 6-氨基-N-〖flS,3S)-3"3-氯-苯基乙炔基V3-羟基-环己泉-烟酰胺MS (LC/MS): 370 [M+H
HPLC Rt: 4.77 min (梯度洗脱)实施例1.102: 4-(4-氨基-苯甲酰基氨基)-苯甲酸[(lR，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔 基)-3-羟基-环己基-酰胺 MS (LC/MS): 488 [M+H
HPLC Rt: 5.67 min (梯度洗脱)实施例1.103: 2,6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧梵-4-曱酸[(lS，3S)-3-(3-氯-苯基乙 炔基)-3-幾基-环己基-酰胺MS (LC/MS): 388 [M+HJ HPLC Rt: 5.34 min (梯度洗脱)实施例1.104: N-『(lS,3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-异烟酰胺 MS (LC應)355 [M+司 HPLC Rt: 4.79 min (梯度洗脱)实施例1.105: 3-氯-N-[(lS，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基-苯甲酰胺MS (LC/MS): 388 [M+HJ HPLC Rt: 7.08 min (梯度洗脱)实施例1.106: N-[(lS，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基-2，3-二甲氧基-苯甲酰胺MS (LC/MS): 414 [M+H
HPLC Rt: 6.97 min (梯度洗脱)实施例1.107: N-[(lS，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基-4-氧代-4-苯基-丁酰胺MS (LC/MS): 410 [M+H] HPLC Rt: 6.65 min (梯度洗脱)实施例1.108:2-氯-N-[(lS，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基-烟酰胺 MS (LC/MS): 389M+HJ HPLC Rt: 6.21 min (梯度洗脱)实施例1,109: 5-溴-N-(lS，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基-烟酰胺 MS (LC/MS): 433 [M+H
HPLC Rt: 6.58 min (梯度洗脱)实施例1.110:异喹啉-l-甲酸[(lS，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己 基J-酰胺MS (LC/MS): 405 [M+H] HPLC Rt: 6.97 min (梯度洗脱)实施例1.111:吡嗪-2-甲酸(lS，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基-酰胺MS (LC/MS): 356 [M+H] HPLC Rt: 6.17 min (梯度洗脱)实施例1.112: 3-苯曱酰基-吡啶-2-甲酸[(lS，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟 基國环己基-酰胺MS (LC/MS): 459 [M+HHPLC Rt: 6.54 min和7.10 min (梯度洗脱)实施例1.113: N-[(lS，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基-2-曱基-烟酰胺MS (LC/MS): 369 [M+H
HPLC Rt: 4.73 min (梯度洗脱)实施例1.114:会巧悉啉-2-曱酸[(lS，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己 基-酰胺MS (LC/MS): 406 [M+司 HPLC Rt: 6.95 min (梯度洗脱)
实施例1.115:喊溱-4-曱酸[(lS，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基j-酰胺MS (LC應)356 [M+H
HPLC Rt: 5.60 min (梯度洗脱)实施例1.116: N-[(lS，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基-2-甲硫基-烟酰胺MS (LC/MS): 40M+H] HPLC Rt: 6.47 min (梯度洗脱)实施例1.117: N-[(lS，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基-4-三氟甲基-烟酰胺MS (LC/MS): 423 [M+H
HPLC Rt: 6.28 min (梯度洗脱)实施例1.118: 2-氯-N-(lS，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-异烟酰胺MS (LC/MS): 389 [M+HJ HPLC Rt: 6.49 min (梯度洗脱)实施例1.119: 2-氯-N-〖(lS,3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基V3-羟基-环己基l-6-甲基-烟酰胺MS (LC/MS): 403 [M+H
HPLC Rt: 6.34 min (梯度洗脱)实施例1.120: 6-氯-N-[(lS，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基l-烟酰胺 MS (LC/MS): 389 [M+H
HPLC Rt: 6.45 min (梯度洗脱)实施例1.121: 2-氯-N-[(lS，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-6-甲基 -异烟酰胺MS (LC/MS): 403 [M+H
HPLC Rt: 6.69 min (梯度洗脱)实施例1.122: N-[(lS，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基-2-(4，5-二甲 氧基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-1-基)-乙酰胺MS (LC/MS): 48M+HJ HPLC Rt: 6，17 min (梯度洗脱)实施例1.123: 1，4，5,6-四氢-环戊吡唑-3-曱酸[(lS，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔 基)-3-羟基-环己基-酰胺 MS (LC/MS): 38M+HJ HPLC Rt: 6.10 min (梯度洗脱)实施例1.124: N-[(lS，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基-3-(lHJ引咮-2-基)-丙酰胺MS (LC/MS): 421 [M+HJHPLC Rt: 6.59 min (梯度洗脱)实施例1.125: 6-[(lS，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基氨基甲酰基]-吡啶-2-甲酸异丙酯MS (LC/MS): 441 [M+H
HPLC Rt: 6.97 min (梯度洗脱)实施例1.126:喹啉-6-曱酸(lS，3S)-3画(3醫氯-苯基乙炔基)-3-羟基画环己基國酰胺MS (LC/MS): 405 [M+H
HPLC Rt: 4.95 min (梯度洗脱)实施例1.127: 5-曱基-异噁唑-4-甲酸^8,38)-3"3-氯-苯基乙炔臬、-3-羟泉-环己基I-酰胺MS (LC/MS): 359 [M+H
HPLC Rt: 6.23 min (梯度洗脱)实施例1.128:苯并呋喃-3-甲酸[(lS，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己 基I-酰胺MS (LC/MS): 394 [M+H] HPLC Rt: 7.01 min (梯度洗脱)
实施例1.129: N-[(lS，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基-2-(2-曱氧基-苯氧基)-乙酰胺MS (LC/MS): 414 [M+HHPLC Rt: 6.76 min (梯度洗脱)
权利要求
1.游离碱或酸加成盐形式的式(I)化合物其中R1表示氢或烷基；R2表示未取代的或取代的杂环或R2表示未取代的或取代的芳基；R3表示烷基或卤素；X表示单键或任选地被一个或多个氧原子或羰基或羰氧基打断的链烷烃二价基基团。
2. 根据权利要求1的式(I)化合物，其中X代表单键。
3. 根据权利要求1或2的式(I)化合物，其中RS代表氯。
4. 根据前述权利要求任意项的式(I)化合物的反式异构体。
5. 制备如权利要求1所定义的式(I)化合物或其盐的方法，其包含将 其中R1和W如权利要求1所定义的式(II)化合物与其中X和R"如权利要 求1所定义的式(III)化合物进行反应的步骤， <formula>formula see original document page 2</formula>并回收所得的游离碱或酸加成盐形式的式(I)化合物。
6. 用作药物的游离碱或可药用^口成盐形式的权利要求1的化合物。
7. 游离碱或可药用^i口成盐形式的用于预防、治疗或延緩与谷氨酸能 信号传输不规则相关的障碍、全部或部分由mGluR5介导的胃肠道和尿道 和神经系统障碍的权利要求1的化合物。
8. 药物组合物，其包含与药物载体或稀释剂组合的游离碱或可药用酸 加成盐形式的权利要求1的化合物。
9. 游离碱或可药用酸加成盐形式的权利要求l的化合物在预防、治疗 或延緩与谷氨酸能信号传输不规则相关的障碍、全部或部分由mGluR5介 导的胃肠道和尿道和神经系统障碍中的用途。
10. 游离碱或可药用^口成盐形式的权利要求1的化合物在制备设计 用以预防、治疗或延緩与谷氨酸能信号传输不规则相关的障碍、全部或部 分由mGluR5介导的胃肠道和尿道和神经系统障碍的药物组合物中的用 途。
11. 治疗与谷氨酸能信号传输不规则相关的障碍和全部或部分由 mGluR5介导的神经系统障碍的方法，该方法包括给需要这类治疗的个体 施用治疗有效量的游离碱或可药用酸加成盐形式的权利要求1的化合物。
全文摘要
本发明提供了游离碱或酸加成盐形式的式(I)化合物，其中R¹表示氢或烷基；R²表示未取代的或取代的杂环或R2表示未取代的或取代的芳基；R³表示烷基或卤素；X表示单键或任选地被一个或多个氧原子或羰基或羰氧基打断的链烷烃二价基基团，它们的制备方法以及它们作为药物的用途。
文档编号C07C233/74GK101160282SQ200680012874
公开日2008年4月9日 申请日期2006年4月24日 优先权日2005年4月25日
发明者J·诺祖拉克, R·格拉瑟尔, T·J·特罗克斯勒, T·佐勒 申请人:诺瓦提斯公司