苯并咪唑衍生物及其作为血管紧张素Ⅱ拮抗剂的用途的利记博彩app

专利名称：：苯并咪唑衍生物及其作为血管紧张素Ⅱ拮抗剂的用途的利记博彩app
技术领域：
：本发明涉及作为药剂具有优良性质的新的苯并咪唑衍生物、其制备方法及其用途。更具体地，本发明涉及具有特定结构的苯并咪唑衍生物的前药、其制备方法、其用途等，所述前药显示出优良的药理作用(例如稳定的和持续的降血压作用、胰岛素敏化活性等)和优良的性质(例如结晶性、稳定性等)，并且其作为药剂用于预防或治疗循环系统疾病比如高血压、心脏病(心脏肥大、心力衰竭、心肌梗塞等)、肾炎、中风等和代谢病比如糖尿病等。
背景技术：
：血管紧张素II经由细胞膜上的血管紧张素II受体引起血管收缩和升高血压。因此，血管紧张素n受体拮抗剂可以为用于循环系统疾病比如高血压等的有效的治疗药物。作为表达强的血管紧张素n拮抗活性的优选的化学结构，在联苯侧链上具有酸性基比如四唑基、羧基等的结构是已知的，并且，作为具有这样的结构特性的药物化合物，氯沙坦、依普罗沙坦、坎地沙坦西酯(candesartancilexetil)、奥美沙坦酯(olmesartanmedoxomil)等已经在临床上使用(RuthR.Wexler等人，JournalofMedicinalChemistry,vol.39，p.625(1996),JP-A-4-364171,JP-A-5-78328等)。JP-A-5-271228描述了通过口服给药2-环丙基-1-{[2，-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-嚅二唑-3-基)联苯-4-基]曱基HH-苯并咪唑-7-羧酸(化合物A)及其曱酯(化合物B),其为其中在联苯侧链上的酸性基为5-氧代-4,5-二氢-l,2，4-"恶二唑-3-基的化合物，显示出强的血管紧张素II拮抗活性和降血压作用。而且，WO03/047573描述了在JP-A-5-271228中描述的苯并咪唑衍生物，特别是化合物(2-乙氧基-1-{[2，-(5-氧代-4,5-二氢-1，2，4-嚅二唑-3-基)-1,1，-联苯-4-基]曱基}-111-苯并咪唑-7-羧酸化合物C)除了具有血管紧张素II拮抗活性，还具有胰岛素敏化活性。作为一种增强药剂的实际用途的方法，将具有某一药理学活性的化合物转化成前药是已知的。到目前为止，在药物产品的开发中，例如，作为羧酸的前药，烷基羰基氧基曱酯、1-烷基羰基氧基乙酯、烷氧基羰基氧基曱酯、l-烷氧基羰基氧基乙酯和(5-曱基-2-氧代-l,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酉旨(即medoxomil酯)已经广泛地用于显示出通过口服给药活性表达不足的化合物。而且，已知法呢醇酯，其为吲哚美辛的脂溶性物质，和ACE抑制剂的乙酯能给予持续活性等。WO2005/080384描述了化合物C的medoxomil酯。从分离和纯化的容易性、制剂的稳定性等方面来看，化合物优选地为晶体形式。然而，化合物是否能结晶通常是不可预见的，并且所述化合物能否实际上合成并分离也是未知的。另一方面，结晶通常降低了化合物的溶解性，其通常因此降低了口服可吸收性。因此，能否获得具有优良性质(良好的稳定性和溶解性的平衡)的晶体作为药物化合物是不可能预知的。
发明内容本发明旨在提供一种新的作为药剂的优良的化合物，其用于预防或治疗循环系统疾病比如高血压等和代谢病比如糖尿病等此类病症。本发明人在尝试发现具有优良的药理作用和优良的物理化学性质的新化合物以便提供更有用的药剂方面进行了认真的研究，所述药剂为作为预防或治疗循环系统疾病比如高血压等和代谢病比如糖尿病等此类病症的药剂。结果，他们发现了一种具有特定的结构且能在活体内转化成化合物A的前药化合物，其作为药剂具有非常优良的性质，因为其具有意想不到的优良的性质(例如物理化学性质，比如结晶性、稳定性等)、意想不到的强的和持续降血压作用等，从而导致完成了本发明。因此，本发明涉及(1)2-环丙基-1-{[2，-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-嚅二唑-3-基)联苯-4-基]甲基卜lH-苯并咪唑-7-羧酸[(5-曱基-2-氧代-l，3-间二氧杂环戊烯-4-基)曱基]酯；(2)2-环丙基-1-{[2，-(5-氧代-4,5-二氬-1，2，4-嚅二唑-3-基)联苯-4-基]曱基卜1H-苯并咪唑-7-羧酸曱基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸[(5-曱基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)曱基]酉旨钾盐(4)2-环丙基-l-{[2，-(5-氧代-4，5-二氢-1,2，4-嗜二唑-3-基)联苯-4-基]曱基)-lH-苯并咪唑-7-羧酸[(5-甲基-2-氧代-l,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基〗酯的溶剂合物；(5)前述(1)至(4)中任一项的化合物的晶体；(6)制备2-环丙基-l-([2，-(5-氧代-4，5-二氢-l，2，4-嚅二唑-3-基)联苯-4-基]曱基HH-苯并咪唑-7-羧酸[(5-曱基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)曱基]酯或其盐的方法，其包括使2-环丙基-1-{[2，-(5-氧代-4,5-二氢-l,2,4-嚅二唑-3-基)联苯-4-基]曱基HH-苯并咪唑-7-羧酸的反应性衍生物或其盐与4-羟甲基_5-曱基_1,3_二氧杂环戊烯-2_酮或其盐反应；(7)—种药剂，其包括前述(l)至(4)中任一项的化合物；(8)前述(7)的药剂，其为血管紧张素II拮抗剂；(9)前述(7)的药剂，其为用于预防或治疗循环系统疾病的药剂；(10)—种胰岛素敏化剂，其包括2-环丙基-1-{[2，-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4^恶二唑-3-基)联苯-4-基]曱基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸或其盐或其前药；(11)一种胰岛素敏化剂的降血糖活性的增强剂，其包括2-环丙基-1-{[2，-(5-氧代-4，5-二氢-1,2,4-嚅二唑-3-基)联苯-4-基]曱基》-lH-苯并咪唑-7-羧酸或其盐或其前药；(12)—种拮抗哺乳动物中血管紧张素II的方法，其包括向所述哺乳动物给药有效量的前述(1)至(4)中任一项的化合物；(13)—种用于预防或治疗哺乳动物中循环系统疾病的方法，其包括向所述哺乳动物给药有效量的前述(1)至(4)中任一项的化合物；(14)一种改善哺乳动物中胰岛素^fe抗的方法，其包括向所述哺乳动物给药有效量的2-环丙基-1-{[2，-(5-氧代-4,5-二氢-l,2,4-P恶二唑-3-基)联苯-4-基]曱基)-lH-苯并咪唑-7-羧酸或其盐或其前药；(15)—种增加哺乳动物中胰岛素敏化剂的降血糖活性的方法，其包括向所述哺乳动物给药有效量的2-环丙基-l-([2，-(5-氧代-4,5-二氢-l，2,4-P恶二唑-3-基)联苯-4-基]曱基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸或其盐或其前药；(16)前述(1)至(4)中任一项的化合物用于制备血管紧张素II拮抗剂的用途；(17)前述(1)至(4)中任一项的化合物用于制备预防或治疗循环系统疾病的药剂的用途；(18)2-环丙基-l-{[2，-(5-氧代-4,5-二氢-1，2,4-嗜二唑-3-基)联笨-4-基]曱基)-lH-苯并咪唑-7-羧酸或其盐或其前药用于制备胰岛素敏化剂的用途；(19)2-环丙基-1-{[2，-(5-氧代-4,5-二氢-1，2,4-嚅二唑-3-基)联苯-4-基]曱基卜lH-苯并咪唑-7-羧酸或其盐或其前药用于制备胰岛素敏化剂的降血糖活性的增强剂的用途；等。本发明的化合物显示出对循环系统疾病比如高血压等和代谢病比如糖尿病等优良的预防或治疗效果。图1显示了在实施例3中获得的晶体的粉末X射线晶体衍射图。实施本发明的最佳方式2—环丙基—1一{[2，_(5_氧代—4,5-二氢-1,2,4_嚅二唑-3—基)联苯—4—基]曱基)-lH-苯并咪唑-7-羧酸[(5-曱基_2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)曱基]酯(在下文中有时被称为化合物(I))由下式I表示在该式中，下式表示的基团:(5—氧代—4,5-二氢—I,2,4—嚅二唑-3—基)包括下式表示的三种互变异构体(a，、b，和c，)5-氧代-4,5-二氢-l,2,4^恶二唑-3-基包括所有上述提及的a，、b，和c，。化合物(I)的盐可以是任意的盐，只要其为药理学可接受的盐。作为这样的盐，可提及化合物(I)与无机碱(例如碱金属，比如钠、钾等；碱土金属，比如钙、镁等；等)，有机碱(例如有机胺，比如氨基丁三醇[三(羟甲基)甲胺]、乙醇胺、三曱胺、三乙胺、叔丁胺、吡咬、曱基吡咬、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺、N,N，-二,基乙二胺等；碱性氨基酸，比如精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等；等)，氨等的盐。作为化合物(I)的盐，化合物(I)的碱金属盐为优选的。其中，钾盐为特别优选的。化合物(I)可以用同位素(例如3H，14C，35S,1251等)等标记。化合物(I)可以为晶体，并且可以具有单晶体形式或多晶体混合物形式。所述晶体可以通过根据本来已知的结晶方法结晶产生。化合物(I)优选地为晶体，特别地，具有良好稳定性和溶解性平衡且适于工业制备的A型晶体为优选的。化合物(I)可以是溶剂合物(例如水合物等)，并且化合物(I)包括溶剂合物和非溶剂合物(例如非水合物等)。制备方法化合物(I)可以根据例如在下述显示的方法、其类似的方法等制备。合物(I)可以通过常规的分离或纯化方法(例如重结晶、柱色谱法等)由通过这样的方法得到的产品容易地以高纯度获得。化合物(i)可以通过式(n)表示的化合物的反应性衍生物(例如混合酸酐、酰基卤等)(化合物A)或其盐(在下文中有时称为化合物(n))与相应醇(IV)(HO-R勺或其盐反应制备。方法a其中X为卤素原子(氯、溴、石舆等)，112为(5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4—基)甲基，RU为烷基(例如d-6烷基比如曱基、乙基、丙基、叔丁基等)、烷氧基(例如C,—6烷氧基比如曱氧基、乙氧基、异丁氧基等)或任选地被卤素原子、d—6烷基、硝基等取代的苯基，且R仏为烷基(例如d-6烷基比如曱基、乙基、丙基、叔丁基等)或任选地被卣素原子、d-6烷基、硝基等取代的苯基。方法i包括在碱的存在下使化合物(II)与酰化剂(III)反应，得到混合酸肝，在碱的存在下使所述混合酸肝与醇(IV)(HO-R"反应进行酯化。混合酸酐为在溶剂中使用相对于1mol的化合物(II)约1-3mol的;成和约1-3mol的酰化剂(III)制备的。接着，加入醇(IV)进行反应，或者在一旦将盐(碱与H-X的盐)滤出后，浓缩滤液，并且用溶剂稀释残余物，加入醇(IV)和碱进行反应，从而进行酯化。在酯化中，相对于1mol的化合物(II)，所用的醇(IV)的量为约1-3mol，并且相对于1mol的化合物(II)，所用的;威的量为约1-3mol。作为碱，可使用三乙胺、二异丙基乙胺、DBU、4-二曱基氨基吡啶、氢化钠、叔丁醇钾、碳酸钾、碳酸钠等。作为酰化剂(III),使用新戊酰氯、氯曱酸乙酯、氯甲酸异丁酯或酰基卤比如2，4，6-三氯苯甲酰氯、2，4-二氯苯曱酰氯、2，4,6-三溴苯曱酰氯、2,3,6-三甲基—4，5-二硝基苯曱酰氯等；磺酰基囟化物比如对-甲苯磺酰氯、曱磺酰氯等，等,其在BulletinoftheChemicalSocietyofJapan,vol.52，pp.1989-1993(1979)中描述。作为溶剂，通常可使用二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、曱苯、乙腈、丙酮、乙基曱基酮、1,4-二P恶烷、N,N-二曱基曱酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二曱亚石风等。虽然制备所述混合酸酐的反应条件根据所用的碱、酰化剂(III)和溶剂的组合改变，所述反应通常优选地在约-30。C至室温下进行约1-10小时。虽然酯化的反应条件根据制备所述混合酸酐和所用的溶剂的组合改变，所述反应通常优选地在约-30。C至溶剂回流温度下进行约1-10小时。方法b其中R为如上述定义的。方法b包括在催化剂比如DMF等的存在下使化合物(II)与亚硫酰氯或草酰氯反应，得到酰基氯，在碱的存在下使所述酰基氯与醇(IV)(HO-R"反应进行酯化。所述酰基氯为在催化量的DMF的存在下，当必要时在溶剂中，使用相对于1mol的化合物(II)的约1-3mol的亚硫酰氯或草酰氯制备。在随后浓缩后，加入溶剂，接着加入醇(IV)和碱以进行酯化反应。在酯化中，相对于1mol的化合物(II),所用的醇(IV)的量为约1-3mol,并且相对于1mol的化合物(II),所用的》咸的量为约1-3mol。作为碱，使用类似于在方法a中使用的那些碱等。作为溶剂，使用类似于在方法a中使用的那些溶剂等。虽然制备酰基氯的反应条件根据使用的溶剂的改变，所述反应通常优选地在约-30。C至溶剂回流温度下进行约10分钟至5小时。虽然酯化的反应条件根据制备所述酰基氯和所用的溶剂的组合改变，所述反应通常优选地在约-3(rC至溶剂回流温度下进行约1至10小时。方法c其中X，为卣素原子(氯、溴、碘等)，W为如上述定义的。方法C包括在碱的存在下使化合物(II)(当它为盐时，优选与碱金属比如钠、钾等的盐；与碱土金属比如钙、镁等的盐；等)与烷基化剂(V)(X'-R、反应以进4于酯^:。酯化为在溶剂中使用相对于1mol的化合物(II)的约1-3mol的石威和约1-3mol的烷基化剂(V)进行。作为碱，使用类似于在方法a中使用的那些碱等。作为溶剂，使用类似于在方法a中使用的那些溶剂等。虽然所述酯化的反应条件根据所用的碱、烷基化剂(V)和溶剂的组合改变，所述反应通常优选地在约-30。C至溶剂回流温度下进行约30分钟至10小时。方法d(n)(i)其中R"为如上述定义的。方法d包括在缩合剂的存在下使化合物(II)与醇(IV)(HO-R、反应以进行酯化。酯化为在溶剂中使用相对于1mol的化合物(II)的约1-3mol的缩合剂和约1-3mol的醇(IV)进行。作为縮合剂，使用DCC、WSC、Mitsunobu试剂等。作为溶剂，使用类似于在方法a中使用的那些溶剂等。虽然酯化的反应条件根据所用的缩合剂和溶剂的组合改变，所述反应通常优选地在约-30。C至溶剂回流温度下进行约30分钟至24小时。化合物(II)可以根据在JP-A-5-271228中描迷的方法等制备。当化合物(I)为作为游离形式获得时，根据本来已知的方法或类似的方法将其转化成目标盐。相反，当其为作为盐获得时，根据本来已知的方法或类似的方法将其转化成游离形式或不同的目标盐。当化合物(I)作为无定形获得时，根据本来已知的结晶方法或类似的方法将其结晶。化合物(I)的A形晶体可以通过如下方法制备从低分子量非质子溶剂(例如乙腈、丙酮等)的单溶剂或其与水的混合溶剂中重结晶化合物(I),得到化合物(I)的溶剂合物晶体，在减压下，在室温至约15(TC，优选约80。C-约12(TC下干燥溶剂合物晶体5小时-3天，优选8小时-15小时。如此制备的化合物(I)和其盐(在下文中有时称为本发明的化合物)显示出较低毒性、是安全的(换言之，作为药剂，从急性毒性、慢性毒性、遗传毒性、生殖毒性、心脏毒性、药物相互作用、致癌性等方面来说更加优良)，并且在动物特别是哺乳动物(例如人类、猴子、猫、猪、马、牛、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、兔子等)活体内快速转化成化合物A。化合物A或其盐或其前药具有胰岛素敏化活性。化合物A的盐可以是任意的，只要其为药理学可接受的盐，并且可提及类似于对于化合物(I)举例说明的那些盐。化合物A的前药为在体内生理条件下由酶、胃酸等反应转化成化合物A的化合物；即，通过酶催化氧化、还原、水解等转化成化合物A的化合物，和通过胃酸等的水解等转化成化合物A的化合物。化合物A的前药的实例包括其中化合物A的氨基被酰化、烷基化或磷酸化(例如其中化合物A的氨基被二十烷酰基化(eicosanoylated)、丙氨酰基化、戊基氨基羰基化、(5-曱基-2-氧代-l,3-间二氧杂环戊烯4-基)曱氧基羰基化、四氢呋喃基化、吡咯烷基曱基化、新戊酰基氧基曱基化或叔丁基化等)的化合物；其中化合物A的羟基被酰化、烷基化、磷酸化或硼酸化的化合物(例如，其中化合物A的羟基被乙酰化、棕榈酰基化、丙酰基化、新戊酰基化、琥珀酰基化、富马酰基化、丙氨酰基化或二曱基氨曱基羰基化等的化合物)；其中化合物A的羧基被酯化或酰胺化的化合物(例如，其中化合物A的羧基被乙基酯化、苯基酯化、羧曱基酯化、二曱基氨曱基酯化、新戊酰氧基曱基酯化、乙氧基羰基氧基乙基酯化、2-苯并[c]呋喃酮基酯化、(5-曱基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)曱基酯化、环己基氧基羰基乙基酯化或曱基酰胺化等的化合物)等。这些化合物可以根据本来已知的方法由化合物A制备。4匕合物A的前药可以是在^口DevelopmentofPharmaceuticalProducts,vol.7,MoleculeDesign,163-198,HirokawaShoten(1990)中描述的在生理条件下转化成化合物A的化合物。作为化合物A的前药，其中化合物A的象基为(5-曱基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)曱基酯化的化合物(即化合物(I))为优选的。当化合物A的前药包含旋光异构体、立体异构体、位置异构物或旋转异构体时，这些也包括在化合物A的前药中。例如，当化合物的前药具有旋光异构体时，从外消旋化合物分离的旋光异构体也包括在化合物A的前药中。这些异构体可以根据本来已知的合成方法和分离方法(例如浓缩、萃取、柱色谱、重结晶等)作为单一产物获得。化合物A的前药可以是晶体，并且可具有单一晶体形式或多晶体的混合物形式。所述晶体可以根据本来已知的方法通过结晶制备。因为化合物A使细胞内胰岛素信号转导机制正常化，所述机制主要引起胰岛素抵抗，从而降低了胰岛素抵抗和提高了胰岛素作用，和具有葡糖耐量改善作用。因此，可使用包含化合物A、其盐或其前药的本发明的化合物作为改善药剂或用于预防和/或治疗其中涉及胰岛素抵抗的疾病药剂用于哺乳动物(例如人类、猴子、猫、猪、马、牛、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、兔子等)。作为这类疾病，例如，可提及胰岛素抵抗、葡萄糖耐量降低；糖尿病比如非胰岛素依赖性糖尿病、II型糖尿病、与胰岛素抵抗有关的II型糖尿病、与葡萄糖耐量降低有关的II型糖尿病等；各种并发症，比如高胰岛素血症、与胰岛素抵抗有关的高血压、与葡萄糖耐量降低有关的高血压、与糖尿病(例如II型糖尿病等)有关的高血压、与高胰岛素血症有关的高血压、与高血压伴发的胰岛素抵抗、与高血压伴发的葡萄糖耐量降低、与高血压伴发的糖尿病、与高血压伴发的高胰岛素血症、糖尿病并发症[例如微血管病、糖尿病性神经病变、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性白内障、大血管病、骨量减少症、糖尿病性高渗性昏迷、感染病(例如呼吸感染病、泌尿道感染病、消化感染病、皮肤软组织感染病、下肢感染病等)、糖尿病性坏疽、口干燥、听力下降、糖尿病性脑血管疾病、糖尿病性外周造血紊乱、糖尿病性高血压等]、糖尿病性恶病质等；等。也可使用化合物A、其盐或其前药治疗患有发展为糖尿病的高血压患者。因为化合物A具有强的血管紧张素II拮抗活性，本发明的化合物可用作预防或治疗在哺乳动物(例如人类、猴子、猫、猪、马、牛、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、兔子等)中的下述疾病的药剂受血管收缩或生长发展的疾病(或其发作受促进的疾病)或通过血管紧张素II受体、或通过血管紧张素II存在或通过血管紧张素II存在诱导的因子表达的器官疾病。作为这类疾病，例如，可提及高血压、血压昼夜节律异常、心脏病(例如心脏肥大、急性心力衰竭、慢性心力衰竭包括充血性心力衰竭、损伤的血管舒张、心肌病、心绞痛、心肌炎、心房纤维性颤动、心律不齐、心动过速、心月几梗塞等)、脑血管疾病(例如无症状的脑血管疾病、短暂性脑缺血、脑卒中、脑血管性痴呆、高血压性脑病、脑梗塞等)、脑水肿、脑循环疾病、脑血管疾病的复发和后遗症(例如神经病症状、精神症状、主观症状、日常生活活动中的病症等)、缺血性外周循环病、心肌缺血、静脉机能不全、心肌梗塞后发作心功能不全、肾病(例如肾炎、肾小球肾炎、肾小球硬化症、肾衰竭、血栓形成的血管病变、透析并发症、器官功能失调包括辐射损伤引起的肾病变等)、动脉硬化包括动脉粥样硬化(例如动脉瘤、冠状动脉硬化、月S动脉硬化、外周动脉硬化等)、血管肥厚、介入后血管肥厚或闭合和器官疾病(例如经皮穿刺冠状动脉血管成形术、支架、冠脉内镜、血管内超声、冠脉内溶解血栓治疗等)、分流术后血管再闭塞和再狭窄、红细胞增多症、高血压、移植后器官疾病或血管肥厚、移植后排斥、眼疾病(例如青光眼、眼高血压等)、血栓形成、多发器官疾病、内皮功能紊乱、高血压性耳鸣、其他心血管疾病(例如深静脉血栓形成、梗阻性外周循环疾病、闭塞性动脉硬化、梗阻性血栓血管炎、缺血性脑循环疾病、雷诺(Raynaud，s)病、贝格氏(Berger)病等)、代谢和/或营养失调(例如肥胖症、高脂血症、高胆固醇血症、血尿酸过多、高钾血症、高钠血症等)、神经退化疾病(例如阿尔茨海默病、帕金森病综合症、肌萎缩性侧索硬化症、AIDS脑病等)、中枢神经系统病(例如脑出血、脑梗塞、它们的后遗症和并发症、脑损伤、脊髓损伤、脑水肺、感官障碍、感官功能性障碍、植物性神经系统病、植物性神经系统机能失调、多发性硬化症等)、痴呆、记忆缺陷、意识障碍、健忘症、焦虑症、紧张性精神症、不适精神状态、精神病(例如抑郁、癫痫、酒精中毒等)、炎症疾病(例如关节炎，比如类风湿性关节炎、骨关节炎、患风湿病性脊髓炎、骨膜炎等；手术和损伤后炎症；膨胀緩解；咽炎；膀胱炎；肺炎；特应性皮炎；炎性肠疾病，比如克隆病、溃疡性结肠炎等；脑膜炎；炎性眼疾病；炎性肺病，比如肺炎、矽肺、肺结节病、肺结核等)、过敏性疾病(例如过敏性鼻炎、结膜炎、胃肠过敏症、花粉病、过敏症)、慢性阻塞性肺病、间质性肺炎、肺嚢虫感染性月争炎(pneumocystiscarinniipneumonia)、月交原病(例如系统性红斑《良疮、硬皮病、多动脉炎等)、肝病(例如肝炎，包括慢性肝炎、肝硬化等)、门静脉高压症、消化系统疾病(例如胃炎、胃溃疡、胃癌、手术后胃疾病、消化不良、食管溃疡、胰腺炎、结肠息肉、胆石病、痔病、食道和胃的静脉曲张破裂等)、血和/或骨髓细胞生成疾病(例如红细胞增多、血管性紫癜、自身免疫性溶血性贫血、弥漫性血管内凝血综合征、多发性脊髓病等)、骨病(例如骨折、骨再折术、骨质疏松症、骨软化症、骨佩吉特氏(Paget，s)疾病、间质性脊髓炎、类风湿性关节炎、由于类似疾病和病症引起的膝和关节组织功能失调的骨关节炎)、实体瘤、肿瘤(例如恶性黑色素瘤、恶性淋巴瘤、消化器官(例如胃、肠等癌症)等)、癌症和伴随癌症的恶病质、转移性癌症、内分泌病(例如艾迪生(Addison，s)病、库欣(Cushing，s)综合症、嗜4各细胞瘤、原发性醛甾酮增多症等)、克雅氏(CreutzfeldtJakob)病、泌尿器官和/或男性生殖疾病(例如膀胱炎、前列腺肥大、前列腺癌、性传染病等)、女性疾病(例如更年期紊乱、妊娠中毒、子宫内膜异位、子宫肌瘤、卵巢疾病、乳房疾病、性传染病等)、与环境或职业因素有关的疾病(例如辐射危害、紫外线、红外线或激光束引起的危险、高空病等)、呼吸性疾病(例如寒症、肺炎、哮喘、肺动脉高血压、肺动脉血栓形成和肺栓塞等)、传染病(例如具有巨细胞病毒、流感病毒、疱渗病毒等的病毒性传染病、立克次氏体病、细菌性传染病等)、毒血症(例如脓毒症、脓毒症性休克、内毒素休克、革兰氏阴性脓毒症、中毒性休克综合症等)、耳鼻喉病(例如美尼尔(Meniere，s)综合症、耳鸣、味觉障碍、眩暈、平4軒失调、吞咽困难等)、皮肤病(例如瘢痕疙瘩、血管瘤、牛皮癣等)、透析血压过低、重症肌无力症、全身性疾病比如慢性疲劳综合征等。因为给药本发明的化合物可以保持恒定的昼夜降血压作用，因此与给药化合物A相比，有可能降低剂量和频率。而且，其可有效地抑制特别是患有高血压的患者中起床前后血压的增加。而且，本发明的化合物对血管紧张素n作用的长期持续抑制，改善了导致成年人疾病和与衰老有关的各种疾病等的生物功能或生理作用失调或异常或抑制其促进，进而原发性和继发性预防疾病或由其引起的临床病症或抑制其发展。作为生物功能和生理作用的失调或异常，例如，可提及脑循环和/或肾循环自动控制能力的失调或异常、循环(例如外周、脑、微循环等)失调、血脑屏障失调、盐感病性(saltsusceptibility),凝血和纤维蛋白溶解系统的反常状态、血液和血细胞组分的反常状态(例如血小板聚集活性的加强、红细胞变形性、白血球粘附性的加强、血液粘度升高等)、生长因子和细胞因子(例如PDGF、VEGF、FGF、白细胞介素、TNF-a、MCP-1等)的产生和功能加强、炎性细胞产生和浸润的加强、自由基产生的加强、脂沉积加强、内皮功能失调、内皮细胞和器官功能失调、水肿、平滑肌等的细胞形态变化(形态发生至增殖类型等)、血管作用的物质和血栓形成诱导剂(例如内皮素、血栓烷A2等)的产生和功能加强、血管等的反常收缩等、代谢失调(例如血清脂质反常、血糖代谢异常等)、细胞异常生长等、血管生成(包括在动脉硬化外膜中反常毛细管网状结构期间的反常血管发生)等。在这些中，本发明可用作与各种疾病有关的器官疾病(例如脑血管疾病和与其相关的器官疾病、与心血管疾病有关的器官疾病、与糖尿病有关的器官疾病、介入后的器官疾病等)的原发性和继发性预防和治疗的药剂。特別地，因为化合物A具有抑制蛋白尿的活性，本发明的化合物可用作用于保护肾的药剂。因此，当患有胰岛素抵抗、葡萄糖耐量降低、糖尿病或高胰岛素血症的患者同时发展有上述疾病或临床病症时，可以有利地使用本发明的化合物。因为化合物A具有抑制体重增加的活性，本发明的化合物可用作哺乳动物的体重增加抑制剂。靶向哺乳动物可以是避免了其体重增加的任意哺乳动物。所述哺乳动物也具有遗传性体重增加的危险或可能患有生活方式相关的疾病比如糖尿病、高血压和/或高脂血症等。所述体重增加可能由过量进食或饮食而没有平衡营养引起，或可能源自药物，例如具有PPARy-激动活性的胰岛素敏化剂比如曲格列酮、罗格列酮、恩格列酮、环格列酮、吡格列酮等引起等。而且，体重增加可能为肥胖的前兆，或可能是肥胖患者的体重增力口。数；体重(kg)/身高(m力为至少二十五，或对于西方人(按WHO的标准)为至少三十。日本糖尿病协会在1999年报告了新的糖尿病诊断标准。根据该报告，糖尿病为其中空腹血糖水平(静脉内血浆的葡萄糖浓度)不小于126mg/dl、75g口服葡萄糖耐量试验(75gOGTT)的2小时值(静脉血浆内的葡萄糖浓度)不小于200mg/dl或偶然血糖水平(静脉血浆内的葡萄糖浓度)不小于200mg/dl。而且，未落在上述糖尿病范围内并且其不是"其中空腹血糖水平(静脉血浆内的葡萄糖浓度)小于110mg/dl或75g口服葡萄糖耐量试验(75gOGTT)的2小时值(静脉血浆内的葡萄糖浓度)小于140mg/dl"(正常型)"的病症称为"边界型(borderlinetype)"。另外，关于糖尿病的诊断标准，ADA(美国糖尿病协会)于1997年和WHO于1998年报告了新的诊断标准。根据该报告，糖尿病为表现出空腹血糖水平(静脉血浆内的葡萄糖浓度)不小于126mg/dl、75g口服葡萄糖耐量试验的2小时值(静脉血浆内的葡萄糖浓度)不小于200mg/dl的病症。而且，根据上述报告，葡萄糖耐量降低为其中空腹血糖水平(静脉血浆内葡萄糖浓度)小于126mg/dl和75g口服葡萄糖耐量试验的2小时值(静脉血浆内的葡萄糖浓度)不小于140mg/dl且小于200mg/dl的病症。另外，根据ADA报告，其中空腹血糖水平(静脉血浆内的葡萄糖浓度)不小于110mg/dl且少于126mg/dl的病症被称为IFG(降低的空腹葡萄糖，ImpairedFastingGlucose)。另一方面，根据WHO报告，在IFG病症中，75g口服葡萄糖耐量试验的2小时值(静脉血浆内的葡萄糖浓度)小于140mg/dl称为IFG(降低的空腹血冲唐,ImpairedFastingGlycemia)。界型、葡萄糖耐量降低、IFG(降低的空腹葡萄糖，ImpairedFastingGlucose)和IFG(降低的空腹血糖，ImpairedFastingGlycemia)的药剂。另外，本发明的化合物还可用作用于显示出不小于上述诊断标准水平(例如空腹血糖水平为126mg/dl)的高血压患者的高血压治疗剂。而且，本发明的化合物还可用于预防边界型、葡萄糖耐量降低、IFG(降低的空腹葡萄糖，ImpairedFastingGlucose)或IFG(降低的空腹血糖，ImpairedFastingGlycemia)向糖尿病的发展。本发明的化合物为用于抑制或改善心脏抑制、心脏重构的发展和症状的恶化的药剂，或用于抑制患有与糖尿病相关的心脏病(例如心脏肥大、急性心力衰竭、慢性心力衰竭包括充血性心力衰竭、损伤的血管舒张、心脏肌病、心绞痛、心肌炎、心房纤维性颤动、心律不齐、心动过速、心肌纟更塞等)患者的生存率降低的药剂。本发明的化合物有效地用于预防糖尿病患者的心脏病(例如心脏肥大、急性心力衰竭、慢性心力衰竭包括充血性心力衰竭、损伤的血管舒张、心肌病、心绞痛、心肌炎、心房纤维性颤动、心律不齐、心动过速、心肌梗塞等)和脑血管疾病(例如无症状的脑血管疾病、短暂性脑缺血、脑卒中、脑血管性痴呆、高血压性脑病、脑梗塞等)的发作。本发明的化合物用作预防或治疗代谢综合症的药剂。因为与患有单一生活方式相关的疾病的患者相比，患有代谢综合症的患者具有非常高的心血管疾病的发病率，预防或治疗代谢综合症对预防心血管疾病相当重要。诊断代谢综合症的标准为WHO在1999年和NCEP在2001年宣布的。根据WHO的标准，患有腹部肥胖、血脂异常症(高血清甘油三酯或低HDL胆固醇)、高血压及高胰岛素血症或空腹血糖中至少两种的患者诊断为代谢纟宗合症(WorldHealthOrganization:Definition,DiagnosisandClassificationofDiabetesMellitusandItsComplications.PartI:DiagnosisandClassificationofDiabetesMellitus,WorldHealthOrganization,Geneva,1999)。才艮才居AdultTreatmentPanelIIIofNationalCholesterolEducationProgram的标准，其为在美国治疗缺血性心脏疾病的指标，患有腹部肥胖、高甘油三酯、低HDL胆固醇、高血压和空腹血糖中至少三种的患者诊断为代谢综合症(NationalCholesterolEducationProgram:ExecutiveSummaryoftheThirdReportofNationalCholesterolEducationProgram(NCEP)ExpertPanelonDetection,Evaluation,andTreatmentofHighBloodCholesterolinAdults(AdultsTreatmentPanelIII).TheJournaloftheAmericanMedicalAssociation,Vol.285,2486-2497,2001)。本发明的化合物可用于治疗患有代谢综合症的高血压患者。因为化合物A具有抗炎症作用，本发明的化合物可用作预防或治疗炎症关节炎(例如类风湿性关节炎、骨关节炎、类风湿性脊髓炎、痛风性关节炎、滑膜炎)、哮喘、过敏性疾病、动脉硬化包括动脉粥样硬化(动脉瘤、冠状动脉硬化、脑动脉-更化、外周性动脉;更化等)、消化疾病比如炎性肠疾病(例如克隆病、溃疡性结肠炎)、糖尿病并发症(糖尿病性神经紊乱、糖尿病性血管疾病)、特应性皮炎、慢性阻塞性肺病、全身性红斑狼疮、内脏炎性疾病(肾炎、肝炎)、自身免疫性溶血性贫血、银屑病、神经退化性疾病(例如阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症、AIDS脑病)、中枢神经疾病(例如脑血管疾病，比如脑出血和脑梗塞、头部创伤、脊柱损伤、脑水肿、多发性硬化症)、脑膜炎、心绞痛、心梗塞、充血性心力衰竭、血管肥厚或闭塞和介入后器官疾病(经皮冠状动脉成形术、内支架术、冠状动脉内窥镜、血管内超声、冠状动脉内溶解血栓等)、分流术后血管再闭塞或再狭窄、内皮功能紊乱、其他循环系统疾病(间歇性跛行、梗阻性外周性循环系统疾病、梗阻性动脉硬化、梗阻性血栓形成脉管炎、缺血性脑循环疾病、Leiner，s疾病、Buerger's疾病)、炎症性眼病、炎症性肺病(例如慢性肺炎、矽肺、肺结节病、肺结核)、子宫内膜炎、血毒症(例如脓毒病、脓毒病性休克、内毒素休克、革兰氏阴性脓毒症、毒素休克综合症)、恶病质(例如由感染引起的恶病质、癌性恶病质、由爱滋病引起的恶病质)、癌症、艾迪生病、克-雅氏病、病毒感染(例如病毒比如细胞肥大病毒、流感病毒、疱渗等的感染)、弥漫性血管内凝血。而且，因为化合物A具有镇痛药作用，本发明的化合物也可以用作预防或治疗疼痛的镇痛剂。疼痛疾病的实例包括由炎症引起的急性疼痛、与慢性炎症相关的疼痛、与急性炎症相关的疼痛、术后痛(切入痛、深部痛、器官痛、慢性术后痛等)、肌肉疼痛(与慢性疼痛病相关的肌肉疼痛、肩僵硬等)、关节痛、牙痛、颌关节痛、头痛(偏头痛、紧张性头痛、与发热相关的头痛、与高血压相关的头痛)、器官疼痛(心痛、心绞痛、腹痛、肾痛、输尿管痛(ureteranepain)、膀胱痛)、产科领域疼痛(经间痛、痛经(dysmenorrheal)、产痛)、神经痛、(盘病(dischernia)、神经根痛、带状疱渗后神经痛、三叉神经痛)、癌性疼痛、反射交感神经性萎缩、复合局部疼痛综合症等。本发明的化合物直接和快速有效地减轻各种疼痛，比如神经痛、癌性疼痛和炎症疼痛，并在其中痛觉阈值降低的患者和病理学中显示出特别优良的镇痛效果。本发明的化合物特别地用作用于与慢性炎症相关的疼痛或与高血压相的药剂(l)动脉硬化，包括动脉粥样硬化，(2)血管肥厚，介入后闭塞或器官疾病，(3)分流术后再闭塞、再狭窄或内皮功能紊乱，(4)间歇性跛行，(5)闭塞性外周性循环系统疾病，(6)闭塞性动月永-哽化。本发明的化合物可按原样化合物或药物组合物的形式用作哺乳动物(例如人类、猴子、猫、猪、马、牛、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、兔子等)的安全的药剂，所述药物组合物为根据本来已知的方法与药理学可接受的载体混合形成。如本文使用的，可使用药理学可接受的载体、通常用作制剂物质的各种有机或无机载体物质。例如，可提及用于固体制剂的赋形剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂；用于液体制剂的溶剂、溶解助剂、混悬剂、等渗剂和緩冲剂；等。当必要时，也可使用用于制剂的添加剂，比如防腐剂、抗氧剂、着色剂、甜味剂等。赋形剂的优选的实例包括乳糖、蔗糖、D-甘露醇、D-山梨糖醇、淀粉、预胶化淀粉、糊精、结晶纤维素、低取代的羟丙基纤维素、羧曱基纤维素钠、阿拉伯胶、支链淀粉、轻质硅酐(lightsilicicanhydride)、合成性硅酸铝、硅酸铝镁等。润滑剂的优选的实例包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、胶体二氧化硅等。粘合剂的优选的实例包括预胶化淀粉、蔗糖、明胶、阿拉伯胶、甲基纤维素、羧曱基纤维素、羧曱基纤维素钠、结晶纤维素、蔗糖、D-甘露醇、海藻糖、糊精、支链淀粉、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等。崩解剂的优选的实例包括乳糖、蔗糖、淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲纤维素钠、羧曱基淀粉钠、轻质硅酐、低取代的羟丙基纤维素等。溶剂的优选的实例包括注射用水、生理盐水、林格液(Ringer，ssolution),醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、橄榄油、棉籽油等。溶解助剂的优选的实例包括聚乙二醇、丙二醇、D-甘露醇、海藻糖、苯曱酸千酯、乙醇、三氨基曱烷、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠、水杨酸钠、乙酸钠等。悬浮剂的优选的实例包括表面活性剂，比如硬脂酰三乙醇胺、十二烷基疏酸钠、月桂基氨基丙酸酯、卵磷脂、苯扎氯铵、千索氯铵、单硬脂酸甘油酯等；亲水性聚合物，比如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧曱基纤维素钠、曱基纤维素、羟曱基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素等；聚山梨酯、聚氧乙烯氪化蓖麻油等。等渗剂的优选的实例包括氯化钠、甘油、D-甘露醇、D-山梨糖醇、葡萄糖等。缓沖剂的优选的实例包括缓沖剂比如磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐等，等。防腐剂的优选的实例包括对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯曱醇、苯乙醇、脱氢乙酸、山梨酸等。抗氧剂的优选的实例包括亚>&克酸盐、抗坏血酸盐等。着色剂的优选的实例包括水溶性可食用焦油染料(例如食用颜料，比如食用红Nos.2和3、食用黄Nos.4和5、食用蓝Nos.l和2等)、水不溶性色淀类染料(例如前述水溶性可食用焦油染料的铝盐等)、天然颜料(例如P-胡萝卜素、叶绿素、氧化铁红等)等。甜味剂的优选的实例包括糖精钠、甘草酸二钾、阿司帕坦、甜叶菊(stevia)等。药物组合物的剂型包括，例如口服药剂比如片剂、胶嚢(包括软胶嚢和微胶嚢)、颗粒剂、散剂、糖浆、乳剂、混悬剂、緩释制剂等，每种都可以安全地口服给药。可通过药物制备
技术领域：
中的常规方法制备药物组合物，比如在日本药典中描述的方法等。在下文中详细描述这些制剂的具体生产方法。例如，可通过向活性成分中加入例如赋形剂(例如乳糖、蔗糖、淀粉、D-甘露醇等)、崩解剂(例如羧曱基纤维素钙等)、粘合剂(例如预胶化淀粉、阿拉伯胶、羧曱基纤维素、雍丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等)、润滑剂(例如滑石、硬脂酸镁、聚乙二醇6000等)等，将它们压缩成型来生产口服制剂，在必要处，通过本来已知的方法用包衣基料包衣以遮味、肠包衣或缓释释放。胶嚢可被制备成用粉末剂或颗粒药剂填充的硬胶嚢，或用液体或悬浮液填充的软胶嚢。硬胶嚢是通过将活性成分与例如赋形剂(例如乳糖、蔗糖、解剂(低取代的羟丙基纤维素、羧曱纤维素钙、玉米淀粉、交联羧曱纤维素钠等)、粘合剂(羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙曱基纤维素等)、润滑剂(硬脂酸镁等)等混合或制粒，将该混合物或颗粒填充在由前述的明胶、羟丙曱基纤维素等形成的胶嚢中制备。软胶嚢是通过将活性成分溶解或悬浮在基质(豆油、棉籽油、中链脂肪酸甘油三酯、蜂蜡等)中，并使用例如旋转灌装机等将所制备的溶液或悬浮液包封在明胶层(gelatinsheet)中制备。当本发明的化合物为盐并且避免盐形式的本发明的化合物与水的接触为优选的时，优选地将本发明的化合物与赋形剂等干法混合得到硬胶嚢。本发明的化合物在药物组合物中的含量通常为占全部制剂的约0.01-约99.9wt%,优选约0.1-约50wt°/0。本发明的化合物的剂量根据在治疗下的患者的年龄、体重、一般的健康状况、性别、饮食、给药时间、给药方法、清除率、药物组合和疾病的程度及其它因素而定。虽然剂量基于目标疾病、症状、给药的受试者、给药方法等而变化，对于用于成年人中原发性高血压口服给药的治疗剂，0.1-100mg的日剂量优选地以单剂量或2或3份给药。而且，因为本发明的化合物在安全性方面是优良的，其可以长期给药。本发明的化合物可以与药剂比如用于糖尿病的治疗剂、用于糖尿病的并发症的治疗剂、抗高脂血症剂、抗动脉硬化剂、抗高血压剂、抗肥胖剂、利尿药、抗痛风剂、抗血栓形成剂、抗炎剂、化疗剂、免疫治疗剂、用于骨质疏松症的治疗剂、抗痴呆剂、勃起功能障碍改善剂、用于泌尿失禁/尿频等的药剂组合使用(在下文中简称为组合药物)。在这种情况下，本发明的化合物和组合药物的给药时间不受限制，只要本发明化合物和组合药物是组合的。作为这种给药方法，可提及例如(l)给药通过同时配制本发明的化合物和组合药物获得的单制剂，(2)通过单一给药途经同时给药通过单独配制本发明的化合物和组合药物获得的两种制剂，(3)通过同样的给药途经相继给药通过单独配制本发明的化合物和组合药物获得的两种制剂，(4)通过不同的给药途经同时给药通过单独配制本发明的化合物和组合药物获得的两种制剂，(5)通过不同的给药途相继给药通过单独配制本发明的化合物和组合药物获得的两种制剂，比如按先给药本发明的化合物接着给药组合药物的次序，或者以相反的次序给药，等。组合药物的剂量可以基于临床上使用的化合物剂量适当地确定。本发明的化合物与组合药物的混合比例可以根据给药的受试者、给药途经、目标疾病、症状、组合及其它因素适当地选择。在给药受试者为人类的情况下，例如组合药物可按每重量份本发明化合物为0.01至IOO重量份的量使用。作为糖尿病的治疗剂，可提及例如，胰岛素制剂(例如从牛或猪胰腺中提取的动物胰岛素制剂；使用大肠杆菌或酵母通过基因工程技术合成的人胰岛素制剂，等)，其他的胰岛素敏化剂(例如盐酸吡格列酮、曲格列酮、罗格列酮、GI-262570、JTT-501、MCC-555、YM-440、KRP-297、CS-Oll、FK-614等)、a-葡糖苷酶抑制剂(例如伏格列波糖、阿卡波糖、米格列醇、乙格列酯等)、双胍(例如苯乙双胍、二曱双胍、丁福明等)、胰岛素促分泌剂[例如磺脲类药(例如曱苯磺丁脲、格列本脲、格列齐特、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋磺己脲、格列吡脲、格列美脲、格列吡溱、格列丁唑等)、瑞格列奈、色那列奈、那格列奈、米格列奈或其钓盐水合物、GLP-1等]、香树脂素激动剂(例如普兰林肽等)、磷酸酪氨酸磷酸酶抑制剂(例如钒酸等)、二肽基肽酶IV抑制剂(例如NVP-DPP-278、PT-100、P32/98等)、P3激动剂(例如CL-316243、SR-58611-A、UL-TG-307、SB-226552、AJ-9677、BMS-196085、AZ40140等)、糖异生抑制剂(例如糖原磷酸化酶抑制剂、葡萄糖-6-磷酸酯酶抑制剂、高血糖素拮抗剂等)、SGLT(葡萄糖钠协同转运蛋白)抑制剂(例如T-1095等)等。作为糖尿病并发症的治疗剂，可提及例如^糖还原酶抑制剂(例如托瑞司他、依帕司他、折那司他、唑泊司他、米那司他、非达司他、SNK-860、CT-112等)、神经营养因子(例如NGF、NT-3、BDNF等)、PKC抑制剂(例如LY-333531等)、AGE抑制剂(例如ALT946、匹马吉定、pyratoxathine、N-苯甲酰基p塞唑錄溴化物(ALT766)、EXa226等)、活性氧清除剂(例如硫辛酸等)、脑血管扩张剂(例如硫必利、美西律等)等。作为抗高脂血症药剂，可提及例如为胆固醇合成抑制剂的他汀类化合物(例如西立伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、伊伐他汀或其盐(例如钠盐等)等)、角鲨烯合成酶抑制剂(例如TAK-475等)、具有甘油三酯降低效果的贝特类化合物(例如苯扎贝特、氯贝丁酯、双贝特、克利贝特等)、EPA、DHA等。作为抗动脉硬化剂，可提及例如酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂(例如曱亚油酰胺、CS-505等)、富含脂质的斑块退化剂(例如在WO02/06264、WO03/059900中描述的化合物等)等。作为抗高血压剂，可提及例如血管紧张素转换酶抑制剂(例如卡托普利、依那普利、地拉普利等)、血管紧张素II拮抗剂(例如坎地沙坦西酯、坎地沙坦、氯沙坦、氯沙坦钾、依普罗沙坦、缬沙坦、替米沙坦、厄贝沙坦、^也索沙坦、奥美沙坦、奥美沙坦medoxomil等)、钙拮抗剂(例如马尼地平、硝笨地平、氨氯地平、依福地平、尼卡地平等)、(3-阻滞药(例如美托洛尔、阿替洛尔、心得安、卡维地洛、吲哚洛尔等)、可乐定等。作为抗肥胖剂，可提及例如中枢作用抗肥胖剂(例如右芬氟拉明、芬氟拉、芬特明、西布曲明、安非拉酮、右旋安菲他明、马吲哚、苯丙醇胺、氯千雷司等)、胰脂肪酶抑制剂(例如奥利司他等)、(33激动剂(例如CL-316243、SR-58611-A、UL-TG-307、SB-226552、AJ-9677、BMS-196085、AZ40140等)、减食欲肽(例如瘦素、CNTF(睫状神经营养因子)等)、縮胆嚢肽激动剂(例如林替曲特、FPL-15849等)等。作为利尿药，可提及例如黄嘌呤衍生物(例如水杨酸钠可可碱、水杨酸钙可可碱等)、噻嗪类制剂(例如乙噻嗪、环戊噻嗪、三氯噻嗪、氢氯噻嗪、氢氟噻嗪、苄氢氯噻嗪、戊氟噻嗪、多噻嗪、甲氯噻嗪等)、抗醛甾酮制剂(例如螺内酯、氨苯喋啶等)、碳酸酐酶抑制剂(例如乙酰唑胺等)、氯苯磺胺制剂(例如氯噻酮、美夫西特、吲达帕胺等)、阿佐寒米、异山梨醇、依他尼酸、吡咯他尼、布美他尼、呋塞米等。作为抗痛风剂，可提及例如别噪醇、丙磺舒、秋水仙碱、苯溴马隆、febuxostat、柠檬酸盐等。作为抗血栓形成剂，可提及例如抗凝剂[例如肝素钠、肝素钾、华法林钾(华法林)、活化的血液凝固因子X抑制剂(例如在WO2004/048363中描述的化合物等)]、血栓溶解剂[tPA、尿激酶]、抗血小板剂[例如阿司匹林、磺吡酮(石克氧唑酮)、双嗜达莫(潘生丁)、噻氯匹定(遙氯匹定，panaldine)、西洛他唑(培达，pletal)、GPIIb/nia拮抗剂(阿昔单抗，ReoPro)、氯吡格雷等]等。作为抗炎剂，可提及例如非甾体抗炎剂，比如对乙酰氨基酚、fenasetin、乙水杨胺、安乃近、安替比林、米格来宁、阿司匹林、曱芬那酸、氟芬那酸、双氯芬酸钠、洛索洛芬钠、保泰松、吲咮美辛、布洛芬、酮洛芬、萘普生、奥沙普秦、氟比洛芬、芬布芬、普拉洛芬、夫洛非宁、依匹唑、盐酸P塞拉米特、扎托洛芬、加贝酯甲磺酸盐、卡莫司他甲磺酸盐、乌司他丁、秋水仙碱、丙磺舒、磺p比酮、苯溴马隆、别噪醇、硫代苹果酸金钠(sodiumgoldthiomalate)、透明质酸钠、水杨酸钠、盐酸吗啡、水杨酸、阿托品、东莱菪石咸、吗啡、哌替啶、左啡诺、酮洛芬、萘普生、羟吗啡酮及其盐等，等。作为化疗剂，可提及例如烷基化剂(例如环磷酰胺、异环磷酰胺(ifosphamide)等)、代谢拮抗剂(例如曱氨蝶呤、5-氟尿嘧啶等)、抗癌抗生素(例如丝裂霉素、阿霉素等)、源自植物的抗癌剂(例如长春新碱、长春地辛、紫杉酚等)、顺铂、卡铂、依托泊苷等。在这些中，5-氟尿嘧啶衍生物氟铁龙、新氟铁龙等为优选的。作为免疫治疗剂，可提及例如微生物或细菌组分(例如胞壁酰二肽衍生物、溶《连菌等)、具有免疫刺激剂活性的多糖(例如香菇多糖(lenthinan)、裂裥菌素、云芝多糖等)、通过基因工程技术得到的细胞因子(例如千扰素、白细胞介素(IL)等)、集落刺激因子(例如粒细胞-集落刺激因子、红细胞生成素等)等，优选IL-1、IL-2、IL-12等。作为骨质疏松症治疗剂，可提及例如阿法骨化醇、骨化三醇、依降钙素、鲑降钙素、雌三醇、依普黄酮、帕米膦酸二钠、阿仑膦酸钠水合物、伊卡膦酸二钠等。作为抗痴呆剂，可提及例如他克林、多奈哌齐、利凡斯的明、加兰他敏作为勃起功能障碍改善剂，可提及例如阿朴吗啡、柠檬酸西地那非等。作为尿失禁/尿频的治疗剂，可提及例如黄酮哌酯盐酸化物、奥昔布宁盐酸化物、丙哌维林盐酸化物等。而且，在动物模型和临床情况中确认的具有恶病质改善作用的药剂可与本发明的药剂组合应用，这些药剂包括环氧合酶抑制剂(例如吲哚美辛等)l"CancerResearch,Vol.49,pp.5935-5939,1989]、黄体酮衍生物(例如，醋酸曱地孕酮)noumalofClinicalOncology,Vol.12，pp.213-225,1994]、糖甾类(例如地塞米松等)、曱氧氯普胺药剂、四氢大麻酚药剂(出版物同上)、脂肪代谢改善剂(例如二十碳五烯酸等)fBritishJournalofCancer,Vol.68,pp.314-318,1993]、生长激素、IGF-1和抗TNTF-oc、LIF、IL-6的抗体和制瘤素M，其诱导恶病质，等。组合药物优选地包括利尿药、胰岛素制剂、胰岛素敏化剂、OC-葡糖苷酶抑制剂、双胍剂、胰岛素促分泌素(优选磺酰脲类药剂)等。特别地，利尿药比如氢氯噻口秦等和胰岛素敏化剂比如盐酸吡格列酮等是优选的。上述的组合药物可以是以适当比例混合的其两种或多种的组合。因为化合物A增加了其他胰岛素敏化剂的降血糖活性，化合物A、其盐或前药(特别是本发明的化合物)及其它胰岛素敏化剂(优选盐酸吡格列酮化)的组合使用显著地增加了抗其中涉及胰岛素抵抗的疾病比如II型糖尿病等的预防和/或治疗效果。实施例本发明参照下述实施例、制剂实施例和试验性实施例详细描述。然而，这些实施例仅仅是实际的实施方案，而不限制本发明。只要不背离本发明的范围，可改进本发明。在实施例中通过柱色谱法洗脱是在TLC(薄层色谱)的观测下进行的。在TLC观测中，使用60F254(由Merck制造)作为TLC板，用作柱色语法中洗脱溶剂的溶剂被用作展开溶剂，UV检测器用于检测。作为用于柱色语法的硅胶，使用Merck制造的Kieselgel60(70-230目)或Kieselgel60(230-400目)。作为碱性硅胶，使用FUJISILSIACHEMICALLTD.制造的Chromatorex(NH)(100-200目)。通过BmkerAVANCE300(300MHzM吏用四曱基硅烷作为内标或外标测定NMR波语，化学位移用5值表示，耦合常数用Hz表示。使用RigakuCorporation.制造的RINT2100Ultima+/PC[CuKotrays(^=1.5418A)]测定粉末X射线晶体衍射。在实施例中的符号表示下述含义。s单峰d双峰t三重峰q四重峰dd双双重峰m多重峰■I耦合常数THF四氢p夫喃DMF:N,N-二DBU:1,8-二氮杂二环[5.4.0]-7-十一碳烯DMAP:4-二甲基氨基吡咬JP1:日本药典(第十四版)崩解试验溶液lJP2:日本药典(第十四版)崩解试验溶液2GCDC/JP2:包含甘氨鵝脱氧胆酸(glycochenodeoxycholicacid)的日本药典崩解试验溶液2参考实施例1l-[(2，-氰基联苯-4-基)曱基]-2-环丙基-lH-苯并咪唑-7-羧酸曱酯将3-氨基-2-{[(2，-氰基联苯-4-基)甲基]氨基}苯甲酸曱酯(42g)溶于乙酸乙酯(420ml)中，加入三乙胺(19.7ml)。在0。C滴加环丙烷羰基氯(12.2ml)，搅拌该混合物6小时。加入水，用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和的盐水相继洗涤有机层，用硫酸镁干燥，并浓缩。将残余物溶于乙醇(380ml)中，接着加入浓盐酸(42ml),在80。C搅拌该混合物5小时。加入氢氧化钠水溶液中和该混合物，用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和的盐水相继洗涤有机层，用硫酸镁干燥，并浓缩。用二异丙醚洗涤得到的晶体，得到标题化合物(46.2g,96%)。1H雇R(300MHz,CDC13)5ppm1.05-1.14(m,2H),1.22-1.30(m,2H),1.93-2.05(m,1H),3.73(s,3H),5.97(s，2H),7.06(d,J=8.48Hz,2H),7.19-7.29(m，1H),7.38-7.50(m,4H)，7.57-7.69(m,2H)，7.72-7.78(m，1H)，7.89(dd,J=7.91，1.13Hz,1H)。参考实施例22-环丙基-1-{[2，-(5-氧代-4，5-二氢-l，2，4-P恶二唑-3-基)联苯-4-基]曱基HH-苯并咪唑-7-羧酸曱酉;将盐酸羟胺(78.8g)溶于DMSO(500ml)中，加入碳酸氢钠(114g)，在50。C搅拌该混合物50分钟。加入在参考实施例1中得到的化合物(46.2g),在80。C搅拌该混合物12小时。将水加入反应混合物，用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和的盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥并浓缩。将残余物溶于THF(436ml)中，加入羰基二咪唑(19.3g)和DBU(11.9ml)，搅拌该混合物30分钟。加入水，用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和的盐水相继洗涤有机层，用硫S吏镁干燥，并浓缩。通过碱性硅胶色谱纯化残余物，得到标题化合物(44.0g,83%)。1H画R(300MHz,DMSO-d6)5ppm0.99-1.12(m,4H),2.20-2.32(m,1H),3.67(s,3H)，5.86(s,2H)，6.96(d,J=8.10Hz,2H),7.18-7.29(m,3H),7.44-7.59(m,3H),7.62-7.71(m,2H)，7.79(d,J=7.91Hz，1H),12.39(s,1H)。参考实施例32一环丙基小{[2，-(5-氧代-4，5-二氢-1，2,4-"恶二唑-3-基)联苯-4-基]曱基)-lH-苯并咪唑-7-羧酸将在参考实施例2中得到的化合物(31.8g)溶于0.4N氢氧化钠水溶液(673ml)中，在70。C搅拌该混合物5小时。滴加1N盐酸(270ml)，过滤收集沉淀的晶体，得到标题化合物(30.8g,97%)。1H菌R(300MHz,DMSO-d6)5ppm0.95-1.08(m,4H),2.17-2.30(m,1H),6.03(s,2H),6.99(d，J=8.29Hz,2H),7.19-7.26(m,3H),7.43-7.70(m,5H),7.76(dd,J=7.91，U3Hz,1H)。实施例12-环丙基-1-{[2，-(5-氧代-4,5-二氢-1,2，4-嚅二唑-3-基)联苯-4-基]曱基}-旧-苯并咪唑-7-羧酸[(5-甲基-2-氧代-l，3-间二氧杂环戊烯-4-基)曱基]酉旨<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>将在参考实施例3中得到的化合物(4.20g)溶于THF(42ml)中，加入三乙胺(1.42ml)和2，4,6-三氯苯甲酰氯(1.52ml),搅拌该混合物12小时。过滤除去不溶性物质，浓缩滤液。将残余物溶于二氯曱烷(42ml)中，加入medoxomil醇(L45g)和DMAP(1.36g),搅拌该混合物12小时。用氯仿稀释该反应混合物，相继用1N盐酸、饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和的盐水洗涤。用發,酸镁干燥有机层，浓缩，得到标题化合物(3.08g，59o/cO。1H丽R(300MHz，DMSO-d6)5ppm0.97-1.10(m,4H),2.14(s,3H),2.18-2.3l(m,1H),5."(s,2H),5.89(s,2H),6.96(d,J=8.29Hz,2H),7.18-7.31(m,3H),7.44-7.71(m,5H)，7,82(dd,J=8.01，1.04Hz,1H)，12.38(s,1H).实施例23_{4，-[(2-环丙基-7-{[(5-曱基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)曱氧基]羰基}-1H-苯并咪唑-1-基)曱基]联苯-2-基}-1,2,4-嚅二唑-5-钾盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>将在实施例1中得到的化合物(1.00g)溶于丙酮(20ml)中，加入2-乙基己酸钾(0.323g),搅拌该混合物4小时30分钟。通过过滤收集沉淀的晶体，得到标题化合物(0.581g,54%)。1H画R(300固z，DMSO-d6)5ppm1.08(d,4H，J=6.2Hz),2.15(s,3H)，2.25画2.34(m，1H)，5.09(s，2H),5.84(s,2H)，6.82(d,2H，J=8.3Hz),7.18-7.28(m:4H)，7.29-7.42(m,2H)，7.45-7.50(m,1H),7.53(dd,1H,J=7.5，1.1Hz),7.80(dd1H,J=7.9，1.1Hz).实施例32-环丙基-1-{[2，-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-嚅二唑-3-基)联苯-4-基]曱基}-出-苯并咪唑-7-羧酸[(5-曱基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)曱基]酯的晶体从乙腈中重结晶在实施例1中得到的化合物，得到包含乙腈的溶剂合物晶体。将其在IO(TC在减压下干燥过夜，得到A型晶体，其为对热稳定的和可实用的。得到的晶体具有在图1中显示的粉末X射线晶体衍射图和大致下述的衍射角。1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>实施例42-环丙基-1-{[2,-(5-氧代-4,5-二氢-l,2,4J恶二唑-3-基)联苯-4-基]曱基HH-苯并咪唑-7-羧酸[(5-曱基-2-氧代-l,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基]酯的晶体将2-环丙基-l-{[2，-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-P恶二唑-3-基)联苯-4-基]曱基〉-lH-苯并咪唑-7-羧酸(1kg)溶于N，N-二甲基乙酰胺(IOL)中，加入4-羟曱基-5-曱基-1,3-间二氧杂环戊烯-2-酮(345g)。在冷却至不大于l(TC后，加入对甲苯磺酰氯(463g)、4-二曱基氨基吡啶(54g)和碳酸钾(397g),在不大于20。C下搅拌该混合物约3小时。加入0.5N盐酸调节pH至4，加入水(10L)进行结晶。在减压下过滤收集沉淀的晶体，相继用N,N-二曱基乙酰胺(2L)和70。/。的含水丙酮(2L)洗涤。将分离的晶体悬浮在14。/。的含水丙酮(6L)中，加热至50。C溶解该悬浮液。加入活性碳(30g),搅拌该混合物10分钟。过滤除去活性碳，用14%的含水丙酮(1L)洗涤。将滤液冷却至约25。C以沉淀晶体，在相同的温度下搅拌该混合物1小时。加入水(13L),进一步搅拌该混合物1小时。冷却该混合物至不大于l(TC，进一步搅拌1小时。分离沉淀的晶体，用70。/。的含水丙酮(6L)洗涤，得到包含丙酮的溶剂合物晶体。在减压下，在90。C下干燥晶体，得到A型晶体(903g,收率80%)。实施例52-环丙基-1-{[2，-(5-氧代-4，5-二氢-1,2，4-嚅二唑-3-基)联苯-4-基]曱基HH-苯并咪唑-7-羧酸[(5-曱基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)曱基]酉旨的晶体将2-环丙基-l-{[2，-(5-氧代-4,5-二氢-1，2，4-嚅二唑-3-基)联苯-4-基]曱基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸(15.00kg)溶于N,N-二曱基乙酰胺(150L)中，加入4-羟曱基-5-甲基-1,3-间二氧杂环戊烯-2-酮(5.18kg)。在冷却至不大于l(TC后，加入对曱苯磺酰氯(6.95kg)、4-二曱基氨基吡啶(0.81kg)和碳酸钾(5.96kg)，在不大于20。C下搅拌该混合物约3小时。加入0.5N盐酸调节pH至4，加入水(150L)进行结晶。在减压下过滤收集结晶的溶剂合物晶体，相继用N,N-二曱基乙酰胺(30L)和70%的含水丙酮(30L)洗涤。将分离的晶体悬浮在40%的含水丙酮(225L)中，加热至50。C溶解该悬浮液。过滤净化该溶液，用50%的含水丙酮(30L)洗涤。将滤液冷却至约25。C以沉淀晶体，在相同的溫度下搅拌该混合物l小时。然后，加入水(45L),进一步搅拌混合物1小时。冷却该混合物至不大于l(TC,进一步搅拌1小时。分离沉淀的晶体，用50%的含水丙酮(30L)洗涤，得到包含丙酮的溶剂合物晶体。在减压下在95。C干燥晶体，得到A型晶体(15.73kg，收率84%)。制剂实施例当本发明的化合物用作用于循环系统疾病比如高血压、心脏病、卒中、肾炎等的治疗剂时，例如，可使用下述制剂。在下述制剂中，对于除了活性成分的组分(添加剂)，在日本药典中列出的那些，可使用日本药典类似的药物或药物产品添加剂标准。l.片剂(1)在实施例4中得到的化合物10mg(2)乳糖35mg(3)玉米淀粉150mg(4)微晶纤维素30mg(5)硬脂酸镁5mg1片剂230mg混合(l)、(2)、(3)、(4)的2/3和(5)的1/2并制粒。向其中加入剩余的(4)和(5),压制该混合物，得到片剂。2.胶嚢(l)在实施例2中得到的化合物32(2)乳糖(3)轻质硅肝(4)硬脂酸镁69.5mg0.2mg0.3mg1胶嚢80mg干法混合(l)、(2)、(3)和(4),填充在HPMC胶嚢(No.l)中。3.片剂在流化床造粒千燥器中均勻地混合化合物(1)(17.24g)、甘露醇(3342g)和微晶纤维素(663g),在干燥器中通过在其中喷雾羟丙基纤维素(132.6g)的水溶液并干燥制粒该混合物。使用电动研磨机(powermill)用1.5mm(j)冲压筛(punchingscreen)粉碎得到的颗粒剂，得到一定大小的(sized)粉末。向该一定大小的粉末(3788g)中加入交联羧甲纤维素钠(Ac-Di-So1)(201.5g)和硬脂酸镁(40.3g)，混合它们得到用于压片的颗粒。通过压片机用7.0mm(j)冲头来压片颗粒，得到每片重130mg的素片。在薄膜包衣机中将通过分散二氧化钛和黄色氧化铁并溶解聚乙二醇8000得到的羟丙曱基纤维素2910溶液喷雾在得到的素片上，得到约25000个具有在表2中显示的理论配方的薄膜包衣片，其每片包含0.5mg的化合物(I)。表2组成力口入量(mg)化合物(I)0.5甘露醇98.3微晶纤维素19.5羟丙基纤维素3.9交联羧曱纤维素钠6.5硬脂酸镁1.3素片130羟丙基曱基纤维素29103.735聚乙二醇80000.75二氧化钛0.5黄色氧化铁0.015总重1354.片剂在流化床造粒干燥器中均匀地混合化合物(1)(172.4g)、甘露醇(3187g)和微晶纤维素(663g)，在干燥器中通过在其中喷雾羟丙基纤维素(132.6g)的水溶液并干燥制粒该混合物。使用电动研磨机用1.5mm(t)冲压筛粉碎得到的颗粒剂，得到一定大小的(sized)粉末。向该一定大小的粉末(3788g)中加入交联羧甲纤维素钠(Ac-Di-So1)(201.5g)和硬脂酸镁(40.3g)，混合它们得到用于压片的颗粒。通过压片机用7.0mm(j)冲头来压片颗粒，得到每片重130mg的素片。在薄膜包衣机中将通过分散二氧化钛和黄色氧化铁并溶解聚乙二醇8000得到的羟丙曱基纤维素2910溶液喷雾在得到的素片上，得到约25000个具有在表3中显示的理论配方的薄膜包衣片，其每片包含5mg的化合物(1)。表3组成力口入量(mg)化合物(I)甘露醇93.8微晶纤维素19.5羟丙基纤维素3.9交联羧曱纤维素钠6.5硬脂酸镁1.3素片130羟丙基曱基纤维素29103.735聚乙二醇80000.75二氧化钛0.5黄色氧化铁0.015总重1355.片剂在流化床造粒干燥器中均匀地混合化合物(1)(689.7g)、甘露醇(2670g)和微晶纤维素(663g),在干燥器中通过在其中喷雾羟丙基纤维素(132.6g)的水溶液并干燥制粒该混合物。使用电动研磨机用1.5mm(J)冲压筛粉碎得到的颗粒剂，得到一定大小的(sized)粉末。向该一定大小的粉末(3788g)中加入交联羧曱纤维素钠(Ac-Di-So1)(201.5g)和硬脂酸镁(40.3g),混合它们得到用于压片的颗粒。通过压片机用7.0mm(j)冲头来压片颗粒，得到每片重130mg的素片。在薄膜包衣机中将通过分散二氧化钛和黄色氧化铁并溶解聚乙二醇8000得到的羟丙曱基纤维素2910溶液喷雾在得到的素片上，得到约25000个具有在表4中显示的理论配方的薄膜包衣片，其每片包含20mg的化合物(1)。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>6.片剂在流化床造粒干燥器中均匀地混合化合物(1)(3.4g)、乳糖(31L4g)和玉米淀粉(88.4g),在干燥器中通过在其中喷雾羟丙基纤维素(13.26g)的水溶液并干燥制粒该混合物。使用电动研磨机用1.5mm(()冲压筛粉碎得到的颗粒剂，得到一定大小的(sized)粉末。向该一定大小的粉末(306.3g)中加入交联羧甲纤维素钠(Ac-Di-So1)(16.25g)和硬脂酸镁(2.5g)，混合它们得到用于压片的颗粒。通过压片机用7.0mm(j)沖头来压片颗粒，得到每片重130mg的素片。在薄膜包衣机中将通过分散二氧化钛和黄色氧化铁并溶解聚乙二醇8000得到的羟丙曱基纤维素2910溶液喷雾在得到的素片上，得到约900个具有在表5中显示的理论配方的薄膜包衣片，其每片包含lmg的化合物(I)。表5组成力口入量(mg)化合物(I)1乳糖91.6玉米淀粉26羟丙基纤维素3.9交联羧曱纤维素钠6.5硬脂酸镁1素片130羟丙曱基纤维素29103.735聚乙二醇80000.75二氧化钛0.5黄色氧化铁0.015总重135试验实施例1本发明的化合物对大鼠中血管紧张素II(AII)诱导的血管加压作用的抑制作用用戊巴比妥(50mg/kg，i.p)麻醉11周龄雄性SD大鼠(JCL:SD,CLEAJapan,Inc.),分离股动脉和股静脉，将用包含肝素(200U/mL)的生理盐水填充的聚乙烯管放置在其中。将该导管皮下固定在颈后。在恢复期后，对大鼠进行测定。动脉导管连接压力换能器(2238,NECSan-eiInstruments),在笔式记录器(RECTI-HORIZ8K，NECSan-eiInstmments)上经由放大器输出血压信号。在稳定AII(IOOng/kg，i.v)的血管加压作用后，给药与化合物A等摩尔剂量的测定化合物。在24小时后，给药AII,测定血压的增加，计算相对于给药药物前数值的抑制比率。将所有的化合物悬浮在0.5%曱基纤维素中，以2mL/kg的体积口服给药。结果以平均值±SEM表示(表6)。通过Student'st检验测定给药化合物(I)<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>从结果明显看出，口服给药本发明的化合物显示出持续的和强的药理作用。试一睑实施例2本发明的化合物对大鼠中胰岛素敏感性的增强作用使用24周龄雄性自发性高血压大鼠(SLC:SHR/Izm，JapanSLC，Inc.)。测定大鼠的体重、收缩血压、空腹血糖水平、血浆胰岛素水平和血浆甘油三酯水平，使用它们作为指数将大鼠分成给药载体(0.5%曱基纤维素溶液)组和给药化合物(1)(0.12、0.37和1.23mgkg)组。将化合物(I)悬浮在0.5%曱基纤维素溶液中，以2mL/kg的体积口服给药2周。通过葡糖钳夹技术(glucoseclamptechnique)评价胰岛素敏感性。具体地i兌，用戊巴比妥钠(戊巴比妥钠注射液，DainipponPharmaceuticalCo.Ltd.,50mg/kgi.p.)麻醉禁食过夜后的大鼠，在右颈总动脉、左股静脉和右股,争脉中各自放置用于采血、胰岛素(novolinR/100，NovoNordiskPharmaCo.,Ltd.)输液和葡萄糖(OtsukaGlucoseInjection50%,OtsukaPharmaceuticalCo.,Ltd.)输液的导管(SP45,NatumeSeisakushoCo.，Ltd.)。在单独静脉注射25mU/kg的胰岛素后，通过使用输液泵(KDS100,KDS)以4mU/kg/分钟的注射速率输注来保持高胰岛素状态。而且，使用不同的输液泵(KDS100,KDS)静脉内输注保持正常血糖水平必需量的葡萄糖。从开始注射胰岛素后10分钟开始静脉注射葡萄糖，在每5分钟进行血糖测定后改变葡萄糖注射速率。接着，使用简单的血糖测定仪器(ACCU-CHEKComfort,Rochediagnostics)快速测定血糖水平。输注葡萄糖90分钟，计算40分钟内(从开始注射后50分钟至90分钟)葡萄糖注射速率的平均值，用作胰岛素敏感性指数(M值)。结果以平均值±SEM表示(表7)。对于给药载体组和给药化合物(I)组的比较，使用Williams检测(气p0.025).。表7<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>从结果明显看出，口服给药本发明的化合物显示出强的胰岛素敏感性增加作用。试-验实施例3通过平4亍人造月莫渗透实-睑(ParallelArtificialMembranePermeabilityAssay;PAMPA)评价溶解性和膜透性(l)溶解性将约2mg的样品悬浮在2mL的JP1、JP2和20mmol/L的GCDC/JP2中。在37。C平衡该悬浮液2小时并过滤。在下述条件下通过HPLC测定在溶液中的浓度。HPLC条件检测器柱流动相A:流动相B:梯度方案柱温流速(2)膜渗透性UV254腿CAPCELLPAKC18MG75x4.6mm0.05mol/L曱酸铵緩沖液(pH3)/MeCN=9:10.05mol/L曱酸铵缓冲液(pH3)/MeCN=1:90~>10min0—100%B)10—15min100%B)15.1—20min0%B)40。C1ml7min10|iL在下述条件下用PAMPA测定人造膜的渗透性脂质膜GIT模式(pION)测定波长250-400nm温育时间3小时、'曰玄-、曰译，/皿司/皿厌.25。C供体包含10。/。DMSO的緩沖液pH:3个点7.4、6.0、5.5化合物浓度50fimol/L化合物X(化合物(I)的A型晶体)、化合物A和化合物B的溶解性和渗透性结果显示在表8中。表8<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>与化合物X相比，化合物A为较可溶性的，^旦渗透性较差，而化合物B为较可渗透的，但溶解性较差。化合物A被认为由于其低渗透性引起口服吸收差。化合物B也被认为由于速率限定的低溶解性引起口服吸收差。因此，与化合物A和化合物B相比，预测到化合物X会获得较高的口服吸收。工业实用性本发明的化合物用作预防或治疗循环系统疾病比如高血压等和代谢疾病比如糖尿病等此类病症的药物。本申请是基于在日本申请的专利申请Nos.2005-099788和2005-198014,本文将其内容引入作为参考。权利要求1、2-环丙基-1-{[2’-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸[(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基]酯。2、2-环丙基小{[2，-(5-氧代-4,5-二氢-1，2,4-嚅二唑-3-基)联苯-4-基]甲基HH-苯并咪唑-7-羧酸[(5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4_基)曱基]酯的盐。3、2-环丙基-l-{[2，-(5-氧代-4,5-二氢-1，2，4-嚅二唑-3-基)联苯-4-基]曱基}-1^苯并咪唑-7-羧酸[(5-曱基-2_氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)曱基]酯钾盐。4、2-环丙基-1-{[2，-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-嚅二唑-3-基)联苯-4-基]曱基}-旧-苯并咪唑-7-羧酸[(5-曱基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)曱基]酯的溶剂合物。5、权利要求1至4中任一项的化合物的晶体。6、制备2-环丙基-1-{[2，-(5-氧代-4,5-二氢-l,2,4-P恶二唑-3-基)联苯-4-基]曱基}-旧-苯并咪唑-7-羧酸[(5-曱基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)曱基]酯或其盐的方法，其包括使2-环丙基-1-{[2，-(5-氧代-4，5-二氢-1,2,4J恶二唑-3-基)联苯—4-基]曱基)-lH-苯并咪唑-7-羧酸的反应性衍生物或其盐与4-羟曱基-5-曱基-1,3-间二氧杂环戊烯-2-酮或其盐反应。7、一种药剂，其包括权利要求1至4中任一项的化合物。8、权利要求7的药剂，其为血管紧张素II拮抗剂。9、权利要求7的药剂，其为预防或治疗循环系统疾病的药剂。10、一种胰岛素敏化剂，其包括2-环丙基-1-{[2，-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-嚅二唑-3-基)联苯-4-基]曱基}-1^苯并咪唑-7-羧酸或其盐或其前药。11、一种胰岛素敏化剂的降血糖活性的增强剂，其包括2-环丙基-1-{[2，-(5-氧代-4，5-二氲-1，2，4-嚅二唑-3-基)联苯-4-基]曱基}-lH-苯并咪唑-7-羧酸或其盐或其前药。12、一种拮抗哺乳动物中血管紧张素II的方法，其包括向所述哺乳动物给药有效量的权利要求1至4中任一项的化合物。13、一种预防或治疗哺乳动物中循环系统疾病的方法，其包括向所述哺乳动物给药有效量的权利要求1至4中任一项的化合物。14、一种改善哺乳动物中胰岛素抵抗的方法，其包括向所述哺乳动物给药有效量的2-环丙基-1-{[2，-(5-氧代-4，5-二氢-1,2,4-嚅二唑-3-基)联苯-4-基]曱基卜lH-苯并咪唑-7-羧酸或其盐或其前药。15、一种增加哺乳动物中胰岛素敏化剂的降血糖活性的方法，其包括向所述哺乳动物给药有效量的2-环丙基-1-{[2，-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-嚅二唑-3-基)联苯-4-基]曱基!-lH-苯并咪唑-7-羧酸或其盐或其前药。16、权利要求1至4中任一项的化合物用于制备血管紧张素II拮抗剂的用途。17、权利要求1至4中任一项的化合物用于制备预防或治疗循环系统疾病的药剂的用途。18、2-环丙基-1-{[2，-(5-氧代-4,5-二氬-1,2,4-恶二唑-3-基)联苯-4-基]曱基卜1H-苯并咪唑-7-羧酸或其盐或其前药用于制备胰岛素敏化剂的用途19、2-环丙基-1-{[2，-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-5恶二唑-3-基)联苯-4-基]曱基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸或其盐或其前药用于制备胰岛素敏化剂的降血糖活性的增强剂的用途。全文摘要本发明提供右式表示的作为药剂具有优良性质的2-环丙基-1-{[2’-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸[(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基]酯，其盐、其晶体、包含所述化合物的药剂等。文档编号C07D413/10GK101151260SQ20068000991公开日2008年3月26日申请日期2006年3月29日优先权日2005年3月30日发明者伴淳子,小岛真身,黑板孝信申请人:武田药品工业株式会社