2,4-二氨基-吡啶并嘧啶衍生物及其作为mTOR抑制剂的用途的利记博彩app

专利名称：：2,4-二氨基-吡啶并嘧啶衍生物及其作为mTOR抑制剂的用途的利记博彩app2,4-二氨基-吡p定并嘧p定衍生物及其作为mTOR抑制剂的用途本发明涉及用作mTOR抑制剂的化合物、其用途及其合成。技术背景生长因子/对磷脂酰肌醇3-激酶(P13K)AKT信号途径的促有丝分裂的激活最终产生关键的细胞周期和生长控制调节因子mTOR，雷帕霉素的哺乳动物靶标(可选地称作FRAP(FKBP12和雷帕霉素关联蛋白)、RAFT1(雷帕霉素和FKBP12靶标1)、RAPT1(雷帕霉素乾标1)-全部来源于与FK-506-结合蛋白FKBP12和SEP(西罗莫司效应子蛋白)的相互作用)。mTOR是一种约289kDa大小的哺乳动物的丝氨酸/苏氨酸激酶，其为进化的经保存的真核TOR激酶中的一员(参考文献1-4)。mTOR蛋白是类似P13-激酶的蛋白激酶(PIKK)家族中的一员，这是因为其C-末端与P13-激酶和其它该族成员，例如DNA-PKc(DNA依赖型蛋白激酶)、ATM(共济失调-毛细管扩张变异)同源。除了C-末端的催化域之外，mTOR还含有FKBP12/雷帕霉素络合物结合域(FRB)。在N-末端上发现了高达20HEAT(亨庭顿、EF3、PP2A和TOR的a调节亚组)的单元，而更多的C-末端为FAT(FRAP-ATM-TRRAP)域，在蛋白质的极端C-末端处发现了额外的FAT域(FAT-C)(参考文献5、6)。已经证明TOR是细胞生长(大小)和增殖的中心调节因子，其在某种程度上受到起始转译的控制。S6-激酶(S6K1)的TOR依赖型磷酸化作用使包括细胞周期进化的核糖体蛋白可以发生转译(参考文献7-9)。帽子-依赖型转译受到真核转译起始因子4E(elF4E)-结合蛋白1(4E-BP1(PHAS-1))的磷酸化作用的调节。该变型防止PHAS-1与elF4E结合，从而可以形成活性的elF4F转i奪络合物(由参考文献10、11、12中综述得到)。这些信号元素的激活取决于胰岛素，其它生长因子和营养源只有在有利的环境条件下才在细胞周期进程的控制中起到为mTOR守门的作用。P13K/AKT信号级位于mTOR的上游，已经显示其对某些癌症不具有管制作用，从而导致在例如PTEN缺陷细胞中产生不依赖于生长因子的激活。mTOR位于该路径的控制轴上，已经证实该激酶的抑制剂(例如，西罗莫司(雷帕霉素或RapamuneTM)和依维莫司(RAD001或Certica士M))具有免疫抑制作用并且是药物洗脱支架(由参考文献13、14综述得到)，现在其作为癌症治疗的新试剂受到了特别关注。肺瘤细胞的生长起因于正常生长控制机理的反常作用，例如胂瘤抑制功能的丧失。一种该肿瘤抑制剂就是从染色体IO(PTEN)中删除的磷酸酯酶和张力蛋白同系物。该基因也称作多种晚期癌症(MMAC)的变异基因，已经表明其在细胞周期的停止中起非常重要的作用，而且是p53之后的最高级的变异肿瘤抑制剂。高达30%的神经胶母细胞瘤、子宫内膜癌和前列腺癌具有该基因座的体内变异或删除(参考文献15、16)。P13K将磷脂酰肌醇4,5,双磷酸酯(PIP2)转化为磷脂酰肌醇3,4,5,三磷酸酯(PIP3),PTEN负责从PIP3中除去3'磷酸酯以制备PIP2。P13-K和PTEN用于维持适当的PIP3水平，PIP3得到恢复并因此可以激活AKT(也称作PKB)和随后开始的下游信号级。缺少PTEN时就会对该级进行不当调节，则AKT被有效组成激活并且细胞生长反常。用于解释该细胞信号过程的反常现象的可选机理就是最近的对于P13K对碘氧基苯甲醚，pllOa的变异形式的鉴定(参考文献17)。人们认为，该突变异种活性的明显提高导致产生PIP3的能力增大，大概因为其超出了PTEN功能所能够抗衡的范围。这样，来自P13K的增强的信号会导致传递至mTOR以及其下游活化剂的信号增加。除了有证据显示mTOR与细胞周期的调节(从Gl至S-相)相关联，抑制mTOR导致对这些调节过程产生抑制之外，还表明对于mTOR活性的下游调节会导致对细胞生长的抑制(综述在参考文献7、18、19中)。已知的mTOR抑制剂，雷帕霉素有力地抑制衍生自诸如平滑肌、T-细胞等组织类型的细胞，以及衍生自下述多种肺瘤类型的细胞的增殖或生长，所述肿瘤类型包括横紋肌肉瘤、成神经细胞瘤、神经胶母细胞瘤和成神经管细胞瘤、小细胞癌、骨肉瘤、胰腺癌以及乳腺癌和前列腺癌(综述在参考文献20)。已经证实雷帕霉素是一种免疫抑制剂并且将其用于临床应用，其成功地防止了器官排异性，与之前的疗法相比其副作用小得多(参考文献20、21)。雷帕霉素及其类似物(RAD001、CCI-779)对mTOR的抑制是通过药物与FK506结合蛋白、FKBP12之间的在先的相互作用而产生的。随后，FKBP12/雷帕霉素络合物结合至mTOR的FRB域上并且抑制mTOR向下游发送信号。有效但非-特效的P13K、LY294002和渥曼青霉素抑制剂也显示出抑制mTOR激酶功能的能力，但其是通过耙向于蛋白质的催化域而作用的(参考文献21)。可以采用靶向于激酶域的小分子对mTOR功能作进一步抑制，这就说明激酶死亡的mTOR不能将上游激活信号传送到mTOR、PHAS-1或p70S6激酶的下游效应子中(参考文献22)。还显示并非所有的mTOR功能都对雷帕霉素敏感，这可能与观察到的雷帕霉素改变mTOR基质特性而非抑制其自身活性的特性有关(参考文献23)。因此，人们提出指向激酶域的mTOR抑制剂可能是更有效的mTOR抑制剂。除了雷帕霉素本身具有诱导抑制生长(细胞生长抑制)的能力之外，雷帕霉素及其衍生物还对许多化疗药物包括顺铂、喜树碱和阿霉素的细胞毒性显示出增强作用(综述在参考文献20)。抑制mTOR之后还可以观察到其对离子辐射所诱导的细胞杀死现象具有增强作用(参考文献24)。试验和临床证据表明雷帕霉素类似物单独或与其它疗法结合使用时对于癌症的治疗都有效(见参考文献10、18、20)。迄今为止，大部分mTOR药理学都集中在通过雷帕霉素或其类似物来抑制mTOR的研究上。但是，如上所注意到的，已报导的唯一通过輩巴向激酶域的机理来抑制mTOR活性的非雷帕霉素试剂就是小分子LY294002和天然产物渥曼青霉素(参考文献21)。发明概述本发明人已经鉴定了具有下述性质的化合物，其为mTOR的ATP-竟争抑制剂，并因此其作用机理不同于雷帕霉素。因此，本发明的第一方面提供一种式I的化合物及其异构体、盐、溶剂化物、化学保护形式和前体药物，其中X1、X2和X3之一为N,其它基团为CH;RN1和RN2与其相连的氮原子一起形成具有4-8个环原子的含氮杂RN3和RN4与其相连的氮原子一起形成具有4-8个环原子的含氮杂环。本发明的第二方面提供一种药物组合物，其包括第一方面的化合物和药物可接受的载体或稀释剂。本发明的第三方面提供一种第一方面的、用在治疗人体或动物体的方法中的化合物。本发明的第四方面提供式II化合物及其异构体、盐、溶剂化物、化学保护形式和前体药物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗通过抑制mTOR可以得到改善的疾病X1、X2、X3和X4之一为N,其它基团为CH;RN1和R^与其相连的氮原子一起形成具有4-8个环原子的含氮杂环；RN3和RN4与其相连的氮原子一起形成具有4-8个环原子的含氮杂环。本发明的进一步方面提供在本发明的第四方面中定义的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗癌症、免疫-抑制、免疫耐受、自身免疫疾病、炎症、骨损失、肠紊乱、肝纤维化、肝坏死、类风湿性关节炎、再狹窄(restinosis)、心脏同种移植血管病变、牛皮癣、P-地中海贫血和眼部病症，例如千眼症。mTOR抑制剂还可以有效地用作抗真菌剂。本发明的另一个方面提供在本发明的第四方面中定义的化合物在制备药物中的用途，所述药物用作癌症治疗中的辅助剂或者用于增强离子辐射或化疗试剂对癌细胞的治疗作用。本发明的其它更进一步的方面提供对于通过抑制mTOR可以得到其中:改善的疾病的治疗，其包括向需要治疗的受体给药治疗-有效量的、如第四方面中定义的化合物，优选其为药物组合物的形式，癌症的治疗包括向需要治疗的受体给药治疗-有效量的如第四方面中定义的化合物，优选其为药物组合物的形式，并同时或者依次结合采用离子辐射或者化疗试剂。定义具有4-8个环原子的含氮杂环如本文中所用的，术语"具有4-8个环原子的含氮杂环"指含有至少一个氮环原子的4-8元杂环。这些基团的例子包括但不限于N1:氮杂环丁烷(C4)、吡咯烷(四氢化吡咯)(C5)、吡咯啉(例如，3-吡咯啉、2,5-二氢吡咯)(C5)、2H-吡咯或3H-吡咯(异吡咯，异吡咯)(C5)、哌啶(QO、二氢吡啶(。6)、四氢吡啶(C6)、吖庚因(C力；N2:咪唑烷(C5)、吡唑烷(二唑烷)(Cs)、咪唑啉(C5)、二吡唑啉(二氲败唑)(C5)、哌嗪(QO;^01:四氢嚙唑(C5)、二氢w恶唑(C5)、四氢异"恶唑(C5)、二氢异"恶唑(C5)、吗啉(C6)、四氲嚙嗪(C6)、二氢噔、嗪(C6)、嚅嗪(Qs);N^1:噻唑啉(C5)、噻唑烷(C5)、硫代吗啉(C6);N201:氧杂二嗪(C6);N!C^Si:邻氧石克杂环丁烷(C6)。烷基如本文中所用，术语"烷基"相当于从具有1-20个碳原子(除非另外说明)的烃化合物的碳原子上除去氢原子而得到的单价部分，其可以为脂肪族或者脂环族，并且可以为々包和或者不々包和的(例如，部分不饱和、完全不饱和)。因此，术语"烷基"包括下述子类链烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基等，下面对这些基团定义进行了讨论。在烷基的范围内，前缀(例如Cw、d-7、d-20、C2-7、Cw等)意指碳原子数，或者碳原子数的范围。例如，如本文中所用的，术语"C^4烷基"相当于具有1-4个碳原子的烷基。烷基组的例子包括CM烷基("低级烷基，，)、Cw烷基和d-2Q烷基。应该注意到第一个前缀可以根据其它限制而变化；例如，对于不饱和烷基，第一个前缀必须至少为2;对于环烷基，第一个前缀必须至少为3;等等。(未取代)饱和烷基的例子包括但不限于，甲基(C0、乙基(C2)、丙基(C3)、丁基(C4)、戊基(C5)、己基(C6)、庚基(C力、辛基(Cs)、壬基(C9)、癸基(Ck))、十一烷基(Cn)、十二烷基(Cu)、十三烷基(Cn)、十四烷基(C14)、十五烷基(d5)和二十烷基(C2Q)。(未取代)饱和直链烷基的例子包括但不限于，曱基(Q)、乙基(C力、正丙基(C3)、正丁基(C4)、正戊基(C5)、正己基(C6)、正庚基(C》。(未取代)饱和支链烷基的例子包括但不限于，异丙基(C3)、异丁基(C4)、仲丁基(C4)、叔丁基(C4)、异戊基(C5)和新戊基(C5)。链烯基如本文中所用的，术语"链烯基"相当于具有一个或多个碳-碳双键的烷基。链烯基组的例子包括C2-4链烯基、Cw链烯基、C2-20链烯基。(未取代)饱和链烯基的例子包括但不限于，乙烯基(乙烯基，-CH=CH2)、l-丙烯基(-CHK:H-CH3)、2-丙烯基(烯丙基、-CH-CH=CH2)、异丙烯基(l-甲基乙烯基、-C(CH3)=CH2)、丁烯基(CO、戊烯基(C5)和己烯基(C6)。炔基如本文中所用的，术语"炔基"相当于具有一个或多个碳-碳三键的烷基。炔基组的例子包括C2-4炔基、C2-7炔基、C2-2Q炔基。丙炔基(炔丙基、隱CHt-C三CH)。、土土环烷基如本文中所用的，术语"环烷基"相当于同时还是环基的烷基；也就是，从碳环化合物碳环的脂肪环原子上除去氢原子而得到的单价部分，该碳环可以为饱和或者不々包和环(例如，部分不饱和、完全不饱和)，该部分具有3-20个碳原子(除非另外说明)，包括3-20个环原子。因此，术语"环烷基"包括子类环烯基和环炔基。优选，每个环上具有3-7个环原子。环烷基组的例子包括。3-20环烷基、。3-15环烷基、C3-10环坑基、C3-7环坑基o环烷基的例子包括但不限于衍生自下列化合物的基团饱和单环烃化合物环丙烷(C3)、环丁烷(C4)、环戊烷(Cs)、环己烷(C6)、环庚烷(C7)、甲基环丙烷(CO、二甲基环丙烷(C5)、曱基环丁烷(Cs)、二曱基环丁烷(C6)、曱基环戊烷(C6)、二曱基环庚烷(C7)、曱基环己烷(C7)、二曱基环己烷(C8)、薄荷烷(do);不饱和单环烃化合物环丙烯(Q)、环丁烯(C4)、环戊烯(C5)、环己烯(C6)、甲基环丙烯(C0、二甲基环丙烯(C5)、曱基环丁烯(C5)、二曱基环丁烯(C6)、甲基环戊烯(C6)、二甲基环戊烯(C7),曱基环己烯(C7),二甲基环己烯(C8);饱和多环烃化合物侧柏烷(C一、蒈烷(Cu))、蒗烷(C!o)、莰烷(C一、降蒈烯(C力、降蒎烷(C7)、降莰烷(C力、金刚烷(Cw)、萘烷(十氢化萘)(C!o);不饱和多环烃化合物莰烯(d。)、苎烯(d。)、蒎埽(do);具有芳环的多环烃化合物茚(。9)、茚满(例如，2,3-二氢-lH-茚)(C9)、四氢化萘(1,2,3,4國四氢萘)(C一、苊(C12)、芴(C13)、非那烯(Cl3)、乙酰基菲(acephenanthrene)(C15)、醋蒽(016)、胆蒽(。20)。杂环基如本文中所用的，术语"杂环基"相当于从杂环化合物的环原子上除去氬原子而得到的单价部分，该部分具有3-20个环原子(除非另外说明)，其中的1-IO个原子为环杂原子。优选，每个环具有3-7个环原子，其中的1-4个为环杂原子。在本文中，前缀(例如C3-2Q、C3-7、C5-6等)意指环原子数，或者包括碳原子或者杂原子的环原子数的范围。例如，如本文中所用的，术语"。5-6杂环基"相当于具有5或6个环原子的杂环基。杂环基组的例子包括C3-20杂环基、C5-2。杂环基、C3-15杂环基、C5-15杂环基、C3-12杂环基、C5-12杂环基、C3-K)杂环基、C5-K)杂环基、Cw杂环基、Cw杂环基和C5-6杂环基。单环杂环基的例子包括但不限于衍生自下列物质的基团N1:氮丙啶(C3)、氮杂环丁烷(C4)、吡咯烷(四氢化吡咯)(C5)、吡咯啉(例如，3-吡咯啉、2，5-二氩吡咯)(C5)、2H-吡咯或3H-吡咯(异吡咯)(C5)、哌啶(QO、二氢吡啶(C6)、四氢吡啶(QO、吖庚因(C);01:环氧乙烷(C3)、氧杂环丁烷(C4)、二氧杂环戊烷(四氬呋喃)(C5)、氧杂环戊二烯(二氬呋喃)(C5)、氧丙烷(四氩吡喃)(C6)、二氢吡喃(C6)、p比喃(QO、氧杂罩(C力；S1:硫杂丙环(C3)、硫杂环丁烷(CO、硫杂环戊烷(四氢噻吩)(C5)、噻烷(四氢噻喃)(QO、硫杂环庚烷(C);〇2:二氧戊环(C5)、二嘈、烷(C6)和二氧杂环庚烷(C7);〇3:三嗜烷(C6);N2:咪唑烷(C5)、吡唑烷(二唑烷)(C5)、咪唑啉(C5)、二吡唑啉(二氢他峻)(C5)、哌嗪(C6);N!Ch:四氢嗜唑(C5)、二氢嗜唑(C5)、四氲异w恶唑(C5)、二氢异嗜唑(C5)、吗啉(Cs)、四氢嗜嗪(QO、二氢嗜嗪(C6)、嗜嗪(C6);NiSr.噻唑啉(C5)、噻唑烷(C5)、硫代吗啉(C6);N201:氧杂二嗪(C6);C^S!:氧硫杂环戊烷(C5)和氧硫杂环己烷(噻哺烷)(C6);和，NiC^S"邻氧硫杂环丁烷(oxathiazine)(C6)。取代的(非-芳族)单环杂环基包括衍生自下列环形式的糖类的基团，例如五环糖(C5),如阿拉伯呋喃糖、呋喃来苏糖、呋喃核糖和呋喃木糖，和吡喃糖(C6),如吡喃阿洛糖、吡喃阿卓糖、吡喃型葡萄糖、吡喃甘露糖、吡喃古洛糖、石典代吡喃糖、吡喃半乳糖和吡喃塔罗糖。螺-Cg-7环烷基或者杂环基如本文中所用的，术语"螺-。3-7环烷基或杂环基"指通过两个环公用的单一原子与另一个环相连的C3-7环烷基或Cw杂环基。C5-2Q芳基如本文中所用的，术语"C5-20芳基"相当于从Cwo芳族化合物的芳环原子中除去氢原子得到的单价部分，所述化合物具有一个环，或者两个或多个环(例如，稠环)，并且具有5-20个环原子，其中至少一个所述的环为芳环。优选，每个环具有5-7个环原子。正如在"碳芳基"中所述的，环原子可以全部为碳原子，这种情况下可以方便地将基团称作"C5-2Q碳芳基"。不含有环杂原子的Cwo芳基(即，C5-2Q碳芳基)的例子包括但不限于衍生自下述物质的基团:苯(即，苯基)(C6)、茶(CkO、蒽(d4)、菲(Cm)和芘((316)。可选地，环原子可以包括一个或多个杂原子，包括但不限于氧、氮和硫，如在"杂芳基"中。在这种情况下，可以方便地将基团称作"Cs-20杂芳基"，其中"C5-2Q"表示无论是碳原子还是杂原子的环原子。优选，每个环具有5-7个环原子，其中的0-4个为环杂原子。C5-2Q杂芳基的例子包括但不限于衍生自下列物质的C5杂芳基呋喃(氧杂环戊二烯)、噻吩(硫杂茂)、吡咯(吡咯)、咪唑(l,3-二唑)、吡唑(1,2-二唾)、三唑、p恶峻、异"恶唾、p塞唑，异p塞峻，-恶二唾，四哇和^恶三唾；和衍生自下列物质的C6杂芳基异吖"秦、吡啶(吖溱)、哒溱(l，2-二,)、嘧啶(l,3-二嗪；例如，胞嘧啶、胸腺嘧咬、尿嘧，定)、吡嗪(l,4-二嗪)和三嗪。杂芳基可以通过碳或杂环原子键合。包括稠和环的C5-2Q杂芳基的例子包括但不限于衍生自下列物质的C9杂芳基苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻吩、巧1咮、异吲哚；衍生自下列物质的Cw杂芳基喹啉、异喹啉、苯并二嗪、吡啶并吡啶；衍生自吖啶和P占吨的d4杂芳基。上述烷基、杂环基和芳基无论为单独基团或者为另一个取代基的一部分，其本身都可以被一个或多个选自本身和下面所列的附加取代基所取代。卣素-F、-Cl、-Br和-I。羟基-OH。醚-OR,其中R为醚的取代基，例如Cw烷基(也称作Cw烷氧基)、C3-20杂环基(也称作C3-20杂环氧基)或C5-2Q芳基(也称作C5-20芳氧基)，优选Ci—7坑基。贿基-N02.氰基(腈，碳腈)-CN。酰基(酮)-C(O)R,其中R为酰基的取代基，例如H、Cw烷基(也称作Cw烷基酰基或C!-7链烷酰基)、C3-2Q杂环基(也称作C3-2Q杂环酰基)或C5-2Q芳基(也称作C5-2Q芳酰基)，优选Cw烷基。酰基的例子包括但不限于-C(-0)CH3(乙酰基)、-(3(=0)012013(丙酰基)、-CeO)C(CH3)3(丁酰基)和-C(-O)Ph(苯甲酰基、苯甲酮)。羧基(羧酸)-COOH。酉旨(羧酸根，羧酸酯，氧羰基)-C(=0)OR，其中R为酯的取代基，例如Cw烷基、C3、2Q杂环基或C5-20芳基，优选Cw烷基。酯基的例子包括但不限于-C(=0)OCH3、-C(=0)OCH2CH3、-C(=0)OC(CH3)3和-C(=0)OPh。酰胺基(甲氨酰基、氨基甲酰基、氨基羰基、羧酰胺基)-C(^0)NR^R2,其中R^和R、虫立地为氨基的取代基，所述取代基如在氨基中所作的定义。酰胺基的例子包括但不限于-Q^O)NH2、-C(=0)NHCH3、-C(=0)N(CH3)2，-0(=0)服012013和國0:=0^(012013)2,以及其中R1和R2与其相连的氮原子一起形成杂环结构的酰胺基，例如在哌啶子基羰基、吗啉代羰基、硫吗啉代羰基和哌溱基羰基中。氨基-NR1112，其中R^和R"独立地为氨基的取代基，例如氢、d-7烷基(也称作Cw烷基氨基或二-Cw烷基氨基)、C3-2G杂环基或(:5-20芳基，优选H或Cw烷基，或者在"环"氨基的情况下，R^和R"与其相连的氮原子一起形成具有4-8个环原子的杂环。氨基的例子包括但不限于-NH2，-NHCH3,-NHCH(CH3)2，-N(CH3)2，-N(CH2CH3)^p-NHPh。环氨基的例子包括但不限于吖丙啶基(氮杂环丙烯基)、氮杂环丁烯基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、全氢二氮杂草基、吗啉代和硫代吗啉代。环氨基的环上可以被此处定义的任何取代基取代，例如羧基、羧酸酯基和酰胺基。酰基酰氨基(amido)(酰基氨基)-NR^CCK^R2,其中R^为酰胺的取代基，例如氢、C^烷基、C3-2Q杂环基或C5-20芳基，优选H或d—7烷基，最优选H,R2为酰基的取代基，例如Cw烷基、C3-2Q杂环基或C5-2()芳基，优选烷基。酰氨基的例子包括但不限于-NHC(=0)CH3、-NHQ^O)CH2CH3)和-NHC(-0)Ph。R^和R2可以一起形成环结构，如在例如，琥珀酰亚胺基、马来酰亚胺基和邻苯二酰亚胺基中。脲基-N(R/)CONR"R3,其中R^和R独立地为氨基的取代基，所述取代基如在氨基中所作的定义，W为脲基的取代基，例如氢、Cw烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选氢或Cw烷基。脲基的例子包括但不限于-NHCONH2、-NHCON画e、陽丽CONHEt、-NHCONMe2、-NHCONEt2、-NMeC〇NH2、-NMeCONHMe、-NMeCONHEt、-NMeCONMe2、-画eCONEt2和國NHC(喝NHPh。酰氧基(反酯基)-〇C(=0)R,其中R为酰氧基的取代基，例如Cw烷基、C3-2Q杂环基或C5-20芳基，优选C!-7烷基。酰氧基的例子包括但不限于-OC(二0)CH3(乙酰氧基)、-OC(=0)CH2CH3、-OC(=0)C(CH3)3、-0:^NyOC^N)-0《》琥珀酰亚胺基马来酰亚胺基邻苯二酰亚胺基oc(=o)Ph、-0<2(=0)0:61^和-0(^(=0)01211。硫醇基-SH。疏醚(sulfide):-SR,其中R为硫醚的取代基，例如C^烷基(也称作Cw烷硫基)、C3-2。杂环基和C5-20芳基，优选Cw烷基。Cw烷硫基的例子包括但不限于-SCH3和-SCH2CH3。亚砜(亚硫酰基)-S(-O)R,其中R为亚砜的取代基，例如Cw烷基、C3-2Q杂环基或C5-20芳基，优选Cw烷基。亚砜的例子包括但不限于-S(=0)CH*-S(=0)CH2CH3。磺酰基(砜)-S(=〇)2R，其中R为磺酰基的取代基，例如Cw烷基、C3-2Q杂环基或Cwo芳基，优选Cw烷基。磺酰基的例子包括但不限于-S(-0)2CH3(甲磺酰基，甲基磺酰基)、-S(=0)2CF3、-3(=0)2(^12(^13和4-甲基苯磺酰基(曱苯磺酰基)。硫代酰氨基(硫代氨基曱酰基)-C(-S)NR1！12,其中Ri和R^虫立地为氨基的取代基，所述取代基如在氨基中所作的定义。疏代酰胺基的例子包括但不限于-C(=S)NH2、-C(=S)NHCH3、-C(=S)N(CH3)2和-C(=S)NHCH2CH3。磺酰氨基-NR^S^OhR,其中W为氨基的取代基，所述取代基如在氨基中所作的定义，R为磺酰氨基的取代基，例如C^烷基、C3-20杂环基或C5—20芳基，优选Cw烷基。磺酰氨基的例子包括但不限于-NHS(=0)2CH3、-NHS(=0)2P1^p-N(CH3)S(=0)2C6H5。如上所述，形成上面所列的取代基的基团，例如Cw烷基、C3-20杂环基和Cwo芳基本身可以被取代。因此，上述定义覆盖了被取代的取代基。进一步的优选如果可以，下列优选方案可以适用于本发明的各个方面。只要适当，每个基团的优选方案可以与任意或所有其它基团的优选方案相结合。X7,X2.力W优选X1、XZ和X、如果存在)之一为N,更优选X^口X匸之一为N。最优选X、N。R^和R^与其相连的氮原子一起优选形成具有5-7个环原子的含氮杂环。优选的任选取代的基团包括但不限于吗啉代、硫代吗啉代、哌啶基、哌溱基(优选N-取代的)、高哌。秦基(优选N-取代的)和吡咯烷基。其它优选的任选取代的基团为氧杂氮杂环庚基(oxazepanyl)。对于哌嗪基和高哌。秦基，优选的N-取代基包括酯基，尤其是含有Cw烷基作为酯取代基的酯基，例如-C(=0)OCH3、-C(=0)OCH2CH3和國C(=0)OC(CH3)3。更优选的含N的Cw杂环基为吗啉代和哌啶基，最优选的为吗啉代。这些基团优选未被取代。在一些实施方案中，其可以被一种或多种Cw烷基(例如，曱基)取代。优选的基团可以为(3-甲基-吗啉-4-基)。R^和RW与其相连的氮原子一起优选形成具有5-7个环原子的含氮杂环。优选的任选取代的基团包括但不限于吗啉代、硫代吗啉代、哌啶基、哌。秦基(优选N-取代的)、高哌嗪基(优选N-取代的)和吡咯烷基。该基团的优选的取代基包括Cw烷基(例如，甲基)、酰氨基(例如，-C(=0)NH2)、幾基、醚、氨基和酯，其中更优选的是曱基-C(K))NH2和羟基。该基团可以含有l、2或多个取代基而且这些取代基可以在任意位置上。对于哌溱基和高哌嗪基，优选的N-取代基包括酯基，尤其是含有Cw烷基作为酯取代基的酯基，例如-C(=0)OCH3、-C(=0)OCH2CH3和-C(=0)OC(CH3)3。更优选的基团为吗啉代(例如，3,5-二曱基-吗啉代)和哌啶基(例如，4-酰氨基-哌啶基、2-甲基-哌啶基、4-羟基-哌啶基)。特别优选的一组基团为式III所定义的那些基团其中，R^为(i)NRN5RN6，其中R^和R^独立地选自H、任选取代的Cw烷基、任选取代的C3-20杂环基和任选取代的C5-2Q芳基，或者与其相连的氮原子一起形成具有4-8个环原子的含氮杂环；或者(ii)OR01，其中R^选自任选取代的Cw烷基、任选取代的C3-2Q杂环基和任选取代的C5-20芳基。R^和R^可以与R^和R^具有相同的优选形式，除了不能为式II/37页另一个基团。R01优选选自任选取代的C5-20芳基。特别优选的化合物如实施例中所示。其它感兴趣的化合物可以包括其中，R选自包括的其它形式上述范围还包括公知的离子、盐、溶剂化物和这些取代基的保护形式。例如，羧酸(-COOH)的范围还包括其阴离子(羧酸盐)形式(-COO-)，盐或溶剂化物，以及常规的保护形式。类似地，氨基的范围包括氨基的质子化形式(-N+HR1112)、盐或溶剂化物，例如盐酸盐，以及氨基的常规保护形式。类似地，羟基的参考形式包括其阴离子形式(-CT)、盐或溶剂化物，以及羟基的常规保护形式。异构体、盐、溶剂化物、保护形式和前体药物某些化合物可能以一种或多种特定的几何异构体、光学异构体、对映异构体、非对映异构体、差向异构体、立体异构体、互变异构体、构象异构体或异头异构体形式存在，其包括但不限于顺-和反-式；E-和Z-式；c-、t-和r一式；内國和夕卜-式；R-、S-和内消》走-式；D-和L-式；d-矛口l一式；(+)和(-)式；酮-、烯醇-和烯醇化物-式；共-和抗-式；向斜-和背斜-式；a-和卩-式；轴向和水平式；船-、椅-、扭-、信封-和半椅-式；及其组合，下文中将其合起来称作"异构体"(或"异构体形式")。如果化合物为结晶形式，则其可以以不同的多晶型形式存在。应该注意到，除了下面讨论的互变异构形式之外，从术语"异构体"中特别排除的是本文中所用的结构(或组成)异构体(即，由于原子之间的连接位置不同所形成的异构体，而非只是由于原子在空间上的位置不同所形成的异构体)。例如，甲氧基-OCH3不应作为羟甲基-CH20H的结构异构体。类似地，邻氯苯基不应作为间氯苯基的结构异构体。但是，一类结构的范围完全可以包括落在该类范围之内的结构异构形式(例如，Cw烷基包括正丙基和异丙基；丁基包括正-、异-、仲-和叔-丁基；甲氧基苯基包括邻-、间-和对-甲氧基苯基)。上述排除的情况不涉及互变异构体，例如酮-、烯醇-和烯醇化物-形式，正如在例如下列互变异构体对中的情况酮/烯醇、亚胺/烯胺、酰胺/亚氨基醇、脒/脒、亚硝基/肟、硫酮/烯硫醇、N-亚硝基/羟基氮杂和硝基/酸性-硝基。应该注意，特别地包括在术语"异构体"中的化合物是带有一个或多个同位素的化合物。例如，H可以为任何同位素形式，包括111、2H(D)、和SH(T);C可以为任何同位素形式，包括12。、"C和"C;O可以为任何同位素形式，包括160和180;等等。除非另外指出，否则特定化合物的范围包括所有这种异构体形式，包括(完全或部分)外消旋化合物及其它混合物。制备(例如不对称合成)和分离(例如分步结晶和色谱法)这种异构形式的方法为本领域已知的方法，或者通过对其中教导的方法进行变化就可以很容易地获得，或者为已4口方式的已4口方法。除非另外指出，否则特定化合物的范围还包括其离子、盐、溶剂化物和保护形式，例如，如下面所讨论的情况，及其不同的多晶型形式。可以方便地或者按照希望来制备、纯化和/或处理活性化合物的对应盐，例如，药物可接受的盐。药物可接受的盐的例子在参考文献25中进行了讨论。例如，如果化合物为阴离子或者具有可以成为阴离子的官能团(例如，-COOH可以为-COO-),则可以与适当的阳离子形成盐。适当的无才几阳离子的例子包括但不限于碱金属离子，例如Na+和K+，碱土金属阳离子，例如Ca"和Mg2、及其它阳离子例如A1"。适当的有机阳离子的例子包括但不限于铵离子(即，NH4+)和取代的铵离子(例如，NH3R+、NH2R2+、NHR3+、NR4+)。一些适当的取代的铵离子例如衍生自乙胺、二乙胺、二环己基胺、三乙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、。底溱、苯甲基胺、苯基苯甲基胺、胆碱、甲基葡胺和氨基丁三醇，以及氨基酸，例如赖氨酸和精氨酸。常见的季铵离子的例子是N(CH3)4+。如养化合物为阳离子或者具有可以成为阳离子的官能团(例如，-NH2可以为-NH3+)，则可以与适当的阴离子形成盐。适当的无机阴离子的例子包括但不限于衍生自下列无机酸的离子盐酸、氢浃酸、氢石典酸、硫酸、亚硫酸、硝酸、亚硝酸、磷酸和亚磷酸。适当的有机阴离子的例子包括但不限于衍生自下列有机酸的离子乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、棕榈酸、乳酸、苹果酸、双羟萘酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、苯基乙酸、谷氨酸、丁氨二酸、安息香酸、肉桂酸、焦葡萄酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯曱酸、富马酸、甲苯^黄酸、曱石黄酸、乙石黄酸、乙二石黄酸、草酸、羟乙磺酸、戊酸和葡糖酸。适当的多元阴离子的例子包括但不限于衍生自下列多元酸的离子鞣酸和羧曱基纤维素。可以方便地或者按照希望来制备、纯化和/或处理活性化合物的相应的溶剂化物。本文中所用的术语"溶剂化物"通常指溶质(例如，活性化合物、活性化合物的盐)与溶剂的络合物。如果溶剂为水，则溶剂化物可以方便地称作水合物，例如，单水合物、二水合物、三水合物，等等。可以方便地或者按照希望来制备、纯化和/或处理化学保护形式的活性化合物。如本文中所用的，术语"化学保护形式"指如下化合物对其中的一个或者多个反应性官能团进行保护，使其不发生不希望的化学反应，也就是，其为被保护的或者保护的基团(也称作掩蔽或者掩蔽基团，或者受阻或阻挡基团)。通过对反应性官能团进行保护，就可以使包括其它未保护的反应性官能团的反应得以进行，而不会影响被保护的基团；可以在基本上不影响其它剩余分子的情况下除去保护基团，该过程通常在随后的步骤仲进行。参见，例如参考文献26。例如，可以将羟基保护为醚(-OR)或酯(-OC(O)R),例如生成叔丁基醚；千基、二苯基(二苯基甲基)或三苯甲基(三笨基曱基)醚；三甲基甲硅烷基或叔丁基二曱基甲硅烷基醚；或者乙酰基酯(-0C(^O)CH3、-OAc)。例如，可以将醛或酮基分别保护为缩醛或缩酮，其中的羰基(〉00)通过与例如伯醇反应而被转化为二醚(〉C(OR)2)。在酸存在下使用大量过量的水可以很容易地使醛或者酮恢复。例如，可以将胺基保护为，例如酰胺或尿烷，例如生成甲酰胺(-NHCO-CH3);千氧基酰胺(-NHCO-OCH2C6H5、-NH-Cbz);叔丁氧基酰胺(曙NHCO-OC(CH3)3、-NH-Boc);2-联苯基-2-丙氧基酰胺(-NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5、-NH-Bpoc)、9-药基甲氧基酰胺(-NH-Fmoc)、6-硝基藜,基酰胺(-NH-Nvoc)、2-三甲基曱硅烷基乙氧基酰胺(-NH-Teoc)、2,2,2-三氯乙氧基酰胺(-NH-Troc)、烯丙基氧基酰胺(-NH-Alloc)、2(-苯磺酰基)乙氧基酰胺(-NH-Psec);或者在适当的情况下生成N-氧化物(〉NO-)。例如，可以将羧酸保护为酯，例如生成Cw烷基酉旨(例如，曱基酯、叔丁基酯)；d-7卣代烷基酯(例如d—7三卣代烷基酯)；三Cw烷基曱硅烷基-Cw烷基酯；或者C5-2o芳基-d-7烷基酯(例如，千基酯；硝基千基酯)；或者生成酰胺，例如曱基酰胺。例如，可以将硫醇基团保护为硫醚(-SR)，例如生成千基硫醚；乙酰胺基曱基硫醚(-S-CH2NHC(K))CH3)。可以方便地或者按照希望来制备、纯化和/或处理前体药物形式的活性化合物。如本文中所用的，术语"前体药物"涉及在代谢(例如在体内)时产生希望的活性化合物的化合物。通常，前体药物不具有活性或者活性低于活性化合物，但是可以提供有利的处理、给药或代谢性质。例如，一些前体药物是活性化合物的酯(例如，生理可接受的易于代谢的酯)。在代谢过程中，酯基(-C(^0)OR)裂解产生活性药物。这种酯可以通过，例如对母体化合物中的任意的羧酸(-C(K))OH)进行酯化来形成，其中如果适当则在酯化反应之前对母体化合物中存在的任何其它反应性基团进行保护，之后根据需要进行脱保护。这种易于代谢的酯包括其中R为Cwo烷基(例如，-Me、-Et)的酯；Cw氨基烷基(例如，氨基乙基；2-(N,N-二乙基氨基)乙基；2-(4-吗啉代)乙基)；和酰氧基-C^烷基(例如，酰氧基曱基；酰氧基乙基；例如，新戊酰氧基曱基；乙酰氧基甲基；l-乙酰氧基乙基；l-(l-甲氧基-l-曱基)乙基-羰氧基乙基；l-(苯曱酰基氧基)乙基；异丙氧基-羰基氧基曱基；l-异丙氧基-羰基氧基乙基；环己基-羰基氧基甲基；l-环己基-羰基氧基乙基；环己基氧基-羰基氧基甲基；l-环己基氧基-羰基氧基乙基；(4-四氢吡喃氧基)羰基氧基曱基；1-(4-四氢吡喃氧基)羰基氧基乙基；(4-四氢吡喃基)羰基氧基曱基；和l-(4-四氢吡喃基)羰基氧基乙基)。此外，适当的前体药物形式包括膦酸酯和乙醇酸酯。尤其，可以通过与氯二节基亚磷酸酯反应，之后加氢形成膦酸酯基团-0-P(=0)(OH)2而在膦酸酯前体药物中引入羟基(-OH)。这种基团可以在代谢过程中被磷酸酶清除，从而得到带有羟基的活性药物。而且，一些前体药物可以经酶活化得到活性化合物，或者得到经进一步化学反应可以生成活性化合物的化合物。例如，前体药物可以为糖衍生物或者其它糖苷配合物，或者可以为氨基酸酯衍生物。缩写为了方便起见，许多化学部分采用公知的缩写形式代表，包括但不限于曱基(Me),乙基(Et)，正丙基(nPr),异丙基(iPr),正丁基(nBu)，叔丁基(tBu),正己基(nHex)，环己基(cHex),苯基(Ph),联苯基(biPh),千基(Bn)，萘基(naph)，曱氧基(MeO),乙氧基(EtO)，苯甲酰基(Bz),和乙酰基(Ac)。为了方便起见，许多化合物采用公知的缩写形式代表，包括但不限于曱醇(MeOH)，乙醇(EtOH),异丙醇(i-PrOH)，曱乙酮(MEK),乙醚或二乙醚(Et20),醋酸(AcOH)，二氯曱烷(亚甲基氯，DCM)，三氟乙酸(TFA),二曱基曱酰胺(DMF),四氢呋喃(THF)和二曱基亚砜(DMSO)。一般合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>式I和II化合物可以用式1表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>式i其中，在式i中，x4=ch，1^代表NRW3和rW4，R2代表NRW和RW2。式1化合物可以通过式2化合物与hnrwr^(he)反应，之后再与hnr^RW(hr"反应来合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>人式2式2化合物可以通过，例如用POCl3和n,n-二异丙基胺处理式3化合物来合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>式3,式3化合物可以通过，例如用氰酸钾和氯化铵处理式4化合物来合成:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>式4'用途本发明提供了活性化合物，具体地说，提供对mTOR活性具有抑制活性的化合物。如本文中所用的，术语"活性"指能够抑制mTOR活性的化合物，具体地说，包括具有固有活性的化合物(药物)以及这种化合物的前体药物，该前体药物本身显示极少的活性或者不具有固有活性。下述实施例中描述了一种可以方便地用于评价特定化合物对于mTOR的抑制作用的试验。本发明进一步提供一种抑制细胞中的mTOR活性的方法，其包括使所述细胞与活性化合物接触，该活性化合物优选为药物可接受的组合物形式。这种方法可以用于体外或体内。例如，可以在体外培植细胞试样并使活性化合物与所述细胞接触，观察化合物对那些细胞的作用效果。作为"作用效果"的例子，可以观察到其在某一时间内抑制细胞生长或者经某一时间抑制细胞在细胞周期的G1相内聚集。如果发现活性化合物对细胞施加了影响，则在对携带同样细胞类型的细胞的病人的治疗中，其可以用作化合物的预防或诊断标记。如本文中所用的，术语"治疗"在用作治疗病症的意义时，通常指处理和治疗，无i仑对人还是动物(例如，为兽医所用)都可以，在治疗中获得一些希望的治疗效果，例如抑制病症的发展，包括降低发展速度、使病症停止发展、緩解病症和治疗病症。还包括作为预防措施(即，预防)的治疗。如本文中所用的，术语"辅助(adjunct)"涉及活性化合物与已知治疗方式的结合使用。这种方式包括用在治疗不同癌症类型中的药物和/或离子辐射的细胞毒素方案。可以与本发明的化合物结合使用的辅助抗癌试剂例如包括但不限于下列物质烷基化试剂；氮芥类、二氯甲二乙胺、环磷酰胺、异环磷酰胺、苯丙氨酸氮芥、苯丁酸氮芥亚硝基脲亚硝脲氮芥(BCNU);环己亚硝脲(CCNU)、甲基环己亚硝脲(曱基-CCNU)、环乙亚胺/甲基蜜胺、三亚乙基蜜胺(TEM)、三乙烯硫代磷酰胺(硫替派)、六曱三聚氰胺(HMM,六甲蜜胺)烷基磺酸酯；马利兰；三嗪、氮烯唑胺(DTIC):抗代谢物；叶酸类似物、氨曱蝶呤、三曱曲沙、嘧啶类似物、5-氟尿嘧啶、氟脱氧尿苷、吉西他滨、阿糖胞苷(AraC,阿糖胞苷)，5-氮胞苷，2,2'-二氟脱氧胞苷"票呤类似物；6-巯基噤呤、6-硫代鸟嘌呤、咪唑硫嘌呤、2'-脱氧柯福霉素(喷司他丁、赤羟基壬基腺嘌呤(EHNA)、磷酸氟达拉宾、2-氯脱氧腺苷(克拉曲滨，2-CdA):局部异构酶I抑制剂；喜树碱、托朴替康、伊利替康、若比替康(rubitecan):天然产物；抗有丝分裂的药物、紫杉醇、长春花生物碱、长春花碱(VLB)、长春新碱、长春瑞滨、TaxotereTM(多西他塞)、雌氮芥、雌氮芥磷酸盐；表鬼臼毒素类、依托泊苷、替尼泊苷抗生素；放线菌素d、柔毛霉素(红比霉素)、亚德利亚霉素(阿霉素)、米托蒽醌、去甲氧柔红霉素、博来霉素、普卡霉素(米拉霉素)、丝裂霉素C、放线菌素酶；L-左旋天冬酰胺、RNAseA:生物响应调节剂；干扰素國oc、IL-2,G國CSF,GM画CSF:分化试剂；维生素A酸衍生物放射致敏剂；甲硝哒唑、迷索硝唑、去曱迷索硝唑、派莫硝唑、依他硝哇、尼莫哇、RSU1069、E09、RB6145、SR4233、烟酰胺、5-溴脱氧尿苷、5-碘脱氧尿苷、溴脱氧胞苷铂配位络合物；顺铂、卡柏蒽二酮；米托蒽醌、AQ4N取代的尿素、鞋基脲；甲基肼衍生物、N-曱基肼(MIH)、普鲁节肼；肾上腺皮质抑制剂、米托坦O.户'-ddd)、氨鲁米特细胞活素；干扰素(oc、0、y)、白细胞间接素；激素和拮抗剂；肾上腺类固醇/拮抗剂、泼尼松及等效物，地塞米松，氨鲁米特；孕激素，己酸羟孕酮，安宫黄体酮，曱地孕酮；雌激素，已烯雌酚，乙炔基雌甾二醇/等效物；抗雌激素药、他莫西芬；雄激素，丙酸睾酮，氟烃曱基睾丸素/等效物；抗雄激素、氟他胺、促性腺激素释放激素类似物、亮丙瑞林；非甾族抗雄激素、氟他胺；EGFR抑制剂，VEGF抑制剂；蛋白酶体抑制剂。例如，为了使细胞对已知的体内用化疗试剂或离子辐射治疗敏感化，还可以将活性化合物用作抑制mTOR的细胞培植添加剂。例如，为了确定候选宿主是否能从讨论的化合物中受益，还可以将活性化合物用作体外试验的一部分。癌本发明提供作为抗癌试剂或癌症治疗的辅助剂的活性化合物。所属领域技术人员很容易就能够确定候选化合物单独或者结合起来是否能够治疗任意细胞类型的癌症。癌的例子包括但不限于肺癌、小细胞肺癌、胃肠癌、肠癌、结肠癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、阴嚢癌、肝癌、肾癌、膀胱癌、胰腺癌、脑癌、肉瘤、骨肉瘤、卡波济氏肉瘤、黑素瘤和白血病。可以治疗任何类型的细胞，包括j旦不限于肺、胃肠(包括例如肠、结肠)、乳腺(mammary)、卵巢、前列腺、肝(肝脏)、肾(肾脏)、膀胱、胰腺、脑和皮肤。给药可以以任何方便的途径将活性化合物或包括活性化合物的药物组合物给药于受体，无论全身/外部或给药于希望的作用位置上都可以，包括但不限于，口服(例如，吞咽)；局部(包括例如，经皮肤、鼻内、眼睛、颊和舌下)；肺(例如，使用如气雾剂经由嘴或鼻进行吸入或吹入疗法);直肠；鞘；肠道外，例如通过注射，包括皮下、真皮内、肌内、静脉内、动脉内、心内、鞘内、脊柱内嚢内、嚢下、眶内、腹膜内、气管内、表皮下、关节内、蛛网膜下和膜内；在例如，皮下或肌肉内移植储液槽。受体可以为真核生物、动物、脊推动物、哺乳动物、啮齿类动物(例如，天竺鼠、仓鼠、大鼠、小鼠)、鼠科动物(例如，小鼠)、犬齿科动物(例如，狗)、猫科动物(例如，猫)、马(例如，马)、灵长类动物、类人猿(例如，猴或猿)、猴(例如，绒、狒狒)、猿(大猩猩、黑猩猩、猩猩、长臂猿)或者人。制剂虽然活性化合物可以单独给药，但是优选其以药物组合物的形式提供，其组合物包括至少一种上述活性化合物，以及一种或多种药物可接受的载体、助剂、赋形剂、稀释剂、填料、緩冲剂、稳定剂、防腐剂、润滑剂或其它本领域技术人员/>知的物质以及任选的其它治疗或预防试剂。因此，本发明进一步提供如上所述的药物组合物和制备药物组合物的方法，该方法包括使至少一种上述的活性化合物与一种或多种药物可接受的载体、赋形剂、緩冲剂、助剂、稳定剂或本文中描述的其它物质。如本文中所用的，术语"药学可^l妄受的"指在合理的医疗判断范围内，适合用于与受体(例如，人)的身体组织接触的化合物、物质、组合物和/或剂型，而没有过量的毒性、辐射、过敏反应或其它适应性问题，具有合理的利益/风险比。从与制剂的其它成分相容的角度考虑，各种载体、赋形剂等也必须"可接受"。适当的载体、稀释剂、赋形剂等可以在标准药物文献中找到。参见，例如，参考文献27-29。可以方便地以单位剂量形式提供制剂，而且可以以药学领域公知的方法制备制剂。这种方法包括使活性化合物与作为一种或多种辅助成分的载体相结合的步骤。通常，通过使活性化合物与液体载体或者精细分散的固体载体或二者均匀和密切结合，之后如果必要对产物进行成型来制备制剂。制剂可以为液体、溶液、悬浮液、乳化液、酏剂、冲唐浆、片剂、4定剂、颗粒、粉末、胶嚢、扁嚢剂、药丸、安瓿、栓剂、阴道栓剂、软膏、凝胶剂、糊剂、乳、喷雾、雾、泡沫、洗液，油、大丸药、干药糖剂或气雾剂的形式。适于口服给药(例如，吞咽)的制剂可以为不连续的单元，例如胶嚢、药包或片剂，每个单元含有预定量的活性化合物；所述活性化合物为粉末或颗粒；在含水液体或非水液体中的溶液或悬浮液；或者水包油型液体乳化液或油包水型液体乳化液；大丸剂；干药糖剂；或糊剂。片剂可以以常规方式，例如压制或塑模方式制备，其任选结合一种或多种附加成分。压制片剂可以通过在适当的机器中压制自由-流动形式，例如粉末或颗粒状的活性化合物来制备，其任选混合一种或多种粘结剂(例如，聚烯吡酮、凝胶、阿拉伯树胶、山梨醇、黄芪胶、羟丙甲基纤维素)；填料或稀释剂(例如，乳糖、微晶纤维素、磷酸氢钙)；润滑剂(例如，^J旨酸镁、滑石、二氧化硅)；崩解剂(例如，淀粉羟乙酸钠、交联聚烯吡酮、交联羧曱基纤维素钠)；表面活性剂或分散或润湿剂(例如，月桂硫酸钠)；和防腐剂(例如，对羟基苯甲酸曱酯、对羟基苯甲酸丙酯、山梨酸)。塑模片剂可以通过在适当的机器中对经惰性液体稀释剂润湿的粉末化合物塑模而制得。片剂可以任选涂覆糖衣或者进行修整，而且可以使用，例如各种比例的羟丙基曱基纤维素配制制剂以提供希望的释放特点，从而緩慢或受控地释放其中的活性化合物。片剂可以任选带有肠溶衣，用以使药物在肠道的一部分而非胃里释放。适于局部给药的制剂(例如，皮下、鼻内、眼睛、颊和舌下)可以制成油膏、乳、悬浮液、洗液、粉末、溶液、糊剂、凝胶、喷雾、气雾剂或油。可选地，制剂还可以包括小块或敷料，例如綳带或浸渍了活性化合物和任选的一种或多种赋形剂或稀释剂的粘性薄贴。适于由嘴局部给药的制剂包括锭剂，其包括混在有味基质中的活性化合物，所述基质通常为蔗糖和阿拉伯树胶或黄芪胶；软锭剂，其包括混在惰性基质，例如凝胶和甘油或蔗糖和阿拉伯树胶中的活性化合物；和包4舌溶于适当液体载体中的活性化合物的漱口液适于眼睛局部给药的制剂包括滴眼液，其中的活性化合物溶解或悬浮在适当的载体，尤其是用于活性化合物的含水溶剂中。其中的载体为固体的情况下，适于鼻部给药的制剂包括粒度例如为约20-约500微米的粗粉末，其采用吸入方式给药，即将装有粉末的容器接近鼻部，将粉末从容器中迅速吸过鼻腔。当其中的载体为液体时，作为例如鼻部喷雾、滴鼻液给药或借助喷雾器以气雾剂形式给药的适当制剂包括活性化合物的含水或油状溶液。出的气雾;'j制剂r所述;进剂例如为二氯二一氟甲烷、二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适当的气体。适于通过皮肤局部给药的制剂包括油膏、乳和乳化液。当制成油膏时，活性化合物可以任选与烃或者水溶液油膏基质一起使用。可选地，活性化合物可以与水包油基质一起制成乳制剂。如果希望，乳基质的水相中可以包^",例如，至少约30%w/w的多元醇，即，具有两个或多个羟基的醇，例如丙二醇、1,3-丁二醇、甘露醇、山梨糖醇、甘油和聚乙二醇及其混合物。局部制剂可以根据希望包括能够提高活性化合物吸附性和透过皮肤或其它区域的渗透性的化合物。这种皮肤渗透增强剂的例子包括二甲基亚砜和相关的类似物。当配制成局部用乳液时，油相可以任选仅包括乳化剂还已知为利泄药，或者其可以包括至少一种乳化剂与脂肪或油或者与脂肪和油二者的混合物。优选，亲水性乳化剂与用作稳定剂的亲脂性一起包括在内。还优选油和脂肪二者都包括。总的来说，带有或者不带有稳定剂的乳化剂构成所谓的乳化蜡，该蜡与油和/或脂肪一起构成所谓的乳化油膏基质，其形成乳膏制剂的油状分散相。适当的利泄药(乳化剂)(emulgent)和乳化稳定剂包括Tween60、Span80、十六醇十八醇混合物、十四烷醇、甘油单硬脂酸酯和月桂硫酸钠。由于活性化合物在大部分可能用于药物乳化制剂的油中的溶解性非常低，因此对于用于制剂的适当的油或脂肪的选择要基于可以实现希望的润肤性质。因此，乳膏应该优选为非-脂性、非-着色和可洗涤的产品，并具有适当的浓度以避免从管或其它容器中泄漏。可以使用直链或支链、单-或二元烷基酯，例如二异己二酸酯、硬脂酸异辛酯、可可脂肪酸的丙二醇二酯、十四烷酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、棕榈酸2-乙基己酯，或者可以使用称作CrodamolCAP的支链酯的混合物，最后三个物质为优选的酯。取决于要求的性质，这些物质可以单独或者结合使用。可选地，可以使用高熔点的脂类，例如白色软烃和/或液体烃或其它无才几油。适于直肠给药的制剂可以为具有适当基质的栓剂，该基质包括例如，可可油或水杨酸酯。适于阴道给药的制剂可以为阴道栓剂、止血垫、乳、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾制剂，其除了含有活性化合物之外，还含有适当的本领域已^口的载体。适于肠道外给药(例如注射，包括经皮肤、皮下、肌肉内、静脉内和真皮内)的制剂包括含水和非水的等渗、不含热源的无菌注射液，其可以含有抗氧化剂、緩冲剂、稳定剂、抑菌剂和溶质，该溶质使制剂与意图用药的受者的血液等渗；含水和非水的无菌悬浮液，其可以包括悬浮剂和增稠剂，和经设计用以使化合物靶向于血液成分或者一种或多种器官的脂质体或其它微粒体系。用于这种制剂中的适当的等渗载体的例子包括氯化钠注射液、林格式溶液或乳酸盐林格式注射液。通常，溶液中的活性化合物的浓度为约lng/ml-约10pg/ml，例如约IOng/ml-约l|Lig/ml。制剂可以作为单位-剂量或多-剂量的密封容器形式提供，例如，安瓿和小瓶，并且可以保存在冻干(冻干)条件下，只需在即将使用之前加入注射用的无菌液体载体，例如水。临时注射溶液和悬浮液可以由无菌姊分末、颗粒和片剂制得。制剂可以为脂质体形式或其它微粒体系，对其进行设计使活性化合物靶向于血液组分或者一个或多个器官。剂量应该理解，活性化合物和含有活性化合物的组合物的适当剂量根据病人不同而不同。最佳剂量的确定通常包括平衡治疗效果相对于任何风险或者相对于本发明的有害的治疗副作用的水平。所选的剂量水平取决于各种因素，包括但不限于特定化合物的活性、给药途径、给药时间、化合物的排泄速率、治疗持续时间、其它药物、化合物和/或结合使用的物质，以及病人的年龄、性别、体重、症状、健康状况和之前的医疗史。化合物的量和给药途径最终将根据医师的判断，虽然通常的剂量是要达到作用位置处的局部浓度，该浓度可以获得希望的效果但不会导致实质上的伤害或者有毒的副作用。在整个治疗过程中，体内给药可以按照一剂、连续或间歇(例如，按照适当的时间间隔给药分开的药剂)。确定最有效的给药方式和剂量的方法对本领域熟练技术人员而言是公知的，而且其可以根据治疗所用的制剂、治疗目的、治疗的靶向细胞和治疗的受体而变化。可以采用单次或多次给药，剂量水平和形式由治疗医师选择。通常，活性化合物的适当剂量为约100pg-约250mg/kg受体体重/天。其中活性化合物为盐、酯、前体药物等，给药量基于母体化合物计算，因此所用的实际重量要按比例地增加。实施例一4殳试,验方法使用MerckKieselgel60F254玻璃背板进行薄层色谱分析。使用UV灯(254nm)观察色谱板。将E.M.Merck提供的硅胶60(粒度40-63]am)用于闪蒸(flash)色谱(快速色谱)。在BrukerDPX-300仪上记录300MHz下的&NMR谱。化学位移参考四曱基硅烷。实验室试样的纯化和鉴定在GilsonLC单元上纯化试样。流动相A-0.1。/。的含水TFA,流动相B-乙腈；流速6ml/min;梯度-通常开始于90%A/10%B并保持l分钟，15分钟后升至97%,保持2分钟，然后返回初始条件。柱Jones色谱Genesis4(im,C18柱，10mmx250mm。基于UV检测法在254nm处检测峰值。在FinneganLCQ^义上以正离子方式记录质谱。流动相A-0.1%的含水曱酸。流动相B-乙腈；流速2ml/min;梯度-开始于95%A/5%B并保持1分钟，5分钟之后升至98%B并保持3分钟，之后恢复到初始条件。柱变化的，1旦总是C1850mmx4.6mm(目前的GenesisC184jim,Jones色谱柱)。PDA检测Waters996，扫描范围210-400nm。微波合成使用带有机械臂的PersonalChemistryEmrysOptimiser微波合成单元进行反应。功率范围为0-300W，频率2.45GHz。压力范围为0-20巴；温升为2-5。C/秒；温度范围60-250。C。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>原料la:X"N,X2=CH，X3=CH，X4=CH;2陽氨基烟酸lb:X!=CH,X2=CH,X3=N,X4=CH;3-氨基异烟酸lc:X!=CH,X2=CH,X3=CH，X4=N;3-氨基-吡咬-2-羧酸(i)l-H-p比啶并嘧啶-2,4-二酮(2)将适当的氨基酸(l)(l当量)、氰酸钾(5当量)和氯化铵(10当量)悬浮在水中。加热浆液(16(TC)并手动混合2小时，此时水蒸汽从反应器中排出。然后将反应温度升至200。C保持40分钟，之后冷却至9(TC,同时加入热水，之后使混合物冷却至室温。过滤除去冷却过程中形成的沉淀物，用水(两次)和乙醚(一次)洗涤，之后在干燥器中干燥，得到适当纯度的希望的产物，其无需进一步纯化即可使用。2a:l-H-吡啶并[2,3-d]嘧咬-2,4-二酮m/z(LC-MS,ESP):未离子化R/T=0.76分钟2b:l-H-吡咬并[3,4-d]嘧咬-2,4-二酮m/z(LC-MS,ESP):164[M-K+H]+,R/T-0.38分钟2b:l-H-吡咬并[3,2國d]嘧咬國2,4-二酮m/z(LC-MS,ESP):164[M-K+H]+，R/T:0.45分钟(ii)2,4-二氯-p比啶并嘧啶(3)将适当的l-H-吡咬并嘧咬-2,4-二酮(2)(l当量)溶解在POCl3(44当量)中。向该混合物中滴加N,N-二异丙基胺(2.8当量)。在惰性气氛下，于室温下搅拌反应5小时。之后真空浓缩混合物，同时小心地将温度保持在低于3(TC。将所得的黑色剩余物倾注在碎冰上。用CH2Cl2(x2)萃取混合物，然后水洗有机萃取物，干燥(MgS04)，过滤并真空浓缩，得到焦油状物质，其对应于产物，该产物为适当纯度，无需进一步纯化即可使用。3a:2,4-二氯-吡咬并[2,3-d]嘧咬m/z(LC-MS,ESP):200[M+H]+，R/T-3.60分钟3b:2,4-二氯-吡咬并[3,4-d]嘧咬m/z(LC-MS,ESP):200[M+H]+,R/T-3.82分钟3c:2,4-二氯-吡咬并[3,2-d]嘧咬m/z(LC醫MS,ESP):200[M+H]+,11/丁=3.80分钟(iii)吡咬并嘧"定-2,4-二胺(4)将适当的2,4-二氯-吡啶并嘧啶(3)(l当量)悬浮在CH2Cl2(4ml溶剂/摩尔物质)中，并向该混合物中加入三乙胺(l当量)。然后将所得的橙色溶液冷却至0。C并经5分钟滴加适当的胺(R211)(l当量)，所述胺为溶于CH2Cl2中的0.1M溶液。再搅拌混合物45分钟，之后用水稀释混合物并用CH2Cl2(x2)萃取。使用MgS04干燥有机萃取物，过滤并真空浓缩得到粗固体，其经闪蒸色谱纯化(Si02)，所用洗脱液为己烷EtOAc(2:3)，得到希望的产物(l当量)，将产物稀释在二曱基乙酰胺中(0.7M)并加入适当的胺(WH)(2.5当量)。将混合物加热至60。C保持16小时。结束后将反应混合物送至制备性HPLC纯化，得到希望的吡啶并嘧咬-2,4-二胺，如下面详细描述的X1X2X3X4R1R2纯度%m/zM+H*RT(分钟>43NCHCHCH、0〔。〕853172,514bNCHCHCH;:〕993143."4cNCHCHCH^/。0、903302.97<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>实施例2(a)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>向2-(2-氯曱基-吗啉-4-基)-4-((S"-甲基-吗啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧梵(4aj)(36mg，O.lmmol)和溶于二曱基乙酰胺(2.5ml)的适当的胺的溶液中力口入NaI(3mg,0.02mmol)械2(303(14mg，0.1mmol)。密封反应器并在微波辐射的影响下加热反应器(低吸收设置，20(TC,10分钟)。之后真空浓缩粗反应混合物并用制备HPLC纯化，得到希望的产物(5)。NR'R"纯度%m'M+HfRT(分钟>53100.0461.33.915b99.0451.43.435c、087.1520.63.545d、。96.0485.53.315e、JBr97.0513.5'4.8136<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>向2-(2-氯曱基-吗啉-4-基)-4-((S)-3-曱基-吗啉-4-基)-吡啶并[2,3-d]嘧咬(4aj)(36mg，O.lmmol)(llmg,0.03mmol)的无水二曱基乙酰胺(0.5ml)溶液中力口入a又画BuOK(6.8mg，06mmol)和18-冠-6國醚(0.006mmo1,1.6mg)。然后向反应混合物中加入适当的醇并将各反应加热至110°C保持15小时。之后真空浓缩粗反应混合物并用制备HPLC纯化，得到希望的产物(5)。<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>实施例3:生物试验为了进行mTOR酶活性试验，经免疫沉积从HeLa细胞胞浆中分离mTOR蛋白，使用重组细胞PHAS-1作为底物基本按照之前的描述确定活性(参考文献21)。所有的试验化合物均显示出小于15^M的IC50值。下列化合物显示出小于1.5^iM的IC5o值4c，4d，4h，4n，4o，4y,4ab,4af,4ag,4ah，5e,5g，5h,5k，5m,5z。参考文献下列文献引入本文作为参考。I寸.寸66!--uo一一！paPUN-ssajd!0x3IsjlnaoeEJeqclPJlooqpuB工，，(620002分UPJI!M1.002-(MSV.一fee_4SV,sps)UOSP3PU2.S3>SPP<leuj卄rs。eiend10乂ooqpueH,-(卜2(6661.)suospueAal一M(卜z6061--I--99rps.Cfc2/d.rr/es-96」aa(g2(2002)"9-S^/.50§Gr/es-Uemal4s3(寸2(9660Z9S-99Z9Vosse,7e3-uunjg(l.z(SON)寸0e-96z")ic/c、u、czo.§0-JH6noHpue6屋H(oz(￡002)9寸s-e寸e>7/SO」gceo-SJ9AMBW(61(§2)卜卜e-ueV03sifc2zcy复0.§0-uo芸noHpueinH(9t(寸oos)寸9S>0￡:/ea-s一Qmtes(zl(0002)06e-卜8s-2H-//so-ulopuedpueoueicns!.-o(91-(寸ooz)8ZT691--M_PSAV>SKclv-SHJespueSPOOM(寸l,(50Z)寸8寸-￡卜寸7-Je!/e/sil.;a/v7-7B3-iqn9N{￡1-(寸sz)8寸e-9et:-寸..so§c>ZSJ:Z苗w-uolqBSHpue;SUJOfg(ot-(寸660SH一-卜卜H，-5-psPs5e/Vop/d-7ea-BPBJ91(9(8661.)ze寸T2et4-S6-psps义/;eA;。sc;r/e3-i仁Jngp(0002)Ss-es2-sl.7/8-IIBHpceaz一3Eqos(9(9661.)2S-SZ8-o卜z-usyo/OS「-7e3-ssqes(寸(寸66089卜-99z-69￡-a/sez<r/e;a-USSJg(_权利要求1.式I化合物及其异构体、盐、溶剂化物、化学保护形式和前体药物，其中X1、X2和X3之一为N，其它为CH；RN1和RN2与其相连的氮原子一起形成具有4-8个环原子的含氮杂环；RN3和RN4与其相连的氮原子一起形成具有4-8个环原子的含氮杂环。2.根据权利要求1的化合物，其中Xi和X"之一为N。3.根据权利要求2的化合物，其中X1为N。4.根据权利要求1-3中任一项的化合物，其中R^和R^与其相连的氮原子一起形成选自下列的任选取代的基团吗啉代、氧杂氮杂环庚基、硫代吗啉代、哌啶基、哌溱基、高哌噢基和吡咯烷基。5.根据权利要求4的化合物，其中R""和R^与其相连的氮原子一起形成吗啉代或3-甲基-吗啉-4-基。6.根据权利要求1-5中任一项的化合物，其中R^和rW与其相連的氮原子一起形成选自下列的任选取代的基团吗啉代、硫代吗啉代、哌啶基、哌嗪基、高派參基和吡咯烷基。7.根据权利要求6的化合物，其中rw和rw与其相连的氮原子一起形成选自下列的任选取代的基团吗啉代和哌啶基。8.根据权利要求7的化合物，其中R^和RW与其相连的氮原子一起形成式III的基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>其中，W为:(i)NRN5RN6，其中RN5和R^独立地选自H、任选取代的Cw烷基、任选取代的C3-20杂环基和任选取代的Cwo芳基，或者与其相连的氮原子一起形成具有4-8个环原子的含氮杂环；或者(ii)OR01,其中R^选自任选取代的Cw烷基、任选取代的C3-2q杂环基和任选取代的Cwq芳基。9.一种药物组合物，其包括权利要求1-8中任一项的化合物和药学可接受的载体或稀释剂。10.用在治疗人体或动物体的方法中的权利要求1-8中任一项的化合物。11.式II化合物或其异构体、盐、溶剂化物、化学保护形式和前体药物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗通过抑制mTOR可以得到改善的疾病X1、X2、X3和X4之一为N，其它为CH;RN1和RN2与其相连的氮原子一起形成具有4-8个环原子的含氮杂环；RN3和RN4与其相连的氮原子一起形成具有4-8个环原子的含氮杂环。12.根据权利要求11的用途，其中化合物如在权利要求1-8的任一项中所定义。13.根据权利要求11或12的用途，其中通过抑制mTOR可以得到改善的疾病选自癌、免疫-抑制、免疫耐受、自身免疫疾病、炎症、骨损失、肠紊乱、肝纤维化、肝坏死、类风湿性关节炎、再狭窄、心脏同种移才直血管病变、牛皮癣、(3-地中海贫血和眼部病症。14.式II化合物或其异构体、盐、溶剂化物、化学保护形式和前体药物用于制备药物的用途，所述药物用作癌症治疗中的辅助剂或者用于其中:增强离子辐射或化疗试剂对癌细胞的治疗作用<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中X1、X2、X3和X4之一为N，其它为CH;RN1和RN2与其相连的氮原子一起形成具有4-8个环原子的含氮杂环；RN3和RN4与其相连的氮原子一起形成具有4-8个环原子的含氮杂环。15.根据权利要求14的用途，其中化合物如在权利要求1-8的任一项中所定义。全文摘要式(I)化合物及其异构体、盐、溶剂化物、化学保护形式和前体药物，其中X¹、X²和X³之一为N，其它为CH；R^N1和R^N2与其相连的氮原子一起形成具有4-8个环原子的含氮杂环，及其在治疗通过抑制mTOR可以得到改善的疾病中的用途。文档编号C07D471/04GK101128204SQ200680005991公开日2008年2月20日申请日期2006年2月24日优先权日2005年2月25日发明者G·C·M·史密思,K·A·梅尼尔,M·G·胡默索恩,P·爱德华兹,S·戈梅茨,V·J·M·L·洛,X·-L·F·科克罗夫特申请人:库多斯药物有限公司