专利名称：依立替康的制备方法
技术领域：
本发明涉及制备7-乙基-10-[4-(1-哌啶子基)-1-哌啶子基]-碳酰氧基喜树碱(依立替康)的方法。
背景技术：
US4604463描述了在室温下，于吡啶中通过缩合7-乙基-10-羟基喜树碱(II)和1-氯羰酰基-4-哌啶子基哌啶盐酸盐(III)而制备7-乙基-10-[4-(1-哌啶子基)-1-哌啶子基]-羰酰氧基喜树碱(I)的方法。
根据WO200519223，此方法导致产品中存在有色杂质。为避免此问题，通过缩合下列两种化合物制备7-乙基-10-[4-(1-哌啶子基)-1-哌啶子基]-羰酰氧基喜树碱具有如下通式(II)的7-乙基-10-羟基喜树碱， 和具有如下通式(III)的1-氯羰酰基-4-哌啶子基哌啶盐酸盐，
上述反应在极性非质子溶剂，例如乙腈中以及在4-二甲基-氨基吡啶存在下进行。所述缩合在悬浮液中进行，其中极性非质子溶剂仅溶解4-二甲氨基吡啶，而7-乙基-10-羟基喜树碱和1-氯羰酰基-4-哌啶子基哌啶盐酸盐在此极性非质子溶剂中保持不溶。对于每1mol的7-乙基-10-羟基喜树碱，缩合反应所用的1-氯羰酰基-4-哌啶子基哌啶盐酸盐的量优选1.3到3mol，更优选1.6到1.9mol；用于缩合反应的二甲氨基吡啶的量优选1.5到4mol，更优选1.8到2.2mol；用于缩合反应的极性非质子溶剂的量优选400到600mol，更优选430到460mol。缩合反应优选在温度70到80℃下进行，更优选在73到77℃下进行。
发明内容
概述根据本发明，7-乙基-10-[4-(1-哌啶子基)-1-哌啶子基]-碳酰氧基-喜树碱(I)的制备方法包括A将1-氯羰酰基-4-哌啶子基哌啶盐酸盐(III)和7-乙基-10-羟基喜树碱(II)的混合物，B在极性非质子溶剂中，C和碱反应，D所述反应在催化量的具有3到20个碳原子的含N环状有机化合物存在下，以及任选的，E在有效量的水结合剂存在下进行，所述水结合剂足以结合任何存在于7-乙基-10-羟基喜树碱中的水。
发明详述反应流程如下
7-乙基-10-羟基喜树碱依立替康C22H20N2O5/392，42C33H38N4O6/586，69碱用量优选约为1摩尔当量，反应中所存在的盐酸盐的1倍量。
(III)的量可以是(II)的1.0到约2.3或更多当量。然而，越多加入(III)，将出现越多杂质。因此1.0到1.3当量的(III)是优选的。
催化量的含N环状有机化合物的用量优选约0.01到约0.2摩尔当量，更优选约0.1摩尔当量。
当反应物所含水分为水的形式时，使用水结合剂(步骤E)是有利的。
上述方法的一个优点在于，同WO2005019223A1所公开方法中的70-80℃相比较，反应温度可以降低到35-40℃。
极性非质子溶剂的实例是DMF、DMSO、1，4-二噁烷、THF、二氯甲烷、氯仿、乙腈或者其混合物。
所述碱优选为胺，例如二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶或者选自下述的含N环状有机化合物的碱。
含N环状有机化合物优选选自二甲氨基吡啶、 二甲基吡啶咪唑N-甲基咪唑(NMIM)
吡咯4-吡咯烷基-吡啶(PPY)1，4-二氮杂双环[2，2，2-]辛烷(DABCO) 4’-6-二脒基-2-苯基吲哚(DAPI)具体实施方式
以下实施例描述了本发明的优选方案(m/m表示质量比)实施例125.02g(0.0637mol)7-乙基-10-羟基喜树碱、18.72g(0.07mmol)4-哌啶子基哌啶羰酰氯、0.99g(6.4mmol)DABCO和400ml二氯甲烷的混合物，用18.93g(0.146mol)N，N-二异丙基乙胺(DIEA)在35到40℃下处理。经0.5小时，观察到完全转化(＞99％)。随后，用NH4Cl溶液(27％)、KHCO3溶液(25％)和NaCl溶液(26％)洗涤有机层3次。加入活性碳，悬浮液加热回流至少1小时。滤掉活性炭，接着在回流中30分钟之内加入800ml叔丁基甲基醚(t-BME)。混合物冷却到35-40℃(沉淀所述产品)并在35-40℃下搅拌至少1小时。悬浮液冷却到0-5℃，至少继续搅拌1小时，随后过滤并真空干燥。
粗制品(依立替康游离碱)从2-甲氧基乙醇溶液中结晶。
产率32.9g(理论产量的88％)外观黄色，晶状粉末。
以下的反应流程为可选择步骤
7-乙基-10-羟基喜树碱7-乙基-10-羟基(氯碳酰基)喜树碱C22H20N2O5/392，42C23H19ClN2O6/454，87 7-乙基-10-羟基(氯碳酰基)喜树碱依立替康C23H19CIN2O6/454，87C33H38N4O6/586，69本发明由此还涉及7-乙基-10-[4-(1-哌啶子基)-1-哌啶子基]-羰酰氧基喜树碱(I)的制造方法，包括A溶于极性非质子溶剂中的7-乙基-10-羟基喜树碱(II)，与光气、三氯甲基-氯甲酸酯、二(三氯甲基)碳酸酯、或者与光气的替代物和碱，在催化量的具有3到20个碳原子的含N环状有机化合物存在下进行反应B随后与哌啶子基哌啶(VI)和胺碱反应。
极性非质子溶剂如上所述。
反应优选在室温下进行。
碱和胺碱如上所述。
哌啶子基哌啶(VI)的量优选为7-乙基-10-羟基喜树碱(II)的1.0到2.3当量，更优选为1.0到1.7当量。
光气替代方案或者替代物的实例是氯甲酸三氯甲酯和三光气。
此反应举例说明如下实施例24.00g(10.2mmol)7-乙基-10-羟基喜树碱(纯度80％)溶解于60ml CH2Cl2中，在20℃下，15分钟内加入溶解于10ml CH2Cl2中的2.15g(16.3mmol)二异丙基乙胺、溶解于10ml CH2Cl2中的0.16g(1mmol)DABCO和1.1g(36mmol)二(三氯甲基)碳酸酯。继续搅拌所述溶液20分钟。然后，在22℃下，15分钟内同时加入溶解于10ml CH2Cl2中的1.80g(16mmol)哌啶子基哌啶、和溶解于CH2Cl2中的2.15g(16.2mmol)二异丙基乙胺。所得透明溶液在25℃下搅拌2-4小时。
有机层用2×80ml饱和NaHCO3溶液和3×60mlH2O萃取。收集水层，用2×40mlCH2Cl2萃取。合并的有机层重新用2×60mlH2O萃取，以多于2g Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物从2-甲氧基乙醇中结晶并在真空中干燥。
产率5.1g，理论产量的85.2％。
外观黄色粉末。
权利要求
1.7-乙基-10-[4-(1-哌啶子基)-1-哌啶子基]-碳酰氧基喜树碱的制备方法，包括将1-氯羰酰基-4-哌啶子基哌啶盐酸盐和7-乙基-10-羟基喜树碱的混合物在极性非质子溶剂中与碱反应，所述反应在催化量的具有3到20个碳原子的含N环状有机化合物存在下，以及可选择地在足以结合任何上述反应物和溶剂中水的有效量水结合剂存在下进行。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述的碱选自二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、二甲基吡啶、吡咯、咪唑、N-甲基咪唑、4-吡咯烷基吡啶、4’6’二脒基-2-苯基吲哚和1，4-二氮杂双环[2，2，2，-]辛烷(DABCO)。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述的碱是二异丙基乙胺。
4.根据前述任意一项权利要求所述的方法，其中含N环状有机化合物选自4-二甲氨基吡啶、二甲基吡啶、吡咯、咪唑、N-甲基咪唑、4-吡咯烷基吡啶、4’6’二脒基-2-苯基吲哚和1，4-二氮杂双环[2，2，2，-]辛烷。
5.根据权利要求4所述的方法，其中含N环状有机化合物是DABCO。
6.根据前述任意一项权利要求所述的方法，其中所述溶剂选自DMF、DMSO、1，4-二噁烷、THF、二氯甲烷、氯仿、乙腈或者它们的混合物。
7.根据前述任意一项权利要求所述的方法，其中水结合剂选自EDC(N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐)、DIC(N，N′-二异丙基碳二亚胺)、DCC(N，N′-二环己基碳二亚胺)、PPAA(三-N-丙烷-膦酸酐)、硫酸钠、硫酸镁、氢化钠或者基于沸石的分子筛。
8.根据权利要求1到7中任一所述的方法，其中1-氯羰酰基-4-哌啶子基哌啶盐酸盐(III)的量为7-乙基-10-羟基喜树碱(II)的1.0到2.3当量。
9.根据权利要求8所述的方法，其中1-氯羰酰基-4-哌啶子基哌啶盐酸盐(III)的量为7-乙基-10-羟基喜树碱(II)的1.0到1.3当量。
10.7-乙基-10-[4-(1-哌啶子基)-1-哌啶子基]-碳酰氧基-喜树碱的制备方法，包括A使溶于极性非质子溶剂中的7-乙基-10-羟基喜树碱，与光气、三氯甲基-氯甲酸酯、二(三氯甲基)碳酸酯、或者与光气的替代物和碱，在催化量的具有3到20个碳原子的含N环状有机化合物存在下进行反应；B随后与哌啶子基哌啶和胺碱反应。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述反应在室温下进行。
12.根据权利要求10所述的方法，其中所述溶剂选自DMF、DMSO、二噁烷、THF、二氯甲烷、氯仿、乙腈或者它们的混合物。
13.根据权利要求10所述的方法，其中所述胺碱选自二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、二甲基吡啶、吡咯、咪唑、N-甲基咪唑、4-吡咯烷基吡啶、4’6’二脒基-2-苯基吲哚和1，4-二氮杂双环[2，2，2，-]辛烷(DABCO)。
14.根据权利要求10所述的方法，其中所述胺碱是二异丙基乙胺。
15.根据前述任意一项权利要求的方法，其中含N环状有机化合物选自4-二甲氨基吡啶、二甲基吡啶、吡咯、咪唑、N-甲基咪唑、4-吡咯烷基吡啶、4’6’二脒基-2-苯基吲哚和1，4-二氮杂双环[2，2，2，-]辛烷。
16.根据权利要求15的方法，其中含N环状有机化合物是DABCO。
17.根据前述任意一项权利要求的方法，其中产品是从2-甲氧基乙醇重结晶而得。
18.根据权利要求10到17中任一所述的方法，其中哌啶子基哌啶(VI)的量为7-乙基-10-羟基喜树碱(II)的1.0到2.3当量。
19.根据权利要求18所述的方法，其中哌啶子基哌啶(VI)的量为7-乙基-10-羟基喜树碱(II)的1.0到1.7当量。
全文摘要
7－乙基－10－[4－(1－哌啶子基)－1－哌啶子基]－碳酰氧基－喜树碱的制备方法，包括将1－氯羰酰基－4－哌啶子基哌啶盐酸盐和7－乙基－10－羟基喜树碱的混合物在极性非质子溶剂中与碱反应，所述反应在催化量的具有3到20个碳原子的含N环状有机化合物存在下，以及可选择地在足以结合任何上述反应物和溶剂中水的水结合剂存在下进行。或者，A使溶于极性非质子溶剂中的7－乙基－10－羟基喜树碱，与光气、三氯甲基－氯甲酸酯、二(三氯甲基)碳酸酯、或者与光气的替代物和碱，在催化量的具有3到20个碳原子的含N环状有机化合物存在下进行反应，随后，B与哌啶子基哌啶和胺碱反应。
文档编号C07D491/22GK1982314SQ20061016287
公开日2007年6月20日 申请日期2006年11月27日 优先权日2005年12月13日
发明者F·维斯曼, H·罗伊特, S·维尔纳 申请人:W.C.贺利氏有限公司