专利名称：一种碘克沙醇水解物的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种碘克沙醇水解物5-(乙酰氨基)-N,N'-双(2，3-二羟基 丙基)-2， 4， 6-三碘-1, 3-苯二甲酰胺的制备方法。
(二)
背景技术：
碘克沙醇水解物5-(乙酰氨基)-N，N'-双(2，3-二羟基丙基)-2,4,6-三捵-l，3-苯二曱酰胺(NA-ATIBA-A),是非离子型单体造影剂碘海醇 的关键中间体，也是合成非离子型二聚体造影剂碘克沙醇的重要中间体， 是介入放射学^喿作中最常使用的药物之一，主要用于血管、体腔的显示。 造影剂种类多样，目前用于介入放射学的造影剂多为含碘制剂，具有广泛 的应用前景。
近年来在世界很多国家中，造影剂市场都呈现出蓬勃发展的态势。 Business Communications Company的市场研究才艮告显示，美国2003年医学 造影剂市场规模为28亿美元，并且正在以平均6.9%的速度增长，预计2008 年可以增至39亿美元。2004年，在中国的造影剂市场中，X线造影剂约为 4亿元人民币，市场规模的平均增长为26% 27%;核磁共振造影剂市场也 将近l亿元，并且正在以较快速度增长。X线造影剂市场迅速增长的原因， 除了减低卫生支出的需求以外，CT等大型检查设备的普及应用也是重要 的原因。
在市场发展的同时，造影剂产品也正在完成更新换代，新的造影剂产 品与以往的产品相比，更加安全、方便和有效。20世纪50年代，Larsen和 Lan-gacker同时发现了三碘苯一一著名的泛影酸，由此产生的各类造影剂
至今仍在广泛使用，这是现代造影剂史上的第一个飞跃。
20世纪60年代末，瑞典放射学家Almen提出了非离子型造影剂概念， 并于1971年报道了第一个非离子型单体造影剂一 一曱泛葡胺，非离子型单 体造影剂的出现是现代造影剂史上的第二个飞跃。目前非离子含琪造影剂 市场中有优维显、欧乃派克(碘海醇)、碘必乐和三代显等产品。与传统的 离子型造影剂比较，其渗透压低，粘度低，亲水性好，发生副作用的几率 大大降低。
20世纪70年代末， 一些制药企业开始研制非离子型二聚体造影剂，以 进一步降低渗透压，增加产品安全性。德国先灵公司1987年研制出的双聚 体非离子型含碘对比剂伊索显和威视派克(跌克沙醇)是其中的代表，非离 子型二聚体的出现被视为现代造影剂史上第三个飞跃，因为它的人体耐受 性更好。
综上所述，CT造影剂的市场需求量较大，未来几年非离子型造影剂 将进一步取代离子型造影剂，碘海醇是目前销量最好的非离子型造影剂， 石典克沙醇是最新一代非离子型二聚体造影剂的代表，市场前景也非常看 好，未来几年的需求量将大幅增长，由此将强力带动其关键中间体石舆水解 物的市场需求。
硪克沙醇关键中间体碘碟克沙醇水解物(NA-ATIBA-A)主要合成路 线有以下几条
第一条路线是以5-硝基间苯二酸为原料，首先与曱醇酯化，然后分 别与1-氨基-2, 3-丙二醇酰化，加氢还原，碘化，再与乙酐酰化。在工艺 路线中，由于1-氨基-2, 3-丙二醇过早地结合到分子中，由于多个羟基的 存在，导致后处理操作复杂，难以提高市场的竟争力；
第二条路线是以5-氨基-2,4，6-三缺间苯二酸为起始原料，先制成二氯 化物，再和1-氨基-2, 3-丙二醇胺化，经醋酐乙酰化、水解制得。在该合 成路线中，由于二氯化反应时间太长，使反应收率降低。而且在与1-氨 基-2, 3-丙二醇、乙酸酐反应时，产物析晶困难，收率不高，难以进行头见 模化工业生产；
第三条路线是由5-氨基-2, 4， 6-三碘间苯二酸，制成二氯化物，在 DMAC中与乙酰氯，3-氨基-l，2-丙二醇反应制得。
近年来，由于对生态环境的日益重视，洁净生产合成技术的研究越来 越受到相关技术人员的关注，5-(乙酰氨基)-N, N'-双(2, 3-二羟基丙基)-2， 4， 6-三碘-1, 3-苯二曱酰胺作为碘海醇和碘克沙醇的关键中间体，已成为申请 人的重要研究内容之一。
发明内容
本发明即是为了提供一种操作简便、适合工业化生产、污染少收率高 的碘克沙醇水解物的洁净生产合成技术。
为达到发明目的本发明采用的技术方案是
一种碘克沙醇水解物5-(乙酰氨基)-N， N'-双(2, 3-二羟基丙基)-2， 4， 6-三碘-1, 3-苯二曱酰胺的制备方法，所述方法如下以5-乙酰M-2， 4, 6-三碘-l,3-苯二曱酰胺为原料，在烷基苯、二曱基亚砜(DMSO)、 N,N-二 曱基曱酰胺(DMF)、乙腈、C1 C10的醇等分子有机溶剂或离子液体中， 在催化剂量的碱金属的碳酸盐、碱金属的氢氧化物、有机胺等无机或有机 碱的作用下，与a-卤代甘油或l-卣代-2,3-环氧丙烷于30 150。C下反应 1 20小时后，经分离纯化得到所述的碘克沙醇水解物。
反应式^口下 <formula>complex formula see original document page 7</formula>
所述5-乙酰M-2， 4， 6-三石典-1, 3-苯二甲酰胺与a-卣代甘油或1-卣代 -2,3-环氧丙烷的物质的量之比为1 : 1~3。
反应溶剂为离子液体时，用量优选为300 ~ 600mL/mol 5-乙酰M-2， 4, 6-三碘-1, 3-苯二甲酰胺。
所述离子液体可为下列之一①结构如式(I )所示的咪唑盐；②结 构如式(II )所示的咪啶盐；③结构如式(III )所示的季铵盐；④结构如 式(IV)所示的季磷盐；<formula>complex formula see original document page 7</formula>
式中，r广r"各自独立为氢或C1 C18的烷基；
L为BF4、 PF6、 0AC、 CF3S03或N(S02CF3)2 。 所述离子液体优选为l-烷基-3-曱基咪唑四氟硼酸盐或l-烷基-3-曱基 咪唑六氟磷酸盐。
所述a-卤代甘油可为a-氯甘油、a-溴甘油等，实际生产中由于成本 的限制卣代甘油，优选为a-氯代甘油。
所述l-囟代-2，3-环氧丙烷可为l-氯-2,3-环氧丙烷、l-溴-2,3-环氧丙烷 等卤代环氧丙烷，实际生产中由于成本的限制，优选为l-氯-2，3-环氧丙烷。
所述反应优选在80~ 120。C下进行，反应时间1 ~6小时。
所述无机或有机碱优选为下列之一①吡啶，②三乙胺，③氨水④碳
酸钠⑤碳酸氢钠 氢氧化钠⑦氢氧化钾⑧氢氧化锂等。
具体的，所述方法如下在反应容器中，加入物质的量比为1 : 1~
3的5-乙酰氨基-2, 4， 6-三碘-1, 3-苯二甲酰胺与a-氯甘油或l-氯-2，3-环氧
丙烷，以及催化量的吡咬或三乙胺，并按300 ~ 600mL/mol 5-乙酰M^-2， 4,
6-三碘-1, 3-苯二曱酰胺添加量，加入l-烷基-3-曱基咪唑四氟硼酸盐或1-
烷基-3-曱基咪唑六氟磷酸盐，升温到80 12(TC,搅拌，反应1~6小时，
反应结束后冷却至室温，经分离纯化所述的碘克沙醇水解物。
本发明的创新点在于1 )选择了 5-乙酰氨基-2，4，6-三碘-l,3-苯二曱
酰胺与卣代甘油或卣代环氧丙烷一^tf合成工艺；2 )反应体系使用了绿色
污染小的离子液体，并可循环使用。其有益效果在于简化了生产操作，
适合规模化工业生产，降低了环境污染，提高了收率，达到了节能降耗的目的。
具体实施例方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围 并不仅限于此
实施例1:
1000毫升反应并瓦中，加入5-乙酰^J^-2， 4, 6-三捵-1, 3-苯二甲酰胺 59.9克(O.l摩尔)，a-氯代甘油16.6克(0.15摩尔，13.6毫升)，催化量 的吡啶，l-丁基-3-曱基咪唑四氟硼酸盐300毫升，升温到IO(TC，搅拌， 反应4小时，反应结束后，冷却到室温，后处理得产物67克，收率90%。
实施例2:
1000亳升反应并瓦中，加入5-乙酰胺基-2， 4, 6-三碘-1， 3-苯二甲酰胺 59.9克(O.l摩尔)，a-氯代甘油11克(O.l摩尔，9毫升)，催化量的三乙 胺，l-丁基-3-曱基咪唑四氟硼酸盐300毫升，升温到IO(TC,搅拌，反应 4小时，反应结束后，冷却到室温，后处理得产物62克，收率83%。
实施例3:
1000毫升反应瓶中，加入5-乙酰氨基-2， 4, 6-三祺-l， 3-苯二曱酰胺 59.9克(0.1摩尔)，a-氯代甘油16.6克(0.15摩尔，13.6毫升)，催化量 的吡啶，采用套用的l-丁基-3-曱基咪唑四氟硼酸盐300毫升，升温到100 °C,搅拌，反应4小时，反应结束后，冷却到室温，后处理得产物67克， 收率90%。
实施例4:
1000毫升反应瓶中，加入5-乙酰氨基-2, 4， 6-三碘-1, 3-苯二甲酰胺 59.9克(0.1摩尔),a-氯代甘油16.6克(0.15摩尔,13.6毫升)，催化量 的吡啶，曱苯600毫升，升温到ll(TC，搅拌，反应IO小时，反应结束后， 冷却到室温，后处理得产物61克，收率81%。
实施例5:
1000毫升反应瓶中，加入5-乙酰^J^-2， 4, 6-三碘-1, 3-苯二甲酰胺 59.9克(O.l摩尔),a-氯代甘油16.6克(0.15摩尔,13.6毫升),催化量 的碳酸钟，l-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐300毫升，升温到1Q0。C，搅拌,反应4小时，反应结束后，冷却到室温，后处理得产物67克，收率90%。
实施例6:
1000毫升反应弁瓦中，加入5-乙酰氨基-2， 4， 6-三石舆-1, 3-苯二甲跣胺 59.9克(0.1摩尔)，a-氯代甘油16.6克(0.15摩尔，13.6毫升)，催化量 的氢氧化钠，乙腈500毫升，升温回流，搅拌，反应6小时，反应结束后， 冷却到室温，后处理得产物67克，收率90%。
实施例7:
1000毫升反应瓶中，加入5-乙酰氨基-2, 4, 6-三碘-1, 3-苯二曱酰胺 59.9克(0.1摩尔)，l-氯-2,3-环氧丙烷13.9克(0.15摩尔，12毫升),催 化量的吡啶，l-丁基-3-曱基咪唑四氟硼酸盐300毫升，升温到IO(TC,搅 拌，反应2小时，反应结束后，冷却到室温，后处理得产物60克，收率 80%。
实施例8:
1000毫升反应瓶中，加入5-乙酰氨基-2, 4， 6-三石tl， 3-笨二曱酰胺 59.9克(0.1摩尔)，l-氯-2，3-环氧丙烷13.9克(0.15摩尔,12毫升),催 化量的氢氧化钾，l-丁基-3-曱基咪唑四氟硼酸盐300毫升，升温到IO(TC, 搅拌，反应2小时，反应结束后，冷却到室温，后处理得产物60克，收 率80%。
实施例9:
1000毫升反应瓶中，加入5-乙酰^J-2， 4, 6-三碘-1, 3-苯二曱酰胺 59.9克(0.1摩尔)，l-氯-2,3-环氧丙烷13.9克(0.15摩尔,12毫升),催
化量的吡啶，乙腈600毫升，升温回流，搅拌，反应2小时，反应结束后， 冷却到室温，后处理得产物60克，收率80%。
实施例10:
1000毫升反应瓶中，加入5-乙酰氨基-2, 4, 6-三碘-l， 3-苯二曱酰胺 59.9克(0.1摩尔),l-氯-2,3-环氧丙烷13.9克(0.15摩尔，12毫升),催 化量的三乙胺，l-丁基-3-曱基咪唑四氟硼酸盐300毫升，升温到100°C，搅 拌，反应2小时，反应结束后，冷却到室温，后处理得产物60克，收率 80%。
权利要求
1.一种碘克沙醇水解物5-(乙酰氨基)-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺的制备方法，所述方法如下以5-乙酰氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺为原料，在烷基苯、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、C1～C10的醇或离子液体中，在催化剂量的无机或有机碱的作用下，与α-卤代甘油或1-卤代-2，3-环氧丙烷于30～150℃下反应1～20小时后，经分离纯化得到所述的碘克沙醇水解物；所述无机或有机碱为下列之一碱金属的碳酸盐、碱金属的氢氧化物、有机胺类化合物。
2. 如权利要求1所述的碘克沙醇水解物的制备方法，其特征在于所述 5-乙酰氨基-2, 4， 6-三碘-l， 3-苯二曱酰胺与a-卣代甘油或1-卣代 -2,3-环氧丙烷的物质的量之为1 : 1~3。
3. 如权利要求1所述的碘克沙醇水解物的制备方法，其特征在于所述 离子液体的用量为300 ~ 600mL/mol 5-乙酰M-2， 4， 6-三碘-1, 3-笨 二曱酰胺。
4. 如权利要求1 3之一所述的碘克沙醇水解物的制备方法，其特征 在于所述离子液体为下列之一①结构如式(I )所示的咪唑盐； ②结构如式(II )所示的咪啶盐；③结构如式(III)所示的季铵盐；④结构如式(IV)所示的季'<formula>complex formula see original document page 2</formula>①<formula>complex formula see original document page 2</formula>(III)<formula>complex formula see original document page 2</formula>(IV)式中，R广R,8各自独立为氢或C1 C18的烷基；L为BF4、 PF6、 OAc、 CF3SO^N(S02CF3)2 。
5. 如权利要求4所述的碘克沙醇水解物的制备方法，其特征在于所述 离子液体为l-烷基-3-曱基咪唑四氟硼酸盐或l-烷基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐。
6. 如权利要求1所述的碘克沙醇水解物的制备方法，其特征在于所述 a-卣代甘油为a-氯甘油。
7. 如权利要求1所述的碘克沙醇水解物的制备方法，其特征在于所述 l-卣代-2，3-环氧丙烷为l-氯-2,3-环氧丙烷。
8. 如权利要求4所述的碘克沙醇水解物的制备方法，其特征在于所述 反应在80 ~ 12(TC下进^亍，反应时间1 '- 6小时。
9. 如权利要求1~3之一所述的碘克沙醇水解物的制备方法，其特征 在于所述碱为下列之一①吡啶，②三乙胺，③氨水，④碳酸钠， ⑤碳酸氢钠，⑥氢氧化钠，⑦氢氧化钟，⑧氢氧化锂。
10. 如权利要求1所述的碘克沙醇水解物的制备方法，其特征在于所述 方法如下在反应容器中，加入物质的量比为1 : 1~3的5-乙酰 氨基-2, 4， 6-三碘-l， 3-苯二曱酰胺与a-氯甘油或l-氯-2,3-环氧丙 烷，以及催化量的吡啶或三乙胺，并按300 600mL/mo1 5-乙酰氨 基-2, 4, 6-三碘-1, 3-苯二曱酰胺添加量，加入l-烷基-3-曱基咪唑四 氟硼酸盐或l-烷基-3-曱基咪唑六氟磷酸盐，升温到80~ 120°C，搅 拌，反应1 6小时，反应结束后冷却至室温，经分离纯化所述的 石舆克沙醇水解物。
全文摘要
本发明提供了一种碘克沙醇水解物5-(乙酰氨基)-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺的制备方法，所述方法如下以5-乙酰氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺为原料，在烷基苯、DMSO、DMF、乙腈、C1～C10的醇等分子有机溶剂或离子液体中，在催化剂量的碱金属的碳酸盐、碱金属的氢氧化物、有机胺等无机或有机碱的作用下，与α-卤代甘油或1-卤代-2，3-环氧丙烷于30～150℃下反应1～20小时后，经分离纯化得到所述的碘克沙醇水解物。本发明的有益效果在于简化了生产操作，适合规模化工业生产，降低了环境污染，提高了收率，达到了节能降耗的目的。
文档编号C07C237/00GK101195587SQ20061015532
公开日2008年6月11日 申请日期2006年12月19日 优先权日2006年12月19日
发明者于小红, 管宜河, 文 裴, 郑金星, 陈昌略 申请人:浙江尖峰海洲制药有限公司