专利名称：波生坦药物关键中间体2－氰基嘧啶的制备工艺的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及医药中间体制备方法，尤其涉及一种波生坦药物关键中间体2-氰基嘧啶的制备工艺。
背景技术：
波生坦(Bosentan)是由瑞士Actelion公司开发的新型非肽类、非选择性内皮素受体拮抗剂，于2001年经FDA批准在美国上市。主要用于治疗肺动脉高压。2-氰基嘧啶是合成波生坦的一个关键中间体。文献报道的关于2-氰基嘧啶的合成路线主要有以下3条。路线一Pharm.Bull.(Tokyo)，1955，3(1)173-174以2-嘧啶磺酸钠为原料，以氰化钾为亲核试剂，经加热反应生成目标化合物，操作简单，但收率很低，仅为20％。路线二J.Am.Chem.Soc.1959，81(4)905-906以氯化三甲基嘧啶-2-铵为原料，以氰化钾为亲核试剂，在乙酰胺中反应生成目标化合物；操作比较复杂，反应时间长，同时收率也只有40％。路线三Monatsh，1956，87(3)526-536以氯化三甲基嘧啶-2-铵为原料，以四乙基氰基铵为亲核试剂，在二氯甲烷中反应生成目标化合物；操作简单，反应条件温和，但亲核试剂四乙基氰基铵不易购得，且价格十分昂贵，在实验室中制备四乙基氰基铵需采用离子交换柱，存在操作周期长、初产品重结晶过程繁琐、收率不高等缺点。上述这些合成工艺条件苛刻，或有不少实验过程涉及低产率、后处理复杂等种种问题。因而，在温和的条件下，高效的解决2-氰基嘧啶的合成工艺是非常重要和迫切的。
发明内容
本发明的目的是提供一种波生坦药物关键中间体2-氰基嘧啶的制备工艺。
它是以烷基苯为反应溶剂，以碘化亚铜、碘化钾和N，N’-二甲基乙二胺为组合催化剂，2-溴嘧啶和氰化钠在氮气保护下在100～150℃反应20～48小时，随后过滤，滤液水洗，干燥，浓缩，用石油醚重结晶分离得到2-氰基嘧啶。2-溴嘧啶和氰化钠的摩尔当量比例为1∶1.0～2.0；碘化亚铜的用量为2-溴嘧啶的5～30％摩尔当量；碘化钾的用量为碘化亚铜的1.5～3摩尔当量；N，N’-二甲基乙二胺的用量为2-溴嘧啶的1～1.5摩尔当量，反应式为 所述的反应溶剂烷基苯为甲苯、乙苯或二甲苯。反应时间优选为20～36小时。反应温度优选为100～130℃。2-溴嘧啶和氰化钠的摩尔当量比例优选为1∶1.0～1.5；碘化亚铜的用量优选为2-溴嘧啶的5～20％摩尔当量；碘化钾的用量优选为碘化亚铜的1.5～2.5摩尔当量；N，N’-二甲基乙二胺的用量优选为2-溴嘧啶的1～1.2摩尔当量。
本发明与已有的合成方法相比，具有以下优点1)反应条件温和；2)反应工艺流程短；3)使用廉价的试剂；4)投料和后处理都非常简单，易于实现工业化大生产。
具体实施方法2-氰基嘧啶的分子式为 波生坦药物关键中间体2-氰基嘧啶的制备工艺的具体反应步骤如下以烷基苯为反应溶剂，以碘化亚铜、碘化钾和N，N’-二甲基乙二胺为组合催化剂，2-溴嘧啶和氰化钠在氮气保护下在100～150℃反应20～48小时，随后过滤，滤液水洗，干燥，浓缩，用石油醚重结晶分离得到2-氰基嘧啶。其中2-溴嘧啶和氰化钠的摩尔当量比例为1∶1.0～2.0；碘化亚铜的用量为2-溴嘧啶的5～30％摩尔当量；碘化钾的用量为碘化亚铜的1.5～3摩尔当量；N，N’-二甲基乙二胺的用量为2-溴嘧啶的1～1.5摩尔当量。推荐反应溶剂烷基苯为甲苯、乙苯、二甲苯，最优先为甲苯。推荐反应时间为20～36小时，最优先为24小时。推荐反应温度为100～130℃，最优先为110℃。推荐2-溴嘧啶和氰化钠的摩尔当量比例为1∶1.0～1.5，最优先为1∶1.2；碘化亚铜的用量为2-溴嘧啶的5～20％摩尔当量，最优先为10％摩尔当量；碘化钾的用量为碘化亚铜的1.5～2.5摩尔当量，最优先为2摩尔当量；N，N’-二甲基乙二胺的用量为2-溴嘧啶的1～1.2摩尔当量，最优先为1摩尔当量。
以下实施例将有助于理解本发明，但不限于本发明的内容实施例1在1升三颈瓶中，氮气保护下依次加入500毫升甲苯，48克(0.3摩尔)2-溴嘧啶，11.8克(0.36摩尔，1.2当量)氰化钠，5.73克(30毫摩尔，0.1当量)碘化亚铜，10克碘化钾(60毫摩尔，0.2当量)，26.4克N，N’-二甲基乙二胺(0.3摩尔，1.0当量)，在氮气保护下在110℃搅拌反应30小时，结束反应，随后过滤，滤液水洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用石油醚重结晶分离得到白色针状晶体2-氰基嘧啶，产率71％，纯度97％，熔点41～43℃。
实施例2在1升三颈瓶中，氮气保护下依次加入500毫升乙苯，48克(0.3摩尔)2-溴嘧啶，11.8克(0.36摩尔，1.2当量)氰化钠，5.73克(30毫摩尔，0.1当量)碘化亚铜，10克碘化钾(60毫摩尔，0.2当量)，26.4克N，N’-二甲基乙二胺(0.3摩尔，1.0当量)，在氮气保护下在120℃搅拌反应25小时，结束反应，随后过滤，滤液水洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用石油醚重结晶分离得到白色针状晶体2-氰基嘧啶，产率75％，纯度98％，熔点42～43℃。
实施例3在1升三颈瓶中，氮气保护下依次加入500毫升甲苯，48克(0.3摩尔)2-溴嘧啶，11.8克(0.36摩尔，1.2当量)氰化钠，5.73克(30毫摩尔，0.1当量)碘化亚铜，11克碘化钾(66毫摩尔，0.22当量)，26.4克N，N’-二甲基乙二胺(0.3摩尔，1.0当量)，在氮气保护下在105℃搅拌反应36小时，结束反应，随后过滤，滤液水洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用石油醚重结晶分离得到白色针状晶体2-氰基嘧啶，产率65％，纯度98％，熔点40～42℃。
实施例4在1升三颈瓶中，氮气保护下依次加入500毫升二甲苯，48克(0.3摩尔)2-溴嘧啶，11克(0.30摩尔，1.0当量)氰化钠，5.73克(30毫摩尔，0.1当量)碘化亚铜，10克碘化钾(60毫摩尔，0.2当量)，26.4克N，N’-二甲基乙二胺(0.3摩尔，1.0当量)，在氮气保护下在100℃搅拌反应48小时，结束反应，随后过滤，滤液水洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用石油醚重结晶分离得到白色针状晶体2-氰基嘧啶，产率72％，纯度97％，熔点41～43℃。
实施例5在1升三颈瓶中，氮气保护下依次加入500毫升乙苯，48克(0.3摩尔)2-溴嘧啶，11.8克(0.36摩尔，1.2当量)氰化钠，5.73克(30毫摩尔，0.1当量)碘化亚铜，10克碘化钾(60毫摩尔，0.2当量)，53克N，N’-二甲基乙二胺(0.6摩尔，2.0当量)，在氮气保护下在120℃搅拌反应24小时，结束反应，随后过滤，滤液水洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用石油醚重结晶分离得到白色针状晶体2-氰基嘧啶，产率74％，纯度98％，熔点42～43℃。
实施例6
在1升三颈瓶中，氮气保护下依次加入500毫升二甲苯，48克(0.3摩尔)2-溴嘧啶，18克(0.6摩尔，2当量)氰化钠，12克(60毫摩尔，0.2当量)碘化亚铜，22克碘化钾(132毫摩尔，0.44当量)，26.4克N，N’-二甲基乙二胺(0.3摩尔，1.0当量)，在氮气保护下在150℃搅拌反应20小时，结束反应，随后过滤，滤液水洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用石油醚重结晶分离得到白色针状晶体2-氰基嘧啶，产率69％，纯度98％，熔点40～42℃。
权利要求
1.一种波生坦药物关键中间体2-氰基嘧啶的制备工艺，其特征在于它是以烷基苯为反应溶剂，以碘化亚铜、碘化钾和N，N’-二甲基乙二胺为组合催化剂，2-溴嘧啶和氰化钠在氮气保护下在100～150℃反应20～48小时，随后过滤，滤液水洗，干燥，浓缩，用石油醚重结晶分离得到2-氰基嘧啶。2-溴嘧啶和氰化钠的摩尔当量比例为1∶1.0～2.0；碘化亚铜的用量为2-溴嘧啶的5～30％摩尔当量；碘化钾的用量为碘化亚铜的1.5～3摩尔当量；N，N’-二甲基乙二胺的用量为2-溴嘧啶的1～1.5摩尔当量，反应式为
2.根据权利要求1所述的一种波生坦药物关键中间体2-氰基嘧啶的制备工艺，其特征在于所述的反应溶剂烷基苯为甲苯、乙苯或二甲苯。
3.根据权利要求1所述的一种波生坦药物关键中间体2-氰基嘧啶的制备工艺，其特征在于所述的反应时间为20～36小时。
4.根据权利要求1所述的一种波生坦药物关键中间体2-氰基嘧啶的制备工艺，其特征在于所述的反应温度为100～130℃。
5.根据权利要求1所述的一种波生坦药物关键中间体2-氰基嘧啶的制备工艺，其特征在于所述的2-溴嘧啶和氰化钠的摩尔当量比例为1∶1.0～1.5；碘化亚铜的用量为2-溴嘧啶的5～20％摩尔当量；碘化钾的用量为碘化亚铜的1.5～2.5摩尔当量；N，N’-二甲基乙二胺的用量为2-溴嘧啶的1～1.2摩尔当量。
全文摘要
本发明公开了一种波生坦药物关键中间体2－氰基嘧啶的制备工艺。它是以烷基苯为反应溶剂，以碘化亚铜、碘化钾和N，N’－二甲基乙二胺为组合催化剂，2－溴嘧啶和氰化钠在氮气保护下在100～150℃反应20～48小时，随后过滤，滤液水洗，干燥，浓缩，用石油醚重结晶分离得到2－氰基嘧啶。2－溴嘧啶和氰化钠的摩尔当量比例为1∶1.0～2.0；碘化亚铜的用量为2－溴嘧啶的5～30％摩尔当量；碘化钾的用量为碘化亚铜的1.5～3摩尔当量；N，N’－二甲基乙二胺的用量为2－溴嘧啶的1～1.5摩尔当量。本发明与已有的合成方法相比，具有以下优点1)反应条件温和；2)反应工艺流程短；3)使用廉价的试剂；4)投料和后处理都非常简单，易于实现工业化大生产。
文档编号C07D239/28GK1962643SQ20061015484
公开日2007年5月16日 申请日期2006年11月27日 优先权日2006年11月27日
发明者王晶, 林旭锋 申请人:浙江大学