专利名称：9-[2-(膦酰甲氧)乙基]腺嘌呤单特戊酰氧甲酯的制备方法
技术领域：
本发明涉及化学领域，具体涉及9一[2— (膦酰甲氧)乙基]腺嘌呤单特戊酰氧甲酯的制 备方法。
背景技术：
阿德福韦酯(阿德福韦双特戊酰氧甲酯Adefovir dipivoxil)由美国Gilead公司研制
开发，是一种低毒高效核苷类广谱抗病毒药物，其对乙型肝炎病毒有显著的抑制作用。
NH2
N 、 。 、人N^^O A Ji.OCH2OCOC(CH3)3
、OCH，OCOC(CH3)3 阿德福韦酷 —
2002年9月经美国食品药品监督管理局(FDA)批准在美国上市，用于慢性乙型肝炎的治 疗。阿德福韦酯是一种可口服的开环核苷酸单膦酸酯前体药物，口服吸收后迅速转变成9-[2
(膦酰甲氧)乙基]腺嘌呤(阿德福韦)。
"2 NH2 AS O A、 。
、OCH,OCOC(CH3)3 、OH 阿德福韦酯 一 阿德福韦
阿德福韦酯作为酯类前体药物，易发生水解反应,'生成阿德福韦单酯(阿德福韦单特戊 酰氧甲酯)和阿德福韦，降低口服生物利用度。因此，检査及控制其制剂中的水解产物，对 控制药品质量十分重要。<formula>formula see original document page 4</formula>阿德福韦单酯
为了能够定量反应阿德福韦单酯在药物中的含量，需要制备阿德福韦单酯对照品，在对 照品的制备过程中，我们发现现有文献(J. Med. Chem. 1994,37， 1857-1864)制备方法合成路 线长，而且繁琐，其合成路线如下
<formula>formula see original document page 4</formula>第一步为先将氢化钠和苄醇加入到二甲基亚砜中，搅拌下加入9-[2-(膦酰甲氧)乙基] 腺嘌呤二苯酯二甲基亚砜的溶液，搅拌l小时，.浓縮，加入乙酸乙酯，得9-[2-(膦酰甲氧) 乙基]腺嘌呤单苄酯粗品，将该粗品用(:_18柱层析得到9-[2-(膦酰甲氧)乙基]腺嘌呤单 苄酯。
第二步将第一步得到的产物溶于二甲基甲酰胺中，加入三乙胺和特戊酰氯甲酯，反应2 天，减压浓縮，得到粗品。
第三步将粗品溶于乙醇和水中，加入环己烷和钯炭氢解，加热回流l小时，浓缩，残留 物用C一18柱层析，得到阿德福韦单酯。
可以看出，该反应步骤较长，要经过三步反应和两次C一18柱层析才能得到阿德福韦单酯。
发明内容
本发明目的在于克服现有方法中制备阿德福韦单酯合成路线长，操作繁琐的缺点，提供 了有关该物质的新的合成方法。
本发明的发明人经过试验发现，利用碱对阿德福韦酯进行选择性水解反应，即可得到阿
德福韦单酯，合成路线如下
，2 丽2
、止N^^。^ji,。CH2。C。C(CH3)3 —— lN-LNl/\。/^zOH
阿德福韦醋oc，coc(c叫. 隨福韦单酷\0C，C0C(c^
因此，本发明提供了一种阿德福韦单酯的制备方法，包括将阿德福韦酯在碱存在下进行 水解反应的步骤。
其中，本发明水解反应中所用的碱可以是本领域常用的无机碱类，优选碳酸盐、碳酸氢 盐和氢氧化物，更优选碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠和氢氧化钾。
本发明的方法中所用的阿德福韦酯与碱的摩尔比优选为1: 1 10，更优选l: 1 5。
本发明的方法中水解反应所用的有机溶剂选自可以与水互溶的溶剂，例如C1 C3的醇、
呋喃类有机溶剂、乙腈，其中C1 C3的醇例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇，呋喃类有机溶剂 例如四氢呋喃，可以单独使用或混合使用，优选乙醇；有机溶剂与水的体积比优选1: ().5 5，最优选l: 1。
本发明的方法，水解反应的温度可以根据使用碱的性质不同来确定，但应该控制在()
90°C，优选40 70。C。
本发明的方法，还可以包括进一步纯化所制得的阿德福韦单酯的步骤，优选采用柱层析 的方法，例如硅胶柱层析、离子交换层析等，优选硅胶柱层析，层析所用的展开剂选自C1 C3的醇，其中C1 C3的醇可以是甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇，可以单独使用或混合使用， 优选乙醇。
本发明中所用的原料阿德福韦酯，可以釆用现有技术的方法制备。其合成路线如下<formula>formula see original document page 6</formula>
阿德福韦醋
本发明的方法，合成路线短，简单易行。
具体实施例方式
实施例l阿德福韦酯的制备
向反应瓶中加入9一[2— (膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤27.3g (0. lmo]) 、 N，N' -二环己 基-4-吗啉脒59. lg (0.2mol)、特戊酸氯甲酯75g(0.5 mol)和二甲基甲酰胺300ml，将混 和物室温搅拌，HPLC监测反应进程，反应毕。加入甲苯500ml，过滤，滤饼用甲苯洗涤。甲 苯层用水洗两次，水层用甲苯提取两次，合并甲苯层。用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。 过滤，减压蒸出甲苯。向残留物中加入乙腈50m，加热到4(TC，搅拌下滴加正丁醚120ml， 加毕，自然冷却至室温，继续搅拌，析出结晶，过滤，滤饼用乙腈正丁醚=1:9混合液洗涤， 真空干燥。得21g产品。
实施例2阿德福韦单酯的制备
步骤一、阿德福韦单酯粗品的制备
将阿德福韦酯10g (0.02mol)(按实施例1的方法制备)加入到反应瓶中，加入乙醇 5(M、水50ml，再加入20X的碳酸氢钠水溶液20ml，加热，于60。C下搅拌反应，IIPI义:监测 反应进程。反应毕。减压浓縮，向浓縮液中加入100ml乙醇，过滤，滤液用10%盐酸调pll =7，减压浓縮，向浓縮液中加入80ml乙醇，过滤，再减压浓缩，如此进行三次，得阿德福 韦单酯粗品。
步骤二、阿德福韦单酯的制备
将阿德福韦单酯粗品进行硅胶柱层析，乙醇为洗脱液，收集产品，即得阿德福韦单酯1 5g。 收率58.4%。
'HNMR(DMS0-dfi)8. 18(1H， s， 8-H); 8. 09(1H, s, 2-H); 7. 16(2H, s, NH》；5. 33(2H， d, CH.()P); 4.25 (2H, t'H-r ); 3.77 (2H, t，H-2' ); 3.33 (2H，cl，H-4' ); 1.06 (911, s'Cll,)
实施例3阿德福韦单酯的制备
步骤一、阿德福韦单酯粗品的制备
将阿德福韦酯10g (0.02mol)(按实施例1的方法制备)加入到反应瓶中，加入甲醇 50ml、水25ml，再加入20%的碳酸氢钠水溶液84ml ，加热，于6(TC下搅拌反应，ll卩LC监测 反应进程。反应毕。减压浓縮，向浓縮液中加入100ml甲醇，过滤，滤液用10%盐酸调pll =7，减压浓縮，向浓縮液中加入80ml甲醇，过滤，再减压浓縮，如此进行三次，得阿德福 韦单酯粗品。
步骤二、阿德福韦单酯的制备
将阿德福韦单酯粗品进行硅胶柱层析，甲醇为洗脱液，收集产品，即得阿德福韦单酯 4. 1g。收率53. 2%。
'HNMR(DMSO-dfi)8. 18(1H， s， 8-H); 8. 09(1H， s, 2-H); 7. 16(2H, s, NH》；5. 3:K2H, d, CIWI"; 4.25 (2H，t，H-1' ); 3.77 (2H，t, H-2' ); 3.33 (2H, d，H-4' ); 1.06 (9H,s，CH()
实施例4阿德福韦单酯的制备
步骤一、阿德福韦单酯粗品的制备
将阿德福韦酯10g (0.02mol)(按实施例1的方法制备)加入到反应瓶中，加入四氢呋 喃40ml、水150ml，再加入20%的碳酸钠水溶液lOml ，加热，于70。C下搅拌反应，HP1丄'监 测反应进程。反应毕。减压浓縮，向浓縮液中加入—12()ml四氢呋喃，过滤，滤液用10%盐酸 调pH二7，减压浓縮，向浓縮液中加入100ml四氢呋喃，过滤，再减压浓縮，如此进行三次， 得阿德福韦单酯粗品。
步骤二、阿德福韦单酯的制备
将阿德福韦单酯粗品进行硅胶柱层析，乙醇为洗脱液，收集产品，即得阿德福韦单酯 3. 7g。收率48.0%。
'HNMR(DMS0-d6)8. 18(1H， s, 8-H); 8. 09(1H， s， 2-H) ; 7. L6(2H, s， NH》;5. 3:K2H, d， C1W)1'); 4.25 (2H, t,H-1' ); 3.77 (2H, t, H-2' ); 3.33 (2H, d，H—4' ); 1.06 (9li，s,CIU 实施例5阿德福韦单酯的制备
步骤一、阿德福韦单酯粗品的制备
将阿德福韦酯10g (0.02mol)(按实施例1的方法制备)加入到反应瓶中，加入乙腈 50ml、水100ml，再加入20%的碳酸氢钾水溶液20ml,加热，于6(TC下搅拌反应，监 测反应进程。反应毕。减压浓縮，向浓縮液中加入120ml乙腈，过滤，滤液用10X盐酸调pl1 =7，减压浓縮，向浓縮液中加入110ml乙腈，过滤，再减压浓縮，如此进行三次，得阿德福 韦单酯粗品。
步骤二、阿德福韦单酯的制备
将阿德福韦单酯粗品进行硅胶柱层析，乙醇为洗脱液，收集产品，即得阿德福韦单酯3. 。 收率49.3%。
'HNMR(DMS0—d6)8. 18(1H, s， 8—H); 8. 09(1H, s， 2—H); 7. 16(2H， s， NH》；5. 33(2H, d, C〖W)1)); 4.25 (2H, t, H-1' ); 3.77 (2H，t，H-2' ); 3.33 (2H，d, H-4' ); 1.06 (9H, s'CIU
实施例6阿德福韦单酯的制备
步骤一、阿德福韦单酯粗品的制备
将阿德福韦酯10g (0.02mol)(按实施例1的方法制备)加入到反应瓶中，加入四氢呋 喃50ml、水20ml，再加入10%的氢氧化钠水溶液8m]，于l(TC下搅拌反应，HPLC监测反应 进程。反应毕。减压浓縮，向浓縮液中加入120ml四氢呋喃，过滤，滤液用10%盐酸调pll =7，减压浓縮，向浓縮液中加入100ml四氢呋喃，过滤，再减压浓縮，如此进行三次，得阿 德福韦单酯粗品。
步骤二、阿德福韦单酯的制备
将阿德福韦单酯粗品进行硅胶柱层析，甲醇为洗脱液，收集产品，即得阿德福韦单酯l. lK。 收率M. 3%。
'HNMR(DMS0-d6)8, 18(1H, s, 8-H); 8. 09(1H， s, 2-H); 7. 16(2H， s, NH》；5. 3:K2H, d, Cll」()l)); 4.25 (2H,t，H-l' ); 3.77 (2H，t,H-2' ); 3.33 (2H,d,H-4' ); 1.06 (9H，s，CH,)
实施例7阿德福韦单酯的制备
步骤一、阿德福韦单酯粗品的制备
将阿德福韦酯10g C0.02mo1)(按实施例1的方法制备)加入到反应瓶中，加入甲醇和 乙醇各25ml、水50ml，再加入20%的碳酸氢钠水溶液25ml，加热，于7(TC下搅拌反应， 监测反应进程。反应毕。减压浓縮，向浓縮液中加入100ml乙醇，过滤，滤液用10%盐酸调 pH=7，减压浓縮，向浓縮液中加入80ml乙醇，过滤，再减压浓縮，如此进行三次，得阿德 福韦单酯粗品。
步骤二、阿德福韦单酯的制备
将阿德福韦单酯粗品进行硅胶柱层析，甲醇为洗脱液,收集产品，即得阿德福韦单酯l 7k。 收率48. 0%。
'HNMR(DMS0-d6)8. 18(1H, s, 8-H); 8. 09(1H, s， 2-H); 7. 16(2H， s， NH》；5. 33(2H， tl，CH/)l)); 4.25 (2H，t,H-1' ); 3.77 (2H，t,H-2' ); 3.33 (2H，d，H-4' ); 1.06 (9H，s,CH,)
权利要求
1.一种阿德福韦单酯的制备方法，其特征在于包括将阿德福韦酯在无机碱存在下进行水解反应的步骤。
2. 如权利要求1的方法，其中所述的无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、 氢氧化钠和氢氧化钾。
3. 如权利要求2的方法，其中所述的阿德福韦酯与碱的摩尔比为1: 1 10。
4. 如权利要求3的方法，其中所述的阿德福韦酯与碱的摩尔比为1: 1 5。
5. 如权利要求1 4的任何一种方法，其中所述的水解反应所用的溶剂为混合溶剂，即选自 水和可以与水互溶的有机溶剂。
6. 如权利要求5的方法，其中所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、四氢呋喃和乙腈， 可以单独使用或者混合使用。
7. 如权利要求6的方法，其中所述的有机溶剂与水的体积比是l: 0.5 5。
8. 如权利要求7的方法，其中所述的有机溶剂与水的体积比是l: 1。
9. 如权利要求1 4的任何一种方法，其中还包括采用柱层析纯化的步骤。
10. 如权利要求9的方法，其中所述的柱层析采用的是硅胶柱。
全文摘要
本发明提供了一种阿德福韦单酯的制备方法，包括将阿德福韦酯在碱存在下进行水解反应的步骤。本发明的方法，合成路线短，简单易行。
文档编号C07F9/00GK101190927SQ20061012978
公开日2008年6月4日 申请日期2006年11月30日 优先权日2006年11月30日
发明者刘建峰, 刘文峥, 张广明 申请人:天津天士力集团有限公司