专利名称：2－(4－溴甲基苯基)丙酸的合成的利记博彩app
技术领域：
本发明是关于2-(4-溴甲基苯基)丙酸的合成以氯化苄或溴化苄为起始原料，与乙酸钠发生酯化反应，生成乙酸苄酯；乙酸苄酯与2-氯丙酰氯发生酰化反应，生成2-氯-1-(4-乙酸苄酯基)-1-丙酮；2-氯-1-(4-乙酸苄酯基)-1-丙酮与辛戊二醇经缩合反应，又经分子重排反应，生成2-(4-乙酸苄酯基苯基)丙酸；最后，2-(4-乙酸苄酯基苯基)丙酸，经水解和溴代反应，生成2-(4-溴甲基苯基)丙酸。
关于2-(4-溴甲基苯基)丙酸的合成方法，国内外已见报道。
中国新药杂志(2000，9(11)，)报道，以甲苯为原料，合成2-(4-溴甲基苯基)丙酸。又经烷基化、水解和脱羧反应，合成洛索洛芬钠。总得率40％以上。
黑龙江科技信息(2004(8)，191-191)报道，以甲苯为起始原料，经过酰化、缩酮、重排、水解和溴代反应，合成2-(4-溴甲基苯基)丙酸。用于合成2-(4-溴甲基苯基)丙酸乙酯。
中国专利公开CN1294115介绍，以2-氯丙酰氯为起始原料，经Friedel-Crafts反应，得2-氯-1-(4-甲基苯基)-1-酮，再与新戊二醇在对甲苯磺酸催化下，甲苯共沸脱水得到缩酮，在氧化锌、氧化铜的催化下，水解、酸化后得到2-(4-甲基苯基)丙酸，溴化后得2-(4-溴甲基苯基)丙酸。
本发明是以氯化苄或溴化苄为起始原料，经酯化反应，生成乙酸苄酯；经酰化反应，生成2-氯-1-(4-乙酸苄酯基)-1-丙酮；经缩合反应，又经分子重排反应，生成2-(4-乙酸苄酯基苯基)丙酸；最后，在氢溴酸存在下，经水解和溴代反应，生成2-(4-溴甲基苯基)丙酸。
酯化反应是在常压和回流温度下进行的，使用水作为溶剂，氢氧化钠或氢氧化钾为催化剂。氯化苄或溴化苄与乙酸钠发生酯化反应，生成乙酸苄基酯。酯化反应在回流状态下进行，保持10～25小时，最适宜的时间为10～15小时。较长的反应时间有利于酯化反应的完全。物料的摩尔比为水∶卤化苄∶乙酸钠∶催化剂＝20.00～100.00∶1.00∶1.00～1.10∶0.001～0.03。
酯化反应所生成的酯为比水重的液体。分水后，可以使用饱和食盐水洗涤2～3次，再用水洗涤2次。用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥后，即得到乙酸苄酯，可以作为下一步反应的原料。产品得率不少于95％，含量98％以上。酯化反应的化学方程式如下 酰化反应是使用1，2-二氯乙烷作为溶剂，无水三氯化铝为催化剂，在-5℃～10℃温度下，最适宜的温度为0℃～5℃，乙酸苄酯与2-氯丙酰氯发生酰化反应，生成2-氯-1-(4-乙酸苄酯基)-1-丙酮。反应时间为5～15小时，最适宜时间为10～12小时。物料的摩尔比例为乙酸苄酯∶三氯化铝∶2-氯丙酰氯∶1，2-二氯乙烷＝1.00∶1.00～2.50∶1.00～1.20∶10.00～20.00。
酰化反应后，倒入冰水中冰解，所用的冰水量为物料的5～20倍，温度不超过50℃。通过分液，水层用1，2-二氯乙烷提取两次。合并有机层，用饱和食盐水洗二次，水洗二次。减压回收溶剂，残液倒入2～4倍的石油醚中，冷却-5℃～2℃，结晶2小时以上，过滤，得白色固体即为2-氯-1-(4-乙酸苄酯基)-1-丙酮。产率可达到85％以上，含量98％以上。酰化的化学反应方程式如下 缩合反应所使用的溶剂是1，2-二氯乙烷，对甲基苯磺酸为催化剂，在回流状态下，保持反应20～30小时，最适宜的回流时间为20～25小时，更长的反应时间有利于缩合反应。乙酸苄酯基-2-氯-1-丙酮与辛戊二醇发生缩合反应生成一种过度中间体。该过度中间体不需分离，即可在氧化锌催化剂作用下，发生分子重排反应，生成2-(4-乙酸苄酯基苯基)丙酸。重排反应的温度为100℃～190℃，时间为2～12小时。物料的摩尔比例为乙酸苄酯基-2-氯-1-丙酮∶辛戊二醇∶对甲基苯磺酸∶氧化锌＝1.00∶1.10～2.50∶0.01～0.10∶0.50～1.50。化学反应方程式如下 缩合反应结束后，冷却降至室温，加入1.0～1.5倍的水，混合后分水。水层用1，2-二氯乙烷提取。合并有机层，用饱和食盐水洗二次，水洗二次，脱水后，回收大部分溶剂，加入氧化锌作为构型转换催化剂，在100℃～190℃进行分子的重排反应。重排时间为2～12小时。重排结束后，降温至70℃以下，补加0.5倍的1，2-二氯乙烷，滴加30％的氢氧化钠溶液，其使用量按摩尔计为2-(4-苄醇基)丙酸的1.1～1.5倍。滴加完毕后，加热回流3～6小时。降温至60℃以下，加入与溶剂等质量的水，充分搅拌后，静置分水，有机层用水洗涤。合并水层，用48％氢溴酸酸化，调HP＝1～2，析出油状物，即为2-(4-苄醇基)丙酸的粗品。减压蒸馏该油状物，得到可作为下一步溴代反应原料的2-(4-苄醇基)丙酸。产品得率90％以上，含量96％以上。缩合与重排的化学反应方程式如下 溴代反应是2-(4-苄醇基)丙酸与48％的氢溴酸，在有硫酸或无硫酸条件下，加热回流3～10小时，冷却结晶得到2-(4-溴甲基苯基)丙酸粗品。物料的摩尔比例为2-(4-苄醇基)丙酸∶氢溴酸∶硫酸＝1.00∶1.00～5.50∶0.00～5.00。水解与溴代的化学反应方程式如下 粗品2-(4-溴甲基苯基)丙酸可以使用石油醚与乙酸乙酯(重量比4∶1)的混合液，经重结晶法精制。产品得率85％以上，含量99％以上。
实例1乙酸苄酯的合成在500ml三口烧瓶中，加入300ml的水和18.1g醋酸钠。加热搅拌，控制温度不超过75℃。待乙酸钠全溶后，加入25.20g氯化苄和催化剂0.15g，加热回流12小时后，仃止搅拌，净置分层。分去上层水，并将下层油干燥后，作为下一步反应的原料。油层重28.65g，产率95.53％。
2-氯-1-(4-乙酸苄酯基)-1-丙酮制备方法在500ml三口烧瓶中，加入300ml 1，2-二氯乙烷、30.1g乙酸苄酯和52.5g三氯铝，混合搅拌，降温至0℃，滴加27.5g 2-氯丙酰氯。滴毕再同温反应8小时，然后倒入冰水中冰解。分液，水层用1，2-二氯乙烷(50×2)提取。合并有机层，用饱和食盐水洗二次，水洗二次，减压回收溶剂，残液冷却，加入石油醚80ml，冷却0～-5℃结晶2小时，过滤，得白色固体41.73g，产率85.3％，测含量98.6％。
2-(4-苄醇基)丙酸的制备在2000ml三口烧瓶中，加入250ml 1，2-二氯乙烷、36.0g2-氯-乙酸苄酯基-1-丙酮、34.5g新戊二醇甲醇和1.80g对甲基苯磺酸。混合搅拌，在回流状态下，反应20小时左右，同时将水随时分净。冷却降温至室温，加入1.1倍的水，混均后分水。水层用1，2-二氯乙烷(60×2)提取。合并有机层，用饱和食盐水洗一次，水洗二次，脱水后，回收大部分溶剂，在加入14.5g氧化锌，在140℃下搅拌2小时。反应毕，补加150ml 1，2-二氯乙烷，滴加30％氢氧化钠(500ml)，加热回流4小时后，降温至70℃左右。加入水300ml，搅拌0.5小时，分液，有机层用水(200ml×3)洗涤。合并水层，用48％HBr溶液调PH＝1～2，析出油状物。分出有机层，经干燥和减压蒸馏得2-(4-苄醇基)丙酸24.45g，得率90.56％，含量96.50％，可作为下一步反应的原料。
2-(4-溴甲基苯基)丙酸的制备在250ml三口烧瓶中，加入上述油状物20.5g及48％氢溴酸80g，加热回流6小时。向混合物中加入100ml水，搅拌冷却，析出结晶25.2g。用石油醚与乙酸乙酯(4∶1)混合液精制，得结晶24.1g，得率87.06％，液相色谱测含量99.2％。
实例2乙酸苄酯的合成在500ml三口烧瓶中，加入300ml的水和20.50g醋酸钠。加热搅拌，控制温度不超过65℃。待乙酸钠全溶后，加入34.20g溴化苄和催化剂0.20g，加热回流8小时后，净置分层。分去上层水，下层油层经干燥后，重29.35g，产率97.83％。
2-氯-1-(4-乙酸苄酯基)-1-丙酮制备方法在500ml三口烧瓶中，加入250ml 1，2-二氯乙烷、30.1g乙酸苄酯和50.2g三氯铝，混合搅拌，降温至-3℃，滴加29.0g 2-氯丙酰氯。滴毕在-3℃～0℃反应15小时，然后倒入冰水中冰解。同上述方法处理，得白色固体42.06g，产率86.01％，测含量98.5％。
2-(4-苄醇基)丙酸的制备在2000ml三口烧瓶中，加入300ml 1，2-二氯乙烷、36.7g2-氯-乙酸苄酯基-1-丙酮、32.5g新戊二醇和1.50g对甲基苯磺酸。混合搅拌，在回流状态下，反应30小时左右。同上述方法处理后，在加入10.50g氧化锌。温度60℃～70℃，保持3小时，不断蒸出溶剂，温度逐渐升高，经4小时后，达到150℃，再持续2小时。反应毕，补加200ml 1，2-二氯乙烷，滴加30％氢氧化钠(500ml)，加热回流4小时后，降温至70℃左右。加入水300ml，搅拌0.5小时。同上述方法处理，得2-(4-苄醇基)丙酸24.77g，得率91.74％，含量96.80％。
2-(4-溴甲基苯基)丙酸的制备在250ml三口烧瓶中，加入上述油状物36.20g及48％氢溴酸100g，浓硫酸30g，加热70℃～80℃，持续4小时。向混合物中加入150ml水，搅拌冷却，析出结晶44.24g。用石油醚与乙酸乙酯(4∶1)混合液精制，得结晶42.16g，得率86.75％，液相色谱测含量99.3％。
实例3乙酸苄酯的合成在1000ml三口烧瓶中，加入500ml的水和49.5g醋酸钠。加热搅拌，加入63.30g氯化苄和催化剂0.30g，加热回流10小时后，净置分层。分去上层水，下层油干燥后，重72.10g，产率96.13％。
2-氯-1-(4-乙酸苄酯基)-1-丙酮制备方法在1000ml三口烧瓶中，加入600ml 1，2-二氯乙烷、75.20g乙酸苄酯和107.0g三氯铝，混合搅拌，降温至2℃，滴加70.6g 2-氯丙酰氯。滴毕在0℃～8℃反应10小时，然后倒入冰水中冰解。同上述方法处理，得白色固体108.2g，产率88.51％，测含量98.7％。
2-(4-苄醇基)丙酸的制备在3000ml三口烧瓶中，加入650ml 1，2-二氯乙烷、49.0g2-氯-乙酸苄酯基-1-丙酮、41.2g新戊二醇甲醇和1.30g对甲基苯磺酸。混合搅拌，在回流状态下，反应40小时左右。同上述方法处理后，在加入24.4g氧化锌。温度80℃～90℃，保持10小时。反应毕，滴加30％氢氧化钠(1000ml)，加热回流5小时后，降温至60℃左右。加入水400ml，搅拌0.5小时。同上述方法处理，得2-(4-苄醇基)丙酸33.2g，得率92.2％，含量97.10％。
2-(4-溴甲基苯基)丙酸的制备在500ml三口烧瓶中，加入上述油状物90.5g及48％氢溴酸200g，加热回流5小时。向混合物中加入200ml水，搅拌冷却，析出结晶110.6g。用石油醚与乙酸乙酯(4∶1)混合液精制，得结晶106.6g，得率87.74％，液相色谱测含量99.4％。
权利要求
1.一种合成2-(4-溴甲基苯基)丙酸的方法，其特征在于以氯化苄或溴化苄为起始原料，经酯化反应，生成乙酸苄酯；经酰化反应，生成2-氯-1-(4-乙酸苄酯基)-1-丙酮；经缩合反应，又经分子重排反应，生成2-(4-乙酸苄酯基苯基)丙酸；最后，经水解和溴代反应，生成2-(4-溴甲基苯基)丙酸。
2.按照权利要求1所述2-(4-溴甲基苯基)丙酸的合成方法，其特征在于制备乙酸苄酯，所使用的物料为乙酸钠和氯化苄或溴化苄，溶剂为水，催化剂为氢氧化钠，或氢氧化钾。酯化反应在回流状态下，保持10～25小时。物料的摩尔比为卤化苄∶乙酸钠∶催化剂＝1.00∶1.00～1.10∶0.001～0.03。
3.按照权利要求1所述2-(4-溴甲基苯基)丙酸的合成方法，其特征在于制备2-氯-1-(4-乙酸苄酯基)-1-丙酮，所使用的溶剂是1，2-二氯乙烷，无水三氯化铝为催化剂，在-5℃～10℃温度下，乙酸苄酯与2-氯丙酰氯发生酰化反应而生成。反应时间为5～15小时。物料的摩尔比例为乙酸苄酯∶三氯化铝∶2-氯丙酰氯＝1.00∶1.00～2.50∶1.00～1.20。
4.按照权利要求1所述2-(4-溴甲基苯基)丙酸的合成方法，其特征在于制备2-(4-乙酸苄酯基苯基)丙酸，所使用的溶剂是1，2-二氯乙烷，对甲基苯磺酸为催化剂，在回流状态下，保持反应20～30小时，2-氯-乙酸苄酯基-1-酮与辛戊二醇发生缩合反应生成一种过度中间体。该过度中间体又在氧化锌催化剂作用下，发生分子重排反应，生成2-(4-乙酸苄酯基苯基)丙酸。重排反应的温度为100℃～190℃，时间为2～12小时。物料的摩尔比例为2-氯-乙酸苄酯基-1-丙酮∶辛戊二醇∶对甲基苯磺酸∶氧化锌＝1.00∶1.10～2.50∶0.01～0.10∶0.50～1.50。
5.按照权利要求1所述2-(4-溴甲基苯基)丙酸的合成方法，其特征在于2-(4-乙酸苄酯基苯基)丙酸与强的无机碱发生水解反应，生成2-(4-苄醇基)丙酸盐。水解反应使用过量的碱，加热回流3～6小时，然后酸化，析出2-(4-苄醇基)丙酸。
6.按照权利要求1所述2-(4-溴甲基苯基)丙酸的合成方法，其特征在于2-(4-苄醇基)丙酸与48％的氢溴酸，在有硫酸或无硫酸条件下，加热回流3～10小时，冷却析出2-(4-溴甲基苯基)丙酸粗品。粗品2-(4-溴甲基苯基)丙酸可以使用石油醚与乙酸乙酯(重量比4∶1)的混合液，经重结晶法精制。物料的摩尔比例为2-(4-苄醇基)丙酸∶氢溴酸∶硫酸＝1.00∶1.00～5.50∶0.00～5.00。
全文摘要
本发明是关于2－(4－溴甲基苯基)丙酸的合成以氯化苄或溴化苄为起始原料，与乙酸钠发生酯化反应，生成乙酸苄酯；乙酸苄酯与2－氯丙酰氯发生酰化反应，生成2－氯－1－(4－乙酸苄酯基)－1－丙酮；2－氯－1－(4－乙酸苄酯基)－1－丙酮与辛戊二醇经缩合反应，又经分子重排反应，生成2－(4－乙酸苄酯基苯基)丙酸；最后，2－(4－乙酸苄酯基苯基)丙酸经水解和溴代反应，生成2－(4－溴甲基苯基)丙酸。
文档编号C07C57/58GK101062892SQ20061003993
公开日2007年10月31日 申请日期2006年4月25日 优先权日2006年4月25日
发明者胡晓, 王玉成, 王友志, 王理想, 王进, 孙强, 刘璇, 刘超 申请人:徐州瑞赛科技实业有限公司