专利名称：烷氧基萘和萘醌类吡喃碳糖苷化合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种萘醌类(萘醌或萘氢醌)碳糖苷化合物、制备所说萘醌类碳糖苷化合物的中间体和它们的制备方法，具体地说，涉及一种萘醌类(萘醌或萘氢醌)吡喃碳糖苷化合物、制备所说萘醌类吡喃碳糖苷化合物的中间体和它们的制备方法。
背景技术：
胡桃醌(5-羟基-1，4-萘醌，结构如式A所示)存在于核桃楸树的青果皮中，而核桃揪的青果皮在民间中医药方中经常作为一种抗癌药物使用。从核桃楸中提取分离出的胡桃醌，对于S180实体瘤、小鼠腹水型肝癌和自发性乳腺癌有明显的抑制活性。胡桃醌也已应用于治疗消化系统肿瘤，尤其对食道癌、胃癌均有显著疗效。胡桃醌和它的衍生物5，8-二羟基萘醌，对鱼是一种毒素，它的LD50极低，它在线粒体的氧化磷酸化过程中能起到抑制作用，都是能量转移的抑制剂。此外胡桃醌还可以添加到化妆品和牙膏中，作为杀菌剂使用。显然胡桃醌的应用非常广泛，已越来越受到人们的重视。
从胡桃醌的结构看，既有氢键给体的酚羟基，又有氢键受体的羰基，能在体内与受体良好的相互作用。但是动物实验发现，小鼠服用该类药物后体重明显下降，并发生腹泻的现象。由此可见，尽管胡桃醌显示了很多特殊的生理活性，但由于其自身的毒副作用而大大限制了它在临床上的应用，同时由于生物体对其吸收较差也影响了药效的发挥。如果对其进行适当的结构修饰，则有可能得到低毒高效的抗癌药物先导物。
根据文献Chinese Chemical Letters，2003，14(5)，489-490报道，一种自山茱萸植物中提取的α-四氢萘酮类衍生物(如式B所示化合物)具有良好的PTP1B抑制活性，IC50值为66.7μmol/L，是一类潜在的治疗II型糖尿病和肥胖症的药物。Journal of Pharmaceutical Science，1978，67(4)，562-563报道了一类1，4-萘醌的四乙酰基糖苷类衍生物(如式C、D或E所示化合物)具有良好的抗Ehrilich腹水肿瘤活性。
碳糖苷化合物为糖基与配基通过“C-C”键相连的化合物，与通过“C-O”、“C-N”和“C-S”等键连接相比，其稳定性更高(尤其表现在体内抗酶解和抗代谢，及体外抗酸解方面)。
鉴于此，本发明设计并合成了萘醌类(萘醌或萘氢醌)吡喃碳糖苷化合物，为萘醌类碳糖苷新药的开发奠定基础。
发明内容
本发明目的之一在于，提供一种萘醌类(萘醌或萘氢醌)吡喃碳糖苷化合物；本发明目的之二在于，提供一种用于制备所说萘醌类吡喃碳糖苷化合物的中间体；本发明目的之三在于，提供一种制备上述萘醌类吡喃碳糖苷化合物的方法。
本发明所说的萘醌类(萘醌或萘氢醌)吡喃碳糖苷化合物，其结构如式(1)或式(2)所示 式(1)或式(2)中，R为 其中Ac表示乙酰基 以下如无特别说明，Ac均表示乙酰基。
一种用于制备本发明所说的萘醌类吡喃碳糖苷化合物的中间体，其结构如式(3)所示
式(3)中，R为 R1为C1-C6的烷氧基。
在本发明中，优选的R1为C1～C3的烷氧基，最佳的R1为甲氧基(CH3O)。
合成本发明所说的萘醌类吡喃碳糖苷化合物的合成路线如下
其中R1为C1～C6的烷氧基； 制备本发明所说的萘醌类吡喃碳糖苷化合物的方法，其主要步骤是首先由1，2，3，4，6-五-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖[化合物(4)]或1，2，3，4，6-五-O-乙酰基-β-D-吡喃半乳糖[化合物(5)]和1，4-对二烷氧基萘[化合物(6)]反应制得化合物(3a)(本发明所说中间体之一)；然后将化合物(3a)经氧化制得目标物之一、化合物(1a)，将化合物(1a)经还原制得目标物之二、化合物(2a)；最后将化合物(1a)和化合物(2a)分别经醇解制得目标物之三、化合物(1b)和化合物(2b)。
或，将化合物(3a)先经醇解制得化合物(3b)(本发明所说中间体之二)，然后再将化合物(3b)经氧化制得目标物化合物(1b)。
具体实施例方式
(1)1，4-二烷氧基-2-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖)萘和1，4-二烷氧基-2-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃半乳糖)萘的反应将1，2，3，4，6-五-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖或1，2，3，4，6-五-O-乙酰基-β-D-吡喃半乳糖和1，4-对二烷氧基萘(推荐使用1，4-对二甲氧基萘)溶于CH2Cl2或CHCl3，搅拌下投入三氟乙酸银(AgOTfa)，然后滴加SnCl4的CH2Cl2溶液，在15-60℃下反应4-8小时，反应产物经萃取、柱层析和重结晶分离纯化，分别得到浅红褐色固体1，4-二烷氧基-2-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖)萘或1，4-二烷氧基-2-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃半乳糖)萘，
其中，1，2，3，4，6-五-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖或1，2，3，4，6-五-O-乙酰基-β-D-吡喃半乳糖和1，4-对二烷氧基萘、AgOTfa和SnCl4的摩尔比为1∶(1.6～2.2)∶(1.0～1.6)∶(0.1～0.5)，优选的摩尔比为1∶2∶1.5∶0.1；优选的反应温度为25℃～60℃；重结晶采用混合溶剂乙醚∶石油醚为2∶1或二氯甲烷∶乙醚为3∶1(体积比)。
(2)2-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖)-1，4-萘醌和2-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃半乳糖)-1，4-萘醌的合成将由步骤(1)所合成的1，4-二烷氧基-2-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖)萘或1，4-二烷氧基-2-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃半乳糖)萘溶于乙腈或四氢呋喃，加入硝酸铈铵((NH4)2Ce(NO3)6，CAN)的水溶液，室温搅拌40～100分钟，分别得到目标产物2-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖)-1，4-萘醌或2-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃半乳糖)-1，4-萘醌。
其中，1，4-二烷氧基-2-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖)萘或1，4-二烷氧基-2-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃半乳糖)萘与硝酸铈铵的摩尔比为1∶(3～5)，优选1∶3。
(3)2-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖)-1，4-萘氢醌和2-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃半乳糖)-1，4-萘氢醌的合成将步骤(2)所合成的2-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖)-1，4-萘醌或2-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃半乳糖)-1，4-萘醌溶于CHCl3，加入低亚硫酸钠(Na2S2O4)的水溶液，室温下剧烈搅拌15～45分钟，反应物经萃取、柱层析纯化后得浅红褐色泡沫状产物，即2-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖)-1，4-萘氢醌或2-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃半乳糖)-1，4-萘氢醌。
其中，2-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖)-1，4-萘醌或2-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃半乳糖)-1，4-萘醌与Na2S2O4的摩尔比为1∶(4～8)；优选的摩尔比为1∶6。
(4)2-(β-D-吡喃葡萄糖)-1，4-萘(氢)醌和2-(β-D-吡喃半乳糖)-1，4-萘(氢)醌的合成a)碱性条件下脱除保护基将步骤(3)所合成的2-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖)-1，4-萘(氢)醌或2-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃半乳糖)-1，4-萘(氢)醌在氩气保护下加入甲醇钠的甲醇溶液，室温下搅拌30～90分钟，然后加入过量的酸性阳离子交换树脂IR-120+，搅拌过滤，滤液减压浓缩后柱层析纯化得红褐色糖浆状产物，即2-(β-D-吡喃葡萄糖)-1，4-萘(氢)醌或2-(β-D-吡喃半乳糖)-1，4-萘(氢)醌；其中，2-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖)-1，4-萘(氢)醌或2-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃半乳糖)-1，4-萘(氢)醌与甲醇钠的摩尔比为(5～8)∶1，优选的摩尔比为6∶1。
b)酸性条件下脱除保护基将步骤(3)所合成的2-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖)-1，4-萘(氢)醌或2-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃半乳糖)-1，4-萘(氢)醌在氩气保护下加入新鲜制备的乙酰氯的甲醇溶液，室温下静置或搅拌一周，减压除去溶剂，残留物经柱层析纯化得红褐色糖浆状产物，即2-(β-D-吡喃葡萄糖)-1，4-萘(氢)醌或2-(β-D-吡喃半乳糖)-1，4-萘(氢)醌；其中，2-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖)-1，4-萘(氢)醌或2-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃半乳糖)-1，4-萘(氢)醌与乙酰氯的摩尔比为(6～10)∶1，优选的摩尔比为8∶1。
或将步骤(1)所合成的1，4-二烷氧基-2-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖)萘或1，4-二烷氧基-2-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃半乳糖)萘溶于甲醇，氩气保护下加入甲醇钠的甲醇溶液，室温搅拌30～60分钟，减压除去甲醇，残留物经柱层析提纯得白色固体，即1，4-二烷氧基-2-(β-D-吡喃葡萄糖)萘或1，4-二甲氧基-2-(β-D-吡喃半乳糖)萘。
其中1，4-二烷氧基-2-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖)萘或1，4-二甲氧基-2-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃半乳糖)萘与甲醇钠的摩尔比为(6～10)∶1，优选摩尔比为8∶1。
将1，4-二烷氧基-2-(β-D-吡喃葡萄糖)萘或1，4-二甲氧基-2-(β-D-吡喃半乳糖)萘分别经硝酸铈铵(CAN)氧化可制得2-(β-D-吡喃葡萄糖)-1，4-萘醌或2-(β-D-吡喃半乳糖)-1，4-萘醌，具体如下将1，4-二烷氧基-2-(β-D-吡喃葡萄糖)萘或1，4-二烷氧基-2-(β-D-吡喃半乳糖)萘加入硝酸铈铵(CAN)的水溶液，室温搅拌40～90分钟，减压除去水，残留物经柱层析纯化得黄色固体，即目标产物2-(β-D-吡喃葡萄糖)-1，4-萘醌或2-(β-D-吡喃半乳糖)-1，4-萘醌。
其中，1，4-二烷氧基-2-(β-D-吡喃葡萄糖)萘或1，4-二烷氧基-2-(β-D-吡喃半乳糖)萘与硝酸铈胺的摩尔比为1∶(3～5)，优选的摩尔比为1∶3。
本发明设计及合成的碳糖苷化合物与天然或化学合成的生物活性糖苷有较好的化学和结构相似性，糖基为天然存在的无毒副作用的葡萄糖或半乳糖，配基为具有活性羰基的萘醌、具有氢键给体作用酚羟基的萘氢醌。经体外药理活性测试，其中多个化合物显示PTP1B抑制活性和很好的抗肿瘤活性，因此有望作为先导物进行进一步结构优化，由此得到新型的高效低毒的生物活性化合物，具有潜在的抗糖尿病、抗肿瘤新药开发前景。
以下将通过实施例对本发明作进一步的阐述，其目的仅在于更好理解本发明的内容而非限制本发明的保护范围。
实施例1(1)1，4-二甲氧基-2-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖)萘的合成将342.1mg(0.8766mmol)1，2，3，4，6-五-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖和330.0mg(1.753mmol)1，4-对甲氧基萘溶于10mL CH2Cl2，25℃下避光搅拌数分钟至原料完全溶解，然后加入三氟乙酸银(AgOTfa)290.44mg(1.315mmol)，保持25℃，氩气保护下滴加SnCl4的CH2Cl2溶液，持续反应4～5小时，TLC检测显示反应基本结束，加入14mL饱和碳酸氢钠水溶液搅拌10～15min，抽滤除无机物，滤液用二氯甲烷萃取数次，二氯甲烷萃取液以饱和氯化钠溶液洗涤，加入无水硫酸镁干燥，抽滤除去硫酸镁，滤液减压除去溶剂后柱层析分离，洗脱剂为依次为石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1或3∶2(V/V)进行洗提，得1，4-二甲氧基-2-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖)萘，用乙醚和石油醚的混合溶剂重结晶得浅红褐色固体274.1mg，收率59.6％。
产品测试数据如下浅红褐色固体，m.p.70-73℃(乙醚/石油醚)，[α]D23.3＝-17.3084(c＝0.5350，CHCl3)，Rf＝0.45(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1，V/V)1H-NMR(CDCl3，500.13MHz)δ8.23，8.05(2d，2H，J＝8.28和8.15Hz，Ar-H5’，H8’)，7.53(m，2H，Ar-H6’，H7’)，6.76(s，1H，Ar-H3’)，5.56(t，1H，J＝9.41和10.07Hz，H3)，5.44(t，1H，J＝9.22和9.41Hz，H4)，5.30(t，1H，J＝10.15和9.22Hz，H2)，5.13(d，1H，J＝10.15Hz，H1)，4.27(dd，1H，J＝5.19和12.44Hz，H6a)，4.15(dd，1H，J＝1.95和12.44Hz，H6b)，4.01(s，3H，OCH3)，3.97(m，1H，H5)，3.94(s，3H，-OCH3)，2.08，2.05，2.05，2.03(4s，12H，-OAc)。
13C-NMR(CDCl3，125.77MHz)171.35，171.02，170.33，169.78(4C，-C＝O，-OAc)，153.04(C4’，Ar)，149.49(C1’，Ar)，128.80，127.82，127.50，126.91，124.07，123.26，122.90(7C，C3’，C5’-C10’，Ar)，102.12(C2’)，77.08(C5)，75.48(C3)，74.88(C1)，71.58(C2)，69.60(C4)，64.04，63.28(2C，-OCH3)，56.42(C6)，21.42，21.36，21.36，21.13(4C，-CH3，-OAc)MS(ESI)m/e[M+23]+541.1HRMS(ESI)m/e[M+23]+541.1684，计算值541.1686该化合物在浓度为500μM时对蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B(PTP1B)的抑制率为24.16％(2)1，4-二甲氧基-2-(β-D-吡喃葡萄糖)萘的合成取步骤(1)所得到的1，4-二甲氧基-2-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖)萘91.5mg(0.1765mmol)溶于3mLCH3OH，加入0.5mL0.1M CH3ONa的CH3OH溶液，室温搅拌35min，TLC显示反应结束。反应液减压浓缩后柱层析分离，洗脱剂为乙酸乙酯∶甲醇＝8∶1(V/V)，得1，4-二甲氧基-2-(β-D-吡喃葡萄糖)萘，以无水乙醚重结晶后的白色晶体60.1mg，产率97.17％。
产品测试数据如下白色晶体，m.p.80-83℃(乙醚)，[α]D22.6＝2.3333(c＝0.54，CH3OH)，Rf＝0.40(乙酸乙酯∶甲醇＝8∶1，V/V)1H-NMR(D2O，500.13MHz)δ8.20，8.07(2d，2H，J＝8.26和8.30Hz，Ar-H5’，H8’)，7.60(m，2H，Ar-H6’，H7’)，6.96(s，1H，Ar-H3’)，4.87(d，1H，J＝9.71Hz，H1)，3.98(s，3H，-OCH3)，3.90(s，3H，-OCH3)，3.85～3.56(2m，重叠，6H，H2，H3，H4，H5，H6a，H6b，)13C-NMR(D2O，125.77MHz)154.95(C4’，Ar)，150.87(C1’，Ar)，130.56，130.22，129.57，129.09，128.36，124.99，124.73(7C，C3’，C5’-C10’，Ar)，105.36(C2’，Ar)，83.12(C5)，80.26(C3)，78.27(C1)，75.70(C2)，72.64(C4)，66.11，63.66(2C，-OCH3)，58.77(C6)MS(ESI)m/e[M+23]+373.1HRMS(ESI)m/e[M+23]+373.1259，计算值373.1263(3)2-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖)-1，4-萘醌的合成取步骤(1)所得到的1，4-二甲氧基-2-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖)萘280.0mg(0.5400mmol)溶于2mL乙腈，加入硝酸铈胺(CAN)956.7mg(1.745mmol，3eq)的水溶液3mL，室温搅拌约60分钟，TLC显示反应结束。反应液经二氯甲烷萃取后有机相以饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液减压除去溶剂后柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶2(V/V))，得到产物2-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖)-1，4-萘醌219.8mg，产率83.32％。
产品测试数据如下黄色针状晶体，m.p.159-162℃(乙醚/石油醚)，[α]D23.1＝-10.8966(c＝0.58，CHCl3)，Rf＝0.55(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶2，V/V)1H-NMR(CDCl3，500.13MHz)δ8.08(m，2H，Ar-H5’，H8’)，7.56(m，2H，Ar-H6’，H7’)，7.12(s，1H，Ar-H3’)，5.41(t，1H，J＝10.17和8.57Hz，H3)，5.18(t，1H，J＝9.34和10.17Hz，H4)，5.05(t，1H，J＝9.78和9.34Hz，H2)，4.87(d，1H，J＝9.78Hz，H1)，4.27(dd，1H，J＝4.87和12.48Hz，H6a)，4.16(dd，1H，J＝2.0和12.48Hz，H6b)，3.86(m，1H，H5’)，2.10，2.05，2.02，1.87(4s，12H，-OAc)。
13C-NMR(CDCl3，125.77MHz)185.23，184.13(2C，-C＝O，萘醌)，171.35，170.78，170.33，170.21(4C，-C＝O，-OAc)，146.70(C2’)，136.70，134.85，134.72，132.52，127.18，127.09(6C，Ar)，77.01(C5)，74.50(C3)，73.33(C2)，72.88(C1)，69.06(C4)，62.77(C6)，21.44，21.31，21.30，21.14(4C，-CH3，-OAc)MS(ESI)m/e[M+23]+511.1HRMS(ESI)m/e[M+23]+511.1218，计算值511.1216该化合物对7402(肿瘤细胞株)生长有很好的抑制作用，IC50值为60μg/mL；对A375癌细胞株抑制作用迅速有效，IC50值为22.6μg/mL；在浓度为500μM时对PTP1B的抑制率为31.56％。
(4)2-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖)-1，4-萘氢醌的合成取步骤(3)所得的2-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖)-1，4-萘醌103.6mg(0.2121mmol)溶于5mL氯仿，加入Na2S2O4256.9mg(1.475mmol，7eq)水溶液5mL，室温下剧烈搅拌40～60分钟，TLC显示反应结束。分离出有机相，水相用氯仿萃取2次，有机相经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水MgSO4干燥，过滤，滤液减压除去溶剂后经柱层析(二氯甲烷∶乙酸乙酯＝4∶1，V/V)得到2-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖)-1，4-萘氢醌47.6mg，产率45.76％。
产品测试数据如下浅黄褐色粉末状固体，Rf＝0.32(二氯甲烷∶乙酸乙酯＝4∶1，V/V)。
1H-NMR(CDCl3，500.13MHz)δ8.24，8.04(2m，2H，Ar-H5’，H8’)，7.53(m，2H，Ar-H6’，H7’)，6.49(s，1H，Ar-H3’)，5.37(m，3H，H2，H3，H4)，4.69(d，1H，J＝9.54Hz，H1)，4.37(dd，1H，J＝3.76和12.56Hz，H6a)，4.20(dd，1H，J＝2.05和12.56Hz，H6b)，3.93(m，1H，H5)，2.16，2.08，2.01，1.84(4s，12H，-OAc)。
(5)2-(β-D-吡喃葡萄糖)-1，4-萘氢醌的合成a)碱性条件下脱除保护基取步骤(4)所得的2-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖)-1，4-萘氢醌129.4mg(0.2638mmol)在氩气保护下加入0.5mL 0.1M甲醇钠的甲醇溶液，室温下搅拌30～40分钟，TLC显示反应结束，然后加入略过量的酸性阳离子交换树脂IR-120+，搅拌15分钟后过滤，滤液减压浓缩后经柱层析纯化(洗脱剂为乙酸乙酯∶甲醇＝8∶1)得2-(β-D-吡喃葡萄糖)-1，4-萘氢醌78.3mg，产率92.1％。
b)酸性条件下脱除保护基取步骤(4)所得的2-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖)-1，4-萘氢醌321.5mg(0.6555mmol)溶于10mL甲醇，在氩气保护下加入0.8mL新鲜制备的乙酰氯，室温下静置或搅拌一周，减压除去溶剂，残留物经柱层析纯化(乙酸乙酯∶甲醇＝8∶1)得2-(β-D-吡喃葡萄糖)-1，4-萘氢醌146.9mg，产率69.53％；产品测试数据如下红褐色糖浆状物，Rf＝0.38(乙酸乙酯∶甲醇＝8∶1，V/V)1H-NMR(D2O，500.13MHz)δ8.13(m，2H，Ar-H5’，H8’)，7.56(m，2H，Ar-H6’，H7’)，6.89(s，1H，Ar-H3’)，4.88(d，1H，J＝9.71Hz，H1)，3.85(m，1H，H6b)，3.77(dd，1H，J＝4.53和8.85Hz，H6a)，3.75～3.57(2m，重叠，4H，H2，H3，H4，H5)。
(6)2-(β-D-吡喃葡萄糖)-1，4-萘醌的合成a)硝酸铈铵(CAN)氧化法取步骤(2)所得的1，4-二甲氧基-2-(β-D-吡喃葡萄糖)萘392.6mg(1.121mmol)，加入CAN(1.843g，3.362mmol)的水溶液，室温搅拌60～90分钟，减压除去水，残留物柱层析纯化(氯仿∶甲醇＝8∶1)后再经制备板层析分离得2-(β-D-吡喃葡萄糖)-1，4-萘醌(式7)，棕红色浆状物285.8mg，产率79.5％。
b)氧化银氧化法取步骤(5)所得的2-(β-D-吡喃葡萄糖)-1，4-萘氢醌141.9mg(0.4403mmol)溶于2mL异丙醇(或叔丁醇)，加入新鲜制备的氧化银(Ag2O)867.2mg(3.742mmol，8.5eq)，室温下搅拌2～4小时，过滤除去固体，滤液减压浓缩经柱层析提纯(乙酸乙酯∶甲醇＝8∶1，V/V)得2-(β-D-吡喃葡萄糖)-1，4-萘醌15.2mg，产率10.78％。
产品测试数据如下棕红色浆状物，Rf＝0.42(氯仿∶甲醇＝6∶1，V/V)1H-NMR(D2O，500.13MHz)δ8.03，7.98(2m，2H，Ar-H5’，H8’)，7.81(m，2H，Ar-H6’，H7’)，7.13(s，1H，Ar-H3’)，4.64(d，1H，J＝9.52Hz，H1)，3.88(dd，1H，J＝1.28和11.37Hz，H6a)，3.75(dd，1H，J＝5.05和12.40Hz，H6b)，3.61(t，1H，J＝8.72Hz，H3)，3.57～3.50(m，重叠，3H，H2，H4，H5)。
13C-NMR(D2O，125.77MHz)189.56，187.52(2C，-C＝O，萘醌)，150.50(C2’，Ar)，138.98(C3’，Ar)，137.50，137.29(2C，C7’，C8’，Ar)，134.21，133.79(2C，C9’，C10’，Ar)，129.41，128.77(2C，C5’，C6’，Ar)，82.96(C5)，79.98(C3)，77.18(C2)，76.44(C1)，72.40(C4)，63.63(C6)MS(ESI)m/e[M+23]+343.1HRMS(ESI)m/e[M+23]+343.0793，计算值343.0794该化合物在浓度为20μg/mL时对PTP1B的抑制率为23.9％。
实施例2(1)1，4-二甲氧基-2-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃半乳糖)萘的合成操作与实施例1对应部分步骤(1)相同，得到1，4-二甲氧基-2-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃半乳糖)萘，产率为65.0％。
产品测试数据如下浅红褐色固体，m.p.109-112℃(乙醚/石油醚)，[α]D23.1＝+6.9453(c＝3.855，CHCl3)，Rf＝0.45(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1，V/V)1H-NMR(CDCl3，500.13MHz)δ8.24，8.06(2d，2H，J＝8.21和8.10Hz，Ar-H5’，H8’)，7.63(m，2H，Ar-H6’，H7’)，6.81(s，1H，Ar-H3’)，5.73(t，1H，J＝9.91和10.07Hz，H2)，5.58(d，1H，J＝3.09Hz，H4)，5.29(dd，1H，J＝3.09和9.91Hz，H3)，5.10(d，1H，J＝10.07Hz，H1)，4.21～4.13(m，重叠，3H，H5，H6a，H6b)，4.02，3.95(2s，6H，-OCH3)，2.26，2.02，2.01，1.73(4s，12H，-OAc)。
13C-NMR(CDCl3，125.77MHz)171.11，171.01，170.86，169.84(4C，-C＝O，-OAc)，152.94(C4’，Ar)，149.51(C1’，Ar)，128.82，127.79，127.44，126.84，124.35，123.24，122.89(7C，C3’，C5’-C10’，Ar)，102.54(C2’)，75.72(C5)，75.57(C1)，73.36(C3)，68.88(C2)，68.73(C4)，64.00，62.55(2C，-OCH3)，56.40(C6)，21.50，21.34，21.31，21.21(4C，-CH3，-OAc)MS(ESI)m/e[M+23]+541.1HRMS(ESI)m/e[M+Na]+541.1685，计算值541.1686(2)1，4-二甲氧基-2-(β-D-吡喃半乳糖)萘的合成操作与实施例1对应部分步骤(2)相同，得到1，4-二甲氧基-2-(β-D-吡喃葡萄糖)萘，产率为58.91％。
产品测试数据如下白色晶体，m.p.70-72℃(乙醚)，[α]D22.7＝+5.1524(c＝1.05，CH3OH)，Rf＝0.40(为乙酸乙酯∶甲醇＝8∶1，V/V)1H-NMR(D2O，500.13MHz)δ8.21，8.08(2d，2H，J＝8.43和8.21Hz，Ar-H5’，H8’)，7.60(m，2H，Ar-H6’，H7’)，7.09(s，1H，Ar-H3’)，4.83(d，1H，J＝9.76Hz，H1)，4.08(d，1H，J＝3.3Hz，H4)，4.02(t，1H，J＝9.76和11.4Hz，H2)，4.00，3.91(2s，6H，-OCH3)，3.89(m，1H，H5)，3.83(dd，1H，J＝7.5和3.37Hz，H3)，3.72(d，重叠，2H，H6a，H6b)13C-NMR(D2O，125.77MHz)154.87(C4’，Ar)，150.68(C1’，Ar)，130.46，129.87，129.14，128.97，128.67，124.80，124.73(7C，C3’，C5’-C10’，Ar)，105.47(C2’，Ar)，82.00(C5)，78.68(C3)，77.11(C1)，73.10(C2)，72.00(C4)，65.97，63.83(2C，-OCH3)，58.68(C6)
MS(ESI)m/e[M+23]+373.0HRMS(ESI)m/e[M+23]+373.1265，计算值373.1263(3)2-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃半乳糖)-1，4-萘醌的合成操作与实施例1对应部分步骤(3)相同，得到2-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃半乳糖)-1，4-萘醌，产率为94.85％。
产品测试数据如下黄色针状晶体，m.p.109-112℃(乙醚/石油醚)，[α]D23.3＝+4.8684(c＝0.5850，CHCl3)，Rf＝0.55(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶2，V/V)1H-NMR(CDCl3，500.13MHz)δ8.09(m，2H，Ar-H5’，H8’)，7.77(m，2H，Ar-H6’，H7’)，7.21(s，1H，Ar-H3’)，5.53(d，1H，J＝2.67Hz，H4)，5.25(dd，1H，J＝10.14 and 3.2Hz，H3)，5.19(t，1H，J＝10.14and 9.21Hz，H2)，4.86(d，1H，J＝9.21Hz，H1)，4.19～4.06(m，重叠，3H，H6a，H6b，H5)，2.21，2.05，2.00，1.88(4s，12H，-OAc)。
13C-NMR(CDCl3，125.77MHz)185.43，184.28(2C，-C＝O，萘醌)，171.09，170.88，170.64，170.59(4C，-C＝O，-OAc)，147.24(C2’)，136.89，134.81，134.69，132.53，127.14，127.04(6C，Ar)，75.48(C5)，72.95(C3)，72.45(C2)，70.86(C1)，68.20(C4)，62.43(C6)，21.38，21.38，21.26，21.22(4C，-CH3，-OAc)MS(ESI)m/e[M+23]+511.1HRMS(ESI)m/e[M+23]+511.1172，计算值511.1216该化合物明显抑制7402(肿瘤细胞株)生长，浓度为50μg/ml时已基本杀死所有细胞，其IC50值为33μg/mL；对A375癌细胞株存活的抑制作用迅速有效，IC50值为30.38μg/mL；在浓度为20μg/mL时对PTP1B的抑制率为10.8％。
(4)2-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃半乳糖)-1，4-萘氢醌的合成操作与实施例1对应部分步骤(4)相同，得到2-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃半乳糖)-1，4-萘氢醌，产率为69.81％。
产品测试数据如下浅黄褐色粉末状固体，Rf＝0.32(二氯甲烷∶乙酸乙酯＝4∶1，V/V)。
1H-NMR(CDCl3，500.13MHz)δ8.25，8.04(2m，2H，Ar-H5’，H8’)，7.53(m，2H，Ar-H6’，H7’)，6.50(s，1H，Ar-H3’)，5.66(t，1H，J＝10.08和9.88Hz，H2)，5.58(d，1H，J＝3.12Hz，H4)，5.20(dd，1H，J＝10.08和3.2Hz，H3)，4.57(d，1H，J＝9.88Hz，H1)，4.22(dd，2H，J＝1.57和7.21Hz，H6a，H6b)，4.13(m，1H，H5)，2.27，2.21，2.06，1.84(4s，12H，-OAc)。
(5)2-(β-D-吡喃半乳糖)-1，4-萘氢醌的合成碱性条件下脱除保护基操作与实施例1对应部分步骤(5)相同，得2-(β-D-吡喃半乳糖)-1，4-萘氢醌，产率为90.0％。
酸性条件下脱除保护基操作与实施例1对应部分步骤(5)相同，得2-(β-D-吡喃半乳糖)-1，4-萘氢醌，产率为87.97％。
产品测试数据如下红褐色浆状物，Rf＝0.38(乙酸乙酯∶甲醇＝8∶1，V/V)1H-NMR(CDCl3，500.13MHz)δ8.14(m，2H，Ar-H5’，H8’)，7.57(m，2H，Ar-H6’，H7’)，7.01(s，1H，Ar-H3’)，4.83(d，1H，J＝9.71Hz，H1)，4.05(d，1H，J＝2.92Hz，H4)，3.96(t，1H，J＝9.71和9.58Hz，H2)，3.86～3.73(3m，重叠，4H，H3，H5，H6a，H6b)。
(6)2-(β-D-吡喃半乳糖)-1，4-萘醌的合成a)硝酸铈铵(CAN)氧化法操作与实施例1对应部分步骤(6)相同，得2-(β-D-吡喃半乳糖)-1，4-萘醌，产率为78.3％。
b)氧化银氧化法操作与实施例1对应部分步骤(6)相同，得2-(β-D-吡喃半乳糖)-1，4-萘醌，产率为8.9％。
产品测试数据如下棕黄色奖状物，Rf＝0.42(氯仿∶甲醇＝6∶1，V/V)1H-NMR(D2O，500.13MHz)δ7.98(m，2H，Ar-H5’，H8’)，7.81(m，2H，Ar-H6’，H7’)，7.18(s，1H，Ar-H3’)，4.60(s，1H，H1)，4.04(d，1H，J＝2.72Hz，H4)，3.83～3.71(m，重叠，5H，H2，H3，H5，H6a，H6b)。
13C-NMR(D2O，125.77MHz)189.65，187.61(2C，-C＝O，萘醌)，150.82(C2’，Ar)，139.00(C3’，Ar)，137.54，137.31(2C，C7’，C8’，Ar)，134.21，133.77(2C，C9’，C10’，Ar)，129.45，128.80(2C，C5’，C6’，Ar)，82.25(C5)，76.81(C3)，76.72(C1)，74.60(C2)，71.97(C4)，64.04(C6)MS(ESI)m/e[M+23]+343.1HRMS(ESI)m/e[M+23]+343.0793，计算值343.0794该化合物在浓度为20μg/mL时对PTP1B的抑制率为7.7％。
权利要求
1.一种萘醌类吡喃碳糖苷化合物，其具有如式(1)或式(2)所示结构 或 式(1)或式(2)中，R为 或 其中，Ac表示乙酰基。
2.一种用于制备如权利要求1所说的萘醌类吡喃碳糖苷化合物的中间体，其具有如式(3)所示结构 式(3)中，R为 或 R1为C1-C6的烷氧基。
3.如权利要求2所说的中间体，其特征在于，其中R1为C1～C3的烷氧基。
4.如权利要求3所说的中间体，其特征在于，其中R1为甲氧基。
5.一种制备如权利要求1所说的萘醌类吡喃碳糖苷化合物的方法，其特征在于，所说的制备方法的主要步骤是首先由化合物(4)或化合物(5)和化合物(6)反应制得化合物(3a)；然后将化合物(3a)经氧化制得目标物之一、化合物(1a)，将化合物(1a)经还原制得目标物之二、化合物(2a)；最后将化合物(1a)和化合物(2a)分别经醇解制得目标物之三、化合物(1b)和化合物(2b)； 其中R1为C1～C6的烷氧基；Ra为 或 Rb为 或
6.如权利要求5所说的制备方法，其特征在于，所说的制备方法包括如下步骤(1)将化合物(4)或化合物(5)和化合物(6)溶于CH2Cl2或CHCl3，搅拌下投入三氟乙酸银，然后滴加SnCl4的CH2Cl2溶液，在15-60℃下反应4-8小时，反应产物经萃取、柱层析和重结晶分离纯化，得到化合物(3a)；其中，化合物(4)或化合物(5)、化合物(6)、三氟乙酸银和SnCl4的摩尔比为1∶(1.6～2.2)∶(1.0～1.6)∶(0.1～0.5)；(2)将化合物(3a)溶于乙腈或四氢呋喃，加入硝酸铈铵的水溶液，室温搅拌40～100分钟，得到化合物(1a)；其中，化合物(3a)与硝酸铈铵的摩尔比为1∶(3～5)；(3)将化合物(1a)溶于CHCl3，加入低亚硫酸钠的水溶液，室温下搅拌15～45分钟，反应物经萃取、柱层析纯化后得化合物(2a)；其中，化合物(1a)与Na2S2O4的摩尔比为1∶(4～8)；(4)将化合物(1a)或化合物(2a)在氩气保护下加入甲醇钠的甲醇溶液，室温下搅拌30～90分钟，然后加入过量的酸性阳离子交换树脂IR-120+，搅拌过滤，滤液减压浓缩后柱层析纯化得化合物(1b)或化合物(2b)；其中，化合物(1a)或化合物(2a)与甲醇钠的摩尔比为(5～8)∶1；或，将化合物(1a)或化合物(2a)在氩气保护下加入新制备的乙酰氯的甲醇溶液，室温下静置或搅拌一周，减压除去溶剂，残留物经柱层析纯化得化合物(1b)或化合物(2b)；其中，化合物(1a)或化合物(2a)与乙酰氯的摩尔比为(6～10)∶1。
7.一种制备如权利要求2～4中任意一项所说中间体的方法，其特征在于，所说制备方法的主要步骤是首先由化合物(4)或化合物(5)和化合物(6)反应制得化合物(3a)；然后将化合物(3a)醇解得到化合物(3b)； 其中，R1、Ra和Rb的含义与权利要求5中所述相同。
8.如权利要求7所说的制备方法，其特征在于，所说制备方法包括如下步骤(1)将化合物(4)或化合物(5)和化合物(6)溶于CH2Cl2或CHCl3，搅拌下投入三氟乙酸银，然后滴加SnCl4的CH2Cl2溶液，在25℃～60℃下反应4-8小时，反应产物经萃取、柱层析和重结晶分离纯化，得到化合物(3a)；其中，化合物(4)或化合物(5)、化合物(6)、三氟乙酸银和SnCl4的摩尔比为1∶2∶1.5∶0.1；(2)将化合物(3a)溶于甲醇，氩气保护下加入甲醇钠的甲醇溶液，室温搅拌30～60分钟，减压除去甲醇，残留物经柱层析提纯得化合物(3b)；其中化合物(3a)与甲醇钠的摩尔比为(6～10)∶1。
全文摘要
本发明涉及一种(氢)萘醌类吡喃碳糖苷化合物、制备所说碳糖苷化合物的中间体和它们的制备方法。所说的碳糖苷化合物具有式(1)或式(2)所示的结构；所说的中间体具有式(3)所示结构。经体外药理活性测试，其中多个化合物显示PTP1B抑制活性和很好的抗肿瘤活性，因此有望作为先导物进行进一步结构优化，由此得到新型的高效低毒的生物活性化合物，具有潜在的抗糖尿病、抗肿瘤新药开发前景。其中R
文档编号C07D309/10GK1861589SQ20061002739
公开日2006年11月15日 申请日期2006年6月8日 优先权日2006年6月8日
发明者陈国荣, 林丽, 唐燕辉, 薛佳, 贺晓鹏 申请人:华东理工大学