调节cdk、gsk极光激酶活性的吡唑类化合物的利记博彩app

专利名称：：调节cdk、gsk极光激酶活性的吡唑类化合物的利记博彩app
技术领域：
：本发明涉及抑制或调控细胞周期蛋白(Cyclin)依赖性激酶(CDK)、糖原合酶激酶(GSK)和极光(Aurora)激酶活性的吡唑化合物、该化合物在治疗或预防由所述激酶介导的疾病状态或病症中的应用、以及具有激酶抑制或调控活性的新化合物。还提供了包含所述化合物的药物组合物和新型化学中间体。
背景技术：
：蛋白激酶构成了负责控制细胞中的宽范围各种信号转导过程的结构相关的酶的一大族(Hardie，G.和Hanks，S.(1995)TheProteinKinaseFactsBook.IandII，AcademicPress，SanDiego，CA)。可以通过其磷酸化的底物(例如，蛋白-酪氨酸、蛋白-丝氨酸/苏氨酸、脂质等)将这些激酶分成一些族。已经鉴定出了通常与这些激酶族中的各族相当的序列基序(例如，Hanks，S.K.，Hunter，T.，FASEBJ.，9:576-596(1995)；Knighton等人，Science，253:407-414(1991)；Hiles等人，Cell，70:419-429(1992)；Kunz等人，Cell，73:585-596(1993)；Garcia-Bustos等人，EMBOJ.，13:2352-2361(1994))。可以用其调节机理来对蛋白激酶进行特征化。这些机理包括，例如，自自磷酸化作用、通过其它激酶进行的转磷酸作用、蛋白-蛋白相互作用、蛋白-脂质相互作用、和蛋白-多核苷酸相互作用。各蛋白激酶可能受一种以上的机理调节。激酶通过向靶蛋白中加入磷酸酯基而调节着许多不同的细胞过程，所说过程非限制性地包括增生、分化、细胞凋亡、活力、转录、翻译和其它信号转导过程。这些磷酸化事件以可以调控或调节所述靶蛋白生物功能的分子开/关转换的形式起作用。作为对各种细胞外信号(激素、神经递质、生长和分化因子等)、细胞周期事件、环境或营养应激等的响应而发生靶蛋白的磷酸化作用。适宜蛋白激酶在信号转导途径中的功能是可以活化或灭活(直接或间接地)，例如代谢酶、调节蛋白、受体、细胞骨架蛋白、离子通道或泵、或转录因子。在许多疾病中涉及由于蛋白磷酸化作用的受控有缺陷而产生的信号失控，所说的疾病包括例如炎症、癌症、变态反应/哮喘、免疫系统的疾病和病症、中枢神经系统的疾病和病症、以及血管生成。细胞周期蛋白依赖性激酶真核细胞分裂过程可以被广泛地分为被称为G1、S、G2和M的一系列连续相。已经表明细胞周期的各相的正确进程密切依赖于被称为细胞周期蛋白依赖性激酶(cdks)的蛋白家族以及被称为细胞周期蛋白的其同源蛋白伴侣的不同组的间隙和时序调节。Cdks是能以序列依赖性背景在不同多肽的磷酸化作用中用ATP作为底物的cdc2(也被称为cdk1)同源的丝氨酸-苏氨酸激酶蛋白。细胞周期蛋白是特征为包含大约100个氨基酸的同源区(被称为“细胞周期蛋白框”，其可用于结合特定cdk伴侣蛋白和定义对特定cdk伴侣蛋白的选择性)的蛋白族。在细胞周期中，各种cdks和细胞周期蛋白表达水平、降解速率、和活化水平的调控使得循环形成一系列cdk/细胞周期蛋白复合体，其中所述cdks是有酶学活性的。这些复合体的形成控制着通过离散的细胞周期关卡(checkpoints)进行的传代，从而使得细胞分裂过程可以继续。不能满足给定细胞周期关卡处所预必需的生物化学条件，即不能形成所需的cdk/细胞周期蛋白复合体，可能导致细胞周期停滞和/或细胞的细胞凋亡。正如在癌症中所出现的那样，异常的细胞增生常常是因为丧失了正确的细胞周期控制所造成的。因此，抑制cdk的酶活性提供了一种可以阻止和/或破坏异常分裂细胞的分裂的方法。cdks、和cdk复合体的多样性、以及其在介导细胞周期中的关键作用提供了很广范围的可以根据所确定的生物化学原理来对其进行选择可能的治疗目标。从细胞周期的G1相向S相的行进主要是通过与D和E型细胞周期蛋白的成员缔合而由cdk2、cdk3、cdk4和cdk6调节的。所述的D-型细胞周期蛋白似乎表现出有助于使得超越G1限制点进行传代，其中cdk2/细胞周期蛋白E复合体形式对于从G1向S相的转变是关键的。认为随后通过S相和进入到G2的进程需要cdk2/细胞周期蛋白A复合体。有丝分裂和触发了有丝分裂的从G2向M相的转变是由cdk1和A以及B型细胞周期蛋白的复合体调节的。在G1相中，成视网膜母细胞瘤蛋白(Rb)以及相关袋蛋白如p130是cdk(2，4，&6)/细胞周期蛋白复合体的底物。通过G1的进程部分地是由高度磷酸化推进的，因此，Rb和p130被cdk(4/6)/细胞周期蛋白-D复合体灭活。Rb和p130的高磷酸化作用造成了转录因子如E2F的释放以及因此而产生的通过G1和进入S-相所需基因如细胞周期蛋白E的基因的表达。细胞周期蛋白E的表达促进了cdk2/细胞周期蛋白E复合体的形成，其通过Rb的进一步磷酸化作用扩增或维持了E2F水平。所述cdk2/细胞周期蛋白E复合体也磷酸化DNA复制所需的其它蛋白，如NPAT，已经表明在组蛋白生物合成中涉及这一过程。G1行进和G1/S转换也是通过促细胞分裂剂刺激的Myc途径来进行调节的，其被送入到cdk2/细胞周期蛋白E途径中。Cdk2也通过p21水平的p53调节而与p53介导的DNA损害响应途径有关。p21是cdk2/细胞周期蛋白E的蛋白抑制剂，因此，其能阻断或延迟G1/S转换。因此，cdk2/细胞周期蛋白E复合体可能代表了一种在该点时得自Rb、Myc和p53途径的生物化学刺激在一定程度上被整合的点。因此，对于旨在进行阻止、或恢复异常分裂细胞的细胞周期控制的治疗而言，Cdk2和/或cdk2/细胞周期蛋白E复合体代表了良好的目标。还不清楚cdk3在细胞周期中的确切作用。仍然还没有鉴定出其同源的细胞周期蛋白伴侣，但是，已经确定了cdk3的负显性形式延迟了G1中的细胞，从而表明cdk3在调控G1/S转换中起一定作用。虽然绝大多数cdks都参与细胞周期的调节，但是有迹象表明cdk族的某些成员也参与其它生物化学过程。例如cdk5，其是正确的神经元发育所必需的并且已经表明其参与一些神经元蛋白如Tau、NUDE-1、突触蛋白1、DARPP32和Munc18/Syntaxin1A复合体的磷酸化。神经元cdk5通常通过与p35/p39蛋白结合而被活化。但是，Cdk5活性可能通过p25(p35的截短变型)的结合而失控。局部缺血、兴奋性中毒(excitotoxicity)、和β-淀粉样肽(amyloidpeptide)可以诱导p35向p25转化以及随后cdk5活性的失控。因此，已经表明p25参与神经变性疾病，如阿耳茨海默氏病的发病机理并且因此是令人感兴趣的用于对抗这些疾病的疗法的目标。Cdk7是具有cdc2CAK活性并且与细胞周期蛋白H结合的核蛋白。Cdk7已经被鉴定为TFIIH转录复合体(其具有RNA聚合酶IIC-末端区域(CTD)活性)的组分。已经表明其通过Tat-介导的生物化学途径参与HIV-1转录的调节。Cdk8结合细胞周期蛋白C并且已经表明其参与RNA聚合酶II的CTD的磷酸化作用。同样，也已经表明cdk9/细胞周期蛋白-T1复合体(P-TEFb复合体)参与RNA聚合酶II的延长控制。在病毒反式激活蛋白(transactivator)Tat通过其与细胞周期蛋白T1的相互作用而激活HIV-1基因组的转录时也需要PTEF-b。因此，Cdk7、cdk8、cdk9和P-TEFb复合体可能是抗病毒治疗的目标。在分子水平，cdk/细胞周期蛋白复合体活性的调节需要一系列刺激和磷酸化的抑制或者脱磷酸事件。Cdk磷酸化作用是由一组cdk激活激酶(activatingkinases)(CAKs)和/或激酶如wee1、Myt1和Mik1进行的。脱磷酸化作用是由磷酸酶如cdc25(a&c)、pp2a、或KAP进行的。Cdk/细胞周期蛋白复合体活性可由两族内源性细胞蛋白抑制剂进一步进行调节:Kip/Cip族，或INK族。INK蛋白与cdk4和cdk6特异性结合。p16ink4(也被称为MTS1)是在许多原发性癌症中突变或被删除的潜在的肿瘤抑制基因。Kip/Cip族包含蛋白如p21Cip1，Waf1、p27Kip1和p57kip2。如之前所讨论的那样，p21是由p53诱导的并且能灭活cdk2/细胞周期蛋白(E/A)和cdk4/细胞周期蛋白(D1/D2/D3)复合体。在乳癌、结肠癌和前列腺癌中已经观察到非典型的p27表达的低水平。相反，已经表明细胞周期蛋白E在实体瘤中的过表达与患者的预后差有关。已经表明细胞周期蛋白D1的过表达与食管癌、乳癌、鳞状上皮细胞癌、和非小细胞肺癌有关。在上面已经概括了Cdks以及与其有关的蛋白在协调和驱动增生细胞的细胞周期中的关键作用。也已经对cdks在其中起着关键作用的一些生物化学途径进行了描述。因此，可能十分希望研制一些使用在类属上靶向于cdks的疗法的治疗增生性病症，如癌症的单一疗法。认为Cdk抑制剂也可用于治疗其它病症如病毒感染、自身免疫性疾病以及神经变性疾病等。当与其它现存或者新的治疗剂联用治疗时，Cdk靶向疗法还在之前所述的疾病的治疗中提供了一些临床益处。因为不直接与DNA相互作用并且因此降低了继发肿瘤形成的风险，所以靶向于Cdk的抗癌疗法可能具有优于目前许多抗肿瘤剂的优点。弥散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)细胞周期进程是通过细胞周期蛋白、细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)、和CDK-抑制剂(CDKi)(其是负性细胞周期调节剂)的联合作用来进行调节的。p27KIP1是细胞周期调节中的CDKi关键，G1/S转换需要其降解。尽管在增生的淋巴细胞中不表达p27KIP1，但是已经报道了一些侵略性B-细胞淋巴瘤表现出异常的p27KIP1染色。在这种类型的淋巴瘤中发现了p27KIP1异常高的表达。对这些发现的临床相关性进行分析，单变量和多变量分析都表明这类肿瘤中高水平的p27KIP1表达是不利预后的标志。这些结果表明在弥散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)中p27KIP1的表达异常具有不利的临床意义，表明这种异常的p27KIP1蛋白可能通过与其它细胞周期调节物蛋白相互作用而不能发挥机能。(Br.J.Cancer.1999Jul；80(9):1427-34。p27KIP1在弥散性大B细胞淋巴瘤中异常表达并且伴有不利的临床结果。SaezA，SanchezE，Sanchez-BeatoM，CruzMA，ChaconI，MunozE，CamachoFI，Martinez-MonteroJC，MollejoM，GarciaJF，PirisMA.DepartmentofPathology，VirgendelaSaludHospital，Toledo，西班牙。)慢性淋巴细胞性白血病B-细胞慢性淋巴细胞性白血病(CLL)在西半球是最常见的白血病，每年确诊的新病例大约有10,000例(ParkerSL，TongT，BoldenS，WingoPA:Cancerstatistics，1997.Ca.Cancer.J.Clin.47:5，(1997))。相对于其它形式的白血病而言，CLL的总体预后良好，即使最晚期的患者也具有3年的平均存活期。与之前使用的以烷化剂(alkylator)为基础的疗法相比，给症状性CLL患者增加氟达拉滨作为初始治疗可以产生较高的完全响应率(27％对3％)和较长的病情不发展的存活持续期(33对17个月)。虽然在治疗后获得完全临床响应是改善CLL存活的初始步，但是大多数患者不能获得完全缓解或者对氟达拉滨不发生响应。此外，用氟达拉滨进行治疗的所有CLL患者最后都会复发，从而使得单独使用时其作用仅仅是作为单纯的治标剂(RaiKR，PetersonB，EliasL，ShepherdL，HinesJ，NelsonD，ChesonB，KolitzJ，SchifferCA:用之前未进行过治疗的慢性淋巴细胞白血病患者进行的氟达拉滨和苯丁酸氮芥体的随机比较(Arandomizedcomparisonoffludarabineandchlorambucilforpatientswithpreviouslyuntreatedchroniclymphocyticleukemia)。ACALGBSWOG，CTG/NCI-CandECOGInter-GroupStudy.Blood88:141a，1996(abstr552，增刊1)。因此，如果要实现在这种疾病的治疗中取得更大进步，需要确定具有补足氟达拉滨的细胞毒性并且可以取消内在的CLL耐药性因子诱导的抗药性的具有新作用机理的新活性剂。绝大多数研究一致预测造成CLL患者对治疗响应差和存活情况较差的因素是特征在于点突变或染色体17p13缺失的p53功能异常。实际上，在许多独立机构的病例系列中已经证明这些p53功能异常的CLL患者对烷化剂或嘌呤类似物治疗没有响应。引入能克服CLL中与p53突变有关的耐药性的治疗剂将是该疾病治疗中的重大进步。Flavopiridol和CYC202——细胞周期蛋白依赖性激酶的抑制剂——在体外诱导了得自B-细胞慢性淋巴细胞性白血病(B-CLL)的恶性细胞的细胞凋亡。与Flavopiridol接触刺激了半胱天冬酶3活性和p27(kip1)(细胞周期的负调节蛋白，其在B-CLL中过表达)依赖于半胱天冬酶的裂解(Blood.1998Nov15；92(10):3804-16。Flavopiridol通过活化半胱天冬酶-3而在没有bcl-2调节迹象或不依赖功能性p53的情况下诱导了慢性淋巴细胞白血病细胞中的细胞凋亡(Flavopiridolinducesapoptosisinchroniclymphocyticleukemiacellsviaactivationofcaspase-3withoutevidenceofbcl-2modulationordependenceonfunctionalp53).ByrdJC，ShinnC，WaselenkoJK，FuchsEJ，LehmanTA，NguyenPL，FlinnIW，DiehlLF，SausvilleE，GreverMR)。极光激酶最近，已经发现了一族参与细胞周期的G2和M相的被称为极光激酶的新丝氨酸/苏氨酸激酶，并发现其是重要的有丝分裂调节剂。虽然还没有阐明极光激酶的确切作用，但是发现其在有丝分裂关卡控制、染色体动力学和胞质分裂中起一定作用(Adams等人，TrendsCellBiol.，11:49-54(2001)。极光激酶位于分裂期细胞的中心体、双极纺锤体的极上以及有丝分裂器官的中体(mid-body)中。迄今为止，已经在哺乳动物体内发现了极光激酶组的三类成员(E.A.Nigg，Nat.Rev.Mol.CellBiol.2:21-32，(2001))。其是:AuroraA(在文献中也被称为Aurora2)；AuroraB(在文献中也被称为Aurora1)；和AuroraC(在文献中也被称为Aurora3)。所述极光激酶具有高同源性的催化区域，但是其N-末端部分相差很大(KatayamaH，BrinkleyWR，SenS.；极光激酶:在细胞转化和肿瘤发生中的作用(TheAurorakinase:roleincelltransformationandtumorigenesis)；CancerMetastasisRev.2003Dec；22(4):451-64)。已经确定极光激酶A和B的底物包括驱动蛋白-样动力蛋白、纺锤体蛋白、组蛋白H3蛋白、动粒蛋白和肿瘤抑制蛋白p53。认为AuroraA激酶参与纺锤体形成并在G2相早期变得位于中心体上，在该段时期中，其磷酸化与纺锤体有关的蛋白(Prigent等人，Cell，114:531-535(2003)。Hirota等人，Cell，114:585-598，(2003)发现缺失AuroraA蛋白激酶的细胞不能开始有丝分裂。此外，还已经发现(Adams，2001)各种属中AuroraA基因的突变或瓦解导致了有丝分裂异常，包括中心体分离和成熟缺陷、纺锤体畸变和染色体分离缺陷。极光激酶在大多数正常组织中通常以低水平表达，但是具有高比例分裂细胞的组织，例如胸腺和睾丸除外。总之，已经发现在许多人类癌症中极光激酶的水平升高(Giet等人，J.Cell.Sci.112:3591-361，(1999)和Katayama(2003)。此外，AuroraA激酶映射至经常发现在许多人类癌症中被扩增的染色体染色体20q13区域。因此，例如，在人类乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌中已经探测到AuroraA显著过表达(见Zhou等人，Nat.Genet.20:189-193，(1998)，Tanaka等人，CancerRes.，59:2041-2044，(1999)和Han等人，cancerRes.，62:2890-2896，(2002)。此外，Isola，AmericanJournalofPathology147，905-911(1995)已经报道了AuroraA部位(20ql3)的扩增与无结节乳腺癌(node-negativebreastcancer)患者的预后差有关。在人类膀胱癌中观察到了Aurora-A的扩增和/或过表达并且表明Aurora-A的扩增伴有非整倍性的和侵略性的临床行为，见Sen等人，J.Natl.CancerInst，94:1320-1329(2002)。已经在50％以上的直肠结肠癌(见Bischoff等人，EMBOJ.，17:3052-3065，(1998)和Takahashi等人，Jpn.J.CancerRes.，91:1007-1014(2000))、卵巢癌(见Gritsko等人Clin.CancerRes.，9:1420-1426(2003)、和胃部肿瘤(Sakakura等人，BritishJournalofCancer，84:824-831(2001)中探测到了Aurora-A的表达增加。Tanaka等人CancerResearch，59:2041-2044(1999)发现在94％的乳腺的侵入性导管腺癌中有AuroraA过表达的迹象。已经在肾、宫颈、成神经细胞瘤、黑素瘤、淋巴瘤、胰腺和前列腺肿瘤细胞系中发现了高水平的AuroraA激酶(Bischoff等人(1998)，EMBOJ.，17:3052-3065(1998)；Kimura等人J.Biol.Chem.，274:7334-7340(1999)；Zhou等人，NatureGenetics，20:189-193(1998)；Li等人，ClinCancerRes.9(3):991-7(2003)]。Aurora-B在许多人类肿瘤细胞系中的表达水平高，所说肿瘤细胞系包括白血病细胞[Katayama等人，Gene244:1-7)]。这种酶的水平以原发性直肠结肠癌中Duke′s阶段函数的形式增加[Katayama等人，J.NatlCancerInst.，91:1160-1162(1999)]。尽管这种激酶趋于局限于正常组织中的生殖细胞，但是在一些肿瘤细胞系中也探测到了Aurora-3(Aurora-C)的高水平(见Kimura等人JournalofBiologicalChemistry，274:7334-7340(1999))。Takahashi等人，JpnJ.CancerRes.91:1007-1014(2001)]在文章中也报道了Aurora-3在大约50％的直肠结肠癌中过表达。有关极光激酶在增生性病症中的作用的其它报道可参见Bischoff等人，TrendsinCellBiology9:454-459(1999)；Giet等人JournalofCellScience，112:3591-3601(1999)和Dutertre等人Oncogene，21:6175-6183(2002)。Royce等人报道了在大约四分之一的原发性乳腺肿瘤中注意到了Aurora2基因(被称为STK15或BTAK)的表达。(RoyceME，XiaW，SahinAA，KatayamaH，JohnstonDA，HortobagyiG，SenS，HungMC；原发性乳腺肿瘤中的STK15/Aurora-A表达与核极有关，但是与预后无关；Cancer.2004Jan1；100(1):12-9)。子宫内膜癌(EC)包括至少两种类型的癌症:子宫内膜样癌(EECs)是与雌激素有关的肿瘤，其常常是整倍体并且具有良好的预后。非子宫内膜样癌(NEECs；浆液和透明细胞形式)与雌激素无关，并且常常是非整倍体，并且在临床上具有侵略性。还发现Aurora在55.5％的NEECs中被扩增，但是在任何EECs中都未被扩增(P<或＝0.001)(Moreno-BuenoG，Sanchez-EstevezC，CassiaR，Rodriguez-PeralesS，Diaz-UriarteR，DominguezO，HardissonD，AndujarM，PratJ，Matias-GuiuX，CigudosaJC，PalaciosJ.CancerRes.2003Sep15；63(18):5697-702)。Reichardt等人(OncolRep.2003Sep-Oct；10(5):1275-9)已经报道了通过PCR来寻找神经胶质瘤中的Aurora扩增的定量DNA分析表明不同WHO等级的16种肿瘤中的五种(31％)(1xII级，1xIII级，3xIV级)表现出Aurora2基因的DNA扩增。假定Aurora2基因的扩增在人神经胶质瘤中是非随机的遗传变动，其在肿瘤发生(tumourigenesis)的遗传途径中起一定的作用。Hamada等人的结果(Br.J.Haematol.2003May；121(3):439-47)也表明Aurora2是一种有效的候选物，表明其不仅有疾病活性，而且还是非何杰金氏淋巴瘤的肿瘤起源(tumourigenesis)。限制这种基因的功能导致了的肿瘤细胞生长的阻滞，其可能是一种治疗非何杰金氏淋巴瘤的方法。在Gritsko等人的研究中(ClinCancerRes.2003Apr；9(4):1420-6))，用92名患有原发性卵巢肿瘤的患者检查了AuroraA的激酶活性和蛋白水平。体外激酶分析表明在44例病例(48％)中AuroraA激酶活性升高。在52个样本(57％)中探测到AuroraA蛋白水平增加。AuroraA的高蛋白水平与激酶活性升高有很大关系。Li等人获得的结果(Clin.CancerRes.2003Mar；9(3):991-7)表明AuroraA基因在胰腺肿瘤和癌细胞系中被过表达，并且表明AuroraA的过表达可能在胰腺癌发生中起一定作用。同样，已经表明AuroraA基因扩增和相伴的其编码的有丝分裂激酶表达增加在人膀胱癌中伴有非整倍性和侵略性的临床行为。(J.Natl.CancerInst.2002Sep4；94(17):1320-9)。一些小组进行的研究(DutertreS，PrigentC.，Aurora-A过表达使得克服了微管-着丝点附着关卡Mol.Interv.2003May；3(3):127-30和AnandS，Penrhyn-LoweS，VenkitaramanAR.，Aurora-A扩增克服了有丝分裂纺锤体装配关卡，诱导了对紫杉醇的耐受性，CancerCell.2003Jan；3(1):51-62)表明极光激酶活性的过表达与对目前一些癌症治疗的耐受性有关。例如，AuroraA在小鼠胚胎成纤维细胞中的过表达可降低这些细胞对紫杉烷衍生物的细胞毒性作用的敏感性。因此，发现极光激酶抑制剂对于已经对现行疗法形成了耐受性的患者特别有用。基于迄今为止所进行的工作，设想抑制极光激酶，特别是极光激酶A和极光激酶B将是阻止肿瘤发展的有效手段。Harrington等人(NatMed.2004Mar；10(3):262-7)已经证明了极光激酶的抑制剂在体内抑制了肿瘤生长并诱导了肿瘤退化。在这种研究中，极光激酶抑制剂阻断了癌细胞增生，并且还触发了包括白血病、直肠结肠和乳腺细胞系在内的癌细胞系的细胞死亡。此外，还表明其可通过在白血病细胞中诱导细胞凋亡来治疗白血病。VX-680有效杀死了得自患者的难以治疗的原发性急性骨髓性白血病(AML)细胞(Andrews，Oncogene，2005，24，5005-5015)。可能特别服从Aurora抑制剂的癌症包括乳腺癌、膀胱癌、直肠结肠癌、胰腺癌、卵巢癌、非何杰金氏淋巴瘤、神经胶质瘤和非子宫内膜样子宫内膜癌。特别服从Aurora抑制剂的白血病包括急性骨髓性白血病(AML)、慢性隋细胞性白血病(CML)、B-细胞淋巴瘤(套细胞(Mantlecell))、和急性成淋巴细胞性白血病(ALL)。糖原合酶激酶糖原合酶激酶-3(GSK3)是一种作为两种在人体内普遍表达的同工型(GSK3α&betaGSK3β)形式存在的丝氨酸-苏氨酸激酶。已经暗示GSK3在胚胎发育、蛋白合成、细胞增生、细胞分化、微管动力学、细胞活力和细胞凋亡中起作用。已经暗示GSK3参与疾病状态，如糖尿病、癌症、阿耳茨海默氏病、中风、癫痫、运动神经元病和/或头部创伤的进程。种系发生的(Phylogenetically)GSK3与细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)密切相关。GSK3所识别的共有肽底物序列是(Ser/Thr)-X-X-X-(pSer/pThr)，其中X是任何氨基酸(位于(n+1)、(n+2)、(n+3)位上的)，pSer和pThr分别是磷酸-丝氨酸和磷酸-苏氨酸(n+4)。GSK3磷酸化(n)位上的第一个丝氨酸、或苏氨酸。表明位于(n+4)位上的磷酸-丝氨酸或磷酸-苏氨酸似乎是启动GSK3从而得到最大底物翻转所必需的。Ser21上的GSK3α或者Ser9上的GSK3β的磷酸化导致了GSK3的抑制。诱变和肽竞争研究产生了GSK3的磷酸化N-末端能通过自动抑制机理(autoinhibitorymechanism)与磷酸-肽底物(S/TXXXpS/pT)竞争的模型。还有数据表明GSK3α和GSKβ能分别通过酪氨酸279和216的磷酸化作用得到巧妙调节。这些残基向Phe的突变导致了体内激酶活性的降低。GSK3β的X-射线结晶结构有助于人们将眼光扩展到GSK3活化和调节的所有方面。GSK3形成了哺乳动物胰岛素响应途径的一部分并且其能磷酸化糖原合酶并且从而能灭活糖原合酶。因此，认为通过抑制GSK3而产生的糖原合酶活性的上调以及从而产生的糖原合成的上调被认为是对抗II型或非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM):一种其中机体组织变得耐受胰岛素刺激的病症的潜在手段。胰岛素与细胞外胰岛素受体结合触发了肝脏、脂肪、或肌肉组织中细胞的胰岛素响应。其造成了磷酸化以及随后向胰岛素受体底物(IRS)蛋白浆膜的募集。IRS蛋白的进一步磷酸化引起了磷酸肌醇-3激酶(PI3K)向该浆膜的募集，其在该处能释放第二信使磷脂酰肌醇基(phosphatidylinosityl)3，4，5-三磷酸盐(PIP3)。其促进了3-磷酸肌醇-依赖性蛋白激酶1(PDK1)和蛋白激酶B(PKB或Akt)向该膜的共区域化(co-localisation)，在该处，PDK1活化了PKB。PKB能磷酸化并从而能分别通过Ser9或ser21的磷酸化来抑制GSK3α和/或GSKβ。然后GSK3的抑制触发了糖原合酶活性的上调。因此，能抑制GSK3的治疗剂能诱导与胰岛素刺激时所观察到的响应相类似的细胞响应。GSK3的在体内的另一种底物是真核蛋白合成起始因子2B(eIF2B)。eIF2B通过磷酸化作用被灭活并且因此能抑制蛋白的生物合成。因此，GSK3的抑制，例如通过灭活“雷帕霉素的哺乳动物目标”蛋白(mTOR)而产生的抑制可上调蛋白生物合成。最后，有一些迹象表明GSK3活性是通过经由GSK3的磷酸化进行的促细胞分裂剂活化的蛋白激酶(MAPK)途径来进行调节的，GSK3的磷酸化是由激酶如促细胞分裂剂活化的蛋白激酶活化的蛋白激酶1(MAPKAP-K1或RSK)进行的。这些数据表明GSK3活性可能是由致有丝分裂、胰岛素和/或氨基酸刺激调节的。还表明GSK3β是脊椎动物Wnt信号转导途径中的关键组分。已经表明这种生物化学途径对于正常胚胎发育而言是很关键的并且调节着正常组织中的细胞增生。作为Wnt刺激的响应，GSK3被抑制。其可导致GSK3底物如Axin(腺瘤的结肠息肉病(APC)基因产物)和钙紧张素(β-catenin)的去磷酸化。已经表明Wnt途径的异常调节与许多癌症有关。APC和/或钙紧张素中的突变在直肠结肠癌和其它肿瘤中都很常见。也已表明钙紧张素在细胞粘附中是很重要的。因此，GSK3也可在一定程度上调节细胞粘附过程。除已经进行了描述的生物化学途径外，还有一些数据表明GSK3通过磷酸化作用参与调节细胞分裂和参与转录因子如c-Jun、CCAAT/增强子结合蛋白α(C/EBPα)、c-Myc和/或其它底物如活化T-细胞的核因子(NFATc)、热激因子-1(HSF-1)和c-AMP响应元素结合蛋白(CREB)的磷酸化。还表明GSK3在调节细胞凋亡中起一定的作用，但是其具有组织特异性。GSK3通过前细胞凋亡(pro-apoptotic)机理对细胞凋亡进行的调节可能与可能发生神经元细胞凋亡的医学情况特别相关。这些情况的实例有头部创伤、中风、癫痫、阿耳茨海默氏病和运动神经元病、进行性核上性麻痹、corticobasal变性、和皮克氏病。已经在体外试验中表明GSK3能高度磷酸化与微管有关的蛋白Tau。Tau的高度磷酸化破坏了其与微管的正常结合并且还可导致细胞内Tau丝的形成。认为这些细丝的逐渐积聚最终导致了神经元机能障碍和变性。因此，通过抑制GSK3来抑制Tau的磷酸化可能提供了一种限制和/或预防神经变性作用的手段。现有技术WO02/34721(DuPont)公开了一类作为细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的茚并[1，2-c]吡唑-4-酮类。WO01/81348(BristolMyersSquibb)描述了5-硫代-、亚磺酰基-和磺酰基吡唑并[3，4-b]-吡啶类作为细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的应用。WO00/62778(也是BristolMyersSquibb)公开了一类蛋白酪氨酸激酶抑制剂。WO01/72745A1(Cyclacel)描述了2-取代的4-杂芳基-嘧啶类以及其制备、包含其的药物组合物以及其作为细胞周期蛋白-依赖性激酶(cdks)抑制剂的应用以及因此产生的其用于治疗增生性病症如癌症、白血病、牛皮癣等的应用。WO99/21845(Agouron)描述了用于抑制细胞周期蛋白依赖性激酶(cdks)，如CDK1、CDK2、CDK4、和CDK6的4-氨基噻唑衍生物。该发明还涉及包含该类化合物的药物组合物的治疗或预防应用以及通过给药有效量该类化合物来治疗恶性肿瘤和其它病症的方法。WO01/53274(Agouron)公开了一类作为CDK激酶抑制剂的化合物，其包含与含N杂环基团相连的酰胺-取代的苯环。WO01/98290(Pharmacia&Upjohn)公开了一类作为蛋白激酶抑制剂的3-氨基羰基-2-甲酰氨基噻吩衍生物。叙述了该类化合物具有多种蛋白激酶活性。WO01/53268和WO01/02369(Agouron)公开了一些通过抑制蛋白激酶如细胞周期蛋白依赖性激酶或酪氨酸激酶来调节或抑制细胞增生的化合物。WO00/39108和WO02/00651(都属于DuPontPharmaceuticals)描述了一大类杂环化合物，这些化合物是胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶，尤其是因子Xa和凝血酶的抑制剂。叙述了这些化合物可用作抗凝剂或用于预防血栓栓塞性病症。US2002/0091116(Zhu等人)、WO01/1978和WO01/64642分别公开了不同组的对因子Xa有活性的杂环化合物。WO03/035065(Aventis)公开了一大类作为蛋白激酶抑制剂的苯并咪唑衍生物，但是其没有公开其对CDK激酶或GSK激酶有活性。WO97/36585和US5,874,452(都属于Merck)公开了是法尼基转移酶抑制剂的联杂芳基化合物。WO03/066629(Vertex)公开了作为GSK-3抑制剂的苯并咪唑基吡唑胺。WO97/12615(WarnerLambert)公开了作为15-脂肪氧合酶抑制剂的苯并咪唑类。WO2004/54515(SmithKlineBeechamCorporation)公开了一类作为血小板生成素拟似物的苯并咪唑类。WO2004/41277(Merck)公开了一类作为雄激素受体调节剂的氨基-苯并咪唑类。WO2005/028624(Plexxikon)公开了用于具有对抗蛋白激酶活性的化合物的框架(scaffolds)。我们的早期国际专利申请号PCT/GB2004/002824(WO2005/002552)公开了一类作为CDK、极光激酶和GSK激酶抑制剂的被取代的1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲类。在WO2005/002552中具体命名并举例说明了的这些化合物中的一种是1-(2，6-二氟苯基)-N-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲。在WO2005/002552的实验部分中，描述了游离碱形式的1-(2，6-二氟苯基)-N-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲的制备。
发明内容发明概述本发明提供了具有细胞周期蛋白依赖性激酶抑制或调节活性和糖原合酶激酶-3(GSK3)抑制或调节活性、和/或极光激酶抑制或调节活性的化合物，并且认为该类化合物可用于预防或治疗由所述激酶介导的疾病状态或病症。因此，例如，认为本发明的化合物可用于缓解或降低癌症的发生率。在第一方面，本发明提供了式(I)的化合物或其盐、溶剂化物、互变异构体或N-氧化物，其中M选自基团D1和基团D2:并且其中:(A)当M是基团D1时:X选自O、NH和NCH3；A选自一条键和基团NR2，其中R2是氢或甲基；E选自一条键、CH2、CH(CN)和C(CH3)2；R1选自:(i)任选地被羟基、氟、氨基、甲基氨基、甲基或乙基取代的3至5个环成员的环烷基；(ii)包含1或2个选自O、N、S和SO2的杂原子环成员的4至6个环成员的饱和杂环基团，所述杂环基团任选地被C1-4烷基、氨基或羟基所取代；但是不包括未被取代的4-吗啉基、未被取代的四氢吡喃-4-基、未被取代的2-吡咯烷基、以及未被取代的和1-取代的哌啶-4-基；(iii)下式的2，5-取代的苯基:其中(a)当X是NH或N-CH3时，R3选自氯和氰基；和(b)当X是O时，R3是CN；(iv)基团CR6R7R8，其中R6和R7各自选自氢和甲基，和R8选自氢、甲基、C1-4烷基磺酰基甲基、羟基甲基和氰基；(v)任选地被一个或两个选自甲基、乙基、甲氧基和乙氧基的取代基取代的哒嗪-4-基；(vi)被取代的咪唑并噻唑基，其中所述取代基选自甲基、乙基、氨基、氟、氯、氨基和甲基氨基；和(vii)任选地被取代的1，3-二氢-异吲哚-2-基或任选地被取代的2，3-二氢-吲哚-1-基，其中在各种情况中所述的任选的取代基选自卤素、氰基、氨基、C1-4单-和二烷基氨基、CONH2或CONH-C1-4烷基C1-4烷基和C1-4烷氧基，其中所述的C1-4烷基和C1-4烷氧基任选地被羟基、甲氧基、或氨基所取代；(viii)任选地被一个或两个选自羟基、卤素、氰基、氨基、C1-4单-和二烷基氨基、CONH2或CONH-C1-4烷基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基所取代的3-吡啶基，其中所述的C1-4烷基和C1-4烷氧基任选地被羟基、甲氧基、或氨基所取代；但是不包括化合物2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-甲酸[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺和2，6-二甲氧基-N-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-烟酰胺；(ix)任选地被一个或两个选自卤素、氰基、氨基、C1-4单-和二烷基氨基、CONH2或CONH-C1-4烷基C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代的硫代吗啉或其S-氧化物或S，S-二氧化物，其中所述的C1-4烷基和C1-4烷氧基任选地被羟基、甲氧基、或氨基所取代；和当E-A是NR2时，R1还选自:(x)2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、3，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2，4，6-三氟苯基、2-甲氧基苯基、5-氯-2-甲氧基苯基、环己基、未被取代的4-四氢吡喃基和叔-丁基；(xi)基团NR10R11，其中R10和R11各自是C1-4烷基或R10和R11相连从而NR10R11形成一种任选地包含选自O、N、S和SO2的第二个杂原子环成员的4至6个环成员的饱和杂环基团，所述杂环基团任选地被C1-4烷基、氨基或羟基所取代；(xii)任选地一个或两个选自羟基、卤素、氰基、氨基、C1-4单-和二烷基氨基、CONH2、CONH-C1-4烷基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基所取代的吡啶酮，其中所述的C1-4烷基和C1-4烷氧基任选地被羟基、甲氧基、或氨基所取代；当E-A是C(CH3)2NR2或CH2-NR2时，R1还选自:(xiii)未被取代的2-呋喃基和2，6-二氟苯基；和当E-A是C(CH3)2NR2时，R1还选自:(xiv)未被取代的苯基；和当E是CH2时，R1还选自:(xv)未被取代的四氢吡喃-4-基；和(B)当M是基团D2时:A选自一条键和基团NR2，其中R2是氢或甲基；E选自一条键、CH2、CH(CN)和C(CH3)2；R1选自:(xvi)下式的2-取代的3-呋喃基:其中R4和R5相同或不同并且选自氢和C1-4烷基，或者R4和R5相连从而NR4R5形成一种任选地包含第二个选自O、NH、NMe、S或SO2的杂原子或基团的5-或6-员饱和杂环基团，所述的5-或6-员饱和杂环任选地被羟基、氟、氨基、甲基氨基、甲基或乙基所取代；(xvii)下式的5-取代的2-呋喃基:其中R4和R5相同或不同并且选自氢和C1-4烷基，或者R4和R5相连从而NR4R5形成一种任选地包含第二个选自O、NH、NMe、S或SO2的杂原子或基团的5-或6-员饱和杂环基团，所述的5-或6-员饱和杂环基团任选地被羟基、氟、氨基、甲基氨基、甲基或乙基所取代；前提是所述化合物不是5-哌啶-1-基甲基-呋喃-2-甲酸[3-(5，6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺；(xviii)下式的基团:其中R9是氢、甲基、乙基或异丙基；G是CH、O、S、SO、SO2或NH并且所述基团任选地被一、二或三个选自C1-4烃基、羟基、C1-4烃氧基、氟、氨基、单-和二-C1-4烷基氨基的取代基所取代，和其中所述的C1-4烃基和C1-4烃氧基各自任选地被羟基、氟、氨基、单-或二-C1-4烷基氨基所取代；和(xix)下式的3，5-二取代的苯基:其中X选自O、NH和NCH3；(C)当M是基团D1时:和X是O；A是基团NR2，其中R2是氢；E是一条键；和R1是2，6-二氟苯基时；则式(I)的化合物是一种酸加成盐，其选自与下列酸形成的盐，所说的酸选自乙酸、己二酸、藻酸、抗坏血酸(例如L-抗坏血酸)、天门冬氨酸(例如L-天门冬氨酸)、苯磺酸、苯甲酸、樟脑酸(例如(+)樟脑酸)、癸酸、辛酸、碳酸、柠檬酸、环己烷氨基磺酸、十二烷酸盐，十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、葡萄糖醛酸(例如D-葡萄糖醛酸)、谷氨酸(例如L-谷氨酸)、α-氧代戊二酸、乙醇酸、马尿酸、盐酸、羟乙基磺酸、异丁酸、乳酸(例如(+)-L-乳酸和(±)-DL-乳酸)、乳糖酸、月桂基磺酸、马来酸、苹果酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、甲磺酸、粘酸、萘磺酸(例如萘-2-磺酸)、萘-1，5-二磺酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、扑酸、磷酸、丙酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸(例如(+)-L-酒石酸)、硫氰酸、甲苯磺酸(例如对-甲苯磺酸)、戊酸和xinafoicacids。在一个实施方案中，基团M是上面式(I)的小组(A)和(B)中所定义的基团D1或D2。在另一个实施方案中，基团M是基团D1并且式(I)的化合物是上面式(I)的小组(C)中所定义的1-(2，6-二氟苯基)-N-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲的酸加成盐。在一个特定的实施方案中，本发明提供了1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲的盐或游离碱，并且特别是其乳酸盐。本发明还提供了1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲以及其盐(例如酸加成盐)、溶剂化物、互变异构体或N-氧化物的新应用。本发明特别是还提供了:·如这里所定义的式(I)、(II)、(III)或(XXX)或其任何小组或实施例的化合物用于制备预防或治疗由细胞周期蛋白依赖性激酶或糖原合酶激酶-3所介导的疾病状态或病症的药物的应用。·一种预防或治疗由细胞周期蛋白依赖性激酶或糖原合酶激酶-3所介导的疾病状态或病症的方法，该方法包括给有此需要的个体给药如这里所定义的式(I)、(II)、(III)或(XXX)或其任何小组或实施例的化合物。·一种缓解或降低由细胞周期蛋白依赖性激酶或糖原合酶激酶-3所介导的疾病状态或病症的发生率的方法，该方法包括给有此需要的个体给药如这里所定义的式(I)、(II)、(III)或(XXX)或其任何小组或实施例的化合物。·一种治疗哺乳动物中包含异常的细胞生长或者由异常的细胞生长所导致的疾病或病症的方法，该方法包括以有效抑制异常细胞生长的数量给所述哺乳动物给药如这里所定义的式(I)、(II)、(III)或(XXX)或其任何小组或实施例的化合物。·一种缓解或降低哺乳动物中包含异常的细胞生长或者由异常的细胞生长所导致的疾病或病症的发生率的方法，该方法包括以有效抑制异常细胞生长的数量给所述哺乳动物给药如这里所定义的式(I)、(II)、(III)或(XXX)或其任何小组或实施例的化合物。·一种治疗哺乳动物中包含异常的细胞生长或者由异常的细胞生长所导致的疾病或病症的方法，该方法包括以有效抑制cdk激酶(如cdk1或cdk2)或糖原合酶激酶-3活性的数量给所述哺乳动物给药如这里所定义的式(I)、(II)、(III)或(XXX)或其任何小组或实施例的化合物。·一种缓解或降低哺乳动物中包含异常的细胞生长或者由异常的细胞生长所导致的疾病或病症的发生率的方法，该方法包括以有效抑制cdk激酶(如cdk1或cdk2)或糖原合酶激酶-3活性的数量给所述哺乳动物给药如这里所定义的式(I)、(II)、(III)或(XXX)或其任何小组或实施例的化合物。·一种抑制细胞周期蛋白依赖性激酶或糖原合酶激酶-3的方法，该方法包括将所述激酶与抑制该激酶的如这里所定义的式(I)、(II)、(III)或(XXX)或其任何小组或实施例的化合物进行接触。·一种通过用如这里所定义的式(I)、(II)、(III)或(XXX)或其任何小组或实施例的化合物抑制细胞周期蛋白依赖性激酶或糖原合酶激酶-3的活性来调节细胞过程(例如细胞分裂)的方法。·如这里所定义的式(I)、(II)、(III)或(XXX)或其任何小组或实施例的化合物用于制备预防或治疗特征为极光激酶(例如AuroraA激酶和/或AuroraB激酶)上调的疾病或病症的药物的应用。·如这里所定义的式(I)、(II)、(III)或(XXX)或其任何小组或实施例的化合物用于制备预防或治疗癌症的药物的应用，所说的癌症是特征为极光激酶(例如AuroraA激酶和/或AuroraB激酶)上调的癌症。·如这里所定义的式(I)、(II)、(III)或(XXX)或其任何小组或实施例的化合物用于制备预防或治疗选自具有AuroraA基因的Ile31变型的亚群的患者的癌症的药物的应用。·如这里所定义的式(I)、(II)、(III)或(XXX)或其任何小组或实施例的化合物用于制备预防或治疗已经被确诊成为具有AuroraA基因的Ile31变型的亚群的一形成部分的患者的癌症的药物的应用。·一种预防或治疗特征为极光激酶(例如AuroraA激酶和/或AuroraB激酶)上调的疾病或病症的方法，该方法包括给药如这里所定义的式(I)、(II)、(III)或(XXX)或其任何小组或实施例的化合物。·一种缓解或降低特征为极光激酶(例如AuroraA激酶和/或AuroraB激酶)上调的疾病或病症的发生率的方法，该方法包括给药如这里所定义的式(I)、(II)、(III)或(XXX)或其任何小组或实施例的化合物。·一种预防或治疗患有或者怀疑患有癌症的患者的癌症(或者缓解或降低其发生率)的方法；该方法包括(i)对患者进行诊断试验以确定该患者是否具有AuroraA基因的Ile31变型；和(ii)在患者的确具有所述变型的情况中，其后给该患者给药如这里所定义的具有极光激酶抑制活性的式(I)、(II)、(III)或(XXX)或其任何小组或实施例的化合物。·一种预防或治疗特征为极光激酶(例如AuroraA激酶和/或AuroraB激酶)上调的疾病状态或病症(或者缓解或降低其发生率)的方法；该方法包括(i)对患者进行诊断试验以探测极光激酶上调的标志特征和(ii)在该诊断试验表明极光激酶上调的情况中，其后给该患者给药如这里所定义的具有极光激酶抑制活性的式(I)、(II)、(III)或(XXX)或其任何小组或实施例的化合物。·一种预防或治疗特征为(a)CDK激酶活动过度；和/或(b)一种途径对正常CDK活性敏化；和/或(c)细胞周期蛋白E上调的疾病状态或病症(或者缓解或降低其发生率)的方法；该方法包括(i)对患者进行诊断试验以探测(a)和/或(b)和/或(c)的标志特征；和(ii)在该诊断试验表明存在(a)和/或(b)和/或(c)的情况中，其后给该患者给药如这里所定义的具有CDK激酶抑制活性的式(I)、(II)、(III)或(XXX)或其任何小组或实施例的化合物。·一种治疗方法、医学应用或者用于应用的化合物，其中将如这里所定义的式(I)、(II)、(III)或(XXX)或其任何小组或实施例的化合物给药于(例如以治疗有效量进行给药)通过这里所述的任何一种或多种诊断试验被确定为患有一种容易受到用所述化合物进行的治疗影响的疾病或病症的患者亚群。·如这里所定义的式(I)、(II)、(HI)或(XXX)或其任何小组或实施例的化合物用于制备预防或治疗这里所述的疾病状态的药物的应用。·用于预防或治疗这里所述的疾病状态的如这里所定义的式(I)、(II)、(III)或(XXX)或其任何小组或实施例的化合物。·一种预防或治疗这里所述的疾病状态或病症(或者缓解或降低其发生率)的方法，该方法包括给所述哺乳动物给药治疗有效量如这里所定义的式(I)、(II)、(III)或(XXX)或其任何小组或实施例的化合物。·一种包含如这里所定义的式(I)、(II)、(III)或(XXX)或其任何小组或实施例的化合物和可药用载体的药物组合物。·一种用于以水溶液形式进行给药的药物组合物，该药物组合物包含在水中的溶解度高于1mg/ml，典型地高于5mg/ml，更典型地高于15mg/ml，更典型地高于20mg/ml并且优选地高于25mg/ml的盐形式的如这里所定义的式(I)、(II)、(III)或(XXX)或其任何小组或实施例的化合物。·用于医学中的如这里所定义的式(I)、(II)、(III)或(XXX)或其任何小组或实施例的化合物。·用于上面和这里其它地方所述的任何应用和方法的这里所定义的化合物。·用于治疗B-细胞淋巴瘤的这里所定义的式(I)、(II)、(III)或(XXX)或其任何小组或实施例的化合物或其盐(例如酸加成盐)、溶剂化物、互变异构体或N-氧化物。·用于治疗慢性淋巴细胞性白血病的这里所定义的式(I)、(II)、(III)或(XXX)或其任何小组或实施例的化合物或其盐(例如酸加成盐)、溶剂化物、互变异构体或N-氧化物。·用于治疗弥散性大B细胞淋巴瘤的这里所定义的式(I)、(II)、(III)或(XXX)或其任何小组或实施例的化合物或其盐(例如酸加成盐)、溶剂化物、互变异构体或N-氧化物。·一种通过给需要该类治疗的患者给药这里所定义的式(I)、(II)、(III)或(XXX)或其任何小组或实施例的化合物或其盐(例如酸加成盐)、溶剂化物、互变异构体或N-氧化物来治疗B-细胞淋巴瘤，弥散性大B细胞淋巴瘤或慢性淋巴细胞性白血病的方法。·用于治疗白血病，特别是复发的或难治的急性骨髓性白血病、骨髓异常增生综合征、急性淋巴细胞性白血病和慢性髓细胞性白血病的这里所定义的式(I)、(II)、(III)或(XXX)或其任何小组或实施例的化合物或其盐(例如酸加成盐)、溶剂化物、互变异构体或N-氧化物。·用于上面和这里其它地方所述的任何应用和方法的1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲的酸加成盐或游离碱并且特别是其乳酸盐。一般优选参数和定义除非在上下文中特别指出，否则下面的一般性优选参数和定义适用于部分D1、D2、A、E、X、Xa和R1至R9、以及其各种小组、子定义、实施例和实施方案中的各种情况。除非在上下文中需要特别说明，否则涉及这里式(I)的任何情况都被理解为包括式(II)至(VIII)以及式(I)中化合物的任何其它小组。这里所用的术语极光激酶的上调被定义为包括极光激酶的表达增加或过表达(包括基因扩增(即多基因拷贝)和由转录作用造成的表达增加)以及极光激酶的活性过度和活化(包括由突变造成的活化)。这里所用的术语“饱和的”指的是其中在环原子之间没有多重键的环。不管其是单独使用还是作为一种复合术语如“烃氧基”的一部分，这里所用的术语“烃基”是一种包括具有全碳骨架的脂族和脂环族(alicyclic)基团的通用术语。烃基的实例包括烷基、环烷基、环链烯基、链烯基、炔基、环烷基烷基、环链烯基烷基。特定的烃基是饱和的基团如烷基和环烷基。烃氧基的实例包括烷氧基、环烷氧基、环链烯氧基、链烯氧基、炔氧基、环烷基烷氧基、环链烯基烷氧基。具体的烃氧基是饱和基团如烷氧基。这里所用的前缀“C1-n”(其中n是整数)指的是给定基团中碳原子的数目。因此，C1-4烃基包含1至4个碳原子，而C1-3烃氧基包含1至3个碳原子，依此类推。C1-4烃基的实例包括C1-3烃基或C1-2烃基，具体实例是选自C1、C2、C3和C4烃基的任何单个值或者这些值的组合。术语“烷基”包括直链和支链烷基。烷基的实例有甲基、乙基、丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、和叔-丁基。环烷基的实例有这些衍生自环丙烷、环丁烷和环戊烷的基团。链烯基的实例有乙烯基(vinyl)、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、异丙烯基、丁烯基和丁-1，4-二烯基。环链烯基的实例有环丙烯基和环丁烯基。炔基的实例有乙炔基和2-丙炔基(炔丙基)。环烷基烷基和环链烯基烷基的实例包括环丙基甲基。烷氧基的实例有甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异-丙氧基、正-丁氧基、异丁氧基和叔-丁氧基。当烷基形成单-烷基氨基或二烷基氨基的一部分时，该烷基可以是上述烷基实例中的任何一种。特定的烷基氨基和二烷基氨基是甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、正-丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、异丁基氨基和异-丁基氨基。特定的烷基-和二烷基氨基是甲基氨基和二甲基氨基。这里所用的术语“饱和的杂环基团”指的是在毗邻环成员之间不包含多重键的杂环基团。所述的饱和杂环基团可以包含1或2个选自O、S和N的杂原子环成员。根据上下文，所述杂环基团可以包含例如，环状醚部分(例如在四氢呋喃和二噁烷的情况中)、环状硫醚部分(例如在四氢噻吩和二噻烷的情况中)、环状胺部分(例如在吡咯烷的情况中)、环状酰胺部分(例如在吡咯烷酮的情况中)、环状硫代酰胺、环状硫代酸酯、环状脲(例如在咪唑烷-2-酮的情况中)、环状酯部分(例如在丁内酯的情况中)、环状砜(例如在环丁砜和二氧噻吩烯(sulpholene)的情况中)、环状亚砜、环状磺酰胺以及其组合(例如硫代吗啉)。除非说明，否则所述饱和杂环基团典型地为单环并且通常包含4、5或6个环成员。包含4个环成员的饱和杂环基团的特定实例是氮杂环丁烷基。包含5个环成员的饱和杂环基团的实例包括吡咯烷(例如1-吡咯烷基、2-吡咯烷基和3-吡咯烷基)、吡咯烷酮、四氢呋喃、和四氢噻吩。包含6个环成员的饱和杂环基团的实例包括吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉S-氧化物、硫代吗啉S，S-二氧化物、哌啶(例如1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基和4-哌啶基)、哌啶酮、二噁烷、四氢吡喃(例如4-四氢吡喃基)、哌嗪酮、哌嗪、和N-烷基哌嗪类如N-甲基哌嗪。式(I)的(A)和(B)小组中D1、D2、A、E、R1至R9和X的具体实施方案和优选方案在一个一般性实施方案中，M是基团D1。在另一个一般性实施方案中，M是基团D2。X选自O、NH和NCH3。在一个特定的实施方案中，X是O。A选自一条键和基团NR2，其中R2是氢或甲基。在一个实施方案中，A是一条键。在另一个实施方案中，A是基团NR2，其中R2是氢或甲基。E选自一条键、CH2、CH(CN)和C(CH3)2。在化合物的一个小组中，E是一条键。在化合物的另一个小组中，E是CH2。在这些化合物的另一个小组中，E是CH(CN)。在化合物的另一个小组中，E是C(CH3)2。当M是基团D1时，R1可以选自基团(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)、(vi)、(vii)、(viii)、(ix)、(x)、(xi)和(xii)。当M是基团D1和E-A是C(CH3)2NR2或CH2-NR2时，R1还可以选自:(xiii)未被取代的2-呋喃基和2，6-二氟苯基。当M是基团D1和E-A是C(CH3)2NR2时，R1还可以选自:(xiv)未被取代的苯基。当M是基团D1和E是CH2时，R1还可以选自:(xv)未被取代的四氢吡喃-4-基。在基团(i)至(xv)的目录中的各基团表示本发明的单独实施方案。在实施方案(i)中，R1是任选地被羟基、氟、氨基、甲基氨基、甲基或乙基取代的3至5个环成员的环烷基。特定的环烷基是任选地被取代的环丙基和环丁基，更典型地是任选地被取代的环丙基。在一个优选的实施方案中，R1是未被取代的环丙基。在实施方案(ii)中，R1是包含1或2个选自O、N、S和SO2的杂原子环成员的4至6个环成员的饱和杂环基团，所述杂环基团任选地被C1-4烷基、氨基或羟基所取代；但是不包括未被取代的4-吗啉基、未被取代的四氢吡喃-4-基、未被取代的2-吡咯烷基、以及未被取代的和1-取代的哌啶-4-基。在上面一般优选参数和定义中陈述了饱和杂环基团的实例。饱和杂环基团的特定实例包括:·包含单一的选自O、N和S的杂原子环成员的5员环(未被取代的2-吡咯烷基除外)；·包含两个选自O、N和S的杂原子环成员的6员环(未被取代的4-吗啉基除外)。所述的饱和杂环基团可以被取代或未被取代。在一个实施方案中，其未被取代。在另一个实施方案中，其被一个或两个C1-4烷基，例如一个或两个甲基所取代。一种特定的饱和杂环基团是任选地被取代的四氢呋喃基(例如四氢呋喃-2基和四氢呋喃-3-基)，更优选地是未被取代的四氢呋喃基团。在实施方案(iii)中，R1是下式的2，5-取代的苯基:其中(a)当X是NH或N-CH3时，R3选自氯和氰基；和(b)当X是O时，R3是CN。在实施方案(iii)中的化合物的一个小组中，X是N-CH3和R3选自氯和氰基。在实施方案(iii)中的化合物的另一个小组中，X是O和R3是CN。在实施方案(iv)中，R1是基团CR6R7R8，其中R6和R7各自选自氢和甲基，和R8选自氢、甲基、C1-4烷基磺酰基甲基、羟基甲基和氰基。在实施方案(iv)中，R1的特定实例是甲基、氰基甲基、HOCH2C(CH3)2-和2-甲基磺酰基乙基。在实施方案(iv)中，R1的另一个特定实例是甲基和异丙基。在实施方案(v)中，R1是任选地被一个或两个选自甲基、乙基、甲氧基和乙氧基的取代基取代的哒嗪-4-基。该哒嗪基可以是哒嗪-3-基或哒嗪-4-基，但是典型地是哒嗪-4-基。特定的取代基是甲氧基和，例如，该哒嗪基可以携带两个甲氧基取代基。在实施方案(vi)中，R1是被取代的咪唑并噻唑基，其中所述取代基选自甲基、乙基、氨基、氟、氯、氨基和甲基氨基。一种特定的取代基是甲基。在实施方案(vii)中，R1是任选地被取代的1，3-二氢-异吲哚-2-基或任选地被取代的2，3-二氢-吲哚-1-基，其中在各种情况中所述的任选的取代基选自卤素、氰基、氨基、C1-4单-和二烷基氨基、CONH2或CONH-C1-4烷基C1-4烷基和C1-4烷氧基，其中所述的C1-4烷基和C1-4烷氧基任选地被羟基、甲氧基、或氨基所取代。特定的取代基选自甲基、乙基、氟、氯(优选地仅位于该二氢吲哚或二氢异吲哚的芳族环上)、CONH2、氨基、甲基氨基、二甲基氨基和甲氧基。在实施方案(vii)中的化合物的一个小组中，其二氢异吲哚或二氢吲哚各自未被取代。在实施方案(viii)中，R1是任选地被一个或两个选自羟基、卤素、氰基、氨基、C1-4单-和二烷基氨基、CONH2或CONH-C1-4烷基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基所取代的3-吡啶基，其中所述的C1-4烷基和C1-4烷氧基任选地被羟基、甲氧基、或氨基所取代；前提是其不能形成化合物2，6-二甲氧基-N-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-烟酰胺或化合物2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-甲酸[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺。在一个实施方案中，R1是任选地被一个或两个选自羟基、卤素、氰基、氨基、C1-4单-和二烷基氨基、CONH2或CONH-C1-4烷基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基所取代的3-吡啶基，其中所述的C1-4烷基和C1-4烷氧基任选地被羟基、甲氧基、或氨基所取代，但是，其中R1是3-吡啶基，X是O，A是一条键和E是一条键，其吡啶基具有一个或两个选自卤素、氰基、氨基、C1-4单-和二烷基氨基、CONH2或CONH-C1-4烷基、C1-4烷基和C2-4烷氧基的取代基，其中所述的C1-4烷基和C1-4烷氧基任选地被羟基、甲氧基、或氨基所取代。特定的取代基选自甲基、乙基、氟、氯、CONH2、氨基、甲基氨基、二甲基氨基和甲氧基。另一些特定的取代基选自甲基、乙基、氟、氯、CONH2、氨基、甲基氨基、和二甲基氨基。在这些化合物的一个小组中，其3-吡啶基未被取代。在实施方案(ix)中，R1是任选地被一个或两个选自卤素、氰基、氨基、C1-4单-和二烷基氨基、CONH2或CONH-C1-4烷基C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代的硫代吗啉或其S-氧化物或S，S-二氧化物，其中所述的C1-4烷基和C1-4烷氧基任选地被羟基、甲氧基、或氨基所取代。在这些化合物的一个小组中，其硫代吗啉或其S-氧化物或S，S-二氧化物未被取代。在实施方案(x)中，E-A是NR2和R1选自:2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、3，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2，4，6-三氟苯基、2-甲氧基苯基、5-氯-2-甲氧基苯基、环己基、未被取代的4-四氢吡喃基和叔-丁基。在实施方案(xi)中，E-A是NR2和R1是基团NR10R11，其中R10和R11各自是C1-4烷基或R10和R11相连从而NR10R11形成一种任选地包含选自O、N、S和SO2的第二个杂原子环成员的4至6个环成员的饱和杂环基团，所述杂环基团任选地被C1-4烷基、氨基或羟基取代。在这种实施方案中，这些化合物的一个小组是其中R10和R11各自是C1-4烷基，特别是甲基的化合物组。这些化合物的另一个小组是其中R10和R11相连从而NR10R11形成一种任选地包含选自O、N、S和SO2的第二个杂原子环成员的4至6个环成员的饱和杂环基团，所述杂环基团任选地被C1-4烷基、氨基或羟基取代的化合物组。其饱和杂环基团可以是在上面一般优选参数和定义中所列含氮饱和杂环基团中的任何一种，但是特定的饱和杂环基团包括吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基和N-C1-4烷基-哌嗪基。该类基团典型地未被取代或者被一个或两个甲基取代，并且在一个特定的实施方案中，其未被取代。在实施方案(xii)中，E-A是NR2和R1是任选地被一个或两个选自羟基、卤素、氰基、氨基、C1-4单-和二烷基氨基、CONH2、CONH-C1-4烷基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基所取代的吡啶酮基，其中所述的C1-4烷基和C1-4烷氧基任选地被羟基、甲氧基、或氨基所取代。所述吡啶酮可以是被N-取代的，例如被烷基如甲基取代，并且同样可以是未被取代的。在实施方案(xiii)中，E-A是C(CH3)2NR2或CH2-NR2和R1选自未被取代的2-呋喃基和2，6-二氟苯基。在实施方案(xiv)中，E-A是C(CH3)2NR2和R1是未被取代的苯基。在实施方案(xv)中，E是CH2和R1是未被取代的四氢吡喃-4-基。当M是基团D2时，R1可以选自基团(xvi)、(xvii)、(xviii)和(xix)。基团(xvi)至(xix)的目录中的各基团表示了本发明单独的实施方案。在实施方案(xvi)中，R1是下式的2-取代的3-呋喃基:其中R4和R5相同或不同并且选自氢和C1-4烷基、或R4和R5相连从而NR4R5形成一种任选地包含第二个选自O、NH、NMe、S或SO2的杂原子或基团的5-或6-员饱和杂环基团，该5-或6-员饱和环任选地被羟基、氟、氨基、甲基氨基、甲基或乙基所取代。在一个实施方案中，R1是下式的2-取代的3-呋喃基:其中R4和R5相同或不同并且选自氢和C1-4烷基、或R4和R5相连从而NR4R5形成一种任选地包含第二个选自O、NH、NMe、S或SO2的杂原子或基团的5-或6-员饱和杂环基团，该5-或6-员饱和环任选地被羟基、氟、氨基、甲基氨基、甲基或乙基所取代，但是，其中A是一条键和E是一条键，R4和R5不相连而使得NR4R5形成一种未被取代的哌啶。在上面的一般优选参数和定义部分对特定的饱和杂环基团进行了陈述，但是特定的饱和杂环基团包括吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基和N-C1-4烷基-哌嗪基。该类基团典型地未被取代或者被一个或两个甲基所取代，并且在一个特定的实施方案中，其未被取代。其中R4和R5选自氢和C1-4烷基的化合物的特定实例是甲基氨基和二甲基氨基，更典型地是二甲基氨基。在实施方案(xvii)中，R1是下式的5-取代的2-呋喃基:其中R4和R5相同或不同并且选自氢和C1-4烷基、或R4和R5相连从而NR4R5形成一种任选地包含第二个选自O、NH、NMe、S或SO2的杂原子或基团的5-或6-员饱和杂环基团，所述的5-或6-员饱和杂环基团任选地被羟基、氟、氨基、甲基氨基、甲基或乙基所取代；前提是所述化合物不形成5-哌啶-1-基甲基-呋喃-2-甲酸[3-(5，6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺。在上面一般优选参数和定义部分中对特定的饱和杂环基团进行了陈述，但是特定的饱和杂环基团包括吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基和N-C1-4烷基-哌嗪基。该类基团典型地未被取代或者被一个或两个甲基所取代，并且在一个特定的实施方案中，其未被取代。在实施方案(xviii)中，R1是下式的基团:其中R9是氢、甲基、乙基或异丙基；G是CH、O、S、SO、SO2或NH并且该基团任选地被一个、两个或三个选自C1-4烃基、羟基、C1-4烃氧基、氟、氨基、单-和二-C1-4烷基氨基的取代基所取代和，其中所述的C1-4烃基和C1-4烃氧基各自任选地被羟基、氟、氨基、单-或二-C1-4烷基氨基所取代。在实施方案(xix)中的化合物的一个小组中，G选自O和CH。在实施方案(xviii)中，基团R1典型地未被取代或者被一个或两个甲基所取代，并且更典型地未被取代。在实施方案(xix)中，R1是下式的3，5-二取代的苯基:其中Xa与X一样选自O、NH和NCH3。Xa优选地是N-CH3。部分R1-A-的特定实例如表1中所示，星号表示与基团R1-E-A-C(＝O)-NH-中的羰基C＝O的连接点。在表1中，优选的基团R1-E-A-包括A1、A4、A10、A11、A13、A20、A22、A23、A24、A29、A30、A31、A32、A38、A42、A43、A44、A46、A47、A49、A54和A56。在另一个实施方案中，基团R1-E-A是A57、A58或A59。基团R1-E-A-的一种优选子集包括A1、A4、A20、A24、A30、A44、A46和A54。在其这种子集中，一种特定的基团R1-A-是基团A24。本发明化合物的一个小组如式(II)所示:其中R1、E、A和X的定义如这里所述。在式(II)中，这些化合物的一个子集是其中X是O的子集。式(II)化合物的一个子集可以用式(III)以及其盐，特别是乳酸盐来表示:在式(III)中，这些化合物的一个子集是其中E是一条键的子集。式(III)化合物的另一个子集是其中E是CH2或C(CH3)2的子集。在式(III)一个特别优选的实施方案中，E是一条键，R2是H和R1是这里所定义的环烷基(i)。在一个实施方案中，所述环烷基可以是环丙基或环丁基。R1更优选地是环丙基。为了避免疑虑，应当理解的是，除非在上下文中进行了说明，否则可以将基团R1的各一般和具体优选参数、实施方案和实施例与基团R2和/或R3和/或R4和/或R5和/或R6和/或R7和/或R8和/或R9和/或R10和/或R11和/或D1和/或D2和/或A和/或E和/或X和/或Xa以及这里所定义的其任何各小组的各一般和具体优选参数、实施方案和实施例进行组合，并且所有该类组合都被包括在本申请中。通常所选择的构成式(I)化合物的各种官能团和取代基使得式(I)化合物的分子量不超过1000。更通常的是，化合物的分子量低于750，例如低于700，或低于650，或低于600，或低于550。其分子量更优选地低于525并且，例如为500或更低。在下面的实施例中对本发明的特定化合物进行了举例说明。本发明的一种优选化合物是1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲以及其盐、溶剂化物和互变异构体。式(I)的(A)和(B)小组以及其小组和实施方案的化合物的盐、溶剂化物、互变异构体、异构体、N-氧化物、酯、前体药物和同位素除非特别说明，否则在涉及特定的化合物时还包括其离子、盐、溶剂化物、以及被保护的形式，例如如下所讨论的这些物质。许多式(I)的化合物可以以盐，例如酸加成盐的形式存在，或者，在某些情况中可以为无机和有机碱的盐，如羧酸盐、磺酸盐和磷酸盐。所有该类盐都在本发明的范围中，并且在涉及式(I)的化合物时包括这些化合物盐的形式。正如在本申请前面的部分中所述的那样，除非在上下文中进行了说明，否则所有对式(I)的援引也认为涉及式(II)、(III)以及这里所定义的其小组。本发明的盐可以用常规的化学方法，如在药用盐:性质，选择，和应用(PharmaceuticalSalts:Properties，Selection，andUse)，P.HeinrichStahl(Editor)，CamilleG.Wermuth(Editor)，ISBN:3-90639-026-8，Hardcover，第388页，2002年8月中所述的方法由包含碱性或酸性部分的母体化合物来进行合成。该类盐通常是可以通过在水或在有机溶剂中或者二者的混合物中将游离酸或碱形式的这些化合物与适宜的碱或酸进行反应来进行制备的；通常使用非水性介质如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇、或乙腈。可以与宽范围的各种酸形成酸加成盐，所述酸既可以是无机酸，又可以是有机酸。酸加成盐的实例包括与选自乙酸、2，2-二氯乙酸、己二酸、藻酸、抗坏血酸(例如L-抗坏血酸)、L-天门冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、丁酸、(+)樟脑酸、樟脑-磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、葡萄糖醛酸(例如D-葡萄糖醛酸)、谷氨酸(例如L-谷氨酸)、α-氧代戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟乙基磺酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、扑酸、磷酸、丙酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对-甲苯磺酸、十一碳烯酸和戊酸、以及酰化氨基酸和阳离子交换树脂的酸形成的盐。该酸加成盐还可以选自天门冬氨酸(例如D-天门冬氨酸)、碳酸、十二烷酸盐，异丁酸、月桂基磺酸、粘酸、萘磺酸(例如萘-2-磺酸)、甲苯磺酸(例如对-甲苯磺酸)、和xinafoicacids的盐。一组特定的盐由盐酸、氢碘酸、磷酸、硝酸、硫酸、柠檬酸、乳酸、琥珀酸、马来酸、苹果酸、羟乙基磺酸、富马酸、苯磺酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、萘磺酸、戊酸、乙酸、丙酸、丁酸、丙二酸、葡萄糖醛酸和乳糖酸所形成的盐所组成。这些盐的一个小组由盐酸、乙酸、己二酸、L-天门冬氨酸和DL-乳酸所形成的盐所组成。这些盐的另一组由乙酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、DL-乳酸盐、己二酸盐、D-葡萄糖醛酸盐、D-葡萄糖酸盐和盐酸盐所组成。盐如酸加成盐具有许多优于相应游离碱的优点。例如，这些盐具有一种或多种下面的优于游离碱的优点，即其:·更易溶，因此对于i.v.给药(例如通过输入进行的给药)而言更好并且将具有改善的药动学；·具有更好的稳定性(例如储存期得到改善)；·具有更好的热稳定性；·碱性更低并且因此对于i.v.给药而言更好；·具有制备方面的优点；·具有改善的代谢性质；和·在患者之间表现出较低的临床差异。用于制备这里所定义的式(I)、(II)、(III)、(XXX)以及其小组和实施例的化合物的液体(例如含水)组合物的优选的盐是这样的盐，其在所给出的液体载体(例如水)中具有高于25mg/ml液体载体(例如水)，更典型地高于50mg/ml并且优选地高于100mg/ml的溶解度。在另一个实施方案中，用于制备这里所描述的式(I)、(II)、(III)、(XXX)以及其小组和实施例的化合物的液体(例如含水)组合物的优选的盐是在所给出的液体载体(例如水或缓冲液系统)中具有高于1mg/ml，典型地高于5mg/ml液体载体(例如水)，更典型地高于15mg/ml，更典型地高于20mg/ml并且优选地高于25mg/ml的溶解度的盐。在另一个实施方案中，优选的酸加成盐是甲磺酸盐、乙磺酸盐、D-或L-乳酸盐、和盐酸盐。在一个特定的实施方案中，所说的酸加成盐是乳酸盐，特别是L-乳酸盐或D-乳酸盐，优选地是L-乳酸盐。在本发明的一个实施方案中，提供了一种含有以高于25mg/ml，典型地高于50mg/ml并且优选地高于100mg/ml的浓度包含盐形式的这里所描述的式(I)、(II)、(III)、(XXX)以及其小组和实施例的化合物的水溶液的药物组合物。在本发明的另一个实施方案中，提供了一种含有以高于1mg/ml，典型地高于5mg/ml液体载体(例如水)，更典型地高于15mg/ml，更典型地高于20mg/ml并且优选地高于25mg/ml的浓度包含盐形式的这里所描述的式(I)、(II)、(III)、(XXX)以及其小组和实施例的化合物的水溶液的药物组合物。如果所述化合物是阴离子，或者具有可以为阴离子的官能团(例如，-COOH可以是-COO-)，则其可以与适宜的阳离子形成盐。适宜无机阳离子的实例非限制性地包括碱金属离子如Na+和K+、碱土金属阳离子如Ca2+和Mg2+，以及其它阳离子如Al3+。适宜有机阳离子的实例非限制性地包括铵离子(即NH4+)和被取代的铵离子(例如NH3R+、NH2R2+、NHR3+、NR4+)。一些适宜的被取代的铵离子的实例是这些衍生自:乙胺、二乙胺、二环己基胺、三乙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、苄胺、苯基苄胺、胆碱、葡甲胺、和氨基丁三醇、以及氨基酸，如赖氨酸和精氨酸的离子。常见季铵离子的一个实例是N(CH3)4+。在式(I)的化合物包含胺官能度的情况中，其可以形成季铵盐，例如可以根据本领域技术人员公知的方法通过与烷化剂进行反应来形成季铵盐。该类季铵化合物在式(I)的范围中。本发明化合物的盐形式典型地是可药用的盐，并且在Berge等人，1977，“可药用的盐(PharmaceuticallyAcceptableSalts)”，J.Pharm.Sci.，第66卷，第1-19页中对可药用盐的实例进行了讨论。但是，不可药用的盐也可以被制备为中间体形式，然后，可以将其转化成可药用的盐。可用于例如本发明化合物的纯化或分离的该类不可药用的盐形式也形成了本发明的一部分。包含胺官能团的式(I)的化合物也可形成N-氧化物。在这里涉及包含胺官能团的式(I)的化合物时也包括其N-氧化物。在化合物包含一些胺管能团的情况中，一个或一个以上的氮原子可以被氧化从而形成N-氧化物。N-氧化物的特定实例是叔胺或含氮杂环的氮原子的N-氧化物。可以通过用氧化剂如过氧化氢或过酸(例如过氧羧酸(peroxycarboxylicacid))对相应的胺进行处理来形成N-氧化物，见例如高级有机化学(AdvancedOrganicChemistry)，JerryMarch，第4版，WileyInterscience，pages。更特定地，可以用L.W.Deady(Syn.Comm.1977，7，509-514)的方法来制备N-氧化物，其中将该胺化合物与间-氯过氧苯甲酸(MCPBA)进行反应，例如在惰性溶剂如二氯甲烷中进行反应。式(I)的化合物可以以许多不同的几何异构和互变异构形式存在并且涉及式(I)的化合物时包括所有该类形式。为了避免疑问，其中化合物可以以一些几何异构或互变异构形式中的一种的形式存在并且在仅具体描述或表示一种形式的情况中，式(I)仍然包括所有其它形式。例如，在式(I)的化合物中，其苯并咪唑基团可以以下面两种互变异构形式A、A’、B和B’中的任何一种形式存在。为了简单，通式(I)仅阐述了A和A’形式，但是该通式应被看作包括全部四种互变异构形式。所述吡唑环也可表现出互变异构现象并且可以以下面两种互变异构形式C和D存在。互变异构形式的其它实例包括例如酮-、烯醇-、和烯醇化物(enolate)-形式，例如其可以为下面的互变异构对:酮/烯醇(下面所说明的)、亚胺/烯胺、酰胺/亚氨基醇、脒/脒、亚硝基/肟、硫酮/enethiol、和硝基/aci-硝基。在式(I)的化合物包含一个或多个手性中心并且可以以两种或多种光学异构体的形式存在的情况中，除非在上下文中说明，否则在涉及式(I)的化合物时，包括其所有光学异构形式(例如对映异构体、差向异构体和非对映异构体)，这些形式可以为各光学异构体或混合物(例如外消旋混合物)或者两种或多种光学异构体形式。例如，基团A可以包括一个或多个手性中心。因此，当E和R1都连接到位于该连接物基团A上的相同碳原子上时，所说的碳原子通常是手性的并且因此式(I)的化合物将以一对对映异构体形式(或者在所述化合物中存在一个以上的手性中心的情况中以一对以上的对映异构体形式)存在。可以用其光学活性来对所述光学异构体进行特征化和鉴别(即将其表示为+和-异构体，或者d和l异构体)或者可以用Cahn，Ingold和Prelog确定的“R和S”命名法根据其绝对立体化学来对其进行表征，见高等有机化学(AdvancedOrganicChemistry)，JerryMarch，第4版，JohnWiley&Sons，纽约，1992，第109-114页，并且还可参见Cahn，Ingold&Prelog，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，1966，5，385-415。可以用包括手性色谱法(在手性支撑物上进行的色谱法)在内的许多技术来对这些光学异构体进行分离，并且该类技术对于本领域技术人员而言是众所周知的。作为手性色谱一种供替代的选择，这些光学异构体可以通过用手性酸如(+)-酒石酸、(-)-焦谷氨酸、(-)-二-甲苯酰基(toluloyl)-L-酒石酸、(+)-扁桃酸、(-)-苹果酸、和(-)-樟脑磺酸形成非对映异构盐，优选地用结晶对该非对映异构体进行分离，然后使该盐解离，从而得到各游离碱的对映异构体来进行分离。在式(I)的化合物以两种或多种光学异构体形式存在的情况中，一对对映异构体中的一种对映异构体可能表现出优于另一种对映异构体的优点，例如在生物活性方面优于另一种对映异构体。因此，在某些实施方案中，可能希望仅用一对对映异构体中的一种作为治疗剂，或者仅用许多非对映异构体中的一种作为治疗剂。因此，本发明提供了含有具有一个或多个手性中心的式(I)化合物的组合物，其中至少55％(例如至少60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％)式(I)的化合物以单一光学异构体(例如对映异构体或非对映异构体)的形式存在。在一个一般性实施方案中，式(I)的化合物总量的99％或更多(例如基本所有)可以以单一的光学异构体(例如对映异构体或非对映异构体)的形式存在。本发明的化合物包括具有一个或多个同位素(isotopic)取代的化合物，并且在涉及特定的元素时包括其范围中该元素所有的同位素。例如，在涉及氢时，在其范围中包括1H、2H(D)、和3H(T)。同样，在涉及碳和氧时，在其范围中分别包括12C、13C和14C以及16O和18O。所述同位素可以是有放射性或无放射性的。在本发明的一个实施方案中，所述化合物不包含放射性同位素。治疗应用优选该类化合物。但是，在另一个实施方案中，所述化合物可以包含一种或多种放射性同位素。包含该类放射性同位素的化合物可用于诊断环境中。式(I)还包括携带羧酸基团或羟基的式(I)化合物的酯如羧酸酯和酰氧基酯。酯的实例有包含基团-C(＝O)OR的化合物，其中R是酯取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基、或C5-20芳基，优选地是C1-7烷基。酯基团的特定实例非限制性地包括-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)OC(CH3)3、和-C(＝O)OPh。酰氧基(反向酯(reverseester))的实例可以用-OC(＝O)R来表示，其中R是酰氧基取代基，例如，C1-7烷基、C3-20杂环基、或C5-20芳基，优选地是C1-7烷基。酰氧基的特定实例非限制性地包括-OC(＝O)CH3(乙酰氧基)、-OC(＝O)CH2CH3、-OC(＝O)C(CH3)3、-OC(＝O)Ph、和-OC(＝O)CH2Ph。式(I)还包括所述化合物的任何多晶型形式、所述化合物的溶剂化物(例如水合物)、复合体(例如与化合物如环糊精形成的包合复合体或包合物，或者与金属形成的复合体)以及所述化合物的前体药物。“前体药物”指的是例如可以在体内被转化成生物活性的式(I)的化合物的任何化合物。例如，一些前体药物是活性化合物的酯(例如，生理学可接受的代谢性的不稳定的酯)。在代谢期间，该酯基(-C(＝O)OR)被裂解，从而产生所述的活性药物。可以通过酯化，例如母体化合物中任何羧基(-C(＝O)OH)的酯化来形成该类酯，其中在适宜的情况中，可以在先对母体化合物中的任何其它反应基团进行保护，然后如果需要的话将其去保护。该类代谢性的不稳定酯的实例包括下式的那些:C(＝O)OR其中R是:C1-7烷基；(例如，-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-sBu、-iBu、-tBu)；C1-7氨基烷基；(例如，氨基乙基；2-(N，N-二乙基氨基)乙基；2-(4-吗啉代)乙基)；和酰氧基-C1-7烷基；(例如，酰氧基甲基；酰氧基乙基；新戊酰氧基甲基；乙酰氧基甲基；1-乙酰氧基乙基；1-(1-甲氧基-1-甲基)乙基-羰氧基(carbonxyloxy)乙基；1-(苯甲酰氧基)乙基；异丙氧基-羰氧基甲基；1-异丙氧基-羰氧基乙基；环己基-羰氧基甲基；1-环己基-羰氧基乙基；环己氧基-羰氧基甲基；1-环己氧基-羰氧基乙基；(4-四氢吡喃氧基)羰氧基甲基；1-(4-四氢吡喃氧基)羰氧基乙基；(4-四氢吡喃基)羰氧基甲基；和1-(4-四氢吡喃基)羰氧基乙基)。一些前体药物也可以被酶活化而产生所述的活性化合物，或者在进行进一步化学反应时可以得到所述活性化合物的化合物(例如，如在ADEPT，GDEPT，LIDEPT等的情况中)。例如，所述前体药物可以是糖衍生物或其它糖苷轭合物，或者可以是氨基酸酯衍生物。1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲以及其盐一种特定的式(I)——小组(A)的化合物是1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲。因此，在一个优选的实施方案中，本发明提供了1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲的游离碱或酸加成盐。可以由其衍生获得所述盐的1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲的游离碱具有式(XXX):在本申请中可以用其化学名来提及式(XXX)的化合物——1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲，或者，为了方便，其可以被称为“化合物XXX”、“式(XXX)的化合物”或实施例24的化合物。这些同义词中各自指的是上面式(XXX)所示的化合物并且具有1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲的化学名。在涉及化合物1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲游离碱以及其酸加成盐时，在其范围中包括其所有的溶剂化物、互变异构体以及同位素、以及在上下文允许的情况中的N-氧化物、其它离子形式和前体药物。因此，在涉及式(XXX)供选择的互变异构体时，1-环丙基-3-[3-(6-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲被理解为指的是化合物(XXX)。式(XXX)的酸加成盐可选自与宽范围的各种酸形成的盐，所说的酸既包括无机酸又包括有机酸。酸加成盐的实例包括与选自乙酸、2，2-二氯乙酸、己二酸、藻酸、抗坏血酸(例如L-抗坏血酸)、天门冬氨酸(例如L-天门冬氨酸)、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、丁酸、(+)樟脑酸(例如(+)樟脑酸)、樟脑-磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷氨基磺酸、十二烷酸盐，十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、葡萄糖醛酸(例如D-葡萄糖醛酸)、谷氨酸(例如L-谷氨酸)、α-氧代戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟乙基磺酸、异丁酸、乳酸(例如(+)-L-乳酸和，(-)-D-乳酸)、乳糖酸、月桂基磺酸、马来酸、苹果酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、粘酸、萘磺酸(例如萘-2-磺酸)、萘-1，5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、扑酸、磷酸、丙酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、酒石酸(例如(+)-L-酒石酸)、硫氰酸、甲苯磺酸(例如对-甲苯磺酸)、十一碳烯酸和戊酸以及xinafoicacids、以及酰化氨基酸和阳离子交换树脂的酸形成的盐。一组特定的盐由选自盐酸、氢碘酸、磷酸、硝酸、硫酸、柠檬酸、乳酸、琥珀酸、马来酸、苹果酸、羟乙基磺酸、富马酸、苯磺酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、萘磺酸、戊酸、乙酸、丙酸、丁酸、丙二酸、葡萄糖醛酸和乳糖酸的酸所形成的盐所组成。这些盐中的一个小组由选自盐酸、乙酸、己二酸、L-天门冬氨酸和D-或L-乳酸的酸所形成的盐所组成。这些盐的另一个小组由醋酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、D-或L-乳酸盐、己二酸盐、D-葡萄糖醛酸盐、D-葡萄糖酸和盐酸盐所组成。在另一个实施方案中，优选的酸加成盐是甲磺酸盐、乙磺酸盐、D-或L-乳酸盐、和盐酸盐。在一个特定的实施方案中，所说的酸加成盐是DL-乳酸盐，特别是L-乳酸盐或D-乳酸盐，优选地是L-乳酸盐。在另一个实施方案中，式(XXX)化合物的游离碱或盐选自L-乳酸盐、游离碱脱水物、乙磺酸盐、游离碱和盐酸盐。在另一个和优选的实施方案中，式(XXX)化合物的盐选自乳酸盐和柠檬酸盐以及其混合物，并且更优选地选自L-乳酸盐和柠檬酸盐以及其混合物，特别优选L-乳酸盐。在下面更详细地陈述和描述了涉及1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲的L-乳酸盐和柠檬酸盐的本发明特别优选的实施方案。在另一个实施方案中，式(XXX)的化合物是游离碱。本发明的盐，如乳酸盐(例如L-乳酸盐)和柠檬酸盐可以用常规化学方法由母体化合物1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲来合成，所说的方法如在药用盐:性质，选择，和应用(PharmaceuticalSalts:Properties，Selection，andUse)，P.HeinrichStahl(Editor)，CamilleG.Wermuth(Editor)，ISBN:3-90639-026-8，Hardcover，第388页，2002年8月中所述的方法。该类盐通常可以通过将母体化合物1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲与适宜的酸在水中或者在有机溶剂或者二者的混合物中进行反应来进行制备；通常使用非水的介质如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇、或乙腈。在另一方面，本发明提供了一种制备1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲的酸加成盐，如乳酸盐(例如L-乳酸盐)和柠檬酸盐的方法，该方法包括形成一种1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲游离碱在溶剂(典型地为有机溶剂)或溶剂混合物中的溶液，用酸对该溶液进行处理从而形成所述酸加成盐的沉淀。所述酸可以以位于与所述游离碱被溶解于其中的溶剂可混溶的溶剂中的溶液的形式被加入。游离碱最初被溶解于其中的溶剂可以是一种其酸加成盐在其中不溶的溶剂。或者，游离碱最初被溶解于其中的溶剂可以是一种所述酸加成盐至少可部分溶解于其中的溶剂，随后，向其中加入所述酸加成盐在其中溶解性较低的不同溶剂，从而使得所述盐从该溶液中沉淀出来。在另一种形成酸加成盐，如乳酸盐(例如L-乳酸盐)和柠檬酸盐的方法中，将1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲溶解于包含挥发酸并任选地包含共溶剂的溶剂中，从而形成一种具有挥发酸的酸加成盐溶液，然后，将所得的溶液浓缩或蒸发以分离出所述的盐。可以用这种方式制备的酸加成盐的另一个实例是醋酸盐。在另一方面，本发明提供了一种形成这里所定义的1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲的酸加成盐，如乳酸盐(例如L-乳酸盐)和柠檬酸盐的方法，该方法包括用这里所定义的有机酸或无机酸在有机溶剂中对式(XXX)的化合物进行处理:从而得到1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲与有机酸或无机酸的酸加成盐，并任选地将由此形成的酸加成盐分离出来。在形成时，所述盐通常会从所述有机溶剂中沉淀出来，因此可以通过从溶液中分离出固体，例如通过过滤进行分离来将其分离出来。可以用本领域技术人员众所周知的方法将本发明的一种盐形式转化成游离碱和任选地将其转化成另一种盐的形式。例如，可以通过使该盐溶液通过一根包含胺固定相的柱(例如aStrata-NH2柱)来形成游离碱。或者，可以用碳酸氢钠对所述盐在水中的溶液进行处理，从而使该盐分解并沉淀出游离碱。然后，可以用上面或者这里其它地方所述方法之一使游离碱与另一种酸结合。优选的盐如酸加成盐例如乳酸盐(例如L-乳酸盐)和柠檬酸盐具有许多优点。例如，所述的盐将具有一种或多种下面的优点，即其:·更易溶，特别是其在水溶液中的溶解度得到了改善并且因此对于i.v.给药(例如通过输入进行的给药)而言更适合；·使得可以对溶液的pH进行控制并且因此对于i.v.给药而言更适合；·抗癌活性可能得到了改善；和·治疗指数可能得到了改善。这些盐的其它优点在于其:·具有更好的稳定性，例如热稳定性(例如储存期得到了改善)；·具有制备方面的优点；和·具有更好的物理化学性质。因为在水中具有良好的溶解度并且在缓冲系统中具有更好的溶解度，因此本发明的乳酸盐(例如L-乳酸盐)特别有利。用于制备液体(例如含水)药物组合物的优选的盐是在所给出的液体载体(例如水)中具有高于1mg/ml，典型地高于5mg/ml液体载体(例如水)，更典型地高于15mg/ml，更典型地高于20mg/ml并且优选地高于25mg/ml的溶解度的酸加成盐(如乳酸盐)。该盐的水溶液(例如药物制剂形式)代表了本发明的另一方面。可以对该类溶液进行缓冲或不对其进行缓冲。在溶液中，该盐通常解离形成质子形式的1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲和一种或多种抗衡离子。因此，在另一方面，本发明还提供了质子形式的1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲和一种或多种抗衡离子以及任选的一种或多种其它抗衡离子(例如衍生自其它盐如氯化钠或缓冲剂的抗衡离子)的水溶液。1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲的盐典型地是可药用的盐，在Berge等人，1977，“可药用的盐(PharmaceuticallyAcceptableSalts)”，J.Pharm.Sci.，第66卷，第1-19页中对可药用盐的实例进行了讨论。但是，不可药用的盐也可被制备为中间体形式，然后可以将其转化成可药用的盐。因此，其该类不可药用的盐形式也形成了本发明的一部分。化合物1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲也可以形成N-氧化物。可以用上述方法来形成N-氧化物。与本发明其它化合物一样，化合物1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲以及其酸加成盐也可以以许多不同的互变异构形式存在并且在本申请中在涉及该化合物时包括所有该类形式。更特定地，在1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲以及其盐中，其苯并咪唑基可以采取下面所确定的两种互变异构形式A”和B”中的任何一种。为了简单起见，通式(I)阐述了形式A”，但是应将该式看作包括所有互变异构形式。因此，在涉及一种可供选择的互变异构形式时，1-环丙基-3-[3-(6-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲显然也涉及与1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲相同的化合物。其吡唑环也可以表现出互变异构现象并且其可以以下面的两种互变异构形式C”和D”的形式存在。此外，该脲的顺式和反式构象也可如下所示。在涉及1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲以及其盐时，也包括其具有一种或多种同位素取代的变型，并且在涉及一种特定元素时包括在其范围内该元素所有的同位素。例如，在涉及氢时，在其范围中包括1H、2H(D)、和3H(T)。同样，在涉及碳和氧时，在其范围中分别包括12C、13C和14C以及16O和18O。所述同位素可以是有放射性或无放射性的。在本发明的一个实施方案中，所述化合物不包含放射性同位素。治疗应用优选该类化合物。但是，在另一个实施方案中，所述化合物可以包含一种或多种放射性同位素。包含该类放射性同位素的化合物可用于诊断环境中。在涉及1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲以及其盐时还包括其任何多晶型形式、溶剂化物(例如水合物)、复合体(例如与化合物如环糊精形成的包合复合体或包合物，或者与金属形成的复合体)。乳酸盐和柠檬酸盐，其混合物和结晶正如从本申请前面的部分显而易见的那样，1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲优选的盐是与乳酸(更优选L-乳酸)、柠檬酸或其混合物形成的酸加成盐。为了方便起见，与乳酸、L-乳酸和柠檬酸形成的盐在这里可分别被称为乳酸盐、L-乳酸盐和柠檬酸盐。在一个特定的实施方案中，所说的盐是L-乳酸盐或D-乳酸盐，优选地是L-乳酸盐。在另一个实施方案中，所说的盐是与柠檬酸形成的盐。更特定地，所说的盐是L-乳酸盐和柠檬酸盐的混合物。在固体状态时，本发明的乳酸盐(特别是L-乳酸盐)或柠檬酸盐可以是结晶或无定形或其混合物。在一个实施方案中，所说的乳酸盐(特别是L-乳酸盐)或柠檬酸盐是无定形的。在无定形固体时，不存在通常存在于晶形中的三维结构并且分子相对于无定形形式中其它分子而言的位置基本是随机的，见例如Hancock等人J.Pharm.Sci.(1997)，86，1)。在另一个实施方案中，所述乳酸盐(特别是L-乳酸盐)或柠檬酸盐基本上是结晶的，即其可以为50％至100％结晶的，并且其更特定地可以为至少50％结晶的，或至少60％结晶的，或至少70％结晶的，或至少80％结晶的，或至少90％结晶的，或至少95％结晶的，或至少98％结晶的，或至少99％结晶的，或至少99.5％结晶的，或至少99.9％结晶的，例如100％结晶的。在另一个实施方案中，所述乳酸盐(特别是L-乳酸盐)或柠檬酸盐选自为50％至100％结晶的，例如至少50％结晶的，至少60％结晶的，至少70％结晶的，至少80％结晶的，至少90％结晶的，至少95％结晶的，至少98％结晶的，至少99％结晶的，至少99.5％结晶的，和至少99.9％结晶的，例如100％结晶的乳酸盐(特别是L-乳酸盐)或柠檬酸盐。所述乳酸盐(特别是L-乳酸盐)或柠檬酸盐更优选地是这些95％至100％结晶的，例如至少98％结晶的，或至少99％结晶的，或至少99.5％结晶的，或至少99.6％结晶的或至少99.7％结晶的或至少99.8％结晶的或至少99.9％结晶的，例如100％结晶的盐(或者可以选自这些盐)。基本为结晶的盐的一个实例是与L-乳酸形成的晶状盐。基本为结晶的盐的另一个实例是与柠檬酸形成的晶状盐。本发明的盐在固体状态时可以被溶剂化(例如水化)或者可以未被溶剂化(例如无水的)。在一个实施方案中，所述的盐未被溶剂化(例如无水的)。未被溶剂化的盐的另一个实例是这里所定义的与乳酸(特别是L-乳酸)形成的晶状盐。这里所用的术语“无水的”并不排除在所述盐上或者所述盐中存在一些水的可能(例如所述盐的晶体)。例如，可以有一些水存在于该盐的表面上(例如盐晶体)，或者可以有少量水存在于盐体内(例如晶体)。无水形式通常每分子化合物包含低于0.4分子水，并且更优选地每分子化合物包含低于0.1分子水，例如0分子水。在另一个实施方案中，所述乳酸盐(特别是L-乳酸盐)或柠檬酸盐是被溶剂化的。在所述的盐被水化的情况中，其可以包含例如最高至三分子结晶水，更通常包含最高至两分子水，例如一分子水或两分子水。还可以形成非化学计量的水合物，其中存在的水分子数低于1或者不是整数。例如，其中存在低于1分子水时，每分子化合物可以存在例如0.4、或0.5、或0.6、或0.7、或0.8、或0.9分子水。其它溶剂化物包括醇化物如乙醇化物以及异丙醇化物。在一个实施方案中，所述乳酸盐(特别是L-乳酸盐)被溶剂化例如被水和/或乙醇溶剂化。所述L-乳酸盐和柠檬酸盐可以根据本申请前面的部分和这里其它地方所述的方法来进行制备。所述L-乳酸盐和柠檬酸盐的优点包括在本申请前面部分所述的一般优点。但是，本发明结晶的乳酸盐特别有利之处还在于其:·不吸湿；·无水并且不形成水合物；·以单晶形式存在并且认为其不表现出多晶型；·是结晶的；·储存稳定；·具有窄熔点并且在用DSC进行分析时不会发生形态改变；·在水中具有良好的溶解性；和·在缓冲系统中具有更好的溶解度。因此，所述L-乳酸盐以不会形成水合物并且在典型处理(handling)、加工和储存条件下形态不会发生变化的稳定晶形存在。这里所用的术语‘稳定的’或‘稳定性’包括化学稳定性和固态(物理)稳定性。术语‘化学稳定性’指的是所述化合物可以以分离的形式或者制剂形式(其在该制剂中与例如这里所述的可药用载体、稀释剂或助剂混合在一起)储存在一般的储存条件下，几乎不发生或者不发生化学降解或分解。‘固态稳定性’指的是所述化合物可以以分离的固体形式或者以固体制剂形式(其在该制剂中与例如这里所述的可药用载体、稀释剂或助剂混合在一起)储存在一般的储存条件下，几乎不发生或者不发生固态转化(例如水合，脱水，溶剂化(solvatisation)，去溶剂化(desolvatisation)，结晶，重结晶或固态相转化)。所述L-乳酸盐和柠檬酸盐以及其混合物在水中具有良好的溶解度并且因此可用于制备包含相对高浓度所述盐的水溶液。因此，在另一个实施方案中，提供了包含浓度高于1mg/ml，典型地高于5mg/ml液体载体(例如水或缓冲系统)，更典型地高于15mg/ml，更典型地高于20mg/ml并且优选地高于25mg/ml1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲的L-乳酸盐或柠檬酸盐或其混合物的水溶液(例如为药物组合物形式)。在这种实施方案中，特别优选包含(i)所述L-乳酸盐或(ii)所述L-乳酸盐和柠檬酸盐的混合物的水溶液(例如为药物组合物形式)。所述L-乳酸盐或柠檬酸盐或其混合物的水溶液可以以pH为2至6，例如2至5，并且更特定地为4至6，如4至5的水溶液的形式提供。所述L-乳酸盐或柠檬酸盐或其混合物的水溶液可以被缓冲或未被缓冲，但是，在一个实施方案中，其被缓冲，例如至上述范围的pH中。优选的缓冲剂是这些能将所述溶液缓冲至大约4.5的pH并且在该溶液所用冷冻干燥条件下不挥发的这些缓冲剂。在与L-乳酸形成盐的上下文中，优选的缓冲剂是由柠檬酸所形成的缓冲剂，并且其被NaOH或HCI校正至正确的pH，例如溶液pH为大约4.5。在这种pH下和在所述的柠檬酸缓冲液中，所述游离碱具有约80mg/ml的溶解度。所述L-乳酸盐或柠檬酸盐或其混合物的水溶液包含质子形式的1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲和L-乳酸盐和/或柠檬酸盐抗衡离子。还可以存在其它抗衡离子并且这些抗衡离子可以衍生得自例如张力调节剂如盐水(即氯化物抗衡离子)和/或缓冲剂如柠檬酸盐缓冲剂。例如，在将所述的L-乳酸盐与具有柠檬酸盐缓冲剂的水溶液混合的情况中，将存在L-乳酸盐和柠檬酸盐抗衡离子两者，所述柠檬酸盐抗衡离子的性质取决于该溶液的pH。此外，L-乳酸盐或柠檬酸盐或其混合物的水溶液还可以包含一种或多种在I.V.制剂中通常可以找到的其它赋形剂如张力调节剂(在美国药典(theUnitedStatesPharmacopeia)和国家处方集(theNationalFormulary)中对其实例进行了详细描述并且其实例包括己糖类(hexosesugars)如葡萄糖，例如右旋糖(D-葡萄糖))。因此，在另一个实施方案中，本发明提供了质子化形式的1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲与一种或多种选自L-乳酸盐和柠檬酸盐以及其混合物的抗衡离子的水溶液；并且该溶液还可任选地包含(i)一种或多种其它抗衡离子如氯化物离子和/或(ii)一种或多种I.V.赋形剂如张力调节剂(例如己糖类如葡萄糖，优选D-葡萄糖)。所述水溶液尤其是可以通过将乳酸盐溶解于柠檬酸盐离子(例如柠檬酸盐缓冲剂)溶液中或者将柠檬酸盐溶解于乳酸盐离子的溶液中来形成。所述乳酸盐和柠檬酸盐离子可以以10:1或更低，例如10:1至1:10，更优选低于8:1，或低于7:1，或低于6:1，或低于5:1或低于4:1或低于3:1或低于2:1或低于1:1，更特别是1:1至1:10的乳酸盐:柠檬酸盐比存在于所述溶液中。在一个实施方案中，所述乳酸盐和柠檬酸盐离子以1:1至1:10，例如1:1至1:8，或1:1至1:7或1:1至1:6或1:1至1:5，例如大约1:4.4的乳酸盐:柠檬酸盐比例存在于所述溶液中。可以将本申请本节以及这里其它地方所述的各水溶液冷冻干燥，从而得到一种固体制剂，当需要时，通过加入水(优选地为无菌水)或包含I.V.赋形剂如盐水和/或右旋糖的水性介质来容易地将其重组为水溶液(优选地为无菌溶液)。因此，本发明还提供了包含这里所定义的L-乳酸盐或柠檬酸盐或其混合物的冷冻干燥制剂(例如为药物组合物形式)，例如当被溶解于水中时，其中所述的制剂具有2至6，例如2至5，并且更特别是4至6如4至5的pH。在另一个实施方案中，本发明提供了包含质子化形式的1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲以及一种或多种选自L-乳酸盐和柠檬酸盐以及其混合物的抗衡离子的冷冻干燥制剂(例如为药物组合物形式)；并且该制剂还任选地包含(i)一种或多种其它抗衡离子如氯化物离子和/或(ii)一种或多种I.V.赋形剂如张力调节剂(例如己糖类如葡萄糖，优选地D-葡萄糖)。各冷冻干燥制剂中L-乳酸盐与柠檬酸盐离子的比例可以为上面水溶液所述的比例。1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲以及其盐的晶体结构如上所述的那样，1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲的乳酸盐(特别是L-乳酸盐)或柠檬酸盐可以是无定形或者基本为结晶的。在一个特定的实施方案中，所述乳酸盐(特别是L-乳酸盐)或柠檬酸盐基本是结晶的，术语“基本为结晶的”具有上面所定义的含义。1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲的乳酸盐(特别是L-乳酸盐)特别是基本为结晶的。1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲的游离碱也可以是无定形或者基本为结晶的。在一个特定的实施方案中，所述游离碱基本是结晶的，术语“基本是结晶的”具有上面所定义的含义。在一个实施方案中，1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲的游离碱以二水合物晶形存在。这里所述的晶体和晶体结构形成了本发明的另一方面。如上所示，认为本发明的乳酸盐以具有这里所述的特性的单晶形式存在。这种晶形代表了本发明一种优选的实施方案。但是，如果的确存在其它晶形，则本发明的范围并不排斥这些晶形。因此，在所述1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲的乳酸盐(特别是L-乳酸盐)基本为结晶的情况中，单晶形式(例如这里所定义和特征化的晶形)可能占优势，但是也可以存在少量其它晶形并且这些其它晶形的数量优选地为可忽略不计的数量。1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲(或其盐)的晶形(例如这里所定义和特征化的晶形)包含低于或等于约5％重量1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲(或其盐)的其它晶形，特别是包含低于或等于约1％重量的其它晶形(或其盐)。在一个优选的实施方案中，本发明提供了基本为结晶的包含所述盐的单晶形式(例如这里所定义和特征化的晶形)和不高于5％重量所述盐的任何其它晶形的1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-基]-脲的盐(例如如这里所定义的乳酸盐如L-乳酸盐)。所述的单晶形式(例如这里所定义和特征化的晶形)中的其它晶形优选地低于4％，或低于3％，或低于2％，并且特别是包含低于或等于约1％重量的其它晶形。所述的单晶形式(例如这里所定义和特征化的晶形)中所含的其它晶形更优选地低于0.9％，或低于0.8％，或低于0.7％，或低于0.6％，或低于0.5％，或低于0.4％，或低于0.3％，或低于0.2％，或低于0.1％，或低于0.05％，或低于0.01％重量，例如0％重量的其他晶形。可以用许多技术来特征化所述晶体以及其晶体结构，所述技术包括单晶X-射线晶体学、X-射线粉末衍射(XRPD)、差示扫描量热法(DSC)和红外光谱法，例如傅里叶变换红外光谱法(FTIR)。可以用重量分析蒸汽吸附研究(gravimetricvapoursorptionstudies)并且也可以用XRPD来对所述晶体在各种湿度条件下的行为进行分析。可以用X-射线晶体学来测定化合物的晶体结构，所说的X-射线晶体学可以根据常规方法如这里所述和晶体学基础(FundamentalsofCrystallography)，C.Giacovazzo，H.L.Monaco，D.Viterbo，F.Scordari，G.Gilli，G.Zanotti和M.Catti，(InternationalUnionofCrystallography/OxfordUniversityPress，1992ISBN0-19-855578-4(p/b)，0-19-85579-2(h/b))中所述的这些方法来进行。这种技术包括单晶的X-射线衍射分析和解释。已经用X-射线晶体学测定了1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲游离碱二水合物和L-乳酸盐的晶体结构——分别见下面的实施例69和71。实施例69和71中的表2和4分别以结晶学信息文件(CrystallographicInformationFile)(CIF)格式(见Hall、AllenandBrown、ActaCryst.(1991).A47，655-685；http://www.iucr.ac.uk/iucr-top/cif/home.html)给出了1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲以及其L-乳酸盐的晶体的坐标(coordinate)数据。或者本领域技术人员也可以使用或者优选使用另一种文件格式如PDB文件格式(例如与EBIMacromolecularStructureDatabase(Hinxton，UK)的格式一致的格式)。但是，显而易见的是，用不同的文件格式表示或者对这些表中的坐标(coordinate)进行处理也在本发明的范围中。这些表中括号中的数字表示偏差(s.u.，标准不确定性(standarduncertainty))。在图4和5中对所述乳酸盐的晶体结构进行了说明。在一个实施方案中，本发明提供了1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲的二水合物游离碱，其是结晶的并且(i)具有这里表2中的坐标所定义的晶体结构；和/或(ii)其中所述的晶体属于具有晶格参数a＝7.66(10)，b＝15.18(10)，β＝98.53(2)°，α＝γ＝90°的monclinic空间群P21/n(#14)。在另一个实施方案中，本发明提供了1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲的L-乳酸盐，其是结晶的并且具有这里表4中的坐标所定义的晶体结构。在另一个实施方案中，本发明提供了1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲的L-乳酸盐，其是结晶的并且具有图4和5所述的晶体结构。在另一个实施方案中，本发明提供了1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲的L-乳酸盐，其是结晶的，具有属于正交(orthorhombic)空间群P212121(#19)并且在97(2)K下具有a＝9.94(10)，b＝15.03(10)，α＝β＝γ＝90°的晶格参数的晶体结构。在另一个实施方案中，本发明提供了1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲的L-乳酸盐，其是结晶的并且在室温下具有a＝10.08(10)，b＝15.22(10)，α＝β＝γ＝90°的晶格参数。因此，在另一个实施方案中，本发明提供了是结晶的并且:(a)具有图4和5所述的晶体结构；和/或(b)具有这里表4的坐标所定义的晶体结构；和/或(c)在97(2)K下具有a＝9.94(10)，b＝15.03(10)，α＝β＝γ＝90°的晶格参数；和/或(d)在室温下具有a＝10.08(10)，b＝15.22(10)，α＝β＝γ＝90°的晶格参数；和/或(e)具有属于正交空间群P212121(#19)的晶体结构；的1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲的L-乳酸盐。另一种可选择的方式是，可以用X-射线粉末衍射(XRPD)的固态技术来对化合物的晶体结构进行分析。可以根据常规方法如这里所述的方法(见实施例70和72)所述和X-射线粉末衍射的介绍(IntroductiontoX-rayPowderDiffraction)RonJenkins和RobertL.Snyder(JohnWiley&Sons，纽约，1996)，的这些方法来进行XRPD。在XRPD衍射图中存在所规定的峰(与随机的背景噪音相对)表明了所述化合物具有一定的结晶度。用X-射线衍射光谱的衍射角(2θ)和晶面间距(d)参数对化合物的X-衍射粉末花样进行特征化。在Bragg′s方程，nλ＝2dSinθ中涉及这些参数，(其中n＝1；λ＝所用阴极的波长；d＝晶面间距；和θ＝衍射角)。由于这些数据的特性，所以，在这里，晶面间距、衍射角和总体花样(overallpattern)对于X-射线粉末衍射中晶体的鉴定而言是很重要的。因为其可能根据晶体生长的方向、粒度和测量条件而进行变化，所以不应对相对强度进行严格解释。此外，所述衍射角通常指的是一种符合2θ±0.2°的范围的角。所述峰指的是主峰并且除上述这些峰外还包括不大于衍射角的中值的这些峰。可以用XRPD对1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲的L-乳酸盐和游离碱形式进行特征化。在各种情况中，根据衍射角(2θ)，晶面间距(interplanarspacing)(d)和/或相对强度来对粉末X-射线衍射花样进行表示。实施例70和72中的表3、5和6表示了相应于1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲的游离碱、L-乳酸盐和二水合物游离碱形式的衍射角值的X-射线衍射光谱的晶面间距(d)值。因此，1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲以及其盐具有基本如实施例70和72中的图3、6、7或8和/或表3、5或6所示的X-射线粉末衍射花样。因此，在一个实施方案中，本发明提供了表现出包含位于与图3、6、7或8和/或表3和/或表5和/或表6所示X-射线粉末衍射模式的这些衍射角相同的衍射角下的峰的X-射线粉末衍射花样的1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲游离碱或其L-乳酸盐的晶体，并且其中诸峰任选具有相同的相对强度。更特定地，所述盐的晶体是那些具有基本如图3、6、7或8所示的X-射线粉末衍射花样的晶体。在一个优选的实施方案中，本发明提供了具有基本如图6所示的X-射线粉末衍射花样的1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲L-乳酸盐的晶体。在另一个实施方案中，本发明提供了表现出位于与图6所示X-射线粉末衍射花样的这些衍射角相同的衍射角下的峰的1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲的基本为结晶的L-乳酸盐。所述峰优选地具有与图6中峰的相对强度相同的相对强度。本发明还提供了具有基本如图6所示的X-射线粉末衍射花样的1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲的基本为结晶的L-乳酸盐。可以用衍射角(2θ)和晶面间距(d)下存在的峰，并且优选用实施例72中表5所示的强度来对所述L-乳酸盐的X-射线粉末衍射花样进行特征化。因此，本发明提供了表现出具有位于实施例72中表5的衍射角(2θ±1.0度如±0.2度，特别是±0.1度)下的特征峰的X-射线粉末衍射花样的环丙基-3-[3-(6-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲L-乳酸盐的晶体。本发明还提供了具有表现出位于17.50，18.30，19.30，19.60，和21.85±1.0度如±0.2度，特别是±0.1度的衍射角2θ下的主峰的X-射线粉末衍射花样的环丙基-3-[3-(6-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲L-乳酸盐的晶体。还可以用X-射线衍射花样中位于12.40，15.20，15.60，17.50，18.30，18.50，19.30，19.60，21.85，和27.30±1.0度2θ下的峰来对所述晶体进一步进行特征化。环丙基-3-[3-(6-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲L-乳酸盐的晶体还可以用由实施例72表5的晶面之间的距离d()表示的特性X-射线粉末衍射花样来进行定性。在另一个实施方案中，本发明提供了环丙基-3-[3-(6-吗啉-4-基甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲乳酸盐的晶体，其具有包含以位于5.06，4.85，4.60，4.53，和4.07下的粉末X-射线衍射的晶格间距(latticespacing)(d)的形式出现的特征峰的X-射线粉末衍射花样，并且其更特定地包含以位于7.13，5.83，5.68，5.06，4.85，4.79，4.60，4.53，4.07，和3.26埃下的粉末X-射线衍射的晶格间距(latticespacing)(d)的形式出现的另外的特征峰。在另一个实施方案中，本发明提供了具有特征为存在位于17.50，18.30，19.30，19.60，和21.85度，更特定地位于12.40，15.20，15.60，17.50，18.30，18.50，19.30，19.60，21.85，和27.30度的衍射角(2θ)下的主峰，和5.06，4.85，4.60，4.53，和4.07，更特定地为7.13，5.83，5.68，5.06，4.85，4.79，4.60，4.53，4.07，和3.26埃的晶面间距(d)的X-射线粉末衍射花样的1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲的基本为结晶的L-乳酸盐。在另一个实施方案中，本发明提供了具有特征为存在位于所述衍射角(2θ)和晶面间距(d)下并且更优选地具有实施例72表5中所示的强度的峰的X-射线粉末衍射花样的1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲的基本为结晶的L-乳酸盐。本发明还提供了表现出具有位于表2的衍射角(2θ±1.0度如±0.2度，特别是±0.1度)下的特征峰的X-射线粉末衍射花样的1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲游离碱的晶体。在另一个实施方案中，本发明提供了1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲游离碱的晶体，其具有一种特征峰出现于表2的晶格间距(d)下的X-射线粉末衍射花样。还可以用差示扫描量热法(DSC)来对本发明的晶体盐进行特征化。已经用DSC对所述L-乳酸盐进行了分析并且其在190℃下表现出一个峰(熔点和分解)。因此，在另一方面，本发明提供了是无水的并且当用DSC进行分析时在190℃下表现出一种吸热峰的1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲的L-乳酸盐。本发明另一方面是表现出位于与图6、7或8所示X-射线粉末衍射花样的这些衍射角相同的衍射角下的峰并且根据热分析(DSC)在190℃附近还表现出伴有分解的吸热峰的1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲的L-乳酸盐。1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲的游离碱在与图3和/或表2所示X-射线粉末衍射花样的这些衍射角相同的衍射角下表现出一些峰并且根据热分析(DSC)在193℃附近还表现出伴有分解的放热峰。可以用标准重量分析蒸汽吸附(GVS)法，例如实施例68的部分E中所述的方法来对本发明盐在高湿度条件下的行为进行分析。所述L-乳酸盐在高的相对湿度的条件下可以以稳定的无水晶形形式存在并且在该类条件下其晶体结构不会发生变化。可以用红外光谱法，例如FTIR来对1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲的盐进一步进行定性。L-乳酸盐的红外光谱(KBr圆盘法(discmethod))包含位于3229，2972和1660cm-1的特征峰。因此，在另一个实施方案中，本发明提供了当用KBr圆盘法进行分析时，表现出包含位于3229，2972和1660cm-1处的特征峰的红外光谱的1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲的L-乳酸盐(优选地为基本结晶的)。正如从前面的段落显而易见的那样，可以用许多不同的物理化学参数对本发明的L-乳酸盐进行定性。因此，在一个优选的实施方案中，本发明提供了是结晶的并且特征在于具有任何一种或多种(任何组合)或所有下面参数的1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲的L-乳酸盐，即该盐:(a)具有图4和5所述的晶体结构；和/或(b)具有这里实施例71中表4的坐标所定义的晶体结构；和/或(c)在97(2)K下具有a＝9.94(10)，b＝15.03(10)，α＝β＝γ＝90°的晶格参数；和/或(d)在室温下具有a＝10.08(10)，b＝15.22(10)，α＝β＝γ＝90°的晶格参数；和/或(e)具有属于正交空间群P212121(#19)的晶体结构；和/或(f)具有特征在于存在位于17.50，18.30，19.30，19.60，和21.85度的衍射角(2θ)下的主峰，并且更特定地还具有位于12.40，15.20，15.60，17.50，18.30，18.50，19.30，19.60，21.85，和27.30度下的主峰和/或5.06，4.85，4.60，4.53，和4.07的晶面间距(d)，并且更特定地还具有7.13，5.83，5.68，5.06，4.85，4.79，4.60，4.53，4.07，和3.26埃的晶面间距(d)的X-射线粉末衍射花样；和/或(g)表现出位于与图6或实施例72的表5所示X-射线粉末衍射花样的这些衍射角相同的衍射角下的峰并且任选地，其中所述的峰具有与图6或表5中峰的相对强度相同的相对强度；和/或(h)具有基本如图6所示的X-射线粉末衍射花样；和/或(i)是无水的并且当用DSC进行分析时在190℃下表现出一种吸热峰；和/或(j)当用KBr圆盘法进行分析时，表现出包含位于3229，2972和1660cm-1处的特征峰的红外光谱。式(I)的小组(C)的化合物在式(I)化合物的一个小组(即式(I)的小组(C))中，M是基团D1；X是O；A是基团NR2，其中R2是氢；E是一条键；R1是2，6-二氟苯基；和化合物是由所选组酸形成的酸加成盐。因此，在一个实施方案中，本发明提供了一些1-(2，6-二氟苯基)-N-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲的酸加成盐，这些盐是与选自乙酸、己二酸、藻酸、抗坏血酸(例如L-抗坏血酸)、天门冬氨酸(例如L-天门冬氨酸)、苯磺酸、苯甲酸、樟脑酸(例如(+)樟脑酸)、癸酸、辛酸、碳酸、柠檬酸、环己烷氨基磺酸、十二烷酸盐，十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、葡萄糖醛酸(例如D-葡萄糖醛酸)、谷氨酸(例如L-谷氨酸)、α-氧代戊二酸、乙醇酸、马尿酸、盐酸、羟乙基磺酸、异丁酸、乳酸(例如(+)-L-乳酸和(±)-DL-乳酸)、乳糖酸、月桂基磺酸、马来酸、苹果酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、甲磺酸、粘酸、萘磺酸(例如萘-2-磺酸)、萘-1，5-二磺酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、扑酸、磷酸、丙酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸(例如(+)-L-酒石酸)、硫氰酸、甲苯磺酸(例如对-甲苯磺酸)、戊酸和xinafoicacids的酸形成的盐。在一个实施方案中，所述的酸加成盐是由选自己二酸、藻酸、抗坏血酸(例如L-抗坏血酸)、天门冬氨酸(例如L-天门冬氨酸)、苯甲酸、樟脑酸(例如(+)樟脑酸)、癸酸、辛酸、碳酸、环己烷氨基磺酸、十二烷酸盐，十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、谷氨酸(例如L-谷氨酸)、α-氧代戊二酸、乙醇酸、马尿酸、异丁酸、月桂基磺酸、粘酸、萘-1，5-二磺酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、扑酸、癸二酸、硬脂酸、酒石酸(例如(+)-L-酒石酸)、硫氰酸和xinafoicacids的酸形成的。在另一个实施方案中，所述的酸加成盐是由选自乙酸、己二酸、抗坏血酸、天门冬氨酸、柠檬酸、DL-乳酸、富马酸、葡糖酸、葡萄糖醛酸、马尿酸、盐酸、谷氨酸、DL-苹果酸、对-甲苯磺酸、甲烷磺酸(甲磺酸盐)、乙磺酸(乙磺酸盐)、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸和酒石酸的酸形成的。在另一个实施方案中，所述酸加成盐是由选自己二酸、抗坏血酸、天门冬氨酸、葡糖酸、马尿酸、谷氨酸、癸二酸、硬脂酸和酒石酸的酸形成的。在另一个特定的实施方案中，所述化合物是与盐酸形成的酸加成盐。优选的盐是这样的盐，其在给出的液体载体(例如水)中具有高于25mg/ml液体载体(例如水)，更典型地高于50mg/ml并且优选地高于100mg/ml的溶解度。该类盐对于以液体形式，例如通过注射或输入进行的给药而言特别有利。本发明另一方面提供了一种包含以高于25mg/ml，典型地高于50mg/ml并且优选地高于100mg/ml的浓度包含这里所述的盐的水溶液的组合物(例如药物组合物)。具有高于25mg/ml溶解度的本发明的盐包括D-葡萄糖醛酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐和DL-乳酸盐，后面的三种盐具有超过100mg/ml的溶解度。因此，在一个特定的实施方案中，提供了1-(2，6-二氟苯基)-N-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲的甲磺酸盐。在另一个特定的实施方案中，提供了1-(2，6-二氟苯基)-N-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲的乙磺酸盐(乙磺酸盐)盐。在另一个特定的实施方案中，提供了1-(2，6-二氟苯基)-N-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲的DL乳酸盐。在一个实施方案中，所述乳酸盐是L-乳酸盐。本发明式(I)的小组(C)的化合物(即酸加成盐)可以衍生于其中的游离碱或母体化合物具有式(IA):化合物(IA)的盐可以是无定形或结晶的。在一个实施方案中，所述盐为无定形形式。在另一个实施方案中，所述化合物为晶形。所述化合物可以未被溶剂化(例如无水的)或被溶剂化。在一个实施方案中，所述的盐未被溶剂化。在另一个实施方案中，所说的盐被溶剂化，例如被水化。在所述化合物被水化的情况中，其可以包含例如，最高至三分子结晶水，更通常包含最高至两分子水，例如一分子水或两分子水。本发明的盐具有优于1-(2，6-二氟苯基)-N-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲的游离碱形式的优点。例如，所述的盐在水中具有较高的溶解度并且因此对于用于制备注射或输入(例如i.v.输入)用胃肠外制剂的应用而言更有利。本发明的盐还具有一种或多种选自下面的其他优点:·改善了药动学性质；·稳定性更好，例如改善了储存期；·碱性降低，从而使得其更适合i.v.应用；·具有制备方面的优点；·具有改善的代谢性质；和·患者之间的临床差异性降低。所述盐可以用对式(I)的(A)和(B)小组化合物的盐进行了描述的本申请前面部分所述的任何方法来进行制备。式(I)的小组(C)的化合物典型地为可药用的盐。但是，不可药用的盐也可以被制备为中间体形式，然后可以将其转化成可药用的盐。例如可用于本发明化合物的纯化或分离的该类不可药用的盐形式也形成了本发明的一部分。式(I)的小组(C)的化合物可以以许多不同的互变异构形式存在并且在涉及本发明的化合物时包括所有该类形式。为了避免疑问，其中化合物可以以一些几何异构或互变异构形式中的一种的形式存在并且在仅具体描述或表示一种形式的情况中，本申请仍然包括所有其它形式。例如，在本发明的化合物中，所述苯并咪唑基团可以采取上面所述的下列两种互变异构形式A”和B”中的任何一种。所述吡唑环也可以表现出互变异构现象并且可以以下面两种互变异构形式C”’和D”’存在。本发明的化合物包括具有一种或多种同位素取代的化合物，并且在涉及一种特定元素时包括在其范围内该元素所有的同位素。例如，在涉及氢时，在其范围中包括1H、2H(D)、和3H(T)。同样，在涉及碳和氧时，在其范围中分别包括12C、13C和14C以及16O和18O。所述同位素可以是有放射性或无放射性的。在本发明的一个实施方案中，所述化合物不包含放射性同位素。治疗应用优选该类化合物。但是，在另一个实施方案中，所述化合物可以包含一种或多种放射性同位素。包含该类放射性同位素的化合物可用于诊断环境中。本发明还包括所述化合物的任何多晶型形式以及复合体(例如与诸如环糊精之类的物质形成的包合复合体或包合物，或者与金属形成的复合体)、和所述化合物的前体药物。“前体药物”指的是例如可以在体内转化成本发明的生物学活性化合物的任何化合物。生物学活性本发明的化合物具有细胞周期蛋白依赖性激酶抑制或调节活性和糖原合酶激酶-3(GSK3)抑制或调节活性、和/或极光激酶抑制或调节活性，并且因此认为其可用于预防或治疗由所述激酶介导的疾病状态或病症。因此，例如，认为本发明的化合物将可用于缓解或降低癌症的发生率。更特定地，式(I)以及其小组的化合物是细胞周期蛋白依赖性激酶的抑制剂。例如，本发明的化合物对CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6和CDK7激酶，并且特别是选自CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5和CDK6的细胞周期蛋白依赖性激酶有活性。优选的化合物是抑制一种或多种选自CDK1、CDK2、CDK4和CDK5，例如CDK1和/或CDK2的CDK激酶的化合物。此外，CDK4、CDK8和/或CDK9可能也是感兴趣的。1-环-丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲的乳酸盐或柠檬酸盐对CDK2、CDK4、CDK5、CDK6和CDK9激酶，并且特别是CDK2有活性。本发明的化合物还对糖原合酶激酶-3(GSK-3)有活性。本发明的化合物还对极光激酶有活性。本发明优选的化合物是这些具有低于0.1μM的IC50值的化合物。特别是1-环-丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲的乳酸盐或柠檬酸盐是极光激酶的抑制剂并且例如抑制AuroraA和/或AuroraB。与CDK1和CDK2相比，本发明的许多化合物对AuroraA激酶表现出选择性并且该类化合物代表了本发明一种优选的实施方案。例如，许多本发明的化合物对抗AuroraA的IC50值为对抗CDK1和CDK2的IC50的十分之一至百分之一。因为其调节或抑制CDK和极光激酶以及糖原合酶激酶的活性，所以预期其可用于提供一种阻止异常分裂细胞的细胞周期或恢复对其细胞周期进行控制的手段。因此，预期所述化合物可用于治疗或预防增生性疾病如癌症。还认为本发明的化合物可用于治疗诸如病毒感染、II型或非胰岛素依赖性糖尿病、自身免疫性疾病、头部创伤、中风、癫痫、神经变性疾病如阿耳茨海默氏病、运动神经元病、进行性核上性麻痹、corticobasal变性和皮克氏病例如自身免疫性疾病和神经变性疾病之类的病症。认为可以使用本发明化合物的疾病状态和病症中的一小类包括病毒感染、自身免疫性疾病和神经变性疾病。CDKs在细胞周期、细胞凋亡、转录、分化和CNS功能的调节中起着一定的作用。因此，CDK抑制剂可用于治疗这样的疾病，其中存在增生、细胞凋亡或分化病症例如癌症的紊乱。特定地，RB+ve肿瘤可能对CDK抑制剂特别敏感。RB-ve肿瘤也可能对CDK抑制剂敏感。可以被抑制的癌症的实例非限制性地包括癌症，例如膀胱癌、乳房癌、结肠癌(例如直肠结肠癌如结肠腺癌和结肠腺瘤)、肾癌、表皮癌、肝癌、肺癌，例如腺癌，小细胞肺癌和非小细胞肺癌、食管、胆囊、卵巢、胰腺的癌症例如外分泌性胰腺癌、胃、宫颈、甲状腺、前列腺、或皮肤的癌症，例如鳞状上皮细胞癌；淋巴组织系的造血肿瘤，例如白血病、急性淋巴细胞性白血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、或Burkett′s淋巴瘤；骨髓系的造血肿瘤，例如急性和慢性髓细胞性白血病、骨髓异常增生综合征、或前髓细胞性白血病；甲状腺滤泡癌(thyroidfollicularcancer)；间质起源的肿瘤，例如纤维肉瘤或habdomyosarcoma；中枢或外周神经系统的肿瘤，例如星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤或神经鞘瘤；黑素瘤；精原细胞瘤；畸胎瘤；骨肉瘤；着色性干皮病；keratoctanthoma；甲状腺滤泡癌；或卡波济氏肉瘤。所述癌症可以是对任何一种或多种选自CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5和CDK6的细胞周期蛋白依赖性激酶，例如，一种或多种选自CDK1、CDK2、CDK4和CDK5的CDK激酶，例如CDK1和/或CDK2的抑制敏感的癌症。可以用如下面实施例79和80所述的细胞生长试验或者可以用在标题为“诊断方法”的部分中所述的方法来确定一种特定的癌症是否是对细胞周期蛋白依赖性激酶或极光激酶的抑制敏感的癌症。还已知CDKs在细胞凋亡、增生、分化和转录中起一定作用，因此，CDK抑制剂可能还可用于治疗除癌症之外的下面的疾病；病毒感染，例如疱疹病毒、痘病毒、EB病毒、辛德比斯病毒(Sindbisvirus)、腺病毒、HIV、HPV、HCV和HCMV；预防HIV感染个体AIDS发展；慢性炎性疾病，例如全身性红斑狼疮、自身免疫介导的肾小球肾炎、类风湿性关节炎、牛皮癣、炎性肠病、和自身免疫性糖尿病；心血管疾病例如心脏肥大、再狭窄、动脉粥样硬化；神经变性性病症，例如阿耳茨海默氏病、与AIDS-有关的痴呆、帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化、色素性视网膜炎、脊髓性肌萎缩(atropy)和小脑变性；肾小球肾炎；骨髓异常增生综合征、与心肌梗死有关的局部缺血损伤、中风和再灌注损伤、心律不齐、动脉粥样硬化、毒素诱导的或者与酒精有关的肝脏疾病、血液学疾病，例如，慢性贫血和再生障碍性贫血；骨骼肌系统的变性疾病，例如，骨质疏松症和关节炎、阿司匹林敏感的rhinosinusitis、囊性纤维病、多发性硬化、肾病和癌性疼痛。还发现一些细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂可用于与其它抗癌剂联用。例如，已经将细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂flavopiridol与其它抗癌剂一起用于联合治疗中。因此，在用于治疗包含异常细胞生长的疾病或病症的本发明的药物组合物、应用或方法中，在一个实施方案中所述的包含异常细胞生长的疾病或病症是癌症。一组癌症包括人乳腺癌(例如原发性乳房肿瘤、无结节乳腺癌、乳房侵入性的导管腺癌、非子宫内膜样的乳腺癌)；和套细胞淋巴瘤。此外，其它癌症还有直肠结肠癌和子宫内膜癌。另一小组癌症包括乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、前列腺癌、食管癌、鳞状细胞癌和非小细胞肺癌。在对极光激酶有活性的化合物的情况中，认为可以使用本发明抑制极光激酶的化合物的癌症的特定实例包括:人乳腺癌(例如原发性乳房肿瘤、无结节乳腺癌、乳房侵入性的导管腺癌、非子宫内膜样的腺乳癌)；卵巢癌(例如原发性卵巢肿瘤)；胰腺癌；人膀胱癌；直肠结肠癌(例如原发性直肠结肠癌)；胃部肿瘤；肾癌；宫颈癌；成神经细胞瘤；黑素瘤；淋巴瘤；前列腺癌；白血病；非子宫内膜样子宫内膜癌；神经胶质瘤；和非何杰金氏淋巴瘤。Aurora抑制剂可能特别有用的癌症包括乳腺癌、膀胱癌、直肠结肠癌、胰腺癌、卵巢癌、非何杰金氏淋巴瘤、神经胶质瘤和非子宫内膜样子宫内膜癌。Aurora抑制剂可能特别有用的一小组特定的癌症是乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、肝癌、胃癌和前列腺癌。Aurora抑制剂可能特别适于治疗的另一小组癌症是血液学癌症，特别是白血病。因此，在另一个实施方案中，式(I)的化合物被用于治疗血液学癌症，特别是白血病。特定的白血病选自急性骨髓性白血病(AML)、慢性随细胞性白血病(CML)、B-细胞淋巴瘤(套细胞)、和急性成淋巴细胞性白血病(ALL)(或者被称为急性淋巴细胞性白血病)。在一个实施方案中，所述白血病选自复发的或者难医疗的急性骨髓性白血病、骨髓异常增生综合征、和慢性髓细胞性白血病。一组癌症包括人乳腺癌(例如原发性乳房肿瘤、无结节乳腺癌、乳房侵入性的导管腺癌、非子宫内膜样的乳腺癌)；和套细胞淋巴瘤。此外，其它癌症还有直肠结肠癌和子宫内膜癌。另一小组癌症包括淋巴组织系的造血肿瘤，例如白血病、慢性淋巴细胞性白血病、套细胞淋巴瘤和B-细胞淋巴瘤(如弥散性大B细胞淋巴瘤)。一种特定的癌症是慢性淋巴细胞性白血病。另一种特定的癌症是套细胞淋巴瘤。另一种特定的癌症是弥散性大B细胞淋巴瘤。还认为本发明的化合物，并且特别是这些具有极光激酶抑制活性的化合物特别是可用于治疗或预防与存在极光激酶水平升高有关或者特征在于极光激酶水平升高的癌症类型，例如在本申请开端部分中所涉及的癌症。可以用下面实施例所述的试验来测量本发明化合物作为细胞周期蛋白依赖性激酶、极光激酶和糖原合酶激酶-3抑制剂的活性，并且可以用IC50值来确定给定化合物所表现出来的活性水平。本发明优选的化合物是这些具有低于1μM，更优选低于0.1μM的IC50值的化合物。本发明的化合物的优点本发明的化合物(例如实施例24、62、63和64的化合物)具有许多优于现有技术中的化合物的优点。例如，本发明的化合物(见表A)特别是对AuroraA和B激酶的选择性和效力增强。表A:1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲在体外对极光激酶的抑制体外激酶活性是根据实施例75和76中所述的方案来进行测定的。本发明的化合物另一些优于现有技术化合物的优点还在于其对P450酶具有不同的敏感性(见下面的表B和实施例81)。表B:1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲对所表达的细胞色素P450同工型的体外抑制作用此外，本发明的化合物另一些优于现有技术化合物的优点在于其在药物代谢和药动学性质方面表现出一些改善。本发明的化合物特别是具有降低的血浆蛋白结合。在所试验的所有种属中，实施例24、62、63和64的化合物与血浆蛋白的结合都相当节制，其范围为从在大鼠血浆内的61％至在小鼠血浆内的82％。其使得这些化合物具有在体循环中可以获得更多的游离药物达到适宜的作用部位来发挥其治疗作用的优点。对肿瘤而言，发挥药理学作用的游离级分增加可能导致改善的功效，从而使得可以降低给药剂量。本发明的化合物(例如实施例24、62、63和64)在增生和菌落产生(clonogenic)试验中(例如在实施例79和80所述的试验中)，在对抗宽范围实体瘤细胞系方面也表现出改善的细胞活性，从而表明其具有改善的抗癌活性(表C)。这些数据表明用这些化合物进行的治疗与正常细胞相比，对肿瘤细胞具有不同的作用。在关卡(checkpoint)妥协肿瘤细胞中，由于通过极光激酶抑制而破坏了有丝分裂、抑制了胞质分裂和绕过了纺锤体关卡，所以化合物治疗导致了多核化。表明这种多核化似乎导致了细胞死亡。相反，在用化合物进行处理的正常关卡感受态细胞(competentcells)中，在化合物处理24小时后，少数细胞被多核化或者死亡，反而有较高比例的细胞经历了可逆的G2/M抑制，并且一旦除去化合物，重新进入其细胞周期。其作用的这些差异可以反映了这样的实事，即如果不发生准确的染色体分离，则正常的细胞在适当的位置具有停止其细胞周期的关卡，如有丝分裂期后的p53-依赖性关卡。对于肿瘤细胞而言，不存在这些关卡，从而使得有丝分裂继续进行和发生多核化。表3:1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲对肿瘤细胞菌落形成的抑制作用＊+表示野生型p53的表达；-表示没有p53表达或者p53没有功能。此外，本发明化合物的盐形式在水溶液中的溶解度得到了改善并且表现出更好的物理化学性质，例如具有较低的logD。式(I)化合物的制备方法在本节中，除非特别说明，否则如在本申请所有其它部分一样，在涉及式(I)时还包括式(II)、(III)、(XXX)以及这里定义的其所有其它小组和实施例。式(I)的化合物可以根据本领域技术人员众所周知的合成方法来进行制备。例如，其中A是一条键(即，其中A和羰基形成一种酰胺键)的式(I)的化合物可以通过将式(X)的化合物:与羧酸R1-E-CO2H或其反应性衍生物在形成酰胺的标准条件下进行反应来进行制备。羧酸和胺(X)之间的偶合反应可以在存在形成肽键常用类型的试剂的情况下来进行。该类试剂的实例包括1，3-二环己基碳化二亚胺(DCC)(Sheehan等人，J.Amer.ChemSoc.1955，77，1067)、1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)-碳化二亚胺(EDC)(Sheehan等人，J.Org.Chem.，1961，26，2525)、以脲鎓(uronium)为基础的偶合剂如O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)(L.A.Carpino，J.Amer.Chem.Soc.，1993，115，4397)和以磷鎓(phosphonium)为基础的偶合剂如1-苯并-三唑氧基三(吡咯烷子基)磷鎓六氟磷酸盐(PyBOP)(Castro等人，TetrahedronLetters，1990，31，205)。有利地将以碳化二亚胺为基础的偶合剂与1-羟基氮杂苯并三唑(HOAt)或1-羟基苯并三唑(HOBt)联合使用(Konig等人，Chem.Ber.，103，708，2024-2034)。优选的偶合试剂包括与HOAt或HOBt联合的EDC和DCC。所述偶合反应通常是在非水性非质子溶剂如乙腈、二噁烷、二甲基亚砜、二氯甲烷、二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮中，或者在任选地具有一种或多种可混溶的共溶剂的水性溶剂中进行的。该反应可以在室温下进行，或者在反应物的反应性较低的情况中(例如在带有吸电子基团如磺酰胺基团的电子贫乏的苯胺类的情况中)，该反应可以在适宜升高的温度下进行。该反应可以在存在不会发生干扰的碱，例如叔胺如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺的情况下进行。作为一共供替代的选择，可以使用所述羧酸的活性衍生物，例如酸酐或酰基氯。与活性衍生物如酸酐进行的反应通常是通过将所述的胺和酸酐在室温下在存在碱如吡啶的情况下进行搅拌来完成的。式(X)的胺可以通过将相应的式(XI)的硝基化合物在标准条件下进行还原来进行制备。该还原例如可以通过在存在催化剂如钯披碳的情况下在极性溶剂如乙醇或二甲基甲酰胺中在室温下进行催化氢化来完成。式(XI)的硝基-化合物可以通过将式(XII)的硝基-吡唑羧酸:与4-吗啉-4-基甲基-苯-1，2-二胺反应(形成其中M是D1的化合物)或4，5-二甲氧基-苯-1，2-二胺反应(形成其中M是D2的化合物)来进行制备。所述二胺和羧酸(XII)之间的反应可以如上所述在存在试剂如DCC或EDC的情况下在存在HOBt的情况下，在之前所述的酰胺偶合条件下来进行，从而得到中间体邻-氨基苯基酰胺(未表示出来)，然后使其环化，从而形成苯并咪唑环。最后的环化步骤通常是通过在回流下在存在乙酸的情况下进行加热来进行的。在路线1中叙述了一种说明性的反应路线，其表明了其中M是基团D1的式(X)化合物的制备。路线1可以在下面的实施例部分中找到路线1中各步骤的典型条件。其中M是基团D2的化合物可以用类似的方式来进行制备，只是用4，5-二甲氧基-苯-1，2-二胺代替路线1中的二胺(XVI)。在其中A是一条键的式(I)化合物的另一种合成中，还可以将二胺——4-吗啉-4-基甲基-苯-1，2-二胺和4，5-二甲氧基-苯-1，2-二胺与其中A是一条键的式(XVII)的羧酸进行反应，从而得到式(I)的化合物。所述二胺与羧酸(XVII)的反应可以在与上面所述的制备硝基化合物(XI)的条件相似的条件下进行。式(XVII)的羧酸可以用路线2中所示的反应顺序来进行制备。如路线2中所示的那样，可以通过与亚硫酰氯反应来将被取代或未被取代的4-硝基-3-吡唑羧酸(XVIII)酯化，从而得到酰基氯中间体，然后将其与乙醇反应，从而形成乙酯(XIX)。或者，可以通过将所示醇和羧酸在存在酸性催化剂(其一个实例是亚硫酰氯)的情况下进行反应来进行所述的酯化。该反应典型地是在室温下用酯化醇(例如乙醇)作为溶剂来进行的。然后，可以根据标准方法用钯披碳将其硝基还原，从而得到胺(XX)。将胺(XX)与适宜的羧酸R1-E-CO2H在与上面所述这些条件相同或相似的成酰胺的条件下进行偶合，从而得到酰胺(XXI)。然后，可以用碱金属氢氧化物如氢氧化钠在极性水可混溶的溶剂如甲醇中使酰胺(XXI)的酯基水解，该水解通常是在室温下进行的。路线2其中A是NR2的式(I)的化合物可以用合成脲的标准方法来进行制备。例如，该类化合物可以通过将式(X)的氨基吡唑化合物与被适宜取代的式R1-E-N＝C＝O的异氰酸酯在极性溶剂如DMF中进行反应来进行制备。所述反应是方便地在室温下进行的。另一种可供选择的方式是，式(I)的脲可以通过将式(X)的胺与式R1-E-NH2的胺在存在羰基二咪唑(CDI)的情况下进行反应来进行制备。该反应典型地是在极性溶剂如THF中通过加热(例如用微波加热器)至最高至约150℃的温度来进行的。不使用CDI，所述两种胺偶合形成所述脲的反应也可以用三光气(二(三氯甲基)碳酸酯)在存在不会发生干扰的碱如三乙胺的情况下在溶剂如二氯甲烷中在室温或更低的温度下来完成。作为代替CDI的另一种选择，也可以用光气代替三光气。在上面所述的许多反应中，可能必需将一个或多个基团保护起来以防止在该分子不希望的位置上发生反应。在有机合成中的保护基团(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis)(T.Green和P.Wuts；第3版；JohnWileyandSons，1999)中可以找到保护基团的实例以及对官能团进行保护和去保护的方法。羟基例如可以例如以醚(-OR)或酯(-OC(＝O)R)，例如以:叔-丁基醚；苄基、二苯甲基(二苯基甲基)、或三苯甲基(三苯基甲基)醚；三甲基甲硅烷基或叔-丁基二甲基甲硅烷基醚；或乙酰基酯(-OC(＝O)CH3，-OAc)的形式进行保护。醛或酮基例如可以分别以缩醛(R-CH(OR)2)或缩酮(R2C(OR)2)的形式进行保护，其中羰基(>C＝O)通过与例如伯醇反应而被转化成二醚(>C(OR)2)。可以使用大量过量的水在存在酸的情况下进行水解来容易地再生该醛或酮基。胺基例如可以以酰胺(-NRCO-R)或尿烷(-NRCO-OR)，例如，以:甲酰胺(-NHCO-CH3)；苄氧基酰胺(-NHCO-OCH2C6H5，-NH-Cbz)；以叔-丁氧基酰胺(-NHCO-OC(CH3)3，-NH-Boc)；2-联苯基-2-丙氧基酰胺(-NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5，-NH-Bpoc)、以9-芴基甲氧基酰胺(-NH-Fmoc)、以6-硝基藜芦(veratryl)氧基酰胺(-NH-Nvoc)、以2-三甲基甲硅烷基乙氧基酰胺(-NH-Teoc)、以2，2，2-三氯乙氧基酰胺(-NH-Troc)、以烯丙氧基酰胺(-NH-Alloc)、或者以2(-苯基磺酰基)乙氧基酰胺(-NH-Psec)的形式进行保护。对于胺例如环状胺和杂环N-H基团而言，其它保护基团包括甲苯磺酰基(tosyl)和甲磺酰基(mesyl)以及苄基如对-甲氧基苄基(PMB)。羧酸基可以以酯，例如，以:C1-7烷基酯(例如，甲酯；叔-丁酯)；C1-7卤代烷基酯(例如，C1-7三卤代烷基酯)；三C1-7烷基甲硅烷基-C1-7烷基酯；或C5-20芳基-C1-7烷基酯(例如，苄基酯；硝基苄基酯)；或者以酰胺，例如，以甲酰胺的形式进行保护。硫醇基例如可以以硫醚(-SR)，例如，以:苄基硫醚；乙酰氨基甲基醚(-S-CH2NHC(＝O)CH3)的形式进行保护。组成式(I)的(C)小组的酸加成盐可以在合成母体化合物1-(2，6-二氟苯基)-N-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲期间被形成，或者可以通过将母体化合物的游离碱转化成所需的盐，或者通过将母体化合物的一种盐转化成母体化合物另一种所需的盐来形成。母体化合物1-(2，6-二氟苯基)-N-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲(式(IA)的化合物)可以用下面路线3中所述的方法来进行制备。如路线3中所示的那样，将3，4-二硝羧酸(XIII)(一种可以通过商业途径获得的化合物)转化成酰吗啉(morpholide)(XXI)。可以通过用标准方法将酸(XIII)转化成活性衍生物如酰基氯来形成所述的酰胺。例如，可以通过与过量亚硫酰氯一起在该亚硫酰氯的回流温度下进行加热，然后通过与甲苯共沸除去过量的亚硫酰氯来形成所述的酰基氯。可以通过用适宜的还原剂如硼氢化钠与三氟化硼联合对二硝基苄基吗啉(XXIII)进行处理来对酰吗啉(XXI)进行还原。该还原反应典型地是在无水的溶剂如四氢呋喃中在降低的温度例如0-5℃的温度下进行的。然后，可以在标准条件下将该二硝基苄基吗啉(XXIII)还原成二氨基苄基吗啉(XXIV)，例如可以通过在存在催化剂如钯披碳的情况下在极性溶剂如乙醇中在室温下进行的催化氢化来进行还原。然后，将该二氨基苄基吗啉(XXIV)与可以通过商业途径获得的4-硝基吡唑-3-羧酸进行反应，从而形成硝基吡唑基-苯并咪唑(XXV)。可以通过用肽偶合试剂如能促进与芳族氨基形成酰胺键的O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)在所述羧酸和二氨基苄基化合物(XXIV)之间首先形成一种酰胺键来形成所述的硝基吡唑基-苯并咪唑(XXV)。然后，通过在过量冰醋酸中加热，例如在大约65℃的温度下进行加热来使该中间体酰胺(未示出)环化形成硝基-吡唑基-苯并咪唑(XXV)。可以在标准条件下将该硝基吡唑基-苯并咪唑(XXV)还原成相应的胺(XXVI)，例如可以通过在存在催化剂如钯披碳的情况下在极性溶剂如乙醇或二甲基甲酰胺中在室温下进行的催化氢化来进行还原。也可以用合成脲的标准方法将该胺(XXVI)再转化成脲(IA)，例如可以通过将胺(XXVI)与2，6-二氟苯基-异氰酸酯在极性溶剂如THF中在室温下或更低的温度下，例如0-5℃的温度下进行反应来进行转化。可以用脲(IA)的游离碱形式来制备本发明的酸加成盐。路线3本发明的盐可以用常规方法如在药用盐:性质，选择，和应用(PharmaceuticalSalts:Properties，Selection，andUse)，P.HeinrichStahl(Editor)，CamilleG.Wermuth(编辑)，ISBN:3-90639-026-8，Hardcover，第388页，2002年8月中所述的方法由所述游离碱来进行制备。例如，所述的盐可以通过将所述游离碱与适宜的酸在水或有机溶剂中或者二者的混合物中进行反应来进行制备；通常使用非水性介质如醚、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、或乙腈。在另一方面，本发明提供了一种制备1-(2，6-二氟苯基)-N-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲的酸加成盐的方法，该方法包括形成1-(2，6-二氟苯基)-N-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲游离碱在溶剂(通常为有机溶剂)或溶剂的混合物中的溶液，用酸对该溶液进行处理，从而形成所述酸加成盐的沉淀。所述酸通常以位于与所述游离碱被溶解于其中的溶剂可混溶的溶剂中的溶液的形式被加入。所述游离碱开始被溶解于其中的溶剂可以是一种其酸加成盐在其中不溶的溶剂。或者，所述游离碱开始被溶解于其中的溶剂可以是一种所述酸加成盐在其中至少部分溶解的溶剂，随后向其中加入所述酸加成盐在其中较不溶的不同溶剂，从而使得该盐从溶液中沉淀出来。例如，在制备本发明盐的一种方法中，将所述游离碱溶解于第一种溶剂(其可以是乙酸乙酯或乙酸乙酯和醇如甲醇的混合物)中，然后向其中加入酸如盐酸在第二种溶剂(其可以是醚如乙醚或二噁英(dioxin))中的溶液(例如浓溶液或饱和溶液)，从而形成所述酸加成盐的沉淀，然后收集该沉淀，例如通过过滤进行收集。1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲的制备方法在我们的早期申请WO2005/002552的实施例和在上面的路线1和3中，公开了[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺可以用包括下面步骤的步骤顺序来进行制备:(i)将4-吗啉-4-基甲基-苯-1，2-二胺与4-硝基-1H-吡唑-3-羧酸在存在1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)-碳化二亚胺(EDC)和1-羟基苯并三唑(HOBt)的情况下在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中进行反应，从而得到5-吗啉-4-基甲基-2-(4-硝基-1H-吡唑-3-基)1H-苯并咪唑；和(ii)通过用钯披炭在氢气气氛下进行处理而将其硝基还原；或者(i)将4-氨基-1H-吡唑-3-羧酸酯与适宜的羧酸在存在1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)-碳化二亚胺(EDC)和1-羟基苯并三唑(HOBt)的情况下在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中进行反应或者将其与适宜的酰基氯在存在三乙胺的情况下进行反应，从而形成4-酰胺-1H-吡唑羧酸；和(ii)将4-吗啉-4-基甲基-苯-1，2-二胺与适宜的4-酰胺-1H-吡唑羧酸在存在1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)-碳化二亚胺(EDC)和1-羟基苯并三唑(HOBt)的情况下在二甲基甲酰胺(DMF)中进行反应，从而得到[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺。现在已经发现除将该硝基-吡唑化合物与所述二胺进行反应并然后将其硝基还原成胺，或者将该酰胺-吡唑与所述二胺反应外，还可以将该氨基-吡唑与所述二胺进行反应，条件是该氨基吡唑的氨基被适当保护起来。然后，可以将该反应的产物环化，从而形成苯并咪唑。此外，还发现可以用一个步骤来完成除去胺保护基团和将其环化成苯并咪唑的操作。因此，在另一方面，本发明提供了一种制备式(XXVII)或(XXVIII)的化合物或其盐的方法:或该方法包括:(i)将其中PG是一种胺-保护基团的式(XXIX)的化合物:(ii)与式(XXXI)的化合物:在有机溶剂中在存在偶合剂如EDC和HOBt的情况下进行反应:式(XXVIII)是(XXVII)的区域异构体(regioisomer)。所述胺-保护基团PG可以是用于在上面方法所用的条件下对胺基团进行保护时已知的任何保护基团，见例如上面所述的Green等人。因此，例如，氮可以以酰胺(NCO-R)或尿烷(NCO-OR)，例如，以:甲酰胺(NCO-CH3)；苄氧基酰胺(NCO-OCH2C6H5、-NH-Cbz)；以叔-丁氧基酰胺(-NCO-OC(CH3)3、N-Boc)；2-联苯基-2-丙氧基酰胺(NCO-OC(CH3)2C6H4C6H5，N-Bpoc)、9-芴基甲氧基酰胺(N-Fmoc)、6-硝基藜芦氧基酰胺(N-Nvoc)、2-三甲基甲硅烷基乙氧基酰胺(N-Teoc)、2，2，2-三氯乙氧基酰胺(N-Troc)、烯丙氧基酰胺(N-Alloc)、或2-(苯基磺酰基)乙氧基酰胺(-N-Psec)的形式进行保护。胺的其它保护基团包括苄基如对-甲氧基苄基(PMB)。优选的胺保护基团是尿烷(NCO-OR)，例如，苄氧基酰胺(NCO-OCH2C6H5，-NH-Cbz)，或叔-丁氧基酰胺(-NCO-OC(CH3)3，N-Boc)；或烯丙氧基酰胺(N-Alloc)。在一个实施方案中，所述保护基团PG是保护基团APG，其是可以在酸性条件下被除去的胺保护基团。该类基团包括尿烷。一种特别优选的尿烷保护基团是可以在酸性条件下被除去的叔-丁氧基羰基。在一个实施方案中，然后，从式(XXVII)或(XXVIII)的化合物中除去所述保护基团PG并代之以保护基团，APG，从而形成式(XXVIIa)或(XXVIIIa)的化合物。一种特别优选的式(XXIX)的化合物是下面式(XXXII)的化合物:本发明还提供了式(XXXII)的新化学中间体本身。本发明还提供了式(XXVII)或(XXVIII)的新化学中间体本身，例如下面式(XXVIIa)或(XXVIIIa)的新化学中间体。因此，本发明提供了作为新化学中间体的4-氨基-1H-吡唑-3-羧酸(2-氨基-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-酰胺或4-氨基-1H-吡唑-3-羧酸(2-氨基-5-吗啉-4-基甲基-苯基)-酰胺以及其保护形式。一种特别优选的式((XXVII)的新化学中间体是[3-(2-氨基-4-吗啉-4-基甲基-苯基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-基]-氨基甲酸叔-丁酯。一种特别优选的式(XXVIII)的新化学中间体是[3-(2-氨基-5-吗啉-4-基甲基苯基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-基]-氨基甲酸叔-丁酯。当保护基团PG是叔-丁氧基羰基时，所述方法的总收率高于85％。此外，所述方法的优点还在于其使用相对简单和便宜的试剂和溶剂并且另一个优点还在于产物易于纯化。在另一方面，本发明提供了一种制备3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基胺或其盐的方法，该方法包括:(i)将式(XXVIIa)或(XXVIIIa)的化合物用酸在溶剂中进行处理:或任选地对其进行加热；和(ii)对该反应进行中和。所述胺-保护基团APG可以是对上面涉及式(XXVII)或(XXVIII)化合物所定义的胺基团进行保护时所用的任何已知的保护基团，并且其可以在上面方法所用的条件下被除去。在步骤(i)中，与酸的反应可以用加热来进行，例如可以被加热至80至100℃的温度。可以在其中进行步骤(i)的溶剂是醇溶剂，并且其可以是例如乙醇。在步骤(i)中，所述保护基团优选地是可以通过用酸进行处理而被除去的基团，如Boc基团，可以对所述酸进行选择，只要其适于将所述中间体质子化从而将其羰基活化以进行所述环化反应。适宜的酸包括强酸如硫酸、甲磺酸或盐酸，并且一种特定的酸是盐酸。在步骤(i)的反应完成后(例如可以通过起始材料(XIIIa)消失来进行判断)，可以对所述反应进行中和。在步骤(ii)中，使用不会发生干扰的碱。本文中的术语“不会发生干扰的碱”指的是不会与所制备的化合物发生反应的碱如碳酸钠。步骤(ii)典型地是在室温下进行的。在步骤(ii)中，用中和剂对该反应进行中和例如将其中和至该反应被中和剂饱和并位于8.5的pH下。在步骤(ii)后，可以将所述化合物与羰基化试剂如1，1’-羰基二咪唑(CDI)或光气等同物进行反应，然后用环丙胺对其进行处理。光气等同物包括三光气或光气。优选的羰基化试剂是1，1’-羰基二咪唑(CDI)。另一种可供选择的方式是，所述脲可以通过将所述氨基吡唑——3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基胺，与氯甲酸苯酯在存在碱如吡啶的情况下在溶剂例如THF中进行反应从而得到环状脲，然后用环丙胺对其进行处理来进行制备，或者可以通过将所述氨基吡唑与环丙基异氰酸酯(其可以由环丙烷羧酸叠氮化物的Curtius重排制得(如US4,313,755和US4,299,778中所述)进行反应来进行制备。因此，本发明另一方面是一种制备1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲或其盐的方法，该方法包括:(i)将式((XXVIIa)的化合物用酸在溶剂中进行处理，任选地对其进行加热；(ii)将该反应中和；(iii)将步骤(ii)的产物与羰基化试剂反应；(iv)将步骤(iii)的产物与环丙胺反应。步骤(iii)典型地是在回流，例如至最高约100℃，更典型地最高至70-75℃下进行的。在步骤(iii)中，该反应可以在极性非质子传递溶剂如四氢呋喃中进行。羰基化试剂可以是化合物如1，1’-羰基二咪唑(CDI)或光气等同物如三光气或光气。优选的羰基化试剂是1，1’-羰基二咪唑(CDI)。步骤(iv)典型地是在加热，例如加热至最高至约100℃的温度下进行的。在步骤(iv)后，可以对其产物进行盐转化或重结晶(例如用2-丙醇或乙醇作为溶剂)以增加其纯化和给出一种晶形。上面的步骤(iii)给出了式(XXXIII)的中间体化合物和/或其区域异构体(XXXIIIa):然后，将式(XXXIII)和(XXXIIIa)的中间体(如果需要的话可以将其分离出来)与环丙胺反应，从而得到式(XXX)的化合物。因此，在另一方面，本发明提供了一种制备这里所定义的式(XXX)化合物的方法，该方法包括将式(XXXIII)或(XXXIIIa)的化合物与环丙胺进行反应，并且其后任选地形成式(XXX)化合物的酸加成盐。该反应典型地是在极性非质子传递溶剂如N-甲基吡咯烷酮中，优选地在升高的温度如高于80℃，更典型地在高于90℃，例如95℃至105℃的温度下进行的。也可以用上述方法制备其中式(I)中的部分A是NH基团的这里所定义的其它式(I)化合物以及其小组。因此，本发明另一方面提供了一种制备这里所定义的其中式(I)中的部分A是NH基团的式(I)化合物的方法；该方法包括将(i)式(XXXIII)的化合物和/或其区域异构体(XXXIIIa)，或(ii)式(XXXIV)的化合物和/或其区域异构体(XXXIVa):与式R1-E-NH2的化合物进行反应，优选地在极性非质子传递溶剂如N-甲基吡咯烷酮中进行反应，优选地在升高的温度如高于80℃，更典型地在高于90℃，例如95℃至105℃的温度下进行反应，并且其后任选地形成式(I)化合物的酸加成盐。本发明还提供了式(XXXIII)、(XXXIIIa)、(XXXIV)和(XXXIVa)的新化学中间体。在另一个实施方案中，在上面制备3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基胺或其盐的方法或者制备上面1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲或其盐的方法中的式((XXVIIa)的化合物可以用包括下面步骤的方法来进行制备:(i)将其中PG是可以用酸除去的胺-保护基团——APG的式(XXIX)的化合物；(ii)与式(XXXI)的化合物在有机溶剂中在存在偶合剂如EDC和HOBt的情况下进行反应。这里所述的方法任选地具有将所述盐重结晶从而获得一种晶形，例如这里所定义的晶形的另外的步骤。纯化方法用许多本领域技术人员众所周知的许多方法可以将本发明的化合物分离出来并对其进行纯化，该类方法的实例包括色谱技术如柱色谱法(例如闪柱色谱法)和HPLC。制备性LC-MS是一种用于对小有机分子如这里所述的化合物进行纯化的标准和有效的方法。可以对液相色谱法(LC)和质谱法(MS)的方法进行变化以对粗品物质更好地进行分离和改善MS对样品的探测。对制备性梯度LC法的优化将包括改变柱、挥发性洗脱剂和改性剂、以及梯度。这些方法是现有技术中用于对制备性LC-MS法进行优化时众所周知的，然后用其对化合物进行纯化。在RosentreterU，HuberU.；在制备性LC/MS中的最佳级分收集；JCombChem.；2004；6(2)，159-64和LeisterW，StraussK，WisnoskiD，ZhaoZ，LindsleyC.，用于化合物库的制备性纯化和分析性分析的自定义的高产量制备性液相色谱/质谱仪平台的建立(Developmentofacustomhigh-throughputpreparativeliquidchromatography/massspectrometerplatformforthepreparativepurificationandanalyticalanalysisofcompoundlibraries)；JCombChem.；2003；5(3)；322-9中对该类方法进行了描述。在下面的实验部分对通过制备性LC-MS对化合物进行纯化的一种该类系统进行了描述，但是本领域技术人员将意识到可以使用这里所述这些系统和方法的替代手段。特别是，可以用以正相制备性LC为基础的方法代替这里所述的反相方法。大多数制备性LC-MS系统利用反相LC和挥发性酸性改性剂，这是因为该方法对于小分子的纯化十分有效和因为其洗脱剂可以与正离子电喷射质谱相容。或者可以用使用其它色谱溶液例如正相LC，或者如在上述分析方法中所概述的进行了缓冲的流动相、碱性改性剂等来对所述化合物进行纯化。重结晶式(I)化合物以及其盐，特别是1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲以及其盐的重结晶方法可以用本领域技术人员众所周知的方法来进行，例如可参见(P.HeinrichStahl(Editor)，CamilleG.Wermuth(Editor)，ISBN:3-90639-026-8，药用盐手册:性质，选择，和应用(HandbookofPharmaceuticalSalts:Properties，Selection，andUse)，第8章，出版商:Wiley-VCH)。当从该反应混合物中直接分离出来时，由有机反应获得的产物很少是纯的。如果所述化合物(或其盐)是固体，则可以通过用适宜的溶剂重结晶来对其进行纯化和/或结晶。一种良好的重结晶溶剂应当能在升高的温度下溶解适当数量待纯化的物质，但是在较低的温度下仅能溶解少量所述物质。其在低温下应当会溶解杂质或者一点也不溶解杂质。最后，所述溶剂可以容易地从该被纯化了的产物中被除去。这通常意味着所述溶剂具有相对低的熔点并且本领域技术人员将了解对于特定物质而言的重结晶溶剂，或者如果不能获得有关信息时，可以对一些溶剂进行试验。为了获得被纯化了的物质的良好产率，用最小量的热溶剂来溶解全部所述的不纯物质。在实践中，用高于所需量3-5％的溶剂从而使得该溶液不会被饱和。如果所述的不纯的化合物包含在该溶剂中不溶的杂质，则可以通过过滤除去这些杂质，然后使得该溶液结晶。此外，如果所述的不纯的化合物包含不是所述化合物天然含有的痕量的有色物质，则可以通过向该热溶液中加入少量脱色炭来将其除去，对其进行过滤并使其结晶。在将该溶液冷却时，通常自动发生结晶。如果其不自动发生结晶，则可以通过将该溶液冷却至低于室温的温度或者通过加入纯物质的单晶(晶种)来诱导结晶。还可以通过使用反溶剂(anti-solvent)来进行重结晶和/或对其收率进行优化。在这种情况中，将化合物在升高的温度下溶解于适宜的溶剂中，过滤，然后向其中加入所需化合物在其中具有低溶解度的另外的溶剂以帮助其结晶。然后，通常用真空过滤分离出该结晶，洗涤，然后对其进行干燥，例如将其在烘箱中进行干燥或者通过干燥(desiccation)进行干燥。结晶用方法的其它实例包括由蒸汽结晶(其包括蒸发步骤，例如在密封的试管或者空气流中进行蒸发)，和由熔体结晶(结晶技术手册(CrystallizationTechnologyHandbook)，第2版，A.Mersmann编辑，2001)。特别是可以将式(I)的化合物重结晶(例如用2-丙醇或乙醇作为溶剂)以增加其纯度和获得一种晶形。通常用X-射线衍射法如X-射线粉末衍射(XRPD)或X-射线晶体衍射来对所获得的晶体进行分析。药物制剂虽然所述活性化合物或其盐可以被单独给药，但是其优选地以包含至少一种本发明活性化合物和一种或多种可药用的载体、助剂、赋形剂、稀释剂、填充剂、缓冲剂、稳定剂、防腐剂、润滑剂、或其它本领域技术人员众所周知的物质的药物组合物(例如制剂)的形式进行给药，所说的药物组合物还任选地包含其它治疗或预防性剂；例如降低或缓解与化疗有关的一些副作用的试剂。该类试剂的特定实例包括止吐药和预防或降低与化疗有关的嗜中性白细胞减少症的持续时间和预防由于红血球或白血球水平降低所导致的并发症的试剂，例如红细胞生成素(EPO)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、和粒细胞集落刺激因子(G-CSF)。因此，本发明还提供了如上面所定义的药物组合物和制备药物组合物的方法，该方法包括将至少一种上面所定义的活性化合物与一种或多种可药用的载体、赋形剂、缓冲剂、助剂、稳定剂、或其它物质，如这里所述的物质混合到一起来进行。这里所用的术语“可药用的”涉及在合理的医学判断范围内、适用于与个体(例如人)的组织接触而不会产生过度毒性、刺激、变应性反应、或者其它问题或并发症、具有合理的利益/风险比的化合物、物质、组合物、和/或剂型。各载体、赋形剂等在能与所述制剂的其它成分相容的意义上也必需是“可接受的”。因此，本发明另一方面提供了药物组合物形式的这里所定义的式(I)的化合物以及其小组如式(II)和(III)的化合物及其小组。所述药物组合物可以为适于口服、胃肠外、局部、鼻内、眼睛、耳朵、直肠、阴道内、或经皮给药的任何形式。在所述组合物用于胃肠外给药的情况中，其可以被配制为用于静脉内、肌内、腹膜内、皮下给药或用于通过注射、输入或其它传递方式直接传递到靶器官或组织。所述传递可以通过单次快速静脉注射(bolusinjection)、短期输入或长期输入来进行并且可以通过被动传递或通过利用适宜的输入泵来进行。适用于胃肠外给药的药物制剂包括可以包含抗氧剂、缓冲剂、制菌剂和使得该制剂与所需领受者的血液等渗的溶质的水性和非水性无菌注射液；和可以包括混悬剂和增稠剂的水性和非水性无菌混悬液。在R.G.Strickly，在口服和注射制剂中的溶解性赋形剂(SolubilizingExcipientsinoralandinjectableformulations)，PharmaceuticalResearch，第21卷(2)2004，第201-230页中对这些物质的实例进行了描述。此外，其还可以包含共溶剂、有机溶剂混合物、环糊精络合剂、乳化剂(用于形成和稳定乳剂)、用于形成脂质体的脂质体组分、用于形成聚合物凝胶的可胶化(gellable)聚合物、冷冻干燥保护剂和用于尤其是稳定可溶形式的所述活性成分和使得所述制剂与所需领受者的血液等渗的试剂的组合。所述制剂可以存在于单剂量或多剂量容器，例如密封的安瓿和小瓶中，并且其可以被储存在冷冻干燥(lyophilized)条件下，仅需要就在使用前向其中加入无菌液体载体，如注射用水。如果所述药物的pKa与所述制剂的pH值之间的距离足够远，则可以通过调节pH将可离子化的药物分子溶解至所需的浓度。对于静脉内和肌内给药而言，可接受的pH范围为2-12，但是对于皮下给药而言，可接受的pH范围为2.7-9.0。所述溶液的pH是通过药物的盐形式、强酸/碱如盐酸或氢氧化钠来进行控制的，或者是通过缓冲剂溶液来进行控制的，所述缓冲剂溶液非限制性地包括由甘氨酸、柠檬酸盐、醋酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、组氨酸、磷酸盐、三(羟基甲基)氨基甲烷(TRIS)、或碳酸盐形成的缓冲溶液。在注射制剂中常常使用水溶液和水溶性有机溶剂/表面活性剂(即共溶剂)的组合。注射制剂中所用的水溶性有机溶剂和表面活性剂非限制性地包括丙二醇、乙醇、聚乙二醇300、聚乙二醇400、甘油、二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP；Pharmasolve)、二甲基亚砜(DMSO)、SolutolHS15、CremophorEL、CremophorRH60、和聚山梨醇酯80。通常(但不是总是)可以在注射前对该类制剂进行稀释。丙二醇、PEG300、乙醇、CremophorEL、CremophorRH60、和聚山梨醇酯80是可通过商业途径获得的可注射制剂中所用的完全水可混溶的有机溶剂和表面活性剂并且可以彼此联用。在IV推注或IV输入前，通常将所得的有机制剂稀释至少2倍。或者，可以通过与环糊精形成分子络合物来增加其在水中的溶解度。脂质体是由外部的脂质双分子层(bilayer)膜和内部的含水内核组成的并具有<100μm的总直径(overalldiameter)的闭合的球形囊。根据其疏水性水平，如果药物被包封或插入到脂质体中，则脂质体可以增溶适度疏水的药物。如果药物分子成为脂质双分子层膜的整体部分，则脂质体也可以增溶该疏水性药物，并且在这种情况中，所述的疏水性药物被溶解于脂质双分子层的脂质部分中。一种典型的脂质体制剂包含水，具有-5-20mg/ml的磷脂、等渗剂、pH5-8缓冲剂，和任选的胆固醇。所述制剂可以存在于单剂量或多剂量容器，例如密封的安瓿和小瓶中，并且其可以被储存在冷冻干燥(lyophilised)条件下，仅需要就在使用前向其中加入无菌液体载体，如注射用水。所述药物制剂可以通过将式(I)的化合物或其酸加成盐冷冻干燥来进行制备。冷冻干燥指的是将一种组合物冷冻-干燥的过程。因此冷冻干燥和冷冻干燥(lyophilisation)在这里可以作为同义词使用。一种典型的过程是将所述化合物溶解，使所得的制剂澄清，将其无菌过滤并将其无菌转移到适用于冷冻干燥的容器(例如小瓶)中。在小瓶的情况中，可以用lyo-stoppers将其部分塞上。可以将该制剂冷却至冻结并将其在标准条件下冷冻干燥，然后将其密封盖好，从而形成一种稳定、干燥的亲液性(lyophile)制剂。所述组合物通常具有低的残余水含量，例如低于该亲液物重量的5％例如低于1％重量。该冷冻干燥制剂可以包含其它赋形剂例如，增稠剂、分散剂、缓冲剂、抗氧剂、防腐剂、和张力调节剂。典型的缓冲剂包括磷酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐和甘氨酸。抗氧剂的实例包括抗坏血酸、亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、单硫代甘油(monothioglycerol)、硫脲、丁基化的羟基甲苯、丁基化的羟基茴香醚、和乙二胺四乙酸盐。防腐剂可包括苯甲酸以及其盐、山梨酸以及其盐、对-羟基苯甲酸的烷基酯、苯酚、氯丁醇、苄醇、硫汞撒、苯扎氯铵和氯化十六烷基吡啶鎓。如果必要，可以用之前所述的缓冲剂以及右旋糖和氯化钠来调节张力。在冷冻干燥技术中通常用膨胀剂(bulkingagents)来促进该过程和/或为冷冻干燥饼(lyophilizedcake)提供体积(bulk)和/或机械完整性。膨胀剂指的是当与所述化合物或其盐一起冷冻干燥时，可以提供物理稳定的冷冻干燥饼、更佳的冷冻干燥过程以及迅速和完全的重建的可以自由溶于水的固体颗粒稀释剂。还可以用膨胀剂来使溶液等渗。所述的水溶性膨胀剂可以是冷冻干燥常用的任何可药用的惰性固体物质。该类膨胀剂包括例如糖类如葡萄糖、麦芽糖、蔗糖、和乳糖；多元醇如山梨醇或甘露醇；氨基酸如甘氨酸；聚合物如聚乙烯基吡咯烷；和多糖如葡聚糖。膨胀剂的重量与活性化合物的重量之比通常为约1至约5，例如约1至约3，例如约1至2的范围内。或者，其可以以溶液形式被提供，所述溶液可以是浓溶液并且可以被密封于适宜的小瓶中。可以通过过滤或在配制过程的适宜阶段对所述小瓶以及其内含物高压灭菌来对这些剂型进行灭菌。在传递前，可能需要对所提供的制剂进一步进行稀释或制备，例如需要将其稀释到适宜的无菌输入包装中。可以由无菌粉末、颗粒和片剂来制备即时(Extemporaneous)注射的溶液和混悬液。在本发明一个优选的实施方案中，所述药物组合物为适于i.v.给药，例如通过注射或输入进行给药的形式。本发明用于胃肠外注射的药物组合物还可包含无菌的可药用水性或非水性溶液、分散体、混悬液或乳剂以及用于就在使用前被重组成无菌注射溶液或分散体的无菌粉末。适宜水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或基质(vehicles)的实例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、羧甲基纤维素以及其适宜的混合物、植物油(如橄榄油)、和可注射的有机酯类如油酸乙酯。例如可以通过使用包衣材料如卵磷脂、在分散体的情况中通过维持所需的粒度、和通过使用表面活性剂来维持适宜的流动性。本发明的组合物还可以包含助剂如防腐剂、润湿剂、乳化剂、和分散剂。可以通过包含各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如尼泊金酯(paraben)、氯丁醇、苯酚抗坏血酸等来确保可以防止微生物的作用。还希望包括等渗剂如糖类、氯化钠等。可以通过包含延迟吸收的试剂如单硬脂酸铝和明胶来引起延长可注射药物形式的吸收。如果化合物在水性介质中不稳定或者在水性介质中的溶解度低，则其可以被配制为位于有机溶剂中的浓缩物的形式。然后，可以用水性系统将该浓缩物稀释至较低的浓度，并且其在给药期间在短期的时间而言足够稳定。因此，在另一方面提供了一种包含完全由一种或多种有机溶剂组成的非水性溶液的药物组合物，其可以就这样给药或者更通常地在给药前用适宜IV赋形剂(盐水，右旋糖；缓冲或未被缓冲)对其进行稀释(口服和注射制剂中的增溶赋形剂(Solubilizingexcipientsinoralandinjectableformulations)，PharmaceuticalResearch，21(2)，2004，p201-230)。溶剂和表面活性剂的实例有丙二醇、PEG300、PEG400、乙醇、二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP，Pharmasolve)、甘油、CremophorEL、CremophorRH60和聚山梨醇酯。特定的非水性溶液由70-80％的丙二醇和20-30％的乙醇所组成。一种特定的非水性溶液由70％的丙二醇和30％的乙醇所组成。另一种溶液是80％的丙二醇和20％的乙醇。通常将这些溶剂联用并且通常在IV推注(bolus)或IV输入前将其稀释至少2-倍。IV推注制剂的典型数量对于甘油、丙二醇、PEG300、PEG400而言为～50％，和对于乙醇为～20％。IV输入制剂的典型数量对于甘油而言为～15％，对于DMA而言为3％，和对于丙二醇、PEG300、PEG400和乙醇而言为～10％。在本发明一个优选的实施方案中，所述药物组合物为适于i.v.给药，例如通过注射或输入进行给药的形式。对于静脉内给药而言，所述溶液可以以其本身形式给药，或者可以在给药前被注射到输液袋(包含可药用的赋形剂，如0.9％盐水或5％右旋糖)中。在另一个优选的实施方案中，所述药物组合物可以为适于皮下(s.c.)给药的形式。适于口服给药的药物剂型包括片剂、胶囊、囊片(caplets)、丸剂、锭剂、糖浆、溶液、粉末、颗粒、酏剂和混悬液、舌下片、糯米纸囊剂或贴剂和颊贴剂。包含式(I)化合物的药物组合物可以根据已知技术来进行配制，参见例如，Remington’sPharmaceuticalSciences，MackPublishingCompany，Easton，PA，USA。因此，片剂组合物可含有活性化合物的单位剂量和惰性稀释剂或载体如糖或糖醇等；乳糖、蔗糖、山梨醇或甘露醇；和/或不是衍生自糖的稀释剂如碳酸钠、磷酸钙、碳酸钙、或纤维素或其衍生物如甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、和淀粉如玉米淀粉。这些片剂还可以含有诸如结合剂和制粒剂如聚乙烯吡咯烷酮、崩解剂(例如可膨胀的交联聚合物如交联羧甲基纤维素)、润滑剂(例如硬脂酸酯)、防腐剂(例如尼泊金酯类)、抗氧剂(例如BHT)、缓冲剂(例如磷酸盐或柠檬酸盐缓冲剂)、和泡腾剂如柠檬酸盐/碳酸氢盐混合物之类的标准成分。该类赋形剂是众所周知的并且在这里不需要进行详细讨论。胶囊制剂可以是硬胶囊或软胶囊类制剂并且可以包含固体、半固体、或液体形式的活性组分。明胶胶囊可以由动物明胶或其合成或衍生自植物的等同物来形成。所述固体剂型(例如片剂、胶囊等)可以被包衣或未被包衣，但是通常具有一种包衣，例如保护性膜衣(例如蜡或漆膜(varnish))或控释包衣。所述包衣(例如EudragitTM型聚合物)可以被设计为在胃肠道内的所需位置释放活性组分。因此，可以选择包衣，以便在胃肠道内某些pH条件下降解，从而选择性地在胃或回肠或十二指肠中释放所述化合物。不存在包衣，或者除包衣外，所述药物还可以存在于包含控制释放试剂的固体基质中，所说的控制释放试剂例如延迟释放试剂，其可以适于在胃肠道中的各种酸性或碱性条件下选择性释放所述化合物。或者，所述基质材料或阻滞释放的包衣可以采取可侵蚀的聚合物(例如马来酸酐聚合物)的形式，该物质在所述剂型通过胃肠道时基本连续地被侵蚀。作为另一种选择，所述活性化合物可以被配制到可提供所述化合物渗透性控制释放的传递系统中。渗透性释放和其它延迟释放或持续释放制剂都可以根据本领域技术人员众所周知的方法来进行制备。所述药物组合物包含大约1％至大约95％，优选大约20％至约90％的活性成分。本发明的药物组合物例如可以为单位剂型，例如安瓿剂、小瓶、栓剂、糖锭剂(dragées)、片剂或胶囊的形式。用于口服给药的药物组合物可以这样获得，通过将活性成分与固体载体结合到一起，如果需要的话，将所得混合物制粒，然后如果需要或必要的话，在加入适宜的赋形剂后将该混合物加工成片剂、糖锭剂核或胶囊。还可以将其混入到使得活性成分可以以所计量的量扩散或被释放的塑性载体中。用于局部应用的组合物包括软膏、乳膏、喷雾、贴剂、凝胶、液体滴剂和插入物(例如眼内插入物)。该类组合物可以根据已知的方法来进行配制。用于胃肠外给药的组合物通常以无菌的水性或油性溶液或者精细混悬液的形式存在，或者可以以用于用无菌注射用水临时构建的分割得很细的无菌粉末形式存在。用于直肠或阴道内给药的制剂的实例包括阴道栓和栓剂，其例如可以由包含所述活性化合物的具有一定形状的可塑型(moldable)或蜡状物质来形成。用于通过吸入给药的组合物可以采取可吸入粉末组合物或液体或粉末喷雾的形式，并且可以以使用粉末吸入器装置或气雾剂分散装置的标准形式进行给药。该类装置是众所周知的。对于通过吸入进行的给药而言，所述的粉末制剂通常包含活性化合物和惰性固体粉状稀释剂如乳糖。所述药物制剂可以以位于单一包装，通常为水疱包装中的包含整个治疗过程的“患者包装(patientpacks)”的形式被呈现于患者。在药剂师从一种大批量包装中分出患者的药物供应的情况中，患者包装具有优于传统处方的优点，即患者总是接近被包含于所述患者包装中的在通常在患者药方中被遗漏的包装内插物。已经表明夹杂包装内插物改善了患者对医生指示的顺从性。本发明的化合物通常以单位剂型形式存在，并且同样，通常包含足以提供所需生物活性水平的化合物。例如，用于口服给药的制剂可包含0.1毫克至2克活性成分，例如1纳克至2毫克活性成分。在这种范围中，化合物的特定子范围(sub-ranges)为0.1毫克至2克活性成分(更通常地为10毫克至1克，例如，50毫克至500毫克或1微克至20毫克(例如1微克至10毫克，例如0.1毫克至2毫克活性成分)。对于口服组合物而言，单位剂型可包含1毫克至2克，更典型地包含10毫克至1克，例如50毫克至1克，例如100毫克至1克的活性化合物。所述活性化合物将以足以获得所需治疗作用的数量被给药于需要其的患者(例如人或动物患者)。治疗方法认为这里所定义的式(I)、(II)、(III)、(XXX)和各小组的化合物可用于预防或治疗由细胞周期蛋白依赖性激酶、糖原合酶激酶-3和极光激酶所介导的各种疾病状态或病症。在上面叙述了该类疾病状态或病症的实例。所述化合物通常被给药于需要该类给药的个体，例如人或动物患者，优选人。所述化合物通常以治疗或预防有用的并且通常无毒的数量被给药。但是，在某些情况(例如在患有威胁生命的疾病的情况中)，给药式(I)化合物的益处可能比任何毒性作用或副作用的缺点更重要，在这种情况中，认为希望以伴有适度毒性的数量给药这些化合物。所述化合物可以被长期给药以维持有益的治疗作用或者可以仅被短期给药。或者，其可以以脉冲或连续方式进行给药。所述化合物的典型日剂量可以为每公斤体重100皮克至100毫克，更典型地为5纳克至25毫克/公斤体重，并且更通常为10纳克至15毫克/公斤体重(例如10纳克至10毫克，并且更典型地为1微克/公斤体重至20毫克/公斤体重，如1微克至10毫克/公斤体重)，但是在需要的情况中，可以给药更高或更低的剂量。所述化合物(例如化合物1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲或其盐如乳酸盐或柠檬酸盐)可以被每天给药或者可以例如每隔2、或3、或4、或5、或6、或7、或10或14、或21、或28天重复给药。但是，最后，被给药的化合物数量和所用组合物的类型将与被治疗疾病或生理学病症的性质相称并且将由主治医师来考虑。化合物1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲或其盐如乳酸盐(特别是L-乳酸盐)或柠檬酸盐的日剂量方案的一个实例包括以1mg/m2/天-100mg/m2/天，特别是1mg/m2/天-10mg/m2/天，更特别是3-6mg/m2/天(相当于2.5-5mg游离碱/m2/天)的起始剂量或者以2.5mg/m2/天-1.5g/m2/天，特别是25mg/m2/天-600mg/m2/天，更特别是200-500mg/m2/天如250mg/m2/天或45-200mg/m2/天如45-150mg/m2/天或56-185mg/m2/天(相当于45-150mg游离碱/m2/天)乳酸盐的有效剂量给予所说的化合物(例如以L-乳酸盐的形式进行给药)，但是在需要的情况中可以使用更高或更低的剂量。在一种特定的给药时间表(schedule)中，患者被连续(accontinuous)IV输入2小时至120小时，例如2至96小时，特别是24至72小时的1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲或其盐如乳酸盐(特别是L-乳酸盐)或柠檬酸盐，并且以所需的间隔如每隔一至三周重复进行治疗。更特定地，患者可以被每天24小时连续IV输入1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲或其盐如乳酸盐(特别是L-乳酸盐)或柠檬酸盐输入5天，并且每隔一周重复治疗，或者输入48小时并且每隔两周重复治疗或者输入72小时并且每隔三周重复治疗。在另一种特定的给药时间表中，患者以每次2小时IV推注的形式每隔1、2或3周，每天一次地进行一周输入1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲或其盐如乳酸盐(特别是L-乳酸盐)或柠檬酸盐或者每隔1、2、或3周一次，每次2小时。可以用一种具有频繁的不治疗期的给药方案如每隔一至两周连续IV输入24至48小时来给予更高的剂量如1.5g/m2/天。可以用具有更长的持续给药(但是仍然具有循环的给药/不给药)的给药方案如每隔两至三周48至72小时连续IV输入来给予较低的剂量。具体地，式(I’)的化合物或1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲或其所有盐如乳酸盐或柠檬酸盐，特别是乳酸盐可以以250mg/m2/天，每隔3周连续IV输入72小时的方式给药于患者。在另一个实施方案中，式(I’)的化合物或1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲或其所有盐如乳酸盐或柠檬酸盐，特别是乳酸盐可以以一种五天的治疗周期被给药于患者。最后，被给药化合物的数量以及所用组合物的类型将与被治疗疾病或生理学情况的性质相称并且将由主治医师来进行考虑。这里所定义的式(I)、(II)、(III)、(XXX)的化合物和小组可以以唯一治疗剂的形式被给药，或者其可以与一种或多种用于治疗特定疾病状态的其它化合物以联合疗法进行给药，所述的特定疾病状态例如瘤形成疾病如上文所定义的癌症。可以与本发明化合物一起被给药或使用(不管是并行给药还是以不同的时间间隔给药)的其它治疗剂或疗法的实例非限制性地包括拓扑异构酶抑制剂、烷化剂、抗代谢物、DNA结合剂、微管抑制剂(靶向于微管蛋白的试剂)，特定的实例有顺铂、环磷酰胺、多柔比星、依立替康、氟达拉滨、5FU、紫杉烷类、丝裂霉素C和放疗。可以与这里所定义的式(I)、(II)、(III)、(XXX)的化合物一起给药(不管是并行给药还是以不同的时间间隔给药)的治疗剂的其它实例包括单克隆抗体和信号转导抑制剂。对于CDK或Aurora抑制剂与其它疗法联合的情况而言，可以以各个不同的给药时间表和通过不同的途径进行两种或多种治疗。在式(I)的化合物与一种、两种、三种、四种或多种(优选一种或两种，更优选一种)其它治疗剂在联合疗法中给药的情况中，可以将所述化合物同时(在相同或不同药物制剂中)或顺序给药。当被顺序给药时，其可以以距离很近的时间间隔(例如在5-10分钟内)或者以较长时间间隔(例如间隔1、2、3、4或数小时，或者甚至在需要的情况中以间隔更长的时间间隔)进行给药，精确的剂量方案与所述治疗剂(们)的性质相称。本发明的化合物还可以与非化疗治疗如放疗、光动力学疗法、基因疗法；手术和饮食控制一起联合使用。对于与另外的化疗剂的联合疗法而言，式(I)的化合物和一种、两种、三种、四种或多种其它治疗剂例如可以一起被配制到一种包含两种、三种、四种或多种治疗剂的剂型中。或者，各治疗剂可以被独立配制并且以任选地具有其使用说明的试剂盒的形式存在。本领域技术人员通过他或她的常识将了解所述给药方案和使用联合疗法。诊断方法在给药式(I)的化合物之前，可以对患者进行筛选以确定该患者患有或者可能正患有的疾病或病症是否是容易受用对Aurora和/或细胞周期蛋白依赖性激酶有活性的化合物进行的治疗的影响的疾病或病症。例如，可以对采自患者的生物学样品进行分析以确定该患者是否患有或者可能正在患的病症或疾病例如癌症是一种特征为导致CDKs活动过度或一种朝向向正常CDK活性的途径的敏化的基因异常或蛋白表达异常的病症或疾病。导致CDK2信号活化或敏化的该类异常的实例包括细胞周期蛋白E上调(HarwellRM，MullBB，PorterDC，KeyomarsiK.；JBiolChem.2004Mar26；279(13):12695-705)或者p21或p27丧失、或者存在CDC4变型(RajagopalanH，JallepalliPV，RagoC，VelculescuVE，KinzlerKW，VogelsteinB，LengauerC.；Nature.2004Mar4；428(6978):77-81)。具有CDC4变异或细胞周期蛋白E的上调，特别是过表达或者p21或p27丧失的肿瘤可能对CDK抑制剂特别敏感。或者或此外，还可以对采自患者的生物学样品进行分析以确定患者是否患有或者可能正患有的病症或疾病，例如癌症是特征为极光激酶上调并且因此可能对Aurora抑制剂特别敏感的病症或疾病。术语上调包括升高的表达或过表达，包括基因扩增(即多基因拷贝)和由转录作用造成的表达增加，和活性过度和活化，包括由突变造成的活化。因此，可以对患者进行一种诊断试验以探测极光激酶过表达、上调或活化的标志特征，或者可以对患者进行一种诊断试验，以探测细胞周期蛋白E的上调或者p21或p27的丧失或者出现CDC4变异体的标志特征。术语诊断包括筛选。标记包括基因标记，包括例如测量DNA组成以确定Aurora或CDC4的突变。术语标记还包括特征在于Aurora或细胞周期蛋白E(包括酶活性、酶水平、酶状态(例如被磷酸化或未被磷酸化)和上述蛋白的mRNA水平)上调的特性。具有细胞周期蛋白E上调或p21或p27丧失的肿瘤可能对CDK抑制剂特别敏感。在治疗前可优选地就细胞周期蛋白E的上调或p21或p27的丧失对肿瘤进行筛选。因此，可以对患者进行诊断试验，以探测细胞周期蛋白E的上调或p21或p27的丧失的标志特征。所述诊断试验通常是用选自肿瘤活组织检查样本、血液样本(脱落肿瘤细胞的分离和富集)、粪便活组织检查(stoolbiopsies)、唾液、染色体分析、胸膜液、腹膜液、或尿的生物学样本进行的。已经发现(参见Ewart-Toland等人，(NatGenet.2003Aug；34(4):403-12))，形成具有STK基因(极光激酶A的基因)的Ile31变型的亚群的一部分的个体对某些形式的癌症的敏感性增加。因此，认为患有癌症的该类个体将由使用具有极光激酶抑制活性的化合物受益。因此，对患有或者怀疑患有癌症的患者进行筛选以确定他或她是否成为Ile31变型亚群群体的一部分。此外，还发现(Rajagopalan等人(Nature.2004年3月4日；428(6978):77-81))，在人直肠结肠癌和子宫内膜癌中在CDC4(也被称为Fbw7或Archipelago)中存在一些突变(Spruck等人，CancerRes.2002年8月，15；62(16):4535-9)。确定在CDC4中携带突变的个体可能意味着该患者特别适于用CDK抑制剂进行治疗。在治疗前，可以优选地筛选存在CDC4变型的肿瘤。该筛选过程通常将涉及直接测序、寡核苷酸微点阵分析、或突变体特异性抗体。具有Aurora的活化突变体或Aurora上调(所述Aurora包括其任何同工型)的肿瘤可能对Aurora抑制剂特别敏感。在治疗前，优选筛选出具有Aurora的上调或具有Ile31变型的Aurora的肿瘤(Ewart-Toland等人，NatGenet.2003年8月；34(4):403-12)。Ewart-Toland等人确定了STK15中一类常见的遗传性变型(导致氨基酸取代F31I)，其在人类结肠肿瘤中优选地被放大并伴有一定程度的非整倍性。这些结果与STK15的Ile31变型在人癌症敏感性中起重要的作用相一致。特别是，已经表明AuroraA中的这种多晶型现象是形成乳腺癌的遗传修饰因子fir(Sun等人，Carcinogenesis，2004，25(11)，2225-2230)。auroraA基因映射到染色体20q13区域，其在许多癌症例如乳房、膀胱、结肠、卵巢、胰腺癌中常常被扩增。患有具有这种基因扩增的肿瘤的患者可能对目标在于抑制极光激酶的治疗特别敏感。对蛋白例如Aurora同工型的突变和上调以及染色体20q13扩增进行确定和分析的方法是本领域技术人员公知的。一些筛选方法非限制性地包括标准方法如逆转录酶聚合酶链反应(RT-PCR)或原位杂交。在通过RT-PCR进行的筛选中，通过生成mRNA的cDNA副本，然后用PCR对该cDNA进行扩增来对肿瘤中的mRNA水平进行评估。PCR扩增的方法、引物选择、以及扩增条件都是本领域技术人员已知的。核酸操作和PCR都是用标准方法进行的，如例如Ausubel，F.M.等人编辑，分子生物学中的流行方案(CurrentProtocolsinMolecularBiology，2004，JohnWiley&SonsInc.，或Innis，M.A.等人编辑，PCR方案:方法和应用指南(PCRProtocols:aguidetomethodsandapplications)，1990，AcademicPress，SanDiego所述的那样来进行。在Sambrook等人，2001，第3版，分子克隆:实验室手册(MolecularCloning:ALaboratoryManual)，ColdSpringHarborLaboratoryPress中也对涉及核酸技术的反应和操作进行了描述。或者，可以使用可以通过商业途径获得的RT-PCR试剂盒(例如RocheMolecularBiochemicals)，或者可以使用在这里被引入作为参考的US专利4,666,828、4,683,202、4,801,531、5,192,659、5,272,057、5,882,864、和6,218,529中所述的方法。用于对mRNA表达进行评估的原位杂交技术的实例是荧光原位杂交(FISH)(见Angerer，1987Meth.Enzymol.，152:649)。原位杂交通常包括下面的主要步骤:(1)将被分析的组织固定；(2)对该样品进行预杂交处理以增加目标核苷酸的可及性，和降低非特异性结合；(3)将核酸的混合物杂交成生物学结构或组织中的核酸；(4)杂交后洗涤以除去在所述杂交中未被结合的核酸片段，和(5)探测被杂交的核酸片段。通常对该类应用中所用的探针进行标记，例如用放射性同位素或荧光指示器对其进行标记。优选的探针足够长，例如，约50，100或200个核苷酸至约1000或更多个核苷酸，以确保在严格条件下与目标核苷酸(们)进行特定杂交。用于进行FISH的标准方法描述在Ausubel，F.M.等人编辑，分子生物学中的流行方案(CurrentProtocolsinMolecularBiology)，2004，JohnWiley&SonsInc和JohnM.S的荧光原位杂交:技术综述(FluorescenceinSituHybridization:TechnicalOverview).Bartlett，癌症的分子诊断，方法和方案(MolecularDiagnosisofCancer，MethodsandProtocols)，第2版；ISBN:1-59259-760-2；2004年3月，pps.077-088；Series:MethodsinMolecularMedicine。或者，可以通过肿瘤样品的免疫组织化学、使用微量滴定板进行的固相免疫测定、Western印迹法、2维SDS聚丙烯酰胺凝胶电泳、ELISA、流式细胞计量术和现有技术中已知的探测特异蛋白的其它方法来对由mRNAs表达的蛋白产物进行评估。这些探测方法将包括使用部位特异性抗体。本领域技术人员将意识到用于探测细胞周期蛋白E的上调、或p21或p27的丧失、或探测CDC4变型、Aurora上调和Aurora的突变型的所有该类众所周知的技术可用于本发明的情况。因此，所有这些技术也都可用于确定特别适于用本发明的化合物进行治疗的肿瘤。具有CDC4的突变型或细胞周期蛋白E的上调，特别是过表达或p21或p27的丧失的肿瘤可能对CDK抑制剂特别敏感。在治疗前，可优选地就细胞周期蛋白E的上调，特别是过表达(HarwellRM，MullBB，PorterDC，KeyomarsiK.；JBiolChem.2004Mar26；279(13):12695-705)或p21或27的丧失或CDC4变型(RajagopalanH，JallepalliPV，RagoC，VelculescuVE，KinzlerKW，VogelsteinB，LengauerC.；Nature.2004Mar4；428(6978):77-81)对肿瘤进行筛选。可以用这里所概述的诊断试验选择患有套细胞淋巴瘤(MCL)的患者来进行用本发明的化合物进行的治疗。MCL是一种非何杰金氏淋巴瘤的独特的临床病理学实体，其特征在于具有CD5和CD20的共表达的小至中等大小的淋巴细胞增生，其是一种侵略性的和难治的临床过程，并且常常具有t(11；14)(q13；q32)易位。在套细胞淋巴瘤(MCL)中发现的细胞周期蛋白D1mRNA的过表达是一种关键的诊断标记。Yatabe等人(Blood.2000年4月1日；95(7):2253-61)提出细胞周期蛋白D1-阳性(positivity)应当被看作MCL标准条件中的一种，和应当在该新条件的基础上探究这种难以治疗的疾病的创新疗法。Jones等人(JMolDiagn.2004May；6(2):84-9)研制了一种用于帮助诊断套细胞淋巴瘤(MCL)的细胞周期蛋白D1(CCND1)表达的实时(real-time)、定量的逆转录PCR试验。Howe等人(ClinChem.2004Jan；50(1):80-7)用实时定量的RT-PCR来对细胞周期蛋白D1mRNA表达进行评估并发现可以用被标准化至CD19mRNA的细胞周期蛋白D1mRNA的定量RT-PCR来诊断血液、骨髓、和组织中的MCL。或者，可以用上面所概述的诊断试验来选择患有乳腺癌的患者进行用CDK抑制剂进行的治疗。肿瘤细胞通常过表达细胞周期蛋白E并且已经表明细胞周期蛋白E在乳腺癌中被过表达(Harwell等人，CancerRes，2000，60，481-489)。因此，乳腺癌特别是可用这里所提供的CDK抑制剂进行治疗。抗真菌应用本发明另一方面提供了这里所定义的式(I)、(II)、(III)、(XXX)的化合物以及其小组作为抗真菌剂的应用。这里所定义的式(I)、(II)、(III)、(XXX)的化合物以及其小组可用于动物医学中(例如用于治疗哺乳动物如人)，或者可用于治疗植物(例如用于农业和园艺中)，或者可用作一般的抗真菌剂，例如用作防腐剂和消毒剂。在一个实施方案中，本发明提供了用于预防或治疗哺乳动物如人的真菌感染的这里所定义的式(I)、(II)、(III)、(XXX)的化合物以及其小组。还提供了这里所定义的式(I)、(II)、(III)的化合物以及其小组用于制备预防或治疗哺乳动物如人的真菌感染的药物的应用。例如，本发明的化合物可以给药于患有或者有患感染风险的人类患者，所述感染是由，在其他有机体中的，念珠菌属、发癣菌属、小孢子属或表皮癣菌属等造成的局部真菌感染、或者由白色念珠菌造成的粘膜感染(例如真菌性口炎和阴道念珠菌病)引起的。本发明的化合物还可被给药用来治疗或预防由例如白色念珠菌、新型隐球菌、黄曲霉、烟曲霉、Coccidiodies、副球孢子菌属、组织胞浆菌属或芽生菌造成的全身真菌感染。在另一方面，本发明提供了用于农业(包括园艺)应用的抗真菌组合物，其包含这里所定义的式(I)、(II)、(III)、(XXX)的化合物以及其小组和农业上可接受的稀释剂或载体。本发明还提供了一种对具有真菌感染的动物(包括哺乳动物如人)、植物或种子进行治疗的方法，其包括用有效量这里所定义的式(I)、(II)、(III)、(XXX)以及其小组的化合物对所说的动物、植物或种子，或者所说植物或种子的位置进行处理。本发明还提供了一种对植物或种子中的真菌感染进行处理的方法，其包括用抗真菌有效量的包含这里所定义的式(I)、(II)、(III)、(XXX)的化合物以及其小组的抗真菌组合物对所述植物或种子进行处理。可以用不同的筛选试验来选择对非人CDK酶具有特异性的这些本发明的化合物。特异性作用于真核生物病原体的CDK酶的化合物可用作抗真菌或抗寄生虫剂。念珠菌属CDK激酶的抑制剂，CKSI可用于治疗念珠菌病。抗真菌剂可用于对抗上文所定义类型的感染，或者常常发生于衰弱或免疫抑制患者如患有白血病和淋巴瘤的患者、接受免疫抑制疗法的人、和具有素因性情况如糖尿病或AIDS的患者、以及非免疫抑制患者中的机会性感染。可以用现有技术中所述的试验来筛选可用于抑制霉菌病如念珠菌病、曲霉病、毛霉菌病、芽生菌病、地丝菌病、隐球菌病、着色真菌病、球孢子菌病、conidiosporosis、组织胞浆菌病、足分支菌病、rhinosporidosis、诺卡氏放线菌病、假放线菌病、青霉病、monoliasis、或孢子丝菌病中所涉及的至少一种真菌的物质。可以用不同的筛选试验来确定在用由酵母菌如烟曲霉、黄曲霉、黑曲霉素、构巢曲霉、或土曲霉克隆的CDK基因对曲霉病进行的治疗中有治疗价值的抗真菌剂，或者在所述的霉菌感染是mucon-nycosis的情况中，所述CDK试验可衍生自酵母菌如无根根霉菌、稻根霉菌、伞枝犁头霉、分枝犁头霉、或微小毛菌素。其它CDK酶的来源包括病原体卡氏肺囊虫。例如，可以通过测定最小抑制浓度(M.I.C.)来对所述化合物的抗真菌活性进行体外评估，所述最小抑制浓度是特定微生物在其下不能生长的所述试验化合物在适宜培养基中的浓度。在实践中，将一系列琼脂板(其各自具有以特定浓度被混入的试验化合物)用例如白色念珠菌的标准培养物进行接种，然后将各板在37℃下培养适宜的时期。然后，检查这些板存在或不存在真菌的生长并注意适宜的M.I.C.值。或者，可以在液体培养物中进行一种浊度试验并且可以在实施例64中找到对这种试验的实例进行概述的方案。可以通过腹膜内或静脉内注射或口服给药给已经用真菌，例如白色念珠菌或黄曲霉的菌株进行了接种的小鼠进行给药来在一系列剂量水平下对所述化合物进行体内评估。可以通过监测进行了治疗和未进行治疗的小鼠组中的真菌感染的生长(通过组织学或通过从感染回收真菌来进行监测)来对化合物活性进行评估。可以根据在其所述水平化合物对所述感染的致死作用提供50％保护作用的剂量水平(PD50)来对所述活性进行测量。对于人类的抗真菌应用而言，这里所定义的式(I)、(II)、(III)、(XXX)的化合物以及其小组可以被单独给药或者与根据所需给药途径和标准药学实践进行选择的药用载体混合一起给药。因此，例如，其可用在上面标题为“药物制剂”部分中所述的制剂进行口服给药、胃肠外给药、静脉内给药、肌内给药或皮下给药。对于对人类患者进行的口服和胃肠外给药而言，当通过口服或胃肠外途径给药时，本发明抗真菌化合物的日剂量水平可以为0.01至10mg/kg(以分割剂量形式)，其尤其是取决于所述化合物的效力。所述化合物的片剂或胶囊例如可以包含5mg至0.5g活性化合物，视情况而定，其每次可以被给药单个、两个或多个。任何情况中的主治医师将确定对于各患者而言最适合的实际剂量(有效量)并且该剂量将随着特定患者的年龄、体重和响应而进行变化。或者，所述的抗真菌化合物可以以栓剂或阴道栓的形式被给药，或者其可以以洗剂、溶液、乳膏、软膏或扑粉的形式进行局部应用。例如，其可以被混入到由聚乙二醇或液体石蜡的水性乳剂组成的乳膏中；或者，其可以以1至10％的浓度被混入到由白蜡或白软石蜡基组成的、根据需要可以具有该类稳定剂和防腐剂的软膏中。除上述治疗应用外，用该类鉴别筛选试验确立的抗真菌剂还可被用作例如食品中的防腐剂、用于促进家畜体重增加的饲料添加物、或用于对无生命物质进行处理的消毒制剂中，例如用于对医院设备和房间进行净化。以类似方式，平行对其对哺乳动物CDK和昆虫CDK，如DrosophiliaCDK5基因的抑制作用进行比较(Hellmich等人(1994)FEBSLett356:317-21)，使得可以从这里所述的化合物中选择出可以区别人/哺乳动物和昆虫酶的抑制剂。因此，本发明显然考虑本发明化合物在杀虫剂中的应用和制剂，如用于控制昆虫例如果蝇。在另一个实施方案中，主题CDK抑制剂中的某些可以根据相对于哺乳动物酶而言对植物CDK’s的抑制特异性来进行选择。例如，植物CDK可以被配制在使用一种或多种人类酶的鉴别试验中以选择对于抑制植物酶而言具有最大选择性的这些化合物。因此，本发明特别是考虑用于农业应用的主题CDK抑制剂的制剂，如脱叶剂等形式的制剂。对于农业和园艺目的而言，本发明的化合物可以被配制为适宜于特定应用和预期目的的组合物形式使用。因此，所述化合物可以以扑粉、或颗粒、种子敷料(seeddressing)、水溶液、分散体或乳剂、dips、喷雾、气雾剂或烟熏剂的形式进行应用。这些组合物还可以以可分散粉末、颗粒或谷物(grains)、或用于在使用前进行稀释的浓缩物的形式进行提供。该类组合物可以包含已知的和在农业和园艺中可接受的这些常规载体、稀释剂或助剂并且其可以根据常规操作来进行制备。所述组合物还可以包含其它活性成分，例如，具有除草或杀昆虫活性的化合物或者其它杀真菌剂。所述化合物和组合物可以以许多方式进行应用，例如其可直接被应用到植物的叶子、茎、树枝、种子或根上或者可以被应用到土壤或其它生长介质中，并且其不仅可用于消灭疾病，而且还可预防性保护植物或种子不受攻击。例如，所述组合物可包含0.01至1％重量的活性成分。对于在田地中的应用而言，活性成分的合适应用率可以为50至5000g/公顷。本发明还包括这里所定义的式(I)、(II)、(III)、(XXX)的化合物以及其小组在控制使木材腐败的真菌和处理植物在其中生长的土壤、用于插秧的水稻田、或用于灌注的水中的应用。本发明还考虑这里所定义的式(I)、(II)、(III)、(XXX)的化合物以及其小组用于保护储存的谷物和其它非植物部位不受真菌感染影响的应用。附图简要说明图1是如下面实施例69中所述的1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲的游离碱二水合物的热椭圆体图(thermalellipsoidplot)。图2表示了如下面实施例69所述的1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲的游离碱二水合物的包捆(packing)图。图3表示了如下面实施例70所述的1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲的游离碱的XRPD花样。图4表示了如下面实施例71所述的1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲的L-乳酸盐热椭圆体图。图5表示了如下面实施例71所述的1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲的L-乳酸盐的包捆图。图6表示了如下面实施例72所述的1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲的L-乳酸盐的开始和稳定性试验样品的XRPD花样。图7表示了如下面实施例72所述的1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲的游离碱(FB1)的开始和稳定性试验样品的XRPD花样。图8表示了如下面实施例72所述的1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲的游离碱二水合物(FB2)的开始和稳定性试验样品的XRPD花样。具体实施例方式实施例现在参考下面实施例所述的特定实施方案对本发明进行非限制性说明。在这些实施例中，使用下面的缩写。AcOH乙酸BOC叔-丁氧基羰基CDI1，1-羰基二咪唑DMAW90溶剂混合物:DCM:MeOH，AcOH，H2O(90:18:3:2)DMAW120溶剂混合物:DCM:MeOH，AcOH，H2O(120:18:3:2)DMAW240溶剂混合物:DCM:MeOH，AcOH，H2O(240:20:3:2)DCM二氯甲烷DMF二甲基甲酰胺DMSO二甲基亚砜EDC1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)-碳化二亚胺Et3N三乙胺EtOAc乙酸乙酯Et2O乙醚HOAt1-羟基氮杂苯并三唑HOBt1-羟基苯并三唑MeCN乙腈MeOH甲醇SiO2二氧化硅TBTUN，N，N′，N′-四甲基-O-(苯并三唑-1-基)脲鎓四氟硼酸盐THF四氢呋喃分析LC-MS系统和方法描述在这些实施例中，用使用下面所述的系统和操作条件的液相色谱和质谱对所制备的化合物进行特征化。在存在具有不同同位素的原子和引述了单一质量的情况中，对化合物所引述的质量是单同位素(monoisotopic)质量(即35Cl；79Br等)。如下所述，使用一些系统，并且这些系统配有十分相似的操作条件并且在这些条件下进行运行。在下面也对所用的操作条件进行了描述。WatersPlatformLC-MS系统:HPLC系统:Waters2795质谱检测器:MicromassPlatformLCPDA检测器:Waters2996PDA酸性分析条件:洗脱剂A:H2O(0.1％甲酸)洗脱剂B:CH3CN(0.1％甲酸)梯度:在3.5分钟内5-95％洗脱剂B流速:0.8ml/min柱:PhenomenexSynergi4μMAX-RP80A，2.0x50mm碱性分析条件:洗脱剂A:H2O(用NH4OH调至pH＝9.2的10mMNH4HCO3缓冲剂)洗脱剂B:CH3CN梯度:在3.5分钟内05-95％洗脱剂B流速:0.8ml/min柱:PhenomenexLunaC18(2)5μm2.0x50mm极性分析条件:洗脱剂A:H2O(0.1％甲酸)洗脱剂B:CH3CN(0.1％甲酸)梯度:在3分钟内00-50％洗脱剂B流速:0.8ml/min柱:PhenomenexSynergi4μMAX-RP80A，2.0x50mm亲脂性分析条件:洗脱剂A:H2O(0.1％甲酸)洗脱剂B:CH3CN(0.1％甲酸)梯度:在3.5分钟内55-95％洗脱剂B流速:0.8ml/min柱:PhenomenexSynergi4μMAX-RP80A，2.0x50mm长期酸性分析条件:洗脱剂A:H2O(0.1％甲酸)洗脱剂B:CH3CN(0.1％甲酸)梯度:在15分钟内05-95％洗脱剂B流速:0.4ml/min柱:PhenomenexSynergi4μMAX-RP80A，2.0x150mm长期碱性分析条件:洗脱剂A:H2O(用NH4OH调至pH＝9.2的10mMNH4HCO3缓冲剂)洗脱剂B:CH3CN梯度:在15分钟内05-95％洗脱剂B流速:0.8ml/min柱:PhenomenexLunaC18(2)5μm2.0x50mmPlatformMS条件:毛细管电压:3.6kV(在负性ES上为3.40kV)锥体(Cone)电压:25V源温度:120℃扫描范围:100-800amu离子化模式:阳离子电喷雾或阴离子电喷雾或阳离子&阴离子电喷雾WatersFractionlynxLC-MS系统:HPLC系统:2767自动进样器-2525二元梯度泵质谱检测器:WatersZQPDA检测器:Waters2996PDA分析的酸性条件:洗脱剂A:H2O(0.1％甲酸)洗脱剂B:CH3CN(0.1％甲酸)梯度:在4分钟内5-95％洗脱剂B流速:2.0ml/min柱:PhenomenexSynergi4μMAX-RP80A，4.6x50mm极性分析条件:洗脱剂A:H2O(0.1％甲酸)洗脱剂B:CH3CN(0.1％甲酸)梯度:在4分钟内00-50％洗脱剂B流速:2.0ml/min柱:PhenomenexSynergi4μMAX-RP80A，4.6x50mm亲脂性分析条件:洗脱剂A:H2O(0.1％甲酸)洗脱剂B:CH3CN(0.1％甲酸)梯度:在4分钟内55-95％洗脱剂B流速:2.0ml/min柱:PhenomenexSynergi4μMAX-RP80A，4.6x50mmFractionlynxMS条件:毛细管电压:3.5kV(在负性ES上为3.2kV)锥体电压:25V(在负性ES上为30V)源温度:120℃扫描范围:100-800amu离子化模式:阳离子电喷雾或阴离子电喷雾或阳离子&阴离子电喷雾质量导向的(MassDirected)纯化LC-MS系统制备性LC-MS是用于对小有机分子如这里所述的化合物进行纯化的有效的标准方法。可以对液相色谱(LC)和质谱(MS)法进行变化以对更好地对粗品进行分离和改善MS对样品的探测。对制备性梯度LC法进行的优化包括改变柱、挥发性洗脱剂和改性剂、以及梯度。这些对制备性LC-MS法进行优化的方法在现有技术中是众所周知的，并然后用其对所述化合物进行纯化。在RosentreterU，HuberU.；在制备性LC/MS中的最优级分收集(OptimalfractioncollectinginpreparativeLC/MS)；JCombChem.；2004；6(2)，159-64和LeisterW，StraussK，WisnoskiD，ZhaoZ，LindsleyC.，用于对化合物库的制备性纯化和分析性分析的惯用高通量制备性液相色谱/质谱仪平台的建立(Developmentofacustomhigh-throughputpreparativeliquidchromatography/massspectrometerplatformforthepreparativepurificationandanalyticalanalysisofcompoundlibraries)；JCombChem.；2003；5(3)；322-9中对该类方法进行了描述。在下面对用于通过制备性LC-MS对化合物进行纯化的一种该类系统进行了描述，但是本领域技术人员将意识到可以使用所述这些系统和方法的替代。特别是，可以用以正相制备性LC为基础的方法代替这里所述的反相方法。绝大多数制备性LC-MS系统利用反相LC和挥发性酸性改性剂，这是因为该方法对于小分子的纯化十分有效和因为所述洗脱剂可以与阳离子电喷射质谱相容。或者可以用使用其它色谱溶液例如正相LC，或者如在上述分析方法中所概述的进行了缓冲的流动相、碱性改性剂等来对所述化合物进行纯化。制备性LC-MS系统:WatersFractionlynx系统:·硬件:2767DualLoop自动进样器/级分收集器(FractionCollector)2525制备泵CFO(柱流体组织器(columnfluidicorganiser))，用于柱选择的RMA，作为makeup泵的(Watersreagentmanager)WatersZQ质谱仪Waters2996Photo二极管阵列检测器WatersZQ质谱仪·软件:Masslynx4.0·WatersMS运行条件:毛细管电压:3.5kV(在负性ES上为3.2kV)锥体电压:25V源温度:120℃倍增器:500V扫描范围:125-800amu离子化模式:阳离子电喷雾或阴离子电喷雾Agilent1100LC-MS制备系统:·硬件:自动进样器:1100系列“prepALS”泵:用于制备性流动梯度的1100系列“PrepPump”和用于以制备流动中泵改性剂的1100系列“QuatPump”UV检测器:1100系列“MWD”多波长检测器MS检测器:1100系列“LC-MSDVL”级分收集器:2x“Prep-FC”MakeUp泵:“WatersRMA”AgilentActive分流器·软件:Chemstation:Chem32·AgilentMS运行条件:毛细管电压:4000V(在负性ES上为3500V)Fragmentor/Gain:150/1干燥气体流速:13.0L/min气体温度:350℃喷雾器压力:50psig扫描范围:125-800amu离子化模式:阳离子电喷雾或阴离子电喷雾色谱条件:·柱:1.低pH色谱法:PhenomenexSynergyMAX-RP，10μ，100x21.2mm(或者对于极性更强的化合物而言使用ThermoHypersil-KeystoneHyPurityAquastar，5μ，100x21.2mm)2.高pH色谱法:PhenomenexLunaC18(2)，10μ，100x21.2mm(或者使用PhenomenexGemini，5μ，100x21.2mm)·洗脱剂:1.低pH色谱法:溶剂A:H20+0.1％甲酸，pH～1.5溶剂B:CH3CN+0.1％甲酸2.高pH色谱法:溶剂A:H2O+10mMNH4HCO3+NH4OH，pH＝9.2溶剂B:CH3CN3.补偿溶剂(Makeupsolvent):MeOH+0.2％甲酸(对于两种类型的色谱法而言)·方法:根据分析的痕量，选择最适合的制备色谱类型。一种典型的惯例是运行使用最适用于化合物结构的色谱类型(低或高pH)的分析LC-MS。在痕量分析表现良好色谱时，选择相同类型的适宜制备方法。对于低和高pH色谱法而言典型的运行条件为:流速:24ml/min梯度:所有的梯度通常最初0.4分钟都使用95％A+5％B。然后，根据分析的痕量，选择一种3.6分钟的梯度以获得良好的分离(例如对于稍早保留的化合物，用5％至50％B；对于中等保留的化合物使用35％至80％B等)洗涤:在所述梯度结束时进行1.2分钟的洗涤步骤再平衡:在接下来的运行中，运行2.1分钟再平衡步骤以制备所述系统组成(MakeUp)流速:1ml/min·溶剂:所有的化合物通常都被溶解于100％MeOH或100％DMSO中。根据所提供的信息，本领域技术人员将能够通过制备性LC-MS对这里所述的化合物进行纯化。除非另外说明，否则各实施例的起始材料可以通过商业途径获得。实施例15-氰基-2-甲氧基-N-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-苯甲酰胺的合成1A.(3，4-二硝基-苯基)-吗啉-4-基-甲酮(methanone)的合成将3，4-二硝基苯甲酸(10.0g)和亚硫酰氯(30ml)的混合物在回流下加热2小时，将其冷却至环境温度并通过与甲苯共沸除去过量的亚硫酰氯。将残余物吸收于THF(100ml)中并在0℃下同时向该混合物中加入吗啉(4.1ml)和Et3N(7.2ml)。将该混合物搅拌3小时，向其中加入水(100ml)，然后用EtOAc进行萃取。将有机部分用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并将其在真空下浓缩。将残余物用MeOH重结晶，得到黄色固体形式的(3，4-二硝基-苯基)-吗啉-4-基-甲酮(8.23g)。(1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.3(d，1H)，8.3(s，1H)，8.0(d，1H)，3.7-3.5(m，8H)).1B.(3，4-二氨基-苯基)-吗啉-4-基-甲酮的合成将(3，4-二硝基-苯基)-吗啉-4-基-甲酮(1.0g)和10％Pd/C(150mg)在MeOH(30ml)中的混合物在氢气气氛下在环境温度下振摇10小时，然后将其用硅藻土塞过滤并将其在真空下减量，得到(3，4-二氨基-苯基)-吗啉-4-基-甲酮(900mg)。(1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.6(s，1H)，6.5(s，2H)，4.8(s，1.5H)，4.6(s，1.5H)，4.1(s，1H)，3.6(m，4H)，3.4(m，4H)).1C.4-吗啉-4-基甲基-苯-1，2-二胺的合成向(3，4-二硝基-苯基)-吗啉-4-基-甲酮(2.84g)在无水THF(50ml)中的混合物中加入NaBH4(954mg)，然后向其中滴加BF3.Et2O(3.2ml)。将该混合物在环境温度下搅拌3小时，然后通过加入MeOH将其熄灭。将该混合物真空减量，在EtOAc和水之间进行分配，将有机部分用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并将其在真空下浓缩。将残余物通过闪式柱色谱进行纯化，用EtOAc进行洗脱，得到4-(3，4-二硝基-苄基)-吗啉(1.08g)。将4-(3，4-二硝基-苄基)-吗啉(550mg)和10％Pd/C(75mg)在MeOH(10ml)中的混合物在氢气气氛下在环境温度下振摇4小时，然后将其用硅藻土塞过滤并将其在真空下减量，得到作为混合物的主要组分的4-吗啉-4-基甲基-苯-1，2-二胺(483mg)。1D.5-吗啉-4-基甲基-2-(4-硝基-1H-吡唑-3-基)1H-苯并咪唑的合成将4-吗啉-4-基甲基-苯-1，2-二胺(2.30g，11.1mmol)、4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸(1.57g，10.0mmol)、EDC(2.13g，11.1mmol)和HOBt(1.50g，11.1mmol)在无水DMF(25ml)中的混合物在环境温度下搅拌24小时。将该混合物真空减量，将残余物粗品溶解于AcOH(40ml)中并将其在回流下加热3小时。在真空下除去溶剂并将残余物用闪式柱色谱进行纯化，用0-20％位于EtOAc中的MeOH进行洗脱，得到黄色固体形式的5-吗啉-4-基甲基-2-(4-硝基-1H-吡唑-3-基)IH-苯并咪唑。(1.0g，61％)。(LC/MS:Rt1.83，[M+H]+329)。1E.3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基胺的合成在氮气气氛下，将钯披碳(10％、0.08g)加入到5-吗啉-4-基甲基-2-4-硝基-1H-吡唑-3-基)1H-苯并咪唑(0.82g，2.5mmol)在DMF(30ml)中的溶液中。将该混合物在氢气气氛下振摇4小时，然后用硅藻土过滤，用MeOH洗涤。将滤液真空浓缩，得到褐色固体形式的3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基胺(530mg，71％)。(LC/MS:Rt1.94，[M+H]+299)。1F.5-氰基-2-甲氧基-苯甲酸的合成向2-羟基-5-氰基-苯甲酸甲酯(2.g，5.6mmol)、K2CO3(4.68g，16.8mmol)在丙酮(50ml)中的混合物中加入碘代甲烷(0.7ml，5.6mmol)。然后，将该反应在65℃下加热过夜，形成一种固体，将其趁热滤出并用丙酮对其进行洗涤，得到5-氰基-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(0.45g)。将该粗产物溶解于THF(5ml)中，然后用位于水(5ml)中的LiOH(0.108g0.26mmol)对其进行处理并将其在室温下搅拌过夜。将该反应用2MHCI酸化并用EtOAc(x2)对其进行萃取。将有机部分干燥(MgSO4)并将其在真空下减量，得到5-氰基-2-甲氧基-苯甲酸(0.277g)。(酸性LC/MS:Rt2.92，[M+H]+178)。1G.5氰基-2-甲氧基-N-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-苯甲酰胺的合成(酰基氯法)将5-氰基-2-甲氧基-苯甲酸(实施例1F)(40mg，0.22mmol)溶解于DCM(5ml)中，然后向其中滴加草酰氯(34.4mg，0.264mmol)，然后向其中加入DMF(1滴)。将该反应混合物在环境温度下搅拌1小时，真空减量，然后用甲苯进行再蒸发(x2)。将3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基胺(100mg，0.33mmol)、5-氰基-2-甲氧基-苯甲酰氯和二异丙基乙胺(1.83μl，0.9mmol)在THF(5ml)中的混合物在0℃下进行搅拌并使其温热至室温达2小时。然后，将该反应混合物真空浓缩。将残余物用闪式柱色谱进行纯化[SiO2，5-7％MeOH-DCM]，得到5-氰基-2-甲氧基-N-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-苯甲酰胺(12mg)。(酸性LC/MS:Rt2.02min[M-H]+458)。实施例26-甲基-咪唑并[2.1-b]噻唑-5-甲酸[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺的合成将6-甲基-咪唑并[2.1-b]噻唑-5-甲酸(Bionet)(61mg，0.33mmol)、3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基胺(100mg，0.33mmol)、EDC(77mg，0.39mmol)和HOAt(54mg，0.39mmol)的混合物在DMF(3ml)中在80℃下搅拌1小时，然后将其在环境温度下搅拌20小时。将该混合物真空减量并将残余物在EtOAc和饱和NaHCO之间进行分配。将有机部分用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并将其在真空下减量。将残余物用制备性LC/MS进行纯化，得到6-甲基-咪唑并[2.1-b]噻唑-5-甲酸[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺(29mg)。(碱性LC/MS:Rt2.56[M+H]+463)。实施例32-氰基-N-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-乙酰胺的合成将氰基-乙酸(23mg，0.28mmol)、3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基胺(70％、100mg，0.23mmol)、TBTU(89mg，0.28mmol)和DMF(2ml)的混合物在25℃下搅拌过夜。然后，将该混合物真空蒸发。用闪式柱色谱法进行纯化，用DCM-6％MeOH/DCM进行洗脱，得到黄色固体形式的2-氰基-N-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-乙酰胺(65mg，77％)。(LC/MS(酸性方法/最终的化合物):Rt4.61，[M+H]+366)。实施例42-氰基-2-环丙基-N-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-乙酰胺4A.氰基-环丙基-乙酸的合成将1NNaOH(3.26ml，3.26mmol)加入到氰基-环丙基-乙酸乙酯(0.5g，3.26mmol)在THF(15ml)中的溶液中。在将其在25℃下搅拌4小时后，将该反应混合物真空蒸发，将其重新溶解于水(20ml)中并通过加入1NHCl溶液(3.26ml)对其进行中和。然后，将这种混合物用EtOAc进行萃取(3x20ml)，并合并，干燥(Na2SO4)的有机物真空蒸发，得到澄清的油状物形式的不纯的氰基-环丙基-乙酸。将这种物质在不进行任何纯化的情况下用于实施例4B的制备中。4B.2-氰基-2-环丙基-N-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-乙酰胺将实施例4A的产物与3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基胺根据实施例3所述的方法进行反应，所不同的是将该粗产物在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间进行分配，然后通过用Et2O研制对其进行纯化。LC/MS(酸性方法)Rt1.79[M+H]+406。实施例5-14按照实施例1、2和3的方法，对其进行一些下表中所示的改进，制备实施例5至14的化合物。实施例15N-[3-(5，6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-基]-外消旋-2-吗啉甲酰胺-三氟乙酸盐的合成15A.5，6-二甲氧基-2-(4-硝基-1H-吡唑-3-基)-1H-苯并咪唑的合成向EDC(4.81g，25mmol)、HOBt(3.40g，25mmol)和三乙胺(4.67g，46mmol)在DMF(100ml)中的溶液中加入4-硝基-lH-吡唑-3-甲酸(3.63g，23.09mmol)和4，5-二甲氧基-苯-1，2-二胺二盐酸盐(5.06g，20.99mmol)并将该混合物在室温下搅拌过夜。在真空下除去溶剂并将所得的固体在EtOAc(50ml)和饱和NaHCO3水溶液(50ml)之间进行分配。形成沉淀并将其滤除。将滤液用水，然后用乙醚进行洗涤，然后将其与MeOH和甲苯一起共沸，得到4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸(2-氨基-4，5-二甲氧基-苯基)-酰胺(2.35g，36％)。将4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸(2-氨基-4，5-二甲氧基-苯基)-酰胺(2.35g，7.65mmol)溶解于乙酸(150ml)中并将其在140℃下回流5小时。使该溶液冷却并在真空下除去溶剂。将所得的固体在EtOAc(25ml)和盐水(25ml)之间进行分配。将有机层分离出来，干燥(MgSO4)，过滤并在真空下除去溶剂，得到5，6-二甲氧基-2-(4-硝基-1H-吡唑-3-基)-1H-苯并咪唑(2.08g，94％)。15B.3-(5，6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基胺的合成将5，6-二甲氧基-2-(4-硝基-1H-吡唑-3-基)-1H-苯并咪唑(2.08g，7.2mmol)和10％钯披碳(200mg)在乙醇(150ml)和DMF(50ml)中的混合物在室温和压力下氢化过夜。将该反应混合物用硅藻土过滤并在真空下除去溶剂。将所得的固体与甲醇和甲苯一起共沸并在真空下除去溶剂。将该粗品物质用闪式柱色谱法进行纯化，用DCM:MeOH:乙酸:水(120:18:3:2)[DMAW120]，然后用DCM:MeOH:乙酸:水(90:18:3:2)(DMAW90)进行洗脱。将产物级分合并并在真空下除去溶剂，得到3-(5，6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基胺(～1g，53％)。15C.N-[3-(5，6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-外消旋-4-BOC-2-吗啉甲酰胺的合成向EDC(125mg，0.54mmol)和HOAt(74mg，0.54mmol)在DMF(2ml)中的溶液中加入3-(5，6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基胺(117mg，0.45mmol)(实施例15B)和(外消旋)-BOC-2-羧基吗啉(125mg，0.54mmol)，将该混合物在室温下搅拌过夜。然后，将该混合物在EtOAc和水之间进行分配。然后，将有机层连续用饱和碳酸氢钠水溶液、盐水进行洗涤，然后将其干燥(MgSO4)。将该溶液在真空下蒸发至干燥并将残余物用闪式柱色谱进行纯化[SiO2，梯度洗脱:EtOAc-己烷(1:1)-EtOAc-MeOH(80:20)]，得到无色固体形式的N-[3-(5，6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-外消旋-4-BOC-2-吗啉甲酰胺(65mg)。(LC/MS(酸性方法):Rt2.65min，[M+H]+473)。15D.N-[3-(5，6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-外消旋-2-吗啉甲酰胺-三氟乙酸盐的合成将N-[3-(5，6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-外消旋-4-BOC-2-吗啉甲酰胺(65mg，0.14mmol)和茴香醚(60μl，0.56mmol)溶解于三氟乙酸和二氯甲烷(1:1；2ml)的混合物中。在将其在室温下放置3小时后，将该混合物蒸发至干燥，得到无色固体形式的N-[3-(5，6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-外消旋-2-吗啉甲酰胺-三氟乙酸盐(73mg)(LC/MS(酸性方法):Rt1.42min，[M-H+]-371。实施例16N-[3-(5，6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-外消旋-4异丙基-2-吗啉甲酰胺的合成向位于MeCN(1ml)中的N-[3-(5，6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-外消旋-2-吗啉甲酰胺-三氟乙酸盐(实施例15D)(34mg，0.07mmol)和K2CO3(20mg，0.14mmol)中加入2-碘丙烷(17μl，0.15mmol)。将该混合物在80℃下搅拌大约48小时，其后，将该混合物浓缩并将残余物用闪式柱色谱法进行纯化[SiO2梯度洗脱:DCM:MeOH(98:2)至DCM:MeOH:浓NH3水(90:10:1)]，得到无色树胶形式的N-[3-(5，6二甲氧基-1H-苯并咪唑并-2-基)-1H-吡唑-4-基]-外消旋-4-异丙基-2-吗啉甲酰胺(12mg)(LC/MS(碱性方法):Rt2.52min[M+H]+415)。实施例17N-[3-(5，6-二甲氧基-H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-外消旋-1-甲基-哌啶-3-甲酰胺的合成向3-(5，6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基胺(65mg，0.25mmol)(实施例15B)(外消旋)-1-甲基-哌啶-3-甲酸-盐酸盐(50mg，0.27mmol)和二异丙基乙基胺(50μl，0.27mmol)在DMF(1ml)中的溶液中加入TBTU(97mg，0.30mmol)。将该混合物在室温下搅拌大约16小时，其后，向其中加入1NNaOH水溶液(1ml)并将该混合物再搅拌1小时。然后，将该混合物在真空下蒸发至干燥并将残余物用闪式柱色谱法进行纯化(SiO2，用DCM:MeOH(98:2)至DCM:MeOH；浓NH3水(70:30:3)梯度洗脱)，得到无色树胶形式的N-[3-(5，6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-外消旋-1-甲基-哌啶-3-甲酰胺(20mg)(LC/MS(碱性方法):Rt2.35min，(M+H)+385)。实施例183-氯-N-(5，6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺的合成18A.3-氯-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄腈的合成将5-氟-3-氯-苄腈(1g，6.4mmol)溶解于DMSO(20ml)中，然后向其中加入K2CO3(1.3g，9.6mmol)和1-甲基哌嗪(1.4ml，12.8mmol)。将该反应混合物在80℃下加热20小时。将乙醚加入到该粗品物质中(10ml)，然后用1NHCl对其进行酸化。将沉淀从该粗品反应混合物中滤出，得到白色固体形式的3-氯-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄腈(1.4g，收率为93％)(LC/MS:Rt1.83[M+H]+236，酸性方法)。18B.3-氯-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酸的合成向溶解于乙醇(10ml)中的3-氯-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄腈(1.4g，5.9mmol)中加入2MNaOH(20ml)并将该反应混合物在回流下加热20小时。将该混合物真空减量并将该粗产物用1NHCl酸化至pH6，然后将其在EtOAc和H2O之间进行分配。将有机层真空蒸发至干燥，得到0.7g白色固体形式的标题化合物(LC/MS:Rt1.67，[M+H]+256，酸性方法)。18C.[3-氯-N-[3-(5.6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺的合成所述化合物是用与实施例15C相似的方法进行制备的，但是用3-氯-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酸(200mg，0.78mmol)作为15C中的试剂代替(外消旋)-BOC-2-羧基吗啉。将该粗产物用闪式柱色谱法进行纯化[SiO2，用DMAW240-90进行洗脱，得到92mg(收率为25％)淡褐色固体形式的标题化合物(LC/MS:Rt2.07[M+H]+496)。实施例19-21按照实施例15所述的方法，对其进行所示的改进，制备实施例19-21的化合物。实施例225-氯-2-甲氧基-N-{3-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-基}-苯甲酰胺的合成22A.(3，4-二硝基苯基)-(4-甲基哌嗪-1-基)-甲酮的合成将3，4-二硝基苯甲酸(50g，0.24mol)在回流下在SOCl2(160ml)中加热6小时。然后，将该混合物真空蒸发至干燥。将该产物溶解于THF中并将其冷却至5℃。向这种溶液中以位于THF(50ml)中的溶液的形式滴加N-甲基哌嗪(26.2ml，0.24mol)和Et3N(42ml)。在将其在室温下搅拌一夜后，将该溶液倾倒到水(1.5L)中并将其在大约5℃下搅拌0.5小时。收集形成的固体沉淀并将其干燥，得到黄色固体形式的(3，4-二硝基苯基)-(4-甲基哌嗪-1-基)-甲酮(40g)。22B.1-(3，4-二氨基苄基)-4-甲基哌嗪的合成向(3，4-二硝基苯基)-(4-甲基哌嗪-1-基)-甲酮(12.2g，0.041mol)在THF中的冷溶液(5℃)中滴加NaBH4，然后向其中滴加BF3·OEt2溶液，同时保持其温度低于5℃。使该混合物在2小时内至室温，然后将其在室温下再搅拌2小时。然后，小心地向该混合物中加入MeOH(引起沸腾)，将其继续搅拌10分钟，然后将该混合物浓缩。将残余物在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间进行分配。将有机层用水，盐水洗涤，然后将其干燥(MgSO4)。将该溶液真空蒸发并将残余物用SiO2闪式柱色谱法进行纯化，用DCM:MeOH(98:2)至DCM:MeOH:浓NH3水(90:10:1)梯度洗脱，得到一种橙色的晶状固体(3.7g)。将其用MeOH重结晶，得到橙色晶状固体形式的1-(3，4-二硝基苄基)-4-甲基哌嗪(1g)。22C.1-(3，4-二氨基苄基)-4-甲基哌嗪的合成将1-(3，4-二硝基苄基)-4-甲基哌嗪(1g)溶解于DMF:MeOH(1:1，20ml)中并将其与10％Pd/C(50mg)一起在H2气氛下搅动6小时。然后，将该混合物过滤并对其进行蒸发，得到一种深色固体，将其不进行任何其它纯化的情况下直接使用。22D.5-氯-2-甲氧基-N-{3-[5-4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-基}-苯甲酰胺的合成将4-(5-氯-2-甲氧基-苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(1.17g)、该粗品二胺、1-(3，4-二氨基苄基)-4-甲基哌嗪(0.87g)、和TBTU(1.52g)溶解于DMF(15ml)中并将其搅拌大约16小时。然后，将该混合物蒸发至干燥，得到一种深色固体。将该深色固体(100mg)溶解于AcOH(4ml)中并将该混合物在80℃下加热3小时。将该反应混合物真空蒸发并将残余物用闪式柱色谱法进行纯化(SiO2，用DMAW120进行洗脱)，得到二乙酸盐形式的5-氯-2-甲氧基-N-{3-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-基}-苯甲酰胺(35mg)。(LC/MS(酸性方法/最终的化合物):Rt6.63[M+H]+480)。实施例231-(2，6-二氟-苄基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲的合成将3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基胺(实施例1E)、(100mg，0.33mmol)、和CDI(217mg，1.34mmol)在THF(2ml)中的混合物微波辐射(150℃，150W)15分钟。然后，向其中加入2，6-二氟-苄胺(384mg，2.68mmol)并将该反应混合物在相同的条件下再辐射15分钟。在冷却后，将该异质的混合物过滤，将滤液浓缩并将残余物用柱色谱进行纯化(SiO2，用DCM:MeOH:AcOH:H2O(240:20:3:2)(DMAW240至)(120:18:3:2)(DMAW120)梯度洗脱，得到1-(2，6-二氟-苄基)-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲(30mg19％)。(酸性LC/MS:Rt1.84[M+H]+468)。实施例24-34按照实施例23所述的一般方法，但是对其进行一些下表所示的改进，制备实施例24至34的化合物。实施例351-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-3-吡啶-3-基-脲的合成将3-氨基吡啶(31.5mg，0.33mmol)、Et3N(0.195ml，1.32mmol)在DCM(3ml)中的混合物冷却至0℃，然后用三光气(85mg，0.28mmol)对其进行处理。将该反应在环境温度下搅拌1小时，然后向其中加入3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基胺(100mg，0.33mmol)并将其在环境温度下搅拌至该反应进行完全。将该混合物用位于MeOH中的2MNaOH处理30分钟，然后将其在真空下减量。将残余物用闪式柱色谱法进行纯化[SiO2，2-20％MeOH/DCM]，然后用DCM，然后用乙醚进行研制，得到1-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-3-吡啶-3-基-脲(20mg)。(碱性LC/MS:Rt2.29，[M+H]+419)。实施例36硫代吗啉-4-甲酸[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺的合成将光气(20％甲苯溶液)(0.3ml)在0℃下加入到3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-y)-1H-吡唑-4-基胺(100mg，0.33mmol)在甲苯/DCM(1:1)混合物中的溶液中。将该反应在环境温度下搅拌1小时，然后用氮气汽流吹掉过量的光气。向其中加入硫代吗啉(35mg，0.33mmol)并将该反应在环境温度下搅拌1小时，然后将其在60℃下搅拌1小时。然后，将该混合物真空浓缩并将残余物用制备性LC/MS进行纯化，得到硫代吗啉-4-甲酸[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺(极性LC/MS:Rt2.58，[M+H]+428)。实施例371-(4-氟苯基)-1-甲基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲的合成制备标题化合物所用的方法与实施例35所述的方法相似，只是用4-氟-N-甲基苯胺代替3-氨基吡啶，并将该反应在50℃下进行2小时。将该粗产物以沉淀形式从冷却了的反应混合物中分离出来，然后用闪式柱色谱对其进行纯化[SiO2，用DCM:MeOH:AcOH:水(240:20:3:2)进行洗脱]。将所得的产物用乙醚研制，得到无色固体形式的1-(4-氟苯基)-1-甲基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲(3mg)。(酸性LC/MS:Rt2.12，[M+H]+450)。实施例38-43按照实施例35和37所述的方法，对其进行下表中所示的改进，制备实施例38至43的化合物。实施例441-(4-氟苯基)-N-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲的合成向位于THF(2ml)中的3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-基胺(实施例1E)(100mg，0.33mmol)中加入4-氟苯基异氰酸酯并将该混合物在室温下搅拌约16小时。向其中加入树脂负载三甲醇氨基甲烷(tris-amine)(800mg，4mmol/g)并将该混合物再搅动4小时。通过过滤除去树脂，将滤液用INKOH(2ml，MeOH:THF；1:3)进行处理并将该溶液搅拌大约16小时。然后，将该混合物在EtOAc和H2O之间进行分配。将水层进一步用EtOAc进行萃取，然后将所合并的有机级分用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并将其蒸发至干燥。将该固态粗品溶解于DCM中并用己烷进行研制，通过过滤收集得到一种固体。将该固体用闪式柱色谱法进行纯化[SiO2，EtOAc-MeOH(90:10)]，得到黄色固体形式的1-(4-氟苯基)-N-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲(30mg，20％)(LC/MS(酸性方法):Rt2.01min，[M-H+]-434)。实施例45-56按照实施例44所述的方法，只是对其条件进行下表所示的改进，制备实施例45至56的化合物。实施例57-59按照实施例23所述的一般方法，只是对其进行下表所示的改进，制备实施例57至59的化合物。实施例601-(2，6-二氟苯基)-N-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲-盐酸盐的合成60A.(3，4-二硝基-苯基)-吗啉-4-基-甲酮的合成将3，4-二硝基苯甲酸(1mol.eq.)和亚硫酰氯(9.2mol.eq.)的混合物在回流下加热6小时，将其冷却至环境温度并通过与甲苯共沸除去过量的亚硫酰氯。将残余物吸收于THF(8vol.)中，然后在0-5℃下同时向该混合物中加入吗啉(1.0mol.eq.)和Et3N(1.1mol.eq.)。将该混合物在环境温度下搅拌1小时，然后将其倾倒到水(25vol.)中。将该混合物冷却至3-7℃并将其放置0.5小时，在此期间，产物以沉淀形式显现出来。通过过滤收集沉淀，用水对其进行洗涤并将其干燥，得到黄色固体形式的3，4-二硝基-苯基)-吗啉-4-基-甲酮(75％)。(1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.3(d，1H)，8.3(s，1H)，8.0(d，1H)，3.7-3.5(m，8H).60B.4-(3，4-二硝基-苄基)-吗啉的合成在0-5℃下，向(3，4-二硝基-苯基)-吗啉-4-基-甲酮(1mol.eq.)在无水四氢呋喃(THF)(25vol.)中的混合物中加入NaBH4(2mol.eq.)，然后向其中滴加BF3.Et2O(1.01mol.eq.)，将其温度维持在0-5℃下。然后，将该混合物在环境温度下搅拌3小时，然后通过加入甲醇将其猝灭。然后，将该混合物真空减量，在乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液之间进行分配。将该混合物迅速搅拌30分钟，然后进行层分离。将有机层相继用水和盐水洗涤，然后将其在真空下减量。将产物用甲醇结晶，得到4-(3，4-二硝基-苄基)-吗啉(85％)。(LC/MS(碱性方法):Rt2.80，[M+H]+268)。60C.4-吗啉-4-基甲基-苯-1，2-二胺的合成将4-(3，4-二硝基-苄基)-吗啉(1mol.eq.)和5％Pd/C(0.05wt.eq.)在IMS(33vol.)中的混合物在0-5℃下进行搅拌，同时用氢气对该容器进行净化(charged)。将该混合物在搅拌的情况下小心温热至15-20℃直至该反应进行完全(<24小时)。将该混合物过滤并将滤液蒸发至干燥，得到4-吗啉-4-基甲基-苯-1，2-二胺(90％)。将该物质直接用于下一步。(LC/MS(碱性方法):Rt1.64，[M-N(CH2CH2)2O-]+121)。60D.5-吗啉-4-基甲基-2-(4-硝基-1H-吡唑-3-基)1H-苯并咪唑的合成将4-吗啉-4-基甲基-苯-1，2-二胺(1mol.eq.)和4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸(1mol.eq.)溶解于二甲基甲酰胺(DMF)(10vol.)中。向其中加入O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)(1.2mol.eq.)并将该混合物在环境温度下搅拌24小时。将该混合物真空浓缩直至看不到有溶剂再被蒸馏出来。然后，将残余物溶解于冰乙酸(10vol.)中并将其在65℃下加热～12小时。将该混合物真空浓缩，然后将其在75℃下溶解于水(6vol.)中。将该黑色溶液在2小时内冷却至0-5℃，在此期间，形成一种固体。将该固体滤出并将水性滤液用乙酸乙酯(4vol.)和四氢呋喃(2vol.)进行稀释。向进行着搅拌的该混合物中缓慢加入固体NaHCO3直至观察不到进一步沸腾并且其pH达到6.8。然后，将该混合物搅拌至观察到沉淀。在将该混合物在0-5℃下静置2小时后，通过过滤收集固体并用水(2vol.)和乙酸乙酯(2vol.)对其进行洗涤，干燥，得到褐色固体形式的5-吗啉-4-基甲基-2-(4-硝基-1H-吡唑-3-基)1H-苯并咪唑(40％)。(LC/MS(碱性方法):Rt1.93，[M-H+]-327)。60E.3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-基胺的合成在氮气气氛下，向位于DMF(36vol.)中的5-吗啉-4-基甲基-2-(4-硝基-1H-吡唑-3-基)1H-苯并咪唑(1mol.eq.)中加入5％Pd/C(0.1wt.eq.)。将该反应容器用氢气净化并将其在环境温度下搅拌24小时。然后，将该混合物用硅藻土过滤，用甲醇洗涤。将滤液真空浓缩，得到褐色固体形式的3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基胺(90％)。(LC/MS(碱性方法):Rt1.94，[M-H+]-297。将该产物在不进行任何纯化的情况下进行应用。60F.1-(2，6-二氟苯基)-N-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲-盐酸盐的合成在0-5℃下进行搅拌同时，向3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基胺(1mol.eq.)在THF(10vol.)中的混合物中加入异氰酸2，6-二氟苯酯(1.3mol.eq.)。然后，将该混合物在环境温度下搅拌16小时，其后，将该混合物用1MKOH水溶液(4vol.)进行处理。在将其再搅拌2小时后，然后将该混合物真空浓缩并将其在乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液之间进行分配。将有机层用饱和盐水进行洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发至干燥，然后将残余物用闪式柱色谱法进行纯化[SiO2，用CH2Cl2-MeOH(98:2)-(90:10)梯度洗脱]，得到1-(2，6-二氟苯基)-N-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲。60G.游离碱的重结晶和特征化在如实施例60E所述那样用二氧化硅色谱进行处理后，将产物溶解于最少量的热乙酸乙酯中，过滤并使之冷却。由此获得细结晶固体形式的游离碱。化合物1-(2，6-二氟苯基)-N-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲具有下面的物理化学参数。pKa值-3.42，6.92&10.97logP-3.24logPion-0.36logD(pH＝6)2.27(pH＝6.5)2.68(pH＝7.4)3.1160H.盐酸盐的形成将该产物溶解于乙酸乙酯中并用过量的饱和HCl在乙醚中的溶液进行处理。通过过滤收集所得的沉淀，用乙醚洗涤并对其进行干燥，得到无色固体形式的1-(2，6-二氟苯基)-N-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲-盐酸盐(59％)。(LC/MS(酸性方法):Rt1.80，[M+H]+454)。通过用其它酸(例如DL乳酸、乙磺酸和甲磺酸)替代所述氯化氢并根据需要改变溶剂组成，可以制备1-(2，6-二氟苯基)-N-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲的其它盐。60J.游离碱和盐酸盐的溶解度比较测量并比较了所述游离碱和盐酸盐的溶解度。发现所述游离碱在pH7.4(被缓冲了的水溶液)下的溶解度<0.001mg/ml，而其盐酸盐在pH7.1(位于进行了缓冲的水溶液中)下的溶解度为0.093mg/ml。因此，其盐酸盐的溶解度显著优于其游离碱的溶解度。实施例611-(2，6-二氟苯基)-N-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲酸加成盐溶解度的测定用下面所述的操作将1-(2，6-二氟苯基)-N-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲的游离碱与各种酸结合到一起，以使对所得酸加成盐的溶解度进行评估。操作向一个8ml的小瓶中加入所述游离碱(59mg，0.13mmol)和水(0.59ml)。向该小瓶中加入适宜的酸(1eq.，0.13mmol)并将该小瓶在环境温度下振摇16小时。其后，对该小瓶进行目测。如果观察到一种均匀溶液，则结束实验，并且可以得出由此所形成的盐具有高于100mg/ml的溶解度的结论。如果仍然有固体剩余，则再向其中加入0.59ml水并将该小瓶振摇4小时。如果在这一阶段形成一种均匀溶液，则可以得出该盐具有高于50mg/ml的溶解度的结论。如果在这时仍然有固体剩余，则再向其中加入1.18ml水并将该小瓶在环境温度下进行振摇。如果形成一种均匀溶液，则可以得出该盐的溶解度高于25mg/ml的结论。如果仍然有固体剩余，则可以得出该盐的溶解度低于25mg/ml的结论。通过使其盐溶液通过一根Strata-NH2柱而使得其游离碱被再生。实验结果如下表所述。根据该表所示的结果，可以得出甲磺酸盐、乙磺酸盐和DL-乳酸盐特别是可用于制备含水液体组合物，例如用于胃肠外给药的组合物的结论。实施例621-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲的游离碱和盐可以用下面所述的方法或者与其类似的方法，将实施例24的化合物——1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲以游离碱或酸加成盐形式分离出来。游离碱在用二氧化硅色谱进行处理(见实施例24)后，将实施例24的产物溶解于最小体积的热MeOH中，过滤并使之冷却。在～16小时后，收集无色结晶固体形式的产物。盐酸盐(一般操作)在用二氧化硅色谱进行处理后，将其产物(2.05g)溶解于MeOH:EtOAc(1:10；100ml)中并用4NHCl的二噁烷溶液(1.1mol.eq.)对其进行处理。通过过滤收集所得的沉淀并将其干燥，得到1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲盐酸盐(1.5g)。将该产物溶解于最小体积的MeOH中，然后用Et2O进行研制，直至一种浊度可持续几秒。在将其冷却一夜后，收集无色结晶固体形式的产物。甲磺酸盐用上述一般操作收集无色结晶固体形式的产物，只是用甲磺酸代替盐酸。其它盐预期可以用上述一般操作制备感兴趣的其它盐。实施例631-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲的游离碱和盐的溶解度测定用下面所述的操作将实施例24的化合物——1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲与各种酸结合到一起以对所得酸加成盐的溶解度进行评估。操作向一个8ml的小瓶中加入实施例24的化合物的游离碱(50mg，0.131mmol)和水(0.5ml)。向该小瓶中加入适宜的酸(1eq.，0.131mmol)并将该小瓶在环境温度下振摇14-16小时。其后，对该小瓶进行目测。如果观察到一种均匀溶液，则结束实验，并且可以得出由此所形成的盐具有高于100mg/ml的溶解度的结论。如果仍然有固体剩余，则再向其中加入0.5ml水并将该小瓶振摇6小时。如果在这一阶段形成一种均匀溶液，则可以得出该盐具有高于50mg/ml的溶解度的结论。如果在这时仍然有固体剩余，则再向其中加入1ml水并将该小瓶在环境温度下进行振摇。如果形成一种均匀溶液，则可以得出该盐的溶解度高于25mg/ml的结论。如果仍然有固体剩余，则可以得出该盐的溶解度低于25mg/ml的结论。通过使其盐溶液通过一根Strata-NH2柱而使得其游离碱被再生。实验结果如下表所述。根据该表所示的结果，可以得出醋酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、DL-乳酸盐、己二酸盐、D-葡萄糖醛酸盐、D-葡萄糖酸和盐酸盐特别是可用于制备含水液体组合物，例如用于胃肠外给药的组合物的结论。从迄今为止所收集的数据来看，表明本发明的化合物并且特别是1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲的游离碱和盐(特别是L-乳酸盐)具有许多优于现有技术化合物的优点。特别是，该类优点包括一种或多种下面的优点:·改善了在水溶液中的溶解度；·具有更好的物理化学性质，特别是具有更低的logD；·对P450酶的敏感性不同；·改善了药物代谢和药动学性质；·改善了稳定性，例如改善了储存期和/或改善了热稳定性；·降低了所需剂量；·改善了对治疗目标，并且特别是AuroraA和B的效力；·改善了增生和菌落产生(clonogenic)试验中的细胞活性；·改善了抗癌活性；和·改善了治疗指数。实施例641-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲乳酸盐的制备向1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲(0.7g，1.83mmol)在EtOAc-MeOH中的溶液中加入L-乳酸(166mg，1.85mmol)。将该混合物在环境温度下进行搅拌，然后将其在真空下减量。通过用沸腾的EtOH(20mL)重结晶来对这种固体进行纯化，在干燥后，得到1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲，L-乳酸盐(0.48g)。实施例651-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲的L-乳酸盐的合成1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲的L-乳酸盐可以用下面路线中所示的合成途径来进行制备。第1步:(3，4-二硝基-苯基)-吗啉-4-基-甲酮的合成将3，4-二硝基苯甲酸(10g，47mmol，1eq.)和DMF(0.1mL)在THF(100mL)中的溶液用亚硫酰氯(4.5mL，62mmol，1.3eq.)进行处理，然后将其加热回流2.5小时。将该混合物在冰上冷却，然后在20分钟内向其中加入三乙胺(10mL，71mmol，1.1eq.)，同时保持其内部温度<5℃。在15分钟内，向所得的浓稠的黄色混悬液中加入吗啉(6.2mL，71mmol，1.5eq)，同时保持其内部温度<10℃。除去冰浴并使该混合物温热至室温。在15分钟后，再向其中加入一份吗啉(1mL，11mmol，0.24eq.)并将该混合物搅拌一夜。将该混合物用水(250ml)稀释并用冰对其进行冷却。抽滤出一种米色固体，将其用另一份冷水(25ml)洗涤，真空干燥，得到标题化合物(12.7g，96％)。第2步:4-(3，4-二硝基-苄基)-吗啉的合成对硼氢化钠(3.36g，89mmol，2.1eq.)进行研磨，将其放置到氮气充溢的烧瓶中并将其混悬于THF(120mL)中。在将其冷却至～0℃时，通过注射向其中加入三氟化硼醚合物(11.3mL，89mmol，2.1eq.)。这种反应轻微放热并注意到产生一些氢气。一次性向其中加入固体形式的4-(3，4-二硝基苯甲酰基)吗啉(11.91g，42mmol，1.0eq.)，再用一份THF(20mL)对该容器进行清洗。除去冰浴并将该混悬液在室温下搅拌3小时，然后再次在冰上对其进行冷却。小心地向其中加入甲醇(100mL)(产生氢气)，然后使该混合物回流1小时。将该混合物真空浓缩，然后将残余物在乙酸乙酯(100ml)和1:1的碳酸氢钠饱和溶液/水(100mL)之间进行分配。将有机相分离出来，用水(50mL)然后用盐水(100ml)进行洗涤并对其进行干燥(MgSO4)。将最初的碳酸氢盐洗涤液用乙酸乙酯(50mL)萃取第二次，然后将这种萃取物用第一次萃取所用的相同的水溶液进行洗涤，然后将其干燥(MgSO4)，合并，浓缩，得到10.97g粗品物质。用甲醇(45mL，10mL洗涤液)重结晶，得到标题化合物(9.34g，83％)。第3步:4-吗啉-4-基甲基-苯-1，2-二胺的合成将4-(3，4-二硝基苄基)吗啉(21g，101mmol)混悬于乙醇(0.9L)中并用氮气对该容器进行净化。将10％钯披炭(1.05g)混悬于乙醇(25ml)中并将其加入到该底物中。将该混合物在冰上冷却，然后将其气氛换成氢气。使该混合物温热至15-20℃并将其在环境压力下继续氢化2天。将该容器用氮气净化，然后将该混合物用硅藻土过滤，用乙醇(0.3L)分批洗涤。浓缩，得到标题化合物(15.8g，97％)。第4步:4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯的合成向一个20L的配有数字温度计和搅拌棒的反应容器中放入4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸(1.117Kg，7.11mol，1wt)和甲醇(8.950L，8vol)。将该反应混合物在氮气下进行搅拌，冷却至0至5℃，在180分钟内向其中加入亚硫酰氯(0.581L，8.0mol，0.52vol)并使所得的混合物温热至18至22℃并将其在该温度下搅拌一夜，其后，1HNMR分析(d6-DMSO)表明已经反应完全。将该反应混合物在40至45℃下减压浓缩，将残余物用甲苯进行处理并将其在40至45℃下减压下重新浓缩(3x2.250L，3x2vol)，得到灰白色固体形式的4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(1.210Kg，99.5％th)。第5步:4-氨基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯的合成在氮气下，向一个20L配有数字温度计和搅拌棒的反应容器中放入钯披碳(10％湿糊剂，0.170Kg，0.14wt)。在一个独立的容器中，将4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(1.210Kg，7.07mol，1wt)在乙醇(12.10L，10vol)中的浆液温热至30至35℃以完成溶解并在氮气下将该溶液加入到所述催化剂中。在用氮气-氢气顺序吹扫后，引入氢气气氛并将该反应混合物维持在28至30℃直至用1HNMR分析(d6-DMSO)观察到反应完全(5至10小时)。在吹扫循环后，将位于氮气下的该反应混合物过滤并将溶液减压浓缩，得到4-氨基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(0.987Kg，98.9％th)。第6步:4-叔-丁氧基羰基氨基-1H-吡唑-3-甲酸的合成向4-氨基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(50.0g，355mmol)在二噁烷(500mL)中的混合物中加入2MNaOH水溶液(213mL，426mmol)，将该混合物加热至50℃并将其搅拌5小时。然后，向这种混合物中加入(BOC)2O(81.4g，373mmol)，用二噁烷对其进行清洗(100ml)并将该混合物在50℃下再加热5小时，然后将其在环境温度下搅拌14小时。在真空下除去二噁烷并向其中加入水(1L)。用浓HCl水溶液使该混合物的pH为～2并通过过滤收集所形成的固体，将其在滤器上进行干燥。再通过与甲苯(x3)共沸和在真空烘箱中来进一步对该固体进行干燥，得到紫色固体形式的4-叔-丁氧基羰基氨基-1H-吡唑-3-甲酸(70.0g，87％)。第7步:[3-(2-氨基-4-吗啉-4-基甲基-苯基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-基]-氨基甲酸叔-丁酯的合成将4-叔-丁氧基羰基氨基-1H-吡唑-3-甲酸(10.0g，44.1mmol)、4-吗啉-4-基甲基-苯-1，2-二胺(10.0g，48.5mmol)、EDC(10.14g，52.9mmol)和HOBt(7.15g，52.9mmol)在DMF(150mL)中的混合物在环境温度下搅拌20小时，然后在真空下除去大部分溶剂。将残余物在EtOAc(150ml)和饱和NaHCO3水溶液(150mL)之间进行分配，进行层分离并将有机部分用盐水洗涤，用MgSO4干燥并将其在真空下减量，得到褐色固体形式的[3-(2-氨基-4-吗啉-4-基甲基-苯基氨基甲酰基)-IH-吡唑-4-基]-氨基甲酸叔-丁酯(17.6g，96％)。LC/MS分析表明该产物包含～15％的其二-酰胺。在1HNMR中表明该物质的水平为大约5％。在随后的步骤中将二-酰胺裂解。第8步:3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基胺的合成将[3-(2-氨基-4-吗啉-4-基甲基-苯基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-基]-氨基甲酸叔-丁酯(12.0g，28.8mmol)和2MHCl水溶液(50mL)的混合物在85℃下加热14小时，然后使之冷却至环境温度。小心地向其中加入固体Na2CO3直至该混合物的pH为～8.5和该溶液被饱和。形成一种深色的树胶状液体。将使混合物沉淀并将溶剂倾泻出来。向剩余的残余物中加入EtOH(60mL)，将该混合物在回流下加热1小时，然后将其热过滤，用EtOH(2x20mL)对其进行洗涤以除去无机残余物。将滤液在真空下减量，得到一种玻璃状固体，然后将其在Et2O(60mL)中搅拌1小时并通过过滤收集所得的紫红色粉末并将其真空干燥，得到3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基胺(6.8g，80％，纯度为～90％)。第9步:7-吗啉-4-基甲基-2，4-二氢-1，2，4，5a，10-五氮杂-环戊二烯并(cyclopenta)[a]芴-5-酮向在环境温度下进行着搅拌的3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基胺(3.2g，10.7mmol)在无水THF(50mL)中的混合物中加入1，1’-羰基二咪唑(1.78g，11mmol)。将该混合物在回流下加热14小时，然后将其冷却至环境温度。通过过滤收集所形成的固体，用THF(20ml)洗涤并将其真空干燥，得到粉红色固体形式的7-吗啉-4-基甲基-2，4-二氢-1，2，4，5a，10-五氮杂-环戊二烯并[a]芴-5-酮(2.34g，67％)。第10步:1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲的合成向7-吗啉-4-基甲基-2，4-二氢-1，2，4，5a，10-五氮杂-环戊二烯并[a]芴-5-酮(10.7g，32.9mmol)在NMP(65mL)中的混合物中加入环丙胺(6.9mL，99mmol)。将该混合物在100℃下加热5小时。LC/MS分析表明～75％转化为产物，因此，再向其中加入一份环丙胺(2.3mL，33mmol)，将该混合物在100℃下加热4小时，然后将其冷却至环境温度。将该混合物用水(100ml)稀释，用EtOAc(100mL)进行萃取。将有机部分用饱和NH4Cl水溶液(2x50ml)和盐水(50ml)进行洗涤，然后将含水部分重新用EtOAc(3x100mL)进行萃取。将所合并的有机部分用MgSO4干燥并将其在真空下浓缩，得到橙色玻璃状固体形式的1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲，(9.10g)。第11步:1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲，L-乳酸盐的合成向1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲(9.10g，24mmol)在EtOAc-iPrOH(1:1，90mL)中的溶液中加入L-乳酸(2.25g，25mmol)。将该混合物在环境温度下搅拌24小时，然后将其在真空下减量。用甲苯(100ml)和Et2O(100ml)使残余物给出连续的浆液，收集所得的固体并将其干燥(8.04g)。通过用沸腾的iPrOH(200mL)重结晶而对这种固体进行纯化，在干燥后，得到米色固体形式的1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲，L-乳酸盐(5.7g)。实施例66第1步:(3，4-二硝基苯基)-吗啉-4-基-甲酮的制备将3，4-二硝基苯甲酸(1.000Kg，4.71mol，1.0wt)、四氢呋喃(10.00L，10.0vol)、和二甲基甲酰胺(0.010L，0.01vol)加入到一个位于氮气氛下的烧瓶中。在20至30℃下向其中加入亚硫酰氯(0.450L，6.16mol，0.45vol)并将该反应混合物加热至65至70℃。用1HNMR分析(d6-DMSO)来测定其是否反应完全，通常需要3小时。将该反应混合物冷却至0至5℃并在0至10℃下向其中加入三乙胺(1.25L，8.97mol，1.25vol)。在0至10℃下，向该反应混合物中加入吗啉(0.62L，7.07mol，0.62vol)并将该浆液在0至10℃下搅拌30分钟。用1HNMR分析(d6-DMSO)来测定其是否反应完全。将该反应混合物温热至15至20℃并向其中加入水(4.00L，4.0vol)。然后，将这种混合物加入到一个包含15至25℃水(21.00L，21.0vol)的40L的凸缘烧瓶中以使产物沉淀。将该烧瓶的内含物冷却并使其在0至5℃下老化1小时，然后通过过滤收集固体。将滤饼用水洗涤(4x5.00L，4x5.0vol)，发现最后的洗涤液的pH为pH7。用1HNMR分析该湿滤饼是否存在三乙胺盐酸盐。将该滤饼在40至45℃下真空干燥直至KF表明其水含量<0.2％w/w，得到黄色固体形式的(3，4-二硝基苯基)-吗啉-4-基-甲酮(1.286Kg，97.0％，KF0.069％w/w)。第2步:4-(3，4-二硝基-苄基)-吗啉的制备将(3，4-二硝基苯基)-吗啉-4-基-甲酮(0.750Kg，2.67mol，1.0wt)和四氢呋喃(7.50L，10.0vol)加入到一个位于氮气氛下的烧瓶中并将其冷却至0至5℃。在0至5℃下向其中加入三氟化硼醚合物(0.713L，5.63mol，0.95vol)并将该混悬液在该温度下搅拌15至30分钟。在90至120分钟内，分成6等份向其中加入硼氢化钠(0.212Kg，5.60mol，0.282wt)。(在加入第1份后10至15分钟注意到一种延迟的放热。一旦开始放热，则将该反应混合物重新冷却，以10至15分钟的间隔再向其中加入其他份，从而使得该反应在每次加入之间被冷却)。将该反应混合物在0至5℃下搅拌30分钟。用1HNMR分析(d6-DMSO)来测定其是否反应完全。在0至10℃下向其中滴加甲醇(6.30L，8.4vol)以猝灭该反应混合物(迅速产生气体，产生一些泡沫)。将该被猝灭了的反应混合物在0至10℃下搅拌25至35分钟，然后将其温热至并将其在20至30℃下(放热，在固体溶解时产生气体/醚)搅拌直至气体的产生变慢。将该混合物加热至65至70℃并将其在该温度下搅拌1小时。将该混合物冷却至30至40℃并将其在40至45℃下真空浓缩，得到黄色/橙色固体形式的4-(3，4-二硝基-苄基)-吗啉(0.702Kg，98.4％)粗品。将4-(3，4-二硝基-苄基)-吗啉(2.815kg，10.53mol，1.0wt)和甲醇(12.00L，4.3vol)加入到位于氮气氛下的烧瓶中并将其加热至65至70℃。维持这种温度直至其完全溶解。然后，将该混合物冷却至0至5℃并将其在该温度下老化1小时。通过过滤将固体分离出来。将滤饼用甲醇(2x1.50L，2x0.5vol)洗涤并将其在35至45℃下真空干燥，得到黄色固体形式的4-(3，4-二硝基-苄基)-吗啉(2.353Kg，以第2步的投入量为基础收率为83.5％，以第1步投入的总物质为基础总收率为82.5％)。第3步:4-吗啉-4-基-甲基-苯-1，2-二胺的制备将4-(3，4-二硝基-苄基)-吗啉(0.800Kg，2.99mol，1.0wt)和乙醇(11.20L，14.0vol)加入到一个适宜的烧瓶中并将其在15至25℃下进行搅拌，并进行三次真空/氮气吹扫循环。使10％钯披碳(10％Pd/C，50％湿糊状物，0.040Kg，0.05wt湿重)在乙醇(0.80L，1.0vol)中成浆液并将其加入到该反应中。将该混合物冷却至10至20℃并进行三次真空/氮气吹扫循环。进行三次真空/氢气吹扫循环并将该反应在氢气气氛下在10至20℃下进行搅拌。用1HNMR分析(d6-DMSO)来测定其是否反应完全，通常需要14至20小时。进行三次真空/氮气吹扫循环并将该反应混合物在氮气下用玻璃微纤维纸过滤。将滤饼用乙醇洗涤(3x0.80L，3x1.0vol)并将所合并的滤液和洗涤液在真空下在35至45℃下浓缩至干燥，得到褐色固体形式的4-吗啉-4-基-甲基-苯-1，2-二胺(0.611Kg98.6％)。第4步:4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯的制备将4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸(1.00kg，6.37mol，1.0wt)和甲醇(8.00L，8.0vol)加入到一个配有机械搅拌器、冷凝器和温度计的凸缘烧瓶中。将该混悬液在氮气下冷却至0至5℃并在这种温度下向其中加入亚硫酰氯(0.52L，7.12mol，0.52vol)。将该混合物在16至24小时内温热至15至25℃。用1HNMR分析(d6-DMSO)来测定其是否反应完全。将该混合物在35至45℃下真空浓缩。向残余物中加入甲苯(2.00L，2.0vol)并在35至45℃下在真空下除去甲苯。用甲苯(2.00L，2.0vol)重复共沸两次，得到灰白色固体形式的4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(1.071Kg，98.3％)。第5步:4-氨基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯的制备将4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(1.084Kg，6.33mol，1.0wt)和乙醇(10.84L，10.0vol)的混悬液加热至30至35℃并将其保持在该温度下直至完全溶解。在氮气下，将10％钯披碳(10％Pd/C湿糊状物，0.152Kg，0.14wt)加入到一个独立的烧瓶中并进行三次真空/氮气吹扫循环。将4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯在乙醇中的溶液加入到所述催化剂中并进行三次真空/氮气吹扫循环。进行三次真空/氢气吹扫循环并将该反应放置在氢气气氛下。将该反应混合物在28至30℃下进行搅拌，直至1HNMR分析(d6-DMSO)认为其反应完全。将该混合物在氮气下过滤并将其在35至45℃下真空浓缩，得到紫红色固体形式的4-氨基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(0.883Kg，98.9％)。第6步:4-叔-丁氧基羰基氨基-1H-吡唑-3-甲酸的制备将4-氨基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(1.024Kg，7.16mol，1.0wt)和二噁烷(10.24L，10.0vol)加入到一个配有机械搅拌器、冷凝器和温度计的凸缘烧瓶中。在15至25℃下向其中加入2M氢氧化钠水溶液(4.36L，8.72mol，4.26vol)并将该混合物加热至45至55℃。将其温度维持在45至55℃，直至用1HNMR分析(d6-DMSO)测定时表明其反应完全。在45至55℃下向其中加入连二碳酸二-叔-丁酯(Boc酸酐，1.667Kg，7.64mol，1.628wt)并将该混合物搅拌55至65分钟。1HNMRIPC分析(d6-DMSO)表明存在9％未反应的中间体。在55℃下，再向其中加入一些连二碳酸二-叔-丁酯(Boc酸酐，0.141Kg，0.64mol，0.14wt)并将该混合物搅拌55至65分钟。用1HNMR分析(d6-DMSO)来测定其是否反应完全。在35至45℃下在真空下除去二噁烷并向残余物中加入水(17.60L，20.0vol)。用2M盐酸水溶液(4.30L，4.20vol)将其pH调至pH2并将该混合物过滤。将滤饼用水(10.00L，9.7vol)调浆20至30分钟并浆该混合物过滤。将滤饼用庚烷(4.10L，4.0vol)洗涤并将其铺在垫上传动(pulled)干燥16至20小时。使该固体与甲苯(5x4.00L，5x4.6vol)一起共沸，然后将其在35至45℃下真空干燥，得到紫红色固体形式的4-叔-丁氧基羰基氨基-1H-吡唑-3-甲酸(1.389Kg，85.4％)。第7步:[3-(2-氨基-4-吗啉-4-基甲基-苯基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-基]-氨基甲酸叔-丁酯的制备将4-叔-丁氧基羰基氨基-1H-吡唑-3-甲酸(0.750Kg，3.30mol，1.0wt)、4-吗啉-4-基-甲基-苯-1，2-二胺(0.752Kg，3.63mol，1.0wt)和N，N’-二甲基甲酰胺(11.25L，15.0vol)在氮气下加入到一个配有机械搅拌器和温度计的凸缘烧瓶中。在15至25℃下，向其中加入1-羟基苯并三唑(HOBT，0.540Kg，3.96mol，0.72wt)。在15至25℃下，向其中加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺(EDC，0.759Kg，3.96mol，1.01wt)并将该混合物在这种温度下搅拌16至24小时。用1HNMR分析来测定其是否反应完全。将该反应混合物在35至45℃下真空浓缩。将残余物在乙酸乙酯(7.50L，10.0vol)和饱和碳酸氢钠水溶液(8.03L，10.7vol)之间进行分配并进行层分离。将有机相用盐水(3.75L，5.0vol)进行洗涤，用硫酸镁进行干燥(1.00Kg，1.33wt)并对其进行过滤。将滤饼用乙酸乙酯(1.50L，2.0vol)洗涤。将所合并的滤液和洗涤液在35至45℃下真空浓缩，得到深褐色固体形式的[3-(2-氨基-4-吗啉-4-基甲基-苯基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-基]-氨基甲酸叔-丁酯(1.217Kg，88.6％)。第8步:3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-基胺的制备将[3-(2-氨基-4-吗啉-4-基甲基-苯基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-基]-氨基甲酸叔-丁酯(1.350Kg，3.24mol，1.0wt)和乙醇(6.75L，5.0vol)加入到一个配有机械搅拌器、冷凝器和温度计的凸缘烧瓶中。在15至30℃下，在氮气下向其中加入浓盐酸水溶液(1.10L，13.2mol，0.80vol)，然后将该内含物加热至70至80℃并将其在该温度下保持16至24小时。在70至80℃下向其中加入第二份盐酸(0.11L，1.32mol，0.080vol)并将该反应再加热4小时。用HPLC分析测定其是否反应完全。将该反应混合物冷却至10至20℃并在这种温度下分批向其中加入碳酸钾(1.355Kg，9.08mol，1.0wt)。将该混悬液搅拌至停止产生气体，然后对其进行过滤。将滤饼用乙醇(1.35L，1.0vol)洗涤并保留滤液。在15至25℃下，用乙醇(4.00L，3.0vol)将滤饼调成浆液，调制20至40分钟，将该混合物过滤。将滤饼用乙醇(1.35L，1.0vol)洗涤并将所合并的所有滤液在35至45℃下真空浓缩。向残余物中加入乙醇(4.00L，3.0vol)并在35至45℃下在真空下除去乙醇。向残余物中加入四氢呋喃(5.90L，4.4vol)并将其在15至25℃下搅拌10至20分钟。将所得的溶液过滤，将滤饼用四氢呋喃(1.35L，1.0vol)洗涤并将所合并的滤液在35至45℃下真空浓缩。向该浓缩物中加入四氢呋喃(5.40L，4.0vol)并在35至45℃下在真空下除去四氢呋喃。向浓缩物中加入四氢呋喃(5.40L，4.0vol)并在35至45℃下在真空下除去四氢呋喃，得到紫红色泡沫形式的所需产物——3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基胺(0.924Kg，95.5％，82.84％(用HPLC面积计算获得的))。第9步:7-吗啉-4-基甲基-2，4-二氢-1，2，4，5a，10-五氮杂-环戊二烯并[a]芴-5-酮的制备将3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基胺(0.993Kg，3.33mol，1.0wt)和四氢呋喃(14.0L，15.0vol)加入到一个配有机械搅拌器、冷凝器和温度计的凸缘烧瓶中。将这些内含物在氮气下在15至25℃下进行搅拌并向其中加入1，1’-羰基二咪唑(0.596Kg，3.67mol，0.60wt)。然后，将这些内含物加热至60至70℃并将其在这种温度下搅拌16至24小时。用TLC分析探测其是否反应完全。将该混合物冷却至15至20℃并将其过滤。将滤饼用四氢呋喃(4.00L，4.0vol)洗涤并将其铺开(pulled)干燥15至30分钟。将这些固体在35至45℃下真空干燥，得到紫红色固体形式的7-吗啉-4-基甲基-2，4-二氢-1，2，4，5a，10-五氮杂-环戊二烯并[a]芴-5-酮(0.810Kg，75.0％(理论值)，92.19％(用HPLC面积计算获得的))。第10步:1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲的制备将7-吗啉-4-基甲基-2，4-二氢-1，2，4，5a，10-五氮杂-环戊二烯并[a]芴-5-酮(0.797Kg，2.46mol，1.0wt)和1-甲基-2-吡咯烷酮(2.40L，3.0vol)加入到一个配有机械搅拌器、冷凝器和温度计的凸缘烧瓶中。在15至30℃下，在氮气下向其中加入环丙胺(0.279Kg，4.88mol，0.351wt)。将这些内含物加热至95至105℃并将其在这种温度下搅拌16至24小时。用1HNMR分析来探测其是否反应完全。将该反应混合物冷却至10至20℃并向其中加入乙酸乙酯(8.00L，10.0vol)和饱和氯化钠水溶液(2.50L，3.0vol)，将该混合物搅拌2至5分钟并进行层分离。将有机相与饱和氯化钠水溶液(5.00L，6.0vol)一起搅拌25至35分钟，将该混合物过滤并将滤饼用乙酸乙酯(0.40L，0.5vol)进行洗涤。保留该滤饼，将滤液转移到一个分液漏斗中并对其进行层分离。将该过程再重复3次，将所保留下来的固体与有机相合并并将该混合物在35至45℃下真空浓缩至干燥。将该浓缩物在45至55℃下溶解于丙-2-醇(8.00L，10.0vol)中并向其中加入活性碳(0.080Kg，0.1wt)。将该混合物在45至55℃下搅拌30至40分钟，然后将其在45至55℃下热过滤。将滤饼用丙-2-醇(0.40L，0.5vol)进行洗涤。向所合并的滤液中加入活性碳(0.080L，0.1wt)，洗涤，并将该混合物在45至55℃下搅拌30至40分钟。将该混合物在45至55℃下热过滤并将滤饼用丙-2-醇(0.40L，0.5vol)进行洗涤。将滤液和洗涤液在35至45℃下真空浓缩。在25至35℃下，向浓缩物中加入乙酸乙酯(8.00，10.0vol)和水(2.20L，3.0vol)并将该混合物搅拌1至2分钟。进行层分离并将有机相在35至45℃下真空浓缩。向残余物中加入乙酸乙酯(4.00L，5.0vol)并将其在35至45℃下真空浓缩。向残余物中加入乙酸乙酯(4.00L，5.0vol)并将该混合物在15至25℃下搅拌2至20小时。将该混合物冷却0至5℃并将其在该温度下老化90至120分钟，然后对其进行过滤。将滤饼用乙酸乙酯(0.80L，1.0vol)洗涤并将其铺开干燥15至30分钟。将这些固体在35至45℃下真空干燥，得到褐色固体形式的1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲(0.533Kg，56.8％、93.20％(用HPLC面积计算获得的))。用这种方式对一些批次的第9步的产物进行处理，各批次起始原料和产物数量的细节如表1A中所述。表1A-由脲形成步骤—第10步获得的收率第11步:1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲L-乳酸盐的制备将1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲(1.859Kg，4.872mol，1.0wt)、丙-2-醇(9.00L，5.0vol)和乙酸乙酯(8.00L，4.5vol)加入到一个配有机械搅拌器和温度计的凸缘烧瓶中。将这些内含物在氮气下进行搅拌并在15至25℃下向其中加入L-乳酸(0.504Kg，5.59mol，0.269wt)，然后加入一列乙酸乙酯清洗液(0.90L，0.5vol)。将该混合物在15至25℃下搅拌120至140分钟。通过过滤分离出固体，将滤饼用乙酸乙酯(2x2.00L，2x1.0vol)洗涤并将其铺开干燥20至40分钟。将滤饼在75至85℃下溶解于乙醇(33.00L，17.7vol)中，将其冷却至65至70℃并通过用玻璃微纤维纸过滤使该溶液澄清。将滤液冷却15至25℃并使其在该温度下老化2至3小时。通过过滤将结晶了的固体分离出来，将滤饼用乙醇(2x1.00L，2x0.5vol)洗涤并将其铺开干燥至少30分钟。将该固体在35至45℃下真空干燥，得到深桃红色均一固体形式的1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲L-乳酸盐(1.386Kg，58.7％(理论值)，99.47％(用HPLC面积计算获得的))。该乳酸盐的红外光谱(KBr圆片法)包括位于3229，2972和1660cm-1下的特征峰。不希望受任何理论的束缚，认为这些红外峰可以如下那样被归属到该盐的结构组件上:峰:归属于:3229cm-1N-H2972cm-1脂族C-H1660cm-1脲C＝O实施例671-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲的结晶游离碱和结晶盐形式的合成A.1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲游离碱的制备1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲游离碱的粗品样品是如实施例60所概述的那样制得的，首先用硅胶柱色谱对其进行纯化，用EtOAc-MeOH(98:2-80:20)进行洗脱。然后，将所获得的游离碱样品用热甲醇重结晶，得到1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲游离碱的结晶物质。B.1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲游离碱二水合物的制备将1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲游离碱的粗品样品溶解于THF中，然后将其真空浓缩至最小体积(～4个体积)。向该溶液中滴加水(2-4个体积)直至该溶液变混浊。向其中加入少量THF以使该溶液重新变澄清并将该混合物静置一夜，得到一种结晶物质，将其风干，得到1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲游离碱二水合物。C.1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲盐酸盐的制备将1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲游离碱的粗品样品溶解于最少量的MeOH中，然后用EtOAc对其进行稀释。在0℃下，向该溶液中缓慢加入1.1当量的HCl(4M二噁烷溶液)。在加入后，通过过滤收集从溶液中沉淀出来的固体。向该固体中加入MeOH并将混合物在真空下减量。为了除去痕量的残余MeOH，将残余物中的水蒸发，然后将其在60℃/0.1mbar下进行干燥，得到所述的盐酸盐。D.1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲乙磺酸盐的制备向1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲游离碱在MeOH-EtOAc中的溶液中加入1当量乙磺酸。将该混合物在环境温度下进行搅拌，然后将其在真空下减量。将残余物吸收于MeOH中并向将该溶液中加入Et2O。使该混合物静置72小时，通过过滤收集所形成的固体并将其干燥，得到1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲乙磺酸盐。E.1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲甲磺酸盐的制备向1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲游离碱(394mg)在MeOH-EtOAc中的溶液中加入1当量甲磺酸(67μl)。通过过滤收集所形成的固体，用EtOAc对其进行洗涤。将该固体溶解于最少量的热MeOH中，使之冷却，然后用Et2O对其进行研制。将该固体静置72小时，然后通过过滤对其进行收集，用MeOH对其进行洗涤，得到1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲甲磺酸盐。实施例681-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲游离碱和盐的特性对1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲的各种形式进行特征化。由主要对多晶型和盐稳定性范畴进行调查的研究确定用于特征化所选择的形式。为进一步特征化所选择的盐为L-乳酸盐、游离碱二水合物、乙磺酸盐、游离碱和盐酸盐。A.差示扫描量热法(DSC):在配有50position自动采样器(auto-sampler)的TAinstrumentQ1000上收集差示热分析图。能量和温度校准的标准是铟。将这些样品以10℃/分钟的速度从10加热至250℃。在这些样品上维持30ml/min的氮气吹扫。(除非特别说明，否则)使用2至10mg样品并且所有的样品都被装入在盖上具有小孔的铝盘中。B.热重量分析(TGA):在TAInstrumentsQ500上收集差示热分析图。将样品以10℃/分钟的速率进行加热。在这些样品上维持100ml/min的氮气吹扫。通常将5-20mg样品负载到一个去了皮重的(tared)开口铝盘上。C.偏振光显微镜检查在具有捕获图像的数码照相机的LeicaLM/DM显微镜上对样品进行研究。将少量样品安放在位于载玻片上的浸镜用油中并用盖玻片对其进行覆盖。尽可能将各微粒分开并用50-500x的放大率和与λ波片连接的部分crossedpolars对其进行查看。D.XRPD(X-射线粉末衍射)D5000用CuKα射线(40kV，40mA)、θ-θ测角器、自动分散和接受狭缝、石墨次级单色器(graphitesecondarymonochromator)和闪烁计数器在SiemensD5000衍射仪上进行XRPD研究。以连续扫描方式，用0.02°2θ或0.005°2θ的步长和1秒的步时(steptime)在2°至30°2θ的角度范围内收集数据。用未进行研磨的所接受的粉末制备扁片形式的样品，在环境条件下运行这些样品。将大约25-50mg样品轻柔地填充到直径为12mm，深度为0.5mm的腔体中(被切割成抛光的零-背景(510)硅晶片(wafer)(TheGemDugout，1652PrincetonDrive，PennsylvaniaStateCollege，PA16803，USA))。所有的XRPD分析都是用DiffracPlusXRDCommander软件v2.3.1进行的。BrukerAXSC2GADDS衍射仪(用于由GVS回收的样品)用CuKα射线(40kV，40mA)、自动XYZ台、用于自动采样定位的激光视频显微镜(laservideomicroscope)和HiStar2-维平面检测器，在BrukerAXSC2GADDS衍射仪上获取样品的X-射线粉末衍射花样。X-射线光学由与0.3mm的针孔型准直器(pinholecollimator)相连的单个多层镜(multilayermirror)所组成。束流发散度，即X-射线束在样品上的有效尺度为大约4mm。采用θ-θ连续扫描方式，一个样品的检测器距离为20cm，其给出了3.2-29.8°的有效2θ范围。样品典型的照射时间(exposuretime)为120s。用未进行研磨的所接受的粉末制备扁片形式的样品。将大约1-2mg样品轻轻地压到一块载玻片上从而得到一种扁平的表面。记录所述L-乳酸盐和游离碱的XRPD踪迹。其踪迹表现出良好的信噪比，并且表示其是一种结晶物质。E.重量分析蒸汽吸附(GravimetricVapourSorption)(GVS):所有的样品都是在运行CFRSorp软件的HidenIGASorp吸湿分析器上运行的。样品大小为大约10-25mg。如下所述的那样进行水分吸附/解吸等温线。在房间湿度和温度(大约40％RH，25℃)下将样品装载和卸下，其后用XRPD(使用BrukerAXSC2GADDS系统)对其进行分析。标准等温线运行是在40％RH下开始的单循环。湿度阶梯如下:40，50，60，70，80，9085，75，65，55，45，35，25，15，5，010，20，30，40(i)L-乳酸盐L-乳酸盐的GVS等温线表明其样品没有表现出吸湿行为并且没有形成水合物。在进行GVS实验后，样品的XRPD踪迹与所输入的物质相一致，表明在实验期间没有发生相变。(ii)游离碱在实验期间，0％R.H～95％R.H之间的样品间的重量相差大约9％。其表明该样品本质上是吸湿性的。实施例69用X-射线衍射对1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲二水合物游离碱晶体结构进行的测定用于所述衍射实验的晶体是无色的并且是大小为0.2x0.2x0.2mm3的不规则形状。其是通过在液-液扩散实验中用THF使乙磺酸盐的水溶液沉淀而获得的。通过对两种样品的X-射线粉末衍射花样进行比较来确定该类样品和由游离碱制得的相同晶形(用水作为抗溶剂溶剂的范围为如醇类例如乙醇，酮类如甲基乙基酮和醚类如THF和二噁烷)的等值(equivalence)。用得自Rigaku旋转阳极RU3HR的CuKα射线(λ＝1.5418)、锇蓝色同焦光学(Osmicblueconfocaloptics)、AFC91/4χ测角器和RigakuJupiterCCD检测器，在101(2)K下收集晶体学数据。在四个ω扫描中收集图像，其中一个扫描位于2θ＝30°下和三个扫描位于2θ＝90°下，检测器至晶体距离67mm。用CrystalClear软件进行数据收集并用Dtrek对图像进行处理和测量。虽然吸收系数为中等(μ＝0.82mm-1)数据，但是用4thorderFourier吸收矫正对数据进行矫正以补偿胶和晶体夹持器显微载片(micromount)吸收。发现该晶体属于monclinic空间群P21/n(#14)，具有a＝7.66(10)，b＝15.18(10)，β＝98.53(2)°，α＝γ＝90°的晶格参数。括号中的数字表示偏差(s.u.，标准不确定性)。用SHELXS-97中执行的直接法对晶体结构进行解析。用SHELXL-97从(3.85<θ<60.01)的解析范围(resolutionrange)中的一共2822个独特反射的强度数据中提炼出274个结晶学参数。最终的统计学参数为:wR2＝0.2416(全部数据)，RF＝0.0866(I>2σ(I)的数据)和拟合优度S＝1.145。在该不对称单位中发现存在一分子游离碱和两分子水。该不对称单位的元素组成为C19H26N7O4并且计算出来的该晶体的密度为1.36Mg/m3。在用Fo-Fc差异图(differencemaps)检查确定与氢原子结合的杂原子的位置时，氢原子发生于几何平面(geometricalground)上。氢原子的位置和热参数被压缩到相应的非氢原子上。用各向异性的热因子来模拟非氢原子的热运动(见图1)。该晶体结构包含一个分子内(N22-H...N142.898)和七个分子间氢键(见图2)。1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲分子通过两个H-键沿着b晶轴方向被彼此连接到链中:N7-H...O24和N25-H...N2得自两根链的苯并咪唑部分以的距离堆积到一起。1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲分子的网络形成了被四个水分子占据的袋，这四个水分子相对于对称中心两两对称。三个H-键将1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲分子与水分子连接到一起，一个与1st水分子(O1W1-H...N16)相连和剩余两个与2nd水分子(N1-H...O1W2和O1W2-H...O19)相连。水分子通过另外两个H-键参与彼此的相互作用:O1W1-H...O1W2和O1W2-H...O1W1在图1中提供了通过X-射线衍射研究所产生的所述结构的热椭圆体表象，和在图2中提供了其包捆图。组成1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲游离碱二水合物的结构的原子的坐标如表2所述。括号中的数字表示偏差(s.u.，标准不确定性)。表2_cell_length_a7.662(10)_cell_length_b15.184(10)_cell_length_c17.711(10)_cell_angle_alpha90.00_cell_angle_beta98.53(2)_cell_angle_gamma90.00_cell_measurement_temperature101(2)loop__atom_site_label_atom_site_type_symbol_atom_site_fract_x_atom_site_fract_y_atom_site_fract_z_atom_site_U_iso_or_equiv_atom_site_adp_type_atom_site_occupancy_atom_site_symmetry_multiplicity_atom_site_calc_flagN1N0.4468(4)0.0332(2)0.71441(19)0.0274(9)Uani11dH1H0.54530.01890.69730.033Uiso11calcN2N0.3749(4)-0.01642(19)0.76559(19)0.0253(8)Uani11dC3C0.2277(5)0.0286(2)0.7751(2)0.0237(9)Uani11dC4C0.2074(6)0.1060(2)0.7308(2)0.0246(9)Uani11dC5C0.3539(5)0.1058(3)0.6923(2)0.0254(10)Uani11dH5H0.38220.14900.65720.030Uiso11calcC6C0.1101(5)-0.0035(2)0.8265(2)0.0213(9)Uani11dN7N0.1457(5)-0.0752(2)0.87205(19)0.0268(9)Uani11dH7H0.2403-0.10870.87580.032Uiso11calcC8C0.0015(6)-0.0852(2)0.9119(2)0.0251(10)Uani11dC9C-0.0262(6)-0.1443(2)0.9695(2)0.0266(10)Uani11dH9H0.0553-0.18980.98650.032Uiso11calcC10C-0.1833(5)-0.1319(2)1.0008(2)0.0258(10)Uani11dC11C-0.3006(6)-0.0649(3)0.9758(2)0.0295(10)Uani11dH11H-0.4052-0.05900.99820.035Uiso11calcC12C-0.2704(6)-0.0064(3)0.9194(2)0.0321(11)Uani11dH12H-0.35270.03870.90230.039Uiso11calcC13C-0.1115(6)-0.0163(2)0.8878(2)0.0261(10)Uani11dN14N-0.0434(4)0.03474(19)0.83324(19)0.0254(8)Uani11dC15C-0.2143(5)-0.1900(2)1.0676(2)0.0263(10)Uani11dH15AH-0.1009-0.19791.10180.032Uiso11calcH15BH-0.2963-0.15931.09700.032Uiso11calcN16N-0.2871(5)-0.2772(2)1.04532(18)0.0268(8)Uani11dC17C-0.4708(6)-0.2702(3)1.0075(2)0.0303(10)Uani11dH17AH-0.4749-0.23500.96020.036Uiso11calcH17BH-0.5421-0.23951.04160.036Uiso11calcC18C-0.5484(6)-0.3603(3)0.9879(2)0.0344(11)Uani11dH18AH-0.6723-0.35400.96310.041Uiso11calcH18BH-0.4814-0.38960.95130.041Uiso11calcO19O-0.5428(4)-0.41359(18)1.05435(16)0.0343(8)Uani11dC20C-0.3636(6)-0.4216(3)1.0925(3)0.0344(11)Uani11dH20AH-0.2914-0.45181.05840.041Uiso11calcH20BH-0.3617-0.45801.13900.041Uiso11calcC21C-0.2855(6)-0.3338(3)1.1140(2)0.0287(10)Uani11dH21AH-0.3537-0.30481.15030.034Uiso11calcH21BH-0.1626-0.34131.13970.034Uiso11calcN22N0.0659(4)0.16310(19)0.72860(18)0.0242(8)Uani11dH22H-0.02670.14530.74840.029Uiso11calcC23C0.0617(5)0.2451(2)0.6976(2)0.0247(9)Uani11dO24O0.1870(4)0.27405(17)0.66702(16)0.0304(8)Uani11dN25N-0.0851(4)0.2937(2)0.70242(19)0.0270(8)Uani11dH25H-0.08070.35090.69480.032Uiso11calcC26C-0.2479(6)0.2563(3)0.7194(3)0.0320(11)Uani11dH26H-0.30610.21210.68200.038Uiso11calcC27C-0.3687(6)0.3144(3)0.7561(2)0.0346(11)Uani11dH27AH-0.49740.30690.74040.041Uiso11calcH27BH-0.33040.37570.76810.041Uiso11calcC28C-0.2705(6)0.2417(3)0.8022(3)0.0370(11)Uani11dH28AH-0.33870.18960.81440.044Uiso11calcH28BH-0.17160.25850.84210.044Uiso11calcO1W1O-0.0371(4)-0.37444(18)0.97522(18)0.0392(8)Uani11dH1W1H0.0243-0.40721.01680.047Uiso11dH2W1H-0.1218-0.34250.99830.047Uiso11dO1W2O0.1516(4)-0.4721(2)1.1013(2)0.0421(9)Uani11dH1W2H0.113(7)-0.509(4)1.067(3)0.051Uiso11dH2W2H0.2534-0.45271.08560.051Uiso11d实施例701-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲游离碱XRPD花样的测定用大理石研钵对用于X-射线粉末衍射(XRPD)数据收集的样品轻轻进行研磨并这些样品负载到结晶学毛细管(得自HamptonResearch，石英或玻璃型10，直径为0.4或0.7mm)中。在室温下，用得自Rigaku旋转阳极RU3HR的CuKα射线()、锇蓝色同焦光学(Osmicblueconfocaloptics)、1/4χ测角器和RigakuHTC成像板检测器来收集衍射花样。在用检测器对φ轴旋转至250mm的晶体距离的同时，收集2D图像。用CrystalClear软件来控制数据收集并用Datasqueeze将这些2D图像转化成1D图(2θ—强度)(以0.01°或0.02°的间距在3-30°2θ范围内方位角0<x<360°的平均强度)。Inhouse，用AstexXRPD程序来进行1DXRPD花样的处理和可视化。不同结晶批次之间的XRPD花样和峰的相对强度没有变化，其与存在仅一种晶形相一致。在图3中提供了1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲游离碱的FB1形式的XRPD花样并且在表3中列出了其主峰的细节。表3.主峰的2θ，d-定距(spacing)和相对强度。实施例711-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲乳酸盐晶体结构的测定已经确定了1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲L-乳酸盐的单晶形式。衍射实验所用的晶体是通过由乙醇蒸发获得的大小为0.1x0.1x0.1mm3的无色棱晶。在97K下，用得自Rigaku旋转阳极RU3HR的CuKα射线()、锇蓝色同焦光学(Osmicblueconfocaloptics)、AFC91/4χ测角器和RigakuJupiterCCD检测器来收集晶体学数据。用检测器在5次ω扫描中收集图像，一次扫描位于2θ＝15°下和四次扫描位于2θ＝90°下，检测至67mm的晶体距离。用CrystalClear软件进行数据收集并用Dtrek对图像进行处理和测量。虽然吸收系数为中等(μ＝0.78mm-1)，但是用4thorderFourier吸收矫正对数据进行矫正以补偿胶和晶体夹持器(显微载片(micromount))吸收。发现该晶体属于正交空间群P212121(#19)，具有a＝9.94(10)，b＝15.03(10)，α＝β＝γ＝90°的晶格参数。括号中的数字表示偏差(s.u.，标准不确定性)。进行一次短暂的室温扫描以检查晶格参数和对称性。发现其对称性与97(2)K下的对称性相同并且晶格参数也与其相似(室温a＝10.08，b＝15.22，)。用SHELXS-97中执行的直接法对晶体结构进行解析。选择绝对构型，以匹配在结晶实验中所用的L-乳酸盐构型。用SHELXL-97从(4.01<θ<58.92)的解析范围(resolutionrange)中的一共3417个独特反射的强度数据中提炼出308个结晶学参数。最终的统计学参数为:wR2＝0.2275(全部数据)，RF＝0.0817(I>2σ(I)的数据)和拟合优度S＝1.076。在该不对称单位中发现存在一分子质子化游离碱和一分子L-乳酸盐阴离子。该不对称单位的元素组成为C22H29N7O5并且计算出来的该晶体的密度为1.30Mg/m3。在用Fo-Fc差异图(differencemaps)检查确定与氢原子结合的杂原子的位置时，氢原子发生于几何平面(geometricalground)上。氢原子的位置和热参数被压缩到相应的非氢原子上。用各向异性的热因子来模拟非氢原子的热运动(见图4)。该晶体结构包含一个分子内(N22-H...N14)和七个分子间氢键，其形成了复合体3D网络(见图5)。分子间H-键中的两个，N7-H...O24和N25-H...N2将1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲分子连接到沿着c晶轴方向的链中。L-乳酸盐阴离子通过H-键O3L-H...O1L被连接到沿着a晶轴方向的链中。两个分叉的H-键连接1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲阳离子和L-乳酸盐阴离子。质子化的吗啉氮原子与两个羧基氧原子相互作用(N16-H...O1L和N16-H...O2L)，而吡唑N1氮是O2L和O3L的H供体(N1-H...O2L，N1-H...O3L)。在图4中提供了通过X-射线衍射研究所产生的所述结构的热椭圆体表象，和在图5中提供了其包捆图。组成1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲乳酸盐的结构的原子的坐标如表4所述。括号中的数字表示偏差(s.u.，标准不确定性)。表4_cell_length_a9.941(10)_cell_length_b15.034(10)_cell_length_c16.175(10)_cell_angle_alpha90.00_cell_angle_beta90.00_cell_angle_gamma90.00_cell_measurement_temperature97(2)loop_atom_site_label_atom_site_type_symbol_atom_site_fract_x_atom_site_fract_y_atom_site_fract_z_atom_site_U_iso_or_equiv_atom_site_adp_type_atom_site_occupancy_atom_site_symmetry_multiplicity_atom_site_calc_flagN1N0.9111(5)0.4310(3)0.5668(2)0.0509(12)Uani11dH1H0.96530.38780.58240.061Uiso11calcN2N0.8702(5)0.4971(3)0.6177(2)0.0503(12)Uani11dC3C0.7902(5)0.5479(3)0.5704(3)0.0395(11)Uani11dC4C0.7795(6)0.5130(3)0.4891(3)0.0431(12)Uani11dC5C0.8601(5)0.4380(3)0.4893(3)0.0449(12)Uani11dH5H0.87660.39910.44410.054Uiso11calcC6C0.7254(5)0.6280(3)0.6003(3)0.0404(12)Uani11dN7N0.7166(4)0.6504(3)0.6825(2)0.0428(10)Uani11dH7H0.74730.62010.72500.051Uiso11calcC8C0.6485(5)0.7316(3)0.6840(3)0.0413(11)Uani11dC9C0.6136(5)0.7875(3)0.7496(3)0.0443(12)Uani11dH9H0.63370.77220.80520.053Uiso11calcC10C0.5477(6)0.8667(3)0.7300(3)0.0482(12)Uani11dC11C0.5166(6)0.8863(3)0.6481(3)0.0495(13)Uani11dH11H0.47080.94030.63640.059Uiso11calcC12C0.5495(6)0.8304(3)0.5826(3)0.0508(13)Uani11dH12H0.52640.84490.52720.061Uiso11calcC13C0.6186(5)0.7510(3)0.6021(3)0.0428(12)Uani11dN14N0.6671(4)0.6851(3)0.5497(2)0.0434(10)Uani11dC15C0.5154(6)0.9337(3)0.7949(3)0.0529(14)Uani11dH15AH0.47670.90270.84340.064Uiso11calcH15BH0.44620.97490.77330.064Uiso11calcN16N0.6353(5)0.9869(3)0.8225(3)0.0504(11)Uani11dH16H0.69620.94720.84580.060Uiso11calcC17C0.7050(7)1.0325(4)0.7543(4)0.0652(16)Uani11dH17AH0.64201.07340.72600.078Uiso11calcH17BH0.73700.98820.71350.078Uiso11calcC18C0.8234(7)1.0844(4)0.7881(4)0.0732(18)Uani11dH18AH0.88871.04260.81300.088Uiso11calcH18BH0.86891.11570.74210.088Uiso11calcO19O0.7835(5)1.1470(3)0.8481(3)0.0804(14)Uani11dC20C0.7191(8)1.1040(4)0.9155(4)0.0724(19)Uani11dH20AH0.69211.14920.95680.087Uiso11calcH20BH0.78351.06290.94230.087Uiso11calcC21C0.5984(6)1.0533(4)0.8886(4)0.0619(16)Uani11dH21AH0.52991.09500.86680.074Uiso11calcH21BH0.55911.02180.93660.074Uiso11calcN22N0.7055(5)0.5524(3)0.4260(2)0.0455(10)Uani11dH22H0.66420.60280.43680.055Uiso11calcC23C0.6930(6)0.5175(4)0.3483(3)0.0475(13)Uani11dO24O0.7394(4)0.4431(2)0.32976(19)0.0524(10)Uani11dN25N0.6245(5)0.5675(3)0.2934(2)0.0506(11)Uani11dH25H0.59790.54280.24680.061Uiso11calcC26C0.5929(6)0.6602(3)0.3080(3)0.0512(13)Uani11dH26H0.67090.70170.31440.061Uiso11calcC27C0.4712(6)0.6964(4)0.2675(3)0.0580(15)Uani11dH27AH0.41820.65570.23210.070Uiso11calcH27BH0.47430.75890.24810.070Uiso11calcC28C0.4692(7)0.6806(4)0.3585(3)0.0642(17)Uani11dH28AH0.41560.62980.37940.077Uiso11calcH28BH0.47180.73310.39540.077Uiso11calcC1LC0.7508(6)0.8367(4)0.9477(3)0.0521(14)Uani11dO1LO0.6267(5)0.8403(3)0.9593(3)0.0793(14)Uani11dO2LO0.8130(4)0.8862(3)0.8976(2)0.0595(11)Uani11dC2LC0.8308(7)0.7682(4)0.9940(4)0.0692(17)Uani11dH2LH0.79340.70820.98020.083Uiso11calcO3LO0.9655(5)0.7716(3)0.9651(4)0.0935(17)Uani11dH3LH1.01270.73530.99180.140Uiso11calcC3LC0.8189(9)0.7814(7)1.0854(5)0.108(3)Uani11dH3L1H0.78040.72791.11060.162Uiso11calcH3L2H0.76030.83241.09660.162Uiso11calcH3L3H0.90820.79251.10880.162Uiso11calc实施例721-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲盐在40℃75％RH下的稳定性用大理石研钵将大约15mg用于进行稳定性研究的样品轻轻研磨并将其以薄层的形式转移到陪替氏培养皿中。然后，将这些样品放置到包含具有过量未溶解的NaCl的饱和NaCl溶液的密封容器中。将该容器再放到保持在40℃下的恒温器中并为其提供40℃和≈75％相对湿度(RH)的环境。以固定的时间间隔，用X-射线粉末衍射(XRPD)对这些样品进行分析。将用于进行XRPD数据收集的样品负载到结晶学毛细管(得自HamptonResearch，由石英制成，直径＝0.4mm)中。在室温下，用得自Rigaku旋转阳极RU3HR的CuKα射线()、锇蓝色同焦光学(Osmicblueconfocaloptics)、1/4χ测角器和RigakuHTC成像板检测器收集衍射花样。在用检测器对φ轴旋转至250mm的晶体距离的同时，收集2D图像。用CrystalClear软件来控制数据收集并用Datasqueeze将这些2D图像转化成1D图(2θ—强度)(以0.01°的间距在3-30°2θ范围内方位角0<x<360°的平均强度)。Inhouse，用AstexXRPD程序来进行1DXRPD花样的处理和可视化。在暴露于40℃和75％RH下时，在1-2个月内，乳酸盐、游离碱(FB1)和二水合物游离碱(FB2)的XRPD的花样没有发生变化。在图6-8中提供了乳酸盐、游离碱(FB1)和二水合物游离碱(FB2)在开始时和稳定性实验时的样品的XRPD花样。在图6中提供了1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲的游离碱的L-乳酸盐XRPD花样并且在表5中列出了其主峰的细节。表5在图8中提供了1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲游离碱的二水合物游离碱FB2形式的XRPD花样并且在表6中列出了其主峰的细节。表6生物学活性实施例73活化的CDK2/细胞周期蛋白A激酶抑制活性试验(IC50)的测量用下面的方案对本发明化合物的激酶抑制活性进行试验。将活化的CDK2/细胞周期蛋白A(Brown等人，Nat.CellBiol.，1，pp438-443，1999；Lowe，E.D.，等人Biochemistry，41，pp15625-15634，2002)用2.5X浓度试验缓冲液(50mMMOPSpH7.2，62.5mMβ-甘油磷酸酯，12.5mMEDTA，37.5mMMgCl2，112.5mMATP，2.5mMDTT，2.5mM原钒酸钠，0.25mg/ml牛血清白蛋白)稀释至125pM，并将10μl该物质与10μl组蛋白底物混合物(60μl牛组蛋白H1(UpstateBiotechnology，5mg/ml)、940μlH2O，35μCiγ33P-ATP)混合并将其与5μl试验化合物在DMSO(最高至2.5％)中的各种稀释物一起加入到96孔板中。使该反应进行2至4小时，然后用过量正磷酸(5μl，2％)终止该反应。在MilliporeMAPH滤板上，由磷酸化组蛋白H1分离出仍然未被混入到所述组蛋白H1中的γ33P-ATP。将所述MAPH板的孔用0.5％正磷酸湿润，然后用微孔真空过滤单元对这些孔中反应的结果进行过滤。在过滤后，将残余物用200μl0.5％正磷酸洗涤两次。在该滤器被干燥后，向其中加入20μlMicroscint20闪烁液，然后将其在PackardTopcount上计数30秒。计算对CKD2活性的抑制％并对其作图以确定将CDK2活性抑制50％所需试验化合物的浓度(IC50)。实施例1、10、11、18、20、22、30、31、32、46、47和54的化合物在所述的CDK2试验中具有低于1μM的IC50值，而实施例44、45、48、51和53的化合物具有低于10μM的IC50值。实施例74活化的CDK1/细胞周期蛋白B激酶抑制活性试验的测量(IC50)CDK1/细胞周期蛋白B试验与上面的CDK2/细胞周期蛋白A试验相同，只是使用CDK1/细胞周期蛋白B(UpstateDiscovery)并且将该酶稀释至6.25nM。实施例1、4、6、10、11、13、22、42、47和54的化合物在CDK1试验中具有低于1μM的IC50值，而实施例3、8、9、16、17、20、24、28、29、31、32、34、39、41、45、46、48、49、50、51、52、53和56的化合物具有低于10μM的IC50值，和实施例2、23、26、27、33、37和43的化合物具有低于50μM的IC50值。实施例75AuroraA激酶试验可以用使用GSK3-衍生的生物素化的肽的解离放大镧系荧光免疫试验(DissociativeEnhancedLanthanideFluoroImmunoAssay)(DELFIA)来测定AuroraA激酶活性。用时间分辩的荧光在λex＝337nm，λem＝620nm下，通过磷酸-特异性初级抗体(primaryantibody)和铕-标记的抗-兔IgG抗体对所产生的磷酸化肽的数量进行定量。激酶反应:在96孔板中以25μl的总反应体积用0.5nMAuroraA(UpstateDiscovery)、3μMBiotin-CGPKGPGRRGRRRTSSFAEG、15μMATP和化合物在10mMMOPS(pH7.0)中的各种稀释物、0.1mg/mlBSA、0.001％Brij-35、0.5％甘油、0.2mMEDTA、10mMMgCl2、0.01％β-巯基乙醇和2.5％DMSO建立试验反应。使该反应在室温下进行60分钟，然后用100μl包含100mMEDTA、0.05％Surfact-Amps20(Pierce)和1x位于TBS中的BlockerTMBSA(Pierce)的终止缓冲液终止该反应。检测步骤:然后，将所述反应混合物转移到Neutravidin-涂布的96-孔板(Pierce)中并将其培养30分钟以捕获被生物素化的肽。在用200μlTBST缓冲液/孔洗涤5次后，向所有的孔中加入抗-磷酸-(Ser/Thr)-AKT底物抗体(CellSignallingTechnology)和Eu-N1抗-兔IgG(PerkinElmer)的混合物并将其放置1小时。在再进行一次洗涤步骤后，向所有的孔中加入DELFIA增强溶液(PerkinElmer)。在培养5分钟后，在Fusion板式读数器上对这些孔进行计数。在上面的试验中，实施例1至56的化合物都具有低于1μM的IC50值。实施例60H的盐酸盐具有0.0025μM的IC50值。实施例76AuroraB激酶试验激酶反应:在96孔板中以25μl的总反应体积用5nMAuroraB(ProQinase)、3μMBiotin-CGPKGPGRRGRRRTSSFAEG、15μMATP和化合物在25mMTRIS(pH8.5)中的各种稀释物、0.1mg/mlBSA、0.025％Surfact-Amps20、5mMMgCl2、1mMDTT、&2.5％DMSO建立试验反应。使该反应在室温下进行90分钟，然后用100μl包含100mMEDTA、0.05％Surfact-amps20(Pierce)和1x位于TBS中的BlockerTMBSA(Pierce)的终止缓冲液终止该反应。如AuroraA所述的那样来进行探测步骤。在AuroraB试验中，实施例60H的盐酸盐在0.003μM的浓度下表现出57％的抑制作用。实施例77GSK3-B激酶抑制活性试验将GSK3-β(UpstateDiscovery)用25mMMOPS，pH7.00，25mg/mlBSA，0.0025％Brij-35，1.25％甘油，0.5mMEDTA，25mMMgCl2，0.025％β-巯基乙醇，37.5mMATP稀释至7.5nM并将10μl与10μl底物混合物进行混合。对于GSK3-β而言，所述底物混合物是12.5μM位于1ml具有35μCiγ33P-ATP的水中的磷酸-糖原合酶肽-2(UpstateDiscovery)。将酶和底物与5μl试验化合物在DMSO(最高至2.5％)中的各种稀释物一起加入到96孔板中。使该反应进行3小时(GSK3-β)，然后用过量正磷酸(5μl，2％)终止该反应。该过滤操作与上面的活化的CDK2/细胞周期蛋白A试验相同。实施例78CDK选择性试验78A.方案A可以用上面实施例3中所述的一般方案对本发明化合物对许多不同激酶的激酶抑制活性进行试验，但是对所述方案进行下面所述的改进。在20mMMOPSpH7.0，1mMEDTA，0.1％γ-巯基乙醇，0.01％Brij-35，5％甘油，1mg/mlBSA中将激酶稀释成10x工作储备液。一个单位等于在30℃下，每分钟以100uM的ATP终浓度向0.1mg/ml组蛋白H1或CDK7底物肽中混入1nmol磷酸盐。所有CDK试验的底物(CDK7除外)都是组蛋白H1，在使用前，用20mMMOPSpH7.4将其稀释成10X工作储备液。CDK7的底物是用去离子水稀释至10X工作储备液的特异性肽。CDK1/细胞周期蛋白B、CDK2/细胞周期蛋白A、CDK2/细胞周期蛋白E、CDK3/细胞周期蛋白E、CDK5/p35、CDK6/细胞周期蛋白D3的试验操作:以25μl的最终反应体积，将所述酶(5-10mU)用8mMMOPSpH7.0，0.2mMEDTA，0.1mg/ml组蛋白H1，10mM醋酸Mg和[γ-33P-ATP](比活度大约为500cpm/pmol，浓度为所需浓度)进行培养。通过加入Mg2+[γ-33P-ATP]来开始该反应。在将其在室温下培养40分钟后，通过加入5μl3％磷酸溶液来终止该反应。将10ml该反应点到P30filtermat上并在75mM磷酸中将其洗涤5分钟洗涤3次，在甲醇中洗涤一次，然后将其干燥并对其进行计数。CDK7/细胞周期蛋白H/MAT1的试验操作以25μl的最终反应体积，将所述酶(5-10mU)与8mMMOPSpH7.0、0.2mMEDTA、500μM肽、10mM醋酸Mg和[γ-33P-ATP](比活度为大约500cpm/pmol，浓度为所需浓度)一起进行培养。通过加入Mg2+[γ-33P-ATP]来开始该反应。在将其在室温下培养40分钟后，通过加入5μl3％磷酸溶液来终止该反应。将10ml该反应点到P30filtermat并将其在75mM磷酸中洗涤5分钟洗涤3次和将其在甲醇中洗涤一次，然后将其干燥并对其进行计数。78A.方案B在UpstateDiscoveryLtd中对这些酶的抑制活性进行分析。在酶缓冲液(如下表所述)中，在10x终浓度下对这些酶进行制备。然后，如表中所述的那样，将这些酶在试验缓冲液中与各种底物和33P-ATP(～500cpm/pmol)一起进行培养。通过加入Mg/ATP来开始该反应。使该反应在室温下继续进行40分钟，然后用5μl3％磷酸溶液来终止该反应。将10μl该反应混合物转移到filtermatA或P30filtermat中并将其在75mM磷酸中洗涤三次和在甲醇中洗涤一次，然后将其干燥以进行闪烁计数。在下面详细描述的浓度下一式两份地对试验化合物对所有激酶的作用进行试验并且计算与对照相比的百分比活性。在抑制作用高的情况中，测定其IC50。所用的酶缓冲液是:A:20mMMOPSpH7.0，1mMEDTA，0.1％β-巯基乙醇，0.01％Brij-35，5％甘油，1mg/mlBSA所用的试验缓冲液是:A:8mMMOPSpH7.0，0.2mMEDTA，10mM醋酸Mg实施例79抗增生活性可以通过测量所述化合物在许多细胞系中抑制细胞生长的能力来测定本发明化合物的抗增生活性。对细胞生长的抑制作用是用AlamarBlue试验(Nociari，M.M，Shalev、A.，Benias，P.，Russo，C.JournalofImmunologicalMethods1998，213，157-167)来进行测量的。所述方法的基础为有活力的细胞将刃天青(resazurin)还原成其荧光产物试卤灵(resorufin)的能力。对于各增生试验而言，将细胞涂镀到96孔板上并使之恢复16小时，然后向其中加入抑制剂化合物并将其再培养72小时。在该培养期结束时，向其中加入10％(v/v)AlamarBlue并将其再培养6小时，然后在535nMex/590nMem下对荧光产物进行测定。在非增生性细胞测定的情况中，将细胞在融合下维持96小时，然后加入抑制剂化合物，再将其培养72小时。用上述AlamarBlue试验来测定有活力细胞的数目。此外，还记录任何形态变化。这些细胞系可得自ECACC(EuropeanCollectionofcellCultures)。在使用HCT-116细胞系的试验中，实施例60H的盐酸盐具有0.070μM的IC50。特别是用衍生自人结肠癌的HCT-116细胞系(ECACCReference:91091005)对本发明的化合物进行了试验。发现本发明的许多化合物在这种试验中具有低于25μM的IC50值并且优选的化合物具有低于1μM的IC50值。或者，发现本发明的许多化合物具有低于10μM的在其下观察到多倍性或多核化的最小浓度并且优选的化合物具有低于100nM的IC50值。发现化合物1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲在这种试验中具有低于1μM的IC50值。此外，还发现其具有低于100nM的在其下观察到多倍性或多核化的最小浓度。实施例80A.一般性菌落形成试验方案在菌落产生(clonogenic)试验中对用化合物进行的各种处理对粘连的肿瘤细胞系的作用进行评估。将细胞以75至100个细胞/ml相关培养基的浓度接种到6或24孔组织培养板中并使之恢复16小时。将化合物或基质对照(DMSO)一式两份地加入到这些孔中，得到0.1％的DMSO终浓度。在加入化合物后，使菌落生长10至14天以用其进行最优的离散菌落计数。将这些菌落在2mlCarnoys固定剂(25％乙酸，75％甲醇)中进行固定并将其在2ml0.4％w/v结晶紫中进行染色。对各孔中的菌落数进行计数。用PrismGraphpad软件，通过S形剂量-响应(斜率可变)IC50曲线来计算IC50值。B.1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲的菌落形成试验方案在菌落产生(clonogenic)试验中对用1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲进行的各种处理对A2780、A549、HCT116、HCT116N7、HT-29、MCF7、MIA-Pa-Ca-2、SW620细胞系的作用进行评估。将细胞以75至100个细胞/ml相关培养基的浓度接种到6或24孔组织培养板中并使之恢复16小时。将1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲或基质对照(DMSO)一式两份地加入到这些孔中，得到0.1％的DMSO终浓度。在加入化合物后，使菌落生长10至14天以用其进行最优的离散菌落计数。将这些菌落在2mlCarnoys固定剂(25％乙酸，75％甲醇)中进行固定并将其在2ml0.4％w/v结晶紫中进行染色。对各孔中的菌落数进行计数。仅记下表现出从单个细胞增生至许多细胞的菌落(即包括成功胞质分裂的整个细胞周期)的大约50个细胞或更多细胞的多细胞菌落。不记录单个的多核(多倍体)细胞。用PrismGraphpad软件，通过S形剂量-响应(斜率可变)IC50曲线来计算IC50值。在标题为“本发明化合物的优点”的部分中，对这些试验的结果描述于表C中。实施例81测定对细胞色素P450的效力用得自Invitrogen(Paisley，UK)的PanVeraVividCyp450筛选试剂盒测定实施例24的化合物对CYP450s1A2、2C9、2C19、3A4和2D6的效力。CYPs是以包含CYP450和NADPH还原酶的baculosomes的形式被提供的。这些底物是具有强烈荧光(fluorescentVivid)的底物。最终的反应混合物如下:1A2100mM磷酸钾，pH8，1％甲醇，2μM1A2Bluevivid底物，100μMNADP+，4nMCYP4501A2，2.66mM葡萄糖-6-磷酸盐，0.32U/ml葡萄糖-6-磷酸盐脱氢酶。2C950mM磷酸钾，pH8，1％甲醇，2μMGreenvivid底物，100μMNADP+，8nMCYP4502C9，2.66mM葡萄糖-6-磷酸盐，0.32U/ml葡萄糖-6-磷酸盐脱氢酶。2C1950mM磷酸钾，pH8，1％甲醇，8μMBluevivid底物，100μMNADP+，4nMCYP4502C19，2.66mM葡萄糖-6-磷酸盐，0.32U/ml葡萄糖-6-磷酸盐脱氢酶。3A4100mM磷酸钾，pH8，1％甲醇，10μM3A4Bluevivid底物，100μMNADP+，2.5nMCYP4503A4，2.66mM葡萄糖-6-磷酸盐，0.32U/ml葡萄糖-6-磷酸盐脱氢酶。2D6100mM磷酸钾，pH8，1％甲醇，5μM2D6Bluevivid底物，100μMNADP+，5nMCYP4502D6，2.66mM葡萄糖-6-磷酸盐，0.32U/ml葡萄糖-6-磷酸盐脱氢酶。以30s的时间间隔在MolecularDevicesSpectramaxGemini读数器上对荧光监测20分钟。激发和发射波长对于1A2、2C19和3A4而言为390nm和460nm，对于2D6为390nm和485nm，和对于2C9而言为485nm和530nm。由进行曲线测定初期速率。在甲醇中对试验化合物进行制备并且在10μM的浓度下对其对CYP450s的作用进行试验。药物制剂实施例82(i)片剂制剂包含式(I)化合物的片剂组合物是通过将50mg化合物与197mg作为稀释剂的乳糖(BP)、和3mg作为润滑剂的硬脂酸镁混合到一起并以已知的方式将其压缩形成一种片剂来进行制备的。(ii)胶囊制剂胶囊制剂是通过将100mg式(I)的化合物与100mg乳糖混合到一起并将所得的混合物填充到标准的不透明的硬明胶胶囊中来进行制备的。(iii)可注射的制剂I通过注射进行给药的胃肠外组合物可以通过将式(I)的化合物(例如盐形式)溶解于包含10％丙二醇的水中从而得到1.5％重量的活性化合物浓度来进行制备。然后，通过过滤对该溶液进行灭菌，将其填充到安瓿中并将其密封。(iv)可注射的制剂II用于注射的胃肠外组合物是通过将在水中溶解式(I)的化合物(例如盐形式)(2mg/ml)和甘露醇(50mg/ml)，将该溶液灭菌过滤并将其填充到可密封的1ml小瓶或安瓿中来进行制备的。(v)可注射的制剂III用于通过注射或输入i.v.传递的制剂可以通过将式(I)的化合物(例如盐形式)以20mg/ml的浓度溶解于水中来进行制备。然后，将该小瓶密封并用高压灭菌法对其进行灭菌。(vi)可注射的制剂IV用于通过注射或输入i.v.传递的制剂可以通过将式(I)的化合物(例如盐形式)以20mg/ml的浓度溶解于包含缓冲剂(例如0.2M醋酸盐，pH4.6)的水中来进行制备。然后，将该小瓶密封并用高压灭菌法对其进行灭菌。(vii)冷冻干燥制剂I将这里所定义的所配制的式(I)化合物或其盐的等分试样放到50mL小瓶中并将其冷冻干燥。在冷冻干燥期间，用一步冷冻方案(在-45℃下)将该组合物冷冻。将其温度升至-10℃以使其退火(annealing)，然后将其温度降低在-45℃下对其进行冷冻，然后在+25℃下第一次干燥大约3400分钟，然后，如果温度至50℃，则以增加的步聚将其进行第二次干燥。在第一次和第二次干燥期间的压力被设定为80毫托(millitor)。(viii)冷冻干燥制剂II将这里所定义的所配制的式(I)化合物或其盐的等分试样放到50mL小瓶中并将其冷冻干燥。在冷冻干燥期间，用一步冷冻方案(在-45℃下)将该组合物冷冻。将其温度升至-10℃以使其退火(annealing)，然后将其温度降低在-45℃下对其进行冷冻，然后在+25℃下第一次干燥大约3400分钟，然后，如果温度至50℃，则以增加的步聚将其进行第二次干燥。在第一次和第二次干燥期间的压力被设定为80毫托(millitor)。(ix)用于i.v.给药的冷冻干燥制剂III通过将1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲L-乳酸盐以12.86mg/ml的浓度溶解于0.02M用氢氧化钠或盐酸校准至pH为4.5的柠檬酸缓冲液中来制备一种进行了缓冲的水溶液。将该缓冲溶液在进行用以除去微粒物质的过滤的情况下填充到一种容器(如1类玻璃小瓶)中，然后将其部分密封(例如用Florotec塞进行密封)。如果该化合物和制剂足够稳定，则通过在121℃下高压灭菌适宜时间来对该制剂进行灭菌。如果该制剂不够稳定，不能进行高压灭菌，则可以用适宜的滤器对其进行灭菌并将其在无菌条件下填充到无菌小瓶中。用适宜的周期将该溶液冷冻干燥，所述周期环例如:冷冻—在2小时内冷冻至-40℃并将其在-40℃下保持3小时。第一次干燥—在8小时内从-40℃至-30℃并将其在-30℃下保持7小时。第二次干燥—在4小时内至+30℃并将其在+30℃下保持8-10小时。在该冷冻干燥周期结束后，将小瓶用氮气回填至大气压，塞上塞子并将其固定(例如用铝夹(crimp))。对于静脉内给药而言，可以将该被冻干的固体重组到可药用的赋形剂，如0.9％盐水或5％右旋糖中。该溶液可以就这样进行给药，或者其在给药前可以被注射到输液袋(包含可药用的赋形剂如0.9％盐水或5％右旋糖)中。(vii)皮下注射制剂用于皮下给药的组合物是通过将式(I)的化合物与药用等级的玉米油进行混合，得到5mg/ml的浓度来进行制备的。将该组合物灭菌并将其填充到适宜的容器中。实施例83抗真菌活性的测定可以用下面的方案来测定式(I)化合物的抗真菌活性。对所述化合物对抗包括Candidaparpsilosis、热带念珠菌、白色念珠菌-ATCC36082和新型隐球菌在内的一组真菌的活性进行试验。在4℃下，将试验微生物维持在Sabourahd右旋糖琼脂斜面培养物(slants)上。通过使酵母菌在27℃下在旋转鼓上在具有氨基酸(Difco，Detroit，Mich.)和0.05M吗啉丙磺酸(MOPS)的酵母菌-氮基础肉汤培养基(YNB)(pH7.0)中生长一夜来制备各生物体的独态(Singlet)混悬液。然后，将该混悬液离心，用0.85％NaCl洗涤两次，然后将该进行了洗涤的细胞混悬液进行4秒声处(Branson超声波仪，350型，Danbury，Conn.)。将独态(singlet)芽生孢子在血细胞计数器中进行计数并用0.85％NaCI将其调至所需的浓度。用肉汤微稀释法技术的变型来测定试验化合物的活性。将试验化合物用DMSO稀释至1.0mg/ml的比例，然后用具有MOPS(用氟康唑作为对照)的YNB肉汤(pH7.0)稀释至64μg/ml，从而得到各化合物的工作溶液。使用96-孔板，将其第1个孔和第3至12个孔用YNB肉汤进行制备，将所述化合物溶液的十倍稀释物制备到第2至11个孔中(浓度范围为64至0.125μg/ml)。将第1个孔作为无菌对照和分光光度计测量试验的空白。将第12个孔作为生长对照。用10μl第2至11个孔的各孔中的物质对微量滴定板进行接种(最终的接种物大小为104个生物体/ml)。将这些进行了接种的板在35℃下培养48小时。在将这些板用涡旋混合器(Vorte-Genie2Mixer，ScientificIndustries，Inc.，Bolemia，N.Y.)搅动2分钟后，通过测量420nm(AutomaticMicroplateReader，DuPontInstruments，Wilmington，Del.)下的吸收度来用分光光度法测量IC50值。IC50终点被定义为与对照孔相比，表现出将生长降低大约50％(或更多)的最低药物浓度。对于浊度试验而言，其被定义为在该浓度时，该孔的浊度<对照的50％的最低药物浓度(IC50)。最小溶胞浓度(MCC)是通过将所有的孔从所述96-孔板上亚种(sub-culturing)到Sabourahd右旋糖琼脂(SDA)板上，将其在35℃下培养1至2天，然后检查其活力来进行测定的。实施例84用于对体内全植物真菌感染的控制进行生物学评估的方案将式(I)的化合物溶解于丙酮中，随后用丙酮将其连续稀释，从而得到一种所需浓度范围。根据所用病原体，最终的处理体积是通过加入9体积0.05％吐温-20TM水溶液或0.01％TritonX-100TM来获得的。然后，用下面的方案，用所述组合物来对本发明化合物对番茄枯萎病(Phytophthorainfestans)的活性进行评估。使番茄(cultivarRutgers)种子在少土壤(soil-less)、以泥炭为基础的盆栽混合物中生长直至其幼苗生长至10-20cm高。然后，以100ppm的比率用试验化合物对这些植物喷雾至径流(run-off)。在24小时后，通过用Phytophthorainfestans的含水孢子囊混悬液喷雾来对试验植物进行接种，并将其在露水室(dewchamber)中放置一夜。然后，将这些植物转移到温室中直至在未进行处理的对照植物上显现出患病。还用类似的方案试验了本发明化合物对抗小麦的叶锈病(柄锈菌柄)、小麦的白粉病(Ervsiphevraminis)、小麦(cultivarMonon)、小麦的LeafBlotch(Septoriatritici)、和小麦的GlumeBlotch(Leptosphaerianodorum)的活性。等同物给出上述实施例是为了对本发明进行说明，不能将这些实施例看成是要对本发明的范围进行任何限制。显而易见的是，可以对上面所述和实施例中所述的本发明的特定实施方案进行许多不脱离本发明原则的修改和变化。所有该类修改和变化都被包括在本申请中。权利要求1.式(I)的化合物:或其盐、溶剂化物、互变异构体或N-氧化物，其中M选自基团D1和基团D2:和其中:(A)当M是基团D1时:X选自O、NH和NCH3；A选自一条键和基团NR2，其中R2是氢或甲基；E选自一条键、CH2、CH(CN)和C(CH3)2；R1选自:(i)任选地被羟基、氟、氨基、甲基氨基、甲基或乙基取代的3至5个环成员的环烷基；(ii)包含1或2个选自O、N、S和SO2的杂原子环成员的4至6个环成员的饱和杂环基团，所述杂环基团任选地被C1-4烷基、氨基或羟基所取代；但是不包括未被取代的4-吗啉基、未被取代的四氢吡喃-4-基、未被取代的2-吡咯烷基、以及未被取代的和1-取代的哌啶-4-基；(iii)下式的2，5-取代的苯基:其中(a)当X是NH或N-CH3时，R3选自氯和氰基；和(b)当X是O时，R3是CN；(iv)基团CR6R7R8，其中R6和R7各自选自氢和甲基，和R8选自氢、甲基、C1-4烷基磺酰基甲基、羟基甲基和氰基；(v)任选地被一个或两个选自甲基、乙基、甲氧基和乙氧基的取代基取代的哒嗪-4-基；(vi)被取代的咪唑并噻唑基，其中所述取代基选自甲基、乙基、氨基、氟、氯、氨基和甲基氨基；和(vii)任选地被取代的1，3-二氢-异吲哚-2-基或任选地被取代的2，3-二氢-吲哚-1-基，其中在各种情况中所述的任选的取代基选自卤素、氰基、氨基、C1-4单-和二烷基氨基、CONH2或CONH-C1-4烷基C1-4烷基和C1-4烷氧基，其中所述的C1-4烷基和C1-4烷氧基任选地被羟基、甲氧基、或氨基所取代；(viii)任选地被一个或两个选自羟基、卤素、氰基、氨基、C1-4单-和二烷基氨基、CONH2或CONH-C1-4烷基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代的3-吡啶基，其中所述的C1-4烷基和C1-4烷氧基任选地被羟基、甲氧基、或氨基所取代，但是不包括化合物2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-甲酸[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺和2，6-二甲氧基-N-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-烟酰胺；(ix)任选地被一个或两个选自卤素、氰基、氨基、C1-4单-和二烷基氨基、CONH2或CONH-C1-4烷基C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代的硫代吗啉或其S-氧化物或S，S-二氧化物，其中所述的C1-4烷基和C1-4烷氧基任选地被羟基、甲氧基、或氨基所取代；和当E-A是NR2时，R1还选自:(x)2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、3，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2，4，6-三氟苯基、2-甲氧基苯基、5-氯-2-甲氧基苯基、环己基、未被取代的4-四氢吡喃基和叔-丁基；(xi)基团NR10R11，其中R10和R11各自是C1-4烷基或R10和R11相连从而NR10R11形成一种任选地包含选自O、N、S和SO2的第二个杂原子环成员的4至6个环成员的饱和杂环基团，所述杂环基团任选地被C1-4烷基、氨基或羟基所取代；(xii)任选地被一个或两个选自羟基、卤素、氰基、氨基、C1-4单-和二烷基氨基、CONH2，CONH-C1-4烷基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代的吡啶酮，其中所述的C1-4烷基和C1-4烷、氧基任选地被羟基、甲氧基、或氨基所取代；当E-A是C(CH3)2NR2或CH2-NR2时，R1还选自:(xiii)未被取代的2-呋喃基和2，6-二氟苯基；和当E-A是C(CH3)2NR2时，R1还选自:(xiv)未被取代的苯基；和当E是CH2时，R1还选自:(xv)未被取代的四氢吡喃-4-基；和(B)当M是基团D2时:A选自一条键和基团NR2，其中R2是氢或甲基；E选自一条键、CH2、CH(CN)和C(CH3)2；R1选自:(xvi)下式的2-取代的3-呋喃基:其中R4和R5相同或不同并且选自氢和C1-4烷基，或R4和R5相连从而NR4R5形成一种任选地包含第二个选自O、NH、NMe、S或SO2的杂原子或基团的5-或6-员饱和杂环基团，该5-或6-员饱和环任选地被羟基、氟、氨基、甲基氨基、甲基或乙基所取代；(xvii)下式的5-取代的2-呋喃基:其中R4和R5相同或不同并且选自氢和C1-4烷基，或R4和R5相连从而NR4R5形成一种任选地包含第二个选自O、NH、NMe、S或SO2的杂原子或基团的5-或6-员饱和杂环基团，所述的5-或6-员饱和杂环基团任选地被羟基、氟、氨基、甲基氨基、甲基或乙基所取代；前提是所述化合物不是5-哌啶-1-基甲基-呋喃-2-甲酸[3-(5，6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺；(xviii)下式的基团:其中R9是氢、甲基、乙基或异丙基；G是CH、O、S、SO、SO2或NH并且该基团任选地被一个、两个或三个选自C1-4烃基、羟基、C1-4烃氧基、氟，氨基，单-和二-C1-4烷基氨基的取代基所取代，和其中所述的C1-4烃基和C1-4烃氧基各自任选地被羟基、氟、氨基、单-或二-C1-4烷基氨基所取代；和(xix)下式的3，5-二取代的苯基:其中X选自O、NH和NCH3；和(C)当M是基团D1时:和X是O；A是基团NR2，其中R2是氢；E是一条键；和R1是2，6-二氟苯基时；那么式(I)的化合物是一种酸加成盐，其选自与选自乙酸、己二酸、藻酸、抗坏血酸(例如L-抗坏血酸)、天门冬氨酸(例如L-天门冬氨酸)、苯磺酸、苯甲酸、樟脑酸(例如(+)樟脑酸)、癸酸、辛酸、碳酸、柠檬酸、环己烷氨基磺酸、十二烷酸盐，十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、葡萄糖醛酸(例如D-葡萄糖醛酸)、谷氨酸(例如L-谷氨酸)、α-氧代戊二酸、乙醇酸、马尿酸、盐酸、羟乙基磺酸、异丁酸、乳酸(例如(+)-L-乳酸和(±)-DL-乳酸)、乳糖酸、月桂基磺酸、马来酸、苹果酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、甲磺酸、粘酸、萘磺酸(例如萘-2-磺酸)、萘-1，5-二磺酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、扑酸、磷酸、丙酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸(例如(+)-L-酒石酸)、硫氰酸、甲苯磺酸(例如对-甲苯磺酸)、戊酸和xinafoicacids的酸形成的盐。2.如权利要求1所述的化合物，其中M选自基团D1和基团D2:和其中:(I)当M是基团D1时:X选自O、NH和NCH3；A选自一条键和基团NR2，其中R2是氢或甲基；E选自一条键、CH2、CH(CN)和C(CH3)2；R1选自:(i)任选地被羟基、氟、氨基、甲基氨基、甲基或乙基取代的3至5个环成员的环烷基；(ii)包含1或2个选自O、N、S和SO2的杂原子环成员的4至6个环成员的饱和杂环基团，所述杂环基团任选地被C1-4烷基、氨基或羟基所取代；但是不包括未被取代的4-吗啉基、未被取代的四氢吡喃-4-基、未被取代的2-吡咯烷基、以及未被取代的和1-取代的哌啶-4-基；(iii)下式的2，5-取代的苯基:其中(a)当X是NH或N-CH3时，R3选自氯和氰基；和(b)当X是O时，R3是CN；(iv)基团CR6R7R8，其中R6和R7各自选自氢和甲基、和R8选自氢、甲基、C1-4烷基磺酰基甲基、羟基甲基和氰基；(v)任选地被一个或两个选自甲基、乙基、甲氧基和乙氧基的取代基取代的哒嗪-4-基；(vi)被取代的咪唑并噻唑基，其中所述取代基选自甲基、乙基、氨基、氟、氯、氨基和甲基氨基；和(vii)任选地被取代的1，3-二氢-异吲哚-2-基或任选地被取代的2，3-二氢-吲哚-1-基，其中在各种情况中所述的任选的取代基选自卤素、氰基、氨基、C1-4单-和二烷基氨基、CONH2或CONH-C1-4烷基C1-4烷基和C1-4烷氧基，其中所述的C1-4烷基和C1-4烷氧基任选地被羟基、甲氧基、或氨基所取代；(viii)任选地被一个或两个选自羟基、卤素、氰基、氨基、C1-4单-和二烷基氨基、CONH2或CONH-C1-4烷基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代的3-吡啶基，其中所述的C1-4烷基和C1-4烷氧基任选地被羟基、甲氧基、或氨基所取代，但是不包括化合物2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-甲酸[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺和2，6-二甲氧基-N-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-烟酰胺；(ix)任选地被一个或两个选自卤素、氰基、氨基、C1-4单-和二烷基氨基、CONH2或CONH-C1-4烷基C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代的硫代吗啉或其S-氧化物或S，S-二氧化物，其中所述的C1-4烷基和C1-4烷氧基任选地被羟基、甲氧基、或氨基所取代；和当E-A是NR2时，R1还选自:(x)2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、3，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2，4，6-三氟苯基、2-甲氧基苯基、5-氯-2-甲氧基苯基、环己基、未被取代的4-四氢吡喃基和叔-丁基；(xi)基团NR10R11，其中R10和R11各自是C1-4烷基或R10和R11相连从而NR10R11形成一种任选地包含选自O、N、S和SO2的第二个杂原子环成员的4至6个环成员的饱和杂环基团，所述杂环基团任选地被C1-4烷基、氨基或羟基所取代；(xii)任选地被一个或两个选自羟基、卤素、氰基、氨基、C1-4单-和二烷基氨基、CONH2、CONH-C1-4烷基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代的吡啶酮，其中所述的C1-4烷基和C1-4烷氧基任选地被羟基、甲氧基、或氨基所取代；当E-A是C(CH3)2NR2或CH2-NR2时，R1还选自:(xiii)未被取代的2-呋喃基和2，6-二氟苯基；和当E-A是C(CH3)2NR2时，R1还选自:(xiv)未被取代的苯基；和当E是CH2时，R1还选自:(xv)未被取代的四氢吡喃-4-基；和(II)当M是基团D2时:A选自一条键和基团NR2，其中R2是氢或甲基；E选自一条键、CH2、CH(CN)和C(CH3)2；R1选自:(xvi)下式的2-取代的3-呋喃基:其中R4和R5相同或不同并且选自氢和C1-4烷基、或R4和R5相连从而NR4R5形成一种任选地包含第二个选自O、NH、NMe、S或SO2的杂原子或基团的5-或6-员饱和杂环基团，该5-或6-员饱和环任选地被羟基、氟、氨基、甲基氨基、甲基或乙基所取代；(xvii)下式的5-取代的2-呋喃基:其中R4和R5相同或不同并且选自氢和C1-4烷基、或R4和R5相连从而NR4R5形成一种任选地包含第二个选自O、NH、NMe、S或SO2的杂原子或基团的5-或6-员饱和杂环基团，所述的5-或6-员饱和杂环基团任选地被羟基、氟、氨基、甲基氨基、甲基或乙基所取代；(xviii)下式的基团:其中R9是氢、甲基、乙基或异丙基；G是CH、O、S、SO、SO2或NH和该基团任选地被一个、两个或三个选自C1-4烃基、羟基、C1-4烃氧基、氟、氨基、单-和二-C1-4烷基氨基的取代基所取代，和其中所述的C1-4烃基和C1-4烃氧基各自任选地被羟基、氟、氨基、单-或二-C1-4烷基氨基所取代；和(xix)下式的3，5-二取代的苯基:其中X选自O、NH和NCH3。3.如权利要求2所述的化合物，其中M是基团D1。4.如权利要求2和权利要求3所述的化合物，其中X选自O、NH和NCH3。5.如权利要求4所述的化合物，其中X是O。6.如权利要求2至5中任意一项所述的化合物，其中A是基团NR2，其中R2是氢或甲基。7.如权利要求2至5中任意一项所述的化合物，其中A是一条键。8.如权利要求2至7中任意一项所述的化合物，其中E是一条键。9.如权利要求2至7中任意一项所述的化合物，其中E是CH2。10.如权利要求2至7中任意一项所述的化合物，其中E是CH(CN)。11.如权利要求2至7中任意一项所述的化合物，其中E是C(CH3)2。12.如权利要求2至11中任意一项所述的化合物，其中R1是任选地被羟基、氟、氨基、甲基氨基、甲基或乙基取代的3至5个环成员的环烷基。13.如权利要求12所述的化合物，其中所述的环烷基选自任选地被取代的环丙基和环丁基，更典型地选自任选地被取代的环丙基。14.如权利要求13所述的化合物，其中R1是未被取代的环丙基。15.如权利要求2至11中任意一项所述的化合物，其中R1是包含1或2个选自O、N、S和SO2的杂原子环成员的4至6个环成员的饱和杂环基团，所述杂环基团任选地被C1-4烷基、氨基或羟基所取代；但是不包括未被取代的4-吗啉基、未被取代的四氢吡喃-4-基、未被取代的2-吡咯烷基、以及未被取代的和1-取代的哌啶-4-基。16.如权利要求2至11中任意一项所述的化合物，其中R1是下式的2，5-取代的苯基:其中(a)当X是NH或N-CH3时，R3选自氯和氰基；和(b)当X是O时，R3是CN。17.如权利要求2至11中任意一项所述的化合物，其中R1是基团CR6R7R8，其中R6和R7各自选自氢和甲基，和R8选自氢、甲基、C1-4烷基磺酰基甲基、羟基甲基和氰基。18.如权利要求2至11中任意一项所述的化合物，其中R1是任选地被一个或两个选自甲基、乙基、甲氧基和乙氧基的取代基取代的哒嗪-4-基。19.如权利要求2至11中任意一项所述的化合物，其中R1是被取代的咪唑并噻唑基，其中所述取代基选自甲基、乙基、氨基、氟、氯、氨基和甲基氨基。20.如权利要求2至11中任意一项所述的化合物，其中R1是任选地被取代的1，3-二氢-异吲哚-2-基或任选地被取代的2，3-二氢-吲哚-1-基，其中在各种情况中所述的任选的取代基选自卤素、氰基、氨基、C1-4单-和二烷基氨基、CONH2或CONH-C1-4烷基C1-4烷基和C1-4烷氧基，其中所述的C1-4烷基和C1-4烷氧基任选地被羟基、甲氧基、或氨基所取代。21.如权利要求2至11中任意一项所述的化合物，其中R1是任选地被一个或两个选自羟基、卤素、氰基、氨基、C1-4单-和二烷基氨基、CONH2或CONH-C1-4烷基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代的3-吡啶基，其中所述的C1-4烷基和C1-4烷氧基任选地被羟基、甲氧基、或氨基所取代。22.如权利要求2至11中任意一项所述的化合物，其中R1是任选地被一个或两个选自卤素、氰基、氨基、C1-4单-和二烷基氨基、CONH2或CONH-C1-4烷基C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代的硫代吗啉或其S-氧化物或S，S-二氧化物，其中所述的C1-4烷基和C1-4烷氧基任选地被羟基、甲氧基、或氨基所取代。23.如权利要求2至11中任意一项所述的化合物，其中E-A是NR2和R1选自:2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、3，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2，4，6-三氟苯基、2-甲氧基苯基、5-氯-2-甲氧基苯基、环己基、未被取代的4-四氢吡喃基和叔-丁基。24.如权利要求2至11中任意一项所述的化合物，其中E-A是NR2和R1是基团NR10R11，其中R10和R11各自是C1-4烷基或R10和R11相连从而NR10R11形成一种任选地包含选自O、N、S和SO2的第二个杂原子环成员的4至6个环成员的饱和杂环基团，所述杂环基团任选地被C1-4烷基、氨基或羟基取代。25.如权利要求2至11中任意一项所述的化合物，其中E-A是NR2和R1是任选地被一个或两个选自羟基、卤素、氰基、氨基、C1-4单-和二烷基氨基、CONH2，CONH-C1-4烷基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代的吡啶酮基，其中所述的C1-4烷基和C1-4烷氧基任选地被羟基、甲氧基、或氨基所取代。26.如权利要求2至11中任意一项所述的化合物，其中E-A是C(CH3)2NR2或CH2-NR2和R1选自未被取代的2-呋喃基和2，6-二氟苯基。27.如权利要求2至11中任意一项所述的化合物，其中E-A是C(CH3)2NR2和R1是未被取代的苯基。28.如权利要求2至11中任意一项所述的化合物，其中E是CH2和R1是未被取代的四氢吡喃-4-基。29.如权利要求2和4至11中任意一项所述的化合物，其中M是基团D2。30.如权利要求29所述的化合物，其中在实施方案(xvi)中，R1是下式的2-取代的3-呋喃基:其中R4和R5相同或不同并且选自氢和C1-4烷基，或R4和R5相连从而NR4R5形成一种任选地包含第二个选自O、NH、NMe、S或SO2的杂原子或基团的5-或6-员饱和杂环基团，该5-或6-员饱和环任选地被羟基、氟、氨基、甲基氨基、甲基或乙基所取代。31.如权利要求29所述的化合物，其中R1是下式的5-取代的2-呋喃基:其中R4和R5相同或不同并且选自氢和C1-4烷基，或R4和R5相连从而NR4R5形成一种任选地包含第二个选自O、NH、NMe、S或SO2的杂原子或基团的5-或6-员饱和杂环基团，所述的5-或6-员饱和杂环基团任选地被羟基、氟、氨基、甲基氨基、甲基或乙基所取代。32.如权利要求29所述的化合物，其中R1是下式的基团:其中R9是氢、甲基、乙基或异丙基；G是CH、O、S、SO、SO2或NH和该基团任选地被一个、两个或三个选自C1-4烃基、羟基、C1-4烃氧基、氟、氨基、单-和二-C1-4烷基氨基的取代基所取代，和其中所述的C1-4烃基和C1-4烃氧基各自任选地被羟基、氟，氨基、单-或二-C1-4烷基氨基所取代。33.如权利要求29所述的化合物，其中R1是下式的3，5-二取代的苯基:其中Xa是选自O、NH和NCH3的X。34.如权利要求2所述的化合物，其中所述的部分R1-E-A-选自这里表1中所述的基团。35.如权利要求34所述的化合物，其中所述的基团R1-E-A-选自A1、A4、A10、A11、A13、A20、A22、A23、A24、A29、A30、A31、A32、A38、A42、A43、A44、A46、A47、A49、A54和A56。36.如权利要求35所述的化合物，其中所述的基团R1-E-A-选自A1、A4、A20、A24、A30、A44、A46和A54，并且优选地是基团A24。37.如权利要求2所述的化合物，其具有式(II):其中R1、E、A和X的定义如前面任意一项权利要求所述。38.如权利要求37所述的化合物，其中X是O。39.如权利要求2所述的化合物，其具有式(III):其中R1、R2和E的定义如前面任意一项权利要求所述。40.如权利要求39所述的化合物，其中E是一条键。41.如权利要求39所述的化合物，其中E是CH2或C(CH3)2。42.如权利要求39所述的化合物，其中E是一条键，R2是H和R1是环烷基。43.如权利要求42所述的化合物，其中R1是环丙基，所说的化合物是化合物1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲或其盐。44.如权利要求2至43中任意一项所述的化合物，其呈盐、溶剂化物或N-氧化物形式。45.如权利要求44所述的化合物，其中所述的化合物为选自醋酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、DL-乳酸盐、己二酸盐、D-葡萄糖醛酸盐、D-葡萄糖酸和盐酸盐的盐的形式。46.如权利要求43所述的化合物，其呈游离碱形式。47.如权利要求46所述的化合物，其基本为结晶的。48.如权利要求47所述的化合物，其是结晶的并且(i)具有这里表2中的坐标所定义的晶体结构；和/或(ii)其中所述的晶体属于monclinic空间群P21/n(#14)，具有晶格参数(a＝7.66(10)，b＝15.18(10)，c＝17.71(10)，β＝98.53(2)°，α＝γ＝90°)。49.如权利要求43所述的化合物，其呈选自乳酸盐和柠檬酸盐以及其混合物的盐形式。50.如权利要求49所述的化合物，其是L-乳酸盐。51.如权利要求49所述的化合物，其是柠檬酸盐。52.如权利要求49所述的化合物，其是L-乳酸盐和柠檬酸盐的混合物。53.如权利要求49至52中任意一项所述的化合物，其中所述的乳酸盐(特别是L-乳酸盐)或柠檬酸盐基本为结晶的，即其是50％至100％结晶的，并且更特定地至少50％结晶的，或至少60％结晶的，或至少70％结晶的，或至少80％结晶的，或至少90％结晶的，或至少95％结晶的，或至少98％结晶的，或至少99％结晶的，或至少99.5％结晶的，或至少99.9％结晶的，例如100％结晶的。54.如权利要求53所述的化合物，其中所述的乳酸盐(特别是L-乳酸盐)或柠檬酸盐是那些盐，其是95％至100％结晶的，例如至少98％结晶的，或至少99％结晶的，或至少99.5％结晶的，或至少99.6％结晶的或至少99.7％结晶的或至少99.8％结晶的或至少99.9％结晶的，例如100％结晶。55.如权利要求49至54中任意一项所述的化合物，其是无水的。56.如权利要求53所述的化合物，该化合物是1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲的L-乳酸盐，其是结晶的并且具有这里表4的坐标所定义的晶体结构。57.如权利要求53或权利要求56所述的化合物，该化合物是1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲的L-乳酸盐，其是结晶的并且具有这里图4和5所述的晶体结构。58.如权利要求53、56或57中任意一项所述的化合物，该化合物是1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲的L-乳酸盐，其是结晶的并且具有属于正交空间群P212121(#19)的晶体结构并且具有晶格参数:(97(2)Ka＝9.94(10)，b＝15.03(10)，c＝16.18(10)，α＝β＝γ＝90°)。59.如权利要求53、56、57或58中任意一项所述的化合物，该化合物是1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲的L-乳酸盐，其是结晶的并且在室温下具有a＝10.08(10)，b＝15.22(10)，c＝16.22(10)，α＝β＝γ＝90°的晶格参数。60.如权利要求53、56、57、58或59中任意一项所述的化合物，该化合物是1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲的L-乳酸盐，其是结晶的并且:(a)具有图4和5所述的晶体结构；和/或(b)具有这里表4的坐标所定义的晶体结构；和/或(c)具有97(2)Ka＝9.94(10)，b＝15.03(10)，c＝16.18(10)，α＝β＝γ＝90°的晶格参数；和/或(d)在室温下具有a＝10.08(10)，b＝15.22(10)，c＝16.22(10)，α＝β＝γ＝90°的晶格参数；和/或(e)具有属于正交空间群P212121(#19)的晶体结构。61.如权利要求53、56、57、58、59或60中任意一项所述的化合物，其是1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲L-乳酸盐的晶形，其具有基本如图6所示的X-射线粉末衍射花样。62.如权利要求53、56、57、58、59、60或61中任意一项所述的化合物，该化合物是1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲的基本为结晶的L-乳酸盐，其表现出位于与图6所示X-射线粉末衍射花样的这些衍射角相同的衍射角下的峰，并且优选地其中所述的峰具有与图6中峰相同的相对强度。63.如权利要求53、56、57、58、59、60、61或62中任意一项所述的化合物，该化合物是1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲的L-乳酸盐，其是结晶的并且特征在于具有任何一个或多个(以任何组合形式)或者全部下面的参数，即该盐:(a)具有图4和5所述的晶体结构；和/或(b)具有这里实施例71的表4中的坐标所定义的晶体结构；和/或(c)在97(2)下具有Ka＝9.94(10)，b＝15.03(10)，c＝16.18(10)，α＝β＝γ＝90°的晶格参数；和/或(d)在室温下具有a＝10.08(10)，b＝15.22(10)，c＝16.22(10)，α＝β＝γ＝90°的晶格参数；和/或(e)具有属于正交空间群P212121(#19)的晶体结构；和/或(f)具有特征在于存在位于17.50、18.30、19.30、19.60、和21.85度，并且更特定地还在12.40、15.20、15.60、17.50、18.30、18.50、19.30、19.60、21.85、和27.30度的衍射角(2θ)下的主峰和/或具有5.06、4.85、4.60、4.53、和4.07，并且更特定地还有7.13、5.83、5.68、5.06、4.85、4.79、4.60、4.53、4.07、和3.26埃的晶面间距(d)的X-射线粉末衍射花样；和/或(g)表现出位于与这里实施例72的图6或表5所示X-射线粉末衍射花样的这些衍射角相同的衍射角下的峰并且任选地，其中所述的峰具有与图6或表5中峰相同的相对强度；和/或(h)具有基本如图6所示的X-射线粉末衍射花样；和/或(i)是无水的并且当进行DSC时在190℃下表现出一个吸热峰；和/或(j)当用KBr圆片法进行分析时，表现出一种包含位于3229、2972和1660cm-1下的特征峰的红外光谱。64.如权利要求1所述的化合物，其中M是基团D1；X是O；A是基团NR2，其中R2是氢；E是一条键；和R1是2，6-二氟苯基；所说的化合物是一种酸加成盐，其选自由选自乙酸、己二酸、藻酸、抗坏血酸(例如L-抗坏血酸)、天门冬氨酸(例如L-天门冬氨酸)、苯磺酸、苯甲酸、樟脑酸(例如(+)樟脑酸)、癸酸、辛酸、碳酸、柠檬酸、环己烷氨基磺酸、十二烷酸盐，十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、葡萄糖醛酸(例如D-葡萄糖醛酸)、谷氨酸(例如L-谷氨酸)、α-氧代戊二酸、乙醇酸、马尿酸、盐酸、羟乙基磺酸、异丁酸、乳酸(例如(+)-L-乳酸和(±)-DL-乳酸)、乳糖酸、月桂基磺酸、马来酸、苹果酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、甲磺酸、粘酸、萘磺酸(例如萘-2-磺酸)、萘-1，5-二磺酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、扑酸、磷酸、丙酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸(例如(+)-L-酒石酸)、硫氰酸、甲苯磺酸(例如对-甲苯磺酸)、戊酸和xinafoicacids的酸形成的盐。65.如权利要求64所述的化合物，其中所说的酸加成盐是由选自己二酸、藻酸、抗坏血酸(例如L-抗坏血酸)、天门冬氨酸(例如L-天门冬氨酸)、苯甲酸、樟脑酸(例如(+)樟脑酸)、癸酸、辛酸、碳酸、环己烷氨基磺酸、十二烷酸盐，十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、谷氨酸(例如L-谷氨酸)、α-氧代戊二酸、乙醇酸、马尿酸、异丁酸、月桂基磺酸、粘酸、萘-1，5-二磺酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、扑酸、癸二酸、硬脂酸、酒石酸(例如(+)-L-酒石酸)、硫氰酸和xinafoicacids的酸形成的。66.如权利要求64所述的化合物，其中所说的酸加成盐是由选自乙酸、己二酸、抗坏血酸，天门冬氨酸，柠檬酸、DL-乳酸、富马酸、葡糖酸、葡萄糖醛酸、马尿酸、盐酸、谷氨酸、DL-苹果酸、对-甲苯磺酸、甲磺酸(甲磺酸盐)、乙磺酸(乙磺酸盐)、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸和酒石酸的酸形成的。67.如权利要求64所述的化合物，其中所说的酸加成盐是由选自己二酸、抗坏血酸，天门冬氨酸，葡糖酸、马尿酸、谷氨酸、癸二酸、硬脂酸和酒石酸的酸形成的。68.如权利要求64所述的化合物，其中所说的酸加成盐是与盐酸形成的。69.如权利要求64所述的化合物，其中所说的酸加成盐在水中具有高于25mg/ml，更典型地高于50mg/ml并且优选地高于100mg/ml的溶解度。70.如权利要求69所述的化合物，其中所说的盐选自D-葡萄糖醛酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐和DL-乳酸盐。71.如权利要求70所述的化合物，其是1-(2，6-二氟苯基)-N-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲的甲磺酸盐。72.如权利要求70所述的化合物，其是1-(2，6-二氟苯基)-N-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲的乙磺酸盐(乙磺酸盐)。73.如权利要求70所述的化合物，其是1-(2，6-二氟苯基)-N-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲的DL乳酸盐。74.一种水溶液，其以高于1mg/ml，典型地高于5mg/ml液体载体(例如水或缓冲系统)，更典型地高于15mg/ml，更典型地高于20mg/ml并且优选地高于25mg/ml的浓度包含1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲的L-乳酸盐或柠檬酸盐或其混合物，所述水溶液例如为药物组合物形式。75.如权利要求74所述的水溶液，其包含(i)所述L-乳酸盐或(ii)所述L-乳酸盐和柠檬酸盐的混合物。76.如权利要求74或权利要求75所述的水溶液，其pH为2至6，例如2至5，并且更特定地为4至6，如4至5。77.如权利要求76所述的水溶液，其被缓冲。78.如权利要求77所述的水溶液，其包含1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲的乳酸盐和柠檬酸盐缓冲剂，该溶液具有例如大约4.5的溶液pH。79.一种水溶液，其含有质子化形式的1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲与一种或多种选自L-乳酸盐和柠檬酸盐以及其混合物的抗衡离子；并且任选地(i)一种或多种另外的抗衡离子如氯化物离子和/或(ii)一种或多种I.V.赋形剂如张力调节剂(例如己糖类如葡萄糖，优选D-葡萄糖)。80.如权利要求79所述的水溶液，其中所述的乳酸盐和柠檬酸盐离子以10:1或更低，例如10:1至1:10，更优选地以低于8:1，或低于7:1，或低于6:1，或低于5:1或低于4:1或低于3:1或低于2:1或低于1:1，更特别是以1:1至1:10的乳酸盐:柠檬酸盐比例存在于所述溶液中。81.如权利要求80所述的水溶液，其中所述的乳酸盐和柠檬酸盐离子以1:1至1:10，例如1:1至1:8，或1:1至1:7或1:1至1:6或1:1至1:5，例如大约1:4.4的乳酸盐:柠檬酸盐比例存在于所述溶液中。82.一种冷冻干燥制剂，其通过将如权利要求74至81中任意一项所定义的水溶液冷冻干燥所形成。83.一种冷冻干燥制剂，其包含质子化形式的1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲与一种或多种选自L-乳酸盐和柠檬酸盐以及其混合物的抗衡离子的；并且任选地(i)一种或多种另外的抗衡离子如氯化物离子和/或(ii)一种或多种I.V.赋形剂如张力调节剂(例如己糖类如葡萄糖，优选D-葡萄糖)，所述冷冻干燥制剂例如为药物组合物形式。84.如权利要求1至73中任意一项所定义的化合物用于制备预防或治疗由细胞周期蛋白依赖性激酶或糖原合酶激酶-3所介导的疾病状态或病症的药物的应用。85.一种预防或治疗由细胞周期蛋白依赖性激酶或糖原合酶激酶-3所介导的疾病状态或病症的方法，该方法包括对有此需要的个体给药如权利要求1至73中任意一项所定义的化合物。86.一种缓解或降低由细胞周期蛋白依赖性激酶或糖原合酶激酶-3所介导的疾病状态或病症的发生率的方法，该方法包括给有此需要的个体给药如权利要求1至73中任意一项所定义的化合物。87.一种治疗哺乳动物中包含异常的细胞生长或者由异常的细胞生长所导致的疾病或病症的方法，该方法包括以有效抑制异常细胞生长的数量给所述哺乳动物给药如权利要求1至73中任意一项所定义的化合物。88.一种缓解或降低哺乳动物中包含异常的细胞生长或者由异常的细胞生长所导致的疾病或病症的发生率的方法，该方法包括以有效抑制异常细胞生长的数量给所述哺乳动物给药如权利要求1至73中任意一项所定义的化合物。89.一种治疗哺乳动物中包含异常的细胞生长或者由异常的细胞生长所导致的疾病或病症的方法，该方法包括以有效抑制cdk激酶(如cdk1或cdk2)或糖原合酶激酶-3活性的数量给所述哺乳动物给药如权利要求1至73中任意一项所定义的化合物。90.一种缓解或降低哺乳动物中包含异常的细胞生长或者由异常的细胞生长所导致的疾病或病症的发生率的方法，该方法包括以有效抑制cdk激酶(如cdk1或cdk2)或糖原合酶激酶-3活性的数量给所述哺乳动物给药如权利要求1至73中任意一项所定义的化合物。91.一种抑制细胞周期蛋白依赖性激酶或糖原合酶激酶-3的方法，该方法包括使所说的激酶与如权利要求1至73中任意一项所定义的抑制激酶的化合物进行接触。92.一种调节细胞过程(例如细胞分裂)的方法，其通过用如权利要求1至73中任意一项所定义的化合物抑制细胞周期蛋白依赖性激酶或糖原合酶激酶-3的活性。93.如权利要求1至73中任意一项所定义的化合物用于制备预防或治疗特征为极光激酶(例如AuroraA激酶和/或AuroraB激酶)上调的疾病或病症的药物的应用。94.如权利要求1至73中任意一项所定义的化合物用于制备预防或治疗癌症的药物的应用，所述癌症是其特征为极光激酶(例如AuroraA激酶和/或AuroraB激酶)上调的癌症。95.如权利要求1至73中任意一项所定义的化合物用于制备预防或治疗选自具有AuroraA基因的Ile31变型的患者亚群的癌症的药物的应用。96.如权利要求1至73中任意一项所定义的化合物用于制备预防或治疗已经被诊断成为具有AuroraA基因的Ile31变型的亚群的一部分的患者的癌症的药物的应用。97.一种预防或治疗特征为极光激酶(例如AuroraA激酶和/或AuroraB激酶)上调的疾病或病症的方法，该方法包括给药如权利要求1至73中任意一项所定义的化合物。98.一种缓解或降低特征为极光激酶(例如AuroraA激酶和/或AuroraB激酶)上调的疾病或病症的发生率的方法，该方法包括给药如权利要求1至73中任意一项所定义的化合物。99.一种预防或治疗(或者缓解或降低其发生率)患有或者怀疑患有癌症的患者的癌症的方法，该方法包括(i)使患者进行诊断试验以确定该患者是否具有AuroraA基因的Ile31变型；和(ii)在患者的确具有所述变型的情况中，其后给患者给药具有极光激酶抑制活性的如权利要求1至73中任意一项所定义的化合物。100.一种预防或治疗(或者缓解或降低其发生率)特征为极光激酶(例如AuroraA激酶和/或AuroraB激酶)上调的疾病状态或病症的方法；该方法包括(i)使患者进行诊断试验以探测极光激酶上调的标志特征和(ii)在该诊断试验表明极光激酶上调的情况中，其后给所述患者给药具有极光激酶抑制活性的如权利要求1至73中任意一项所定义的化合物。一种预防或治疗(或者缓解或降低其发生率)特征为(a)CDK激酶活动过度；和/或(b)对正常CDK活性的途径的敏化；和/或(c)细胞周期蛋白E的上调的疾病状态或病症的方法；该方法包括(i)使患者进行诊断试验以探测(a)和/或(b)和/或(c)的标志特征；和(ii)在该诊断试验表明存在(a)和/或(b)和/或(c)的情况中，其后给所述患者给药具有CDK激酶抑制活性的如权利要求1至73中任意一项所定义的化合物。一种治疗方法、医学应用或者用于该应用的化合物，其中将如权利要求1至73中任意一项所定义的化合物给药于(例如以治疗有效量进行给药)通过任何一种或多种这里所述的诊断试验被确定为患有一种对用所述化合物进行的治疗敏感的疾病或病症的患者亚群。如权利要求1至73中任意一项所定义的化合物用于制备预防或治疗这里所述的疾病状态的药物的应用。如权利要求1至73中任意一项所定义的化合物，其用于医学，例如用于预防或治疗这里所述的疾病状态。一种预防或治疗(或者缓解或降低其发生率)这里所述的疾病状态或病症的方法，该方法包括给所述哺乳动物给药治疗有效量如权利要求1至73中任意一项所定义的化合物。一种药物组合物，其包含如权利要求1至73中任意一项所定义的化合物和可药用的载体。用于以水溶液形式进行给药的药物组合物，该药物组合物包含盐形式的如权利要求1至73中任意一项所定义的化合物，所述盐在水中的溶解度高于1mg/ml，典型地高于5mg/ml，更典型地高于15mg/ml，更典型地高于20mg/ml并且优选地高于25mg/ml。用于以水溶液形式进行给药的药物组合物，该药物组合物包含盐形式的如权利要求1至73中任意一项所定义的化合物，所述盐在水中的溶解度高于25mg/ml，典型地高于50mg/ml并且优选地高于100mg/ml。一种药物组合物，其包含一种水溶液，所述水溶液包含盐形式的如权利要求1至73中任意一项所定义的化合物，所述盐的浓度高于25mg/ml，典型地高于50mg/ml并且优选地高于100mg/ml。110.一种药物组合物，其包含一种水溶液，所述水溶液包含盐形式的如权利要求1至73中任意一项所定义的化合物，所述盐的浓度高于1mg/ml，典型地高于5mg/ml液体载体(例如水)，更典型地高于15mg/ml，更典型地高于20mg/ml并且优选地高于25mg/ml。111.如权利要求106至110中任意一项所述的药物组合物，其中所述的盐选自醋酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、DL-乳酸盐、己二酸盐、D-葡萄糖醛酸盐、D-葡萄糖酸盐和盐酸盐。112.如权利要求106至111中任意一项所述的药物组合物，其中所述的盐是L-乳酸盐。113.如权利要求106至108中任意一项以及其任何一项从属权利要求所述的药物组合物，其是一种液体组合物。114.如权利要求106至108中任意一项以及其任何一项从属权利要求所述的药物组合物，其是用于溶解于水中的干燥(例如冷冻干燥)形式。115.如权利要求103至114中任意一项所述的药物组合物，其适于胃肠外给药，例如通过注射(例如静脉内或皮下)注射或输入进行给药。116.一种制备如权利要求2至63中任意一项所定义的化合物的方法，该方法包括将式(X)的化合物与:(i)羧酸R1-E-CO2H或其活性衍生物在形成酰胺的条件下进行反应，从而得到其中A是一条键的式(I)的化合物；或者(ii)式R1-E-N＝C＝O的异氰酸酯在形成脲的条件下进行反应，从而得到其中A是NH的式(I)的化合物；或者(iii)式R1-E-NR2H的胺在存在包含羰基的形成脲的试剂如CDI，光气或三光气的情况下进行反应，从而得到其中A是NR2的式(I)的化合物。117.一种制备式(XXVII)或(XXVIII)的化合物或其盐的方法:或该方法包括将其中PG是一种胺-保护基团的式(XXIX)的化合物:与式(XXXI)的化合物:在有机溶剂中在存在偶合剂如EDC和HOBt的情况下进行反应。118.如权利要求117所述的方法，其中所述的式(XXIX)的化合物是下面式(XXXII)的化合物:119.一种制备3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基胺或其盐的方法，该方法包括:(i)将式(XXVIIa)或(XXVIIIa)的化合物:用酸在溶剂中进行处理，任选地对其进行加热；和(ii)将该反应中和。120.一种制备1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲或其盐的方法，该方法包括:(i)将如权利要求119所定义的式(XXVIIa)的化合物用酸在溶剂中进行处理，任选地对其进行加热；(ii)将该反应中和；(iii)将步骤(ii)的产物与羰基化试剂进行反应；和(iv)将步骤(iii)的产物与环丙胺进行反应。121.如权利要求120所述的方法，其中所述的羰基化试剂是1，1’-羰基二咪唑(CDI)或光气等同物如三光气或光气，并且优选地是1，1’-羰基二咪唑(CDI)。122.一种制备1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲的方法；该方法包括将式(XXXIII)或(XXXIIIa)的化合物:与环丙胺进行反应，并且其后任选地形成酸加成盐。123.一种制备如权利要求1至73中任意一项所定义的式(I)化合物的方法，其中所述的式(I)中的部分A是基团NH；该方法包括将(i)式(XXXIII)的化合物和/或其区域异构体(XXXIIIa)，或(ii)式(XXXIV)的化合物和/或其区域异构体(XXXIVa):与式R1-E-NH2的化合物进行反应，优选地在极性非质子传递溶剂如N-甲基吡咯烷酮中进行反应，优选地在升高的温度如超过80℃，更典型地在超过90℃，例如95℃至105℃的温度下进行反应，并且其后任选地形成式(I)化合物的酸加成盐。124.如前面任意一项权利要求所定义的式(XXXII)、(XXVII)、(XXVIII)、(XXVIIa)、(XXVIIIa)、(XXXIII)、(XXXIIIa)、(XXXIV)或(XXXIVa)的新化学中间体本身。125.一种药物组合物，其包含如权利要求64至73中任意一项所定义的化合物和可药用载体，该药物组合物适于胃肠外给药。126.如权利要求125所述的药物组合物，其用于以水溶液形式进行给药。127.一种组合物(例如药物组合物)，其包含一种水溶液，所述水溶液以高于25mg/ml，典型地高于50mg/ml并且优选地高于100mg/ml的浓度包含如权利要求64至73中任意一项所定义的化合物。128.一种制备1-(2，6-二氟苯基)-N-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲的酸加成盐的方法，该方法包括形成1-(2，6-二氟苯基)-N-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲游离碱在溶剂(典型地为有机溶剂)或溶剂的混合物中的溶液，用酸对该溶液进行处理，从而沉淀出一种酸加成盐。129.如权利要求128所述的方法，其中所述的酸以位于与游离碱被溶解于其中的溶剂可混溶的溶剂中的溶液的形式被加入。130.如权利要求128所述的方法，其中所述的游离碱最初被溶解于其中的溶剂是一种其中其酸加成盐在其中不溶的溶剂。131.如权利要求128所述的方法，其中将所述的游离碱溶解于第一种溶剂(其可以是乙酸乙酯或乙酸乙酯和醇如甲醇的混合物)中，然后向其中加入酸如盐酸在第二种溶剂(其可以是醚如乙醚或二恶烷)中的溶液(例如浓溶液或饱和溶液)，从而形成其酸加成盐的沉淀，然后收集该沉淀，例如通过过滤对其进行收集。全文摘要本发明提供了式(I)的化合物或其盐、溶剂化物、互变异构体或N-氧化物，其中M选自基团D1和基团D2和R1、E、A和X的定义如权利要求书中所述。本发明还提供了包含所述化合物的药物组合物、所述化合物的制备方法以及所述化合物在预防或治疗由CDK激酶、GSK-3激酶或极光激酶所介导的疾病状态中的应用。文档编号C07D513/04GK101379058SQ200580045026公开日2009年3月4日申请日期2005年12月30日优先权日2004年12月30日发明者V·贝尔迪尼,M·G·卡尔,A·L·吉尔,S·霍沃德,E·F·纳瓦罗,G·特里瓦撒,D·C·里斯,M·文科维克,P·G·怀亚特申请人:阿斯特克斯治疗有限公司