专利名称：取代的喹诺酮类的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及取代的喹诺酮类和制备它们的方法，以及它们在制备治疗和/或预防疾病的药物中的应用、特别是用作抗病毒剂的应用，所述抗病毒剂特别地针对巨细胞病毒。
WO 00/040561和US 4,959,363描述具有针对疱疹病毒科病毒的活性的喹诺酮类。EP-A 612731描述了喹诺酮类作为特别是针对HIV的抗病毒剂。WO 02/009758，WO 02/085886和WO 03/050107要求保护作为广谱抗生素的喹诺酮类。WO 97/004775和WO 97/004779描述喹诺酮类作为PDE4和TNFα的抑制剂，特别是用于治疗消炎疾病和HIV。EP-A 276700描述了作为抗生素的8-氰基喹诺酮。WO 02/026713描述了作为抗寄生虫化合物的喹诺酮类。
在市场上有具有抗病毒活性的在结构上不同的药剂，但是它们应用的广泛程度由于明显的副作用性质和可能的抗性的发展而受到严重局限。因此，需要用于更好和更有效治疗的新的药剂。
因此，本发明的一个目的是提供具有相当的或改善的抗病毒作用的新化合物以治疗人和动物中的病毒感染性疾病。
令人惊奇的是，发现在本发明中描述的取代的喹诺酮类具有抗病毒活性。
本发明涉及下式的化合物 其中n表示数字1或2，
R1表示氟，氯或三氟甲基，R2表示氢或C1-C6-烷基，其中烷基可以被1至2个取代基取代，其中所述取代基彼此独立地选自由下列各项组成的组羟基，氨基羰基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷基羰基，C1-C6-烷基氨基羰基，C3-C8-环烷基氨基羰基，C1-C6-烷基氨基羰基氨基羰基，C1-C6-烷基磺酰基氨基羰基，苯氧基，5-或6-元杂芳氧基，5-至7-元杂环基，5-或6-元杂芳基，5-至7-元杂环基羰基和5-或6-元杂芳基羰基，其中烷氧基又可以被取代基取代，其中所述取代基选自由羟基、苯基、5-至7-元杂环基和5-或6-元杂芳基组成的组，或R2表示C1-C6-烷基羰基，任选地C1-C4-烷氧基-取代的C1-C6-烷基氨基羰基，或C3-C8-环烷基氨基羰基，其中烷基羰基可以被取代基取代，其中所述取代基选自由下列各项组成的组氨基，C1-C6-烷基氨基，C3-C8-环烷基氨基，和4-至7-元杂环基，R3表示卤素，氰基，甲氧基，一氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基或乙炔基，R4表示C1-C6-烷基或C3-C8-环烷基，其中烷基可以被1至3个取代基取代，其中所述取代基彼此独立地选自由下列各项组成的组卤素，羟基，氨基，氰基，三氟甲基，羟基羰基，氨基羰基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷基氨基，C1-C6-烷基羰基和C1-C6-烷氧羰基，和其中环烷基可以被1至3个取代基取代，其中所述取代基彼此独立地选自由下列各项组成的组卤素，羟基，氨基，氰基，三氟甲基，羟基羰基，氨基羰基，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷基氨基，C1-C6-烷基羰基和C1-C6-烷氧羰基，R5和R6彼此独立地表示氢，甲基或乙基，R7和R8彼此独立地表示卤素，羟基，氰基，三氟甲基，一氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，C1-C3-烷基或C1-C3-烷氧基，R9表示氢，卤素，羟基，氰基，三氟甲基，一氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，C1-C3-烷基或C1-C3-烷氧基，
和它们的盐，它们的溶剂合物和它们盐的溶剂合物。
本发明的化合物是式(Ic)，(I)，(Ia)和(Ib)的化合物及其盐、其溶剂合物及所述盐的溶剂合物；由式(Ic)，(I)，(Ia)和(Ib)所涵盖的在下文给出的各式的化合物，及其盐，溶剂合物和所述盐的溶剂合物，以及作为例示性实施方案的在下面列出的化合物，被涵盖于式(Ic)，(I)，(Ia)和(Ib)，及其盐，溶剂合物和所述盐的溶剂合物，如果由式(Ic)，(I)，(Ia)和(Ib)所涵盖并且在下文提及的化合物还不是盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物。
根据它们的结构，本发明的化合物可以以立体异构型(对映异构体，非对映异构体)存在。因此，本发明涉及对映异构体或非对映异构体及其各自的混合物。从对映异构体和/或非对映异构体的这些混合物中，可以以已知方式分离立体异构纯的组分。
如果本发明的化合物可以以互变异构形式存在，本发明包括所有的互变异构形式。
优选用于本发明的目的的盐是本发明的化合物的生理可接受的盐。然而，本身不适合于药用但是可以用于例如分离或纯化本发明化合物的盐也被包括在内。
本发明的化合物的生理可接受的盐包括无机酸、羧酸和磺酸的酸加成盐，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、富马酸、马来酸和苯甲酸的盐。
本发明的化合物的生理可接受的盐还包括常用的碱的盐，诸如，作为实例，并且优选地碱金属盐(例如，钠和钾盐)，碱土金属盐(例如钙和镁盐)和衍生自氨或具有1-16个碳原子的有机胺的铵盐，所述有机胺诸如作为实例，并且优选地，乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙胺、一乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺、二甲基氨基乙醇、普鲁卡因、二苄基胺、N-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、乙二胺和N-甲基哌啶。
对于本发明的目的而言，溶剂合物指通过与溶剂分子的配位作用形成固体或液体状态的复合物的本发明的化合物的那些形式。水合物是溶剂合物的特殊形式，其中配位作用与水发生。
对于本发明的目的而言，除非另外指出，取代基具有下列含义
烷基本身和烷氧基、烷基氨基、烷基羰基、烷氧羰基、烷氧羰基，烷基氨基羰基中，烷基氨基羰基氨基羰基和烷基磺酰基氨基羰基中的“烷基(alk)”和“烷基(alkyl)”表示直链或支链烷基原子团，其通常具有1至6个，优选地1至4个，特别优选地1至3个碳原子，作为实例并且优选地是甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正戊基和正己基。
烷氧基表示，作为实例并且优选地，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、正戊氧基和正己氧基。
烷基氨基表示具有一个或两个烷基取代基(彼此独立地选择)的烷基氨基原子团，作为实例并且优选地，甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、叔丁基氨基、正戊基氨基、正己基氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-正丙基氨基、N-异丙基-N-正丙基氨基、N-叔-丁基-N-甲基氨基、N-乙基-N-正戊基氨基和N-正己基-N-甲基氨基。C1-C3-烷基氨基表示例如具有1至3个碳原子的单烷基氨基原子团或每个烷基取代基具有1至3个碳原子的二烷基氨基原子团。
烷基羰基表示，作为实例并且优选地乙酰基和丙酰基。
烷氧羰基表示，作为实例，并且优选地，甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、正戊氧基羰基和正己氧基羰基。
烷基氨基羰基表示具有1或2个烷基取代基(彼此独立地选择)的烷基氨基羰基原子团，作为实例并且优选地甲基氨基羰基，乙基氨基羰基，正丙基氨基羰基，异丙基氨基羰基，叔丁基氨基羰基，正戊基氨基羰基，正己基-氨基羰基，N，N-二甲基氨基羰基，N，N-二乙基氨基羰基，N-乙基-N-甲基氨基羰基，N-甲基-N-正丙基氨基羰基，N-异丙基-N-正丙基-氨基羰基，N-叔丁基-N-甲基氨基羰基，N-乙基-N-正戊基氨基羰基和N-正己基-N-甲基氨基羰基。C1-C3-烷基氨基羰基表示例如具有1至3个碳原子的单烷基氨基羰基原子团或每个烷基取代基具有1至3个碳原子的二烷基氨基羰基原子团。
烷基氨基羰基氨基羰基表示具有一个或两个烷基取代基(彼此独立地选择)的烷基氨基羰基氨基羰基原子团，作为实例并且优选地甲基氨基羰基氨基羰基，乙基氨基羰基氨基羰基，正丙基氨基羰基氨基羰基，异丙基氨基羰基氨基羰基，叔丁基氨基羰基氨基羰基，正戊基氨基羰基氨基羰基，正己基氨基羰基氨基羰基，N，N-二甲基氨基羰基氨基羰基，N，N-二乙基氨基羰基氨基羰基，N-乙基-N-甲基氨基羰基氨基羰基，N-甲基-N-正丙基氨基羰基氨基羰基，N-异丙基-N-正丙基氨基羰基氨基羰基，N-叔丁基-N-甲基氨基羰基-氨基羰基，N-乙基-N-正戊基氨基羰基氨基羰基和N-正己基-N-甲基氨基羰基氨基羰基。C1-C3-烷基氨基羰基氨基羰基表示例如具有1至3个碳原子的单烷基氨基羰基氨基羰基或每个烷基取代基具有1至3个碳原子的原子团。
烷基磺酰基氨基羰基表示，作为实例并且优选地甲基磺酰基氨基羰基，乙基磺酰基氨基羰基，正丙基磺酰基氨基羰基，异丙基磺酰基氨基羰基，叔丁基磺酰基氨基羰基，正戊基磺酰基氨基羰基和正己基磺酰基氨基羰基。
环烷基表示通常具有3-8个，优选地3-5个碳原子的环烷基基团，作为实例并且优选地，环烷基包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基。
环烷基氨基表示，作为实例并且优选地环丙基氨基，环丁基氨基，环戊基氨基，环己基氨基和环庚基氨基。
环烷基氨基羰基表示，作为实例并且优选地环丙基氨基羰基，环丁基氨基羰基，环戊基氨基羰基，环己基氨基羰基和环庚基氨基羰基。
杂芳基本身和在杂芳氧基和杂芳基羰基中的“杂芳基“表示通常具有5-10个，优选地5-6个环原子，并且至多5个，优选地至多4个来自S，O和N的杂原子的芳香族，单或二环原子团，其中杂芳基可以具有氧代(oxo)取代基，作为实例并且优选地噻吩基，呋喃基，吡咯基，噻唑基，噁唑基，异噁唑基，噁二唑基，吡唑基，咪唑基，四唑基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，吡嗪基，吲哚基，吲唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，喹啉基，异喹啉基。
杂芳氧基作为实例并且优选地表示噻吩氧基，呋喃氧基，吡咯氧基，噻唑氧基，噁唑氧基，异噁唑氧基，噁二唑氧基，吡唑氧基，咪唑氧基，四唑氧基，吡啶氧基，嘧啶氧基，哒嗪氧基，吡嗪氧基，吲哚氧基，吲唑氧基，苯并呋喃氧基，苯并噻吩氧基，喹啉氧基，异喹啉氧基。
杂芳基羰基，作为实例并且优选地表示噻吩基羰基，呋喃基羰基，吡咯基羰基，噻唑基羰基，噁唑基羰基，异噁唑基羰基，噁二唑基羰基，吡唑基羰基，咪唑基羰基，四唑基羰基，吡啶基羰基，嘧啶基羰基，哒嗪基羰基，吡嗪基羰基，吲哚基羰基，吲唑基羰基，苯并呋喃基羰基，苯并噻吩基羰基，喹啉基羰基，异喹啉基羰基。
杂环基本身和在杂环基羰基中的“杂环基”表示单环或多环，优选地通常具有4-10个，优选地5-8个环原子并且具有至多3个，优选地至多2个来自N，O，S，SO，SO2的杂原子和/或杂-基团的单或二环，杂环原子团。所述杂环基原子团可以是饱和的或部分饱和的。优选5-8元，具有来自O，N和S的至多两个杂原子的单环饱和的杂环基原子团，诸如，作为实例并且优选地，四氢呋喃-2-基，四氢呋喃-3-基，吡咯烷-2-基，吡咯烷-3-基，吡咯啉基，哌啶-1-基，哌啶-2-基，哌啶-3-基，哌啶-4-基，哌嗪-1-基，哌嗪-2-基，吗啉-2-基，吗啉-3-基，吗啉-4-基，硫代吗啉-2-基，硫代吗啉-3-基，硫代吗啉-4-基，全氢氮杂_-1-基，全氢氮杂_-2-基，全氢氮杂_-3-基，全氢氮杂_-4-基。
吡咯啉基本身和在吡咯啉基羰基中的“吡咯啉基“表示3，4-二氢-2H-吡咯-2-基，3，4-二氢-2H-吡咯-3-基，3，4-二氢-2H-吡咯-4-基，3，4-二氢-2H-吡咯-5-基，2，3-二氢-1H-吡咯-1-基，2，3-二氢-1H-吡咯-2-基，2，3-二氢-1H-吡咯-3-基，2，3-二氢-1H-吡咯-4-基，2，3-二氢-1H-吡咯-5-基，2，5-二氢-1H-吡咯-1-基，2，5-二氢-1H-吡咯-2-基，2，5-二氢-1H-吡咯-3-基，2，5-二氢-1H-吡咯-4-基和2，5-二氢-1H-吡咯-5-基。
杂环基羰基作为实例并且优选地表示四氢呋喃-2-基羰基，四氢呋喃-3-基羰基，吡咯烷-2-基羰基，吡咯烷-3-基羰基，吡咯啉基羰基，哌啶-1-基羰基，哌啶-2-基羰基，哌啶-3-基羰基，哌啶-4-基羰基，哌嗪-1-基羰基，哌嗪-2-基羰基，吗啉-2-基羰基，吗啉-3-基羰基，吗啉-4-基羰基，硫代吗啉-2-基羰基，硫代吗啉-3-基羰基，硫代吗啉-4-基羰基，全氢氮杂_-1-基羰基，全氢氮杂_-2-基羰基，全氢氮杂_-3-基羰基，全氢氮杂_-4-基羰基。
卤素表示氟，氯，溴和碘，优选地氟和氯。
优选式(Ic)的那些化合物，其对应于下式 其中
n表示数字1或2，R1表示氟，氯或三氟甲基，R2表示氢或C1-C6-烷基，其中烷基可以被1至2个取代基取代，其中所述取代基彼此独立地选自由下列各项组成的组羟基，氨基羰基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷基羰基，C1-C6-烷基氨基羰基，C3-C8-环烷基氨基羰基，C1-C6-烷基磺酰基氨基羰基，苯氧基，5-或6-元杂芳氧基，5-至7-元杂环基，5-或6-元杂芳基，5-至7-元杂环基羰基和5-或6-元杂芳基羰基，其中烷氧基又可以被取代基取代，其中所述取代基选自由羟基、苯基、5-至7-元杂环基和5-或6-元杂芳基组成的组，或R2表示C1-C6-烷基羰基，任选地C1-C4-烷氧基-取代的C1-C6-烷基氨基羰基，或C3-C8-环烷基氨基羰基，其中烷基羰基可以被取代基取代，其中所述取代基选自由下列各项组成的组氨基，C1-C6-烷基氨基，C3-C8-环烷基氨基，和4-至7-元杂环基，R3表示卤素，氰基，甲氧基，一氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基或乙炔基，R4表示C1-C6-烷基或C3-C8-环烷基，其中烷基可以被1至3个取代基取代，其中所述取代基彼此独立地选自由下列各项组成的组卤素，羟基，氨基，氰基，三氟甲基，羟基羰基，氨基羰基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷基氨基，C1-C6-烷基羰基和C1-C6-烷氧羰基，和其中环烷基可以被1至3个取代基取代，其中所述取代基彼此独立地选自由下列各项组成的组卤素，羟基，氨基，氰基，三氟甲基，羟基羰基，氨基羰基，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷基氨基，C1-C6-烷基羰基和C1-C6-烷氧羰基，R5和R6彼此独立地表示氢，甲基或乙基，R7和R8彼此独立地表示卤素，羟基，氰基，三氟甲基，一氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，C1-C3-烷基或C1-C3-烷氧基，和它们的盐，它们的溶剂合物和它们盐的溶剂合物。
还优选式(I)的那些化合物，其中n表示数字1或2R1表示氟，氯或三氟甲基，R2表示氢或C1-C6-烷基，其中烷基可以被1至2个取代基取代，其中所述取代基彼此独立地选自由下列各项组成的组羟基，氨基羰基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷基氨基羰基，苯氧基，5-或6-元杂芳氧基，5-至7-元杂环基，5-或6-元杂芳基，5-至7-元杂环基羰基和5-或6-元杂芳基羰基，其中烷氧基又可以被取代基取代，其中所述取代基选自由羟基、苯基、5-至7-元杂环基和5-或6-元杂芳基组成的组，R3表示卤素，氰基，甲氧基，一氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基或乙炔基，R4表示C1-C6-烷基或C3-C8-环烷基，其中烷基可以被1至3个取代基取代，其中所述取代基彼此独立地选自由下列各项组成的组羟基，氨基，氰基，三氟甲基，羟基羰基，氨基羰基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷基氨基，C1-C6-烷基羰基和C1-C6-烷氧羰基，和其中环烷基可以被1至3个取代基取代，其中所述取代基彼此独立地选自由下列各项组成的组卤素，羟基，氨基，氰基，三氟甲基，羟基羰基，氨基羰基，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷基氨基，C1-C6-烷基羰基和C1-C6-烷氧羰基，R5和R6彼此独立地表示氢，甲基或乙基，R7和R8彼此独立地表示卤素，羟基，氰基，一氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，C1-C3-烷基或C1-C3-烷氧基，和它们的盐，它们的溶剂合物和它们盐的溶剂合物。
还优选式(I)的那些化合物，其对应于下式
其中n表示数字1或2，R1表示氟，R2表示氢或C1-C6-烷基，其中烷基可以被1至2个取代基取代，其中所述取代基彼此独立地选自由下列各项组成的组羟基，C1-C6-烷氧基，5-或6-元杂环基和5-或6-元杂环基羰基，其中烷氧基又可以被取代基取代，其中所述取代基选自由羟基和5-或6-元杂环基组成的组，或R2表示C1-C6-烷基羰基，其中烷基羰基被氨基取代基所取代，R3表示氟，氯，甲氧基，一氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基或乙炔基，R4表示C1-C4-烷基或C3-C5-环烷基，其中烷基可以被1至3个取代基取代，其中所述取代基彼此独立地选自由羟基和C1-C3-烷氧基组成的组，和其中环烷基可以被1至3个取代基取代，其中所述取代基彼此独立地选自由卤素，羟基，三氟甲基，C1-C3-烷基，C1-C3-烷氧基组成的组，R5和R6彼此独立地表示氢或甲基，R7和R8彼此独立地表示氟，氯，氰基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基C1-C3-烷基或C1-C3-烷氧基，和它们的盐，它们的溶剂合物和它们盐的溶剂合物。
还优选式(I)的那些化合物，其相应于下式
其中n表示数字1或2，R1表示氟，R2表示氢或C1-C6-烷基，其中烷基可以被1至2个取代基取代，其中所述取代基彼此独立地选自由下列各项组成的组羟基，C1-C6-烷氧基，5-或6-元杂环基和5-或6-元杂环基羰基，其中烷氧基又可以被取代基取代，其中所述取代基选自由羟基和5-或6-元杂环基组成的组，R3表示氟，氯，甲氧基，一氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基或乙炔基，R4表示C1-C4-烷基或C3-C5-环烷基，其中烷基可以被1至3个取代基取代，其中所述取代基彼此独立地选自由羟基和C1-C3-烷氧基组成的组，和其中环烷基可以被1至3个取代基取代，其中所述取代基彼此独立地选自由卤素，羟基，三氟甲基，C1-C3-烷基，C1-C3-烷氧基组成的组，R5和R6彼此独立地表示氢或甲基，R7和R8彼此独立地表示氟，氯，氰基，二氟甲氧基，三氟甲氧基C1-C3-烷基或C1-C3-烷氧基，和它们的盐，它们的溶剂合物和它们盐的溶剂合物。
特别优选式(I)或(Ia)的那些化合物，其对应于下式
其中n表示数字1或2，R1表示氟，R2表示氢或C1-C3-烷基，其中烷基可以被1至2个取代基取代，其中所述取代基彼此独立地选自由下列各项组成的组羟基，吗啉-2-基羰基，吗啉-3-基羰基，吗啉-4-基羰基，哌啶-1-基羰基，哌啶-2-基羰基，哌啶-3-基羰基，哌啶-4-基羰基，吡咯烷-2-基羰基，吡咯烷-3-基羰基和被任选地用羟基取代基取代的C1-C3-烷氧基，或R2表示C1-C4-烷基羰基，其中烷基羰基被氨基取代基取代，R3表示氯，甲氧基，二氟甲氧基或三氟甲氧基，R4表示甲基，乙基或环丙基，其中乙基可以被1至3个氟取代基取代，和其中环丙基可以被1至2个氟取代基取代，R5和R6彼此独立地表示氢或甲基，R7和R8彼此独立地表示氯，三氟甲基，三氟甲氧基或甲基，和它们的盐，它们的溶剂合物和它们盐的溶剂合物。
特别优选式(I)或(Ia)的那些化合物，其对应于下式
其中n表示数字1或2，R1表示氟，R2表示氢或C1-C3-烷基，其中烷基可以被1至2个取代基取代，其中所述取代基彼此独立地选自由下列各项组成的组羟基，吗啉-2-基羰基，吗啉-3-基羰基，吗啉-4-基羰基，哌啶-1-基羰基，哌啶-2-基羰基，哌啶-3-基羰基，哌啶-4-基羰基，吡咯烷-2-基羰基，吡咯烷-3-基羰基和任选地被羟基取代基取代的C1-C3-烷氧基，R3表示氯，甲氧基，二氟甲氧基或三氟甲氧基，R4表示甲基，乙基或环丙基，其中环丙基可以被1到2个氟取代基取代，R5和R6彼此独立地表示氢或甲基，R7和R8彼此独立地表示氯或甲基，和它们的盐，它们的溶剂合物和它们盐的溶剂合物还优选式(Ic)，(I)，(Ia)和(Ib)的那些化合物，其中R1表示氟。
还优选式(Ic)，(I)，(Ia)和(Ib)的那些化合物，其中R3表示氯，甲氧基或二氟甲氧基。
还优选式(Ic)，(I)，(Ia)和(Ib)的那些化合物，其中R4表示环丙基或2-氟环丙-1-基。
还优选式(Ic)，(I)，(Ia)和(Ib)的那些化合物，其中R4表示2，2，2-三氟乙基。
还优选式(Ic)，(I)，(Ia)和(Ib)的那些化合物，其中R7和R8表示氯。
还优选式(Ic)，(I)，(Ia)和(Ib)的那些化合物，其中R7表示氯或甲基且R8表示三氟甲氧基。
还优选式(Ic)，(I)，(Ia)和(Ib)的那些化合物，其中R2表示氢，氨基甲基羰基或2，3-二羟基丙-1-基且R5和R6表示甲基。
还优选式(Ic)，(I)，(Ia)和(Ib)的那些化合物，其中R2表示氢且R5和R6表示甲基。
还优选式(Ic)的那些化合物，其中R9表示氢。
在原子团的各个组合和优选组合中的具体指出的原子团的定义，不管对于所述原子团所指出的特定组合如何，根据需要也被另一组合的原子团的定义所替代。
特别优选两个或更多上述优选范围的组合。
本发明还涉及制备式(Ic)的化合物的方法，其中n，R1，R2，R3，R4，R5和R6具有上述指定的含义的下式的化合物 与R7，R8和R9具有上述指定的含义的下式的化合物反应 反应通常在脱水剂存在的情况下，任选地在碱存在的情况下，优选地在-30℃到50℃温度范围内，在大气压下，在惰性溶剂中进行。
惰性溶剂例如是卤代烃诸如二氯甲烷或三氯甲烷，烃诸如苯，硝基甲烷，二噁烷，二甲亚砜，或乙腈。还可以使用所述溶剂的混合物。特别优选二氯甲烷或二甲基甲酰胺。
碱例如是碱金属碳酸盐，诸如碳酸钠或碳酸钾，或碳酸氢盐，或有机碱诸如三烷基胺，例如三乙胺，N-甲基吗啉，N-甲基哌啶，4-二甲基氨基吡啶或二异丙基乙胺。
本文的适合的脱水剂例如包括碳二亚胺诸如N，N′-二乙基-，N，N，′-二丙基-，N，N′-二异丙基-，N，N′-二环己基碳二亚胺，N-(3-二甲基氨基异丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)，N-环己基碳二亚胺-N‘-丙基氧基甲基-聚苯乙烯(PS-碳二亚胺)或羰基化合物诸如羰二咪唑，或1，2-噁唑鎓(oxazolium)化合物诸如2-乙基-5-苯基-1，2-噁唑鎓-3-硫酸盐或2-叔-丁基-5-甲基异噁唑鎓高氯酸盐，或酰基氨基化合物诸如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉，或丙烷膦酸酐，或氯甲酸异丁酯，或二(2-氧代-3-噁唑烷基)磷酰氯，或O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)，2-(2-氧代-1-(2H)-吡啶基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TPTU)或O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)，或1-羟基苯并三唑(HOBt)或苯并三唑-1-基氧基三-(二甲基氨基)六氟膦酸鏻(BOP)，或苯并三唑-1-基氧基三(吡咯烷)六氟膦酸鏻(PyBOP)，或N-羟基琥珀酰亚胺，或这些与碱的混合物。
优选地，缩合与HATU，苯并三唑-1-基氧基三(吡咯烷)六氟膦酸鏻(PyBOP)或与EDC，在存在HOBt的情况下进行。
式(II)的化合物是已知的或可以通过使其中R1，R3和R4具有上面指定的含义的下式的化合物 与其中n，R2，R5和R6具有上面指定的含义的下式的化合物 反应而进行制备。
反应可以按照在A.Da Silva，M.De Almeida，V.De Souza，M.Couri，Current Medicinal Chemistry，2003，10，21-39或J.P.Sanchez，等，Journal ofMedicinal Chemistry 1995，38(22)，4478-87中描述的方法进行。
式(III)和(V)的化合物是已知的或可以通过已知方法从相应的原材料进行合成。
在反应中，式(V)的化合物任选地具有本领域技术人员已知的保护基，其可以在式(IV)的化合物与式(V)的化合物反应生成式(II)的化合物后直接去除或进一步反应生成式(Ic)的化合物后去除。
式(IV)的化合物是已知的或可以按照已知方法从相应的原材料进行合成，如例如在A.Da Silva，M.De Almeida，V.De Souza，M.Couri，CurrentMedicinal Chemistry，2003，10，21-39中所述。
在备选的方法中，在式(Ic)的化合物中的取代基R2可以通过使其中n，R1，R3，R4，R5，R6，R7，R8和R9具有上面指定的含义的下式的化合物 与亲电子试剂诸如羧酰氯，任选地取代的氯代乙酰胺，任选地取代的2-氯丙酰胺，氯代甲基酮或任选地取代的3-溴丙酰胺在存在碱的情况下反应或通过与异氰酸酯，Michael受体或环氧化物反应而引入。
在制备(Ic)的化合物的备选方法中，在喹诺酮的7位上的亲核取代和酰胺的形成可以在反应顺序上交换。
本发明的化合物的制备可以用下面的合成方案进行举例说明。
合成方案 本发明的化合物显示未能预料的令人惊奇的效果范围。它们显示对疱疹病毒科类的代表(疱疹病毒)，特别是对巨细胞病毒(CMV)，尤其是对人巨细胞病毒(HCMV)具有抗病毒活性。
可以提及的作为实例的适应症的范围是1)在AIDS患者中治疗和预防HCMV感染(视网膜炎、肺炎、肠胃感染)。
2)在骨髓和器官移植患者中治疗和预防巨细胞病毒感染，所述患者经常发展威胁生命的HCMV肺炎或脑炎，和胃肠道和全身性HCMV感染。
3)在新生儿和婴幼儿中治疗和预防HCMV感染。
4)在怀孕妇女中治疗急性HCMV感染。
5)在癌症和癌症治疗期间的免疫抑制患者中治疗HCMV感染。
6)治疗HCMV-阳性的癌症患者，目的是减少HCMV介导的肿瘤进展(参见，J.Cinatl，等，FEMS Microbiology Reviews 2004，28，59-77)。
本发明还涉及将本发明的化合物用于治疗和/或预防疾病，特别是病毒尤其是上述病毒的感染，以及由其导致的感染性疾病中的应用。病毒感染在下文意味着病毒的感染和由病毒感染所导致的疾病两者。
本发明还涉及将本发明的化合物用于治疗和/或预防疾病，尤其是前述疾病的应用。
本发明还涉及将本发明的化合物用于制备药物的应用，所述药物用于治疗和/或预防疾病，尤其是前述疾病。
本发明的化合物优选地用于制备药物，所述药物用于预防和/或治疗疱疹病毒科类的代表引起的感染，特别是巨细胞病毒感染，尤其是人巨细胞病毒的感染。
本发明还涉及通过使用抗病毒有效量的本发明的化合物，治疗和/或预防疾病，尤其是前述疾病的方法。
本发明还涉及特别是用于治疗和/或预防前述疾病的药物，所述药物包括本发明的至少一种化合物和至少一种或多种另外的活性成分。可以作为实例提及并且优选的在所述组合中的适合的活性成分是抗病毒活性成分诸如缬更昔洛韦，更昔洛韦或阿昔洛韦。
本发明的化合物可以具有全身性和/或局部效果。出于该目的，它们可以以适合的方式进行施用，所述方式诸如，例如通过口服的、肠胃外的、肺的、鼻的、舌下的、舌的、颊的、直肠的、皮肤的、透皮的、结膜的、耳的或局部的途径，或作为植入物或斯滕特固定模(stent)。
对于这些给药途径而言，本发明的化合物以适合的给药形式进行施用是可以的。
适合于口服给药的是这样的给药形式，其按照现有技术发挥功能并且快速地和/或以改进的方式递送本发明的化合物，并且其包括晶体形式和/或无定形形式和/或溶解形式的本发明的化合物，诸如，例如片剂(未包被或包被的片剂，例如具有这样的包衣，所述包衣对胃液具有抗性或延缓溶解或是不溶的并且控制本发明的化合物的释放)，快速在口腔中崩解的片剂或薄膜/糯米纸囊剂，薄膜/冻干物(lyophilisates)，胶囊(例如硬或软明胶胶囊)，糖衣片剂，颗粒剂，微型药片，粉末，乳剂，混悬剂，气溶胶或溶液。
肠胃外给药的发生可以避免吸收步骤(例如，静脉内、动脉内、心脏内、脊髓内或腰椎内)，或包含吸收(例如，肌内、皮下、皮内、经皮或腹膜内)。适合于肠胃外给药的给药形式特别是，用于注射和输注的，以溶液、混悬液、乳剂、冻干物或无菌粉末存在的制剂。
适合于其它给药途径的是例如用于吸入的药物形式(特别是粉末吸气器，喷雾器)，滴鼻剂，溶液，喷雾剂；通过舌、舌下或颊施用的片剂，薄膜/糯米纸囊剂或胶囊；栓剂，用于眼和耳的制剂，阴道胶囊，水性混悬液(洗剂，振摇混合物)，亲脂性混悬液，软膏剂，乳膏剂，透皮治疗系统，乳，糊剂，泡沫，扑粉，植入物或斯滕特固定模。
可以将本发明的化合物转化成为列出的给药形式。其可以以本身已知的方式通过混合以惰性、非毒性的药用的赋形剂来进行。这些赋形剂包括，特别是，载体(例如微晶纤维素，乳糖，甘露醇)，溶剂(例如液体聚乙二醇)，乳化剂和分散剂或湿润剂(例如十二烷基硫酸钠，聚氧基失水山梨糖醇油酸酯)，粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)，合成的和天然的聚合物(例如白蛋白)，稳定剂(例如抗氧化剂诸如抗坏血酸)，颜料(例如无机颜料诸如氧化铁)或味道和/或气味矫正剂。
本发明还涉及这样的药物和将其用于前述目的的应用，所述药物包括至少一种本发明的化合物、以及通常地一种或多种惰性、非毒性药用的赋形剂。
以约0.001到10mg/kg，优选地约0.01到5mg/kg体重的静脉内给药量施用从而获得有效效果通常被证明有利的，并且口服给药所用的剂量是约0.01到25mg/kg，优选地0.1到10mg/kg体重。
然而，可能需要的是，当需要时偏离提及的量，这取决于体重、给药途径、对活性成分的个体反应、制剂的性质和在施用发生过程中的时间或间隔。因此，在某些情形中以少于前述最少量进行的施用可以是充分的，而在其它情形中，必须超过提及的上限。在更大量的施用的情形中，可以推荐将这些分成一天内的多个单独剂量。
除非另外指出，在下述测试和实施例中的百分比数据是重量百分比；份是重量份。液体/液体溶液的溶剂比率、稀释比率和浓缩数据在每种情形中都是基于体积。
A.实施例缩写BINAP 2，2’-双(二苯膦)-1，1’-联萘基CDCl3氘氯仿DCI直接化学电离(在MS中)DCM二氯甲烷DIEA N，N-二异丙基乙胺DMSO 二甲亚砜DMFN，N-二甲基甲酰胺EE 乙酸乙酯(乙酸乙酯)EI 电子碰撞电离(在MS中)ESI电雾化电离(在MS中)H 小时HPLC 高压，高效液相色谱法LC-MS 偶联液相色谱法-质谱法LDA二异丙基氨基化锂min分钟m.p. 熔点MS 质谱法MTBE 甲基叔丁醚NMR核磁共振波谱法Pd-C 披钯碳PyBOP 1-苯并三唑基氧基三吡咯烷鏻六氟磷酸盐RP-HPLC反相HPLCRT 室温Rt保留时间(在HPLC中)
THF四氢呋喃TLC薄层色谱法一般的LC-MS和HPLC法方法1(LC-MS)仪器具有HPLC Agilent series 1100的MicromassQuattro LCZ；柱Phenomenex Synergi 2μHydro-RP Mercury 20mm×4mm；洗脱剂A11水+0.5ml 50％甲酸，洗脱剂B11乙腈+0.5ml 50％甲酸；梯度0.0min 90％A→2.5min 30％A→3.0min 5％A→4.5min 5％A；流速0.0min 1ml/min，2.5min/3.0min/4.5min 2ml/min；烘箱50℃；UV检测208-400nm.
方法2(LC-MS)MS仪器类型Micromass ZQ；HPLC仪器类型WatersAlliance 2795；柱Phenomenex Synergi 2μHydro-RP Mercury 20mm×4mm；洗脱剂A11水+0.5ml 50％甲酸，洗脱剂B11乙腈+0.5ml 50％甲酸；梯度0.0min 90％A→2.5min 30％A→3.0min 5％A→4.5min5％A；流速0.0min 1ml/min，2.5min/3.0min/4.5min 2ml/min；烘箱50℃；UV检测210nm.
方法3(LC-MS)MS仪器类型Micromass ZQ；HPLC仪器类型HP 1100系列；UV DAD；柱Phenomenex Synergi 2μHydro-RP Mercury 20mm×4mm；洗脱剂A11水+0.5ml 50％甲酸，洗脱剂B11乙腈+0.5ml 50％甲酸；梯度0.0min 90％A→2.5min 30％A→3.0min 5％A→4.5min5％A；流速0.0min 1ml/min，2.5min/3.0min/4.5min 2ml/min；烘箱50℃；UV检测210nm.
方法4(制备HPLC)柱RP18；梯度，其中将0.2％二乙胺添加到乙腈中30％乙腈/70％水→95％乙腈/5％水.
方法5(制备HPLC，甲酸)柱Grom-Sil 120 ODS-4HE，10μm，SNr.3331，250mm×30mm.洗脱剂A在水中的0.1％的甲酸，洗脱剂B乙腈；流速50ml/min.程序0-3min10％B；3-27min梯度到95％B；27-34min95％B；34.01-38min10％B.
方法6(制备HPLC，盐酸)柱Grom-Sil 120 ODS-4HE，10μm，SNr.3331，250mm×30mm.洗脱剂A在水中的0.1％的盐酸，洗脱剂B乙腈；流速50ml/min.程序0-2min 10％B，3-43min梯度到100％B，43.01-45min100％B.
方法7(制备HPLC)柱Grom-Sil 120 ODS-4HE，10μm，SNr.3331，250mm×30mm.洗脱剂A水，洗脱剂B乙腈，流速50ml/min.程序0-3min10％B；3-27min梯度到95％B；27-34min95％B；34.01-38min10％B.
方法8(制备HPLC，三氟乙酸)柱Grom-Sil 120 ODS-4HE，10μm，SNr.3331，250mm×30mm.洗脱剂A在水中的0.1％的三氟乙酸，洗脱剂B乙腈.流速50ml/min.程序0-3min10％B；3-27min梯度到95％B；27-34min95％B；34.01-38min10％B.
方法9(分析HPLC)仪器具有DAD检测的HP 1100；柱Kromasil 100RP-18，60mm×2.1mm，3.5μm；洗脱剂A5ml高氯酸(70％)/l水，洗脱剂B乙腈；梯度0min 2％B，0.5min 2％B，4.5min 90％B，9min 90％B，9.2min 2％B，10min 2％B；流速0.75ml/min；柱温30℃；UV检测210nm.
方法10(分析HPLC)仪器具有DAD检测的HP 1100；柱Kromasil 100RP-18，60mm×2.1mm，3.5μm；洗脱剂A5ml高氯酸(70％)/l水，洗脱剂B乙腈；梯度0min 2％B，0.5min 2％B，4.5min 90％B，6.5min 90％B，6.7min 2％B，7.5min 2％B；流速0.75ml/min；柱温30℃；UV检测210nm.
方法11(LC-MS)MS仪器类型Micromass TOF(LCT)；HPLC仪器类型2-柱系统，Waters 2690；柱YMC-ODS-AQ，50mm×4.6mm，3.0μm；洗脱剂A水+0.1％甲酸，洗脱剂B乙腈+0.1％甲酸；梯度0.0min 100％A→0.2min 95％A→1.8min 25％A→1.9min 10％A→2.0min 5％A→3.2min 5％A；烘箱40℃；流速3.0ml/min；UV检测210nm.
方法12(制备LC-MS)MS仪器类型Micromass Micromass ZMD；HPLC仪器类型Waters Prep LC 4000；柱Kromasil，50mm×20mm，100_，C185μm；洗脱剂A水+0.1％甲酸，洗脱剂B乙腈+0.1％甲酸；梯度0.0min 70％A→0.75min 70％A→5.5min 100％B→6.5min 100％B→7.0min 70％A→流速40.0ml/min.
方法13(LC-MS)仪器具有HPLC Agilent系列1100的MicromassPlatform LCZ；柱Thermo Hypersil GOLD 3μ20mm×4mm；洗脱剂A11水+0.5ml 50％甲酸，洗脱剂B11乙腈+0.5ml 50％甲酸；梯度0.0min 100％A→0.2min 100％A→2.9min 30％A→3.1min 10％A→5.5min10％A；烘箱50℃；流速0.8ml/min；UV检测210nm.
包含碱性氮的示范性化合物可以根据它们的纯化方法作为游离碱或以各种盐形式分离出来。制备方法通常描述在添加甲酸的情况下，通过HPLC进行纯化(方法5)，这导致氢甲酸盐(hydroformate)或在添加其它的酸诸如例如盐酸取代甲酸的情况下通过HPLC纯化(方法6)，其中所述产物作为盐酸盐进行分离。备选地，所述产物还可以通过在乙腈中搅拌或在不添加酸的情况下通过制备HPLC(方法7)进行纯化，其中所述产物作为游离碱进行分离。
从游离碱，以及从氢甲酸盐，化合物的盐酸盐可以通过随后将在二噁烷中与盐酸混合并在旋转式蒸发仪中蒸发而获得。
起始化合物实施例1A8-氯-1-环丙基-6-氟-7-[4-(2-羟基乙基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸 按照DE 3635218将350mg(1.2mmol)的8-氯-1-环丙基-6，7-二氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(制备见DE 3420743)溶解在3ml的无水吡啶中并且在回流下与202mg(1.4mmol)的六氢-1H-1，4-二氮杂_-1-乙醇一起加热4小时。在放置过夜后，将混合物浓缩，置入水中并使用稀释的盐酸调节到pH 6。在加热沸腾下用氯化钠将所述溶液进行饱和。在将其冷却到室温后，用二氯甲烷提取许多次。将有机提取物通过少量硅胶进行过滤和浓缩。以这种方式获得288mg的目标化合物。在随后的反应阶段中，将所述化合物用作粗制产物。
LC-MS(方法3)Rt＝1.32minMS(ES+)＝424(M+H)+与实施例1A中的制备指导类似，制备实施例2A到12A实施例2A8-氯-1-环丙基-6-氟-7-{4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸 以类似于实施例1A的方式，从8-氯-1-环丙基-6，7-二氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(制备见DE 3420743)进行制备。
LC-MS(方法2)Rt＝1.08minMS(ES+)＝454(M+H)+实施例3A8-氯-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-7-{4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸 以类似于实施例1A的方式，从8-氯-6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(制备见Journal of Medicinal Chemistry(1994)，37(20)，3344-52)进行制备。
LC-MS(方法2)Rt＝1.28min
MS(ES+)＝472(M+H)+实施例4A8-氯-6-氟-1-[(1S，2R)-2-氟环丙基]-7-{4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸 以类似于实施例1A的方式从8-氯-6，7-二氟-1-[(1S，2R)-2-氟环丙基]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(制备见Journal of Medicinal Chemistry(1994)，37(20)，3344-52)进行制备。将所述化合物作为粗制产物用在随后的反应阶段中。
LC-MS(方法3)Rt＝1.82minMS(ES+)＝472(M+H)+实施例5A8-氯-6-氟-1-[(1S，2R)-2-氟环丙基]-7-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)哌嗪-1-基]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸 以类似于实施例1A的方式从4-[2-(哌嗪-1-基)乙酰基]吗啉和8-氯-6，7-二氟-1-[(1S，2R)-2-氟环丙基]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(制备见Journal of Medicinal Chemistry(1994)，37(20)，3344-52)进行制备。将所述化合物作为粗制产物用在随后的反应阶段中。
LC-MS(方法1)Rt＝1.37minMS(ES+)＝511(M+H)+实施例6A6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-7-{4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪-1-基}-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸 以类似于实施例1A的方式从6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(制备见WO 96/01262)进行制备。将所述化合物作为粗制产物用在随后的反应阶段中。
LC-MS(方法3)Rt＝1.25minMS(ES+)＝468(M+H)+实施例7A8-氯-6-氟-1-[(1SR，2RS)-2-氟环丙基]-7-{4-[2-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸 以类似于实施例1A的方式从外消旋的8-氯-6，7-二氟-1-[顺式-2-氟环丙基]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(对于制备类似的见Journal of MedicinalChemistry(1994)，37(20)，3344-52)进行制备。将所述化合物作为粗制产物用在随后的反应阶段中。
LC-MS(方法1)Rt＝1.24minMS(ES+)＝428(M+H)+实施例8A8-氯-6-氟-1-[(1SR，2RS)-2-氟环丙基]-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸 以类似于实施例1A的方式从外消旋的8-氯-6，7-二氟-1-[顺式-2-氟环丙基]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(对于制备类似的见Journal of MedicinalChemistry(1994)，37(20)，3344-52)进行制备。将所述化合物作为粗制产物用在随后的反应阶段中。
LC-MS(方法2)Rt＝1.01minMS(ES+)＝398(M+H)+实施例9A8-氯-6-氟-1-[顺式-2-氟环丙基]-7-{4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸 以类似于实施例1A的方式从外消旋的8-氯-6，7-二氟-1-[顺式-2-氟环丙基]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(对于制备类似的见Journal ofMedicinal Chemistry(1994)，37(20)，3344-52)。将所述化合物作为粗制产物用在随后的反应阶段中。
LC-MS(方法2)Rt＝0.99minMS(ES+)＝472(M+H)+实施例10A1-环丙基-6-氟-7-{4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪-1-基}-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸 以类似于实施例1A的方式从(T-4)-(1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧基根合(carboxylato)-O3，O4)二氟化硼(制备见Journal of Medicinal Chemistry(1995)，38(22)，4478-87)进行制备。将所述化合物作为粗制产物用在随后的反应阶段中。
LC-MS(方法2)Rt＝0.95minMS(ES+)＝450(M+H)+实施例11A7-[(3RS，5SR)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸 以类似于实施例1A的方式从6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(制备见WO 96/01262)进行制备。
LC-MS(方法3)Rt＝1.38minMS(ES+)＝408(M+H)+实施例12A1-环丙基-8-二氟甲氧基-6-氟-7-{4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸 以类似于实施例1A的方式从(T-4)-(1-环丙基-8-二氟甲氧基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧基根合-O3，O4)二氟化硼(制备见EP 352123)进行制备。将所述化合物作为粗制产物用在随后的反应阶段中。
实施例13A1-环丙基-6-氟-7-{4-[2-甲氧基乙基]哌嗪-1-基}-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸 以类似于实施例1A的方式从(T-4)-(1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧基根合-O3，O4)二氟化硼(制备见Journal ofMedicinal Chemistry(1995)，38(22)，4478-87)进行制备。将所述化合物作为粗制产物用在随后的反应阶段中。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.05(m，2H)，1.13(m，2H)，3.10-3.90(m，18H其中3.82(s，3H))，4.18(m，1H)，7.82(d，1H)，8.73(s，1H)，10.78(bs，1H)。
实施例14A3-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]-2-(2，4，5-三氟-3-甲氧基苯甲酰基)丙烯酸乙酯(E+Z) 将2.00g(5.79mmol)的3-氧代-3-(2，4，5-三氟-3-甲氧基苯基)丙酸乙酯在3.8ml(4.14g，40.55mmol)的乙酸酐和4.82ml(4.29g，28.96mmol)的三乙基原酸酯中在回流下搅拌2小时。接着，将溶剂在旋转式蒸发仪中完全去除，并将残余物溶解在10ml的乙醇中。将1.03g(10.43mmol)的2，2，2-三氟-1-氨基乙烷逐滴加入冰冷的溶液中，将该混合物置于室温并在该温度过夜搅拌。对于后处理，将溶剂去除，并将所述残余物不经过纯化步骤，作为粗制产物进一步反应。
LC-MS(方法2)Rt＝2.37min，MS(ES+)＝386(M+H)+.
以类似于实施例14A的方式从相应的胺制备下面的实施例15A到22A。
实施例23A6，7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯 在氩气气氛和冰冷却下，在5ml的四氢呋喃中提供0.32g(8.11mmol)的60％的氢化钠，并将2.23g(5.79mmol)的实施例14A的化合物在15ml四氢呋喃中的溶液缓慢逐滴加入。随后，将所述混合物加温到室温，在该温度下搅拌2小时，接着放置过夜。对于后处理，将2ml的乙酸逐滴加入并将所述混合物搅拌5分钟，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤数次并用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤一次，通过硫酸镁干燥有机相，过滤，并将所述溶剂在旋转式蒸发仪上去除。通过在硅胶60(洗脱剂二氯甲烷/甲醇100/1→100/2)上进行柱色谱法对粗制产物进行预纯化，并在通过制备RP-HPLC(方法5)进行精制后，获得1.8g的产物。
HPLC(方法10)Rt＝4.34min，MS(DCI(NH3))＝366(M+H)+.
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.41(t，3H)，4.15(s，3H)，4.41(q，2H)，5.23(q，2H)，8.11(dd，1H)，8.33(s，1H)。
以类似于实施例23A的方式，从相应的胺制备在下面的表中列出的实施例24A到31A。对于2-氨基-1-氟丙烷的制备，见Journal of OrganicChemistry 1981，46(24)，4938-4948。
实施例32A6，7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)-1，4-二氢喹啉-3-羧酸 在25ml的乙酸-水-硫酸12∶8∶1的混合物中提供800mg(2.19mmol)的实施例23A的化合物并将其在回流下搅拌过夜。对于后处理，将溶剂在旋转式蒸发仪上去除大部分，并小心将残余物在用冰冷却的同时用饱和的碳酸氢钠溶液调节到pH 3，将所述混悬液用水稀释，将沉淀物通过抽吸过滤来收集，在高真空下干燥过滤的残余物后，获得575mg的标题化合物。
LC-MS(方法3)Rt＝2.41min，MS(ES+)＝338(M+H)+.
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝4.21(s，3H)，5.37(q，2H)，8.11(dd，1H)，8.62(s，1H)，14.05(bs，1H)。
以类似于实施例32A的方式制备下面的实施例33A到40A。
实施例41A[6，7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)-1，4-二氢喹啉-3-基]羰基二氟硼酸酯 在10ml的四氢呋喃中提供1.5g(4.30mmol)的实施例32A的化合物，接着加入6.81ml(7.63g，53.75mmol)的三氟化硼二乙醚复合物加入，将所述混合物在70℃搅拌过夜。对于后处理，将50ml的二乙醚加入到反应混合物中，将所述反应混合物冷却到室温，将所述混合物搅拌20分钟，并将沉淀物通过抽吸过滤收集。在高真空下干燥残余物后，获得1150mg的标题化合物，并将其在不经过纯化的情况下进一步反应。
HPLC(方法9)Rt＝4.25min，MS(DCI(NH3))＝402(M+NH4)+.
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝4.21(s，3H)，6.12(q，2H)，8.38(dd，1H)，9.66(s，1H)。
以类似于实施例41A的方式制备下面的实施例42A到49A。
实施例50A7-[(3RS，5SR)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)-1，4-二氢喹啉-3-羧酸-氢甲酸盐 将300.0mg(0.78mmol)的实施例41A的化合物和213.6mg(1.87mmol)的顺式-2，6-二甲基哌嗪在6ml的乙腈中于50℃搅拌过夜。在旋转式蒸发仪上完全去除溶剂，并将所述残余物在回流下与12ml的乙醇和6ml的三乙胺的混合物一起搅拌1小时。对于后处理，将溶剂在旋转式蒸发仪上去除，在通过制备RP-HPLC(方法5)纯化后，获得260mg的目标化合物。
HPLC(方法9)Rt＝3.76min，MS(ESI+)＝432(M+H)+.
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.03(d，6H)，2.82(m，2H)，3.04(m，2H)，3.28(m，2H)，3.78(s，3H)，5.77(q，2H)，7.82(d，1H)，8.19(s，1H)，8.52(s，1H)。
以类似于实施例50A的方式制备下面的实施51A到62A。
实施例63A8-氰基-1-环丙基-7-[(3RS，5SR)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸-盐酸盐 将500.0mg(1.63mmol)的7-氯-8-氰基-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(制备见DE 19854357)和446.8mg(3.91mmol)的顺式-2，6-二甲基哌嗪在50ml的乙腈中的溶液于50℃搅拌过夜。将溶剂在旋转式蒸发仪上完全去除，将所述残余物吸收在50ml的水中并将pH用1N的氢氧化钠溶液调节到pH 11(残余物溶解)。接着，将溶液用1N盐酸调节到pH 7。将沉淀物滤去，用水和二乙醚洗涤，并在高真空下干燥。获得157mg的标题化合物。用二氯甲烷提取滤液，浓缩所述有机相，通过RP-HPLC纯化残余物。获得另外的351mg的标题化合物。
LC-MS(方法2)Rt＝0.83minMS(ES+)m/z＝385(M+H)+.
实施例64A
2-氯-4-甲氧基苄腈 在氩气下，于0℃将2.6g的氢化钠(在油中的60％)添加到在50ml的THF中的2.0g的2-氯-4-羟基苄腈。10分钟后，加入9.24g的甲基碘，并将所述混合物在室温搅拌过夜。对于后处理，小心加入2ml的冰醋酸，将混合物在旋转式蒸发仪上浓缩，所述残余物用1N盐酸和乙酸乙酯进行提取处理。有机相用硫酸钠干燥，并在旋转式蒸发仪上浓缩。在HPLC纯化(方法5)后，获得0.70g的产物。
MS(DCI/NH3)m/z＝184.9(M+NH4)+.
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.58(d，1H)，7.01(d，1H)，6.87(dd，1H)。
实施例65A2-溴-4-氯苄腈 将588mg的2-溴-4-氯苯甲酸和300mg的脲溶解在二氯甲烷/甲醇中，并将其沉积在在旋转式蒸发仪上的364mg的氧化铝上。将残余物在微波中于150℃照射60分钟。冷却后，将残余物与乙酸乙酯和水一起搅拌，过滤所述混合物，并去除水相。将有机相用碳酸氢钠溶液洗涤，并通过硫酸钠进行干燥，在旋转式蒸发仪上浓缩，接着在高真空下进行干燥。将所述产物在不经过另外的纯化的情况下进一步反应。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.72(d，1H)，7.60(d，1H)，7.42(dd，1H)。
实施例66A2-氯-4-(三氟甲氧基)苯基三氟甲基磺酸酯
在0℃，在50ml的甲苯和50ml的30％的磷酸钾在水中的溶液中提供4.00g的2-氯-4-三氟甲氧基苯酚，将3.82ml的三氟甲烷磺酸酐缓慢加入，并将所述混合物在室温搅拌1.5h。去除水相，并将有机相用水洗涤，通过硫酸钠进行干燥并浓缩。将粗制产物在不经过纯化的情况下，反应生成实施例67A。
实施例67A2-氯-4-(三氟甲氧基)苄腈 将3.00g的实施例66A的化合物与2.04g的氰化锌和1.00g的四(三苯膦)钯一起在12ml的脱气的DMF中溶解，并在氩气下于120℃加热2小时。在冷却后，用乙酸乙酯稀释反应混合物，并用饱和的碳酸氢钠溶液接着用饱和的氯化钠溶液提取两次。将有机相通过硫酸钠干燥，并进行浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(环己烷/乙酸乙酯10∶1)进行纯化。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝7.62(dd，1H)，7.95(d，1H)，8.18(d，1H)。
实施例68A2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺 将795mg(3.61mmol)的2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯甲酸与4ml(54.8mmol)的亚硫酰氯和一滴DMF一起在回流下加热30分钟。冷却后，将反应混合物缓慢逐滴加入到冰冷的浓缩的氨水溶液中。得到的沉淀物通过抽吸过滤来收集，并被吸收在30ml的水中，在60℃搅拌1小时。将反应混合物冷却，将所述固体通过过滤收集并在真空下干燥。产量562mg(理论值的71％)LC-MS(方法2)Rt＝1.61min.
MS(ESI+)m/z＝220(M+H)+1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.79(bs，1H)，7.42-7.50(m，2H)，7.19-7.28(m，2H)，2.39(s，3H)。
实施例69A2-甲基-4-(三氟甲氧基)苄胺 在氩气和冰冷却下提供18.8ml(18.8mmol)的硼烷-THF-复合物(1M)。将823mg(3.76mmol)的2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(实施例68A)在80ml的THF中的溶液逐滴加入，随后将反应混合物在回流下搅拌8小时。在冰冷却下，将80ml的1N盐酸逐滴加入(直到气体停止逸出)，将所述反应混合物在回流下加热1小时。随后用1N氢氧化钠溶液将反应混合物调节到碱性pH，用二氯甲烷提取三次，并将合并的有机相通过硫酸钠进行干燥，将所述溶剂在真空下去除。获得油，其在不需要进一步纯化的情况下进一步反应。产量732mg(理论值的95％)。
LC-MS(方法3)Rt＝1.41min.
MS(ESI+)m/z＝206(M+H)+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.32-7.40(m，1H)，6.99-7.11(m，2H)，3.95-4.01(m，2H)，2.40(s，3H)。
实施例70A
2-溴-4-氯苄胺 在冰冷却下提供13.9ml的硼烷-THF复合物。缓慢加入2.0g的2-溴-4-氯苄腈(实施例65A)在60ml的THF中的溶液。接着，在回流下将反应混合物加热1小时，冷却并在冰冷却下逐滴加入20ml的1N盐酸。将所述混合物在回流下加热1小时，并进行冷却。对于后处理，将溶液用1N的氢氧化钠溶液调节到碱性pH，并用二氯甲烷提取。将所述有机相通过硫酸钠进行干燥，并在旋转式蒸发仪上进行浓缩。在不经过纯化的情况下，将粗制产物进一步反应。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝3.89(s，2H)，7.35-7.45(m[ABM]，2H)，7.55(d，1H)。
实施例71A4-溴-2-氯苄胺盐酸盐 在冰冷却下提供46.2ml的硼烷-THF复合物。缓慢加入在240ml的THF中的2.0g的4-溴-4-氯苄腈的溶液。接着，在回流下将所述反应混合物加热，冷却，并逐滴加入20ml的1N盐酸同时在冰上冷却。将混合物在回流下加热1小时，并冷却。为了进行后处理，将溶液用1N氢氧化钠溶液调节到碱性pH，并用二氯甲烷进行提取。通过硫酸钠来干燥所述有机相，并在旋转式蒸发仪上进行浓缩。加入6ml的在二噁烷中的盐酸(4N)并通过抽吸过滤来收集沉淀的盐酸盐。获得1.3g的产物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝4.09(s，2H)，7.58(dd，1H)，7.68(dd，1H)，7.83(d，1H)，8.55(bs，3H)。
实施例72A4-溴-2-甲基苄胺 以类似于实施例70A的方式从4-溴-2-甲基-苄腈进行制备。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝ca.1.7(br.s，NH2)，2.60(s，3H)，3.81(s，2H)，7.19(d，1H)，7.28(s，1H)，7.30(d，1H)。
实施例73A2-氯-4-甲氧基苄胺盐酸盐 以类似于实施例71A的方式从实施例64A的化合物进行制备。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝3.80(s，3H)，4.04(s，2H)，7.01(dd，1H)，7.12(d，1H)，7.53(d，1H)，8.38(bs，3H)。
实施例74A2-氯-4-三氟甲氧基苄胺盐酸盐 以类似于实施例71A的方式从实施例67A的化合物进行制备。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝4.15(s，2H)，7.52(d，1H)，7.70(s，1H)，7.78(d，1H)，8.56(bs，3H)。
实施例75A
2-氯-4-三氟甲基苄胺盐酸盐 以类似于实施例71A的方式从2-氯-4-三氟甲基苄腈进行制备。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝4.22(s，2H)，7.30-7.90(m[AB]，2H)，7.40(s，1H)，8.00(s，1H)，8.60(bs，3H)。
实施例76A2，4-二氯-6-甲基苄胺盐酸盐 以类似于实施例71A的方式从2，4-二氯-6-甲基苄腈进行制备。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝2.5(s，3H)，4.10(s，2H)，7.40(s，1H)，7.60(s，1H)，8.40(bs，3H)。
LC-MS(方法13)Rt＝2.44min，MS(ES+)＝190(M+H)+.
实施例77A4-氯-2-三氟甲基苄胺盐酸盐 以类似于实施例71A的方式从4-氯-2-三氟甲基-苄腈进行制备。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝4.18(d，2H)，7.82(d，1H)，7.88-7.98(m，2H)，8.58(bs，3H)。
实施例78A
2-甲基-4-三氟甲基苄胺盐酸盐 以类似于实施例71A的方式从2-甲基-4-三氟甲基苄腈进行制备。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.44(s，3H)，4.10(s，2H)，7.52(s，3H)，8.55(bs，3H)。
实施例79A8-氯-1-环丙基-N-(2，4-二氯苯甲基)-6，7-二氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酰胺 将15.0g的8-氯-1-环丙基-6，7-二氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(制备见DE 3420743或Y.Kimura等，J.Med.Chem.1994，37(20)，3344)溶解在500ml的DMF中，并将31.3g的PyBOP和10.6g的2，4-二氯苄胺加入。一天后，去除溶剂，并通过急骤色谱法在硅胶(甲苯/乙酸乙酯95∶5)上进行纯化。
LC-MS(方法1)Rt＝3.10min，MS(ES+)＝457(M+H)+.
实施例80A7-[(3R，5S)-4-(氯乙酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-1-环丙基-N-(2，4-二氯苄基)-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酰胺
在5ml的二氯甲烷中提供0.17ml(0.25g，2.19mmol)的氯乙酰氯，并将所述溶液冷却到0℃，随后加入1.00g(1.83mmol)的实施例12的化合物，将所述混合物加温到室温并在该温度上搅拌1小时。为了进行后处理，通过在具有二氯甲烷∶乙醇95∶5的洗脱剂混合物的硅胶60上进行负压柱色谱法，将0.49g的目标化合物从溶液中分离出来。
LC-MS(方法3)Rt＝3.05min，MS(ES+)＝623(M+H)+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.95(m，2H)，1.09(m，2H)，1.40(m，6H)，3.28(m，2H)，3.69(s，3H)，4.03-4.70(m，9H其中4.58(d，2H))，7.35-7.47(m，2H)，7.63(d，1H)，7.78(d，1H)，8.69(s，1H)，10.25(t，1H)。
实施例81A7-[(3RS，5SR)-4-(氯乙酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2，4-二氯苄基)-6-氟-8-甲氧基-1-(2，2，2-三氟乙基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酰胺 以类似于实施例80A的方式，从实施例47的化合物获得标题化合物。
LC-MS(方法2)Rt＝2.91min，MS(ES+)＝666(M+H)+.
实施例82A7-[(3RS，5SR)-4-(叠氮基乙酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-1-环丙基-N-(2，4-二氯苄基)-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酰胺盐酸盐 将50.0mg的实施例80A的化合物和15.6mg(0.24mmol)的叠氮化钠在封闭的反应容器中，在90℃于3ml的N，N-二甲基甲酰胺中搅拌过夜。在通过制备RP-HPLC(方法6)精制后，获得46mg的目标化合物。
LC-MS(方法1)Rt＝3.03min，MS(ES+)＝630(M+H)+.
实施例83A7-[(3RS，5SR)-4-(叠氮基乙酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2，4-二氯苄基)-6-氟-8-甲氧基-1-(2，2，2-三氟乙基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酰胺 以类似于实施例82A的方式，但是在室温，在存在0.1eq.的碘化钾的情况下，从实施例81A的化合物制备标题化合物。
LC-MS(方法3)Rt＝3.17min，MS(ES+)m/z＝671(M+H)+.
实施例84A乙基4-[3-{1-环丙基-[(2，4-二氯苄基)氨基]羰基}-1-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-7-基]-(2RS，6SR)-2，6-二甲基哌嗪-1-基}乙酸乙酯盐酸盐
将1g的实施例12的化合物与343mg的溴乙酸乙酯，312mg的碘化钾和590mg的碳酸钾在回流下，在60ml的乙腈中一起加热2小时。冷却后，将反应混合物通过制备HPLC(方法6)进行分离。获得862mg(理论值的75％)的标题化合物。
LC-MS(方法2)Rt＝2.39min，MS(ESI)m/z＝633(M+H)+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.98(m，2H)，1.12(m，2H)，1.29(t，3H)，1.33(d，6H)，3.35-3.69(m，4H)，3.72-3.90(m，5H其中3.79(s，3H))，4.11(m，1H)，4.23-4.51(m，4H其中4.29(q，2H))，4.59(d，2H)，7.39(d，1H)，7.42(dd，1H)，7.53(d，1H)，7.78(d，1H)，8.69(s，1H)，10.22(t，1H)。
实施例85A4-[3-{1-环丙基-[(2，4-二氯苄基)氨基]羰基}-1-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-7-基]-(2RS，6SR)-2，6-二甲基哌嗪-1-基}乙酸 将200mg的实施例84A的化合物溶解在5ml的二噁烷中，随后加入5ml的1M氢氧化锂溶液，并将所述混合物在50℃搅拌2小时。对于后处理，将溶剂在旋转式蒸发仪上去除，并将残余物吸收在水中，用1M盐酸酸化(pH 3-4)。通过过滤收集沉淀物，用水洗涤，并在高真空下干燥。获得140mg(理论值的73％)的标题化合物。
LC-MS(方法1)Rt＝2.06min，MS(ESI)m/z＝605(M+H)+.
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.99(m，2H)，1.18(m，2H)，1.38(d，6H)，3.46(m，2H)，3.55(m，2H)，3.70(s，3H)，3.78(m，4H)，3.95(m，1H)，4.68(d，2H)，7.20(dd，1H)，7.38(m，2H)，7.86(d，1H)，1H)，8.84(s，1H)，10.28(t，1H)。
实施例86A7-[(3RS，5SR)-4-(氯乙酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-6-氟-8-甲氧基-N-[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苄基]-1-(2，2，2-三氟乙基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酰胺 以类似于实施例80A的方式从实施例52的化合物制备标题化合物。
LC-MS(方法1)Rt＝3.09min；MS(ES+)m/z＝695(M+H)+.
实施例87A7-[(3RS，5SR)-4-(叠氮基乙酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-6-氟-8-甲氧基-N-[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苄基]-1-(2，2，2-三氟乙基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酰胺 以类似于实施例82A的方式从实施例86A的化合物制备标题化合物。
LC-MS(方法3)Rt＝3.15min；MS(ES+)m/z＝702(M+H)+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.51(d，6H)，2.40(s，3H)，3.30(d，2H)，3.44(br.d，2H)，3.75(s，3H)，4.00(br.s，2H)，4.62(d，2H)，5.20(q，2H)，7.00-7.06(m，2H)，7.35(d，1H)，7.95(d，1H)，8.60(s，1H)，9.99(t，1H)。
示例性实施方案实施例18-氯-1-环丙基-N-(2，4-二氯苄基)-6-氟-7-[4-(2-羟基乙基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酰胺 将110mg(0.26mmol)的实施例1A的化合物溶解在2ml的二甲基甲酰胺中，并加入35mg(0.26mmol)的1-羟基苯并三唑，46mg(0.26mmol)的2，4-二氯苄胺和55mg(0.29mmol)的N-(3-二甲基氨基丙基)-N‘-乙基碳二亚胺盐酸盐。在室温搅拌2天后，将该批次用2ml的水进行稀释。通过制备HPLC(方法4)将该批次进行纯化。获得34.5mg的目标化合物。
LC-MS(方法3)Rt＝1.95minMS(ES+)＝581(M+H)+以类似于实施例1的制备指导的方式，制备实施例2到6实施例28-氯-1-环丙基-N-(2，4-二氯苄基)-6-氟-7{4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酰胺
以类似于实施例1的方式，从实施例2A进行制备。
LC-MS(方法2)Rt＝1.78minMS(ES+)＝611(M+H)+1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.9(m，2H)，1.2(m，2H)，2.6-2.7(m，约6H)，3.3(溶剂下的信号)，3.4-3.6(m，约6H)，4.3(m，1H)，4.5(d，2H)，7.4(m，2H)，7.65(d，1H)，7.9(d，1H)，8.8(s，1H)，10.1(t，1H)。
实施例38-氯-N-(2，4-二氯苄基)-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-7-{4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酰胺 以类似于实施例1的方式，从实施例3A进行制备。
LC-MS(方法2)Rt＝1.76minMS(ES+)＝629(M+H)+实施例48-氯-N-(2，4-二氯苄基)-6-氟-1-[(1S，2R)-2-氟环丙基]-7-{4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酰胺
以类似于实施例1的方式，从实施例4A进行制备。
LC-MS(方法1)Rt＝1.98minMS(ES+)＝629(M+H)+实施例58-氯-1-环丙基-N-(2，4-二氯苄基)-7-[(3RS，5SR)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酰胺 以类似于实施例1的方式，从8-氯-1-环丙基-7-[(3RS，5SR)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(制备见DE 3635218)进行制备。
LC-MS(方法2)Rt＝1.86minMS(ES+)＝551(M+H)+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝0.9(m，2H)，1.1(d，6H)，1.2-1.3(m，2H)，2.7-2.9(m，2H)，3.1-3.3(m，4H)，4.3(m，1H)，4.7(d，2H)，7.2(dd，2H)，7.4(m，2H)，8.0(d，1H)，8.9(s，1H)，10.2(t，1H)。
实施例68-氯-N-(2，4-二氯苄基)-6-氟-1-[(1S，2R)-2-氟环丙基]-7-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)哌嗪-1-基]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酰胺
以类似于实施例1的方式从实施例5A进行制备。
LC-MS(方法1)Rt＝2.08minMS(ES+)＝668(M+H)+实施例7N-(2，4-二氯苄基)-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-7-{4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪-1-基}-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酰胺 将140mg(0.27mmol)的1-苯并三唑基氧基三吡咯烷鏻六氟磷酸盐，47mg(0.27mmol)的2，4-二氯苄胺和35mg(0.27mmol)的二异丙基乙胺在氩气下加入在2ml二甲基甲酰胺中的105mg(0.14mmol)的实施例6A的羧酸中，并将所述混合物在室温搅拌2天。将反应混合物用2ml的水稀释，并在不经过进一步后处理的情况下，通过制备HPLC(方法4)纯化。获得52mg的目标化合物。
LC-MS(方法1)Rt＝1.91minMS(ES+)＝625(M+H)+以类似于实施例7的制备指导的方式，制备实施例8到18实施例88-氯-N-(4-氯-2-甲基苄基)-1-环丙基-6-氟-7-{4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酰胺 以类似于实施例7的方式，从实施例2A进行制备。
LC-MS(方法3)Rt＝1.91minMS(ES+)＝591(M+H)+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝0.9(m，2H)，1.2(m，2H)，2.4(s，3H)，2.6-2.7(m，约6H)，3.4(m，约4H)，3.6-3.8(m，6H)，4.2(m，1H)，4.6(d，2H)，7.2(m，2H)，7.35(dd，2H)，7.9(d，1H)，8.9(s，1H)，10.0(t，1H)。
实施例98-氯-N-(2，4-二氯苄基)-6-氟-1-[(1SR，2RS)-2-氟环丙基]-7-{4-[2-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酰胺 以类似于实施例7的方式，从实施例7A进行制备。
LC-MS(方法2)Rt＝1.63minMS(ES+)＝585(M+H)+实施例108-氯-N-(2，4-二氯苄基)-6-氟-1-[(1SR，2RS)-2-氟环丙基]-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酰胺
以类似于实施例7的方式，从实施例8A进行制备。
LC-MS(方法2)Rt＝1.70minMS(ES+)＝555(M+H)+实施例118-氯-N-(2，4-二氯苄基)-6-氟-1-[(1SR，2RS)-2-氟环丙基]-7-{4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酰胺 以类似于实施例7的方式，从实施例9A进行制备。
LC-MS(方法3)Rt＝1.89minMS(ES+)＝629(M+H)+实施例121-环丙基-N-(2，4-二氯苄基)-7-[(3RS，5SR)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酰胺
以类似于实施例7的方式，从1-环丙基-7-(顺式-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(制备见Journal ofMedicinal Chemistry，(1995)，38(22)，4478-87)进行制备。
LC-MS(方法2)Rt＝1.77minMS(ES+)＝547(M+H)+实施例131-环丙基-N-(2，4-二氯苄基)-8-二氟甲氧基-7-[(3RS，5SR)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酰胺 以类似于实施例7的方式，从1-环丙基-7-(顺式-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-8-二氟甲氧基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(制备见EP 352123)进行制备。
LC-MS(方法2)Rt＝2.05minMS(ES+)＝583(M+H)+实施例14N-(4-氯-2-甲基苄基)-1-环丙基-6-氟-7-{4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪-1-基}-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酰胺
以类似于实施例7的方式，从实施例10A进行制备。
LC-MS(方法2)Rt＝1.70minMS(ES+)＝587(M+H)+实施例158-氯-N-(4-氯-2-甲基苄基)-6-氟-1-[(1S，2R)-2-氟环丙基]-7-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)哌嗪-1-基]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酰胺 以类似于实施例7的方式，从实施例5A进行制备。
LC-MS(方法2)Rt＝1.66minMS(ES+)＝648(M+H)+实施例16N-(2，4-二氯苄基)-7-[(3RS，5SR)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酰胺
以类似于实施例7的方式，从实施例11A进行制备。
LC-MS(方法2)Rt＝1.66minMS(ES+)＝565(M+H)+1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.1(d，6H)，1.4-1.7(m)，2.7-2.9(m，2H)，3.0-3.2(m，2H)，3.2-3.4(m，2H)，3.7(s，3H)，3.8-3.9(m，1H)，4.6-4.9(m，约3H)，7.1-7.2(dd，1H)，7.3-7.5(m，2H)，7.8-7.9(d，1H)，8.8(s，1H)，10.3-10.4(t，1H)。
实施例17N-(4-氯-2-甲基苄基)-7-[(3RS，5SR)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酰胺 以类似于实施例7的方式，从实施例11A进行制备。
LC-MS(方法3)Rt＝1.89minMS(ES+)＝545(M+H)+1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.1(d，6H)，1.4-1.7(m)，2.4(s，3H)，2.7-2.9(m，2H)，3.0-3.2(m，2H)，3.2-3.4(m，2H)，3.7(s，3H)，3.8-3.9(m，1H)，4.5-4.65(m，1H)，4.65-5.0(m，2H)，7.1-7.2(m，2H)，7.3(m，约1H)，7.75(d，1H)，8.8(s，1H)，10.2(t，1H)。
实施例181-环丙基-N-(2，4-二氯苄基)-8-二氟甲氧基-6-氟-7-{4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酰胺 以类似于实施例7的方式，从实施例12A进行制备。
LC-MS(方法2)Rt＝1.66minMS(ES+)＝643(M+H)+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝0.9(m，2H)，1.2(m，2H)，2.7(m，约6H)，3.4(m，4H)，3.6-3.8(m，6H)，4.1(m，1H)，4.7(d，2H)，6.5(dd，1H)，7.2(m，1H)，7.4(m，2H)，8.0(d，1H)，8.8(s，1H)，10.2(t，1H)。
实施例19N-(4-溴-2-氯苄基)-1-环丙基-7-[(3RS，5RS-3，5-二甲基)哌嗪-1-基]-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酰胺氢甲酸盐 将130mg(0.25mmol)的PyBOP，78mg(0.36mmol)的2-溴-4-氯苄胺(实施例70A)和127mg(0.98mmol)的N，N-二异丙基乙胺在氩气下加入在2ml二甲基甲酰胺中的1-环丙基-7-(顺式-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(制备见Journal of Medicinal Chemistry，(1995)，38(22)，4478-87)中，并将所述混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用2ml的水进行稀释，并在没有经过进一步后处理的情况下，通过制备HPLC(方法5)进行纯化。获得92mg的标题化合物。
LC-MS(方法1)Rt＝1.96min，MS(ES+)＝591(M+H)+，(79Br35Cl)，593(M+H)+(81Br35Cl)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝0.97(m，2H)，1.18(m，2H)，1.38(d，6H)，3.34-3.52(m，6H)，3.77(s，3H)，3.95(m，1H)，4.69(d，2H)，4.86(m，1H)，7.33(m，2H)，7.52(s，2H)，7.91(d，1H)，8.43(s，1H)，8.86(s，1H)，10.34(t，1H)从相同的酸并以类似于实施例19的制备指导的方式，从相应的胺(可商购的或在实施例69A到78A中所述)制备实施例20到27。
实施例28N-(2，4-二氯苄基)-7-[(3RS，5RS-3，5-二甲基)哌嗪-1-基]-6-氟-1-(2-氟乙基)-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酰胺氢甲酸盐 以类似于实施例19的方式从7-(顺式-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-6-氟-1-(2-氟乙基)-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(制备见EP 0241206)和2，4-二氯苄胺进行制备。
HPLC(方法9)Rt＝4.46min，MS(ESI)＝553(M+H)+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.15(d，6H)，2.88-3.07(m，2H)，3.11-3.56(m，4H在DMSO的水信号下)，3.78(s，3H)，4.59(d，2H)，4.76(dd，2H)，4.95(d，2H)，7.35-7.50(m，2H)，7.64(s，1H)，7.83(d，1H)，8.16(s，1H)，8.72(s，1H)，10.27(t，1H)。
以类似于实施例19的制备方式，从各种羧酸和苄胺制备实施例29到51。
实施例527-[(3RS，5SR)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-6-氟-8-甲氧基-N-[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苄基]-4-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)-1，4-二氢喹啉-3-羧酰胺 将212mg(0.49mmol)的7-[(3RS，5SR)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(实施例50A的无盐化合物)和366mg(0.98mmol)的2-甲基-4-三氟甲氧基苄胺(实施例69A)与357mg(0.69mmol)的PyBOP和30mg(0.25mmol)的4-二甲基氨基吡啶一起溶解在4ml的DMF中，并在室温将其搅拌12小时。接着，通过制备HPLC(方法7)来纯化反应混合物。获得固体。产量170mg(理论值的56％)。
LC-MS(方法1)Rt＝2.00min，MS(ES+)m/z＝619(M+H)+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝10.0(t，1H)，8.85(bs，1H)，7.76(d，1H)，7.37(d，1H)，7.22(m，1H)，7.15-7.19(m，1H)，5.71(q，2H)，4.55(d，2H)，3.78(s，3H)，3.17-3.24(m，2H)，2.92-3.06(m，2H)，2.70-2.83(m，2H)，2.37(s，3H)，1.00(d，6H)。
实施例53{(2RS，6SR)-4-[3-{[(2，4-二氯苄基)氨基]羰基}-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)-1，4-二氢喹啉-7-基]-2，6-二甲基哌嗪-1-基}乙酰胺 将243mg(0.41mmol)的N-(2，4-二氯苄基)-7-[(3RS，5SR)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)-1，4-二氢喹啉-3-羧酰胺(从实施例47的化合物的盐酸盐释放)，46.3mg(0.49mmol)的氯乙酰胺，75mg(0.45mmol)的碘化钾和143mg(1.03mmol)的碳酸钾在回流下，在4ml的乙腈中搅拌过夜。冷却后，过滤混合物并通过制备HPLC(方法5)进行分离。为了精制，将获得的产物在热乙腈中搅拌，冷却并过滤。在高真空下干燥后，获得46mg(理论值的16％)的标题化合物。
LC-MS(方法3)Rt＝2.05min，MS(ES+)m/z＝646(M+H)+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.12(d，6H)，2.82(m，2H)，3.04(m，2H)，3.21(m，2H)，3.33(m，2H)，3.84(s，3H)，4.69(d，2H)，5.23(m，2H)，5.45(s，1H)，7.21(m，1H)，7.34-7.44(m，2H)，7.93(d，1H)，8.54(s，1H)，10.19(m，1H)。
以类似于实施例53的制备的方式，从相应的哌嗪与亲电子试剂制备下面的实施例54到75。作为亲电子试剂，使用氯乙酰胺，N-甲基氯乙酰胺，N，N-二甲基氯乙酰胺，N-甲基磺酰基氯乙酰胺(制备见DE 19937024)，2-氯丙酰胺，各种烷基氯甲基酮或3-溴丙酰胺。
实施例76N-乙基-{4-[1-环丙基-3-{[(2，4-二氯苄基)氨基]羰基}-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-7-基]-(2RS，6SR)-2，6-二甲基哌嗪-1-基}乙酰胺盐酸盐 在2ml的DMF中提供50mg的实施例84A的化合物。加入具有103mg的PyBOP和35μl的Hünig’s碱的乙胺溶液(在THF中的2M)，并将所述混合物在室温搅拌24小时。通过制备HPLC(方法6)分离完全的反应混合物。获得36mg(理论值的69％)的标题化合物。
LC-MS(方法3)Rt＝2.17min，MS(ES+)m/z＝632(M+H)+1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.97(m，2H)，1.05-1.14(m，5H)，1.33(d，6H)，3.20(m，2H)，3.49(d，2H)，3.60(t，2H)，3.74-3.80(m，5H，其下3.78(s，3H))，4.02-4.10(m，3H)，4.58(d，2H)，7.37-7.43(m，2H)，7.52(s，1H)，7.77(d，1H)，8.69(s，1H)，10.22(t，1H)。
以类似于实施例76的方式，用相应的胺获得下列化合物 实施例791-环丙基-N-(2，4-二氯苄基)-6-氟-7-[(3RS，5SR)-4-甘氨酰基-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酰胺盐酸盐 在2ml的四氢呋喃中提供46.0mg(0.07mmol)的实施例82A的化合物，将所述溶液冷却到0℃，将溶解在1ml的四氢呋喃中的21.1mg(0.08mmol)的三苯膦逐滴加入，将所述反应混合物加温到室温并在该温度搅拌过夜。对于后处理，将溶剂在旋转式蒸发仪上完全去除，通过制备RP-HPLC(方法6)纯化残余物，并通过在硅胶60(洗脱剂二氯甲烷∶乙醇90∶10)上的柱色谱法进行精制并添加盐酸浓缩级分后，获得24mg的目标化合物。
LC-MS(方法1)Rt＝1.86min，MS(ES+)m/z＝604(M+H)+1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.95(m，2H)，1.09(m，2H)，1.38(d，3H)，1.46(d，3H)，3.39(m，2H)，3.57(s，2H)，3.70(s，3H)，3.75(m，1H)，4.03(m，1H)，4.10(m，2H)，4.55(m，1H)，4.59(d，2H)，7.37-7.47(m，2H)，7.65(d，1H)，7.78(d，1H)，8.05(m，2H)，8.70(s，1H)，10.25(t，1H)。
实施例80N-(2，4-二氯苄基)-6-氟-7-[(3RS，5SR)-4-甘氨酰-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-8-甲氧基-1-(2，2，2-三氟乙基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酰胺盐酸盐 以类似于实施例79的方式，从实施例83A的化合物制备标题化合物。
LC-MS(方法3)Rt＝2.03min；MS(ES+)m/z＝646(M+H)+.
实施例817-[(3RS，5SR)-4-(氮杂环丁烷-1-基乙酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-1-环丙基-N-(2，4-二氯苄基)-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酰胺
将50mg(0.08mmol)的实施例80A的化合物和22.9mg(0.40mmol)的氮杂环丁烷在封闭的反应容器中，在90℃，在3ml的乙醇中过夜搅拌。对于后处理，将溶剂在旋转式蒸发仪上完全去除并通过制备RP-HPLC(方法6)来纯化残余物。获得24mg的目标化合物。
LC-MS(方法1)Rt＝1.97min，MS(ES+)m/z＝644(M+H)+1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.95(m，2H)，1.08(m，2H)，1.37(d，3H)，1.48(d，3H)，2.23-2.58(m，2H)，3.22-3.49(m，4H)，3.70(s，3H)，3.87(m，1H)，3.95-4.38(m，6H)，4.45-4.67(m，4H其中4.58(d，2H))，7.35-7.47(m，2H)，7.64(d，1H)，7.78(d，1H)，8.69(s，1H)，10.25(t，1H)。
以类似于实施例81的方式，制备下面的实施例82到84
实施例858-氯-1-环丙基-N-(2，4-二氯苄基)-7-[4-乙酰基哌嗪-1-基]-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酰胺 将28μl(0.2mmol)的三乙胺和12.8mg(0.1mmol)的1-乙酰基哌嗪加入到在400μl的DMF中的45.6mg(0.1mmol)的8-氯-1-环丙基-N-(2，4-二氯苄基)-6，7-二氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酰胺(实施例79A)中。将所述混合物在100℃搅拌14小时，过滤并通过制备LC-MS(方法12)进行纯化。
以类似于实施例85的方式，制备在下面的表中列出的实施例86到88。
实施例891-环丙基-N-(2，4-二氯苄基)-6-氟-7-[4-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-甲基哌嗪-1-基]-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酰胺盐酸盐 将100mg的1-环丙基-N-(2，4-二氯苄基)-6-氟-8-甲氧基-7-(3-甲基哌嗪)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酰胺(实施例49的游离碱)与152mg的亚异丁基氧(2eq.)和75mg的高氯酸锂(4eq.)在10ml的乙腈中，在回流下搅拌过夜。在冷却后，通过制备RP-HPLC(方法6)直接纯化反应混合物。
LC-MS(方法2)Rt＝1.62min，MS(ESI)m/z＝605(M+H)+实施例901-环丙基-N-(2，4-二氯苄基)-7-[(3RS，5SR)-3，5-二甲基-4-(2-羟基-2-甲基丙基)哌嗪-1-基]-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酰胺盐酸盐 以类似于实施例89的方式，从实施例12的化合物和1，2-环氧-2-甲基丙烷制备化合物。
LC-MS(方法3)Rt＝1.95min，MS(ES+)m/z＝619(M+H)+实施例911-环丙基-N-(2，4-二氯苄基)-7-{(3RS，5SR)-4-[(2R)-2，3-二羟基丙基]-3，5-二甲基哌嗪-1-基}-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酰胺盐酸盐 以类似于实施例89的方式，从实施例12与(2R)-3-丁酰氧基-1，2-环氧丙烷，随后用1当量的1M氢氧化锂溶液在70℃水解丁酸酯1小时来制备标题化合物。对于后处理，在旋转式蒸发仪上去除溶剂，使用1N盐酸和缓冲液pH 7来将所述残余物调节到中性pH，并用二氯甲烷进行提取。通过RP-HPLC(方法6)进行纯化。
LC-MS(方法3)Rt＝1.77min，MS(ES+)m/z＝621(M+H)+1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.96(m，2H)，1.12(m，2H)，1.39(d，3H)，1.45(d，3H)，3.22-3.38(m，3H)，3.39-3.78(m，7H)，3.80(s，3H)，3.85(m，1H)，4.02(m，1H)，4.11(m，1H)，4.58(d，2H)，7.38(d，1H)，7.42(dd，1H)，7.63(d，1H)，7.76(d，1H)，8.69(s，1H)，10.22(t，1H)，10.61(bs，1H)。
以类似于实施例91的方式，制备下面的实施例92。
实施例937-[(3RS，5SR)-4-(3-氨基-3-氧代丙基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-6-氟-8-甲氧基-N-[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苄基]-4-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)-1，4-二氢喹啉-3-羧酰胺氢甲酸盐 在室温下，将数滴乙腈加入到55mg的实施例52的化合物，18mg的丙烯酰胺和35mg的高氯酸锂中，从而得到可搅拌的混悬液。将所述混合物加热到70℃过夜并冷却。在添加DMSO后，通过制备HPLC(方法5)分离整个混合物。浓缩适合的级分并在高真空下干燥后，获得30mg(理论值的40％)的标题化合物。
LC-MS(方法1)Rt＝2.00min，MS(ES+)＝690(M+H)+.
实施例941-环丙基-7-{(3RS，5SR)-4-[(环丙基氨基)羰基]-3，5-二甲基哌嗪-1-基}-N-(2，4-二氯苄基)-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酰胺
将30μl(24.3mg，0.29mmol)的异氰酸环丙酯溶解在二氯甲烷中，加入80.0mg(0.146mmol)的实施例12的化合物，并将所述混合物在室温搅拌过夜。对于后处理，将溶剂彻底去除，并在通过制备RP-HPLC(方法6)精制后，获得55mg的目标化合物。
LC-MS(方法3)Rt＝2.97min，MS(ES+)＝630(M+H)+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.41(m，2H)，0.55(m，2H)，0.94(m，2H)，1.09(m，2H)，1.28(d，6H)，3.22(m，2H)，3.32(m，2H)，3.69(s，3H)，4.11(m，4H)，4.58(d，2H)，6.49(bs，1H)，7.39(d，1H)，7.43(dd，1H)，7.63(d，1H)，7.74(d，1H)，8.68(s，1H)，10.25(t，1H)。
以类似于实施例94的方式，制备下面的实施例95到97。
实施例986-氟-7-[(3RS，5SR)-4-甘氨酰-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-8-甲氧基-N-(2-甲基-4-三氟甲氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酰胺盐酸盐 以类似于实施例79的方式，从实施例87A的化合物制备标题化合物。
LC-MS(方法13)Rt＝3.51min；MS(ES+)m/z＝676(M+H)+.
实施例99N-(2，4-二氯苄基)-7-{(3RS，5SR)-3，5-二甲基-4-[(5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲基]哌嗪-1-基}-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)-1，4-二氢喹啉-3-羧酰胺 在乙腈中提供50.0mg(0.09mmol)的实施例的化合物的游离碱，加入17.0mg(0.13mmol)的5-(氯甲基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(制备见Cowden，Camaron J.；Tetrahedron Lett.，41(44)，2000；8661-8665)，16.9mg(0.10mmol)的碘化钾和35.2mg(0.25mmol)的碳酸钾，将所述混合物在50℃搅拌过夜。对于后处理，将冷却的反应混合物通过硅胶进行过滤，将其用乙腈和二氯甲烷/甲醇(10/1)进行洗涤，滤液在旋转式蒸发仪上去除，从获得的残余物，在硅胶60上精制(洗脱剂二氯甲烷/乙醇100/1→50/1→20/1→10/1)后获得23mg(理论值的40％)的产物。
LC-MS(方法1)Rt＝2.10min，MS(ES+)m/z＝686(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.09(d，6H)，2.81(m，2H)，2.95(m，2H)，3.22(m，2H)，3.76(s，3H)，4.59(d，2H)，5.69(q，2H)，7.39(d，1H)，7.43(dd，1H)，7.64(d，1H)，7.76(d，1H)，8.82(s，1H)，10.12(t，1H)，11.22(s，1H)，11.28(s，1H)。
实施例1001-环丙基-N-(2，4-二氯苄基)-6-氟-8-甲氧基-7-[3-甲基-4-(2-{[(甲基氨基)羰基]氨基}-2-氧代乙基)哌嗪-1-基]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酰胺盐酸盐 以类似于实施例99指导的方式，从80.0mg(0.14mmol)的实施例49的化合物和25.4mg(0.17mmol)的2-氯-N-[(甲基氨基)羰基]乙酰胺(制备见专利DE 167138)获得60mg(理论值的62％)的标题化合物。
LC-MS(方法1)Rt＝2.27min，MS(ES+)m/z＝647(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.95(m，2H)，1.11(m，2H)，1.32(m，3H)，2.72(d，2H)，3.27-3.95(m，9H其中3.79(s，3H))，4.11(m，1H)，4.25(m，1H)，4.41(m，1H)，4.58(d，2H)，7.38(d，1H)，7.43(dd，1H)，7.64(d，1H)，7.71-7.98(m，2H其中7.78(d，1H))，8.79(s，1H)，10.22(t，1H)，10.81(s，1H)。
以类似于实施例91的方式，制备下面的实施例101和102。
B.生理活性的评估本发明的化合物的体外效果可以在下列测定中显示抗-HCMV(抗人巨细胞病毒)致细胞病性测试将测试化合物作为在二甲亚砜(DMSO)中的50毫摩(mM)溶液使用。将更昔洛韦_，膦甲酸_和西多福韦_用作参比化合物。在将2μl的50，5，0.5和0.05mM DMSO的贮存溶液分别加入在第2行A-H中的98μl的细胞培养基小份中以进行一式两份测定后，用50μl的培养基小份进行1∶2稀释，直到96孔板的第11行。在第1行和第12行中的每个孔包含50μl的培养基。接着将150μl的1×104细胞(人包皮成纤维细胞[NHDF])的混悬液吸移入每只孔中(第1行＝细胞对照)，在第2-12行中，加入HCMV感染和未感染的NHDF细胞的混合物(M.O.I.＝0.001-0.002)，即每1000个未感染细胞1至2个感染细胞。第12行(不含物质)充当病毒对照。最终的测试浓度是250-0.0005μM。在37℃/5％CO2中对所述板温育6天，即直到在病毒对照中所有的细胞被感染(100％致细胞病性作用[CPE])。接着，通过加入福尔马林和吉姆萨染液的混合物将孔进行固定和染色(30分钟)，用双蒸水进行洗涤并于50℃在干燥烘箱中进行干燥。然后使用高架显微镜视觉评估所述板(来自Technomara的噬斑倍增器)。
可以从测试板中获得下列数据CC50(NHDF)＝以μM表示的物质浓度，在该浓度上与未处理的细胞对照相比，没有观察到对细胞具有细胞抑制作用；EC50(HCMV)＝以μM表示的物质浓度，与未处理的病毒对照相比，其抑制CPE(细胞致病性作用)达50％；SI(选择性指数)＝CC50(NHDF)/EC50(HCMV)。
本发明化合物作用的代表性体外数据显示在表A中表A
本发明的化合物用于治疗HCMV感染的适合性可以在下列动物模型中显示HCMV异种移植物Gelfoam_模型动物5-6周龄的免疫缺陷小鼠(16-20g)，Fox Chase SCID-NOD或NOD.CB 17-Prkdc/J，获自商业饲种者(Taconic M&B，Denmark；Jackson，USA)。在无菌条件(包括垫料和食物)下将动物隔离饲养。
病毒培养将人巨细胞病毒(HCMV)，Davis或AD169毒株体外培养在人胚包皮成纤维细胞(NHDF细胞)上。在用0.01-0.03的感染复数(M.O.I)感染NHDF细胞后，5-10天后，收获病毒感染的细胞并且将其于-80℃在存在基本必需培养基(MEM)、20％胎牛血清(FCS)(v/v)，1％谷氨酰胺(v/v)，1％Pen/Srep(v/v)以及10％DMSO的情况下进行贮存。在将病毒感染的细胞系列稀释10倍后，在用吉姆萨甲醛溶液固定和染色后，在汇合NHDF细胞的24孔板上测定滴度。
海绵的制备，移植，处理和评估将1×1×1cm大小的胶原海绵(Gelfoam_；Peasel & Lorey，订单号407534；K.T.Chong等，Abstracts of 39thInterscience Conference on AntimicrobialAgents and Chemotherapy，1999，第439页)最初用磷酸缓冲盐溶液(PBS)湿润，通过脱气来将捕获的气泡去除，接着贮存在MEM，10％FCS(v/v)，1％谷氨酰胺(v/v)，1％Pen/Srep(v/v)中。在感染后3小时，将1×106病毒感染的NHDF细胞(用HCMV Davis或HCMV AD169感染，M.O.I＝0.03)进行脱附，并在20μl的MEM，10％FCS(v/v)，1％的谷氨酰胺(v/v)，1％Pen/Strep(v/v)中逐滴加入潮湿海绵中。将海绵温育3-4小时以便让细胞吸附。随后，在加入培养基(MEM，10％FCS(v/v)，1％谷氨酰胺(v/v)，1％Pen/Srep(v/v))后，将海绵温育过夜。对于移植而言，用阿佛丁或氯胺酮/赛拉嗪/azepromazine混合物对所述免疫缺陷小鼠进行麻醉，使用剃须刀将背部的毛皮去除，将表皮打开1-2cm，将未加载的和湿润的海绵移植在脊背部皮肤下。在移植后4-6小时，用组织胶粘剂或夹子闭合外科伤口，可以对小鼠进行第一次处理(在手术当天进行一次处理)。在随后的日子，在8天时期内进行一天3次(7.00h和14.00h和19.00h)、一天2次(8h和18h)或一天一次(9h)的物质的口服处理。每日剂量是例如1或3或10或30或100mg/kg体重，施用体积是10ml/kg体重。将物质以具有2％DMSO或另外协助所述物质溶解性的适合的混合物的0.5％的Tylose混悬液/PBS的形式进行配制，所述适合的混合物例如2％乙醇，2.5％Solutol，95.5％PBS。移植后10天和最后一次施用物质后约16小时，将动物无痛处死并且去除海绵。通过胶原酶(330U/1.5ml)消化，从海绵中释放病毒感染的细胞并且将其于-140℃在存在MEM，10％FCS(v/v)，1％的谷氨酰胺(v/v)，1％Pen/Strep(v/v)，10％DMSO的情况下贮存。在将病毒感染的细胞系列稀释10倍后，通过在用吉姆萨甲醛溶液固定和染色后，在汇合NHDF细胞的24孔板上测定滴度，进行评价。测定与安慰剂处理的对照组相比，在物质处理后，感染细胞或感染病毒颗粒(感染中心测定)的数量。统计学评估通过适合的计算机程序，诸如GraphPad Prism进行。
C.药物组合物的示范性实施方案可以将本发明的化合物以下列方式转化为药物制剂片剂组成100mg的实施例1的化合物，50mg的乳糖(一水合物)，50mg的玉米淀粉(天然的)，10mg的聚乙烯吡咯烷酮(PVP 25)(BASF，Ludwigshafen，德国)和2mg的硬脂酸镁。
片剂重量212mg。直径8mm，曲率半径12mm。
制备将活性成分、乳糖和淀粉的混合物用PVP在水中的5％浓度的溶液(m/m)成粒。接着，干燥所述颗粒，并将其混合以硬脂酸镁达5分钟。使用常规的压片机(见上述关于片剂的形成)压缩该混合物。用于所述压缩的压缩力的指导是15kN。
可以口服施用的混悬剂组成1000mg的实施例1的化合物，1000mg的乙醇(96％)，400mg的Rhodigel(FMC，宾夕法尼亚州，USA的黄原胶)和99g的水。
10ml的口服混悬剂等价于单一剂量的100mg的本发明化合物。
制备将Rhodigel悬浮在乙醇中，并将活性成分加入到混悬液中。在搅拌过程中，加入水。将所述混合物搅拌约6小时直到Rhodigel溶胀完全。
可以静脉内施用的溶液剂
组成10-500mg的实施例1的化合物，15g的聚乙二醇400和250g的注射用水。
制备将实施例1的化合物与聚乙二醇400一起伴随搅拌溶解于水中。通过过滤(孔径0.22μm)来对溶液进行灭菌，并将其在无菌条件下分配到热灭菌的输液瓶中。用输注塞和卷曲帽来封闭后者。
权利要求
1.下式的化合物 其中n表示数字1或2，R1表示氟、氯或三氟甲基，R2表示氢或C1-C6-烷基，其中烷基可以被1至2个取代基取代，其中所述取代基彼此独立地选自由下列各项组成的组羟基，氨基羰基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷基羰基，C1-C6-烷基氨基羰基，C3-C8-环烷基氨基羰基，C1-C6-烷基氨基羰基氨基羰基，C1-C6-烷基磺酰基氨基羰基，苯氧基，5-或6-元杂芳氧基，5-至7-元杂环基，5-或6-元杂芳基，5-至7-元杂环基羰基和5-或6-元杂芳基羰基，其中烷氧基又可以被取代基取代，其中所述取代基选自由羟基、苯基、5-至7-元杂环基和5-或6-元杂芳基组成的组，或R2表示C1-C6-烷基羰基，任选地一次(once)C1-C4-烷氧基-取代的C1-C6-烷基氨基羰基，或C3-C8-环烷基氨基羰基，其中烷基羰基可以被取代基取代，其中所述取代基选自由下列各项组成的组氨基，C1-C6-烷基氨基，C3-C8-环烷基氨基，和4-至7-元杂环基，R3表示卤素，氰基，甲氧基，一氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基或乙炔基，R4表示C1-C6-烷基或C3-C8-环烷基，其中烷基可以被1至3个取代基取代，其中所述取代基彼此独立地选自由下列各项组成的组卤素，羟基，氨基，氰基，三氟甲基，羟基羰基，氨基羰基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷基氨基，C1-C6-烷基羰基和C1-C6-烷氧羰基，并且其中环烷基可以被1至3个取代基取代，其中所述取代基彼此独立地选自由下列各项组成的组卤素，羟基，氨基，氰基，三氟甲基，羟基羰基，氨基羰基，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷基氨基，C1-C6-烷基羰基和C1-C6-烷氧羰基，R5和R6彼此独立地表示氢，甲基或乙基，R7和R8彼此独立地表示卤素，羟基，氰基，三氟甲基，一氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，C1-C3-烷基或C1-C3-烷氧基，R9表示氢，卤素，羟基，氰基，三氟甲基，一氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，C1-C3-烷基或C1-C3-烷氧基，或其盐、其溶剂合物或其盐的溶剂合物之一。
2.按照权利要求1的化合物，其特征在于它相应于下式 其中n表示数字1或2，R1表示氟、氯或三氟甲基，R2表示氢或C1-C6-烷基，其中烷基可以被1至2个取代基取代，其中所述取代基彼此独立地选自由下列各项组成的组羟基，氨基羰基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷基羰基，C1-C6-烷基氨基羰基，C3-C8-环烷基氨基羰基，C1-C6-烷基磺酰基氨基羰基，苯氧基，5-或6-元杂芳氧基，5-至7-元杂环基，5-或6-元杂芳基，5-至7-元杂环基羰基和5-或6-元杂芳基羰基，其中烷氧基又可以被取代基取代，其中所述取代基选自由羟基、苯基、5-至7-元杂环基和5-或6-元杂芳基组成的组，或R2表示C1-C6-烷基羰基，任选地一次C1-C4-烷氧基-取代的C1-C6-烷基氨基羰基，或C3-C8-环烷基氨基羰基，其中烷基羰基可以被取代基取代，其中所述取代基选自由下列各项组成的组氨基，C1-C6-烷基氨基，C3-C8-环烷基氨基，和4-至7-元杂环基，R3表示卤素，氰基，甲氧基，一氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基或乙炔基，R4表示C1-C6-烷基或C3-C8-环烷基，其中烷基可以被1至3个取代基取代，其中所述取代基彼此独立地选自由下列各项组成的组卤素，羟基，氨基，氰基，三氟甲基，羟基羰基，氨基羰基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷基氨基，C1-C6-烷基羰基和C1-C6-烷氧羰基，并且其中环烷基可以被1至3个取代基取代，其中所述取代基彼此独立地选自由下列各项组成的组卤素，羟基，氨基，氰基，三氟甲基，羟基羰基，氨基羰基，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷基氨基，C1-C6-烷基羰基和C1-C6-烷氧羰基，R5和R6彼此独立地表示氢，甲基或乙基，R7和R8彼此独立地表示卤素，羟基，氰基，三氟甲基，一氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，C1-C3-烷基或C1-C3-烷氧基，或其盐、其溶剂合物或其盐的溶剂合物之一。
3.按照权利要求2的化合物，其特征在于其对应于下式 其中n表示数字1或2，R1表示氟，R2表示氢或C1-C6-烷基，其中烷基可以被1或2个取代基取代，其中所述取代基彼此独立地选自由下列各项组成的组羟基，C1-C6-烷氧基，5-或6-元杂环基和5-或6-元杂环基羰基，其中烷氧基又可以被取代基取代，其中所述取代基选自由羟基和5-或6-元杂环基组成的组，或R2表示C1-C6-烷基羰基，其中烷基羰基被氨基取代基所取代，R3表示氟，氯，甲氧基，一氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基或乙炔基，R4表示C1-C4-烷基或C3-C5-环烷基，其中烷基可以被1至3个取代基取代，其中所述取代基彼此独立地选自由羟基和C1-C3-烷氧基组成的组，并且其中环烷基可以被1至3个取代基取代，其中所述取代基彼此独立地选自由卤素，羟基，三氟甲基，C1-C3-烷基，C1-C3-烷氧基组成的组，R5和R6彼此独立地表示氢或甲基，R7和R8彼此独立地表示氟，氯，氰基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，C1-C3-烷基或C1-C3-烷氧基。
4.按照权利要求2或3的化合物，其特征在于其对应于下式 其中n表示数字1或2，R1表示氟，R2表示氢或C1-C3-烷基，其中烷基可以被1或2个取代基取代，其中所述取代基彼此独立地选自由下列各项组成的组羟基，吗啉-2-基羰基，吗啉-3-基羰基，吗啉-4-基羰基，哌啶-1-基羰基，哌啶-2-基羰基，哌啶-3-基羰基，哌啶-4-基羰基，吡咯烷-2-基羰基，吡咯烷-3-基羰基和任选地用羟基取代基取代的C1-C3-烷氧基，或R2表示C1-C4-烷基羰基，其中烷基羰基被氨基取代基取代，R3表示氯，甲氧基，二氟甲氧基或三氟甲氧基，R4表示甲基，乙基或环丙基，其中乙基可以被1至3个氟取代基取代，并且其中环丙基可以被1至2个氟取代基取代，R5和R6彼此独立地表示氢或甲基，R7和R8彼此独立地表示氯，三氟甲基，三氟甲氧基或甲基。
5.制备按照权利要求1的式(Ic)的化合物的方法，其特征在于其中n，R1，R2，R3，R4，R5和R6具有权利要求1指定的含义的下式的化合物 与其中R7，R8和R9具有在权利要求1中指定的含义的下式的化合物反应
6.按照权利要求1至4中任一项的化合物，其用于治疗和/或预防疾病。
7.药物，其包含与惰性的、非毒性的药用赋形剂组合的按照权利要求1至4中任一项的化合物。
8.按照权利要求1至4中任一项的化合物在制备用于治疗和/或预防病毒感染的药物中的应用。
9.按照权利要求8的应用，其特征在于所述病毒感染是由人巨细胞病毒(HCMV)或另一种代表性的疱疹病毒所引起的感染。
10.按照权利要求7的药物，其用于治疗和/或预防病毒感染。
11.在人和动物中控制病毒感染的方法，其通过施用抗病毒有效量的至少一种按照权利要求1至4中任一项的化合物、按照权利要求7的药物或根据权利要求8或9获得的药物来进行。
全文摘要
本发明涉及取代的喹诺酮类和制备它们的方法，以及将它们用于制备治疗和/或预防疾病的药物的应用、特别是用作抗病毒剂的应用，所述抗病毒剂特别地针对巨细胞病毒。
文档编号C07D215/56GK101031557SQ200580031349
公开日2007年9月5日 申请日期2005年7月13日 优先权日2004年7月21日
发明者R·舍夫赫-卢普, H·齐默曼, K·亨宁格, D·保尔森, T·罗勒, D·朗, K·锡德, C·菲尔斯特纳, D·布吕克纳, J·克伯灵, M·鲍泽 申请人:艾库里斯有限及两合公司