调节鞘氨醇－1－磷酸(s1p)受体活性的方法和组合物的利记博彩app

专利名称：调节鞘氨醇－1－磷酸(s1p)受体活性的方法和组合物的利记博彩app
相关申请本申请要求2004年8月13日提交的60/601232号美国临时专利申请和2005年1月21日提交的60/646436号美国临时专利申请的优先权权益，这两个申请的全部内容在此引入作为参考。
背景技术：
鞘氨醇-1-磷酸(S1P)受体1-5组成了7种跨膜G-蛋白偶联受体家族。这些受体，称作S1P1到S1P5，通过与鞘氨醇-1-磷酸结合而激活，后者由鞘氨醇激酶催化鞘氨醇的磷酸化而产生。S1P是多种细胞过程所涉及的细胞表面受体，包括细胞增殖和分化、细胞存活、细胞侵入、淋巴细胞传送和细胞迁移。鞘氨醇-1-磷酸被发现存在于血浆和多种其它组织中，发挥自分泌和旁分泌作用，包括调节生长因子的分泌。
对动物施用S1P会导致淋巴细胞汇集在淋巴结和派伊尔淋巴集结处而不会发生淋巴细胞衰竭。据信在治疗与不适宜的免疫应答相关的疾病或症状包括移植排斥和自身免疫性疾病中具有潜在效用的这一活性，是通过S1P1受体的活化而进行的。在体内施用S1P也有副作用，包括低血压和心跳过缓，这被认为是由于通过一种或多种其它的S1P受体-S1P2到S1P5的信号传导。因此，现有技术中对那些作为对S1P1受体有效的选择性激动剂的化合物有很大需求。

发明内容
本发明涉及调节S1P1受体活性的化合物，这些化合物在治疗通过S1P1受体进行信号传导相关的症状中的应用，和包含这些化合物的药物组合物。
本发明的化合物具有独特的结构特征，较之现有技术的化合物，这种独特的结构令人惊奇地给这些化合物带来改善的性质。特别的，本发明化合物的特征在于具有取代的联苯部分。该联苯部分，在结构核心部分与酰胺键相连，提高了本文所描述的化合物对S1P1受体较之其它受体如S1P3受体的选择性。本发明化合物进一步具有与S1P1受体强有力结合的特性。
在一个实施方案中，本发明至少部分地涉及式I化合物及其药学上可接受的盐 其中R3和R4其中之一为C4-C20-烷基，C4-C20-烷氧基；具有4到20个原子链长的氧杂烷基、硫杂烷基或氮杂烷基基团，苯基或取代的苯基基团，苯氧基或取代的苯氧基基团，取代或未取代的芳基烷基基团，取代或未取代的芳基烷氧基基团，取代或未取代的杂芳基烷基基团；或取代或未取代的杂芳基烷氧基基团；另一个为氢、卤素、氰基、直链或支链C1-C6-烷基、直链或支链C1-C6-烷氧基、直链或支链卤素-C1-C6-烷基(例如三氟甲基)、直链或支链卤素-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、羧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-SO2或N(R)R’、其中R和R’各自独立地为氢、直链或支链C1-C6-烷基、直链或支链C1-C6-烷氧基、直链或支链卤素-C1-C6-烷基、直链或支链卤素-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、羧基-C1-C6-烷基或C1-C6-烷基-SO2；
R1、R2和R5各自独立地选自氢、卤素、氰基、直链或支链C1-C6-烷基、直链或支链C1-C6-烷氧基、直链或支链卤素-C1-C6-烷基(例如三氟甲基)、直链或支链卤素-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、羧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-SO2或N(R)R’，其中R和R’各自独立地为氢、直链或支链C1-C6-烷基、直链或支链C1-C6-烷氧基、直链或支链卤素-C1-C6-烷基、直链或支链卤素-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、羧基-C1-C6-烷基或C1-C6-烷基-SO2；Q为-CH2NR-，-CH2NR(CO)-，-NH(CO)-，-(CO)NH-，-(CO)-，-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-NRSO2-，-SO2-NR-或杂芳基，其中R为氢、或直链或支链C1-C6-烷基；R6为-OH、-CO2R9、-CH2＝CH(CO)OR9、-OPO2R10R11、-OPO3R10R11、-CH2PO3R10R11、-OPO2(S)R10R11或-C(Y)(X)PO3R10R11，其中X为羟基或卤原子(halide)且Y为氢或卤原子(halide)；或其它不限于下面所列的羧酸酯、磷酸酯或膦酸酯的电子等排体的类似物；R9为氢、直链或支链C1-C6-烷基、或取代或未取代的芳基基团；R10和R11各自独立地为氢、直链或支链C1-C6-烷基、取代或未取代的芳基基团或选自但并不限于下列前药
R7为氢、C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、芳基，或与R8一起形成C2-C5-亚烷基或C2-C5-亚烯基基团；R8为氢或C1-C6-烷基；和m和n各自独立地为0到3的整数；前提是当R4为C4-C20-烷基时，R1、R2、R3和R5中的至少一个不为氢；和当R3为C4-C20-烷基时，R1、R2、R4和R5中的至少一个不为氢。
在另一个实施方案中，本发明提供式II化合物及其药学上可接受的盐 其中R3和R4其中之一为C4-C20-烷基，C4-C20-烷氧基；具有4到20个原子链长的氧杂烷基、硫杂烷基或氮杂烷基基团，苯基或取代的苯基基团，苯氧基或取代的苯氧基基团，取代或未取代的芳基烷基基团，取代或未取代的芳基烷氧基基团，取代或未取代的杂芳基烷基基团；或取代或未取代的杂芳基烷氧基基团；和另一个为氢、卤素、氰基、直链或支链C1-C6-烷基、直链或支链C1-C6-烷氧基、直链或支链卤素-C1-C6-烷基、直链或支链卤素-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、羧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-SO2或N(R)R’，其中R和R’各自独立地为氢、直链或支链C1-C6-烷基、直链或支链C1-C6-烷氧基、直链或支链卤素-C1-C6-烷基、直链或支链卤素-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、羧基-C1-C6-烷基或C1-C6-烷基-SO2；R1、R2和R5各自独立地选自氢、卤素、氰基、直链或支链C1-C6-烷基、直链或支链C1-C6-烷氧基、直链或支链卤素-C1-C6-烷基、直链或支链卤素-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、羧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-SO2或N(R)R’，其中R和R’各自独立地为氢、直链或支链C1-C6-烷基、直链或支链C1-C6-烷氧基、直链或支链卤素-C1-C6-烷基、直链或支链卤素-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、羧基-C1-C6-烷基或C1-C6-烷基-SO2；Q为-CH2NR-、-CH2NR(CO)-、-NH(CO)-、-(CO)NH-、-(CO)-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRSO2-、-SO2-NR-或杂芳基，其中R为氢、或直链或支链C1-C6-烷基；R6为-OH、-CO2R9、-CH2＝CH(CO)OR9、-OPO2R10R11、-OPO3R10R11、-CH2PO3R10R11、-OPO2(S)R10R11或-C(Y)(X)PO3R10R11，其中X为羟基或卤原子且Y为氢或卤原子；或其它不限于下面所列的羧酸酯、磷酸酯或膦酸酯的电子等排体的类似物；R9为氢、直链或支链C1-C6-烷基、或取代或未取代的芳基基团；R10和R11各自独立地为氢、直链或支链C1-C6-烷基、取代或未取代的芳基基团，或选自但并不限于下列前药 R7为氢、C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、芳基，或与R8一起形成C2-C5-亚烷基基或C2-C5-亚烯基基团；R8为氢或C1-C6-烷基；和
m和n各自独立地为0到3的整数；前提是当R4为C4-C20-烷基时，R1、R2、R3和R5中的至少一个不为氢；和当R3为C4-C20-烷基时，R1、R2、R4和R5中的至少一个不为氢。
在另一个实施方案中，本发明提供式III化合物及其药学上可接受的盐 其中Het为杂芳基基团；R3和R4各自独立地为氢，C4-C20-烷基基团，C4-C20-烷氧基基团，或具有4到20个原子链长的氧杂烷基、硫杂烷基或氮杂烷基基团；苯基或取代的苯基基团；苯氧基或取代的苯氧基基团，取代或未取代的芳基烷基基团，取代或未取代的芳基烷氧基基团，取代或未取代的杂芳基烷基基团；或取代或未取代的杂芳基烷氧基基团；R1、R2和R5各自独立地为氢、卤素、直链或支链C1-C6-烷基、直链或支链C1-C6-烷氧基、直链或支链卤素-C1-C6-烷基、直链或支链卤素-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、羧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-SO2或N(R)R’，其中R和R’各自独立地为氢、直链或支链C1-C6-烷基、直链或支链C1-C6-烷氧基、直链或支链卤素-C1-C6-烷基、直链或支链卤素-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、羧基-C1-C6-烷基或C1-C6-烷基-SO2；
R6为-OH、-CO2R9、-CH2＝CH(CO)OR9、-OPO2R10R11、-OPO3R10R11、-CH2PO3R10R11、-OPO2(S)R10R11或-C(Y)(X)PO3R10R11，其中X为羟基或卤原子且Y为氢或卤原子；或其它不限于下面所列的羧酸酯、磷酸酯或膦酸酯的电子等排体的类似物；R9为氢、直链或支链C1-C6-烷基、或取代或未取代的芳基基团；R10和R11各自独立地为氢、直链或支链C1-C6-烷基、取代或未取代的芳基基团，或选自但并不限于下列前药 R7为氢、C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、芳基，或与R8一起形成C2-C5-亚烷基或C2-C5-亚烯基基团；R8为氢或C1-C6-烷基；m和n各自独立地为0到3的整数；前提是当R4为C4-C20-烷基时，R1、R2、R3和R5中的至少一个不为氢；和当R3为C4-C20-烷基时，R1、R2、R4和R5中的至少一个不为氢。
在一个优选的实施方案中，本发明提供式IV化合物及其药学上可接受的盐
其中L为烷氧基、共价键、取代或未取代的烷基、烷基羰基、硫醚、烷基磺酰基、烷基羰基氨基、烷基氨基羰基、烷基氧基羰基、烷基羰基氧基、或取代或未取代的杂芳基；Z和A各自独立地为取代或未取代的芳基，其中Z和A可以通过共价键、取代或未取代的烷基、NH、烷基氧基、O、硫醚、S、氨基羰基、羰基氨基、羰基氧基或氧基羰基相连接；R1、R2、R5和R12各自独立地选自氢、卤素、氰基、取代或未取代的芳基、直链或支链C1-C6-烷基、直链或支链C1-C6-烷氧基、直链或支链卤素-C1-C6-烷基、直链或支链卤素-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、羧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-SO2或N(R)R’，其中R和R’各自独立地为氢、直链或支链C1-C6-烷基、直链或支链C1-C6-烷氧基、直链或支链卤素-C1-C6-烷基、直链或支链卤素-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、羧基-C1-C6-烷基或C1-C6-烷基-SO2；Q为-CH2NR-、-CH2NR(CO)-、-NH(CO)-、-(CO)NH-、-(CO)-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRSO2-、-SO2-NR-或杂芳基，其中R为氢、或直链或支链C1-C6-烷基；R6为-OH、-CO2R9、-CH2＝CH(CO)OR9、-OPO2R10R11、-OPO3R10R11、-CH2PO3R10R11、-OPO2(S)R10R11或-C(Y)(X)PO3R10R11，其中X为羟基或卤原子且Y为氢或卤原子；或其它不限于下面所列的羧酸酯、磷酸酯或膦酸酯的电子等排体的类似物；R9为氢、直链或支链C1-C6-烷基、或取代或未取代的芳基基团；R10和R11各自独立地为氢、直链或支链C1-C6-烷基、取代或未取代的芳基基团，或选自但并不限于下列前药 R7为氢、C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、芳基，或与R8一起形成C2-C5-亚烷基或C2-C5-亚烯基基团；R8为氢或C1-C6-烷基；和m和n各自独立地为0到3的整数；前提是当R4为C4-C20-烷基时，R1、R2、R3和R5中的至少一个不为氢；和当R3为C4-C20-烷基时，R1，R2、R4和R5中的至少一个不为氢。
在又一个实施方案中，本发明包括一种治疗鞘氨醇-1-磷酸相关疾病的患者的方法。该方法包括对患者施用有效量的本发明化合物，例如式I化合物或本文描述的其它化合物，以此对患者进行与鞘氨醇-1-磷酸相关疾病的治疗。
在另一个实施方案中，本发明至少部分涉及一种药物组合物，其包含治疗有效量的本发明化合物，例如式I化合物或本文描述的其它化合物，和药学上可接受的载体。


图1的图表显示了本发明部分化合物的淋巴细胞减少实验的结果。
具体实施例方式
本发明提供的化合物是S1P1受体调节剂，并且优选是S1P1受体的激动剂。更优选的，该化合物是S1P1受体的选择性激动剂。除了S1P1调节剂化合物，本发明还提供包含这些化合物的药物组合物和利用这些化合物治疗与不适宜的免疫应答相关的症状例如移植排斥或自身免疫性疾病的方法。
定义本文所用的“烷基”基团包括具有一个或更多碳原子的饱和烃，包括直链烷基基团(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基，庚基、辛基、壬基、癸基等)、环烷基基团(或“环烷基”或“脂环”或“碳环”基团)(例如环丙基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等)、支链烷基基团(异丙基，叔丁基、仲丁基、异丁基等)和烷基取代的烷基基团(例如烷基取代的环烷基基团和环烷基取代的烷基基团)。“脂肪族基团”指包括具有直链或直链特征的有机部分，典型地具有1到22个碳原子。在复杂的结构中，链可以是支化、桥连或交联的。脂肪族基团包括烷基基团、烯基基团和炔基基团。
在某些实施方案中，直链或支链烷基基团在主链上可以具有30个或更少的碳原子，例如，C1-C30的直链或C3-C30的支链。在某些实施方案中，直链或支链烷基基团在主链上可以具有20个或更少的碳原子，例如，C1-C20的直链或C3-C20的支链，更优选18或更少。同样的，优选的环烷基基团在环结构上具有4-10个碳原子，更优选在环结构上有4-7个碳原子。术语“低级烷基”指链上有1-6个碳的烷基基团，和环结构上有3-6个碳的环烷基。
除非对碳原子数目另有说明，“低级脂肪族”、“低级烷基”、“低级烯基”等中所用的“低级”指具有至少一个且不超过8个碳原子的部分。在某些实施方案中，直链或支链低级烷基基团在主链上有6个或更少的碳原子(例如C1-C6的直链、C3-C6的支链)，更优选4个或更少。同样的，优选的环烷基基团在环结构上有3-8个碳原子，更优选5或6个。“C1-C6烷基”中的“C1-C6”指烷基基团包含1到6个碳原子。
另外，除非另有说明，术语“烷基”包括“未取代的烷基”和“取代的烷基”，后者指被取代基取代一个或多个主链碳上氢的烷基基团。这些取代基可以包括，例如，链烯基、炔基，卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷基氧基羰基氧基、芳基氧基、芳基氧基羰基氧基、羧酸盐、烷基羰基、芳基羰基、烷基氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫基羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸基(phosphonato)、次膦酸基(phosphinato)、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、亚氨基、硫氢基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸盐、硫酸盐、烷基亚硫酰基、磺酸基(sulfonato)、氨磺酰基、亚磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或芳香族(包括杂芳族)基团。
“芳基烷基”基团指被芳基基团取代的烷基基团(例如苯基甲基(即苄基))。“烷基芳基”基团指被烷基基团取代的芳基基团(如对甲基苯即(即对甲苯基))。“正烷基”基团指直链(非支链的)的未取代烷基基团。“亚烷基”基团指相应烷基基团的二价类似体。亚烷基基团的例子包括亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)、亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)和1-甲基亚乙基(-CH(CH3)CH2-)。术语“烯基”、“炔基”和“烯炔基”指与烷基相似的不饱和脂肪族基团，但各自包含至少一个碳碳双或三键。亚烯基基团的例子包括亚乙烯基(-CH＝CH-)、亚丙烯基(-CH＝CHCH2-)、2-亚丁烯基(-CH2CH＝CHCH2-)和1-甲基亚乙烯基(-C(CH3)CH-)。合适的烯基和炔基基团包括具有2到12个碳原子的基团，优选具有2到6个碳原子。
术语“芳香族基团”或“芳基基团”包括不饱和和芳香性环烃(如苄基或苯基)，以及含1个或更多环的不饱和和芳香性杂环。芳基基团也可通过键(如联苯)、不具有芳香性的脂族环或杂环而稠合或桥连形成多环系(如四氢化萘)。“亚芳基”基团指芳基基团的二价类似体。
术语“杂环基团”包括与碳环基团类似的闭合环结构，其中环中的一个或更多的碳原子为非碳元素，例如氮、硫或氧。杂环基团可以是饱和或不饱和的。此外，杂化基团(例如吡咯基、吡啶基、异喹啉基、喹啉基、嘌呤基、呋喃基)可能有芳香性，此时可称之为“杂芳基”或“杂芳族”基团。
除非另有规定，芳基和杂环(包括杂芳基)基团可以在一个或多个组成原子处被取代。杂芳族基团和杂脂族环基团的例子可有1到3个分离或稠合的环，每个环为3到约8元环，并具有一个或更多N、O或S杂原子。总之，术语“杂原子”包括除了碳或氢的任何元素的原子，其优选例子为包括氮、氧、硫和磷。杂环基团可以是饱和或不饱和或芳香性的。
杂环的例子包括，但不限于吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并苯硫基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基(benztriazolyl)苯并四唑基(benztetrazolyl)苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、indolenyl、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、亚甲基二氧苯基、吗啉基、1，5-二氮杂萘基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、phenoxathiinyl、吩噁嗪基、2，3-二氮杂萘基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、3，4-亚甲二氧苄基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、pyridinyl、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、苯硫基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和呫吨基。优选的杂环包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡咯烷基、咪唑基、吲哚基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、噁唑烷基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、羟吲哚基、苯并噁唑啉基和靛红(isatinoyl)基团。也包括包含以上杂环的稠环和螺环化合物。
常见的碳氢芳基基团为一个环的苯基。双环的碳氢芳基基团包括萘基、茚基、苯并环辛基、苯并环庚基、并环戊二烯基和薁基基团，以及部分氢化的类似物如2，3-二氢化茚基和四氢萘基。典型的三环碳氢芳基基团包括acephthylenyl、芴基、phenalenyl、菲基和蒽基基团。
芳基基团也包括杂单环芳基基团，如单环杂芳基基团，如噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、和哒嗪基基团，和氧化类似物如吡啶酮基、噁唑酮基、吡唑啉酮基、异噁唑酮基和噻唑酮基基团。相应的氢化(如非芳香性)杂单环基团包括吡咯烷、吡咯啉基，咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基和哌啶子基，哌嗪基，以及吗啉代和吗啉基基团。
芳基基团也包括稠合的双环杂芳基如吲哚基、异吲哚基、吲嗪基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、苯并吡喃基、异苯并吡喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹嗪基、异喹诺酮基、喹诺酮基、1，5-二氮杂萘基和蝶啶基基团，以及部分氢化的类似物如苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基和四氢吲哚基团。芳基基团也包括稠合的三环基团，如菲噁噻基(phenoxathiinyl)、咔唑基、菲啶基、吖啶基、 啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩嗯嗪基和二苯并呋喃基团。
典型的芳基基团包括取代或未取代的5-和6-元单环基团。另一方面，每一个芳基基团可以选自取代或未取代的苯基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基基团。更多的例子包括取代或未取代的苯基、1-萘基、2-萘基、二苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基团。
本文所用的“胺”或“氨基”指取代或未取代的基团-NRaRb，其中Ra和Rb各自独立地为氢、烷基、芳基或杂环基，或Ra和Rb与它们所连的氮原子一起形成有3到8个成环原子的环状基团。因此，术语“氨基”包括环状氨基基团如哌啶基(piperidinyl)或吡咯烷基，除非另有说明。因此，本文所用的术语“烷基氨基”指有氨基连接到其上的烷基。适宜的烷基氨基包括有1到约12个碳原子的基团，优选1到6个碳原子。术语氨基包括氮原子以共价键与至少一个碳原子或杂原子连接的化合物或基团。术语“二烷基氨基”包括氮原子与至少两个烷基连接的基团。术语“芳基氨基”和“二芳基氨基”包括氮原子分别与至少一个或两个芳基连接的基团。术语“烷基芳基氨基”指与至少一个烷基和至少一个芳基连接的氨基。术语“烃氨基烷基(alkaminoalkyl)”指用烷基氨基取代的烷基、烯基或炔基。术语“酰胺”或“氨基羰基”包括具有一个氮原子连接到羰基或硫羰基的碳上的化合物或基团。术语“氮杂烷基(azaalkyl)”指一个或多个-CH2-单元被-N(R)-基替代的烷基，其中R为氢或C1-C4-烷基。如果一个氮杂烷基基团包括两个或更多N(R)基团，则任何两个N(R)基团都被一个或更多的碳原子隔开。
术语“烷基硫基”或“硫杂烷氧基(thiaalkoxy)”指有巯基连接到其上的烷基。适宜的烷基硫基包括具有1到12个碳原子，优选1到6个碳原子的基团。术语“硫杂烷基(thiaalkyl)”指一个或多个-CH2-单元被硫原子替代的烷基。如果硫杂烷基包括两个或更多的硫原子，则任何两个硫原子都被被一个或更多的碳原子隔开。
本文所用的术语“烷基羰基”意为具有羰基连接到其上的烷基。
本文所用的术语“烷氧基”意为具有氧原子连接到其上的烷基。典型的烷氧基包括具有1到12个碳原子，优选1到6个碳原子的基团，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基或其类似。烷氧基的例子包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丙氧基、丁氧基和戊氧基。烷氧基可被如下基团取代烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸盐、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫基羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸基(phosphonato)，次膦酸基(phosphinato)、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、亚胺基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸盐、硫酸盐、烷基亚硫酰基、磺酸基、氨磺酰基、亚磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、或芳香性或杂芳香性基团。卤素取代的烷氧基的例子包括但不限于一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、一氯甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基等，以及全卤代的烷氧基。术语“氧杂烷基(oxaalkyl)”指有一个或多个-CH2-单元被氧原子替代的烷基。如果一个氧杂烷基包括两个或更多的氧原子，那么任何两个氧原子都被一个或更多的碳原子隔开。
术语“酰基氨基”包含具有氨基连接到酰基上的基团。例如，酰基氨基包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基。
术语“烷氧基烷基”、“烷基氨基烷基”和“硫基烷氧基烷基”包含如上所述的烷基，其中还包括替换烃主链上一个或更多碳原子的氧、氮或硫原子。
术语“羰基”或“羧基”包含具有一个碳原子以双键与氧原子相连的化合物或基团。含有羰基的部分的例子包括醛、酮、羧酸、酰胺、酯、酐等。
术语“醚”或“醚的”包括具有一个氧原子连接到两个碳原子上的化合物或基团。例如，醚或醚的基团包括“烷氧基烷基”，后者指以烷氧基取代的烷基、烯基或炔基。
术语“硝基”意指-NO2；术语“卤素”或“卤素”或“卤代(halo)”指-F、-Cl、-Br或-I；术语“硫醇”、“硫代”或“巯基”指SH；和术语“氢氧基”或“羟基”指-OH。
术语“酰基”指通过其碳原子与氢相连(例如甲酰基)、与脂族基团相连(例如乙酰基)、与芳香族基团相连(例如苯甲酰基)的羰基以及其它类似物。术语“取代的酰基”包括，其中一个或更多碳原子上的一个或更多氢原子被例如下面的基团取代的酰基烷基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸盐、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸基(phosphonato)、次膦酸基(phosphinato)、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、亚胺基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫基羧酸盐、硫酸盐、烷基亚硫酰基、磺酸基(sulfonato)、氨磺酰基、亚磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、或芳族或杂芳族基团。
除非另有说明，本发明的化合物的化学部分，包括上面已讨论的那些基团，可以是“取代或未取代的”。在一些实施方案中，术语“取代的”指基团上有取代基而非氢在其上(如，在大多数情况下，替代氢原子)，使得分子能实行其预期的功能。取代基的例子选自直链或支链烷基(优选C1-C5)、环烷基(优选C3-C8)、烷氧基(优选C1-C6)、硫烷基(优选C1-C6)、烯基(优选C2-C6)、炔基(优选C2-C6)、杂环基、碳环基、芳基(如苯基)、芳氧基(如苯氧基)、芳烷基(如苄基)、芳氧基烷基(如苯氧烷基)、芳乙酰氨基、烷基芳基、杂芳烷基、烷基羰基和芳基羰基，或其它如酰基、杂芳基羰基和杂芳基，以及(CR′R″)0-3NR′R″(如-NH2)、(CR′R″)0-3CN(如-CN)、-NO2、卤素(如-F、-Cl、-Br或-I)、(CR′R″)0-3C(卤素)3(如-CF3)、(CR′R″)0-3CH(卤素)2、(CR′R″)0-3CH2(卤素)、(CR′R″)0-3CONR′R″、(CR′R″)0-3(CNH)NR′R″、(CR′R″)0-3S(O)1-2NR′R″、(CR′R″)0-3CHO、(CR′R″)0-3O(CR′R″)0-3H、(CR′R″)0-3S(O)0-3R′(如-SO3H)、(CR′R″)0-3O(CR′R″)0-3H(如-CH2OCH3和-OCH3)、(CR′R″)0-3S(CR′R″)0-3H(如-SH和-SCH3)、(CR′R″)0-3OH(如-OH)、(CR′R″)0-3COR′、(CR′R″)0-3(取代或未取代的苯)、(CR′R″)0-3(C3-C8环烷基)、(CR′R″)0-3CO2R′(如-CO2H)和(CR′R″)0-3OR′基团，其中R′和R″各自独立地为氢、C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基或芳基；或天然存在的氨基酸的侧链。
在另一个实施方案中，取代基可以选自直链或支链烷基(优选C1-C5)、环烷基(优选C3-C8)、烷氧基(优选C1-C6)、硫烷基(优选C1-C6)、烯基(优选C2-C6)、炔基(优选C2-C6)、杂环基、碳环基、芳基(如苯基)、芳氧基(如苯氧基)、芳烷基(如苄基)、芳氧烷基(如苯氧烷基)、芳乙酰氨基、烷芳基、杂芳烷基、烷基羰基和芳基羰基，或其它如酰基、杂芳羰基、或杂芳基、(CR′R″)0-10NR′R″(如-NH2)、CR′R″)0-10CN(如-CN)、NO2、卤素(如F、Cl、Br或I)、(CR′R″)0-10C(卤素)3(如-CF3)、(CR′R″)0-10CH(卤素)2、(CR′R″)0-10CH2(卤素)、(CR′R″)0-10CONR′R″、(CR′R″)0-10(CNH)NR′R″、(CR′R″)0-10S(O)1-2NR′R″、(CR′R″)0-10CHO、(CR′R″)0-10O(CR′R″)0-10H、(CR′R″)0-10S(O)0-3R′(如-SO3H)、(CR′R″)0-10O(CR′R″)0-10H(如-CH2OCH3和-OCH3)、(CR′R″)0-10S(CR′R″)0-3H(如-SH和-SCH3)、(CR′R″)0-10OH(如-OH)、(CR′R″)0-10COR′、(CR′R″)0-10(取代或未取代的苯)、(CR′R″)0-10(C3-C8环烷基)、(CR′R″)0-10CO2R′(如-CO2H)和(CR′R″)0-10OR′基团，或天然存在的氨基酸的侧链；其中R′和R″各自独立地为氢、C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基或芳基，或R′和R″一起成亚苄基或-(CH2)2O(CH2)2-基团。
可以理解的是“取代”或“被取代”包括隐含条件，即该取代应与取代原子和取代基所允许的化学价相一致，并且该取代产生稳定的化合物，如不会自发进行重排、环化、消除反应等而转变的化合物。本文所用的术语“取代的”指包括有机化合物所有可能的取代基。广义而言，可能的取代基包括有机化合物非环的和成环的、支链或非支链的、碳环和杂环的、芳香性和非芳香性的取代基。可能的取代基可以是一个或多个。
在一些实施方案中，“取代基”可以选自例如卤素、三氟甲基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、C1-C6烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、芳硫基、杂环即芳烷基和芳基(包括杂芳基)。
本发明的化合物在一个实施方案中，本发明至少部分涉及式I化合物及其药学上可接受的盐 其中R3和R4其中之一为C4-C20-烷基，C4-C20-烷氧基；具有4到20个原子链长的氧杂烷基、硫杂烷基或氮杂烷基基团，苯基或取代的苯基基团，苯氧基或取代的苯氧基基团，取代或未取代的芳基烷基基团，取代或未取代的芳基烷氧基基团，取代或未取代的杂芳基烷基基团；或取代或未取代的杂芳基烷氧基基团；和另一个为氢、卤素、氰基、直链或支链C1-C6-烷基、直链或支链C1-C6-烷氧基、直链或支链卤素-C1-C6-烷基、直链或支链卤素-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、羧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-SO2或N(R)R’，其中R和R’各自独立地为氢、直链或支链C1-C6-烷基、直链或支链C1-C6-烷氧基、直链或支链卤素-C1-C6-烷基、直链或支链卤素-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、羧基-C1-C6-烷基或C1-C6-烷基-SO2；R1、R2和R5各自独立地选自氢、卤素、氰基、直链或支链C1-C6-烷基、直链或支链C1-C6-烷氧基、直链或支链卤素-C1-C6-烷基、直链或支链卤素-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、羧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-SO2或N(R)R’，其中R和R’各自独立地为氢、直链或支链C1-C6-烷基、直链或支链C1-C6-烷氧基、直链或支链卤素-C1-C6-烷基、直链或支链卤素-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、羧基-C1-C6-烷基或C1-C6-烷基-SO2；Q为-CH2NR-、-CH2NR(CO)-、-NH(CO)-、-(CO)NH-、-(CO)-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRSO2-、-SO2-NR-或杂芳基，其中R为氢、或直链或支链C1-C6-烷基；R6为-OH、-CO2R9、-CH2＝CH(CO)OR9、-OPO2R10R11、-OPO3R10R11、-CH2PO3R10R11、-OPO2(S)R10R11或-C(Y)(X)PO3R10R11，其中X为羟基或卤原子且Y为氢或卤原子；或其它不限于下面所列的羧酸酯、磷酸酯或膦酸酯的电子等排体的类似物；R9为氢、直链或支链C1-C6-烷基、或取代或未取代的芳基基团；R10和R11各自独立地为氢、直链或支链C1-C6-烷基、取代或未取代的芳基基团，或选自但并不限于下列前药
R7为氢、C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、芳基，或与R8一起形成C2-C5-亚烷基或C2-C5-亚烯基基团；R8为氢或C1-C6-烷基；和m和n各自独立地为0到3的整数；前提是当R4为C4-C20-烷基时，R1、R2、R3和R5中的至少一个不为氢；和当R3为C4-C20-烷基时，R1、R2、R4和R5中的至少一个不为氢；前提是当Q为NH(C＝O)、O或杂芳基，R6是-OH；n是1-4；R1、R2、R3、R4和R5中之一是C1-C18烷基、C2-C18烯基、C2-C18炔基、C5-C18烷氧基、(CH2)1-10O(CH2)1-10、C5-C10(芳基)、C5-C10(芳基)(C1-C10烷基)、C5-C10(杂芳基)、C5-C10(杂芳基)(C1-C10烷基)、C5-C10环烷基、C5-C10(环烷基)-(C1-C5烷基)、C5-C10烷氧基(芳基)、C5-C10烷氧基(芳基)(C1-C10烷基)、C5-C10烷氧基(杂芳基)、C5-C10烷氧基(杂芳基) (C1-C10烷基)、C5-C10烷氧基(环烷基)、或C5-C10烷氧基(环烷基)(C1-C10烷基)；且R1、R2、R3、R4和R5其中之一为氢、卤素、NH2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基氰基或C1-C6烷硫基时，R8不为氢；前提是当Q为杂芳基，R1、R2、R3、R4和R5其中之一是烷基、烯基、炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、烷基(任选取代的芳基)、芳烷基、或芳烷基(任选取代的(芳基))；R8是氢；n是1时；R6不为OH；和前提是当Q为NH(C＝O)，R6是OH，R1、R2、R3、R4和R5各自独立地为卤素、氢、氨基或烷基时，R8不为氢。
在另一个实施方案中，R1是氢。在又一个实施方案中，R2是氢、烷基或卤素(如氟、溴、氯或碘)。
在另一个实施方案中，R3是取代或未取代的烷基或环烷基。烷基R3可以被任何允许式I化合物实现其既定功效-如调节鞘氨醇1-磷酸受体-的取代基所取代。这些取代基的例子包括卤素和羟基。其它烷基R3的可能的取代基例子包括取代或未取代的芳基硫醚、烷基硫醚、烷基亚砜基、芳基亚砜基、芳基磺酰基和烷基磺酰基。
在另一个实施方案中，R3是取代或未取代的烷氧基或环烷氧基(如C1-C20烷氧基)。在另一个实施方案中，R3为取代的烷氧基，并被一个或更多的取代或未取代芳基所取代。这些芳基可进一步被任何允许本发明化合物实现其既定功效-如调节鞘氨醇1磷酸受体-的取代基所取代。这些取代基的例子包括烷氧基，如甲氧基、乙氧基和丙氧基。这些烷氧基可进一步被任意取代基，如卤素、羟基、氰基，和本文中所述的其它取代基所取代。
在另一个实施方案中，R3是取代或未取代的芳烷基，如取代或未取代的苯氧基。而且，苯氧基可进一步被允许本发明化合物实现其既定功效的取代基所取代。这些取代基的例子包括取代或未取代的烷基、或取代或未取代的芳基。可用于取代作为苯氧基的R3的芳基的例子包括取代或未取代的苯基。这些苯基的取代基的例子包括卤素、氰基、烷氧基、烷基或任何本文中所描述的其它取代基。
在另一个实施方案中，R3是取代或未取代的芳基或杂芳基。作为取代的芳基或杂芳基，R3可进一步被一个或多个卤素如氟、氯、溴或碘所取代。也可被任何本文中所描述的其它取代基所取代。
在又一个实施方案中，R3是取代或未取代的烷基氨基羰基、或取代或未取代的芳基氨基羰基。在又一个实施方案中，R3是取代或未取代的芳基羰基、取代或未取代的烷基羰基、取代或未取代的芳基烷基羰基。
在另一个实施方案中，R4是氢、氰基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基。在又一个实施方案中，R5是氢、取代或未取代的烷基或卤素。R4和R5可以被任何本文中所描述的取代基所取代，由此式I化合物能够实现其既定功效，如调节鞘氨醇1-磷酸受体。
在又一个实施方案中，Q是-NH-CO-或-CO-NH-。在又一个实施方案中，Q是取代或未取代的芳基，如苯基或杂芳基。作为杂芳基的Q基的例子包括吡啶基、吲哚基、咪唑基、呋喃基，和包含N、S和O的其它杂芳基。
在另一个实施方案中，Q是羰基或硫羰基。
在另一个实施方案中，Q是CH2NR-、-CH2NR(CO)、-NRSO2-或-SO2-NR。
在另一个实施方案中，R6是氢、烷氧基或烷基醚基。在又一个实施方案中，R6是羟基、取代或未取代的烷基。R6可被任何允许最终的式I化合物实现其既定功效的取代基所取代。在另一个实施方案中，R6是取代或未取代的芳氧基。作为取代或未取代的芳氧基，R6的例子包括取代或未取代的苯氧基。这些苯氧基可进一步被取代，如被一个或更多的取代或未取代的烷基所取代。
在又一个实施方案中，R6是磷酸酯、烷基磷酸酯、环烷基磷酸酯、膦酸酯、硫代磷酸酯、烷基硫代磷酸酯、环烷基硫代磷酸酯、或硫代膦酸盐。R6的其它例子包括羧酸、取代和未取代的烷基酯和芳基酯。
在又一个实施方案中，R7是氢、或取代或未取代的烷基。作为烷基的R7的取代基例子包括羟基。
在又一个实施方案中，R8是氢、羟基、或取代或未取代的烷基。
在一个实施方案中，本发明提供式II化合物及其药学上可接受的盐
在第一组式II化合物中，R4为C4-C20-烷氧基，具有4到20个原子链长的氧杂烷基、硫杂烷基或氮杂烷基基团；苯基或取代的苯基基团，苯氧基或取代的苯氧基基团，取代或未取代的芳基烷基基团，取代或未取代的芳基烷氧基基团，取代或未取代的杂芳基烷基基团；或取代或未取代的杂芳基烷氧基基团。R1、R2、R3和R5各自独立地选自氢、卤素、直链或支链C1-C6-烷基、直链或支链C1-C6-烷氧基、直链或支链卤素-C1-C6-烷基、直链或支链卤素-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、羧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-SO2和N(R)R’，其中R和R’各自独立地为氢、卤素、直链或支链C1-C6-烷基、直链或支链C1-C6-烷氧基、直链或支链卤素-C1-C6-烷基、直链或支链卤素-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、羧基-C1-C6-烷基或C1-C6-烷基-SO2；R6为-OH、-CO2R9、-CH2＝CH(CO)OR9、-OPO2R10R11、-OPO3R10R11、-CH2PO3R10R11、-OPO2(S)R10R11或-C(Y)(X)PO3R10R11，其中X为羟基或卤化物且Y为氢或卤原子；或其它不限于下面所列的羧酸酯、磷酸酯或膦酸酯的电子等排体的类似物；R9为氢、直链或支链C1-C6-烷基、或取代或未取代的芳基基团；R10和R11各自独立地为氢、直链或支链C1-C6-烷基、取代或未取代的芳基基团，或选自但并不限于下列前药
R7为氢、C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基或芳基。R8为氢或C1-C6-烷基。R7与R8也可一起形成C2-C5-亚烷基或C2-C5-亚烯基基团；m和n各自独立地为0到3的整数；前提是当R4为C4-C20-烷基时，R1、R2、R3和R5中的至少一个不为氢；和当R3为C4-C20-烷基时，R1、R2、R4和R5中的至少一个不为氢。
在第二组式II化合物中，R3为C4-C20-烷氧基，具有4到20个原子链长的氧杂烷基、硫杂烷基或氮杂烷基基团，苯基或取代的苯基基团，苯氧基或取代的苯氧基基团，取代或未取代的芳基烷基基团，取代或未取代的芳基烷氧基基团，取代或未取代的杂芳基烷基基团，或取代或未取代的杂芳基烷氧基基团。R1、R2、R4和R5各自独立地选自氢、卤素、直链或支链C1-C6-烷基、直链或支链C1-C6-烷氧基、直链或支链卤素-C1-C6-烷基、直链或支链卤素-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、羧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-SO2和N(R)R’，其中R和R’各自独立地为氢、卤素、直链或支链C1-C6-烷基、直链或支链C1-C6-烷氧基、直链或支链卤素-C1-C6-烷基、直链或支链卤素-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、羧基-C1-C6-烷基或C1-C6-烷基-SO2。R6为-OH、-CO2R9、-CH2＝CH(CO)OR9、-OPO2R10R11、-OPO3R10R11、-CH2PO3R10R11、-OPO2(S)R10R11或-C(Y)(X)PO3R10R11，其中X为羟基或卤化物且Y为氢或卤原子；或其它不限于下面所列的羧酸酯、磷酸酯或膦酸酯的电子等排体的类似物；R9为氢、直链或支链C1-C6-烷基、或取代或未取代的芳基基团；R10和R11各自独立地为氢、直链或支链C1-C6-烷基、取代或未取代的芳基基团，或选自但并不限于下列前药 R7为氢、C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基或芳基。R8为氢或C1-C6-烷基。R7与R8也可一起形成C2-C5-亚烷基或C2-C5-亚烯基基团；m和n各自独立地为0到3的整数；前提是当R4为C4-C20-烷基时，R1、R2、R3和R5中的至少一个不为氢；和当R3为C4-C20-烷基时，R1、R2、R4和R5中的至少一个不为氢；和其药学上可接受的盐。
在第三组式II化合物中，R3为C4-C20-烷基，且R1、R2、R4和R5各自独立地选自氢、卤素、直链或支链C1-C6-烷基、直链或支链C1-C6-烷氧基、直链或支链卤素-C1-C6-烷基、直链或支链卤素-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、羧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-SO2或N(R)R’，其中R和R’各自独立地为氢、卤素、直链或支链C1-C6-烷基、直链或支链C1-C6-烷氧基、直链或支链卤素-C1-C6-烷基、直链或支链卤素-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、羧基-C1-C6-烷基或C1-C6-烷基-SO2，前提是R1、R2、R4和R5中的至少一个不为氢。R6为-OH、-CO2R9、-CH2＝CH(CO)OR9、-OPO2R10R11、-OPO3R10R11、-CH2PO3R10R11、-OPO2(S)R10R11或-C(Y)(X)PO3R10R11，其中X为羟基或卤化物且Y为氢或卤原子；或其它不限于下面所列的羧酸酯、磷酸酯或膦酸酯的电子等排体的类似物；R9为氢、直链或支链C1-C6-烷基、或取代或未取代的芳基基团；R10和R11各自独立地为氢、直链或支链C1-C6-烷基、取代或未取代的芳基基团，或选自但并不限于下列前药 R7为氢、C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基或芳基。R8为氢或C1-C6-烷基。R7与R8也可一起形成C2-C5-亚烷基或C2-C5-亚烯基基团；m和n各自独立地为0到3的整数；前提是当R4为C4-C20-烷基时，R1、R2、R3和R5中的至少一个不为氢；和当R3为C4-C20-烷基时，R1、R2、R4和R5中的至少一个不为氢；和其药学上可接受的盐。
在第四组式II化合物中，R4为C4-C20-烷基；R1、R2、R3和R5各自独立地选自氢、卤素、直链或支链C1-C6-烷基、直链或支链C1-C6-烷氧基、直链或支链卤素-C1-C6-烷基、直链或支链卤素-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、羧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-SO2和N(R)R’，其中R和R’各自独立地为氢、直链或支链C1-C6-烷基、直链或支链C1-C6-烷氧基、直链或支链卤素-C1-C6-烷基、直链或支链卤素-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、羧基-C1-C6-烷基或C1-C6-烷基-SO2，前提是R1、R2、R3和R5中的至少一个不为氢。R6为-OH、-CO2R9、-CH2＝CH(CO)OR9、-OPO2R10R11、-OPO3R10R11、-CH2PO3R10R11、-OPO2(S)R10R11或-C(Y)(X)PO3R10R11，其中X为羟基或卤化物且Y为氢或卤原子；或其它不限于下面所列的羧酸酯、磷酸酯或膦酸酯的电子等排体的类似物；R9为氢、直链或支链C1-C6-烷基、或取代或未取代的芳基基团；R10和R11各自独立地为氢、直链或支链C1-C6-烷基、取代或未取代的芳基基团，或选自但并不限于下列前药 R7为氢、C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基或芳基。R8为氢或C1-C6-烷基。R7与R8也可一起形成C2-C5-亚烷基或C2-C5-亚烯基基团；m和n各自独立地为0到3的整数；前提是当R4为C4-C20-烷基时，R1、R2、R3和R5中的至少一个不为氢；和当R3为C4-C20-烷基时，R1、R2、R4和R5中的至少一个不为氢；和其药学上可接受的盐。
优选的本发明化合物的一个亚组是式IV化合物及其药学上可接受的盐
其中L是烷氧基、共价键、取代或未取代的烷基、烷基羰基、硫醚、烷基磺酰基、烷基羰基氨基、烷基氨基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、或取代或未取代的杂芳基；Z和A各自独立地为取代或未取代的芳基，其中Z和A可以通过共价键、取代或未取代的烷基、NH、烷氧基、O、硫醚、S、氨基羰基、羰基氨基、羰基氧基或氧基羰基连接；R1、R2、R5和R12各自独立地选自氢、卤素、氰基、取代或未取代的芳基、直链或支链C1-C6-烷基、直链或支链C1-C6-烷氧基、直链或支链卤素-C1-C6-烷基、直链或支链卤素-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、羧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-SO2或N(R)R’，其中R和R’各自独立地为氢、直链或支链C1-C6-烷基、直链或支链C1-C6-烷氧基、直链或支链卤素-C1-C6-烷基、直链或支链卤素-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、羧基-C1-C6-烷基或C1-C6-烷基-SO2；Q为-CH2NR-、-CH2NR(CO)-、-NH(CO)-、-(CO)NH-、-(CO)-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRSO2-、-SO2-NR-或杂芳基，其中R为氢、或直链或支链C1-C6-烷基；R6为-OH、-CO2R9、-CH2＝CH(CO)OR9、-OPO2R10R11、-OPO3R10R11、-CH2PO3R10R11、-OPO2(S)R10R11或-C(Y)(X)PO3R10R11，其中X为羟基或卤原子且Y为氢或卤原子；或其它不限于下面所列的羧酸酯、磷酸酯或膦酸酯的电子等排体的类似物；R9为氢、直链或支链C1-C6-烷基、或取代或未取代的芳基基团；R10和R11各自独立地为氢、直链或支链C1-C6-烷基、取代或未取代的芳基基团，或选自但并不限于下列前药 R7为氢、C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、芳基，或与R8一起形成C2-C5-亚烷基或C2-C5-亚烯基基团；R8为氢或C1-C6-烷基；和m和n各自独立地为0到3的整数；前提是当R4为C4-C20-烷基时，R1、R2、R3和R5中的至少一个不为氢；和当R3为C4-C20-烷基时，R1、R2、R4和R5中的至少一个不为氢。
在又一个实施方案中，本发明提供式V化合物
在第一组式V化合物中，R3为C6-C12-烷氧基，或具有6到12个原子链长的氧杂烷基、硫杂烷基或氮杂烷基基团，苯基或C1-C6烷基苯基，苯氧基或C1-C6烷基苯氧基基团，取代或未取代的芳基烷基基团，取代或未取代的芳基烷氧基基团，取代或未取代的杂芳基烷基基团；或取代或未取代的杂芳基烷氧基基团。R1、R2、R4和R5各自独立地选自氢、卤素、直链或支链C1-C6-烷基、直链或支链C1-C6-烷氧基、直链或支链卤素-C1-C6-烷基、直链或支链卤素-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、羧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-SO2和N(R)R’，其中R和R’各自独立地为氢、直链或支链C1-C6-烷基、直链或支链C1-C6-烷氧基、直链或支链卤素-C1-C6-烷基、直链或支链卤素-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、羧基-C1-C6-烷基或C1-烷基-SO2。R6为-OH、-CO2R9、-CH2＝CH(CO)OR9、-OPO2R10R11、-OPO3.R10R11、-CH2PO3R10R11、-OPO2(S)R10R11或-C(Y)(X)PO3R10R11，其中X为羟基或卤原子且Y为氢或卤原子；或其它不限于下面所列的羧酸酯、磷酸酯或膦酸酯的电子等排体的类似物；R9为氢、直链或支链C1-C6-烷基、或取代或未取代的芳基基团；R10和R11各自独立地为氢、直链或支链C1-C6-烷基、取代或未取代的芳基基团，或选自但并不限于下列前药 在第二组式V化合物中，R4为C6-C12-烷氧基，或具有6到12个原子链长的氧杂烷基、硫杂烷基或氮杂烷基基团，苯基或C1-C6烷基苯基，苯氧基或C1-C6烷基苯氧基基团，取代或未取代的芳基烷基基团，取代或未取代的芳基烷氧基基团，取代或未取代的杂芳基烷基基团；或取代或未取代的杂芳基烷氧基基团。R1、R2、R3和R5各自独立地选自氢、卤素、直链或支链C1-C6-烷基、直链或支链C1-C6-烷氧基、直链或支链卤素-C1-C6-烷基、直链或支链卤素-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、羧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-SO2和N(R)R’，其中R和R’各自独立地为氢、直链或支链C1-C6-烷基、直链或支链C1-C6-烷氧基、直链或支链卤素-C1-C6-烷基、直链或支链卤素-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、羧基-C1-C6-烷基或C1-C6-烷基-SO2。R6为-OH、-CO2R9、-CH2＝CH(CO)OR9、-OPO2R10R11、-OPO3R10R11、-CH2PO3R10R11、-OPO2(S)R10R11或-C(Y)(X)PO3R10R11，其中X为羟基或卤化物且Y为氢或卤原子；或其它不限于下面所列的羧酸酯、磷酸酯或膦酸酯的电子等排体的类似物；R9为氢、直链或支链C1-C6-烷基、或取代或未取代的芳基基团；R10和R11各自独立地为氢、直链或支链C1-C6-烷基、取代或未取代的芳基基团，或选自但并不限于下列前药 在第三组式V化合物中，R3为C6-C12-烷基；R1、R2、R4和R5各自独立地选自氢、卤素、直链或支链C1-C6-烷基、直链或支链C1-C6-烷氧基、直链或支链卤素-C1-C6-烷基、直链或支链卤素-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、羧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-SO2或N(R)R’，其中R和R’各自独立地为氢、直链或支链C1-C6-烷基、直链或支链C1-C6-烷氧基、直链或支链卤素-C1-C6-烷基、直链或支链卤素-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、羧基-C1-C6-烷基或C1-C6-烷基-SO2，且R1、R2、R4和R5中的至少一个不为氢。R6为-OH、-CO2R9、-CH2＝CH(CO)OR9、-OPO2R10R11、-OPO3R10R11、-CH2PO3R10R11、-OPO2(S)R10R11或-C(Y)(X)PO3R10R11，其中X为羟基或卤原子且Y为氢或卤原子；或其它不限于下面所列的羧酸酯、磷酸酯或膦酸酯的电子等排体的类似物；R9为氢、直链或支链C1-C6-烷基、或取代或未取代的芳基基团；R10和R11各自独立地为氢、直链或支链C1-C6-烷基、取代或未取代的芳基基团，或选自但并不限于下列前药 前提是当R4为C4-C20-烷基时，R1、R2、R3和R5中的至少一个不为氢；和当R3为C4-C20-烷基时，R1、R2、R4和R5中的至少一个不为氢；和其药学上可接受的盐。
在第四组式V化合物中，R4为C6-C12-烷基；R1、R2、R3和R5各自独立地选自氢、卤素、直链或支链C1-C6-烷基、直链或支链C1-C6-烷氧基、直链或支链卤素-C1-C6-烷基、直链或支链卤素-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、羧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-SO2和N(R)R’，其中R和R’各自独立地为氢、直链或支链C1-C6-烷基、直链或支链C1-C6-烷氧基、直链或支链卤素-C1-C6-烷基、直链或支链卤素-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、羧基-C1-C6-烷基或C1-C6-烷基-SO2，且R1、R2、R3和R5中的至少一个不为氢。R6为-OH、-CO2R9、-CH2＝CH(CO)OR9、-OPO2R10R11、-OPO3R10R11、-CH2PO3R10R11、-OPO2(S)R10R11或-C(Y)(X)PO3R10R11，其中X为羟基或卤原子且Y为氢或卤原子；或其它不限于下面所列的羧酸酯、磷酸酯或膦酸酯的电子等排体的类似物；R9为氢、直链或支链C1-C6-烷基、或取代或未取代的芳基基团；R10和R11各自独立地为氢、直链或支链C1-C6-烷基、取代或未取代的芳基基团，或选自但并不限于下列前药 式I化合物具有如下式V或式VI所示的立体化学，其中R1-R8具有如式I所述的含义
在式VI化合物的第一个亚组中，R4是CH3(CH2)7-O-或CH3(CH2)6-O-；和R1、R2、R3和R5各自独立地选自氢、甲基、氯、氟和甲氧基。在一个优选的实施方案中，R1、R2、R3和R5中的至少一个不为氢。
在式VI化合物的第二个亚组中，R3是CH3(CH2)7-O-或CH3(CH2)6-O-；和R1、R2、R4和R5各自独立地选自氢、甲基、氯、氟、三氟甲基和甲氧基。在一个优选的实施方案中，R1、R2、R4和R5中的至少一个不为氢。
在式VI化合物的第三个亚组中，R4是CH3(CH2)8-或CH3(CH2)7-；和R1、R2、R3和R5各自独立地选自氢、甲基、氯、氟、三氟甲基和甲氧基，前提是R1、R2、R3和R5中的至少一个不为氢。
在式VI化合物的第四个亚组中，R3是CH3(CH2)8-或CH3(CH2)7-；和R1、R2、R4和R5各自独立地选自氢、甲基、氯、氟、三氟甲基和甲氧基，前提是R1、R2、R4和R5中的至少一个不为氢。
在式VII化合物的第一个亚组中，R4是CH3(CH2)7-O-或CH3(CH2)6-O-；和R1、R2、R3和R5各自独立地选自氢、甲基、氯、氟和甲氧基。在一个优选的实施方案中，R1、R2、R3和R5中的至少一个不为氢。
在式VII化合物的第二个亚组中，R3是CH3(CH2)7-O-或CH3(CH2)6-O-；和R1、R2、R4和R5各自独立地选自氢、甲基、氯、氟、三氟甲基和甲氧基。在一个优选的实施方案中，R1、R2、R4和R5的至少一个不为氢。
在式VIII化合物的第三个亚组中，R4是CH3(CH2)8-或CH3(CH2)7-；和R1、R2、R3和R5各自独立地选自氢、甲基、氯、氟、三氟甲基和甲氧基，前提是R1、R2、R3和R5中的至少一个不为氢。
在式VIII化合物的第四个亚组中，R3是CH3(CH2)8-或CH3(CH2)7-；和R1、R2、R4和R5各自独立地选自氢、甲基、氯、氟、三氟甲基和甲氧基，前提是R1、R2、R4和R5中的至少一个不为氢。
一个优选的式III化合物的亚组包括式IX化合物及其药学上可接受的盐 其中R3和R4各自独立地为C6-C12-烷氧基，或具有6到12个原子链长的氧杂烷基、硫杂烷基或氮杂烷基基团；苯基或C1-C6烷基苯基，苯氧基或C1-C6烷基苯氧基基团，取代或未取代的芳基烷基基团，取代或未取代的芳基烷氧基基团，取代或未取代的杂芳基烷基基团，或取代或未取代的杂芳基烷氧基基团；R1、R2和R5各自独立地选自氢、卤素、直链或支链C1-C6-烷基、直链或支链C1-C6-烷氧基、直链或支链卤素-C1-C6-烷基、直链或支链卤素-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、羧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-SO2和N(R)R’，其中R和R’各自独立地为氢、直链或支链C1-C6-烷基、直链或支链C1-C6-烷氧基、直链或支链卤素-C1-C6-烷基、直链或支链卤素-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、羧基-C1-C6-烷基或C1-C6-烷基-SO2；R6为-OH、-CO2R9、-CH2＝CH(CO)OR9、-OPO2R10R11、-OPO3R10R11、-CH2PO3R10R11、-OPO2(S)R10R11或-C(Y)(X)PO3R10R11，其中X为羟基或卤原子且Y为氢或卤原子；或其它不限于下面所列的羧酸酯、磷酸酯或膦酸酯的电子等排体的类似物；R9为氢、直链或支链C1-C6-烷基、或取代或未取代的芳基基团；R10和R11各自独立地为氢、直链或支链C1-C6-烷基、取代或未取代的芳基基团，或选自但并不限于下列前药 前提是当R4为C4-C20-烷基时，R1、R2、R3和R5中的至少一个不为氢；和当R3为C4-C20-烷基时，R1、R2、R4和R5中的至少一个不为氢。
本发明还提供式X或式XI化合物及其药学上可接受的盐、酯和前药
其中R3和R4选自任选取代的C6-C10-烷氧基、任选取代的芳基-C1-C6-烷氧基、任选取代的杂芳基-C1-C6-烷氧基、任选取代的环烷基-C1-C6-烷氧基、任选取代的芳基-C1-C6-烷基、任选取代的杂芳基-C1-C6-烷基、任选取代的环烷基-C1-C6-烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳氧基和任选取代的杂芳氧基；R1、R2和R5各自独立地选自卤素、三氟甲基、C1-C6-烷基和C1-C6-烷氧基；R7为C1-C6-烷基，优选甲基；和R6为-OH、-CO2R9、-CH2＝CH(CO)OR9、-OPO2R10R11、-OPO3R10R11、-CH2PO3R10R11、-OPO2(S)R10R11或-C(Y)(X)PO3R10R11，其中X为羟基或卤原子且Y为氢或卤原子；或其它不限于下面所列的羧酸酯、磷酸酯或膦酸酯的电子等排体的类似物；R9为氢、直链或支链C1-C6-烷基、或取代或未取代的芳基基团；R10和R11各自独立地为氢、直链或支链C1-C6-烷基、取代或未取代的芳基基团，或选自但并不限于下列前药
R3和R4优选联苯基-C1-C4-烷氧基，其中联苯基任选包括一个或多个选自C1-C4-烷基、C1-C4-烯基、C1-C4-烷氧基、氰基、卤素和三氟甲基的取代基；苯基-C1-C4-烷氧基，其中苯基任选包括一个或多个选自C1-C4-烷基、C1-C4-烯基、C1-C4-烷氧基、氰基、卤素、亚甲基二氧基和三氟甲基的取代基；萘基-C1-C4-烷氧基，其中萘基任选包括一个或多个选自C1-C4-烷基、C1-C4-烯基、C1-C4-烷氧基、氰基、卤素和三氟甲基的取代基；C5-C8-环烷基-C1-C4-烷氧基；杂芳基-C1-C4-烷氧基，其中杂芳基是咪唑基；2-，3-或4-吡啶基；或噻吩，任选被一个或多个C1-C4-烷基、C1-C4-烯基、C1-C4-烷氧基、氰基、卤素、苄基、苄氧基或三氟甲基所取代；苯基，任选被一个或多个C1-C4-烷基、C1-C4-烯基、C1-C4-烷氧基、氰基、卤素、亚甲基二氧基、苄基、苄氧基或三氟甲基所取代；萘基，任选被一个或多个C1-C4-烷基、C1-C4-烯基、C1-C4-烷氧基、氰基、卤素、亚甲基二氧基、苄基、苄氧基或三氟甲基所取代；或杂芳基，例如咪唑、2-，3-或4-吡啶基或噻吩，任选被一个或多个C1-C4-烷基、C1-C4-烯基、C1-C4-烷氧基、氰基、卤素、苄基、苄氧基或三氟甲基所取代。
在一组式X和式XI化合物中，R3或R4是选自但不限于下列所示的基团

本发明的具体化合物包括但不限于下面提到的那些及其盐。当下列化合物以醇(R6是羟基)或磷酸酯(R6是-OPO3H2)形式表示时，本发明的具体化合物进一步包括R6是羧酸酯、亚甲基膦酸酯、硫代磷酸酯羟亚甲基膦酸酯、氟亚甲基膦酸酯的这些化合物的衍生物。







本发明还涉及本发明化合物的盐，尤其是其药学上可接受的盐。“药学上可接受的盐”包括保持母体化合物所需的生物活性而不产生任何不希望的毒性效果的盐。这些盐可以是，例如，与合适的酸结合的盐，如盐酸、氢溴酸、硫酸、膦酸、硝酸和其它类似的；乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、苯甲酸、双氢萘酸、海藻酸、甲磺酸、萘磺酸和其它类似的。还包括阳离子盐，如铵盐、钠盐、钾盐、锂盐、锌盐、铜盐、钡盐、铋盐、钙盐、和其它类似的；或有机阳离子例如四烷基铵和三烷基铵阳离子的盐；也可以使用上述盐的组合。还包括其它酸和/或阳离子所成的盐，如与三氟乙酸、氯乙酸和三氯乙酸所成的盐。
本发明还包括本发明化合物的不同晶型、水合物和溶剂合物，以及化合物的立体异构体。所包括的是基本上纯的单一立体异构体和立体异构体的混合物。
在另一个实施方案中，式I化合物是鞘氨醇1-磷酸受体的激动剂。
优选的式I、II、IV和IX化合物包括那些为S1P受体激动剂的化合物。特别优选的是较之一种或多种其它S1P受体对于S1P1受体为选择性的化合物。例如，一组优选的化合物包括相对于S1P3受体对于S1P1受体为选择性的化合物。选择性作用于S1P1受体的化合物可作为S1P1受体的激动剂，对于其它一种或多种受体有显著减弱的激动和/或拮抗作用。如果一种化合物对第二种受体的IC50为对S1P1受体的至少两倍，优选至少10倍，更优选至少100倍，那么该化合物相对于第二种受体对于S1P1受体为“选择性”的。化合物的IC50是利用35S-GTPγS结合实验来确定的，如WO03/061567中所述，其内容在此引入作为参考。
本文所用的术语“激动剂”或“S1P1受体激动剂”包括本文所描述的结合和/或激动S1P1受体的化合物。在一个实施方案中，S1P1受体激动剂对S1P1受体的IC50为大约100nM-0.25nM，大约50nM-0.25nM，大约25nM-0.5nM，大约100nM或更少，大约75nM或更少，大约50nM或更少，大约40nM或更少，大约30nM或更少，大约20nM或更少，大约10nM或更少，大约5nM或更少，大约1nM或更少，大约0.5nM或更少，大约0.25nM或更少。化合物对S1P1受体的IC50可利用实施例11或WO03/061567中所述的结合实验进行测量。
上述数值的中间范围也是本发明的一部分。例如，通过将上述数值的任意两个相组合作为上限和/或下限所构成的范围也包括在本发明的范围内。
在又一个实施方案中，该S1P1受体激动剂对S1P3受体的IC50为大约10nM-10,000nM，大约100nM-5000nM，大约100nM-3000nM，大约10nM或更多，大约20nM或更多，大约40nM或更多，大约50nM或更多，大约75nM或更多，或大约100nM或更多。在另一个实施方案中，本发明的S1P化合物结合S1P3受体的IC50为1000nM或更多，2000nM或更多，3000nM或更多，5000nM或更多，10,000nM或更多。对S1P3受体的IC50可利用实施例11或WO03/061567中所述的结合实验进行测量。
上述数值的中间范围也是本发明的一部分。例如，通过将上述数值的任意两个相组合作为上限和/或下限所构成的范围也包括在本发明的范围内。
在又一个实施方案中，本文所述的S1P受体激动剂对S1P1受体的IC50值比其对S1P3受体的IC50值低大约5倍、大约10倍、大约20倍、大约50倍、大约1 00倍、大约200倍、大约500倍或大约1000倍。
上述数值的中间范围也是本发明的一部分。例如，通过将上述数值的任意两个相组合作为上限和/或下限所构成的范围也包括在本发明的范围内。
在另一个实施方案中，当Q是NH(C＝O)、O或杂芳基；R6是OH；n是1-4；R1、R2、R3、R4和R5的其中之一是C1-C18烷基、C2-C18烯基、C2-C18炔基、C5-C18烷氧基、(CH2)1-10O(CH2)1-10、C5-C10(芳基)、C5-C10(芳基)(C1-C10烷基)、C5-C10(杂芳基)、C5-C10(杂芳基)(C1-C10烷基)、C5-C10(环烷基)、C5-C10(环烷基)-(C1-C5烷基)、C5-C10烷氧基(芳基)、C5-C10烷氧基(芳基)(C1-C10烷基)、C5-C10烷氧基(杂芳基)、C5-C10烷氧基(杂芳基)(C1-C10烷基)、C5-C10烷氧基(环烷基)或C5-C10烷氧基(环烷基)(C1-C10烷基)；且R1、R2、R3、R4和R5其中之一为氢、卤素、NH2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基氰基或C1-C6烷硫基时，R8不为氢。
在另一个实施方案中，当Q为杂芳基，R1、R2、R3、R4和R5其中之一是烷基、烯基、炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、烷基(任选取代的芳基)、芳烷基、或芳烷基(任选取代的(芳基))；R8是氢；n是1时；R6不为OH；在另一个实施方案中，当Q为NH(C＝O)，R6是OH，R1、R2、R3、R4和R5各自独立地为卤素、氢、氨基或烷基时，R8不为氢。
在一个实施方案中，本发明化合物不包括WO05/041899A2、WO04/010949A2、WO04/024673A1和WO02/064616中所述的化合物；这些申请的全部内容在此引入作为参考。
本发明化合物的使用方法在另一个实施方案中，本发明至少部分涉及治疗患者与鞘氨醇1-磷酸相关的疾病的方法。该方法包括给患者施用本文中所述的有效量的S1P化合物以治疗S1P相关的疾病。
术语“鞘氨醇1-磷酸相关的疾病”包括与S1P受体功能和/或信号传导或S1P受体配体功能的错误调节相关或由其引起的失调、疾病或症状。该术语还包括可通过向患者给药有效量的鞘氨醇1-磷酸受体激动剂来治疗的疾病、失调或症状。这种疾病包括与不适宜的免疫应答和过度活跃的免疫应答症状相关的疾病。
在另一个实施方案中，本发明提供治疗与过度活跃的免疫应答相关的症状的方法。“过度活跃的免疫应答”是不希望或不适宜的免疫应答，并且在与过度活跃的免疫应答相关的症状中，该免疫应答是对患者有害的。包括的症状如自身免疫疾病、器官和组织移植，包括移植排斥和移植物抗宿主疾病，和慢性炎症疾病。该方法包括给患者施加治疗有效量的本发明化合物，以此治疗患者与过度活跃的免疫应答相关的症状。
本发明化合物可用于治疗正在接受或已经接受来自供体的器官、组织或细胞移植的患者。在一个实施方案中，移植的组织、器官或细胞是骨髓、干细胞、胰腺细胞例如小岛细胞、或角膜。在另一个实施方案中，移植的器官是实体器官，如肝脏、肾脏、心脏或肺。
可用本发明化合物治疗的自身免疫疾病包括系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、多发性硬化、重症肌无力、1型糖尿病、强直性脊柱炎、牛皮癣关节炎、硬皮病、川崎综合症和Primer on the RheumaticDisease，11期(John H.Klippel MD，editor；Arthritis FoundationAtlantaGa(1997))中提到的其它风湿性疾病。
可用本发明化合物治疗的其它自身免疫性疾病包括慢性活动性肝炎、阿狄森氏病、抗磷脂综合症、特异反应性过敏、自身免疫萎缩性胃炎、自身免疫胃酸缺乏、脂泻病、克罗恩症、柯兴氏综合征、皮肌炎、古德帕斯丘氏综合症、格雷夫氏症、淋巴细胞性甲状腺炎、自发性肾上腺萎缩、自发性血小板减少、兰贝特-伊顿氏综合症、狼疮样肝炎、混合结缔组织病、类天疱疮、寻常性天疱疮、恶性贫血、晶状体眼色素层炎、结节性动脉周围炎、夏科氏肝硬变、原发性硬化性胆管炎、牛皮癣、雷诺症、赖特氏综合症、复发性多软骨炎、施密特氏综合症、舍格伦综合征、交感性眼炎、大动脉炎、颞动脉炎、甲状腺毒症、B型胰岛素抵抗、溃疡性结肠炎和韦格纳肉芽肿病。
本文所用的术语“患者”包括温血动物，优选哺乳动物，包括人、猫、狗、马、熊、狮子、老虎、白鼬、兔、大鼠、小鼠、母牛、绵羊、猪等。在一个优选的实施方案中，该患者是灵长类动物。在一个更优选的实施方案中，该灵长类动物是人。
本文所用的术语给患者“施用”包括通过合适的途径将本发明化合物以药物制剂的形式(如本文所述)配送、递送或应用于患者，以将化合物递送到到患者的所需部位，包括非肠道或口服途径递送、肌肉注射、皮下/皮内注射、静脉注射、口腔给药、局部传送、透皮传送和通过直肠、结肠、阴道、鼻腔或呼吸道途径给药。
本文所用的术语“有效量”包括以一定剂量持续必要的时间段能有效地达到预期效果的量，如足以治疗患者的症状。本发明化合物的有效量，如本文中所定义，可根据一些因素如患者的症状、年龄和体重，以及化合物引导患者出现预期反应的能力而变化。可以调整给药方案以提供最佳的治疗效果。有效量还指在该剂量下化合物的治疗有益效果胜过其毒害作用(如副作用)。
本发明的治疗有效量可从大约0.001到30mg/kg体重，优选0.01到25mg/kg体重，更优选0.1到20mg/kg体重。本领域技术人员会理解某些因素会影响治疗患者所需的有效剂量，包括但不限于患者症状或疾病的程度、在前的治疗，总体健康状况和年龄，以及存在的其它疾病。此外，利用治疗有效量的本发明化合物治疗患者可包括单一治疗，或优选地可包括系列治疗。还可以理解的是用于治疗的化合物的有效剂量在特定的治疗过程中可增加或减少。
本发明的方法还包括将另一种已知的具药理活性的化合物如一种免疫调节剂或抗炎剂，与治疗有效量的本发明化合物联合施用于患者以治疗其疾病或症状。可用的具药理活性的化合物取决于要治疗的症状，但作为举例，包括环孢菌素、雷帕霉素、FK506、氨甲蝶呤、依那西普(etanercept)、因福利美(infliximab)、阿达木单抗(adalimumab)，非甾类抗炎药，环氧酶-2-抑制剂，如塞来昔布(celecoxib)和罗非昔布(rofecoxib)，以及皮质甾类。其它合适的化合物可在Harrison’s Principles of Internal Medicine，13期，Eds.T.R.Harrison et al.McGraw-Hill N.Y.，N.y，；和Physicians DeskReference50期1997，Oradell New Jersey，Medical Economics Co中找到，其全部内容在本文中引入作为参考。本发明化合物和其它的具药理活性的化合物可通过相同或不同的药物组合物形式给药(同时或分时给)。
本发明化合物的药物组合物本发明还提供包含一种或多种本发明化合物的药学上可接受的制剂和组合物，例如，式I化合物或其它文中所述化合物。优选的，本发明化合物以治疗有效量存在于制剂中，例如，能有效治疗与鞘氨醇1-磷酸相关的疾病的剂量。
该药学上可接受的制剂通常包括一种或多种本发明化合物和一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。文中所用的“药学上可接受的载体”包括任何和所有的溶剂、分散介质、包衣、抗菌和抗真菌剂、等渗和吸收延迟剂，以及生理学相容的其它类似物。这些用于药理活性物质的介质和试剂的应用都是本领域所熟知的。除了与本发明化合物不相容的惯用介质和试剂外，其它的都可考虑用于药物组合物。
辅助的已知用于治疗移植或自身免疫疾病的药理活性化合物，即前面所述的免疫调节剂或抗炎剂，也可加入到本发明的组合物中。可以应用的具药理活性的适当化合物可在Harrison’s Principles ofInternal Medicine(前面提到)中找到。
本发明的药物组合物是根据其预期的给药途径来进行制剂的。给药途径的例子包括非肠道的，如静脉内、皮内、皮下、经口(如吸入)、经皮(局部的)、经粘膜和直肠给药。用于非肠道、皮内或皮下给药的溶液或悬浮液包括下列组分无菌稀释液如注射用水、盐溶液、不挥发油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂；抗菌试剂如苯甲醇或羟苯甲酸甲酯；抗氧剂如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂例如乙二胺四乙酸；缓冲液如醋酸盐、柠檬酸盐或者磷酸酯，和用于调节渗涨度的试剂如氯化钠或者右旋糖。pH可以用酸或碱如盐酸或氢氧化钠进行调节。肠道外制剂可以是密封于安瓿、一次性的细管中或由玻璃或者塑料制成的多次剂量的小瓶中。
适宜注射的药物组合物包括无菌水溶液(其中是水溶的)或分散液，或用于无菌注射溶液或分散液的临时制剂的无菌粉末。对于静脉内给药，适当的载体包括生理盐水、抑菌水、Cremophor ElTM(BASF，Parsippany，NJ.)或磷酸盐缓冲盐水(PBS)。在所有的情况下，药物组合物必须是无菌和达到能够容易注射的流体程度。还必须是在制备和储存中稳定的，还必须是在保存中能够抵抗微生物如细菌和真菌的污染的。载体可以是溶剂或分散介质，其包含如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)和合适的混合物。可通过利用包衣如卵磷脂，在悬浮液情况下利用表面活性剂保持所需粒径，从而保持适当的流动性。对微生物的抑制可通过多种抗细菌和抗真菌试剂实现，例如羟基苯甲酸酯、氯代丁醇、苯酚、抗坏血酸、乙基汞硫代水杨酸钠等。在很多情况下，优选组合物中包括等渗剂，例如，糖，多元醇如甘露糖醇、山梨糖醇，或氯化钠。通过在组合物中加入延缓吸收的试剂，如单硬脂酸铝和凝胶，可以使得注射用组合物的吸收延长。
无菌注射溶液可通过将本发明化合物按所需数量加入合适的溶剂中，并根据需要一并加入上面所列举的那些组分的一种或多种联合来制备，随后过滤灭菌。通常，分散液是通过将化合物加入包含碱性分散介质和所需的上面列举的其它组分的无菌媒介中来制备的。至于无菌注射溶液的无菌粉末的制备，优选的制备方法是通过真空干燥和冷冻干燥得到化合物粉末以及来自之前的无菌滤过溶液中的其它所需成分。
口服组合物通常包括惰性稀释剂或可食用载体。可密封在胶囊中或压成片剂。为了口服治疗给药的目的，本发明化合物可加入赋形剂并以片剂、锭剂或胶囊形式使用。口服组合物还可包括肠溶衣。口服组合物还可利用流体载体来制备以用作漱口水，其中流体载体中的化合物在口中被利用、咳出或吞咽。药学上相容的粘合剂和/或辅助材料可以作为组合物的一部分。片剂、丸剂、胶囊、锭剂等可包含下面任何组分或具有相似性质的化合物粘合剂如微晶纤维素、黄芪树胶或凝胶；赋形剂如淀粉或乳糖，崩解剂如藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂如硬脂酸镁或Sterotes；助流剂如胶体二氧化硅；甜味剂如蔗糖或糖精；或增香剂如胡椒薄荷、水杨酸甲酯或柑橘调味剂。
对于吸入式给药，本发明化合物以从压缩气体容器或包含适当的推进剂如二氧化碳气体的分配器或喷雾器喷出气溶胶的形式给药。
系统的给药方式还包括经粘膜或经皮的方式。对于经粘膜或经皮给药的方式，制剂中要用到适合渗透屏障的渗透剂。这些渗透剂是本领域所熟知的，包括如用于经粘膜给药的清洁剂、胆汁盐和梭链孢酸衍生物。经粘膜给药可通过鼻喷入法或栓剂完成。对于经皮给药，本发明化合物被制成本领域所熟知的软膏、油膏剂、凝胶剂或乳霜剂。
本发明的药物组合物还可以栓剂(如惯用的栓剂基质如可可脂和其它甘油酯)或用于直肠传送的保留灌肠的形式来制备。
在一个实施方案中，化合物与能避免化合物快速从体内清除的载体一起制备，这些载体如控释制剂，包括植入管和微囊传送体系。可以使用生物可降解的、生物相容的聚合物，例如乙烯-乙酸乙烯共聚物、聚酐、聚乙二醇酸、胶原、聚原酸酯和聚乳酸。对本领域技术人员制备这些制剂的方法是显而易见的。原料还可通过从Alza公司和Nova Pharmaceuticals公司购买得到。脂质体悬浮液也可作为药学上可接受的载体。这些都可根据本领域技术人员所知的方法进行制备，例如，美国专利4,522,811号、美国专利5,455,044号、美国专利5,576,018号和美国专利4,883,666号中所描述的，其全部内容在此引入作为参考。
本发明化合物还可加入到药物组合物中，使得化合物持续地传送到患者保持至少数周到一个月或更长的时间。这样的制剂在公开的PCT申请WO02/74247中有描述，在此引入作为参考。
尤其适宜以单位剂量的形式制备口服或非肠道组合物以便于给药和剂量一致性。这里所用的单位剂量的形式指适于用作一致性的剂量用于治疗患者的物理上不连续的单位；每一个单位包含预定数量的本发明化合物并结合所需的药学载体以适于达到预期的治疗效果。本发明单位剂量形式的规格是根据化合物的独特性质、要达到的具体治疗效果和本领域中配制该化合物用于治疗个体的局限性所直接决定的。
通过下列实施例进一步说明本发明，但并不限制本发明。本申请中引用的所有参考文献、专利、专利申请在此引入作为参考。
实施例实施例1合成具有烷氧基尾端的苯基酰胺化合物一些目标化合物通过方案1表述的方法或方案2表述的方法来合成。在方案1中，在含Cs2CO3的DMF(60℃)或含KOtBu的丙酮(50℃)存在下，利用烷基溴和催化量的NaI，对取代的氨基苯酚上的羟基进行烷基化。然后，利用溶于CH2Cl2的N-乙基碳化二亚胺(EDC)，1-羟基苯并三唑(HOBt)和N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)，或利用溶于DMF的O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)和DIPEA，用叔丁氧羰基保护的氨基酸将所需中间体的氨基进行酰化。最终化合物通过用含30％三氟乙酸(TFA)的CH2Cl2对之后的中间体脱保护而以较高产量获得。方案2提供了一种合成所需最终化合物的替代方法，其中是先对氨基苯酚的氨基进行酰化，然后对羟基残基进行烷基化。
方案1 羟基的烷基化在所需取代氨基苯酚(0.5g，1.0当量)和NaI(0.1当量)的丙酮(10mL)溶液中加入1.0M的KOtBu四氢呋喃(THF)溶液(1.1当量，如果氨基苯酚是盐酸盐用2.1当量)。在反应混合物中加入所需的烷基溴(1.1当量)。在50℃氮气氛下搅拌加热反应12-24小时。然后用乙酸乙酯(25mL)对反应物进行稀释，用水(2×25mL)和饱和NaCl(1×25mL)进行冲洗。有机层用无水MgSO4干燥然后真空除去溶剂。粗品用硅胶柱色谱法(3∶1己烷∶乙酸乙酯)纯化。
4-(庚氧基)苯胺 得到黄褐色固体状产物，收率71％(0.47g)。TLC(3∶1己烷∶乙酸乙酯)，Rf＝0.4；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.69-6.74(m，2H)，6.59-6.63(m，2H)，3.86(t，2H，J＝6.8Hz)，3.40(br s，2H)，1.68-1.78(m，2H)，1.21-1.48(m，8H)，0.88(t，3H，J＝6.8Hz)。
4-(辛氧基)苯胺 得到褐色稠油状产物，收率59％(0.45g)。TLC(3∶1己烷∶乙酸乙酯)，Rf＝0.4；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 6.69-6.74(m，2H)，6.59-6.63(m，2H)，3.86(t，2H，J＝6.9Hz)，3.41(br s，2H)，1.69-1.79(m，2H)，1.22-1.47(m，10H)，0.88(t，3H，J＝7.1Hz)。
3-氯-4-(庚氧基)苯胺 得到白色固体状产物，收率51％(0.43g)。TLC(3∶1己烷∶乙酸乙酯)，Rf＝0.5；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.74(d，1H，J＝8.5Hz)，6.72(d，1H，J＝2.8Hz)，6.50(dd，1H，J＝8.5Hz，J＝2.8Hz)，3.91(t，2H，J＝6.8Hz)，3.44(br s，2H)，1.73-1.82(m，2H)，1.24-1.52(m，8H)，0.89(t，3H，J＝6.8Hz)。
3-氯-4-(辛氧基)苯胺
得到白色固体状产物，收率65％(0.58g)。TLC(3∶1己烷∶乙酸乙酯)，Rf＝0.5；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.74(d，1H，J＝8.4Hz)，6.72(d，1H，J＝2.8Hz)，6.51(dd，1H，J＝8.4Hz，J＝2.8Hz)，3.91(t，2H，J＝6.4Hz)，3.44(br s，2H)，1.73-1.81(m，2H)，1.23-1.51(m，10H)，0.88(t，3H，J＝7.1Hz)。
3-甲基-4-(辛氧基)苯胺 得到黄色油状产物，收率85％(0.81g)。TLC(3∶1己烷∶乙酸乙酯)，Rf＝0.3；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.62(d，1H，J＝8.4Hz)，6.51(d，1H，J＝2.4Hz)，6.45(dd，1H，J＝8.4Hz，J＝2.4Hz)，3.85(t，2H，J＝6.8Hz)，3.40(brs，2H)，2.15(s，3H)，1.73-1.80(m，2H)，1.23-1.50(m，10H)，0.90(t，3H，J＝6.8Hz)。
取代的烷氧基-苯胺的酰化在所需的取代烷氧基-苯胺(0.20g，1.0当量)和N-保护的氨基酸(1.0当量)的DMF(10mL)溶液中加入DIPEA(3.0当量)和HATU(1.2当量)。反应混合物在室温下氮气氛中搅拌反应12-24小时。然后用乙酸乙酯(25mL)对反应物进行稀释，用10％NH4Cl(2×25mL)、5％NaHCO3(2×25mL)和饱和NaCl(1×25mL)进行冲洗。有机层用无水MgSO4干燥，然后真空除去溶剂。粗品用硅胶柱色谱法纯化。
(S)-2-(4-(庚氧基)苯氨基甲酰)-1-羟基丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯
得到褐色固体状产物，收率78％(0.29g)。TLC(1∶1乙酸乙酯∶己烷)，Rf＝0.3；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.40(brs，1H)，7.37(d，2H，J＝8.8Hz)，6.83(d，2H，J＝8.8)，5.57(brs，1H)，4.02-4.12(m，1H)，3.91(t，2H，J＝6.4Hz)，3.5 5(brt，1H)，3.27(brt，1H)，1.71-1.80(m，2H)，1.55(s，3H)，1.46(s，9H)，1.23-1.50(m，8H)，0.89(t，3H，J＝7.2Hz)。
(S)-2-(4-(辛氧基)苯氨基甲酰)-1-羟基丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯 得到褐色固体状产物，收率49％(0.185g)。TLC(1∶1乙酸乙酯∶己烷)，Rf＝0.4；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.42(brs，1H)，7.36(d，2H，J＝9.0Hz)，6.83(d，2H，J＝9.0)，5.59(brs，1H)，4.03-4.13(m，1H)，3.91(t，2H，J＝6.4Hz)，3.55(brt，1H)，3.26(brt，1H)，1.71-1.80(m，2H)，1.56(s，3H)，1.46(s，9H)，1.23-1.50(m，10H)，0.88(t，3H，J＝6.8Hz)。
(S)-2-(3-氯-4-(庚氧基)苯氨基甲酰)-1-羟基丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯 得到近白色固体状产物，收率47％(0.169g)。TLC(1∶1乙酸乙酯∶己烷)，Rf＝0.4；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.52(brs，1H)，7.53(d，1H，J＝2.4Hz)，7.28(dd，1H，J＝8.8Hz，J＝2.4Hz)，6.84(d，1H，J＝8.8)，5.75(brs，1H)，4.02-4.10(m，1H)，3.98(t，2H，J＝6.4Hz)，3.54(brt，1H)，3.21(brt，1H)，1.76-1.85(m，2H)，1.55(s，3H)，1.46(s，9H)，1.24-1.51(m，8H)，0.89(t，3H，J＝7.2Hz)。
(S)-2-(3-氯-4-(辛氧基)苯氨基甲酰)-1-羟基丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯 得到褐色固体状产物，收率40％(0.158g)。TLC(1∶1乙酸乙酯∶己烷)，Rf＝0.4；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.50 (brs，1H)，7.57(d，1H，J＝2.4Hz)，7.28(dd，1H，J＝8.8Hz，J＝2.4Hz)，6.84(d，1H，J＝8.8)，5.58(brs，1H)，4.02-4.11(m，1H)，3.98(t，2H，J＝6.4Hz)，3.54(brt，1H)，3.21(brt，1H)，1.76-1.85(m，2H)，1.53(s，3H)，1.47(s，9H)，1.23-1.53(m，10H)，0.88(t，3H，J＝6.8Hz)。
(S)-2-(3-甲基-4-(辛氧基)苯氨基甲酰)-1-羟基丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯 到近白色固体状产物，收率93％(0.133g)。TLC(1∶3乙酸乙酯∶己烷)，Rf＝0.4；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.18-7.26(m，2H)，6.70(d，1H，J＝8.0Hz)，5.74(brs，1H)，3.94-4.08(m，1H)，3.89(t，2H，J＝6.4Hz)，3.71-3.79(brt，1H)，3.55-3.67(brt，1H)，2.19(s，3H)，1.72-1.82(m，2H)，1.55(s，3H)，1.45(s，9H)，1.22-1.52(m，10H)，0.89(t，3H，J＝6.8Hz)。
叔丁氧羰基保护基的脱去
在所需起始原料(65mg)在干燥CH2Cl2(2mL)的溶液中加入三氟乙酸(TFA，1mL)。反应混合物在室温下搅拌反应3-4小时然后减压蒸干。所得物质随后与CH2Cl2(2×2mL)共沸以去掉多余的TFA。最终产物可直接利用或用反相制备型HPLC纯化。
(S)-2-氨基-N-(4-(庚氧基)苯基)-3-羟基-2-甲基丙酰胺 得到白色固体状产物，收率73％(30mg)。MS(ESI，M+H+)＝309.47。
(S)-2-氨基-3-羟基-2-甲基-N-(4-(辛氧基)苯基)丙酰胺 得到白色固体状产物，收率78％(40mg)。MS(ESI，M+H+)＝323.65。
(S)-2-氨基-N-(3-氯-4-(庚氧基)苯基)-3-羟基-2-甲基丙酰胺 得到白色固体状产物，收率24％(40mg)。MS(ESI，M+H+)＝343.39。
(S)-2-氨基-N-(3-氯-4-(辛氧基)苯基)-3-羟基-2-甲基丙酰胺 得到白色固体状产物，收率81％(25mg)。MS(ESI，M+H+)＝357.98。
(S)-2-氨基-3-羟基-2-甲基-N-(3-甲基4-(辛氧基)苯基)丙酰胺 得到白色固体状产物，收率32％(40mg)。MS(ESI，M+H+)＝337.56。
(S)-2-(4-(辛氧基)苯基氨基甲酰)-2-氨基丙基磷酸二氢酯 得到白色固体状产物，收率63％(24.9mg)。MS(ESI，M+H+)＝403.71；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.04(s，1H)，7.50(d，2H，J＝8.8Hz)，6.87(d，2H，J＝8.8Hz)，4.25(dd，1H，J＝12.4Hz，J＝6.8Hz)，4.10(dd，1H，J＝12.8Hz，J＝6.8Hz)，3.90(t，2H，J＝6.4Hz)，1.62-1.72(m，2H)，1.47(s，3H)，1.20-1.44(m，10H)，0.85(t，3H，J＝7.2Hz)。
(S)-2-(3-氟-4-(辛氧基)苯基氨基甲酰)-2-氨基丙基磷酸二氢酯 得到白色固体状产物，收率42％(2.5mg)。MS(ESI，M+H+)＝421.17；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.19(s，1H)，7.52(dd，1H，J＝14.0Hz，J＝2.4Hz)，7.27(dd，1H，J＝10.0Hz，J＝1.2Hz)，7.05(t，1H，J＝9.6Hz)，4.20(dd，1H，J＝11.6Hz，J＝6.4Hz)，4.03(dd，1H，J＝11.6Hz，J＝6.8Hz)，3.93(t，2H，J＝6.4Hz)，1.59-1.68(m，2H)，1.41(s，3H)，1.14-1.38(m，10H)，0.80(t，3H，J＝7.2Hz)。
实施例2具有烷氧基尾端的苯基咪唑化合物的合成所需化合物的合成如方案3所述。在50℃下利用溶于丙酮的KOtBu和催化量的NaI，或在80℃的微波中利用溶于THF的KOtBu，将取代苯酚通过适宜的烷基溴进行烷基化。相应苯基醚的Friedel-Craft酰化作用提供所需的溴乙酰苯前体。溴乙酰苯与氨基酸反应形成氨基酸酯作为中间体，其在过量乙酸铵存在下进行分子内环化，形成所需苯基咪唑。苯基咪唑利用30％TFA的CH2Cl2溶液去掉叔丁氧羰基以脱保护，或如方案4所示进行磷酸化。
方案3 磷酸酯合成的一般方法该方法如以下方案4所示。室温下在叔丁氧羰基保护的氨基醇(1.0当量)的干燥CH2Cl2溶液中加入过量氯代磷酸二乙酯(10-20当量)和三乙胺(2.5当量)，搅拌反应12-18小时。粗品上到硅胶吸附色谱柱以纯化所需的磷酸二酯。磷酸二酯中间体在室温下与过量溴化三甲基硅烷(20当量)在干燥CH2Cl2中反应，在氮气氛中，反应6-10小时，并使最终的磷酸酯通过反相制备型HPLC纯化。
方案4
取代苯酚烷基化的一般方法步骤A在所需的取代苯酚(0.50g，1.0当量)和NaI(0.1当量)的丙酮(10mL)溶液中加入1.0M的KOtBu的THF溶液(1.1当量)。随后向反应混合物中加入所需的烷基溴(1.1当量)。反应在氮气氛和50℃下搅拌加热进行12-24小时。然后用乙酸乙酯(25mL)对反应物进行稀释，用水(2×25mL)和饱和NaCl(1×25mL)进行冲洗。有机层用无水MgSO4干燥，然后真空除去溶剂。粗品用硅胶柱色谱法(9∶1己烷∶乙酸乙酯)纯化。
步骤B在装有取代苯酚(0.50g，1.0当量)的微波管中加入1.0M的KOtBu的THF溶液(1.1当量)。随后向反应混合物中加入所需的烷基溴(1.1当量)。反应混合物所后被微波加热到80℃保持45分钟。然后用乙酸乙酯(25mL)对反应物进行稀释，用水(2×25mL)和饱和NaCl(1×25mL)进行冲洗。有机层用无水MgSO4干燥，然后真空除去溶剂。粗品用硅胶柱色谱法(9∶1己烷∶乙酸乙酯)纯化。
1-(辛氧基)苯 得到近白色固体状产物，收率79％(1.0g)。TLC(1∶3乙酸乙酯∶己烷)，Rf＝0.85；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.24(m，2H)，6.89(m，3H)，3.93(t，2H，J＝6.4Hz)，1.76-1.81(m，2H)，1.42-1.48(m，2H)，1.20-1.38(m，8H)，0.89(t，3H，J＝6.8Hz)。
1-(庚氧基)苯 得到褐色稠油状产物，收率59％(0.45g)。TLC(1∶3乙酸乙酯∶己烷)，Rf＝0.4；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.69-6.74(m，2H)，6.59-6.63(m，2H)，3.86(t，2H，J＝6.9Hz)，3.41(brs，2H)，1.69-1.79(m，2H)，1.22-1.47(m，10H)，0.88(t，3H，J＝7.1Hz)。
1-氟-3(辛氧基)苯 得到无色油状产物，收率84％(2.10g)。TLC(1∶9乙酸乙酯∶己烷)，Rf＝0.8；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.16-7.23(m，1H)，6.57-6.69(m，3H)，3.93(t，2H，J＝6.4Hz)，1.73-1.82(m，2H)，1.23-1.50(m，10H)，0.89(t，3H，J＝7.2Hz)。
1-氟-2(辛氧基)苯 得到黄色固体状产物，收率71％(0.92g)。TLC(1∶3乙酸乙酯∶己烷)，Rf＝0.83；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.08-7.10(m，2H)，6.94(dd，1H)，6.80-6.88(m，1H)，4.02(t，2H，J＝6.8Hz)，1.76-1.82(m，2H)，1.42-1.48(m，2H)，1.20-1.38(m，8H)，0.88(t，3H，J＝6.8Hz)。
Friedel-Crafls酰化的一般方法在-20℃(水/盐浴槽)所需苯基醚(8.92mmol，1.0当量)的干燥CH2Cl2(20mL)溶液中分批加入AlCl3(1.1当量)。溴乙酰溴(1.2当量)随后滴加到反应混合物中，用时10-15分钟。反应物随后加热到0℃或室温并用TLC监测(反应时间一般为4-12小时)。然后用CH2Cl2(50mL)对混合物进行稀释，用水(2×50mL)和饱和NaCl(1×50mL)进行冲洗。有机层用无水MgSO4干燥，然后真空除去溶剂。粗品用硅胶柱色谱法(9∶1己烷∶乙酸乙酯)纯化。
2-溴-1(4-(辛氧基)苯基)乙酮
得到近白色固体状产物，收率59％(0.461g)。TLC(1∶3乙酸乙酯∶己烷)，Rf＝0.85；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.23(d，2H，J＝6.0Hz)，7.22(d，2H，J＝8.0Hz)，4.68(s，2H)，4.31(t，2H，J＝6.8Hz)，2.09(m，2H)，1.75(m，2H)，1.58(m，10H)，1.17(t，3H，J＝6.8Hz)。
2-溴-1(4-(庚氧基)苯基)乙酮 得到近白色固体状产物，收率30％(0.93g)。TLC(1∶3乙酸乙酯∶己烷)，Rf＝0.68；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.95(d，2H，J＝7.2Hz)，6.94(d，2H，J＝8.8Hz)，4.39(s，2H)，4.03(t，2H，J＝6.8Hz)，1.82(m，2H)，1.45(m，2H)，1.31(m，6H)，0.90(t，3H，J＝7.2Hz)。
2-溴-1(3-氟-4-(辛氧基)苯基)乙酮 得到白色固体状产物，收率39％(0.1g)。TLC(1∶3乙酸乙酯∶己烷)，Rf＝0.6；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70-7.76(m，2H)，7.00(t，1H，J＝8.0Hz)，4.37(s，2H)，4.11(t，2H，J＝6.4Hz)，1.82-1.88(m，2H)，1.44-1.53(m，2H)，1.28-1.34(m，8H)，0.88(t，3H，J＝6.8Hz)。
合成咪唑的一般方法所需氨基酸(1.0当量)和Cs2CO3(0.5当量)的混合物在DMF(4mL)中搅拌5分钟，然后向溶液中加入所需溴基酮(0.77mmol，1.0当量)，随后在室温下搅拌1小时。然后用乙酸乙酯(25mL)对混合物进行稀释，用水(2×25mL)和饱和NaCl(1×25mL)进行冲洗，以除去多余的DMF和CsBr盐。有机层用无水MgSO4干燥，然后真空除去溶剂(DMF也可通过减压去掉并不必检查)。
随后向所得的酯中加入过量(～20倍)的乙酸铵，混合物悬浮在甲苯或二甲苯中，在Dean-Stark条件下回流4-6小时。然后用乙酸乙酯(25mL)对混合物进行稀释，用水(2×25mL)饱和NaCl(1×25mL)进行冲洗。有机层用无水MgSO4干燥，然后真空除去溶剂。粗品用硅胶柱色谱法纯化。
(R)-1-羟基-2-(4-(4-(辛氧基)苯基)-1H-咪唑-2-基)丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯 得到无色泡沫状产物，收率35％(72mg)。TLC(1∶1乙酸乙酯∶己烷)，Rf＝0.3；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.40(brs，1H)，7.63(d，2H，J＝8.4Hz)，7.10(brs，1H)，6.90(d，2H，J＝8.4)，5.66(brs，1H)，4.85(brs，1H)，4.31(d，1H，J＝11.2)，3.96(t，2H，J＝6.8Hz)，3.62(d，1H，J＝11.2Hz)，1.73-1.82(m，2H)，1.66(s，3H)，1.44(s，9H)，1.24-1.52(m，10H)，0.89(t，3H，J＝7.2Hz)。
(R)-2-(4-(4-(庚氧基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-羟基丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯 得到褐色固体状产物，收率17％(56mg)。TLC(2∶1乙酸乙酯∶己烷)，Rf＝0.3；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.56(d，2H，J＝8.4Hz)，7.09(brs，1H)，6.90(d，2H，J＝8.4)，5.70(brs，1H)，4.30(d，1H，J＝11.2)，3.97(t，2H，J＝6.8Hz)，3.63(d，1H，J＝11.2Hz)，1.74-1.83(m，2H)，1.66(s，3H)，1.43(s，9H)，1.24-1.50(m，8H)，0.90(t，3H，J＝7.2Hz)。
(R)-2-(4-(2-氟-4-(辛氧基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-羟基丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯 得到黄褐色固体状产物，收率20％(320mg)。TLC(1∶2乙酸乙酯∶己烷)，Rf＝0.4；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.84(brs，1H)，7.25(brs，1H)，6.73(dd，1H，J＝12.9Hz，J＝2.4Hz)，6.66(dd，1H，J＝12.9Hz，J＝2.4Hz)，5.68(brs，1H)，4.31(d，1H，J＝11.2)，3.95(t，2H，J＝6.4Hz)，3.63(d，1H，J＝11.2Hz)，1.74-1.83(m，2H)，1.67(s，3H)，1.44(s，9H)，1.22-1.52(m，10H)，0.89(t，3H，J＝7.0Hz)。
(R)-2-(4-(3-氟-4-(辛氧基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-羟基丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯 得到白色固体状产物，收率31％(30mg)。TLC(1∶3乙酸乙酯∶己烷)，Rf＝0.16；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.34-7.4(m，2H)，δ7.101(s，1H)，6.944(t，1H，J＝8.4Hz)，4.3(d，1H，J＝11.6)，4.033(t，2H，J＝6.8)，3.62(d，1H，J＝11.6Hz)，1.81-1.86(m，2H)，1.66(s，3H)，1.44-1.52(m，10H)，0.88(t，3H，J＝6.8Hz).MS(ESI，M+H+)＝364.5。
(S)-2-((苄氧基)羰基)-1-(4-(4-(辛氧基)苯基-1H-咪唑-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯 得到无色油状产物，收率64％(160mg)。TLC(2∶1乙酸乙酯∶己烷)，Rf＝0.2；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.62(brs，1H)，7.28-7.35(m，7H)，7.08(s，1H)，6.89(d，2H，J＝9.2Hz)，5.90(brs，1H)，5.08-5.21(m，3H)，3.97(t，2H，J＝6.0Hz)，3.26(brm，1H)，3.00(dd，1H，J＝16.4Hz，J＝7.2Hz)，1.74-1.84(m，2H)，1.46(s，9H)，1.23-1.54(m，10H)，0.89(t，3H，J＝7.2Hz)。
去除叔丁氧羰基保护基的一般方法在所需起始原料(100mg)的CH2Cl2溶液(2mL)中加入TFA(1mL)。反应混合物在室温下搅拌2小时，然后减压蒸干。终产物通过反相制备型HPLC纯化。
(R)-2-氨基-2-(4-(4-(辛氧基)苯基)-1H-咪唑-2-基)丙烷-1-醇 得到白色固体状产物，收率81％(29mg)。MS(ESI，M+H+)＝346.30；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.38(br s，2H)，7.67(d，2H，J＝8.4Hz)，7.50(brs，1H)，6.92(d，2H，J＝8.4)，5.82(brs，1H)，3.94(t，2H，J＝6.4Hz)，3.75(d，1HJ＝11.6Hz)，3.64(d，1HJ＝11.6Hz)，1.65-1.74(m，2H)，1.55(s，3H)，1.22-1.45(m，10H)，0.85(t，3H5J＝7.2Hz)。
(R)-2-氨基-2-(4-(4-(庚氧基)苯基)-1H-咪唑-2-基)丙烷-1-醇 得到白色固体状产物，收率99％(58mg)。MS(ESI M+H+)＝332.60；1H NMR(400MHz DMSO-d6)δ8.34(brs，2H)，7.67(d，2H，J＝8.4Hz)，7.40(brs，1H)，6.92(d，2H，J＝8.4)，5.66(brs，1H)，3.94(t，2H，J＝6.8Hz)，3.74(d，1H，J＝11.6Hz)，3.64(d，1H，J＝11.6Hz)，1.64-1.76(m，2H)，1.55(s，3H)，1.22-1.44(m，8H)，0.86(t，3H，J＝7.0Hz)。
(R)-2-氨基-2-(4-(2-氟-4-(辛氧基)苯基)-1H-咪唑-2-基)丙烷-1-醇 得到白色固体状产物，收率75％(77mg)。MS(ESI，M+H+)＝364.60；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.40(brs，2H)，7.93(brt，1H)，7.38(d，2H，J＝3.6Hz)，6.81-6.70(m，2H)，5.67(brs，1H)，3.97(t，2H，J＝6.2Hz)，3.74(d，1H，J＝11.6Hz)，3.66(d，1H，J＝11.6Hz)，1.64-1.75(m，2H)，1.55(s，3H)，1.21-1.44(m，10H)，0.85(t，3H，J＝7.2Hz)。
(R)-2-氨基-2-(4-(3-氟-4-(辛氧基)苯基)-1H-咪唑-2-基)丙烷-1-醇 得到白色固体状产物，收率31％(30mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.34-7.4(m，2H)，δ7.101(s，1H)，6.944(t，1H，J＝8.4Hz)，4.3(d，1H，J＝11.6)，4.033(t，2HJ＝6.8)，3.62(d，1H，J＝11.6Hz)，1.81-1.86(m，2H)，1.66(s，3H)，1.52-1.44(m，10H)，0.88(t，3H，J＝6.8Hz).MS(ESI，M+H+)＝364.5。
(R)-2-氨基-2-(4-(4-(辛氧基)苯基)-1H-咪唑-2-基)丙基磷酸二氢酯
得到白色固体状产物，收率69％(22.8mg)。MS(ESI，M+H+)＝426.65；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.67(d，2H，J＝8.6Hz)，7.48(s，1H)，6.91(d，2H，J＝8.6Hz)，4.16(dd，1H，J＝10.8Hz，J＝6.8Hz)，4.05(dd，1HJ＝10.8Hz，J＝6.8Hz)，3.94(t，2H，J＝6.8Hz)，1.64-1.73(m，2H)，1.59(s，3H)，1.21-1.45(m，10H)，0.85(t，3H，J＝7.2Hz)。
实施例3合成具有芳基尾端的苯胺化合物一些联苯是通过方案5所描述的步骤合成的。取代芳基硼酸与取代苯胺的微波辅助的Suzuki交叉偶联，提供了较高到极高产率的联芳基胺中间体。进而，取代联芳基胺同所需的头端(headpiece)进行酰化作用，随后进行叔丁氧羰基的脱保护，得到终产物。
方案5 Suzuki交叉偶联的一般方法向在微波管中的取代溴苯胺(1.0当量)、取代芳基硼酸(1.2当量)、10％的碳载Pd(0.1当量)、四丁基氯化铵(0.1当量)和碳酸钠(1.0到2.0当量)的混合物中，加入1∶1的DMF和H2O混合物。随后用微波对混合物加热到60-120℃持续10-60分钟。然后用乙酸乙酯(25mL)对反应物进行稀释，用水(2×25mL)和饱和NaCl(1×25mL)进行冲洗。有机层用无水MgSO4干燥，然后真空除去溶剂。粗品用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯)纯化。
4-(4-甲苯基)苯胺 得到白色固体状产物，收率66％(140mg)。TLC(2∶1己烷∶乙酸乙酯)，Rf＝0.3；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.29-7.38(m，4H)，7.12(d，2H，J＝8.4Hz)，6.67(d，2H，J＝8.4Hz)，3.60(brs，2H)，2.31(s，3H)。
4-(4-乙基苄基)苯胺 得到白色固体状产物，收率87％(200mg)。TLC(2∶1己烷∶乙酸乙酯)，Rf＝0.5；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38-7.48(m，4H)，7.24(d，2H，J＝8.0Hz)，6.75(d，2H，J＝8.0Hz)，3.40(brs，2H)，2.68(q，2H，J＝7.2Hz)，1.27(t，3H，J＝7.2Hz)。
4-(苯并[d][1，3]二氧杂戊烯-6-基)苯胺 得到白色固体状产物，收率75％(186mg)。TLC(2∶1己烷∶乙酸乙酯)，Rf＝0.4；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.53-7.58(m，2H)，7.44-7.49(m，2H)，7.01-7.06(m，2H)，6.86(dd，1H，J＝7.6Hz，J＝1.4Hz)，6.00(s，2H)，3.40(brs，2H)。
(S)-2-(4-(4-甲基苯)苯基氨基甲酰)-1-羟基丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯 得到白色固体状产物，收率35％(104mg)。TLC(1∶1己烷∶乙酸乙酯)，Rf＝0.3；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.63(s，1H)，7.43-7.53(m，4H)，7.36-7.42(m，2H)，7.15-7.25(m，2H)，5.56(brs，1H)，4.05(brs，1H)，3.49(brs，1H)，3.13(brs，1H)，2.32(s，3H)，1.54(s，3H)，1.44(m，9H)。
(S)-2-(4-(4-乙基苄基)苯基氨基甲酰)-1-羟基丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯 得到白色固体状产物，收率31％(125mg)。TLC(1∶1己烷∶乙酸乙酯)，Rf＝0.4；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.70(brs，1H)，7.42-7.64(m，6H)，7.24-7.32(m，2H)，5.62(brs，1H)，4.10(brs，1H)，3.60(brs，1H)，3.20(brs，1H)，2.70(q，2H，J＝7.0Hz)，1.55(s，3H)，1.45(m，9H)，1.30(t，3H，J＝7.0Hz)。
(S)-2-(4-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-6-基)苯氨基甲酰)-1-羟基丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯 得到白色固体状产物，收率20％(89mg)。TLC(1∶1己烷∶乙酸乙酯)，Rf＝0.3；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.70(s，1H)，7.53-7.58(m，2H)，7.45-7.50(m，2H)，7.01-7.05(m，2H)，6.86(dd，1H，J＝7.6Hz，J＝1.2Hz)，6.00(s，2H)，5.62(brs，1H)，4.13(brs，1H)，3.57(brs，1H)，3.20(brs，1H)，1.55(s，3H)，1.48(m，9H)。
(S)-2-氨基-N-(4-(4-甲苯基)苯基)-3-羟基-2-甲基丙胺 得到白色固体状产物，收率98％(36mg)。MS(ESI，M+H+)＝285.40；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.94(brs，1H)，8.16(brs，2H)，7.61-7.72(m，4H)，7.54(d，2H，J＝7.6Hz)，7.24(d，2H，J＝7.6Hz)，5.78(t，1H，J＝4.8Hz)，4.00(dd，1H，J＝11.6Hz，J＝4.8Hz)，3.65(dd，1H，J＝11.6Hz，J＝5.2Hz)，2.32(s，3H)，1.50(s，3H)。
(S)-2-氨基-N-(4-(4-乙基苄基)苯基)-3-羟基-2-甲基丙胺 得到白色固体状产物，收率64％(28mg)。MS(ESI，M+H+)＝299.30；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.95(brs，1H)，8.18(brs，2H)，7.61-7.72(m，4H)，7.55(d，2H，J＝8.2Hz)，7.26(d，2H，J＝8.2Hz)，5.80(brs，1H)，4.00(d，1H，J＝11.6Hz)，3.65(d，1H，J＝11.6Hz)，2.61(q，2H，J＝7.6Hz)，1.50(s，3H)，1.19(t，3 H，J＝7.6Hz)。
(S)-2-氨基-N-(4-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-6-基)苯基)-3-羟基-2-甲基丙酰胺 得到白色固体状产物，收率47％(32mg)。MS(ESI，M+H+)＝315.40；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.93(brs，1H)，8.17(brs，2H)，7.66(d，2H，J＝8.4Hz)，7.59(d，2H，J＝8.4Hz)，7.22(d，1H，J＝1.6Hz)，7.12(dd，1H，J＝6.8Hz，J＝2.0Hz)，6.97(d，1H，J＝8.4Hz)，6.04(s，2H)，5.79(brs，1H)，4.00(d，1H，J＝11.2Hz)，3.65(d，1H，J＝11.2Hz)，1.50(s，3H)。
实施例4取代的二芳基醚化合物的合成合成取代的二芳基醚的一般方法二芳基醚是利用如方案6所示的一般方法合成的。向烘干圆底烧瓶中加入酰化的4-氨基苯酚(1当量，0.15gm)、乙酸铜[Cu(OAc)2，1.1当量]、所需的取代硼酸(2.5当量)和过量的4A分子筛(0.6-0.9gm)。将干燥二氯甲烷(DCM)随后加到反应烧瓶中，再加入无水吡啶(5.0当量)。然后将氧气泡通过反应混合物约2分钟，在室温下氧气氛中搅拌反应过夜。次日用硅藻土塞过滤反应混合物以除去分子筛，浓缩滤液得到绿色固体。粗品用硅胶柱色谱纯化，乙酸乙酯和己烷梯度洗脱(30分钟25％-100％乙酸乙酯)。合并相应产品的洗脱液并在真空中去除溶剂，得到白色固体产品。
方案6 (S)-2-(4-羟基苯基氨基甲酰)-1-羟基丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯 通过运用乙酸乙酯-己烷梯度洗脱(25分钟15％乙酸乙酯到80％乙酸乙酯)的硅胶纯化，得到白色固体状终产物，收率为61％。TLC(2∶1乙酸乙酯∶己烷)，Rf产品)＝0.3；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.01(s，1H)，δ7.34(d，2H，J＝8.8Hz)，6.79(d，2H，J＝8.8Hz)，5.60(br.s，1H)，4.06(m，1H)，3.58(d，1H，J＝12)，1.58(s，3H)，1.46(s，9H)。
(S)-[2-羟基-1-甲基-1-(4-苯氧基-苯基氨甲酰基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯 经硅胶纯化，得到白色固体状终产物，收率为58％(0.08g)。TLC(1∶1乙酸乙酯∶己烷)，Rf＝0.2；MS(ESI，M+H+)＝387.45；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.46(s，1H)，δ7.48(d，2H，J＝8.8Hz)，7.30(m，2H)，7.07(m，1H)，6.97(m，4H)，4.16(s，1H)，3.65(s，1H)，1.58(s，3H)1.46(s，9H)。
(S)-{1-[4-(4-乙基-苯氧基)-苯氨甲酰基]-2-羟基-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯 经硅胶纯化，得到白色固体状终产物，收率为65％(0.05g)。TLC(1∶1乙酸乙酯∶己烷)，Rf＝0.3；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.6(s，1H)，δ7.47(d，2H，J＝8.0Hz)，7.13(d，2H，J＝8.4Hz)，6.92(d，2H，J＝10Hz)，6.88(m，2H)，4.05(m，1H)，3.64(d，1H，J＝10.8)，2.62(q，2H，J＝16Hz，J＝8Hz)，1.58(s，3H)1.46(s，9H)，1.23(t，3H，J＝7.6Hz)。
(S)-{1-[4-(4-丁基-苯氧基)-苯氨甲酰基]-2-羟基-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯
将硅胶纯化，得到白色固体状终产物，收率为45％(0.0092g)。TLC(1∶2乙酸乙酯∶己烷)，Rf＝0.2；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.56(s，1H)，7.45(d，2H，J＝9.2Hz)，7.12(d，2H，J＝8.8Hz)，6.96(d，2H，J＝8.8Hz)，6.89(d，2H，J＝8.4Hz)，4.07(m，1H)，3.59(m，1H)，2.58(t，2H，J＝7.6Hz)，1.51-1.62(m，5H)，1.46(s，9H)，1.35(m，2H)，0.93(t，3H，J＝7.6Hz)。
(S)-{1-[4-(4-丁氧基-苯氧基)-苯氨甲酰基]-2-羟基-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯 经硅胶纯化，得到白色固体状终产物，收率为25％(0.023g)。TLC(1∶1乙酸乙酯∶己烷)，Rf＝0.4；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.56(s，1H)，7.43(d，2H，J＝9.2Hz)，6.90-6.94(m，4H)，6.85(d，2H，J＝9.2Hz)，4.07(m，1H)，3.93(t，2H，J＝7.6Hz)3.58(m，1H)，1.74-1.78(m，2H)，1.58(s，3H)，1.50(m，2H)，1.46(s，9H)，0.98(t，2H，J＝7.2Hz)。
(S)-{1-[4-(4-氯-苯氧基)-苯氨甲酰基]-2-羟基-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯 经硅胶纯化，得到白色固体状终产物，收率为53％(0.107g)。TLC(1∶3乙酸乙酯∶己烷)，Rf＝0.2；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.49(d，2H，J＝9.2Hz)，7.26(d，2H，J＝8.8Hz)，6.97(d，2H，J＝8.8Hz)，6.90(d，2H，J＝8.8Hz)，4.08(m，1H)，3.60(d，1H，J＝11.2Hz)，1.59(s，3H)，1.47(s，9H)。
(S)-{1-[4-(4-氟-苯氧基)-苯氨甲酰基]-2-羟基-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯 经硅胶纯化，得到潮湿固体状终产物，收率为33％(0.063g)。TLC(1∶2乙酸乙酯∶己烷)，Rf＝0.4；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.47(d，2H，J＝9.2Hz)，6.99(d，2H，J＝8.0Hz)，6.92-6.95(m，4H)，4.06(m，1H)，3.64(d，1H，J＝10.4Hz)，1.58(s，3H)，1.46(s，9H)。
(S)-2-氨基-3-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4苯氧基-苯基)-丙酰胺 通过HPLC得到白色固体状终产物，收率为35％(0.01g)。MS(ESI，M+H+)＝301.19；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.16(s，1H)，δ7.25(m，1H)，δ7.2(m，3H，)，6.95(t，1H，J＝7.6Hz)，6.75(d，2H，J＝8Hz)，6.69(d，1H，J＝7.6)，4.13(s，1H)，3.92(s，1H)，2.05(s，3H)，1.52(s，3H)。
(S)-2-氨基-3-羟基-N-[4-(3-甲氧基-苯氧基)-苯基]-2-甲基-丙酰胺 通过HPLC纯化得到近白色固体状终产物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.95(s，1H)，8.18(s，2H)，7.63(d，2H，J＝8.8Hz)，7.24(t，1H，J＝8.4Hz)，7.02(d，2H，J＝9.2Hz)，6.68(m，1H)，6.52(t，1H，J＝2.4Hz)，6.48(m，1H)，3.98(d，1H，J＝11.6Hz)，3.71(s，3H)，3.64(d，1H，J＝12.0Hz)，1.48(s，3H)。
(S)-2-氨基-3-羟基-N-[4-(3-丙氧基-苯氧基)-苯基]-2-甲基-丙酰胺
通过HPLC得到近白色固体状终产物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.93(s，1H)，8.14(s，2H)，7.63(d，2H，J＝9.2Hz)，7.23(t，1H，J＝8.4Hz)，7.02(d，2H，J＝8.8Hz)，6.67(m，1H)，6.48(m，2H)，5.79(t，1H，J＝4.8Hz)，3.98(dd，1H，J＝4.8和11.6Hz)，3.86(t，2H，J＝6.8Hz)，3.63(dd，1H，J＝4.8和11.6Hz)，1.68(m，2H)，1.48(s，3H)0.93(t，3H，J＝7.2Hz)。
(S)-2-氨基-3-羟基-N-[4-(3-异丙基-苯氧基)-苯基]-2-甲基-丙酰胺 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.93(s，1H)，7.63(d，2H，J＝8.8Hz)，7.28(t，1H，J＝8Hz)，7.03(m，1H)，7.01(m，2H)，6.87(t，1H，J＝2.0Hz)，6.74(m，1H)，3.98(dd，1H，J＝4.4和11.2Hz)，3.62(dd，1H，J＝4.4和11.6Hz)，3.09(q，1H，J＝7.6和14.8Hz)，2.87(m，1H)，1.47(s，3H)1.18(d，6H，J＝6.0Hz)。
(S)-2-氨基-3-羟基-N-[4-(3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-2-甲基-丙酰胺 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.98(s，1H)，7.70(d，2H，J＝9.2Hz)，7.47(m，1H)，7.26(m，2H)，7.14(d，2H，J＝9.2Hz)，4.01(dd，1H，J＝4.0和11.2Hz)，3.66(dd，1H，J＝4.0和11.6Hz)，1.51(s，3H)。
(S)-2-氨基-[4-(3-苯甲氧基-苯氧基)-苯基]-3-羟基-2-甲基-丙酰胺
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.93(s，1H)，8.17(s，2H)，7.64(d，2H，J＝9.2Hz)，7.41(m，2H)，7.38(m，1H)，7.35(m，1H)，7.27(t，1H，J＝8.0Hz)，7.04(d，2H，J＝9.2Hz)，6.78(m，1H)，6.61(t，1H，J＝2.4Hz)，6.52(m，1H)，5.80(t，1H，J＝4.8Hz)，5.08(s，2H)，4.00(dd，1H，J＝4.4和11.2Hz)，3.65(dd，1H，J＝4.8和11.2Hz)，1.49(s，3H)。
(S)-2-氨基-3-羟基-N-[4-(3-异丙氧基-苯氧基)-苯基]-2-甲基-丙酰胺 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.15(s，2H)，7.62(d，2H，J＝9.2Hz)，7.22(t，1H，J＝8.8Hz)，7.03(d，2H，J＝8.8Hz)，6.65(m，1H)，6.47(m，2H)，5.76(t，1H，J＝4.4Hz)，4.55(m，1 H)，3.98(dd，1H，J＝5.2和12.0Hz)，3.62(dd，1H，J＝4.8和12.0Hz)，1.47(s，3H)，1.23(s，3H)，1.21(s，3H)。
(S)-2-氨基-N-[4-(3-丁氧基-苯氧基)-苯基]-3-羟基-2-甲基-丙酰胺 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.62(d，2H，J＝9.2Hz)，7.23(t，1H，J＝8.4Hz)，7.03(d，2H，J＝9.2Hz)，6.66(m，1H)，6.48(m，2H)，5.75(t，1H，J＝4.4Hz)，3.97(dd，1H，J＝5.2和11.2Hz)，3.93(t，2H，J＝9.2Hz)，3.62(dd，1H，J＝5.2和11.6Hz)，1.65(m，2H)，1.47(s，3H)，1.39(m，2H)，0.90(t，3H，J＝7.2Hz)。
(S)-2-氨基-N-[4-(3-乙氧基-苯氧基)-苯基]-3-羟基-2-甲基-丙酰胺 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.62(d，2H，J＝8.8Hz)，7.24(t，1H，J＝8.8Hz)，7.03(d，2H，J＝9.2Hz)，6.66(m，1H)，6.49(m，2H)，5.77(t，1H，J＝4.4Hz)，3.96(m，3H)，3.63(dd，1H，J＝5.2和12.0Hz)，1.467(s，3H)，1.28(t，3H，J＝7.2Hz)。
实施例5合成具有芳烷氧基和环烷基烷氧基尾端的苯酰胺化合物(A)(S)-2-氨基-3-羟基-2-甲基-N-(4-(联苯乙氧基)苯基)丙酰胺三氟乙酸盐 1-(2-(4-硝基苯氧基)乙基)联苯将2-联苯乙醇(1g，5mmol)、4-硝基苯酚(834mg，6mmol)和三苯基膦(1.59g，6mmol)溶于20mL二氯甲烷中。溶液先在冰水槽中冷却然后加入二乙基偶氮二羧酸盐(949μl，6mmol)。然后将反应物搅拌过夜，然后将冰水槽缓缓加热到室温。粗产物用快速分离色谱纯化得到640mg结晶固体产物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.1(d)，7.6(m)，7.47-7.41(m)，7.34(m)，7.17(m)，4.39(t，2H)，3.13(t，2H)。
(S)-2-(4-(苯乙氧基)联苯氨基甲酰)-1-羟基丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯1-(2-(4-硝基苯氧基)乙基)联苯(300mg，0.94mmol)溶于无水乙醇与乙酸乙酯的混合溶剂中。混合物用氮气净化，然后加入150mg10％碳载Pd。反应物用隔膜覆盖并在一个大气压的H2(g)中搅拌过夜。通过TLC(在1∶1乙酸乙酯∶己烷中Rf产品～0.5)判断反应的完成。溶液用硅藻土过滤并将溶剂在真空中蒸掉。不用进一步纯化，粗产品与N-(叔丁氧羰基)-α-甲基丝氨酸(210mg)、HATU(364mg)、DIPEA(416μl)和10mLDMF置于一起。溶液在室温中搅拌3小时。溶剂用旋转蒸发器去除，粗产品用快速分离色谱纯化得到240mg黄色液体，收率52％。
2-氨基-3-羟基-2-甲基-N-(4-(苯乙氧基)联苯)丙酰胺三氟乙酸盐叔丁基(S)-2-(4-(苯乙氧基)联苯氨基甲酰)-1-羟基丙烷-2-基氨基甲酸酯(80mg)溶于2mL的1∶1的DCM∶TFA的混合溶剂中3小时。标题化合物通过反相色谱纯化并分离得到29.6mg的白色固体的TFA盐(有时候反相纯化不是必须的)。MS(ESI，M+H+)＝391.2；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.65(m)，7.60(m)，7.52-7.40(m)，6.93(m)，4.197(t，2H)，3.8(bm，1H)，3.5(bm，1H)，3.06(t，2H)，1.38(s，3H)。
(B)(S)-2-(4-(联苯乙氧基)苯氨基甲酰)-2-氨基丙基磷酸二氢酯 (S)-2-(4-(苯乙氧基)苯氨基甲酰)-1-二乙基磷脂酰丙基-2-基氨基甲酸叔丁酯在N2氛下，2-氨基-3-羟基-2-甲基-N-(4-(苯乙氧基)联苯基)丙酰胺三氟乙酸盐(116mg)、二乙基氯亚磷酸酯(171μl，5当量)和DIPEA(8当量)置于2ml无水DCM中。8小时后产品转化率较低，～20％，用TLC(在80％的乙酸乙酯∶己烷中Rf～0.2)检验。更多的二乙基氯亚磷酸酯(171μl，5当量)和DIPEA(8当量)加入到反应混合物中并搅拌溶液过夜。次日早晨TLC小时显示产品转化率～100％。通过快速分离色谱得到10mg纯的产品(收率20％)。MS(ESI，M+Na+)＝649。
(S)-2-(4-(联苯乙氧基)苯氨基甲酰)-2-氨基丙基磷酸二氢酯(S)-2-(4-(苯乙氧基)苯氨基甲酰)-2-氨基丙基磷酸二氢酯(10mg)溶于3mlDCM中，浸于冰浴中，并加入过量三甲基溴硅烷(20当量)。反应由液相色谱/质谱法(LCMS)监测。在过夜的室温下搅拌中起始原料完全消失。蒸掉溶剂并用反相色谱法纯化粗产品得到1.5mg标题化合物(收率16％)。MS(ESI，M+H+)＝471.1；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.66-7.63(m)，7.60-7.40(m)，7.36(m)，4.3(m，1H)，4.20(t，2H)，4.05(bm，1H)，3.051(t，2H)，1.48(s)。
(C)(S)-N-(4-(4-(噻吩-2-基)丁氧基)苯基)-2-氨基-3-羟基-2-甲基丙酰胺三氟乙酸盐 (S)-2-(4-(4-(噻吩-2-基)丁氧基)苯氨基甲酰基)-1-羟基丙基-2-基氨基甲酸叔丁酯该化合物由2-(4-(4-硝基苯氧基)丁基)噻吩(280mg)、N-(叔丁氧羰基)-α-甲基丝氨酸(205mg)，HATU(442mg)，和DIPEA(506μl)通过实施例5(A)所述的步骤得到280mg的产品(收率62％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.24(s，1H)，7.44(m，2H)，7.29(m，1H)，6.9(m，1H)，6.84-6.81(m，3H)，5.00(t，1H)，3.93(t，2H)，3.61(m，2H)，2.84(t，2H)，1.73(m，4H)，1.48(重叠谱线，9H)。
(S)-N-(4-(4-(噻吩-2-基)丁氧基)苯基)-2-氨基-3-羟基-2-甲基丙酰胺三氟乙酸盐该化合物是由(S)-2-(4-(4-(噻吩-2-基)丁氧基)苯氨基甲酰基)-1-羟基丙基-2-基氨基甲酸叔丁酯(140mg)通过实施例5(A)所提供的步骤得到31mg白色固体的标题化合物。MS(ESI，M+H+)＝349.5；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.79(bs，1H)，7.48(m，2H)，7.29(m，1H)，6.9-6.8(m，5H)，5.6(bs，1H)，3.95+3.8(重叠谱线，3H)，3.55(m，1H)，2.84(m，2H)，1.73(m，4H)，1.41(s，3H)。
(D)(S)-2-(4-(4-(噻吩-2-基)丁氧基)苯氨基甲酰)-2-氨基丙基磷酸二氢酯 (S)-N-(4-(4-(噻吩-2-基)丁氧基)苯基)-2-氨基-3-羟基-2-甲基丙酰胺三氟乙酸盐(116mg)、二异丙基氨基亚磷酸二(叔丁基)酯(143mg，163μl)和1H-四唑(108mg)一起加入到3ml无水THF中在氮气氛中搅拌过夜。LCMS显示剩余了起始原料，将更多的二异丙基氨基亚磷酸二(叔丁基)酯(143mg，163μl)和1H-四唑(108mg)加入到反应混合物中。在室温下搅拌数天反应完成。然后向溶液中加入264μl30％的含水H2O2再搅拌2.5小时，随后用1mL的饱和硫代硫酸钠溶液急冷。产生的混合物用乙酸乙酯稀释，收集有机层，浓缩，通过快速分离色谱纯化得到45mg(S)-2-(4-(4-(噻吩-2-基)丁氧基)苯氨基甲酰)-1-二-叔丁基磷脂酰丙基-2-基氨基甲酸叔丁酯。纯化的样品随后溶于2mL25％TFA∶DCM中并搅拌1小时。浓缩溶剂得到24mg标题化合物。
MS(ESI，M+H+)＝429.2；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.8(bs，1H)，7.48(m，2H)，7.29(m，1H)，6.9-6.8(m，5H)，4.25(m，1H)，4.05(m，1H)，3.95(bt，3H)，3.55(m，1H)，2.84(m，2H)，1.73(m，4H)，1.41(s，3H)。
(E)(S)-N-(4-(4-(4-甲氧基苯基)丁氧基)-2-氨基-3-羟基-2-甲基丙酰胺三氟乙酸盐 根据实施例5(A)所提供的步骤，利用N-(叔丁氧羰基)-α-甲基丝氨酸(210mg)、HATU(360mg)和DIPEA(860μl)，将1-(4-(4-硝基苯氧基)丁基)-4-甲氧基苯(470mg)转化为305mg(S)-2-(4-(4-(4-甲氧基苯)丁氧基)苯氨基甲酰)-1-羟基丙基-2-基氨基甲酸叔丁酯。MS(ESI，M+H+)＝495.7。氨基甲酸酯根据实施例5(A)的步骤脱保护得到108mg标题化合物。MS(ESI，M+H+)＝373.9。
(F)(S)-2-(4-(4-(4-甲氧基苯)丁氧基)苯氨基甲酰)-2-氨基丙烷磷酸二氢酯 该化合物由实施例5(D)所描述的(S)-N-(4-(4-(4-甲氧基苯)丁氧基)苯基)-2-氨基-3-羟基-2-甲基丙酰胺三氟乙酸盐(115mg)合成，得到23mg固体产品。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.9(bs，1H)，7.5(d，2H)，7.16(d，2H)，6.87(d，2H)，6.82(d，2H)，4.21(m，1H)，4.11(m，1H)，3.92(m，3H)，3.75(s，3H)，2.55(m，2H)，1.65(m，4H)，1.42(s，3H)。
(G)(S)-N-(4-(3-(三氟甲基)苯乙氧基)苯基-2-氨基-3-羟基-2-甲基丙酰胺三氟乙酸盐 根据实施例5(A)所提供的步骤，利用N-(叔丁氧羰基)-α-甲基丝氨酸(210mg)、HATU(360mg)和DIPEA(900μl)，将1-(3-(三氟甲基)苯乙氧基)-4-硝基苯(470mg)转化为290mg(S)-2-(4-(3-(三氟甲基)苯乙氧基)苯氨基甲酰基)-1-羟基丙基-2-基氨基甲酸叔丁酯。MS(ESI，M+H+)＝483.4。氨基甲酸酯(145mg)通过实施例5(A)步骤脱保护得到143mg标题化合物。MS(ESI，M+H+)＝383.1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.8(bs，1H)，7.67-7.40(m，6H)，6.88(m，2H)，5.67(bs，1H)，4.18(t，3H)，3.91(m，1H)，3.58(m，1H)，3.11(t，3H)，1.41(s，3H)。
(H)(S)-2-(4-(3-(三氟甲基)苯乙氧基)苯氨基甲酰基)-2-氨基丙基磷酸二氢酯 该化合物由实施例5(D)所述的(S)-N-(4-(3-(三氟甲基)苯乙氧基)苯基)-2-氨基-3-羟基-2-甲基丙酰胺三氟乙酸盐(124mg)合成，得到50mg固体产品。MS(ESI，M+H+)＝463.1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.95(bs，1H)，7.68-7.49(m，6H)，6.90(m，2H)，4.18(t，3H)，4.05(m，2H)，3.11(t，3H)，1.41(s，3H)。
(I)(S)-N-(4-(4-苯丁氧基)苯基)-2-氨基-3-羟基-2-甲基丙酰胺三氟乙酸盐 根据实施例5(A)所提供的步骤利用N-(叔丁氧羰基)-α-甲基丝氨酸(210mg)、HATU(360mg)和DIPEA(860μl)，将1-(4-苯丁氧基)-4-硝基苯(730mg)转化为305mg(S)-2-(4-(4-苯丁氧基)苯氨基甲酰基)-1-羟基丙基-2-基氨基甲酸叔丁酯。MS(ESI，M+H+)＝465.5。氨基甲酸酯(152mg)通过AS1-C的步骤脱保护得到111mg标题化合物。MS(ESI，M+H+)＝343.9。
(J)(S)-2-(4-(4-苯基丁氧基)苯氨基甲酰基)-2-氨基丙基磷酸二氢酯 该化合物由(S)-N-(4-(4-苯丁氧基)苯基)-2-氨基-3-羟基-2-甲基丙酰胺三氟乙酸盐(120mg)通过与实施例5(D)类似方法合成，得到40mg固体产品。MS(ESI，M+H+)＝423.7；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.95(s，1H)，7.47(d，6H)，7.27-7.13(m，5H)，6.88(m，2H)，4.21(t，1H)，4.06(m，1H)，3.94(t，2H)，2.64(m，2H)，1.7(m，4H)，1.44(s，3H)。
(K)(S)-N-(4-(5-苯戊氧基)苯基)-2-氨基-3-羟基-2-甲基丙酰胺三氟乙酸盐 根据实施例5(A)所提供的步骤，利用N-(叔丁氧羰基)-α-甲基丝氨酸(210mg)、HATU(360mg)和DIPEA(860μl)，将1-(5-苯戊氧基)-4-硝基苯(560mg)转化为260mg(S)-2-(4-(5-苯戊氧基)苯氨基甲酰基)-1-羟基丙基-2-基氨基甲酸叔丁酯。MS(ESI，M+Na+)＝357.8。氨基甲酸酯(150mg)通过实施例5(A)步骤脱保护得到147mg标题化合物。MS(ESI，M+H+)＝357.8。
(L)(S)-2-(4-(5-苯戊氧基)苯氨基甲酰基)-2-氨基丙基磷酸二氢酯
该化合物由(S)-N-(4-(5-苯戊氧基)苯基)-2-氨基-3-羟基-2-甲基丙酰胺三氟乙酸盐(117mg)通过实施例5(D)描述的方法合成，得到66mg固体产品。MS(ESI，M+H+)＝437.5；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.95(s，1H)，7.48(m，2H)，7.23(m，2H)，7.16(m，2H)，6.88(m，2H)，4.27(t，1H)，4.07(m，1H)，3.92(t，2H)，2.57(t，2H)，1.7(m，2H)，1.65(m，2H)，1.5(s，3H)，1.42(m，2H)。
(M)(S)-N-(4-(4-环己基丁氧基)苯基)-2-氨基-3-羟基-2-甲基丙酰胺三氟乙酸盐 根据实施例5(A)所提供的步骤，利用N-(叔丁氧羰基)-α-甲基丝氨酸(210mg)、HATU(360mg)和DIPEA(860μl)，将1-(4-环己基丁氧基)-4-硝基苯(1g)转化为260mg(S)-2-(4-(4-环己基丁氧基)苯氨基甲酰基)-1-羟基丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯。MS(ESI，M+Na+)＝449。氨基甲酸酯(87mg)通过实施例5(A)步骤脱保护得到81mg标题化合物。MS(ESI，M+H+)＝349.5。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.73(s，1H)，7.47(m，2H)，6.88(m，2H)，5.65(m，1H)，4.27(重叠谱线，3H)，3.6(m，1H)，1.6(m，6H)，1.4(m，5H)，1.15(m，6H)，0.85(m，3H)。
(N)(S)-2-(4-(4-环己基丁氧基)苯氨基甲酰基)-2-氨基丙基磷酸二氢酯 该化合物由(S)-N-(4-环己基丁氧基)苯基)-2-氨基-3-羟基-2-甲基丙酰胺三氟乙酸盐(173mg)通过实施例5(D)描述的方法合成，得到27mg固体产品。MS(ESI，M+H+)＝429；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.8(bs，1H)，7.47(m，2H)，6.88(m，2H)，4.15(m，1H)，4.02(m，1H)，3.90(t，2H)，1.68(m，6H)，1.4(m，5H)，1.15(m，6H)，0.85(m，3H)。
实施例6羧酸化合物的合成取代的4-氨基苯酚酰化的一般方法在N-(叔丁氧羰基)-α-甲基丝氨酸(1.0当量)的DMF(10mL)溶液中加入DIPEA(3.0当量)和HATU(1.2当量)，随后加入4-氨基苯酚(1.0当量)。反应混合物在室温和氮气氛下搅拌12-24小时。然后用乙酸乙酯(25mL)对反应物进行稀释，用10％NH4Cl(2×25mL)、5％NaHCO3(2×25mL)和饱和NaCl(1×25mL)进行冲洗。有机层用无水MgSO4干燥，然后真空除去溶剂。粗品用硅胶柱色谱法纯化。
(S)-2-(苄氧基)羰基)-1-(4(辛氧基)苯基氨基甲酰基)乙基氨基甲酸叔丁酯 得到黄色固体状产物，收率94％(2.34g)。TLC(1∶2乙酸乙酯∶己烷)，Rf＝0.6；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.31(brs，1H)，7.30-7.38(m，7H)，6.83(d，2H，J＝9.0Hz)，5.80(brs，1H)，5.18(d，1H，J＝12.5Hz)，5.13(d，1H，J＝12.5Hz)，4.62(brs，1H)，3.92(t，2H，J＝6.6Hz)，3.05-3.13(m，1H)，2.75-2.83(m，1H)，1.72-1.81(m，2H)，1.23-1.50(m，10H)，1.47(s，9H)，0.89(t，3H，J＝7.0 Hz)。
(S)-3-(苄氧基)羰基)-1-(4(辛氧基)苯基氨基甲酰基)丙基氨基甲酸叔丁酯
得到黄色固体状产物，收率94％(2.28g)。TLC(1∶2乙酸乙酯∶己烷)，Rf＝0.6；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.43(brs，1H)，7.31-7.40(m，7H)，6.84(d，2H，J＝8.9Hz)，5.30(brs，1H)，5.10-5.19(m，2H)，4.25(brs，1H)，3.92(t，2H，J＝6.7Hz)，2.60-2.70(m，1H)，2.45-2.56(m，1H)，2.13-2.28(m，1H)，1.95-2.06(m，1H)，1.72-1.80(m，2H)，1.23-1.48(m，10H)，1.45(s，9H)，0.89(t，3H，J＝6.9Hz)。
Cbz-氨基酸脱保护的一般方法室温下在叔丁氧羰基-保护的氨基酸酯(1.0当量)的MeOH溶液中加入10％碳载Pd(0.1当量质量)并在氢气氛下搅拌6-18小时。然后用硅藻土过滤溶液以去掉Pd和碳。将滤液蒸干。蒸干物随后溶解在CH2Cl2和TFA(2∶1)中并在室温下搅拌2小时以去掉叔丁氧羰基保护基。溶液随后减压蒸干。如果必要用制备型HPLC对最终产物纯化。
(S)-3-氨基-3(4-(4-(辛氧基)苯基)-1H-咪唑-2-基)丙酸 得到白色固体状产物，收率95％(65mg)。MS(ESI，M+H+)＝360.17；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.42(brs，3H)，7.64(d，2H，J＝8.8Hz)，7.48(s，1H)，6.93(d，2H，J＝8.8)，4.64(brt，1H，J＝6.4Hz)，3.94(t，2H，J＝6.8Hz)，3.12(dd，1H，J＝17.2Hz，J＝6.8Hz)，2.94(dd，1H，J＝17.2Hz，J＝6.8Hz)，1.64-1.75(m，2H)，1.20-1.45(m，10H)，0.85(t，3H，J＝7.2Hz)。
(S)-3-(4(辛氧基)苯基氨基甲酰基)-3-氨基丙酸
得到白色固体状产物，收率99％(175mg)。MS(ESI，M+H+)＝337.36；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.30(brs，1H)，8.26(brs，3H)，7.45(d，2H，J＝9.0Hz)，6.88(d，2H，J＝9.0Hz)，4.18-4.24(brs，1H)，3.90(t，2H，J＝6.3Hz)，2.74-2.98(m，2H)，1.60-1.76(m，2H)，1.16-1.45(m，10H)，0.85(t，3H，J＝7.0Hz)。
(S)-4-(4(辛氧基)苯基氨基甲酰基)-4-氨基丁酸 得到白色固体状产物，收率99％(150mg)。MS(ESI，M+H+)＝351.40；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.30(brs，1H)，7.45(d，2H，J＝9.2Hz)，6.89(d，2H，J＝9.2Hz)，3.85-3.95(m，3H)，2.35(t，2H，J＝7.0Hz)，1.96-2.06(m，2H)，1.62-1.72(m，2H)，1.18-1.43(m，10H)，0.84(t，3H，J＝7.0Hz)。
(S)-2-氨基-N5-羟基-N1-(4-(辛氧基)苯基)戊二酰胺 前一步的叔丁氧羰基保护的羧酸盐中间体通过一般的HATU结合条件与盐酸羟胺结合。在TFA脱去叔丁氧羰基保护基后，通过制备型HPLC纯化得到白色固体状最终化合物，收率20％(12mg)。MS(ESI，M+H+)＝366.48；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.53(brs，0.5H)，10.31(brs，0.5H)，9.86(brs，0.5H)，8.80(brs，0.5H)，8.22(brs，2H)，7.85(brs，1H)，7.40-7.53(m，2H)，6.83-6.93(m，2H)，4.10-4.16(m，1H)，3.86-3.94(m，2H)，1.80-2.25(m，4H)，1.54-1.74(m，2H)，1.18-1.45(m，10H)，0.86(t，3H，J＝6.6Hz)。
实施例7在Mitsunobu条件下合成芳基-烷氧基醚的一般步骤苯酚(1.2当量)和三苯膦(1.2当量)加入冰冷的取代苯基醇(1.0当量)的DCM溶液。向冰浴中的混合物中逐滴加入DEAD或DIAD并保持反应混合物温度低于5℃。然后将反应混合物缓缓加热到室温并搅拌过夜。有机层用水、10％NH4Cl和盐水萃取。合并的有机层用MgSO4干燥并减压蒸干溶剂，得到黄色油状物，用硅胶柱色谱纯化，乙酸乙酯洗脱。合并产物对应的级分，并在真空中去除溶剂得到所需产物。
1-苯氧基-4-苯基丁烷 经柱色谱后得到黄色油状终产物，收率67％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.28(m，4H)，7.18(m，3H)，6.91(m，3H)，3.96(t，2H，J＝6.0Hz)，2.68(t，2H，J＝6.8Hz)，1.82(m，4H)。
1-苯氧基-5-苯基戊烷 经柱色谱后得到油状终产物，收率37％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.27(m，4H)，7.18(d，3H，J＝7.2Hz)，6.93(dd，1H，J＝1.0和6.8Hz)，6.88(m，2H)，3.94(t，2H，J＝6.4Hz)，2.64(t，2H，J＝8.0Hz)，1.81(m，2H)，1.69(m，2H)，1.52(m，2H)。
2-溴-1-[4-(苯基-丁氧基)苯基]-乙酮 经柱色谱后得到白色固体状终产物，收率25％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.91(d，2H，J＝8.4Hz)，7.33-7.25(m，4H)，6.87-6.95(m，3H)，4.43(s，2H)，3.97(t，2H，J＝5.6Hz)，2.76(t，2H，J＝7.6Hz)，1.82(m，4H)。
2-溴-1-[4-(5-苯基-戊氧基)苯基]-乙酮 经柱色谱后得到白色固体状终产物，收率61％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.90(d，2H，J＝8.4Hz)，7.24-7.30(m，4H)，7.18(d，2H，J＝6.4Hz)，6.86-6.89(m，2H)，4.43(s，2H)，3.94(t，2H，J＝6.4Hz)，2.71(t，1H，J＝7.6Hz)，2.64(t，1H，J＝7.6Hz)，1.81(m，2H)，1.69(m，2H)，1.51(m，2H)。
(R)-(2-羟基-1-甲基-1-{5-[4-(4-苯基-丁氧基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}乙基)-氨基甲酸叔丁酯 经柱色谱后得到黄色油状终产物，收率63％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.22-7.26(m，4H)，7.21(m，2H)，7.17(s，1H)，6.87-6.94(m，2H)，4.33(d，1H，J＝11.6Hz)，3.97(t，2H，J＝5.6Hz)，3.35(d，1H，J＝12.0Hz)，2.69(t，2H，J＝7.2Hz)，2.53(s，2H)，1.82(m，4H)，1.67(s，3H)，1.44(s，9H)。
(R)-(2-羟基-1-甲基-1-{5-[4-(5-苯基-戊氧基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}乙基)-氨基甲酸叔丁酯 经柱色谱后得到黄色油状终产物，收率63％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.56(d，2H，J＝7.2Hz)，7.24-7.28(m，2H)，7.17(d，2H，J＝8.0Hz)，7.13(s，1H)，6.86-6.89(m，2H)，5.77(s，1H)，4.27(d，1H，J＝11.2Hz)，3.94(t，2H，J＝6.4Hz)，3.64(d，1H，J＝11.6Hz)，2.63(t，2H，J＝7.6Hz)，1.81(m，2H)，1.69(m，2H)，1.66(s，3H)，1.42(s，9H)，1.26(m，2H)。
(R)-2-氨基-2-{5-[4-(4-苯基-丁氧基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-丙基-1-醇 经HPLC纯化后得到白色固体状终产物，收率50％(60mg)。MS(ESI，M+H+)＝366.3。
(R)-2-氨基-2-{5-[4-(5-苯基-戊氧基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-丙基-1-醇 经HPLC纯化后得到白色固体状终产物，收率49％(60mg)。MS(ESI，M+H+)＝380.3。
(R)-2-氨基-2-(5-(4-(联苯乙氧基)苯基)-1H-咪唑-2-基)丙基-1-醇 MS(ESI，M+H+)＝414；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.4(bs，2H)，7.7(m，4H)，7.5(m，4H)，7.3(d，3H)，6.9(d，2H)，5.7(bs)，4.18(t，2H)，3.7(d，1H)，3.6(d，1H)，3.04(t，2H)，1.45(s，3H)。
(R)-2-氨基-2-{4-[4-(4-丙氧基-苯氧基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}丙烷-1-醇 经HPLC纯化后得到白色固体状终产物，收率60％(10mg)。MS(ESI，M+H+)＝367.5。
(R)-磷酸单-(2-氨基-2-{5-[4-(4-苯基-丁氧基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-丙基)酯 经HPLC纯化后得到白色固体状终产物，收率32％(25mg)。MS(ESI，M+H+)＝446.4。
(R)-磷酸单-(2-氨基-2-{5-[4-(4-苯基-戊氧基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-丙基)酯 经HPLC纯化后得到白色固体状终产物，收率39％(41mg)。MS(ESI，M+H+)＝459.2。
(R)-2-氨基-2-(5-(4-(联苯乙氧基)苯基)-1H-咪唑-2-基)丙基磷酸二氢酯 该化合物由(R)-1-羟基-2-(5-(4-(联苯乙氧基)苯基)-1H-咪唑-2-基)丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯(46mg)合成，得到9.2mg固体产品。MS(ESI，M+H+)＝494；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.4(s)，8.2(s，1H)，7.7(m，6H)，7.5(m，5H)，7.3(m，1H)，6.9(d，2H)，5.7(brs)，4.25(t，2H)，4.15(t，2H)，4.05(m，1H)，3.9(q，1H)，3.1(t，2H)，1.45(s，3H)。
实施例8联苯酰胺系列的合成一些联苯通过方案7所述的步骤合成。取代芳基硼酸与取代苯胺的微波辅助的Suzuki交叉偶联，提供了较高到极高产率的联芳基胺中间体。进而，取代的联芳基胺同所需的头端(headpiece)进行酰化作用，随后进行叔丁氧羰基的脱保护，得到终产物。
方案7 Suzuki交叉偶联的一般方法对取代的溴苯胺(1.0当量)，取代的芳基硼酸(1.2当量)，10％的碳载Pd(0.1当量)，叔丁基氯化铵(0.1当量)，和碳酸钠(1.0当量)的混合物，在微波管中加入1∶1的DMF和H2O。随后用微波对混合物加热到70℃持续20-60分钟。然后用乙酸乙酯(25mL)对反应物进行稀释，用水(2×25mL)进行冲洗，真空除去溶剂。如果需要粗品用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯)纯化。
(S)-2-氨基-N-(4-(3-异丙基苯基)苯基)-3-羟基-2-甲基丙酰胺
MS(ESI，M+H+)＝313.6；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.96(brs，1H)，8.18(brs，2H)，7.63-7.74(m，4H)，7.41-7.51(m，2H)，7.35(t，1H，J＝7.6Hz)，7.21(d，1H，J＝7.6Hz)，5.79(t，1H，J＝4.8Hz)，4.00(dd，1H，J＝11.6Hz，J＝4.8Hz)，3.65(dd，1H，J＝11.6Hz，J＝5.2Hz)，2.86-3.02(m，1H)，1.50(s，3H)，1.24(d，6H，J＝7.6Hz)。
(S)-2-氨基-N-(4(3-甲氧基苯基)苯基)-3-羟基-2-甲基丙酰胺 MS(ESI，M+H+)＝301.7；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.98(brs，1H)，8.19(brs，2H)，7.55-7.64(m，4H)，7.34(t，1H，J＝7.6Hz)，7.16-7.24(m，2H)，6.88-6.94(m，1H)，5.80(brs，1H)，4.00(dd，1H，J＝11.6Hz，J＝4.8Hz)，3.80(s，3H)，3.64(dd，1H，J＝11.6Hz，J＝5.2Hz)，1.50(s，3H)。
(S)-2-氨基-N-(4-(3-乙氧基苯基)苯基)-3-羟基-2-甲基丙酰胺 MS(ESI，M+H+)＝315.6；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.97(brs，1H)，8.18(brs，2H)，7.64-7.73(m，4H)，7.33(t，1H，J＝7.6Hz)，7.14-7.23(m，2H)，6.86-6.91(m，1H)，5.80(brs，1H)，4.08(q，2H，J＝7.2Hz)，4.00(dd，1H，J＝11.6Hz，J＝4.8Hz)，3.64(dd，1H，J＝11.6Hz，J＝5.2Hz)，1.50(s，3H)，1.33(t，3H，J＝7.2Hz)。
(S)-2-氨基-N-(4(3-丙氧基苯基)苯基)-3-羟基-2-甲基丙酰胺
MS(ESI，M+H+)＝329.7；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.96(brs，1H)，8.18(brs，2H)，7.64-7.74(m，4H)，7.33(t，1H，J＝7.6Hz)，7.13-7.22(m，2H)，6.86-6.92(m，1H)，5.80(brt，1H，J＝4.5Hz)，4.00(dd，1H，J＝11.6Hz，J＝4.8Hz)，3.98(t，2H，J＝7.2Hz)，3.65(dd，1H，J＝11.6Hz，J＝5.2Hz)，1.68-1.80(m，2H)，1.50(s，3H)，1.00(t，3H，J＝7.2Hz)。
(S)-2-氨基-N-(4-(3-异丙氧基苯基)苯基)-3-羟基-2-甲基丙酰胺 MS(ESI，M+H+)＝329.8；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.96(brs，1H)，8.18(brs，2H)，7.62-7.73(m，4H)，7.32(t，1H，J＝7.6Hz)，7.11-7.20(m，2H)，6.86-6.92(m，1H)，5.80(brt，1H，J＝4.5Hz)，4.55-4.80(m，1H)，4.00(dd，1H，J＝11.6Hz，J＝4.8Hz)，3.65(dd，1H，J＝11.6Hz，J＝5.2Hz)，1.50(s，3H)，1.28(d，6H，J＝7.2Hz)。
(S)-2-氨基-N-(4-(3-正丁氧基苯基)苯基)-3-羟基-2-甲基丙酰胺 MS(ESI，M+H+)＝343.5；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.97(brs，1H)，8.18(brs，2H)，7.64-7.74(m，4H)，7.33(t，1H，J＝7.6Hz)，7.13-7.22(m，2H)，6.86-6.92(m，1H)，5.79(brt，1H，J＝4.5Hz)，4.03(t，2H，J＝7.2Hz)，4.00(dd，1H，J＝11.6Hz，J＝4.8Hz)，3.64(dd，1H，J＝11.6Hz，J＝5.2Hz)，1.65-1.75(m，2H)，1.50(s，3H)，1.49-1.52(m，2H)，0.92(t，3H，J＝7.2Hz)。
(S)-2-氨基-N-(4(3-苄氧基苯基)苯基)-3-羟基-2-甲基丙酰胺 MS(ESI，M+H+)＝377.5；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.96(brs，1H)，8.18(brs，2H)，7.64-7.74(m，4H)，7.44-7.82(m，2H)，7.29-7.42(m，6H)，6.96-7.00(m，1H)，5.79(brt，1H，J＝4.5Hz)，5.17(s，2H)，4.00(dd，1H，J＝11.6Hz，J＝4.8Hz)，3.64(dd，1H，J＝11.6Hz，J＝5.2Hz)，1.50(s，3H)。
实施例9合成取代的二芳基醚/硫醚类似物的一般方法4-碘苯基-4-硝基苯氧基醚由4-碘苯酚与4-氟-硝基苯在溶于THF的KtOBu碱存在下在50℃反应合成得到(方案2)。在溶于EtOH的SnCl2中于70℃下还原硝基，然后Suzuki交叉偶联，随后利用HATU由L-(叔丁氧羰基)-α-甲基-丝氨酸-OH对胺进行酰化。随后叔丁氧羰基可用溶于DCM的TFA除去，或该保护基团在脱保护前用来合成磷酸酯。
方案8
合成4-(4-碘苯氧基)-硝基苯的一般方法在4-碘苯酚(1.0g，1.0当量)的THF溶液中加入KtOBu(1.0M溶于THF，1.0当量)。溶液在室温下搅拌大约5分钟，然后4-氟-硝基苯(1.1当量)溶液逐滴加入。随后用油浴将反应混合物加热到50℃，反应进程由TLC(乙酸乙酯∶己烷0.5∶9.5)监测。当TLC检测不到4-碘苯酚时反应完成。然后将反应物冷却至室温并置于冰浴中。缓缓加入水以淬灭未反应的碱，随后将产物萃取到乙酸乙酯中。随后用10％NH4Cl和盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，然后减压去除溶剂。粗产品用Combi-Flash硅胶柱柱色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯洗脱液。合并产品相应的级分，真空去除溶剂，得到黄色固体(方案2)。
合成取代的4-联芳氧基苯胺的一般方法向有4-(卤素芳氧基)-苯胺(1.0当量)的DMF溶液和取代芳基硼酸的微波管中加入Pd(OAc)2(0.1当量)、三苯基膦(0.2当量)、碳酸铯(1.0-2.0当量)和TBAC(0.1当量)。随后将反应物密封并用油浴加热到70℃持续3-18小时。用一层硅藻土对反应混合物进行过滤，然后用乙酸乙酯(25mL)稀释，先后用水(2×10mL)和盐水(1×10mL)洗涤。然后用MgSO4干燥有机层，减压去除溶剂。粗产品用Combi-Flash硅胶柱色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯洗脱液。
4-(4-碘苯氧基)-硝基苯 经过纯化后得到黄色固体状终产物，收率73％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.21(d，2H，J＝8.6Hz)，7.73(d，2H，J＝8.8Hz)，7.02(d，2H，J＝9.2Hz)，6.86(d，2H，J＝8.8Hz)。
4-(4-碘苯氧基)-苯基胺 经过纯化后得到褐色固体状终产物，收率45％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.54(d，2H，J＝8.8Hz)，6.84(d，2H，J＝8.4Hz)，6.66-6.70(m，4H)。
4-(4’-甲氧基-联苯-4-基氧基)-苯基胺 经过纯化后得到近白色固体状终产物，收率95％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44-7.48(m，4H)，6.94-6.98(m，4H)，6.90(d，2H，J＝8.4Hz)，6.69(d，2H，J＝8.8Hz)，3.84(s，3H)。
4-(4’-氯-联苯-4-基氧基)-苯基胺 经过纯化后得到近白色固体状终产物，收率90％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44-7.47(m，4H)，7.37(d，2H，J＝6.4Hz)，6.97(d，2H，J＝8.8Hz)，6.90(d，2H，J＝8.8Hz)，6.70(d，2H，J＝8.8Hz)。
4-(4’-叔丁基-联苯-4-基氧基)-苯基胺 经过纯化后得到近白色固体状终产物，收率60％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43-7.50(m，6H)，6.98(d，2H，J＝8.8Hz)，6.91(d，2H，J＝8.0Hz)，6.70(d，2H，J＝8.0Hz)，1.37(s，9H)。
4-([1，1’，4’，1”]三联苯-4-基氧基)-苯基胺 经过纯化后得到近白色固体状终产物，收率40％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.81(d，1H，J＝7.2Hz)，7.77(d，2H，J＝8.0Hz)，7.70(d，2H，J＝7.2Hz)，7.63-7.64(m，4H)，7.55(d，2H，J＝8.4Hz)，7.01(d，2H，J＝8.8Hz)，6.92(d，2H，J＝8.8Hz)，6.71(d，2H，J＝8.8Hz)。
(S)-{2-羟基-1-[4-(4’-甲氧基-联苯-4-基氧基)-苯氨甲酰基]-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯 经过纯化后得到白色固体状终产物，收率94％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.47-7.50(m，6H，)，7.01-7.04(m，4H)，6.96(d，2H，J＝8.8Hz)，4.03(br.s，1H)，3.85(s，3H)3.57(d，1H，J＝11.2Hz)，1.59(s，3H)，1.47(s，9H)。
(S)-{1-[4-(4’-氯-联苯-4-基氧基)-苯氨甲酰基]-2-羟基-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯 经过纯化后得到近白色固体状终产物，收率40％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43-7.52(m，6H)，6.97(d，2H，J＝8.8Hz)，6.90(d，2H，J＝8.8Hz)，6.70(d，2H，J＝8.8Hz)4.03(br.s，1H)，3.57(br.s，1H，)，1.56(s，3H)，1.44(s，9H)。
(S)-{1-[4-(4’-叔丁基-4-基氧基)-苯氨甲酰基]-2-羟基-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯 经过纯化后得到近白色固体状终产物，收率65％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.49-7.53(m，6H)，7.44-7.46(m，2H)，7.026(dd，4H，J＝2.4和8.8Hz)4.08(br.s，1H)，3.62(br.s，1H，)，1.59(s，3H)，1.47(s，9H)，1.36(s，9H)。
(S)-{2-羟基-1-甲基-1-[4-(4-(1，1’，4’，1”)三联苯-4-基氧基)-苯氨甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯 经过纯化后得到近白色固体状终产物，收率25％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.63-7.68(m，6H)，7.59(d，2H，J＝8.8Hz)，7.52(d，2H，J＝8.8Hz)，7.45(t，2H，J＝7.6Hz)，7.36(m，1H)，7.05(dd，4H，J＝2.4和8.8Hz)，3.62(br.s，1H)，3.40(br.s，1H，)，1.60(s，3H)，1.47(s，9H)，1.47(s，9H)。
(S)-2-氨基-N-[4-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基氧基)-苯基]-3-羟基-2-甲基丙酰胺 经过HPLC纯化后得到白色固体状终产物，收率35％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.37(d，2H，J＝8.8Hz)，6.86(d，2H，J＝8.8Hz)，6.66(d，1H，J＝8.4Hz)，6.48(d，1H，J＝2.4Hz)，6.3 8(dd，1H，J＝2.4and8.4Hz)，5.89(s，2H)，4.13(s，1H)，3.51(s，1H)，1.519(s，3H)1.398(s，9H).MS(ESI，M+H+)＝331.1。
(S)-2-氨基-N-[4-(联苯-4-基氧基)-苯基]-3-羟基-2-甲基丙酰胺 经过HPLC纯化后得到白色固体状终产物，收率30％(33mg)。MS(ESI，M+H+)＝362.2。
(S)-2-氨基-3-羟基-N-[4-(4/-甲氧基-联苯-4-基氧基)-苯基]-2-甲基丙酰胺 经过HPLC纯化后得到白色固体状终产物，收率90％(25mg)。MS(ESI，M+H+)＝393.7。
(S)-2-氨基-3-羟基-N-[4-(4’-氯-联苯-4-基氧基)-苯基]-2-甲基丙酰胺 经过HPLC纯化后得到白色固体状终产物，收率80％(23mg)。MS(ESI，M+H+)＝396.1。
(S)-2-氨基-3-羟基-N-[4-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯)-5-基氧基]苯基]-3-羟基-2-甲基丙酰胺 经过HPLC纯化后得到白色固体状终产物，收率10％(10mg)。MS(ESI，M+H+)＝331.7。
(S)-N-(4-(9H-咔唑-2-基氧基)-苯基)-2-氨基-3-羟基-2-甲基丙酰胺 标题化合物由2-(4-硝基苯氧基)-9H-咔唑合成。MS(ESI，M+H+)＝376；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.92(s，1H)，8.17(brs，1H)，8.07(brs，1H)，7.64(brs，2H)，7.44(s，1H)，7.34(s，1H)，7.2-7.1(m，2H)，7.0(s，1H)，6.9(s，1H)，5.79(s，1H)，3.99(m，1H)，3.64(m，1H)，1.50(s，3H)。
(S)-N-(4-(4-腈基苯基苯氧基)苯基)-2-氨基-3-羟基-2-甲基丙酰胺 标题化合物由4-(4-羟基苯基)苯基腈合成。MS(ESI，M+H+)＝388；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.95(s，1H)，8.18(brs，2H)，7.92(d，2H)，7.86(d，2H)，7.75(d，2H)，7.67(d，2H)，7.12(m，4H)，5.79(s，1H)，3.99(d，1H)，3.64(d，1H)，1.50(s，3H)。
(S)-磷酸单-{2-氨基-2-[4-(联苯-4-基氧基)-苯基氨基甲酰基]丙基}酯
经过HPLC纯化后得到白色固体状终产物，收率15％(2.5mg)。MS(ESI，M+H+)＝443.4。
(S)-磷酸单-{2-氨基-2-[4-(4’-甲氧基-联苯-4-基氧基)-苯基氨基甲酰基]丙基}酯 经过HPLC纯化后得到白色固体状终产物，收率30％(10.0mg)。MS(ESI，M+H+)＝443.4。
(S)-磷酸单-{2-氨基-2-[4-(4’-氯-联苯-4-基氧基)-苯基氨基甲酰基]丙基}酯 经过HPLC纯化后得到白色固体状终产物，收率50％(60.0mg)。MS(ESI，M+H+)＝477.4。
(S)-磷酸单-{2-氨基-2-[4-(4’-叔丁基-联苯-4-基氧基)-苯基氨基甲酰基]丙基}酯 经过HPLC纯化后得到白色固体状终产物，收率40％(38mg)。MS(ESI，M+H+)＝477.4。
(S)-磷酸单-{2-氨基-2-[4-(1，1’，4’]-三联苯-4-基氧基)-苯基氨基甲酰基]丙基}酯
经过HPLC纯化后得到白色固体状终产物，收率35％(7mg)。MS(ESI，M+H+)＝519.2。
(S)-2-(4-(2-苯基萘基-6-基氧基)苯基氨基甲酰基)-2-氨基丙基磷酸二氢酯 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.15(s，1H)，9.4(bs，2H)，8.2(d，1H)，8.0(d，1H)，7.92(m，2H)，7.8(m，2H)，7.7(m，2H)，7.5(m，2H)，7.35(m，2H)，7.15(m，2H)，4.3(t，1H)，4.0(t，1H)，1.50(s，3H)。
4-(4-溴-苯基硫基)-硝基苯 经过柱色谱纯化后得到灰黄色油状终产物，收率80％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.08(d，2H，J＝9.2Hz)，7.5 8(d，2H，J＝8.8Hz)，7.39(d，2H，J＝8.8Hz)，7.2(d，2H，J＝9.2Hz)。
4-(4-溴-苯基硫基)-苯基胺 经过柱色谱纯化后得到灰黄色固体状终产物，收率90％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.28-7.32(m，4H)，6.96(d，2H，J＝8.8Hz)，6.68(d，2H，J＝8.4Hz)。
4-(4-联苯基硫基)-苯基胺 经过柱色谱纯化后得到灰黄色固体状终产物，收率73％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.53(d，2H，J＝8.4Hz)，7.45(d，2H，J＝8.4Hz)，7.40(d，2H，J＝7.6Hz)，7.35(d，2H，J＝8.8Hz)，7.31(m，1H)，7.19(d，2H，J＝8.4Hz)，6.73(d，2H，J＝7.2Hz)。
(S)(1-{4-[2-(联苯-4-基硫基)-苯氨基甲酰基]-2-羟基-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯 经过柱色谱纯化后得到灰黄色固体状终产物，收率73％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.51(d，2H，J＝8.4Hz)，7.44(m，4H)，7.39(d，2H，J＝7.6Hz)，7.35(d，2H，J＝8.8Hz)，7.31(m，1H)，7.19(d，2H，J＝8.4Hz)，4.08(br.s，1H)，3.67(br.s，1H)，1.58(s，3H)，1.46(s，9H)。
实施例10α-甲基-谷氨酸类似物的合成许多α-甲基-谷氨酸类似物是通过方案9所述的步骤合成的，作为可能的磷酸酯的仿造物。将α-甲基丝氨酸保护前体中的醇进行氧化，随后进行Wittig烯化，得到所需的共轭甲酯中间体。甲酯中间体随后去保护或水解，得到所需产品，或在转化为所需产品前进行氢化。
方案9
(S)-1-(4-(辛氧基)苯基氨基甲酰基)-1-甲酰乙基氨基甲酸叔丁酯 在-78℃向DMSO(0.28mL，3.3当量)的干燥CH2Cl2(10mL)溶液中逐滴加入草酰氯(0.95mL，1.6当量)，然后搅拌10分钟，然后加入所需的醇(0.50g，1.0当量)溶于CH2Cl2(5mL)的溶液。混合物在-78℃搅拌4小时，然后加入三乙基胺(0.83mL，5当量)。将混合物加热到室温然后上到硅胶柱上用Combi-Flash系统纯化(己烷∶乙酸乙酯)。得到黄色固体状产品，收率60％(360mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.67(s，1H)，8.50(brs，1H)，7.37(d，2H，J＝7.6Hz)，6.85(d，2H，J＝7.6Hz)，5.89(brs，1H)，3.94(t，2H，J＝6.8Hz)，1.71-1.80(m，2H)，1.67(s，3H)，1.46(s，9H)，1.22-1.48(m，10H)，0.88(t，3H，J＝6.8Hz)。
(S，E)-2-(4-(辛氧基)苯基氨基甲酰基)-4-(甲氧基羰基)丁-3-烯-2-基氨基甲酸叔丁酯
室温下向(羰基甲氧基甲基)三苯基鏻氯化物(160mg，1.0当量)的干燥CH2Cl2(3mL)溶液中加入DBU(64μl，1.2当量)，然后搅拌15分钟，然后加入所需的醛(150mg，1.2当量)溶于CH2Cl2(2mL)的溶液。混合物在室温搅拌2小时，然后直接上到硅胶柱上用Combi-Flash系统纯化(己烷∶乙酸乙酯)。得到无色油状产品，收率74％(125mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.38(brs，1H)，7.37(d，2H，J＝8.6Hz)，6.85(d，2H，J＝8.6Hz)，6.04(d，1H，J＝16.0Hz)，5.30(brs，1H)，3.92(t，2H，J＝6.8Hz)，3.78(s，3H)，1.70-1.82(m，2H)，1.64(s，3H)，1.43(s，9H)，1.23-1.48(m，10H)，0.89(t，3H，J＝6.8Hz)。
(S)-2-(4-(辛氧基)苯基氨基甲酰基)-4-(甲氧基羰基)丁烷-2-基氨基甲酸叔丁酯 向烯烃(90mg，1.0当量)的MeOH(4mL)溶液中加入置于碳上的活性Pd(9mg溶于乙酸乙酯(1mL))。在氢气氛中搅拌反应物过夜。反应物经过一层硅藻土过滤以去除Pd和碳。得到白色固体状产品，收率93％(84mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.86(brs，1H)，7.39(d，2H，J＝8.8Hz)，6.85(d，2H，J＝8.8Hz)，5.42(brs，1H)，5.30(s，1H)，3.92(t，2H，J＝6.8Hz)，3.67(s，3H)，2.38-2.52(m，2H)，2.20-2.38(m，2H)，1.71-1.81(m，2H)，1.57(s，3H)，1.45(s，9H)，1.22-1.54(m，10H)，0.89(t，3H，J＝6.8Hz)。
(S，E)-4-(4-(辛氧基)苯基氨基甲酰基)-4-氨基戊-2-烯酸甲酯
得到无色稠油状产物，收率97％(14mg)。MS(ESI，M+H+)＝377.7；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.93(brs，1H)，8.70(brs，2H)，7.44(d，2H，J＝8.8Hz)，7.1 3(d，1H，J＝16.0Hz)，6.90(d，2H，J＝8.8Hz)，6.22(d，1H，J＝16.0Hz)，3.91(t，2H，J＝6.8Hz)，3.71(s，3H)，1.62-1.72(m，2H)，1.47(s，3H)，1.22-1.42(m，10H)，0.84(t，3H，J＝6.8Hz)。
(S，E)-4-(4-(辛氧基)苯基氨基甲酰基)-4-氨基戊-2-烯酸 得到白色固体状产物，收率99％(20mg)。MS(ESI，M+H+)＝363.7；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.95(brs，1H)，7.54(d，2H，J＝8.8Hz)，7.14(d，1H，J＝16.0Hz)，6.97(d，2H，J＝8.8Hz)，6.15(d，1H，J＝16.0Hz)，3.98(t，2H，J＝6.8Hz)，1.74(s，3H)，1.65-1.78(m，2H)，1.22-1.50(m，10H)，0.94(t，3H，J＝6.8Hz)。
(S)-甲基4-(4-(辛氧基)苯基氨基甲酰基)-4-氨基戊酸酯 得到无色稠油状产物，收率93％(13mg)。MS(ESI，M+H+)＝379.6；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.83(brs，1H)，8.26(brs，2H)，7.44(d，2H，J＝8.8Hz)，6.90(d，2H，J＝8.8Hz)，3.91(t，2H，J＝6.8Hz)，3.56(s，3H)，2.10-2.40(m，4H)，1.62-1.72(m，2H)，1.41(s，3H)，1.20-1.42(m，10H)，0.84(t，3H，J＝6.8Hz)。
(S)-4-(4-(辛氧基)苯基氨基甲酰基)-4-氨基戊酸
得到白色固体状产物，收率95％(19mg)。MS(ESI，M+H+)＝365.8；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.88(brs，1H)，7.39(d，2H，J＝8.8Hz)，6.84((d，2H，J＝8.8Hz)，3.86(t，2H，J＝6.8Hz)，1.92-2.30(m，4H)，1.57-1.67(m，2H)，1.49(s，3H)，1.15-1.38(m，10H)，0.81(t，3H，J＝6.8Hz)。
连接基修饰一些具有不同连接基长度的联苯尾端类似物是通过方案10所述的步骤合成的。在Sonogashira条件下多种炔醇与4-溴联苯反应，随后氢化，形成联苯烷基醇中间体。醇与取代的4-氟硝基苯在Williamson醚合成条件下反应，随后氢化并与氨基酸偶联，得到所需的被保护的醇，其被磷酸化或去保护得到最终产物。
方案10 Sonogashira交叉偶联的一般步骤向4-溴联苯(1.0当量)、Pd(PPh3)4(0.02当量)和CuI(0.04当量)的MeCN溶液中加入炔醇(1.5当量)和Et3N(1.5当量)。反应混合物在回流中搅拌2-16小时，然后真空去除溶剂。如果需要，粗产品通过硅胶柱色谱用Combi-Flash系统纯化(己烷∶乙酸乙酯)。
Williamson醚合成的一般步骤在氮气氛下向联苯烷基醇(1.0当量)的干燥THF溶液中分批加入NaH(2.5当量)。反应混合物加热到60℃持续15分钟，然后加入4-氟-硝基苯(1.0当量)并搅拌溶液1-6小时。反应物冷却到室温然后用水急冷。然后用乙酸乙酯对混合物进行稀释，用水(2×)、10％KHSO4(1×)和饱和NaCl(1×)进行冲洗。产品可保持现状或通过硅胶柱色谱用Combi-Flash系统纯化(己烷∶乙酸乙酯)。
3-(4-苯基苯基)丙烷-1-醇 得到黄色固体状产物，收率57％(0.56g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.55-7.60(m，2H)，7.49-7.54(m，2H)，7.39-7.45(m，2H)，7.30-7.35(m，1H)，7.25-7.30(m，2H)，3.71(t，2H，J＝6.8Hz)，2.76(t，2H，J＝6.8Hz)，1.88-1.98(m，2H)，1.32(brs，1H)。
4-(4-苯基苯基)丁烷-1-醇 得到白色固体状产物，收率62％(0.62g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.55-7.60(m，2H)，7.48-7.54(m，2H)，7.39-7.45(m，2H)，7.29-7.35(m，1H)，7.23-7.28(m，2H)，3.70(t，2H，J＝6.8Hz)，2.71(t，2H，J＝6.8Hz)，1.60-1.80(m，4H)，1.22(brs，1H)。
(S)-2-(4-(4-(4-苯基苯基)丁基-2-基氧基)苯基氨基甲酰基)-1-羟基丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.48(brs，1H)，8.11(brs，2H)，7.60-7.64(m，2H)，7.58(d，2H，J＝8.8Hz)，7.51(d，2H，J＝8.6Hz)，7.37-7.48(m，4H)，7.32(t，1H，J＝8.6Hz)，6.84(d，2H，J＝8.8Hz)，5.61(brs，1H)，4.30-4.38(m，1H)，4.10(brs，1H)，3.56(brs，1H)，3.28(brs，1H)，2.70-2.90(m，2H)，2.01-2.14(m，1H)，1.84-1.96(m，1H)，1.58(s，3H)，1.46(s，9H)，1.31(d，3H，J＝7.0Hz)。
(S)-N-(4-(3-(4-苯基苯基)丙氧基)苯基)-2-氨基-3-羟基-2-甲基丙酰胺 MS(ESI，M+H+)＝405.5；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.74(brs，1H)，8.11(brs，2H)，7.60-7.64(m，2H)，7.57(d，2H，J＝8.8Hz)，7.47(d，2H，J＝8.8Hz)，7.43(t，2H，J＝8.6Hz)，7.28-7.35(m，2H)，6.92(d，2H，J＝8.8Hz)，3.95(t，2H，J＝6.8Hz)，3.93(dd，1H，J＝12.0Hz，J＝4.8Hz)，3.61(dd，1H，J＝12.0Hz，J＝5.0Hz)，2.76(t，2H，J＝6.8Hz)，1.98-2.08(m，2H)，1.47(brs，1H)。
(S)-N-(4-(4-(4-苯基苯基)丁氧基)苯基)-2-氨基-3-羟基-2-甲基丙酰胺 MS(ESI，M+H+)＝419.5；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.73(brs，1H)，8.11(brs，2H)，7.60-7.64(m，2H)，7.56(d，2H，J＝8.8Hz)，7.40-7.49(m，4H)，7.27-7.35(m，3H)，6.91(d，2H，J＝8.8Hz)，3.95(t，2H，J＝6.8Hz)，3.94(dd，1H，J＝12.0Hz，J＝4.8Hz)，3.60(dd，1H，J＝12.0Hz，J＝5.2Hz)，2.62-2.70(m，2H)，1.68-1.77(m，4H)，1.46(brs，1H)。
(S)-2-(4-(3-(4-苯基苯基)丙氧基)苯基氨基甲酰基)-2-氨基丙基磷酸二氢酯 经过两步得到白色固体状产物，收率25％(7.0mg)。MS(ESI，M+H+)＝485.6。
(S)-2-(4-(4-(4-苯基苯基)丁氧基)苯基氨基甲酰基)-2-氨基丙基磷酸二氢酯 经过两步得到白色固体状产物，收率43％(12.0mg)。MS(ESI，M+H+)＝499.6。
(S)-2-(4-(4-(4-苯基苯基)丁基-2-基氧基)苯基氨基甲酰基)-2-氨基丙基磷酸二氢酯 经过两步得到白色固体状产物，收率30％(9.0mg)。MS(ESI，M+H+)＝499.6。
一个碳长度的连接基
通过方案11所述的步骤合成一碳-醚长度的联苯尾端类似物。在4-氨基苯酚的N-酰化之后，在温和的烷基化条件下合成二苄醚。联苯尾端是利用苯基硼酸通过温和的Suzuki交叉偶联合成的。得到的被保护的醇进一步修饰为磷酸酯或脱保护以制备所需最终产品。
方案11 (S)-2-(4-(4-碘苄氧基)苯基氨基甲酰基)-1-羟基丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯室温下在N-酰化4-氨基苯酚(300mg，1.0当量)的干燥THF(6mL)溶液中加入1.0M的KOtBu的THF溶液(0.97mL，1.0当量)并搅拌10分钟，然后加入4-碘苄基溴化物(290mg，1.0当量)。搅拌溶液三小时，然后在真空中除去溶剂。粗产品用Combi-Flash系统通过硅胶柱色谱法纯化(己烷/乙酸乙酯)。得到白色泡沫状产物，收率40％(203mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.50(brs，1H)，7.70(d，2H，J＝8.6Hz)，7.41(d，2H，J＝8.6Hz)，7.18(d，2H，J＝8.6Hz)，6.90(d，2H，J＝8.6Hz)，5.60(brs，1H)，4.99(s，2H)，4.08(brs，1H)，3.55(brs，1H)，3.22(brs，1H)，1.58(s，3H)，1.46(s，9H)。
(S)-2-(4-(4-苯基苄氧基)苯基氨基甲酰基)-1-羟基丙基-2-基氨基甲酸叔丁酯在取代芳基碘化物(120mg，1.0当量)、苯基硼酸(35mg，1.2当量)、Pd(OAc)2(5mg，0.1当量)、三苯基膦(12mg，0.2当量)和碳酸铯(74mg，1.0当量)的混合物中加入DMF(4mL)。混合物加热到50℃持续1小时。然后用乙酸乙酯(20mL)对反应物进行稀释，用水(2×25mL)进行冲洗然后在真空中去除溶剂。如果需要，粗产品用Combi-Flash系统通过硅胶柱色谱法纯化(己烷/乙酸乙酯)。得到白色固体状产物，收率79％(85mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.46(brs，1H)，7.57-7.63(m，4H)，7.40-7.52(m，6H)，7.32-7.38(m，1H)，6.98(d，2H，J＝8.6Hz)，5.61(brs，1H)，5.09(s，2H)，4.09(brs，1H)，3.56(brs，1H)，3.27(brs，1H)，1.58(s，3H)，1.47(s，9H)。
(S)-N-(4-(4-苯基苄氧基)苯基)-2-氨基-3-羟基-2-甲基丙酰胺 得到白色固体状产物，收率45％(9.0mg)。MS(ESI，M+H+)＝377.4；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.76(brs，1H)，8.12(brs，1H)，7.63-7.69(m，4H)，7.42-7.53(m，6H)，7.32-7.38(m，1H)，7.02(d，2H，J＝8.6Hz)，5.74(t，1H，J＝5.1Hz)，5.13(s，2H)，3.94(dd，1H，J＝11.8Hz，J＝4.7Hz)，3.61(dd，1H，J＝11.8Hz，J＝4.7Hz)，1.46(s，3H)。
(S)-2-(4-(4-苯基苄氧基)苯基氨基甲酰基)-2-氨基丙基磷酸二氢酯 得到白色固体状产物，收率36％(18.0mg)。MS(ESI，M+H+)＝457.1。
噻唑连接基通过方案12所述步骤合成噻唑-联苯类似物。利用Lawesson试剂将取代的苯甲酰胺转化为硫代苯甲酰胺。硫代酰胺与溴代酮反应得到噻唑中间体。还原硝基，随后酰化，得到被正交保护的中间体，随后进一步利用芳基硼酸通过温和的Suzuki交叉偶联工艺修饰。叔丁氧羰基保护基和噁唑烷基团用p-TsOH去除，然后对产品进行磷酸化得到最终磷酸酯产物。
方案12 4-(2-(4-溴苯)噻唑-4-基)苯胺 在Lawesson试剂(6.07g，1.5当量)和4-溴苯酰胺(2.00g，1.0当量)的混合物终加入干燥THF(20mL)。反应混合物在氮气氛下回流过夜。反应物冷却到室温，然后用乙酸乙酯(50mL)对反应物进行稀释，用NaHCO3(2×50mL)和饱和NaCl(1×25mL)进行冲洗。有机层用无水MgSO4干燥，然后在真空中去除溶剂。粗产品用Combi-Flash系统通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯)。得到白色固体状产物，收率99％(2.16g)。
在4-溴硫代苯酰胺(2.16g，1.0当量)和4-硝基-溴乙酰基苯基酮(2.43，1.0当量)的混合物中加入干燥THF(20mL)并加热到60℃持续3小时。在真空中去除溶剂并用Combi-Flash系统通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯)粗产品。得到黄色固体状产物，收率84％(3.00g)。
在硝基中间体(1.10g，1.0当量)和SnCl2(3.02g，5.0当量)的混合物中加入EtOH(30mL)然后加热到80℃持续3小时。反应混合物用H2O(50mL)稀释并用饱和NaOH溶液碱化到pH10。然后用乙酸乙酯(2×100mL)萃取反应混合物。合并有机层并在真空中去除溶剂。粗产品用Combi-Flash系统通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯)。得到黄色固体状产物，收率63％(0.63g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.90(d，2H，J＝8.6Hz)，7.79(d，2H，J＝8.6Hz)，7.58(d，2H，J＝8.6Hz)，7.26(d，1H，J＝0.8Hz)，6.75(d，2H，J＝8.6Hz)，3.80(brs，2H)。
(S)-4-(4-(2-(4-溴苯基)噻唑-4-基)苯基氨基甲酰基)-2，2，4-三甲基噁唑烷-3-氨基甲酸叔丁酯 向(S)-3-(叔丁氧基羰基)-2，2，4-三甲基噁唑烷-4-羧酸(100mg，1.0当量)的干燥THF(5mL)溶液中加入2.0M的草酰氯CH2CH2溶液(0.23mL，1.2当量)和催化量的DMF(2滴)。在室温下搅拌反应物30分钟。然后加入所需苯胺(固体或溶于THF，128mg，1.0当量)。反应物搅拌过夜。在真空中去除溶剂。粗产品用Combi-Flash系统通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯)。得到白色固体状产物，收率74％(164mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.88-7.97(m，4H)，7.56-7.63(m，4H)，7.43(s，1H)，3.90(brs，2H)，1.70(brs，6H)，1.60(brs，3H)，1.50(brs，9H)。
(S)-2-氨基-N-(4-(2-(4-溴苯基)噻唑-4-基)苯基)-3-羟基-2-甲基丙酰胺
得到白色固体状产物，收率75％(20.0mg)。MS(ESI，M+H+)＝432.6和434.1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.01(brs，1H)，8.18(brs，2H)，8.14(s，1H)，8.04(d，2H，J＝8.6Hz)，7.96(d，2H，J＝8.6Hz)，7.70-7.76(m，4H)，5.60(brs，1H)，4.00(brd，1H)，3.65(brd，1H)，1.50(s，3H)。
(S)-2-氨基-3-羟基-2-甲基-N-(4-(2-(4-苯基苯基)噻唑-4-基)苯基)丙酰胺 经过两步得到白色固体状产物，收率58％(15.0mg)。MS(ESI，M+H+)＝430.4；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.01(brs，1H)，8.18(brs，2H)，8.04-8.14(m，5H)，7.84(d，2H，J＝8.6Hz)，7.72-7.78(m，4H)，7.50(t，2H，J＝8.6Hz)，7.37-7.47(m，2H)，5.80(brs，1H)，4.01(brd，1H)，3.65(brd，1H)，1.51(s，3H)。
(S)-2-氨基-N-(4-(2-(4-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-6-基)苯基)噻唑-4-基)苯基)-3-羟基-2-甲基丙酰胺 经过两步得到白色固体状产物，收率42％(15.0mg)。MS(ESI，M+H+)＝474.3；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.05(brs，1H)，8.25(brs，2H)，7.98-8.11(m，5H)，7.76-7.82(m，4H)，7.36(d，1H，J＝1.6Hz)，7.26(dd，1H，J＝8.2Hz，J＝2.0Hz)，7.04(d，1H，J＝8.2Hz)，6.09(s，2H)，5.05(brs，1H)，3.78(brd，1H)，3.30(brd，1H)，1.20(s，3H)。
(S)-2-(4-(2-(4-溴苯基)噻唑-4-基)苯基氨基甲酰基)-2-氨基丙基磷酸二氢酯 经过两步得到白色固体状产物，收率83％(5.0mg)。MS(ESI，M+H+)＝512.6和514.3。
(S)-2-(4-(2-(4-苯基苯基)噻唑-4-基)苯基氨基甲酰基)-2-氨基丙基磷酸二氢酯 经过两步得到白色固体状产物，收率65％(3.0mg)。MS(ESI，M+H+)＝510.2。
(S)-2-(4-(2-(4-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-6-基)苯基)噻唑-4-基)苯基氨基甲酰基)-2-氨基丙基磷酸二氢酯 经过两步得到白色固体状产物，收率45％(3.0mg)。MS(ESI，M+H+)＝554.1。
基于苯乙酮的连接基利用方案13所述的步骤合成基于苯乙酮的连接基。保护的4-氨基苯甲酰氯与4-乙炔基联苯反应，随后对炔基进行氢化得到叔丁氧羰基保护的4-氨基苯乙酮。在去除叔丁氧羰基保护基之后对氨基进行酰化，得到保护的噁唑烷中间体，其可用p-TsOH去除。游离醇可随后快速转化为最终的磷酸酯产物。
方案13 4-(3-(4-苯基苯基)丙酰基)苯基氨基甲酸叔丁酯 经过三步得到黄色固体状产物，收率25％(185mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.90(d，2H，J＝8.6Hz)，7.50-7.60(m，4H)，7.40-7.46(m，4H)，7.30-7.36(m，3H)，6.66(brs，1H)，3.29(t，2H，J＝7.0Hz)，3.10(t，2H，J＝7.0Hz)，1.54(s，9H)。
(S)-N-(4-(3-(4-苯基苯基)丙酰基)苯基)-2-氨基-3-羟基-2-甲基丙酰胺 经过四步得到白色固体状产物，收率66％(111mg)。MS(ESI，M+H+)＝403.3；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.95(d，2H，J＝8.6Hz)，7.80(d，2H，J＝8.6Hz)，7.52-7.63(m，4H)，7.43(t，2H，J＝8.6Hz)，7.29-7.38(m，3H)，4.99(brt，1H，J＝5.1Hz)，3.72(dd，1H，J＝10.2Hz，J＝5.2Hz)，3.35(t，2H，J＝6.8Hz)，3.20(dd，1H，J＝10.2Hz，J＝5.2Hz)，2.96(t，2H，J＝6.8Hz)，1.15(s，3H)。
(S)-2-(4-(3-(4-苯基苯基)丙酰基)苯基氨基甲酰)-2-氨基丙基磷酸二氢酯 经过两步得到白色固体状产物，收率62％(5.0mg)。MS(ESI，M+H+)＝483.5。
(S)-2-氨基-3-羟基-N-(4-(1-羟基-3-(4-苯基苯基)丙基)苯基)-2-甲基丙酰胺 得到白色固体状产物，收率80％(5.0mg)。MS(ESI，M+H+)＝405.2。
硫醚连接基利用方案14所述的步骤合成硫醚、亚砜和砜连接基。联苯乙酸还原为醇，然后将醇转化为溴离去基，使得该功能基转化为硫醚。然后还原硝基并将其酰化得到噁唑烷中间体。在脱去叔丁氧羰基和噁唑烷保护基之前可对硫醚进一步进行功能基化。游离醇可随后转化为所需的磷酸酯终产物。
方案14 4-(2-(4-硝基苯基硫基)乙基)联苯 经过三步得到黄色固体状产物，收率73％(0.72g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.14(d，2H，J＝8.6Hz)，7.53-7.62(m，6H)，7.44(t，2H，J＝8.6Hz)，7.28-7.38(m，3H)，3.32(t，2H，J＝7.4Hz)，3.06(t，2H，J＝7.4Hz)。
(S)-4-(4-(4-苯基苯乙基硫基)苯基氨基甲酰基)-2，2，4-三甲基噁唑烷-3-羧酸叔丁酯 经过三步得到白色固体状产物，收率42％(160mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.48-7.52(m，2H)，7.45(d，2H，J＝8.6Hz)，7.41(d，2H，J＝8.8Hz)，7.36(t，2H，J＝8.6Hz)，7.22-7.32(m，3H)，7.29-7.38(m，3H)，7.12(d，2H，J＝8.8Hz)，3.70(brs，2H)，3.08(t，2H，J＝7.0Hz)，2.86(d，2H，J＝7.0Hz)，2.96(t，2H，J＝6.8Hz)，1.62(s，6H)，1.48(s，3H)，1.43(brs，9H)。
(S)-N-(4-(4-苯基苯乙基硫基)苯基)-2-氨基-3-羟基-2-甲基丙酰胺 经过三步得到白色固体状产物，收率42％(160mg)。MS(ESI，M+H+)＝407.3；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.94(brs，1H)，8.16(brs，2H)，7.54-7.64(m，6H)，7.44(d，2H，J＝8.6Hz)，7.28-7.40(m，5H)，5.76(brs，1H)，3.99(brdd，2H)，3.63(brdd，1H)，3.22(t，2H，J＝7.0Hz)，2.87(t，2H，J＝6.8Hz)，1.49(s，3H)。
(2S)-N-(4-(4-苯基苯乙基亚硫酰基)苯基)-2-氨基-3-羟基-2-甲基丙酰胺 经过两步得到白色固体状产物，收率90％(40mg)。MS(ESI，M+H+)＝423.7；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.23(brs，1H)，8.23(brs，2H)，7.88(d，2H，J＝8.6Hz)，7.68(d，2H，J＝8.6Hz)，7.61(dd，2H，J＝8.6Hz，J＝1.6Hz)，7.56(d，2H，J＝8.6Hz)，7.43(t，2H，J＝8.6Hz)，7.27-7.36(m，3H)，5.78(brs，1H)，4.05(brd，2H)，3.53(brd，1H)，3.20-3.43(m，1H)，2.90-3.10(m，2H)，2.67-2.78(m，1HO，1.48(s，3H)。
(S)-N-(4-(4-苯基苯乙基硫酰基)苯基)-2-氨基-3-羟基-2-甲基丙酰胺 经过两步得到白色固体状产物，收率91％(52mg)。MS(ESI，M+H+)＝439.4；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.41(brs，1H)，8.25(brs，2H)，7.86-7.99(m，4H)，7.59(d，2H，J＝8.6Hz)，7.52(d，2H，J＝8.6Hz)，7.42(t，2H，J＝8.6Hz)，7.32(tt，1H，J＝8.4Hz，J＝1.2Hz)，7.27(d，2H，J＝8.6Hz)，5.80(brt，1H)，4.06(dd，1H，J＝11.6Hz，J＝4.7Hz)，3.58-3.69(m，3H)，2.85-2.93(m，2H)，1.52(s，3H)。
(S)-2-(4-(4-(苯基苯乙基硫基)苯基氨基甲酰基)-2-氨基丙基磷酸二氢酯 经过两步得到白色固体状产物，收率65％(6.0mg)。MS(ESI，M+H+)＝487.3。
(S)-2-(4-(4-(苯基苯乙基亚硫酰基)苯基氨基甲酰基)-2-氨基丙基磷酸二氢酯 经过两步得到白色固体状产物，收率45％(1.5mg)。MS(ESI，M+H+)＝503.1。
(S)-2-(4-(4-(苯基苯乙基硫酰基)苯基氨基甲酰基)-2-氨基丙基磷酸二氢酯 经过两步得到白色固体状产物，收率65％(15.0mg)。MS(ESI，M+H+)＝519.7。
苯甲酰胺连接基基于苯甲酰胺连接基的化合物是根据方案15所述步骤合成的。将4-苯基苄基胺酰化，随后对苯胺中间体进行一锅两步的酰化，得到被正交保护的噁唑烷中间体。然后将噁唑烷中间体分别转化为游离醇和其磷酸酯。
方案15 N-(4-苯基苄基)-4-氨基苯甲酰胺 得到黄色固体状产物，收率60％(0.49g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.64(d，2H5J＝8.6Hz)，7.55-7.60(m，4H)，7.40-7.47(m，4H)，7.35(tt，1H，J＝8.6Hz，J＝1.2Hz)，6.66(d，2H，J＝8.6Hz)，6.25(brt，1H)，4.67(d，2H，J＝5.9Hz)，3.95(brs，2H)。
(S)-4-(4-(4-苯基苄基氨基甲酰基)苯基氨基甲酰基)-2，2，4-三甲基噁唑烷-3-氨基甲酸叔丁酯 得到白色固体状产物，收率43％(105mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.79(d，2H，J＝8.8Hz)，7.55-7.63(m，6H)，7.41-7.47(m，4H)，7.35(tt，1H，J＝8.6Hz，J＝1.2Hz)，6.37(brt，1H)，4.69(d，2H，J＝5.5Hz)，3.78(brs，2H)，1.69(s，6H)，1.59(s，3H)，1.48(brs，9H)。
(S)-N-(4-((N’-(4-苯基苄基)甲酰氨基)苯基)-2-氨基-3-羟基-2-甲基丙酰胺 得到白色固体状产物，收率61％(35mg)。MS(ESI，M+H+)＝404.3；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.98(br1，1H，J＝5.8Hz)，7.87(d，2H，J＝8.6Hz)，7.77(d，2H，J＝8.6Hz)，7.60-7.66(m，4H)，7.32-7.48(m，5H)，7.10(brd，1H)，5.02(brt，1H)，4.50(d，2H，J＝5.8Hz)，3.75(dd，1H，J＝10.5Hz，J＝5.5Hz)，3.22(dd，1H，J＝10.5Hz，J＝5.1Hz)，1.17(s，3H)。
(S)-2-(4-((N’-(4-苯基苄基)甲酰氨基)苯基氨基甲酰基)-2-氨基丙基磷酸二氢酯 得到白色固体状产物，收率30％(7.0mg)。MS(ESI，M+H+)＝484.7。
联苯乙醇连接基一些取代的联苯乙醇是通过方案16所述的Suzuki交叉偶联合成的。
方案16 取代的联苯乙醇与取代的4-氟-硝基苯在Williamson醚合成条件下(方案17)反应，然后氢化，并与氨基酸基偶联，得到叔丁氧羰基保护的氨基醇，其可进一步磷酸化或脱保护得到所需终产物。
方案17 取代的联芳基乙醇的一般合成方法向微波管中4-(卤代芳氧基)-苯胺(1.0当量)和取代的芳基硼酸的DMF溶液中加入Pd(OAc)2(0.1当量)、三苯基膦(0.2当量)、碳酸铯(1.0-1.5当量)和TBAC(0.1当量)。然后将反应物密封用油浴加热到50-70℃持续3-18小时。然后用乙酸乙酯(25mL)稀释，先后用水(2×10mL)和盐水(1×10mL)洗涤。然后用MgSO4干燥有机层，减压去除溶剂。粗产品用Combi-Flash硅胶柱色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯洗脱液。
2-(2’-甲基-联苯-4-基)-乙醇 经过色谱柱纯化，得到白色固体状终产物，收率85％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.28(s，4H)，7.26(s，4H)，3.93(t，2H，J＝6.4Hz)，2.93(t，2H，J＝6.4Hz)，2.28(s，3H)。
2-(2’-氯-联苯-4-基)-乙醇
经过色谱柱纯化，得到白色固体状终产物，收率85％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45-7.48(m，1H)，7.405(d，2H，J＝8.0Hz)，7.28-7.33(m，4H)，3.93(t，2H，J＝6.4Hz)，2.94(t，2H，J＝6.4Hz)。
2-(2-氰基-联苯-4-基)-乙醇 经过色谱柱纯化，得到白色固体状终产物，收率97％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.76(dd，1H，J＝8.0和1.2)，7.64(m，1H)，7.49-7.53(m，3H)，7.43(m，1H)，7.36(d，2H，J＝8.0Hz)，3.93(t，2H，J＝6.8Hz)，2.95(t，2H，J＝6.4Hz)。
2-甲基-4’[2-(4-硝基-苯氧基)-乙基]-联苯 经过色谱柱纯化，得到白色固体状终产物，收率88％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.20(d，2H，J＝9.2Hz)，7.2-7.316(m，8H)，6.97(d，2H，J＝8.8Hz)，4.32(t，2H，J＝7.2Hz)，3.19(t，2H，J＝6.8Hz)，2.27(s，3H)。
2-氯-4’[2-(4-硝基-苯氧基)-乙基]-联苯 经过色谱柱纯化，得到黄色固体状终产物，收率88％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.20(d，2H，J＝9.2Hz)，7.41-7.48(m，3H)，7.27-7.36(m，4H)，7.24(s，1H)，6.97(d，2H，J＝9.2Hz)，4.32(t，2H，J＝6.8Hz)，3.20(t，2H，J＝6.8Hz)。
4’[2-(4-硝基-苯氧基)-乙基]-联苯-2-甲腈 经过色谱柱纯化，得到近白色固体状终产物，收率81％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.19(d，2H，J＝9.2Hz)，7.76(dd，1H，J＝8.0和1.2)，7.66-7.62(m，1H)，7.54-7.49(m，3H)，7.40-7.46(m，3H)，6.96(d，2H，J＝9.2Hz)，4.31(t，2H，J＝6.8Hz)，3.21(t，2H，J＝6.8Hz)。
4-[2-(2-氯-4-硝基-苯氧基)-乙基]-联苯 经过色谱柱纯化，得到黄色固体状终产物，收率50％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.29(d，1H，J＝3.0Hz)，8.13(dd，1H，J＝2.8和9.2Hz)，7.57-7.60(m，4H)，7.40-7.46(m，4H)，7.35(m，1H)，6.95(d，2H，J＝9.2Hz)，4.35(t，2H，J＝6.4Hz)，3.25(t，2H，J＝6.8Hz)。
4-[2-(2-甲基-4-硝基-苯氧基)-乙基]-联苯 经过色谱柱纯化，得到黄色固体状终产物，收率78％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.03-8.09(m，2H)，7.55-7.59(m，4H)，7.44(t，2H，J＝8.0)，7.37(d，2H，J＝8.4Hz)，6.84(d，2H，J＝9.2Hz)，4.30(t，2H，J＝6.4Hz)，3.20(t，2H，J＝6.8Hz)，2.27(s，3H)。
4-(2-联苯-4-基乙氧基)-3-氯-苯胺 经过色谱柱纯化，得到褐色固体状终产物，收率79％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.54-7.60(m，5H)，7.46-7.38(m，4H)，6.75(m，2H)，6.52(dd，1H，J＝2.8和8.8)，4.17(t，2H，J＝7.6Hz)，3.15(t，2H，J＝7.2Hz)。
4-(2-联苯-4-基乙氧基)-3-甲基-苯胺 经过色谱柱纯化，得到近白色固体状终产物，收率84％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.51-7.58(m，4H)，7.39-7.43(m，2H)，7.34(d，3H，J＝8.4Hz)，6.64(d，1H，J＝8.8Hz)，6.50(d，1H，J＝3.2Hz)，6.50(dd，1H，J＝2.8和8.4)，4.10(t，2H，J＝7.2Hz)，3.09(t，2H，J＝7.2Hz)，2.13(s，3H)。
(2-羟基-1-甲基-1-{4-[2-(2’-甲基-联苯-4-基)-乙氧基]-苯基氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯 经过色谱柱纯化，得到近白色固体状终产物，收率73％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41(dd，2H，J＝6.4和9.4Hz)，7.31-7.33(m，2H)，7.28(s，2H)，7.22-7.26(m，4H)，6.88(d，1H，J＝8.8Hz)，4.2(t，2H，J＝7.2Hz)，3.78(d，1H，J＝12.0Hz)，3.56(d，1H，J＝10.8Hz)，3.13(t，2H，J＝7.2Hz)，2.28(s，3H)，1.58(s，3H)，1.46(s，9H)。
1-{4-[2-(2’-氯-联苯-4-基)-乙氧基]-苯基氨基甲酰基}-2-羟基-1-甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯 经过色谱柱纯化，得到近白色固体状终产物，收率83％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.55(m，1H)，7.46(dd，1H，J＝7.2和8.8Hz)，7.37-7.43(m，3H)，7.27-7.35(m，4H)，7.26(s，1H)，6.88(d，2H，J＝9.2Hz)，4.21(t，2H，J＝7.2Hz)，4.08(br.s，1H)，3.557(d，1H，J＝10.8Hz)，3.14(t，2H，J＝7.2Hz)，1.58(s，3H)，1.46(s，9H)。
{1-[4-(2-联苯-4-基-乙氧基]--3-氯-苯基氨基甲酰基]-2-羟基-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯 经过色谱柱纯化，得到近白色固体状终产物，收率85％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.63(s，1H)，7.53-7.59(m，4H)，7.38-7.44(m，4H)，7.30-7.35(m，2H)，6.84(d，1H ，J＝8.8Hz)，4.21(t，2H，J＝7.2Hz)，4.06(br.s，1H)，3.6(s，1H)，3.17(t，2H，J＝7.2Hz)，1.56(s，3H)，1.44(s，9H)。
{1-[4-(2-联苯-4-基-乙氧基]--3-甲基-苯基氨基甲酰基]-2-羟基-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯 经过色谱柱纯化，得到近白色固体状终产物，收率81％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.53-7.59(m，4H)，7.43(t，2H，J＝7.6Hz)，7.36(d，3H，J＝8.4Hz)，7.26(br.s，2H)，6.76(d，1H，J＝8.4Hz)，4.18(t，2H，J＝6.4Hz)，3.56(br.s，1H)，3.31(s，1H)，3.14(t，2H，J＝6.8Hz)，2.19(s，3H)，1.57(s，3H)，1.46(s，9H)。
(S)-2-(4-(4-苯基苯基乙氧基)-3-(甲基甲酰基)苯基氨基甲酰基)-1-羟基丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.87(d，1H，J＝2.7Hz)，7.65(dd，1H，J＝8.8Hz，J＝2.7Hz)，7.50-7.60(m，4H)，7.28-7.46(m，5H)，6.83(d，1H，J＝8.8Hz)，5.59(brs，1H)，4.53(brt，1H)，4.25(t，2H，J＝6.8Hz)，3.87(s，3H)，3.53-3.62(m，1H)，3.18(t，2H，J＝6.8Hz)，3.16-3.18(m，1H)，1.57(s，3H)，1.47(s，9H)。
(S)-2-(4-(4-苯基)苯基乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)-1-羟基丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯 由2-联苯基乙醇经过两步反应得到无色稠油状产物，收率45％(300mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.70(brs，1H)，7.70(d，1H，J＝2.7Hz)，7.64(dd，1H，J＝8.8Hz，J＝2.7Hz)，7.52-7.60(m，4H)，7.30-7.46(m，5H)，6.94(d，1H，J＝8.8Hz)，5.60(brs，1H)，4.25(t，2H，J＝6.8Hz)，4.04-4.14(m，1H)，3.50-3.60(m，1H)，3.17(t，2H，J＝6.8Hz)，1.57(s，3H)，1.47(s，9H)。
(S)-2-(4-(4-苯基苯乙氧基)-3-溴苯基氨基甲酰基)-1-羟基丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯 由2-联苯基乙醇经过两步反应得到无色稠油状产物，收率40％(385mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.60(brs，1H)，7.78(d，1H，J＝2.3Hz)，7.53-7.62(m，5H)，7.30-7.46(m，5H)，6.83(d，1H，J＝8.8Hz)，5.60(brs，1H)，4.22(t，2H，J＝6.8Hz)，4.06-4.12(m，1H)，3.58(brd，1H)，3.20(t，2H，J＝6.8Hz)，1.58(s，3H)，1.46(s，9H)。
2-氨基-3-羟基-2-甲基-N-{4-[2-(2’-甲基-联苯-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酰胺 经过HPLC纯化得到白色固体状化合物。收率93％(92mg)。MS(ESI，M+H+)＝404.4。
2-氨基-N-{4-[2-(2’-氯-联苯-4-基)-乙氧基]-苯基}-3-羟基-2-甲基-丙酰胺 经过HPLC纯化得到白色固体状化合物。收率84％(68mg)。MS(ESI，M+H+)＝425.7。
(1-{4-[2-(2’-氰基-联苯-4-基)-乙氧基]-苯基氨基甲酰基}-2-羟基-1-甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯 经过色谱柱纯化，得到近白色固体状终产物，收率80％。MS(ESI，M+H+)＝416.6，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.55-7.63(m，3H)，7.53(br.s，2H)，7.48-7.51(m，4H)，6.97(d，2H，J＝9.2Hz)，5.77(t，1H，J＝5.2Hz)，4.24(t，2H，J＝6.8Hz)，3.96(dd，1H，J＝12.0和5.2Hz)，3.628(dd，1H，J＝11.6和4.8Hz)，3.12(t，2H，J＝6.8Hz)，1.47(s，3H)。
(S)-N-(4-(4-苯基苯基乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-氨基-3-羟基-2-甲基丙酰胺 得到白色固体状终产物，收率70％(66mg)。MS(ESI，M+H+)＝459.7；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.01(brs，1H)，8.180(brs，2H)，7.89(d，1H，J＝2.4Hz)，7.82(dd，1H，J＝8.8Hz，J＝2.4Hz)，7.58-7.67(m，4H)，7.30-7.49(m，6H)，5.80(brs，1H)，4.32(t，2H，J＝6.7Hz)，3.95(brd，1H)，3.62(brd，1H)，3.09(t，2H，J＝6.7Hz)，1.48(s，3H)。
(S)-N-(4-(4-苯基苯基乙氧基)-3-溴苯基)-2-氨基-3-羟基-2-甲基丙酰胺 得到白色固体状终产物，收率60％(50mg)。MS(ESI，M+H+)＝469.4和471.4。
(S)-N-(4-(4-(4-乙基苯基)苯基乙氧基)苯基)-2-氨基-3-羟基-2-甲基丙酰胺 MS(ESI，M+H+)＝419；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.74(bs，1H)，8.1(bs，1H)，7.55(m，4H)，7.47(d，2H)，7.37(d，2H)，7.26(d，2H)，6.93(d，2H)，5.74(bs，1H)，4.16(t，2H)，3.95(bd，1H)，3.6(bd，1H)，3.04(t，2H)，2.6(q，2H)，1.73(m，4H)，1.45(s，3H)，1.19(t，3H)。
(S)-N-(4-(4-(4-三氟甲基苯基)苯基乙氧基)苯基)-2-氨基-3-羟基-2-甲基丙酰胺 MS(ESI，M+H+)＝459；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.74(brs，1H)，8.1(brs，2H)，7.95(m，2H)，7.68(m，3H)，7.47(m，3H)，6.93(m，2H)，5.74(brs，1H)，4.19(t，2H)，3.95(m，1H)，3.6(m，1H)，3.04(t，2H)，2.6(q，2H)，1.45(s，3H)。
(S)-N-(4-(4-(4-乙氧基苯基)苯基乙氧基)苯基)-2-氨基-3-羟基-2-甲基丙酰胺 MS(ESI，M+H+)＝435；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.73(bs，1H)，8.10(bs，2H)，7.57(m，2H)，7.46(m，2H)，7.32(t，1H)，7.22(m，1H)，6.94(m，2H)，5.75(t，1H)，4.19(t，2H)，4.04(q，2H)，3.93(m，1H)，3.61(m，1H)，3.07(t，2H)，1.45(s，3H)，1.32(t，3H)。
(S)-N-(4-(4-(4-氯苯基)苯基乙氧基)苯基)-2-氨基-3-羟基-2-甲基丙酰胺三氟乙酸盐 MS(ESI，M+H+)＝424；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.73(s，1H)，8.10(bs，2H)，7.69(m，2H)，7.61(s，1H)，7.49(m，3H)，7.37(t，1H)，7.33(m，1H)，6.94(d，2H)，5.75(t，1H)，4.20(t，2H)，4.04(q，2H)，3.93(m，1H)，3.61(m，1H)，3.08(t，2H)，1.45(s，3H).
(S)-N-(4-(4-(4-异丙基苯基)苯基乙氧基)苯基)-2-氨基-3-羟基-2-甲基丙酰胺 MS(ESI，M+H+)＝433；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.73(s，1H)，8.11(brs，2H)，7.59(d，1H)，7.41-7.34(m，3H)，7.2(d，1H)，6.9(d，2H)，5.65(brs，1H)，4.18(t，2H)，3.93(d，1H)，3.61(d，1H)，3.04(t，2H)，2.95(q，1H)，1.45(s，3H)，1.24(d，6H).
(S)-N-(4-(2-(4-苯基-3-氟苯基)丙氧基)苯基)-2-氨基-3-羟基-2-甲基丙酰胺
MS(ESI，M+H+)＝423；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.74(brs，1H)，8.1(brs，1H)，7.5(m，6H)，7.40(m，2H)，7.28(m，2H)，6.93(d，2H)，5.74(brs，1H)，4.1-4.0(m，2H)，3.9(m，1H)，3.65(m，1H)，3.28(m，2H)，1.47(s，3H)，1.33(d，3H).
(S)-N-(4-(4-(噻吩-2-基)苯基乙氧基)苯基)-2-氨基-3-羟基-2-甲基丙酰胺 MS(ESI，M+H+)＝397；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.74(brs，1H)，8.1(brs，2H)，7.60(d，2H)，7.50(m，4H)，7.36(d，2H)，7.12(m，1H)，6.95(d，2H)，5.74(brs，1H)，4.18(t，2H)，3.95(brd，1H)，3.6(brd，1H)，3.04(t，2H)，1.45(s，3H).
(S)-N-(4-(4-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)苯基乙氧基)苯基)-2-氨基-3-羟基-2-甲基丙酰胺 MS(ESI，M+H+)＝410；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.75(brs，1H)，8.13(brs，2H)，7.50(d，2H)，7.41(d，2H)，7.3(d，2H)，6.9(d，2H)，4.22(t，2H)，3.94(d，1H)，3.6(d，1H)，3.07(t，2H)，2.4(s，3H)，2.2(s，2H)，1.48(s，3H).
(S)-N-(4-(4-(呋喃-3-基)苯基乙氧基)苯基)-2-氨基-3-羟基-2-甲基丙酰胺 MS(ESI，M+H+)＝424；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.73(s，1H)，8.10(brs，2H)，7.69(m，2H)，7.61(s，1H)，7.49(m，3H)，7.37(t，1H)，7.33(m，1H)，6.94(d，2H)，5.75(t，1H)，4.20(t，2H)，4.04(q，2H)，3.93(m，1H)，3.61(m，1H)，3.08(t，2H)，1.45(s，3H).
(S)-N-(4-(4-(3-苯基)苯基乙氧基)苯基)-2-氨基-3-羟基-2-甲基丙酰胺
MS(ESI，M+H+)＝391；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.73(s，1H)，8.10(brs，2H)，7.66(d，2H)，7.61(s，1H)，7.55-7.30(m，4H)，6.94(d，2H)，5.75(bs，1H)，4.25(t，2H)，3.93(d，1H)，3.65(d，1H)，3.08(t，2H)，1.45(s，3H).
(S)-N-(4-(4-(吡啶-4-基)苯基乙氧基)苯基)-2-氨基-3-羟基-2-甲基丙酰胺 MS(ESI，M+H+)＝392；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.74(brs，1H)，8.67(brs)，8.19(brs，2H)，8.12(brs，2H)，7.8(m，2H)，7.5(m，4H)，6.9(m，2H)，6.95(d，2H)，5.74(brs，1H)，4.2(t，2H)，3.95(brd，1H)，3.04(t，2H)，1.45(s，3H).
(S)-N-(4-(4-(吡啶-3-基)苯基乙氧基)苯基)-2-氨基-3-羟基-2-甲基丙酰胺 MS(ESI，M+H+)＝392；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.69(s，1H)，9.0(s，1H)，8.65(m，1H)，8.3(d，2H)，8.07(brs，2H)，7.75(m，2H)，7.50(m，4H)，6.95(d，2H)，4.2(t，2H)，3.95(d，1H)，3.6(d，2H)，3.1(t，2H)，1.45(s，3H).
(S)-磷酸单-(2-氨基-2-{4-[2-(2’-甲基-联苯-4-基)-乙氧基]苯基氨基甲酰基}-丙基)酯 经过HPLC纯化得到白色固体状化合物，收率65％(41mg)。MS(ESI，M+H+)＝485.5。
(S)-磷酸单-(2-氨基-2-{4-[2-(2’-氯-联苯-4-基)-乙氧基]苯基氨基甲酰基}-丙基)酯 经过HPLC纯化得到白色固体状化合物，收率79％(25mg)。MS(ESI，M+H+)＝505.2。
(S)-磷酸单-(2-氨基-2-{4-[2-(2’-氰基-联苯-4-基)-乙氧基]苯基氨基甲酰基}-丙基)酯 经过HPLC纯化得到白色固体状化合物，收率22％(4mg)。MS(ESI，M+H+)＝496.6。
(S)-磷酸单-(2-氨基-2-{4-[2-联苯-4-基-乙氧基]-3-氯-苯基氨基甲酰基}-丙基)酯 经过HPIC纯化得到白色固体状化合物，收率30％(70mg)。MS(ESI，M+H+)＝504.9。
(S)-磷酸单-(2-氨基-2-[4-(2-联苯-4-基-乙氧基)-3-甲基-苯基氨基甲酰基]-丙基)酯 经过HPLC纯化得到白色固体状化合物，收率10％(28mg)。MS(ESI，M+H+)＝484.2。
(S)-2-(4-(4-苯基苯乙氧基)-3-(甲基甲酰基)苯基氨基甲酰基)-2-氨基丙基磷酸二氢酯 经过两步得到白色固体状化合物，收率72％(10.0mg)。MS(ESI，M+H+)＝529.1。
(S)-2-(4-(4-苯基苯乙氧基)-3-(甲酰基)苯基氨基甲酰基)-2-氨基丙基磷酸二氢酯 经过两步得到白色固体状化合物，收率90％(6.0mg)。MS(ESI，M+H+)＝515.0。
(S)-2-(4-(4-苯基苯乙氧基)-3-(氨基甲酰基)苯基氨基甲酰基)-2-氨基丙基磷酸二氢酯 经过四步得到白色固体状化合物，收率20％(1.0mg)。MS(ESI，M+H+)＝514.6。
(S)-2-(4-(4-苯基苯乙氧基)-3-(甲基甲酰胺基)苯基氨基甲酰基)-2-氨基丙基磷酸二氢酯 经过四步得到白色固体状化合物，收率25％(1.0mg)。MS(ESI，M+H+)＝528.6。
(S)-2-(4-(4-苯基苯乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)-2-氨基丙基磷酸二氢酯 经过四步得到白色固体状化合物，收率70％(65.0mg)。MS(ESI，M+H+)＝539.7。
(S)-2-(4-(4-苯基苯乙氧基)-3-溴苯基氨基甲酰基)-2-氨基丙基磷酸二氢酯 经过四步得到白色固体状化合物，收率69％(65.0mg)。MS(ESI，M+H+)＝548.9和550.9。
(S)-2-(4-(4-(4-乙基苯基)苯乙氧基)苯基氨基甲酰基)-2-氨基丙基磷酸二氢酯 该化合物由(S)-2-(4-(4-(4-乙基苯基)苯乙氧基)苯基氨基甲酰基)-1-羟基丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯(65mg)经过两步合成得到，得到固体产品21mg。MS(ESI，M+H+)＝499；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.98(brs，1H)，7.54(m，6H)，7.37(d，2H)，7.26(d，2H)，6.92(d，2H)，4.21(m，1H)，4.17(t，2H)，4.1(m，1H)，3.75(s，3H)，3.04(t，2H)，2.58(q，2H)，1.45(s，3H)，1.17(t，3H)。
(S)-2-(4-(4-(4-三氟甲基苯基)苯乙氧基)苯基氨基甲酰基)-2-氨基丙基磷酸二氢酯 该化合物由(S)-2-(4-(4-(4-三氟甲基苯基)苯乙氧基)苯基氨基甲酰基)-1-羟基丙烷-2基氨基甲酸叔丁酯(70mg)经过两步合成得到，得到固体产品27mg。MS(ESI，M+H+)＝539；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.98(brs，1H)，7.95(m，2H)，7.69(d，4H)，7.5(d，2H)，7.4(d，2H)，6.9(d，2H)，4.21+4.19(重叠谱线，3H)，4.05(m，1H)，3.06(t，2H)，1.45(s，3H)。
(S)-2-(4-(4-(4-乙氧基苯基)苯乙氧基)苯基氨基甲酰基)-2-氨基丙基磷酸二氢酯 MS(ESI，M+H+)＝515；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.95(brs，1H)，7.57(m，2H)，7.50(m，2H)，7.30(m，2H)，6.97(d，1H)，6.91(t，2H)，4.2-4.0(m，2H)，4.10(t，2H)，3.1(m，2H)，3.0(m，2H)，1.45(s，3H)，1.32(t，3H)。
(S)-2-(4-(4-(4-氯苯基)苯乙氧基)苯基氨基甲酰基)-2-氨基丙基磷酸二氢酯 MS(ESI，M+H+)＝505.7；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.95(s，1H)，7.69(m，2H)，7.61(s，1H)，7.49(m，3H)，7.3 7(t，1H)，7.33(m，1H)，6.94(d，2H)，4.3-4.0(m重叠谱线，4H)，3.08(t，2H)，3.00(m，2H)，1.45(s，3H)。
(S)-2-(4-(2-(4-苯基-3-氟苯基)丙氧基)苯基氨基甲酰基)-2-氨基丙基磷酸二氢酯 该化合物由(S)-2-(4-(2-(4-苯基-3-氟苯基)丙氧基)苯基氨基甲酰基)-1-羟基丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯(135mg)经过两步合成得到，得到固体产品72mg。MS(ESI，M+H+)＝503；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.98(brs，1H)，8.6(brs，2H)，7.54-7.26(m，10H)，6.92(d，2H)，4.28(t，1H)，4.1-3.9(m，3H)，4.1(m，1H)，3.28(m，2H)，1.49(s，3H)，1.35(d，3H)。
(S)-2-(4-(4-噻吩-3-基)苯乙氧基)苯基氨基甲酰基)-2-氨基丙基磷酸二氢酯 起始原料2-(4-(噻吩-3-基)苯基)乙醇，按如下合成在密闭容器中将2-(4-溴苯基)乙醇(70μL)、4，4，5，5-四甲基-2-(噻吩-3-基)-1，3，2-二氧硼杂戊环(dioxaborolane)(126mg)、K2CO3(207mg)、催化量Pd(PPh3)4、4.5mLTHF和0.5mLH2O置于一起。将容器油浴加热到60℃过夜。反应混合物用水和DCM稀释。浓缩有机层得到2-(4-(噻吩-3-基)苯基)乙醇(80mg)的白色固体产品。利用2-(4-(噻吩-3-基)苯基)乙醇(200mg)、N-(叔丁氧羰基)-α-甲基丝氨酸(175mg)、HATU(3 75mg)和DIPEA(430μL)，通过下面的一般步骤合成80mg(S)-2-(4-(4-(噻吩-3-基)苯基乙氧基)苯基氨基甲酰基)-1-羟基丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯。MS(ESI，M+Na+)＝519。随后由氨基甲酸酯(40mg)合成2.6mg磷酸盐，为白色固体。MS(ESI，M+H+)＝477；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.96(brs，1H)，7.81(m，1H)，7.65(m，3H)，7.5(m，3H)，7.3(m，2H)，6.9(m，2H)，4.28(m，1H)，4.17(m，2H)，4.06(m，1H)，3.04(t，2H)，1.48(s，3H)。
(S)-2-(4-(4-噻吩-2-基)苯乙氧基)苯基氨基甲酰基)-2-氨基丙基磷酸二氢酯 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.98(brs，1H)，8.64(brs，3H)，7.84(s，1H)，7.65(m，3H)，7.52(m，3H)，7.36(d，2H)，6.9(d，2H)，4.21(重叠谱线，3H)，4.17(m，1H)，3.04(t，2H)，2.58(q，2H)，1.45(s，3H)。
(S)-2-(4-(3-苯基苯乙氧基)苯基氨基甲酰基)-2-氨基丙基磷酸二氢酯 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.9(s，1H)，7.66(d，2H)，7.61(s，1H)，7.55-7.30(m，4H)，6.94(d，2H)，4.25(t，2H)，4.2(m，1H)，4.05(m，1H)，3.08(t，2H)，1.45(s，3H)。
(S)-2-(4-(4-(哌啶-4-基)苯乙氧基)苯基氨基甲酰基)-2-氨基丙基磷酸二氢酯 1H NMR(400MHz，D2O+CD3OD)δ8.7(m)，8.2(m)，7.84(d，2H)，7.55(d，2H)，7.4(d，2H)，6.9(d，2H)，4.30(t，2H)，4.05(m，1H)，3.92(m，1H)，3.15(t，2H)，1.42(s，3H)。
(S)-2-(4-(4-(吡啶-3-基)苯乙氧基)苯基氨基甲酰基)-2-氨基丙基磷酸二氢酯 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.95(s，1H)，8.95(s，1H)，8.65(brs，1H)，8.28(d，2H)，7.75(m，2H)，7.60(m，1H)，7.5(t，3H)，6.95(d，2H)，4.2(m，3H)，3.95(m，1H)，3.10(m，2H)，1.45(s，3H)。
实施例10淋巴细胞减少试验对本文中的一些化合物诱导淋巴细胞减少的能力进行评估。将雄性C57B1/6小鼠分为3组。对照组仅接受3％的牛血清白蛋白(BSA)介质，其余两组接受单一剂量的在介质中的任一特定剂量测试化合物，经口给药(PO)。6小时后，用异氟烷麻醉小鼠，从眶后窦取出约250μl血液收集于EDTA微型容器中，与抗凝血剂混合并置于倾斜台上直至进行全血细胞计数(CBC)分析。图1显示了对于不同剂量的化合物10、13和14的淋巴细胞总数的分析结果。结果显示这三种化合物经口给药时，与对照物相比能够诱导小鼠的淋巴细胞减少。
实施例11与S1P1或S1P3受体结合本文所述的一些化合物与S1P1或S1P3受体结合的能力如下进行测试。
为了制备膜，质粒DNA通过FuGENE6转染流程(由Roche公布)转染入HEK293T细胞。简而言之，亚汇合单层HEK293T细胞用包含FuGENE6的DNA混合物转染(使用1∶3的比例)。包含该细胞的培养皿随后置于组织培养器中(5％CO2，37℃)。将DNA刮于包含10％蔗糖的HME缓冲液(mM20HEPES，5MgCl2，1EDTA，pH7.4，1mMPMSF)后48小时收集细胞，并使用杜恩斯匀浆器碎裂之。在以800×g离心后，上清液用不含蔗糖的HME稀释并以17，000×g离心1小时。粗膜沉淀物再悬浮在含蔗糖的HME中，等分并通过浸入液氮急冻。将膜于-70℃存储。利用Bradford蛋白质分析对蛋白质浓度进行分光测量。
对于结合试验，以200μl向置于96孔板的膜中加入[33P]鞘氨醇1-磷酸(来自American Radiolabeled Chemical，Inc)，分析浓度为2.5pM[33P]鞘氨醇1-磷酸，4mg/mlBSA，50mMHEPES，pH7.5，100mMNaCl，5mMMgCl2和5μg蛋白质。通过温和的混合在室温下进行结合60分钟，通过将膜收集到GF/B滤板上而终止结合。将滤板干燥10分钟后，向每个孔中加入50μl的Microscint40，在Packard TopCount上对滤板结合的放射性核素进行测量。非特异性结合定义为在过量的未标记S1P中保留的放射活性。上述结合试验的结果在下面的表1中给出。
表1与S1P1或S1P3受体结合的IC50值


等同方案本领域技术人员会认识到或只需通过常规试验就能够获知本发明所描述的特定实施方案的许多等同方案。这些等同方案也包含在所附权利要求书的范围内。
权利要求
1.式IV的化合物及其药学上可接受的盐 其中L为烷氧基、共价键、取代或未取代的烷基、烷基羰基、硫醚、烷基磺酰基、烷基羰基氨基、烷基氨基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、或取代或未取代的杂芳基；Z和A各自独立地为取代或未取代的芳基，其中Z和A可以通过共价键、取代或未取代的烷基、NH、烷基氧基、O、硫醚、S、氨基羰基、羰基氨基、羰基氧基或氧基羰基相连接；R1、R2、R5和R12各自独立地选自氢、卤素、氰基、取代或未取代的芳基、直链或支链C1-C6-烷基、直链或支链C1-C6-烷氧基、直链或支链卤素-C1-C6-烷基、直链或支链卤素-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、羧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-SO2或N(R)R’，其中R和R’各自独立地为氢、直链或支链C1-C6-烷基、直链或支链C1-C6-烷氧基、直链或支链卤素-C1-C6-烷基、直链或支链卤素-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、羧基-C1-C6-烷基或C1-C6-烷基-SO2；Q为-CH2NR-、-CH2NR(CO)-、-NH(CO)-、-(CO)NH-、-(CO)-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRSO2-、-SO2-NR-或杂芳基，其中R为氢、或直链或支链C1-C6-烷基；R6为-OH、-CO2R9、-CH2＝CH(CO)OR9、-OPO2R10R11、-OPO3R10R11、-CH2PO3R10R11、-OPO2(S)R10R11或-C(Y)(X)PO3R10R11，其中X为羟基或卤原子且Y为氢或卤原子；或其它不限于下面所列的羧酸酯、磷酸酯或膦酸酯的电子等排体的类似物；R9为氢、直链或支链C1-C6-烷基、或取代或未取代的芳基基团；R10和R11各自独立地为氢、直链或支链C1-C6-烷基、取代或未取代的芳基基团，或选自但并不限于下列前药 R7为氢、C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、芳基，或与R8一起形成C2-C5-亚烷基或C2-C5-亚烯基基团；R8为氢或C1-C6-烷基；和m和n各自独立地为0到3的整数；前提是当R4为C4-C20-烷基时，R1、R2、R3和R5中的至少一个不为氢；和当R3为C4-C20-烷基时，R1、R2、R4和R5中的至少一个不为氢。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1为氢。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中R2为氢。
4.根据权利要求1或2的化合物，其中R2为烷基。
5.根据权利要求1或2的化合物，其中R2为卤素。
6.根据权利要求1-5中任一项的化合物，其中R5为氢。
7.根据权利要求1-5中任一项的化合物，其中R5为取代或未取代的烷基或卤素。
8.根据权利要求1-7中任一项的化合物，其中Q为-NH-CO-。
9.根据权利要求1-7中任一项的化合物，其中Q为-CO-NH-。
10.根据权利要求1-7中任一项的化合物，其中Q为取代或未取代的芳基。
11.根据权利要求1-7中任一项的化合物，其中Q为羰基。
12.根据权利要求1-11中任一项的化合物，其中R6为氢、烷氧基或烷基醚基团。
13.根据权利要求1-11中任一项的化合物，其中R6为羟基、或取代或未取代的烷基。
14.根据权利要求1-11中任一项的化合物，其中R6为取代或未取代的芳氧基。
15.根据权利要求14的化合物，其中取代或未取代的芳氧基R6为取代或未取代的苯氧基。
16.根据权利要求15的化合物，其中所述取代苯氧基R6被一个或多个取代或未取代的烷基所取代。
17.根据权利要求1-16中任一项的化合物，其中R6为磷酸酯、烷基磷酸酯、环烷基磷酸酯、膦酸酯、硫代磷酸酯、烷基硫代磷酸酯、环烷基硫代磷酸酯或硫代膦酸酯。
18.根据权利要求1-11中任一项的化合物，其中R6为羧酸。
19.根据权利要求1-11中任一项的化合物，其中R6为取代或未取代的烷基或芳基酯。
20.根据权利要求1-19中任一项的化合物，其中R7为氢、或取代或未取代的烷基。
21.根据权利要求20的化合物，其中所述取代烷基R7被一个或多个羟基所取代。
22.根据权利要求1-21中任一项的化合物，其中R8为氢。
23.根据权利要求1-21中任一项的化合物，其中R8为羟基或取代或未取代的烷基。
24.根据权利要求1-23中任一项的化合物，其中R12相对Q为间位。
25.根据权利要求24的化合物，其中R12为氰基、氢、三氟烷基或卤素。
26.根据权利要求1-23中任一项的化合物，其中R12相对Q为对位。
27.根据权利要求26中的化合物，其中R12为氢。
28.根据权利要求1-27中任一项的化合物，其中L为C1-C5烷氧基。
29.根据权利要求1-28中任一项的化合物，其中Z为取代或未取代的苯基。
30.根据权利要求1-29中任一项的化合物，其中A为取代或未取代的苯基。
31.根据权利要求1-29中任一项的化合物，其中A为取代或未取代的杂芳基。
32.根据权利要求31的化合物，其中A为亚甲基二氧苯基。
33.根据权利要求1-32中任一项的化合物，其中A通过单共价键与Z相连。
34.根据权利要求1-31中任一项的化合物，其中A通过共价键和NH与Z相连形成稠环结构。
35.根据权利要求1-34中任一项的化合物，其中所述化合物是鞘氨醇1-磷酸1受体激动剂。
36.根据权利要求35的化合物，其中所述化合物是鞘氨醇1-磷酸1受体的选择性激动剂。
37.根据权利要求36的化合物，其中所述化合物在S1P-1实验中的IC50为大约100nM或更低。
38.根据权利要求36的化合物，其中所述化合物在S1P-3实验中的IC50为大约100nM或更高。
39.一种选自下组的化合物 和
40.一种治疗患者与鞘氨醇1-磷酸相关的疾病的方法，包括对所述患者施用有效量的式(IV)化合物，以对所述患者进行与鞘氨醇1-磷酸相关疾病的治疗，其中所述式(IV)化合物为 其中L为烷氧基、共价键、取代或未取代的烷基、烷基羰基、硫醚、烷基磺酰基、烷基羰基氨基、烷基氨基羰基、烷基氧基羰基、烷基羰基氧基、或取代或未取代的杂芳基；Z和A各自独立地为取代或未取代的芳基，其中Z和A可以通过共价键、取代或未取代的烷基、NH、烷氧基、O、硫醚、S、氨基羰基、羰基氨基、羰基氧基或氧基羰基相连接；R1、R2、R5和R12各自独立地选自氢、卤素、氰基、取代或未取代的芳基、直链或支链C1-C6-烷基、直链或支链C1-C6-烷氧基、直链或支链卤素-C1-C6-烷基、直链或支链卤素-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、羧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-SO2或N(R)R’，其中R和R’各自独立地为氢、直链或支链C1-C6-烷基、直链或支链C1-C6-烷氧基、直链或支链卤素-C1-C6-烷基、直链或支链卤素-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、羧基-C1-C6-烷基或C1-C6-烷基-SO2；Q为-CH2NR-、-CH2NR(CO)-、-NH(CO)-、-(CO)NH-、-(CO)-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRSO2-、-SO2-NR-或杂芳基，其中R为氢、或直链或支链C1-C6-烷基；R6为-OH、-CO2R9、-CH2＝CH(CO)OR9、-OPO2R10R11、-OPO3R10R11、-CH2PO3R10R11、-OPO2(S)R10R11或-C(Y)(X)PO3R10R11，其中X为羟基或卤原子且Y为氢或卤原子；或其它不限于下面所列的羧酸酯、磷酸酯或膦酸酯的电子等排体的类似物；R9为氢、直链或支链C1-C6-烷基、或取代或未取代的芳基基团；R10和R11各自独立地为氢、直链或支链C1-C6-烷基、取代或未取代的芳基基团，或选自但并不限于下列前药 R7为氢、C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、芳基，或与R8一起形成C2-C5-亚烷基或C2-C5-亚烯基基团；R8为氢或C1-C6-烷基；和m和n各自独立地为0到3的整数；前提是当R4为C4-C20-烷基时，R1、R2、R3和R5中的至少一个不为氢；和当R3为C4-C20-烷基时，R1、R2、R4和R5中的至少一个不为氢；和其药学上可接受的盐。
41.根据权利要求40的方法，其中所述的式(IV)化合物为权利要求2-39中任一项的化合物。
42.根据权利要求40或41的方法，其中所述患者是人。
43.根据权利要求40-42中任一项的方法，其中所述与鞘氨醇1-磷酸相关的疾病是与不适宜的免疫应答相关的。
44.根据权利要求40的方法，其中所述患者患有自身免疫病或移植排斥。
45.根据权利要求40的方法，其中所述化合物是鞘氨醇1-磷酸1受体激动剂。
46.根据权利要求45的方法，其中所述化合物是鞘氨醇1-磷酸1受体的选择性激动剂。
47.一种药物组合物，其包含治疗有效量的式(IV)化合物和药学上可接受的载体，其中所述式(IV)化合物是 其中L为烷氧基、共价键、取代或未取代的烷基、烷基羰基、硫醚、烷基磺酰基、烷基羰基氨基、烷基氨基羰基、烷基氧基羰基、烷基羰基氧基、或取代或未取代的杂芳基；Z和A各自独立地为取代或未取代的芳基，其中Z和A可以通过共价键、取代或未取代的烷基、NH、烷氧基、O、硫醚、S、氨基羰基、羰基氨基、羰基氧基或氧基羰基相连接；R1、R2、R5和R12各自独立地选自氢、卤素、氰基、取代或未取代的芳基、直链或支链C1-C6-烷基、直链或支链C1-C6-烷氧基、直链或支链卤素-C1-C6-烷基、直链或支链卤素-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、羧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-SO2或N(R)R’，其中R和R’各自独立地为氢、直链或支链C1-C6-烷基、直链或支链C1-C6-烷氧基、直链或支链卤素-C1-C6-烷基、直链或支链卤素-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、羧基-C1-C6-烷基或C1-C6-烷基-SO2；Q为-CH2NR-、-CH2NR(CO)-、-NH(CO)-、-(CO)NH-、-(CO)-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRSO2-、-SO2-NR-或杂芳基，其中R为氢、或直链或支链C1-C6-烷基；R6为-OH、-CO2R9、-CH2＝CH(CO)OR9、-OPO2R10R11、-OPO3R10R11、-CH2PO3R10R11、-OPO2(S)R10R11或-C(Y)(X)PO3R10R11，其中X为羟基或卤原子且Y为氢或卤原子；或其它不限于下面所列的羧酸酯、磷酸酯或膦酸酯的电子等排体的类似物；R9为氢、直链或支链C1-C6-烷基、或取代或未取代的芳基基团；R10和R11各自独立地为氢、直链或支链C1-C6-烷基、取代或未取代的芳基基团，或选自但并不限于下列前药 R7为氢、C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、芳基，或与R8一起形成C2-C5-亚烷基或C2-C5-亚烯基基团；R8为氢或C1-C6-烷基；和m和n各自独立地为0到3的整数；前提是当R4为C4-C20-烷基时，R1、R2、R3和R5中的至少一个不为氢；和当R3为C4-C20-烷基时，R1、R2、R4和R5中的至少一个不为氢；和其药学上可接受的盐。
48.根据权利要求47的药物组合物，其中所述药物组合物还包含药学上可接受的载体。
49.根据权利要求47的药物组合物，其中所述治疗有效量能有效治疗与鞘氨醇1-磷酸相关的疾病。
50.根据权利要求49的药物组合物，其中所述与鞘氨醇1-磷酸相关的疾病与不适宜的免疫应答相关。
51.根据权利要求47-50中任一项的药物组合物，其中所述式(IV)化合物是权利要求2-39中任一项的化合物。
全文摘要
本发明涉及调节S1P1受体活性的化合物、这些化合物在治疗通过S1P1受体进行信号传导相关病症中的应用以及包含这些化合物的药物组合物。
文档编号C07D233/54GK101018761SQ200580027514
公开日2007年8月15日 申请日期2005年8月12日 优先权日2004年8月13日
发明者A·K·萨哈, M·J·卡瓦拉纳, G·埃文达, A·L·萨茨, B·摩根 申请人:普雷西斯药品公司