制备天冬氨酸缩醛胱冬酶抑制剂的方法和中间体的利记博彩app

专利名称：制备天冬氨酸缩醛胱冬酶抑制剂的方法和中间体的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及制备胱冬酶抑制剂及其中间体衍生物的方法。
背景技术：
胱冬酶属半胱氨酸蛋白酶家族，半胱氨酸蛋白酶是凋亡和细胞分解信号途径中的关键介质(Thornberry，Chem.Biol.，1998，5，R97-R103)。凋亡或细胞程序死亡是生物体消除不需要细胞的主要机理。过度凋亡或未能经历凋亡的凋亡失调涉及多种疾病，例如癌症、急性炎性疾病和自体免疫性疾病以及某些神经变性疾病(一般参见Science，1998，281，1283-1312；Ellis等，Ann.Rev.Cell.Biol.，1991，7，663)。胱冬酶-1，第一个鉴定的胱冬酶又称为白介素-1β转换酶或″ICE″。通过在Asp-116与Ala-117之间特异性裂解pIL-1β，胱冬酶-1将前体白介素-1β(″pIL-1β")转换为促炎活性形式。除了胱冬酶-1以外，还有根据它们的生物功能分类为不同家族的11种其它已知的人胱冬酶。目前，许多报道的制备胱冬酶抑制剂的合成路线需要昂贵的原料、层析分离非对映体和/或不利的合成步骤。需要有胱冬酶抑制剂或其前药的合成路线，该路线适合大规模合成并克服前述缺点或改进现有方法。
发明概述
本文中所述方法和化合物可用于制备修饰的天冬氨酸衍生物，例如天冬氨酸醛部分。天冬氨酸衍生物可用于制备胱冬酶抑制剂和/或其前药。在一个方面，本发明的特征在于制备式GIA或GIB化合物的方法 该方法包括以下步骤(a)在钯催化剂、钯配体和碱的存在下，在任选包括相转移催化剂和任选包括水的溶剂中，使式GIIA或GIIB化合物 与式GIII化合物反应 其中X为离去基团；Ra为H、任选取代的烷基、任选取代的芳基、-CN、-C(O)-O烷基或卤素；R3为有机部分；R2为任选取代的烷基、杂环基、烷基芳基或芳基；和R4为任选取代的脂族基团、杂环基或芳族基团；或
R2和R4与它们连接的基团一起形成5元至8元任选取代的杂环。该方面的实施方案可包括使用相转移催化剂。本发明的其它方面在下文中描述。

发明内容
I.定义
如本文中使用，与钯催化剂和钯配体组合使用的碱指“无机碱”或“有机碱”。
如本文中使用，可用于本发明方法的“无机碱”包括但不限于碳酸盐、碳酸氢盐和/或磷酸盐(及其混合物)。在本发明的某些实施方案中，无机碱可以为具有式MCO3的碳酸盐，其中M为适当的抗衡阳离子。碳酸盐的实例包括但不限于K2CO3、K2PO4、Na2CO3、Li2CO3、Rb2CO3和Cs2CO3。在某些具体的实施方案中，无机碱为K2CO3或Cs2CO3。
如本文中使用，可用于本发明方法的“有机碱”包括有机叔碱，它包括但不限于三烷基胺，例如二乙基异丙基胺、三乙胺、N-甲基吗啉等；和杂芳胺，例如吡啶、喹啉等。
如本文中使用，可用于本发明方法的“钯催化剂”包括但不限于II价钯盐，例如Pd(OAc)2和Pd2dba3。
如本文中使用，“钯配体”和“II价钯配体”指能够与钯催化剂形成络合物的配体。钯配体包括但不限于膦、二膦、XantPhos、双(二苯膦基)二茂铁和DPEPhos(参见Aldrich目录)。也可参见WO95/30680和US 5,817,848。
本发明中使用的“溶剂”包括但不限于甲苯、二烷和THF及其混合物。
术语“离去基团”指被R3CONH2置换的部分。具体基团包括但不限于以下基团氯、溴、碘、拟卤素、三氟甲磺酸酯(盐)、甲苯磺酸酯(盐)、甲磺酸酯(盐)和对硝基苯磺酸酯(盐)(nosylate)。
用于定义变量R3的术语“有机部分”指任何化学部分，条件是该部分不含干扰钯催化剂的部分。技术人员熟知此类干扰部分，它们包括例如游离的巯基。因此，R3有机部分不应存在例如硫化物或硫醇基团。另外，R3有机部分不应含有胺基，例如比式(GIIA或GIIB)酰胺活性更强的伯或仲胺。R3可含有被保护基团封端的伯和仲胺，该保护基团减少被保护的胺与钯催化剂之间的相互作用。
如本文中使用，术语“相转移催化剂”表示能够将水溶性阴离子转移到有机相的化合物。相转移催化剂包括四烷基铵盐、盐和冠醚。相转移催化剂的实例包括但不限于四取代铵盐和可原位形成四取代铵盐的三取代胺。四取代铵盐包括但不限于四丁基铵、苄基三甲基铵、四乙基铵、十六烷基三甲基铵盐，其中抗衡离子可以为溴化物、氯化物或碘化物的盐。在某些实例中，相转移催化剂为溴化十六烷基三甲基铵。三取代胺包括但不限于三乙胺、三丁胺、苄基二乙基胺和二异丙基乙基胺。
本领域技术人员会理解，本文中使用的术语“内酯”和“呋喃酮”可互换使用。
如本文中使用，术语“脂族”表示完全饱和或含一个或多个不饱和单位的直链、支链或环状C1-C12烃。例如，合适的脂族基团包括取代或未取代的直链、支链或环状烷基、烯基、炔基及其杂化物，例如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。
单独或作为更大部分的一部分使用的术语“烷基”和“烷氧基”指含1-12个碳原子的直链和支链。单独或作为更大部分的一部分使用的术语“烯基”和“炔基”将包括含2-12个碳原子的直链和支链。
如本文中使用，单独或作为更大部分如“芳烷基”的一部分使用的术语“芳基”指具有5-14个成员的芳环基团，例如苯基、苄基、1-萘基、2-萘基、1-蒽基和2-蒽基，和杂环芳基或杂芳基，例如2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-异唑基、4-异唑基、5-异唑基、1，3，4-二唑基、1，2，4-二唑基、2-二唑基、5-二唑基、2-唑基、4-唑基、5-唑基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-哒嗪基、2-噻二唑基、5-噻二唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、5-四唑基、2-三唑基、5-三唑基、2-噻吩基或3-噻吩基。术语“芳环”也指任选取代的环。芳基还包括稠合的多环芳环系统，其中碳环芳环或杂芳环与一个或多个其它环稠合。实例包括四氢萘基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、苯并噻唑基、苯并唑基、苯并咪唑基、异喹啉基、异吲哚基、吖啶基、苯并异唑基等。如本文中使用，其中与环烷基或非芳杂环稠合的一个或多个碳环芳环和/或杂芳环基团，例如茚满基或四氢苯并吡喃基也包括在术语“芳基”的范围内。术语“芳环”或“芳族基团”指芳基。
术语“杂环”指饱和和部分不饱和的单环或多环环系统，含一个或多个杂原子和环大小为3-8元环，例如哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、吗啉基等。
如本文中使用，术语“双环稠合的环系统”或“双环环系统”指共用两个原子的两个环。任一环可为饱和、部分不饱和环或为芳环。每个环也可含1-3个杂原子。双环稠合环系统实例包括但不限于表1中所示化合物g、j、k、l和m；和表2中所示化合物g-1和j-1、l-1、l-2、k-1、m-1和m-2。
如本文中使用，术语“三环稠合的环系统”或“三环环系统”指双环环系统，其中第三个环稠合至该双环环系统，以使第三个环与该双环环系统至少共用两个原子。在某些实施方案中，所有三个环共用至少一个共同原子。三环环系统中的任何环可以为饱和、部分不饱和或芳环。每个环可包含1-3个杂原子。三环环系统的实例包括但不限于表1中所示化合物e和q，和表2中所示化合物e-1和q-1。
如本文中使用，化学部分之前的短语“任选取代”(例如任选取代的脂族基团)表示化学部分可被一个或多个(例如1-4)取代基取代。在某些实施方案中，脂族基团、烷基、芳基、杂环基、碳环基和双环或三环环系统含有一个或多个取代基。取代基选自在本发明方法反应条件下稳定的那些取代基，并为本领域技术人员普遍已知。取代基的实例包括卤素、-Q1、-OQ1、-OH、保护的OH(例如酰氧基)、苯基(Ph)、取代的Ph、-OPh、取代的-OPh、-NO2、-CN、-NHQ1、-N(Q1)2、-NHCOQ1、-NHCONHQ1、-NQ1CONHQ1、-NHCON(Q1)2、-NQ1CON(Q1)2、-NQ1COQ1、-NHCO2Q1、-NQ1CO2Q1、-CO2Q1、-COQ1、-CONHQ1、-CON(Q1)2、-S(O)2Q1、-SONH2、-S(O)Q1、-SO2NHQ1、-SO2N(Q1)2、-NHS(O)2Q1、-NQ1S(O)2Q1、＝O、＝S、＝NNHQ1、＝NN(Q1)2、＝N-OQ1、＝NNHCOQ1、＝NNQ1COQ1、＝NNHCO2Q1、＝NNQ1CO2Q1、＝NNHSO2Q1、＝NNQ1SO2Q1或＝NQ1，其中Q1为脂族基团、芳基或芳烷基，并且Q1、取代的苯基和取代的-OPh各自可被1-4个以下基团取代卤素、-Q3、-OQ3、-OH、保护的OH(例如酰氧基)、苯基(Ph)、-OPh、-NO2、-CN、-NHQ3、-N(Q3)2、-NHCOQ3、-NHCONHQ3、-NQ3CONHQ3、-NHCON(Q3)2、-NQ3CON(Q3)2、-NQ3COQ3、-NHCO2Q3、-NQ3CO2Q3、-CO2Q3、-COQ3、-CONHQ3、-CON(Q3)2、-S(O)2Q3、-SONH2、-S(O)Q3、-SO2NHQ3、-SO2N(Q3)2、-NHS(O)2Q3、-NQ1S(O)2Q3、＝O、＝S、＝NNHQ3、＝NN(Q3)2、＝N-OQ3、＝NNHCOQ3、＝NNQ3COQ3、＝NNHCO2Q3、＝NNQ3CO2Q3、＝NNHSO2Q3、＝NNQ3SO2Q3或＝NQ3，其中Q3为脂族基团或芳基。
如本文中使用，杂环上的氮原子可任选被取代。氮原子上的合适取代基包括Q2、COQ2、S(O)2Q2和CO2Q2，其中Q2为脂族基团或取代的脂族基团。
除非另外说明，本文中所示结构也将包括该结构的所有立体化学形式；即每个不对称中心的R和S构型。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映体和非对映体的混合物在本发明范围内。
术语“基本上纯”指化合物的立体化学纯度大于90％。在某些实施方案中，化合物的立体化学纯度大于95％。在还另外实施方案中，化合物的立体化学纯度为99％或更高。
术语“选择性结晶”表示基本上纯的异构体从含异构体混合物的溶剂中结晶。
术语“动态结晶”表示在使异构体混合物异构化为选择性结晶的异构体的条件下，基本上纯的异构体从含异构体混合物的溶剂中结晶。例如，在拆分对映体的情形中，当异构体之间的平衡趋向使较不溶的对映体结晶时，更易溶的对映体异构化为较不溶的异构体导致较不溶的异构体结晶。动态结晶的具体实例可包括在选择性结晶一种基本上纯的对映体的条件下，异头碳在溶剂中差向异构化。
除非另外说明，本文中所示结构还将包括仅在一种或多种同位素富集的原子存在下不同的化合物。例如，除氢被氘或氚置换，或碳被13C-或14C-富集的碳置换外，具有本发明结构的化合物在本发明范围内。
各种“保护基团”、“封端基团”或“胺封端基团”可用于本发明方法(参见例如T.W.Greene&P.G.M.Wutz，″ProtectiveGroups in Organic Synthesis，″第3版，John Wiley&Sons，Inc.(1999)和该书的以前和以后的版本)。胺封端基团或保护基团的实例包括但不限于-R7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-SOR7、-SO2R7、-SO3R7、-SO2N(R7)2、-C(O)C(O)R7、-C(O)C(O)OR7、-C(O)CH2C(O)R7、-C(O)N(R7)2、-(CH2)0-2NHC(O)R7、-C(＝NH)N(R7)2、-C(O)N(OR7)R7、-C(＝NOR7)R7、-P(O)(R7)2和-P(O)(OR7)2；其中R7为氢、任选取代的脂族基团、任选取代的芳基或任选取代的杂环基。优选R7为(C1-C12)-脂族基团-、(C3-C10)-环状脂族基团-、(C3-C10)-环状脂族基团]-(C1-C12)-脂族基团-、(C6-C10)-芳基-、(C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族基团-、(C3-C10)-杂环基-、(C6-C10)-杂环基-(C1-C12)脂族基团-、(C5-C10)-杂芳基-或(C5-C10)-杂芳基-(C1-C12)-脂族基团-。
如本文中使用，术语“路易斯酸”指能够共用或接受电子对的部分。路易斯酸的实例包括但不限于BF3-醚合物和金属卤化物、醇盐和混合的卤化物/醇盐(例如Al(O烷基)2Cl、Al(O烷基)Cl2)。金属可以为铝、钛、锆、镁、铜、锌、铁、锡、硼、镱、镧和钐。
EDC为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺。HOBt为1-羟基苯并三唑。THF为四氢呋喃。TFA为三氟乙酸。DCM为二氯甲烷。DMAP为4-二甲氨基吡啶。DIPEA为二异丙基乙胺。DMF为二甲基甲酰胺。TFA为三氟乙酸。CBZ为苄氧基羰基。1H NMR为核磁共振。TLC为薄层层析。
II.方法
本文中所述方法和化合物可用于制备含修饰的天冬氨酸衍生物，例如天冬氨酸醛部分的胱冬酶抑制剂和/或其前药。如下所示，天冬氨酸醛部分与其环状半缩醛形式存在平衡 其中W2代表胱冬酶抑制剂分子的其余部分。已开发出基于环状半缩醛的胱冬酶抑制剂口服前药。例如，含环状半缩醛的ICE抑制剂2为正在开发的治疗类风湿性关节炎的前药(参见美国专利5,716,929)
流程1中所示通用合成方法可用于产生宽范围的化学类物质，它们可用于制备药用化合物。
流程1 流程1中所示方法包括在钯催化剂、钯配体和碱存在下，在任选包括相转移催化剂和任选包括水的溶剂中，使式GII化合物与GIII酰胺反应，得到酰胺基羰基化合物GI。
部分X、Ra、R2、R3和R4定义同上。在图中，GII指其中X可与Ra成顺式或反式的化合物，它提供顺式和反式GI化合物，例如R2可与Ra成顺式或反式。
在某些实施方案中，当流程I中所示部分R2和R4形成取代的杂环时，可用该方法制备式XIV化合物 其中R3和Ra定义同上，R5为任选取代的脂族基团、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环烷基或任选取代的芳基。尤其是，可通过以下反应制备化合物XIV在钯催化剂、II价钯配体、碱、溶剂和任选相转移催化剂的存在下，使式XV化合物 与式XIII化合物反应 其中X、R3和R5定义同上。
在实施流程1中所示反应时，可使用提供需要产物的任何摩尔量的反应物和试剂。在某些实施方案中，II价钯盐与钯配体的摩尔量比率为1∶1至约1∶5。II价钯盐与反应物GIII的摩尔量比率可以为约1∶200至约1∶1，约1∶100至约1∶25，或约1∶50至约1∶10。碱相对于GIII的摩尔量比率为约1∶2至约10∶1。两种反应物GII和GIII以及碱可以接近等摩尔量使用。在某些实施方案中，GII和GIII的比率可以为约1∶3至约3∶1。
流程I中反应可在25℃-120℃，例如约50℃下，在不对钯催化剂、钯配体和反应物产生不利影响的任何溶剂中进行。在本文中描述合适的溶剂实例，它们可包括甲苯、二烷、THF及其混合物。在某些实施方案中，溶剂可包括水。
得到化合物XIV后，可通过还原呋喃酮环双键得到式XVI化合物 可用氢化物还原剂，尤其硼氢化物完成呋喃酮环双键的还原。此类硼氢化物的实例包括硼氢化钠或硼氢化锂、三乙酰氧基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化锂、氰基硼氢化钠或氰基硼氢化锂、氰基硼氢化四丁基铵、三烷基硼氢化钠或三烷基硼氢化锂，优选氰基硼氢化钠。通常，将反应混合物调至适度酸性，优选用酸，例如HCl、HBr、乙酸、甲酸、三氟乙酸、BF3·OEt2、三氯化铝、氯化锌或四氯化钛调至pH 3.0-6.0。任选，可用1.0-5.0当量的乙酸钠缓冲反应物。任选，可加入1-5％CoCl2/半咕啉(semicorrin)、ZnCl2或1-2当量氯代三甲基硅烷催化反应。已知提供不对称还原的手性氢化物还原剂，例如R-或S-Alpine Hydride(B-异松蒎基-9-硼杂-双环[3.3.1]壬基氢化锂)。
通过氢化，也可实现如XIV的环双键还原。当R5对氢化条件稳定，例如当R5为烷基时，这有效。典型的氢化条件包括在约1-100大气压，通常约1至约20或约1至约10大气压的氢气，催化剂存在范围为约0.01-0.5当量/1当量XIV(例如)。合适的催化剂包括Pd/C、Pd(OH)2、PdO、Pt/C、PtO2，优选Pt/C或Pd/C。合适的溶剂包括乙酸乙酯；醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇；芳烃，例如苯、甲苯、二甲苯；醚，例如THF、DME、二烷，优选乙醇或THF。当R5为烷基或芳烷基，例如苄基时，优选铑(I)或钌(II)催化剂用于立体选择性还原。通过使作为其各种络合物之一的金属与以下的手性形式配体反应形成这种催化剂例如甲基-或乙基-DuPHOS(1，1-双-2，5-二烷基磷杂环戊烷基(phospholano))苯、DIOP(2，3-O-亚异丙基-2，3-二羟基-1，4-双(二苯膦基)丁烷)、BINAP(2，2′-双(二苯膦基)-1，1′-联萘)、CHIRAPHOS(双(二苯膦基)丁烷)、BPPM(N-叔丁氧基羰基-2-(二苯膦基)甲基-4-(二苯膦基)吡咯烷)、BPPFA(N，N-二甲基-1-[1′，2-双(二苯膦基)二茂铁基]乙胺)、DEGPHOS(N-苄基-3，4-双(二苯膦基)吡咯烷)或烷基-BPE(二磷杂环戊烷基乙烷)。在本领域中已知许多其它合适的配体。优选的催化剂为三氟甲磺酸1,2-双(2，5-二烷基磷杂环戊烷基)苯(环辛二烯)铑(I)，其中烷基为1-8个碳的直链或支链烷基，任选被芳烃，例如苯基取代。
使用这些配体的(R，R)异构体会导致产物中α-氨基碳的(S)-构型，使用(S，S)异构体将导致(R)-构型。合适的溶剂包括乙酸乙酯；醇，例如甲醇、乙醇或异丙醇；芳烃，例如苯、甲苯或二甲苯；醚，例如THF、DME或二烷。优选的溶剂为甲苯或甲醇。XIV的反应浓度通常为约0.01M-1.0M，优选约0.1M-1.0M。反应温度通常为约0℃至约60℃，优选约20℃至约40℃。(使用铑催化剂，参见G.Zhu，Z.Chen，X.Zhang；J.Org.Chem.(1999)64，6907-6910；M.J.Burk，J.G.Allen，W.F.Kiesman；J.Amer.Chem.Soc.，(1998)，120，657-663；M.J.Burk，J.E.Feaster，W.A.Nugent，R.L.Harlow；J.Amer.Chem.Soc.，(1993)，115，10125-10138；使用钌催化剂，参见J.M Brown，M.Rose，F.I.Knight，A.Wienand；Recl Trav Chim Pays-Bas，(1995)，114，242-251；M.Saburi，M.Ohnuki，M.Ogasawara，T.Takahashi，Y.Uchida；Tetrahedron Lett.(1992)，33，5783-5786；U.Matteoli，V.Beghetto，A.Scrivanti；J Molecular Catalysis AChemical 140(1999)131-137)。
在某些实施方案中，当部分R3包含与酰胺的羰基结合的手性碳时，GIII具有下式中所示立体化学 例如在结构GIV′中
GIV反应提供下式化合物 可通过选择性结晶、动态结晶或层析法纯化GV的立体异构体。
如本文中所述，R3为任何有机部分。尤其是，可以理解R3基团可选自对流程I中所示偶合反应条件，例如本文中所述的那些条件稳定的任何有机部分。
在具体的实施方案中，流程1中所示通用方法可用于制备胱冬酶抑制剂，例如胱冬酶抑制剂的前药，例如ICE抑制剂及其中间体。在这些实施方案中，优选R3为与分子其余部分一起作为整体提供这种抑制剂的任何部分。通常，对于胱冬酶抑制剂，在本领域中，R3部分尤其称为P2、P3、P4部分或部位或其组合。以下更详细描述P2、P3、P4部分的实例。
Px部分术语指靠近特定胱冬酶底物的天冬氨酰基裂解部位的氨基酸序列。P1指底物的天冬氨酰基残基，其中胱冬酶-诱导的裂解发生在天然底物。在设计新的非肽类胱冬酶抑制剂中，经常保留Px标记，表示该氨基酸序列部分被非肽部分置换。如本文中使用，为作为胱冬酶底物，尤其ICE底物的目的，术语″P2-P4″部分指上述氨基酸序列或已知置换该序列的化学部分。
非肽P2-P4部分的实例在US 5,919,790(Allen等)；US5,874,424(Batchelor等)；US 5,847,135(Bemis等)；US 5,843,904(Bemis等)；US 5,756,466(Bemis等)；US 5,716,929(Bemis等)；US 5,656,627(Bemis等)；WO 99/36426(Warner-Lambert)；Dolle等，J.Med.Chem.，40，1941(1997)；WO 98/10778(Idun)；WO 98/11109(Idun)；WO98/11129(Idun)和WO 98/16502(Warner Lambert)中均有描述，所有这些专利通过引用结合到本文中。
如技术人员将认识到的那样，P部分并不必需是氨基酸残基。例如，P4基团可称为氨基封端基团(例如苯基-C(O)-)。在本文中举例说明此类P4基团。
在另一个实施方案中，本发明提供制备式XVI化合物的方法 其中R3为胱冬酶抑制剂的P4-P3-P2部分或其部分。P2、P3和P4基团可各自单独或一起结合至XVI中。例如，如果R3为P2基团以外的基团(例如保护基团)，则可除去R3C＝O基团，得到具有游离胺基的化合物。在例如标准偶合条件下，可将该胺基与合适的P2部分偶合，得到其中R3为胱冬酶抑制剂P2部分的化合物。可按相似方法，一起或单独加入P3和P4基团。例如，如果P2部分被保护，可将保护基团除去，并可引入P3或P4-P3-部分(任选保护)。如果在任何末端P2、P3或P4残基上需要不同于典型保护基团的封端基团，可通过技术人员已知的方法，按常规加入这种基团。
因此，一个实施方案提供其中R3为胱冬酶抑制剂P2-部分的方法。
另一个实施方案提供其中R3为胱冬酶抑制剂P3-P2-部分的方法。
还另一个实施方案提供其中R3为胱冬酶抑制剂P4-P3-P2-部分的方法。
另一个实施方案提供以下方法其中R3为胱冬酶抑制剂的P4-P3-P2-部分，且其中所述部分为下表1中列举的基团之一；或其中所述部分为下表2中列举的基团之一。
按照另一个实施方案，R3为P4-P3-P2-部分，其中其P4部分选自R-CO、ROC＝O、RNHC＝O、RC(O)C＝O或RSO2，和R为表3中列举的基团之一。
按照还另一个实施方案，R3为选自表4中列举的基团之一的P4-P3-P2-部分。
在本文中任何实施方案中，R5或者为选自以下的任选取代的基团脂族基团、芳烷基、杂环烷基和芳基。在更具体的实施方案中，R5为甲基、乙基、丙基、2-丙基、丁基、戊基、己基、4-甲基戊基、2-甲基丙基、环戊基、环己基、环戊基甲基、环己基甲基、苯基乙基、苯基丙基、苯基丁基、(d)-基、(1)-基、1-金刚烷基、2-金刚烷基、1-茚满基、2-茚满基、龙脑基、3-四氢呋喃基、苄基、α-甲基苄基、4-氯苄基、4-氟苄基、4-甲基苄基、4-(2-丙基)苄基或4-三氟甲基苄基。更尤其是，R5为乙基或任选取代的苄基；或R5为乙基或苄基。
在本文中的任何实施方案中，优选X为Br。
在具体的实施方案中，本发明提供制备式I化合物的方法
该方法包括(a)在钯催化剂、钯配体、碱、任选相转移催化剂和溶剂存在下，使式II化合物 与式III化合物反应 得到式I化合物。
按照另一个实施方案，本发明提供制备式IV化合物的方法 该方法包括使式I化合物还原和脱保护
得到式V化合物 在适当的偶合条件下，使式V化合物与cbz-叔亮氨酸反应，得到式VI化合物 使式VI化合物在除去cbz基团的条件下反应；适当的条件是提供胺(或胺盐)的那些条件(即在使叔亮氨酸脱去cbz-保护胺保护的条件下，例如H2、Pd/C、柠檬酸((CO2H)2))；脱保护后，在适当的偶合条件下，使得到的胺与4-氨基-3-氯苯甲酸或其适用于与胺偶合的衍生物(例如4-氨基-3-氯苯甲酰氯)反应，得到式IV化合物。
按照另一个实施方案，本发明提供制备式IV化合物的方法
该方法包括使式I化合物在脱保护条件下，即在适用于除去脯氨酸残基的cbz基团的条件下反应 得到式VII化合物 在适当的偶合条件下，使式VII化合物与cbz-叔亮氨酸反应，得到式VIII化合物 将式VIII化合物还原和脱保护，得到式IX化合物
在适当的偶合条件下，使式IX化合物与4-氨基-3-氯苯甲酸或其适用于与胺偶合的衍生物(例如4-氨基-3-氯苯甲酸的4，6-二甲氧基-2-羟基吡嗪酯)反应，得到式IV化合物。
本发明还提供式X化合物，该化合物按本文中的方法制备 其中R5为选自以下的任选取代的基团脂族基团、芳烷基、杂环烷基或芳基；且R6为H或胺封端基团。
本文中所述方法可用于制备式I
还可用该方法制备基本上纯的化合物I的非对映体，如式IA、IB、IC和ID所示。
流程1也可制备非对映体IA和IC的混合物
按照另一个实施方案，本发明提供制备式IA化合物的方法 该方法包括使下式化合物从甲苯中选择性结晶的步骤 该选择性结晶步骤包括使式IA/C化合物(即IA和IC的混合物)与甲苯混合(在室温或室温以上)，搅拌下，将该混合物升温，将式IA/C化合物溶解，和搅拌下将该混合物冷却。冷却后，得到式IA化合物结晶固体(约96∶4至约97∶3的混合物)。
按照再另一个实施方案，本发明提供制备式IA化合物的方法 该方法包括在路易斯酸和任选包括质子酸的溶剂存在下，使下式化合物动态结晶的步骤 在某些实施方案中，用Al(O烷基)3在甲苯中进行动态结晶。在其它实施方案中，在含质子酸，例如HCl、HBr、三氟甲磺酸、硫酸、磷酸或其组合的溶剂中，用路易斯酸进行动态结晶。
在还其它实施方案中，可通过已知层析方法纯化和分离异构体IA和IC。
在本发明涉及式I化合物的任何实施方案中，一种形式的I由以下结构代表
在本发明涉及式II化合物的任何实施方案中，一种形式的II由以下结构代表
在本发明涉及式III化合物的任何实施方案中，一种形式的III由以下结构代表
在本发明涉及式IV化合物的任何实施方案中，一种形式的IV由以下结构代表 在本发明涉及式V化合物的任何实施方案中，一种形式的V由以下结构代表
在本发明涉及式VI化合物的任何实施方案中，一种形式的VI由以下结构代表
在本发明涉及式VII化合物的任何实施方案中，一种形式的VII由以下结构代表
在本发明涉及式VIII化合物的任何实施方案中，一种形式的VIII由以下结构代表 在本发明涉及式IX化合物的任何实施方案中，一种形式的IX由以下结构代表
还提供式XA、XB、XC或XD化合物，该化合物按本文中的方法制备 其中R5为任选取代的脂族基团、芳烷基或芳基；和R6为H或胺封端基团。
在一个实施方案中，R5为选自以下的任选取代基团脂族基团、芳烷基、杂环烷基和芳基。
在另一个实施方案中，R5为甲基、乙基、丙基、2-丙基、丁基、戊基、己基、4-甲基戊基、2-甲基丙基、环戊基、环己基、环戊基甲基、环己基甲基、苯基乙基、苯基丙基、苯基丁基、(d)-基、(l)-基、1-金刚烷基、2-金刚烷基、1-茚满基、2-茚满基、龙脑基、3-四氧呋喃基、苄基、α-甲基苄基、4-氯苄基、4-氟苄基、4-甲基苄基、4-(2-丙基)苄基或4-三氟甲基苄基。
在另一个实施方案中，R5为乙基或任选取代的苄基。
在还另一个实施方案中，R5为乙基或苄基。
在本发明的一个实施方案中，R6为胺封端基团，该胺封端基团为-C(O)R7或-C(O)OR7，和R7为(C6-C10)-芳基-或(C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族基团-，其中芳基任选被取代。在该实施方案的一种形式-C(O)OR7中，其中R7为任选取代的苄基，优选苄基。
可使用按本文中所述得到，并从反应混合物分离或不经分离的任何胺。可通过连接适当的P2、P2-P3或P2-P3-P4部分，由例如V、VII或XIV的游离胺(如描绘或还原形式)衍生需要的胱冬酶抑制剂前药。在标准酰胺键-形成或偶合条件下，用相应的羧酸或其活性等同物，使含这种部分的胺进行偶合。典型的偶合反应包括合适的溶剂、约0.01-10M，优选约0.1-1.0M浓度的胺、需要的羧酸、碱和肽偶合剂。
如果不经分离使用胺，可在制备胺时使用的反应混合物的溶剂或在不同的溶剂中，原位进行偶合。可向该反应混合物中加入需要的羧酸，将反应温度保持在约0℃-100℃，优选约20℃至约40℃范围。然后向混合物中加入碱和肽偶合剂，将温度保持在约0℃至约60℃，优选约20℃至约40℃范围。碱通常为叔胺碱，例如三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、DBU、DBN、N-甲基咪唑，优选三乙胺或二异丙基乙胺。碱的用量通常最高达每当量胺约20当量(例如IV)，优选至少约3当量碱。肽偶合剂的实例包括DCC(二环己基碳二亚胺)、DIC(二异丙基碳二亚胺)、二-对甲苯甲酰基碳二亚胺、BDP(1-苯并三唑磷酸二乙酯-1-环己基-3-(2-吗啉乙基)碳二亚胺)、EDC(1-(3-二甲氨基丙基-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐)、氰尿酰氟、氰尿酰氯、TFFH(六氟磷酸四甲基氟甲酰铵(tetramethyl fluoroformamidiniumhexafluorophosphosphate))、DPPA(叠氮磷酸二苯酯)、BOP(六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基))、HBTU(六氟磷酸O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲)、TBTU(四氟硼酸O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲)、TSTU(四氟硼酸O-(N-琥珀酰亚胺基)-N，N，N′，N′-四甲基脲)、HATU(六氟磷酸N-[(二甲氨基)-1-H-1，2，3-三唑并[4，5，6]-吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵N-氧化物)、BOP-Cl(双(2-氧代-3-唑烷基)次膦酰氯)、PyBOP(四氟磷酸(1-H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)-三(吡咯烷-1-基))、BrOP(六氟磷酸溴代三(二甲氨基))、DEPBT(3-(二乙氧基磷酰氧基)-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)-酮)、PyBrOP(六氟磷酸溴代三(吡咯烷-1-基))。EDC、HOAT、BOP-Cl和PyBrOP为优选的肽偶合剂。肽偶合剂的量为约1.0至约10.0当量。可用于酰胺键形成反应的任选试剂包括DMAP(4-二甲氨基吡啶)或活性酯试剂，例如HOBT(1-羟基苯并三唑)、HOAT(羟基氮杂苯并三唑)、HOSu(羟基琥珀酰亚胺)、HONB(内-N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二甲酰胺)，用量为约1.0至约10.0当量。
或者，人们可用反应当量的R3COOH羧酸，例如P2-、P3-P2-或P4-P3-P2-C(＝O)X1处理胺，其中C(＝O)X1为在偶合反应中比COOH更活泼的基团。-C(＝O)X1基团的实例包括其中X1为Cl、F、OC(＝O)R(R＝脂族基团或芳基)、SH、SR、SAr或SeAr的基团。
已知许多化学基团可用作ICE或胱冬酶抑制剂前药的P3-P2-部分。此类P3-P2-基团作为P4-P3-P2-部分一部分的实例见表1所示。
表1.P4-P3-P2-基团
其中n为0-3；AA指氨基酸侧链；X为N、O、S、SO、SO2、CHF、CF2、C(R3)2、C＝O或C＝NOR；A2为O、S或H2；Y为N或CH；R为氢、C1-12烷基、芳基或杂芳基，R基团任选被一个或多个卤素取代；R3为具有1-6个碳的烷基；R4为R-CO、ROC＝O、RNHC＝O、RC(O)C＝O或RSO2；和R5为氢、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、苯基、苯氧基、羟基、烷氧基羰基、羧基、烷基羰基、烷基磺酰基、烷基磺酰氧基(sulfoxyl)、烷基羰基氨基、烷基羰基烷基氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基磺酰基或氰基；且R6和R7独立选自R3、芳基、杂芳基、(C1-12烷基)芳基、(C1-12)苯并环烷基或(C1-12烷基)杂芳基。
优选的P4-P3-P2-基团见表2所示。
表2.优选的P4-P3-P2-基团
其中R6为下述任选取代的苄基或2-茚满基，且P4部分由R-T-代表，其中R-T-为R-CO、ROC＝O、RNHC＝O、RC(O)C＝O或RSO2。
优选的P4的R基团见表3所示。
表3优选的P4的R基团
在具体的实施方案中，R-T-为R-CO，其中R为1-萘基、2-萘基、1-异喹啉基或 其中R的3位和5位独立并任选被卤素优选氯或C1-3烷基取代，且4位任选被氨基、乙酰氨基、羟基或甲氧基取代。
最优选的P4-P3-P2-基因见表4所示。
表4.最优选的P4-P3-P2-基团
参考表3，其中R为以下基团之一100、105、107、108、114、117、119、126、136、139、140和141。
在连接P4-P3-P2-部分或其一部分时，该部分可被整体连接，或如上述按顺序方式加入该部分的亚基。例如，可将Cbz-保护的脯氨酸与XV偶合(或如果R5为乙基，与II偶合)
除去Cbz基团后，可通过使脯氨酸氮烷基化或酰化，连接P3或P3-P4部分。
在某些实施方案中，本发明处理方法通过其中X为氯、溴或碘的丁烯醇内酯XV进行 优选的丁烯醇内酯原料为溴代呋喃酮XV(其中X＝Br)，可按Escobar等，An.Quim.，1971，67，43得到它。或者，可在市场上购买式GIIA和GIIB的其它反应物，或由已知方法制备。参见，例如RichardC.Larock的″Comprehensive Organic TransformationsA Guide toFunctional Group Preparations″，第2版，第638，659，661，724页。
也在本发明范围内，胺偶合反应的另一个实施方案可用反应当量的羧酸，例如P2-、P2-P3-或P2-P3-P4-C(＝O)X(其中C(＝O)X同上所述)，通过使胺阴离子酰化进行。通过用任何合适的碱在溶剂中处理胺，先得到胺阴离子。可使用的溶剂实例包括醚溶剂，例如THF、DME、二烷、乙醚、甲基叔丁基醚；芳烃，例如苯、甲苯、二甲苯；卤代烃，例如二氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷；或其它有机溶剂，例如乙腈。优选的溶剂包括THF、DME、甲苯或二氯甲烷。产生阴离子的合适碱包括有机碱，例如碱金属氢化物、碱金属叔丁醇盐、烷基锂或芳基锂，例如甲基锂、丁基锂或苯基锂；碱金属氨基化物，例如双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基化钠或双(三甲基甲硅烷基)氨基化钾、二异丙基氨基化锂、二异丙基氨基化钠或二异丙基氨基化钾或四甲基哌啶锂、四甲基哌啶钠或四甲基哌啶钾。优选的碱包括双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂、二异丙基氨基化锂或四甲基哌啶锂。可在约-78℃-120℃，优选约0℃-60℃反应温度范围内，将胺的阴离子用羧酸等同物处理。
也可用还原呋喃酮环中双键的还原条件作为脱保护条件。例如，当R3(在XIV中)或R6(在X中)为cbz时，可用这些条件还原双键，也可除去cbz基团。
本文方法描述了其中先使丁烯醇内酯与胱冬酶Px或Px-y部分偶合，然后还原环双键的顺序。或者，可按相反顺序进行还原和偶合。
在还另一个实施方案中，本发明提供制备式XVI化合物的方法 其中R3为胱冬酶抑制剂的P4-P3-P2部分，P4-P3-P2为表2的c-1，P4为表3的108，R5定义同本文(例如乙基)，按照本文方法处理。
本发明还提供制备式IVA化合物的方法
该方法包括在甲苯中将下式化合物选择性结晶 或者，制备式IVA化合物的方法 该方法包括通过在任选包括质子酸的溶剂中，使IA/C混合物与路易斯酸接触，使下式化合物动态结晶 本发明还提供制备式IVA化合物的方法
该方法包括在钯催化剂、钯配体和碱的存在下，在任选包括相转移催化剂的溶剂中，使式II化合物 与式III化合物反应 还提供通过这些过程制备相应的醛化合物(例如XVI)的方法。例如，可将按照本发明制备的IV化合物转化为相应的醛化合物，即将呋喃酮转化为醛。
在另一个实施方案中，本发明提供制备式XVI化合物的方法 其中R3为胱冬酶抑制剂的P4-P3-P2部分，P4-P3-P2为表2的d-1，P4为表3的141，R5定义同本文(例如乙基)，按照本文方法处理。
因此，通过以下方法制备该化合物(参见在WO 97/22619中公开的412f化合物和/或相应的412化合物，其通过引用结合到本文中)使式II化合物 在钯催化剂、钯配体、碱、任选相转移催化剂和适当的溶剂存在下，与适当的酰胺化合物反应。适当的酰胺化合物衍生自表4中P4-P3-P2基团d-1a，即为以下化合物 其中R为H或异喹啉酰基(isoquinolinoyl)(即表3中P4基团141，其中该化合物与异喹啉酰基之间有羰基连接基团。
在还再一个实施方案中，本发明提供制备式XXX β-酰胺基羰基化合物的方法
该方法包括以下步骤a)在钯催化剂、钯配体、碱存在下，在任选相转移催化剂的溶剂中，使式XII化合物 与式XIII化合物反应 制备式XXXI化合物 其中X为离去基团；各Ra为H、任选取代的烷基、任选取代的芳基、-CN、-C(O)-O烷基或卤素；各R2独立为任选取代的脂族基团、任选取代的杂环基和任选取代的芳基；各R4独立为任选取代的脂族基团、任选取代的杂环基、任选取代的芳基，或R2和R4与它们连接的基团一起形成任选取代的5元-8元杂环；各R3为任选取代的脂族基团、任选取代的芳基、任选取代的杂烷基、保护基团、P2-、P3-P2-或P4-P3-P2-；
P2-为 P3-P2为 P4-P3-P2-为 P4为R-I；T为-C(O)-、-O-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)C(O)-或-SO2-；各R独立为任选取代的脂族基团、任选取代的芳基或P2；各R5独立为H、任选取代的脂族基团、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的苯基；各R6独立为任选取代的脂族基团、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的苯基，或R5和R6与它们连接的原子一起形成5元-7元任选取代的单环杂环、或6-12元任选取代的双环杂环，其中各杂环任选含有另外选自-O-、-S-或-NR50-的杂原子，各R7独立为H、任选取代的脂族基团、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的苯基，或R7和R6与它们连接的原子一起形成5元-7元任选取代的单环杂环或芳基(参见例如表1中所示f、h、i、n和o化合物和表2中所示o-1、o-2和o-3化合物)、或6元-12元任选取代的双环稠合环系统，其中每个稠合环任选含有另外选自-O-、-S-或-NR50-的杂原子(参见例如表1中所示g和j化合物，和表2中所示g-1和j-1化合物)，或当R5和R6与它们连接的原子一起形成环时，R7与由R5和R6形成的环系统形成8元-14元任选取代的双环稠合环系统(参见例如表1中所示化合物g、k、l和m，和表2中所示化合物d-1、d-2、k-1、l-1、l-2、m-1和m-2)，其中双环稠合环系统任选进一步与任选取代的苯基稠合，形成任选取代的10元-16元三环稠合环系统(参见例如表1中所示化合物e和q，和表2中所示化合物e-1和q-1)；各R8独立为H或保护基团；和各R50独立为H、任选取代的脂族基团、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的苯基；和m为0-2。
在某些实施方案中，R3为有机部分。
在某些实施方案中，P4中的变量R可以为脂族基团、芳基或杂芳基，各自任选被1-3个以下基团取代脂族基团、卤素、烷氧基、-CN、-NO2、-N(R50)2、-SOmN(R50)2、-NC(O)R50、-SOmR50或杂环烷基。
该方法还包括将式XXXI化合物还原，得到式XXX化合物。
在某些实施方案中，P2-具有以下结构 其中A环为5元-7元任选取代的单环杂环、或6元-12元任选取代的双环杂环，其中各杂环任选含有另外选自-O-、-S-或-NR50-的杂原子，R50为H、任选取代的脂族基团、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的苯基。
在具体的实施方案中，A环具有以下结构 P2-具有以下结构 在某些实施方案中，A环具有以下结构 在具体的实施方案中，P2-具有以下结构 在另一个实施方案中，制备下式化合物的方法 包括a)在钯催化剂、钯配体、碱、任选相转移催化剂和溶剂存在下，使下式化合物
与下式化合物反应 得到下式化合物 其中X为离去基团，例如Br；各Ra为H、任选取代的烷基、任选取代的芳基、-CN、-C(O)-O烷基或卤素；各R2独立为任选取代的脂族基团、任选取代的杂环基和任选取代的芳基；各R4独立为任选取代的脂族基团、任选取代的杂环基、任选取代的芳基，或R2和R1与它们连接的基团一起形成任选取代的5元-8元杂环；P2为 T为-C(O)-、-O-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)C(O)-或-SO2-，各R独立为脂族基团或芳基，各自任选被1-3个以下基团取代脂族基团、卤素、烷氧基、-CN、-NO2、-N(R50)2、-SOmN(R50)2、-NC(O)R50、-SOmR50或杂环烷基；
各R5独立为H、任选取代的脂族基团、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的苯基；各R6独立为H、任选取代的脂族基团、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的苯基，或R5和R6与它们连接的原子一起形成5元-7元任选取代的单环杂环，或6元-12元任选取代的双环杂环，其中各杂环任选含有另外选自-O-、-S-或-NR7-的杂原子；各R7独立为H、任选取代的脂族基团、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的苯基；R8为H或保护基团；和m为0-2。
在具体的实施方案中，使下式化合物 其中R9为C1-C5烷基，与下式化合物反应 得到化合物 该方法还可包括使下式化合物的外消旋混合物 其中R8为保护基团，
任选在质子酸的存在下，与路易斯酸在有机溶剂中接触，得到具有以下结构的化合物的步骤 在某些实施方案中，可通过在有机溶剂中选择性结晶实现烷氧基呋喃酮的拆分。
该方法可包括将XXXI中的双键还原。例如，使下式化合物 在本文中所述条件下还原，得到下式化合物 制得该化合物后，可如上述使P3-和P4-部分与该化合物偶合。
在还另一个实施方案中，制备下式化合物的方法 包括(a)将下式化合物还原
得到下式化合物 其中各Ra为H、任选取代的烷基、任选取代的芳基、-CN、-C(O)-O烷基或卤素；各R2独立为任选取代的脂族基团、任选取代的杂环基和任选取代的芳基；各R4独立为任选取代的脂族基团、任选取代的杂环基、任选取代的芳基，或R2和R1与它们连接的基团一起形成任选取代的5元-8元杂环；P2为 T为-C(O)-、-O-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)C(O)-或-SO2-；各R独立为脂族基团或芳基，各自任选被1-3个以下基团取代脂族基团、卤素、烷氧基、-CN、-NO2、-N(R50)2、-SOmN(R50)2、-NC(O)R50、-SOmR50或杂环烷基；各R5独立为H、任选取代的脂族基团、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的苯基；各R6独立为H、任选取代脂族基团、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的苯基，或R5和R6与它们连接的原子一起形成5元-7元任选取代的单环杂环，或6元-12元任选取代的双环杂环，其中各杂环任选含有另外选自-O-、-S-或-NR50-的杂原子；
各R50独立为H、任选取代的脂族基团、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的苯基；R8为保护基团；和m为0-2。
制备下式化合物的方法 包括a)使下式代表化合物的外消旋混合物 在任选包括质子酸的有机溶剂中与路易斯酸接触，其中A环为5元-7元任选取代的单环杂环或6元-12元任选取代的双环杂环，其中各杂环任选含有另外选自-O-、-S-或-NR50-的杂原子；各R9为C1-C5烷基；各R10为H、保护基团、P3-或P4-P3-；P3为 P4为R-T；T为-C(O)-、-O-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)C(O)-或-SO2-；和各R独立为脂族基团、芳基或杂芳基，各自任选被1-3个以下基团取代脂族基团、卤素、烷氧基、-N(R50)2、-SOmN(R50)2、-NC(O)R50、-SOmR50或杂环烷基；
各R7独立为H、任选取代的脂族基团、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的苯基，或R7和A环形成8元-14元任选取代的双环稠合环系统，其中该双环稠合环系统任选进一步与任选取代的苯基稠合，形成任选取代的10元-16元三环稠合环系统；各R50独立为H、任选取代的脂族基团、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的苯基；R8为保护基团；和m为0-2。
或者，可通过层析法或在有机溶剂中选择性结晶实现下式化合物的拆分 制备下式化合物的方法 包括a)将下式化合物还原 其中各R10为H、保护基团、P3-或P4-P3-；
P3-为 P4-P3-为 P4为R-T-；T为-C(O)-、-O-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)C(O)-或-SO2-；各R独立为脂族基团、芳基或杂芳基，各自任选被1-3个以下基团取代脂族基团、卤素、烷氧基、-CN、-NO2、-N(R50)2、-SOmN(R50)2、-NC(O)R50、-SOmR50或杂环烷基；各R7独立为H、任选取代的脂族基团、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的苯基，或R7和A环形成8元-14元任选取代的双环稠合环系统，其中该双环稠合环系统任选进一步与任选取代的苯基稠合，形成任选取代的10元-16元三环稠合环系统；各R50独立为H、任选取代的脂族基团、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的苯基；R8为保护基团；和m为0-2。
可用本文中所述方法制备天冬氨酸衍生物，例如天冬氨酸醛部分。例如，可用本文中所述方法制备上述表1、2、3和4中所示含P4-P3-P2-部分的化合物，和下表5和6中的具体化合物。另外，可用本文中所述方法制备已知化合物。尤其是，这些方法可用于制备在以下文献中公开的化合物WO 95/35308、WO 99/47545、WO04/058718、WO 04/002961、WO 04/106304、WO 03/088917、WO03/068242、WO 03/042169、WO 98/16505、WO 93/09135、WO00/55114、WO 00/55127、WO 00/61542、WO 01/05772、WO 01/10383、WO 01/16093、WO 01/42216、WO 01/72707、WO 01/90070、WO01/94351、WO 02/094263、WO 01/81331、WO 02/42278、WO03/106460、WO 03/103677、WO 03/104231、US 6,184,210、US6,184,244、US 6,187,771、US 6,197，750、US 6,242,422、US 6,235,899；2001年4月American Chemical Society(ACS)meeting in San Diego，California，USA；WO 02/22611、US 2002/0058630、WO 02/085899、WO 95/35308、US 5,716,929、WO 97/22619、US 6,204,261、WO99/47545、WO 01/90063；Bioorg.Med.Chem.Lett.1992，2(6)，613和WO 99/03852，所有这些文献如本文提出那样通过引用结合到本文中。按照本发明使用的优选化合物为以下文献中所描述的化合物WO04/058718、WO 04/002961、WO 95/35308、US 5,716,929、WO97/22619、US 6,204,261、WO 99/47545和WO 01/90063，所有这些文献如本文提出那样通过引用结合到本文中。
表5




表6


为了更全面地理解本发明，提出以下制备实施例。这些实施例仅用于举例说明目的，不应以任何方式视为对本发明范围的限定。
实施例 本文中所用缩写为技术人员所熟知。以下举例说明流程1的合成。
流程2.合成实施例步骤1 步骤2 步骤3 实施例1
制备4-溴-5-乙氧基-5H-呋喃-2-酮 按C.Escobar等，Ann.Quim.(1971)，67，43-57)所述类似方法进行该操作。在0℃下，在0.5h内，向5-乙氧基-5H-呋喃-2-酮(II，R1＝Et)(10.0g，78.0mmol)的四氯化碳(50mL)溶液中加入溴(4.05mL，78.2mmol)的四氯化碳(25mL)溶液。在0℃下，将反应物搅拌1h，然后在室温下搅拌2h。将溶剂减压除去，在真空泵下(约0.5mm)，将残渣短路蒸馏。在100℃-120℃下，收集馏分，得到4-溴-5-乙氧基-5H-呋喃-2-酮(13.2g，82％收率)，为黄色油状物。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ6.24(s，1H)，5.63(s，1H)，3.71(m，1H)，3.63(m，1H)，1.14(t，J＝7.1Hz，3H)ppm.
CBZ-Pro-NH2与溴乙氧基呋喃酮的Pd-催化偶合 向1L圆底烧瓶中，加入CBZ-Pro-NH2(20g，80.4mmol)、Pd(OAc)2(0.36g，1.6mmol)、XANTPHOS(1.4g，2.4mmol)。向该系统中通氮气10min。加入甲苯(200mL)，将反应物搅拌，加热至50℃。达到50℃后，将反应物搅拌30min。随着酰胺溶解和形成(XANTPHOS)Pd(OAc)2络合物，混合物从黄色浆状物变为砖红色溶液。加入K2CO3(26.6g，192mmol)的水(200mL)溶液，将反应物加热至50℃。
向烧杯中加入溴乙氧基呋喃酮(18.3g，88.4mmol)和甲苯(30mL)。将反应物搅拌直至形成溶液(可能需要稍微加热，因为溶解为吸热的)。在50℃下，在3-3.5h内，将溴化物溶液缓慢加入催化剂/酰胺溶液中。加入结束后，在50℃下，将反应混合物继续搅拌4小时。当还在50℃时，将各相分离，将水相弃去。在50℃下，将有机相用水(100mL)洗涤。将各相分离，将水相弃去。将有机相浓缩至1/2体积，冷却至环境温度。如果结晶仍未开始，加入晶种(50mg)。将混合物在环境温度下搅拌15h(过夜)，冷却至0℃，搅拌3-5h。将固体过滤，用冷甲苯冲洗。在40-50℃下，将固体真空干燥，得到白色结晶固体(10.8g，36％收率)。
在替代合成中，向烧瓶中加入Pd2(dba)3(4.18g，4.6mmol)、Xantphos(7.90g，13.7mmol)、CBZ-脯氨酰胺(50g，201mmol)、Cs2CO3(65.5g，201mmol)和甲苯(770mL)。将混合物在35℃下搅拌30min，得到棕色/黄色混合物。
将溴乙氧基呋喃酮(41.7g，201mmol)的30mL甲苯溶液加入该棕色/黄色混合物中。将溶液加热至80℃。15min后，HPLC分析表明90％反应完成(将CBZ-脯氨酰胺与产物相比)，并且无溴乙氧基呋喃酮剩余。在85℃下，再将4.1g溴乙氧基呋喃酮加入反应混合物中。搅拌30min后，HPLC分析表明97％反应完成。再加入2.8g溴乙氧基呋喃酮。搅拌45min后，HPLC分析表明没有CBZ-脯氨酰胺剩余。将混合物冷却至20-25℃，加入水(200mL)，随后加入饱和硫酸氢钠水溶液(400mL)。发现气体放出。将各相分离，将有机相依次用饱和硫酸氢钠水溶液、水洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤，将溶剂真空除去。得到的粗物质经闪式层析(1∶1 EtOAc∶己烷，然后3∶1 EtOAc∶己烷)纯化，得到55.7g(74％收率)需要的产物，为浅棕色油状物。
1H-NMR(d6-DMSO)δ10.20(s，0.5H)；10.00(s，0.5H)；7.55(br s，5H)；6.35(s，1H)；5.85(s，0.5H)；5.70(s，0.5H)；5.30(m，2H)；4.60(br s，1H)；4.05(m，1H)；3.85(m，1H)；3.65(m，1H)；3.55(m，1H)；2.05(m，4H)；1.40(m，3H).
实施例2 向烧瓶中加入按上述制备的粗产物(37.36g，0.1mol)和甲苯(187mL)。将混合物搅拌，得到浅褐色/棕色溶液。加入化合物2晶种(226mg)，将混合物在环境温度下搅拌3天，在0-5℃下搅拌8h，然后在环境温度下再搅拌7天。将溶液再冷却至0-5℃，搅拌3h，过滤，将固体用甲苯冲洗。使固体在空气中干燥，得到5.61g(15％收率)标题化合物，为97∶3的端基异构体混合物。
1H-NMR(d6-DMSO)δ7.35-7.25(m，5H)；5.75(d，1H)；5.70(d，1H)；5.1-4.9(m，2H)；4.35(m，1H)；3.70(m，1H)；3.60(m，1H)；3.40(m，2H)；2.15(m，1H)1.80(m，2H)；1.20(t，1.5H)；1.10(t，1.5H)实施例3 向烧瓶中加入实施例2中所述化合物(5.00g，13.3mmol)、20％Pd(OH)2/C(100g，50％水分)、乙酸异丙酯(30mL)和DMF(10mL)。在50psig H2下，在0-5℃下，使混合物氢化5h，然后在环境温度下氢化21h。HPLC分析表明反应完成97％。使混合物通过硅藻土过滤，将固体用3∶1的乙酸异丙酯∶DMF溶液冲洗，得到未被保护的实施例2化合物。
向Cbz-t-leu-OH二环己胺盐中加入乙酸异丙酯(30mL)和1.0M H2SO4(30mL)。将混合物搅拌直至得到澄清的两相。弃去水相，将有机相用水(30mL)洗涤。将有机相收集。向有机相中依次力入DMF(10mL)、羟基苯并三唑(2.2g，mmol)。加入EDC(2.8g)，将混合物搅拌1h。向该混合物中加入上述氢化溶液。将混合物在环境温度下搅拌8.5h。加入水(100mL)，将混合物搅拌1h。将各相分离，将有机相用0.5M NaHSO4水溶液、饱和氯化钠水溶液和水洗涤。将溶液浓缩至干，得到4.04g(62％收率)标题化合物。
或者，向2升帕尔(Parr)压力反应器中加入100.0g(0.267mol)实施例2中所述化合物和10.0g 10％Pd/C(50％水分)。向反应物中通入氮气10分钟。然后依次加入800.0mL乙酸乙酯、19.5mL三氟乙酸。然后关闭反应器，用氢气加压至60psi，然后排气。将该循环重复两次。在氢气(60psi)下，将反应物搅拌2小时。将钯催化剂通过硅藻土垫过滤，将滤液保持在4℃下，以备随后的偶合步骤需要。
向安装机械搅拌和热电偶的3升3颈圆底烧瓶中加入43.3g1-羟基苯并三唑(无水，0.320mol)。向该烧瓶中加入Cbz-叔亮氨酸溶液(70.8g的430mL EtOAc溶液)。将DMF(190mL)加入该悬浮液中，得到澄清浅黄色溶液。向该溶液中加入1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC，56.3g，0.294mol)。形成稀悬浮液，在22℃下搅拌2小时。向该悬浮液中加入未保护的实施例2化合物溶液(TFA盐)。在30分钟内，滴加入三乙胺(112mL，0.801mol)，将得到的悬浮液在22℃下搅拌2小时。加入水(400mL)，将该两相混合物在22℃下搅拌12小时。然后将该两相混合物转移至4升分液漏斗，将水层除去。将有机层依次用400mL饱和碳酸氢钠溶液、水(2×400mL)洗涤。将乙酸乙酯真空蒸馏至终体积约400mL。向该粗溶液中加入200mL庚烷，随后加入1.0g实施例3化合物晶种。然后将混浊悬浮液冷却至5℃，导致形成稠浆状物。在3小时期间，再加入庚烷(400mL)，同时将该批料保持在5℃。通过真空过滤将固体分离，用2∶3的EtOAc/庚烷混合物(2×100mL)冲洗滤饼。氮气流下，在22℃下，将固体在真空烘箱中干燥12小时(2步收率80％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.5(d，1H，J＝7.8Hz)；7.4-7.3(m，5H)；5.5(重叠d，m，2H，J＝5.3Hz)；5.1(d，1H，J＝12.3Hz)；5.1(d，1H，J＝12.2Hz)；4.7-4.6(m，2H)；4.4(d，1H，J＝9.7Hz)；3.9(m，1H)；3.8(q，1H，J＝8.4Hz)；3.7-3.6(m，2H)；2.8(dd，1H，J＝17.2，8.4Hz)；2.4-2.3(重叠m，dd，2H，J＝17.2，10.4Hz)；2.1(m，1H)；2.0(m，1H)；1.9(m，1H)；1.3(t，3H，J＝7.2Hz)；1.0(s，9H).
实施例4流程3和合成实施例流程3 可通过除去保护基团和使另外的部分与亮氨酸胺偶合，进一步修饰实施例3中所述化合物。
实施例5流程4和替代方法流程4 向安装机械搅拌和氮气入口的1升3颈圆底烧瓶中加入50.0g实施例2化合物(0.134mol)和10.0g 10％Pd/C(50％水分)。向该容器中通入氮气10分钟。加入甲酸(500mL)，在22℃，将悬浮液在氮气下搅拌16小时。使反应混合物通过硅藻土过滤，向滤液中加入20.6mL三氟乙酸。将甲酸真空蒸馏，通过与甲苯共沸蒸馏，将残余甲酸除去。将得到的粗油状物溶于150mL乙酸乙酯，在2小时内，滴加入甲基叔丁基醚(100mL)，以使三氟乙酸盐结晶。将悬浮液冷却至5℃，使固体通过真空过滤收集，用3∶2的EtOAc/MTBE溶液(2×50mL)冲洗，得到需要的产物，为TFA盐，收率55％。
1H NMR(d6-DMSO)δ11.6(br.s，1H)；9.1(br.s，2H)；6.15(s，1H)；6.05(s，1H)；4.5(m，1H)；3.75(m，2H)；3.3(m，2H)；2.35(m，1H)；1.95(m，3H)；1.2(t，3H，J ＝6.7Hz)
向安装机械搅拌、加料漏斗和氮气入口的1升3颈圆底烧瓶中加入Z-叔亮氨酸(20.6g，0.0776mol)的二氯甲烷(250mL)溶液。将无水1-羟基苯并三唑(10.5g，0.0776mol)加入该溶液中，随后加入14.9g 1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺(EDC，0.0776mol)。得到均一溶液，在22℃下搅拌2小时。向该反应物中加入25.0g未保护的脯氨酸类似物(TFA盐，0.0706mol)，随后加入4-甲基吗啉(15.5mL，0.141mol)。将溶液在22℃下搅拌3小时。将反应混合物转移至分液漏斗，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)、10％柠檬酸水溶液(100mL)洗涤。有机层通过硅胶层析(50％EtOAc/己烷)纯化，得到需要的产物，收率60％。
1H NMR(d6-DMSO)δ11.0(s，1H)；7.35(m，5H)；7.25(d，1H)；6.0(br.s，2H)；5.1(d(ab)，1H)；5.0(d(ab)，1H)；4.5(br.s，1H)；4.2(d，1H)；3.8(m，3H)；3.65(m，1H)；2.15(m，1H)；1.9(m，2H)；1,8(m，1H)；1.2(t，3H)；1.0(s，9H).
流程6和合成实施例流程5步骤1
步骤2 步骤3 步骤1 将21.7ml水加入100.0g CBZ-脯氨酰胺、0.92g乙酸钯、3.47g Xantphos、111.2g碳酸钾和2.93g十六烷基三甲基溴化铵在甲苯(1000ml)中的混合物中，保持温度T＝20-25℃。在氮气下，进行所有容器加料和加入，以避免/限制钯催化剂的氧化。然后将反应物加热至T＝50-55℃，搅拌约2小时。将溴乙氧基呋喃酮(91.5g)和甲苯(100ml)分别加入另一个烧瓶中，在20-25℃下搅拌直至完全溶解。然后在50-55℃下，在3-3.5小时内，将溴乙氧基呋喃酮溶液加入初始反应混合物中，然后搅拌约1小时，直至反应定量收率完成。在T＝50-55℃下，将反应混合物过滤，将固体用甲苯(500ml)冲洗。将滤液用水(500ml)洗涤。弃去水相，在＜50℃下，将有机相真空浓缩至约500ml。将溶液冷却至5℃-10℃，加入9.8g三乙醇铝。
将11.3ml乙酰氯加入至另一个烧瓶中由100ml甲苯和9.7ml乙醇组成的溶液中，保持温度T＝5-10℃(原位产生无水HCl)、然后在T＝5-10℃下，将混合物搅拌约1小时。然后在15分钟内，在T＝5-10℃下，将甲苯/乙醇/HCl溶液加入先前反应混合物中，然后加入产物晶种，在T＝5-10℃下搅拌12小时，在T＝20-25℃下搅拌48小时，在T＝5-10℃下搅拌12小时。在T＝5-10℃下，将产物过滤，用100ml甲苯洗涤。在70℃-75℃)下，将湿物质溶于1500ml甲苯，在75℃下，使溶液通过Dicalite(助滤剂)过滤。将固体用100ml甲苯洗涤。将有机溶液真空浓缩至500ml。在1小时内，将得到的浆状物冷却至20-25℃，搅拌3-4小时，过滤，将产物用100ml甲苯洗涤。在35-40℃下，将产物真空干燥。
步骤2 将步骤1的呋喃酮100g和20g5％披钯碳(约50％水分)一起加入不锈钢(3lt)高压釜中，随后加入800ml乙酸乙酯和19.5ml三氟乙酸。用氢气(4巴)给高压釜加压，温度设为T＝20-25℃。进行氢解2-3h，随着氢气吸收进行，定期再加压至4巴直至氢气吸收停止。将催化剂滤除，用100ml乙酸乙酯洗涤两次，得到脱保护的脯氨酸化合物溶液。
单独地，将硫酸(14.6ml)的水(330ml)溶液加入119.2gCbz-叔亮氨酸二环己胺盐和430ml乙酸乙酯的混合物中。将得到的溶液在T＝20-25℃下搅拌30分钟。将有机层分离，用500ml水洗涤两次，加入到43.3g羟基苯并三唑中。将DMF(190ml)加入该混合物中，随后加入56.3g EDC，由澄清微黄色溶液产生混浊反应混合物。将反应物在T＝20-25℃下搅拌30-60分钟。将高压釜中脱保护的脯氨酸化合物溶液加入该反应混合物中，然后滴加入81.1g三乙胺(在20-30分钟内)，在T＝20-25℃下，将得到的混浊混合物搅拌1.5-2小时。加入400ml水，将反应物在20-25℃下搅拌12小时。将有机层分离，用400ml碳酸氢钠水溶液(7.5％)洗涤，用400ml水洗涤两次。在45-50℃下进行这些水洗涤。在40-45℃下，将有机相浓缩至400ml体积。加入300ml乙酸乙酯，将混合物浓缩至350ml，除去残留水。将溶液冷却至20-25℃，在20-25℃下，在1小时内，加入200ml正庚烷，将以上实施例3中所示化合物晶种加入混合物，在T＝20-25℃下搅拌1小时。将得到的浆状物冷却至T＝5-10℃，在相同温度下再搅拌1小时。在2-3小时内，在T＝5-10℃下加入400ml正庚烷，将浆状物过滤，用乙酸乙酯/正庚烷(分别为40ml，60ml)冲洗两次。在T＝35-40℃下，将结晶真空干燥至少8小时。
步骤3 将步骤2产物(100g)、5％披钯碳(约50％水分，20g)、100mlDMF、600ml乙酸乙酯和43.1g柠檬酸一水合物加入不锈钢(3lt)高压釜中。用氢气(4巴)给不锈钢高压釜加压，将温度设为-2℃至+2℃。使反应进行2-3h，随着氢气吸收进行，定期再加压至4巴。将催化剂滤除，用85ml乙酸乙酯和15ml DMF的混合物洗涤。
单独地，在环境温度下，在20-30分钟内，将23.5g N-甲基吗啉加入到33.1g 4-氨基-氯-苯甲酸和344g 2-氯-4，6-二甲氧基三嗪(DMT-Cl)在300ml乙酸乙酯中的混合物中，并在23-27℃下保持2-3小时，得到4-氨基-3-氯苯甲酸的DMT活性酯。将混合物冷却至0℃至+5℃，将300ml纯化水加入溶液中，保持相同范围的温度。在0℃至+5℃下，在30-60分钟内，加入脱保护的叔亮氨酸柠檬酸盐产物溶液，然后通过加入30％氢氧化钠(量约71ml)将反应混合物调至pH 6.5-7.5，在20℃-25℃下搅拌6-7h。反应结束后，将各相分离，将有机层加入硫酸氢钠溶液(15g硫酸氢钠的235ml水溶液)，在20℃-25℃下搅拌3h。将各相分离，将有机层用水洗涤四次(每次150ml)，用碳酸氢钠溶液洗涤两次(总计20g碳酸氢钠的400ml水溶液)，用150ml水洗涤一次。向溶液中加入10g活性碳和10g Dicalite，过滤，将固体用100ml乙酸乙酯洗涤。在＜40℃下，将滤液真空蒸馏至200ml体积，此时得到混合物结晶。将乙酸乙酯(150ml)加至总体积350ml。在2h内，加入正庚烷(300ml)，在20℃-25℃下，将浆状物搅拌3h后，将固体过滤，用乙酸乙酯/正庚烷(100ml，1∶1)洗涤，在60℃下真空干燥。
本文中引用的所有文献通过引用结合到本文中。
尽管我们已描述本发明的许多实施方案，但很显然，我们的基本实施例可以改变，提供使用本发明化合物和方法的其它实施方案。例如，可在一个或多个上述合成步骤中使用除CBZ以外的保护基团来保护胺。因此，可认识到本发明范围由权利要求书限定，而非由实施例代表的具体实施方案限定。
权利要求
1.一种制备式XXXβ-酰胺基羰基化合物的方法 所述方法包括步骤a)在钯催化剂、钯配体、碱和任选包括相转移催化剂和任选包括水的溶剂存在下，使式XII化合物 与式XIII化合物反应 制备式XXXI化合物 其中X为离去基团；各Ra为H、任选取代的烷基、任选取代的芳基、-CN、-C(O)-O烷基或卤素；各R2独立为任选取代的脂族基团、任选取代的杂环基或任选取代的芳基；各R4独立为任选取代的脂族基团、任选取代的杂环基、任选取代的芳基，或R2和R1与它们连接的基团一起形成任选取代的5元-8元杂环；和各R3为有机部分。
2.权利要求1的方法，其中所述钯催化剂为Pd(OAc)2或Pd2dba3。
3.权利要求1的方法，其中所述钯配体为膦、二膦、XantPhos、DPEPhos或双(二苯膦基)二茂铁。
4.权利要求3的方法，其中所述钯配体为XantPhos。
5.权利要求1的方法，其中所述溶剂为甲苯、二烷、THF或其混合物。
6.权利要求1的方法，其中所述碱为K2CO3或Cs2CO3。
7.权利要求1的方法，其中所述反应混合物包括相转移催化剂和任选的水。
8.权利要求1的方法，其中所述钯催化剂为Pd(OAc)2或Pd2dba3；所述钯配体为膦、二膦、XantPhos、DPEPhos或双(二苯膦基)二茂铁；所述溶剂为甲苯、二烷、THF或其混合物；和所述碱为K2CO3或Cs2CO3。
9.权利要求1的方法，其中R3为任选取代的脂族基团、任选取代的芳基、任选取代的杂烷基、保护基团、P2-、P3-P2-或P4-P3-P2-；P2-为 P3-P2为 P4-P3-P2为 T为-C(O)-、-O-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)C(O)-或-SO2-；各R独立为任选取代的脂族基团或任选取代的芳基；各R5独立为H、任选取代的脂族基团、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的苯基；各R6独立为任选取代的脂族基团、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的苯基，或R5和R6与它们连接的原子一起形成5元-7元任选取代的单环杂环或6元-12元任选取代的双环杂环，其中各杂环任选含有另外选自-O-、-S-或-NR50-的杂原子；和各R7独立为H、任选取代的脂族基团、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的苯基，或R7和R6与它们连接的原子一起形成5元-7元任选取代的单环杂环、5元-7元任选取代的单环芳基、6元-12元任选取代的双环杂环或6元-12元任选取代的双环芳基，其中各杂环或芳环任选含有另外选自-O-、-S-或-NR50-的杂原子，或当R5和R6与它们连接的原子一起形成环时，R7和所述由R5和R6形成的环系统形成8元-14元任选取代的双环稠合环系统，其中所述双环稠合环系统任选进一步与任选取代的苯基稠合，形成任选取代的10元-16元三环稠合环系统；各R8独立为H或保护基团；和各R50独立为H、任选取代的脂族基团、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的苯基；和m为0-2。
10.权利要求9的方法，其中R为各自任选被1-3个以下基团取代的脂族基团或芳基烷基、卤素、烷氧基、-CN、-NO2、-N(R50)2、-SOmN(R50)2、-NC(O)R50、-SOmR50或杂环烷基。
11.权利要求1的方法，所述方法还包括将式XXXI化合物还原，制备式XXX化合物。
12.权利要求11的方法，其中R4和R2与它们连接的原子一起形成下式取代的β-酰胺基内酯 其中R9为C1-C5烷基。
13.权利要求1的方法，其中R3具有结构 其中各R5独立为H、任选取代的脂族基团、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的苯基；各R6独立为任选取代的脂族基团、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的苯基，或R5和R6与它们连接的原子一起形成5元-7元任选取代的单环杂环或6元-12元任选取代的双环杂环，其中各杂环任选含有另外选自-O-、-S-或-NR50-的杂原子；各R8独立为H或保护基团；各R50独立为H、任选取代的脂族基团、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的苯基；和m为0-2。
14.权利要求13的方法，其中R3具有结构 其中A环为5元-7元任选取代的单环杂环或6元-12元任选取代的双环杂环，其中各杂环任选含有另外选自-O-、-S-或-NR50-的杂原子。
15.权利要求14的方法，其中A环具有结构
16.权利要求15的方法，其中R3具有结构
17.权利要求14的方法，其中R3具有结构
18.权利要求17的方法，其中R3具有结构
19.权利要求17的方法，其中式XII化合物具有结构 其中R9为C1-C5烷基，且式XXXI化合物具有结构
20.权利要求19的方法，其中R9为-CH2CH3。
21.权利要求20的方法，其中R8为保护基团。
22.权利要求20的方法，其中所述保护基团是CBZ。
23.一种制备下式化合物的方法 所述方法包括将下式混合物纯化 其中R8为保护基团，且纯化包括将所述混合物层析、选择性结晶或动态结晶。
24.权利要求23的方法，其中使所述混合物纯化的步骤包括通过层析法将所述异构体分离。
25.权利要求23的方法，其中使所述混合物纯化的步骤包括用有机溶剂将所述混合物选择性结晶。
26.权利要求23的方法，其中所述纯化步骤包括动态结晶，所述动态结晶包括使所述混合物与路易斯酸和任选包括质子酸的溶剂接触。
27.权利要求26的方法，其中所述纯化步骤包括在酸性条件下，使所述混合物与Al(O烷基)3在溶剂中接触。
28.权利要求27的方法，其中所述混合物在HCl的存在下，与Al(OEt)3在甲苯中接触。
29.一种式I化合物
30.一种式I-A/C化合物
31.一种下式化合物
32.一种式I化合物
33.一种制备式IA化合物的方法 所述方法包括将下式化合物纯化 其中所述纯化步骤包括将所述混合物层析、选择性结晶或动态结晶。
34.权利要求33的方法，其中所述纯化所述混合物的步骤包括通过层析法分离所述异构体。
35.权利要求33的方法，其中所述纯化所述混合物的步骤包括用有机溶剂，使所述混合物选择性结晶。
36.权利要求35的方法，其中所述溶剂为甲苯。
37.权利要求33的方法，其中所述纯化步骤包括动态结晶，所述动态结晶包括使所述混合物与路易斯酸和任选包括质子酸的溶剂接触。
38.权利要求37的方法，其中所述纯化步骤包括在酸性条件下，使所述混合物与Al(O烷基)3在溶剂中接触。
39.权利要求38的方法，其中所述混合物在HCl的存在下，与Al(OEt)3在甲苯中接触。
40.一种制备式I化合物的方法 所述方法包括a)在钯催化剂、钯配体和碱存在下，在任选包括相转移催化剂的溶剂中，使式II化合物 与式III化合物反应 得到式I化合物。
41.权利要求40的方法，其中所述钯催化剂为Pd(OAc)2或Pd2dba3。
42.权利要求41的方法，其中所述钯配体为膦、二膦、XantPhos、DPEPhos或双(二苯膦基)二茂铁。
43.权利要求42的方法，其中所述钯配体为XantPhos。
44.权利要求40的方法，其中所述溶剂为单独的甲苯、二烷或THF或这些溶剂的组合。
45.权利要求40的方法，其中所述碱为K2CO3或Cs2CO3。
46.权利要求40的方法，其中所述溶剂包括相转移催化剂。
47.一种制备式IV化合物的方法 所述方法包括将式I化合物还原和脱保护 得到式V化合物； 在偶合条件下，使式V化合物与cbz-叔亮氨酸反应，得到式VI化合物 使式VI化合物在脱保护条件下反应，得到胺，和使该胺与4-氨基-3-氯苯甲酸反应，得到式IV化合物。
48.权利要求47的方法，其中式IV化合物由以下结构代表 式I化合物由以下结构代表 式V化合物由以下结构代表 式VI化合物由以下结构代表
49.一种制备式IV化合物的方法 所述方法包括使式I化合物 在脱保护条件下反应，得到式VII化合物 在偶合条件下，使式VII化合物与cbz-叔亮氨酸反应，得到式VIII化合物 将式VIII化合物还原和脱保护，得到式IX化合物 在偶合条件下，使式IX化合物与4-氨基-3-氯苯甲酸或其适用于与胺偶合的衍生物反应，得到式IV化合物。
50.权利要求49的方法，其中式IV化合物由以下结构代表 式I化合物由以下结构代表 式VII化合物由以下结构代表 式VIII化合物由以下结构代表 和/或式IX化合物由以下结构代表
51.权利要求50的方法，其中所述化合物 通过纯化下式化合物得到 其中所述纯化步骤包括将所述混合物层析、选择性结晶或动态结晶。
52.权利要求49的方法，所述方法还包括在钯催化剂、钯配体、碱、任选相转移催化剂、任选水和溶剂存在下，使式II化合物 与式III化合物反应
全文摘要
本发明涉及如流程中所示方法，和可用于制备修饰的天冬氨酸衍生物，例如天冬氨酸醛部分的化合物。天冬氨酸衍生物可用于制备胱冬酶抑制剂和/或其前药。
文档编号C07B43/04GK1950364SQ200580014493
公开日2007年4月18日 申请日期2005年3月11日 优先权日2004年3月12日
发明者G·J·塔诺里, 陈民章, A·D·琼斯, P·L·尼塞, M·特鲁德奥, D·J·格林, J·R·斯努尼安 申请人:弗特克斯药品有限公司