专利名称：通过借助红外色谱法监测反应而制备烷基锂化合物和芳基锂化合物的方法
技术领域：
本发明涉及通过借助IR色谱法监测反应而制备烷基锂化合物和芳基锂化合物的方法。
烷基锂化合物和芳基锂化合物通过使锂金属与烷基卤化物或者芳基卤化物反应而制备。由此形成了所需的有机锂化合物和相应的卤化锂。该方法的详细描述可见于WO 95/01982。
下列反应强烈放热(dH＞-300kJ/mol)并因此在不确定条件下带来了高的潜在风险
其同样可导致下面的反应(例如已知的伍尔茨反应)
或者导致自由基或者自由基阴离子引起的副反应，例如
这导致还原性脱卤化氢或者递进反应(Konproportionierung)，并由此降低了纯度和产率。
因此，该反应需要持续的反应控制。反应抑制和副产物和后续产物(Folgeprodukt)的形成仅能在已知反应物浓度和反应在最佳条件下进行的情况下才能避免。
为了确保在所采用的烷基卤化物或者芳基卤化物方面的高反应收率，通常以过量使用锂，这导致价值创造方面的损失，因为所述金属是通过高温电解而昂贵地获得的。另外希望尽可能地降低过量量和尽可能地以化学计量使用原料。但是，这样存在如下风险反应容易超过限度，且过量的烷基或者芳基卤化物保留在最终的反应溶液中，并且由于随后进行的伍尔茨反应而形成溶解的或者非常细的氯化锂，这在产品的进一步应用时造成干扰。
因为不均一的反应进程，在合成时可出现下列困难反应开始可能被延迟锂金属表面经常被钝化并造成反应抑制；然后，积累的烷基或者芳基卤化合物可自发反应，其中突然释放的反应热可能失去控制(参见WO 96/40692，在该文中详细描述了这些不利的现象。)所述反应过程可被干扰在反应中形成的卤化锂在反应所需的锂金属表面上结壳；反应可能陷入停顿。由于下列伍尔茨偶联反应降低了产率
(R＝烷基或者芳基，Hal＝卤化物)这一现象随着以正烷基卤化物、仲烷基卤化物、叔烷基卤化物的顺序而逐渐增加的空间应力而增强。在芳基卤化物中观察到联苯的形成增加。
在调节温度时的困难可造成过高的反应温度，在过高的反应温度下一方面有利于不理想的伍尔茨反应，还可能出现根据下式的不理想的烷基锂化合物的分解反应
如果烷基卤化物或芳基卤化物计量添加过快，那么其会发生积聚并由于高的反应热而导致增加的热风险。同样，副产物和后续产物的程度增加，这意味着产物产率较低和不希望的高杂质。
如果烷基卤化物或者芳基卤化物的计量添加过慢，则反应逐渐变慢和造成停顿，其必须重新开始，而这又伴随着上述风险。
不能准确获知反应终点导致烷基卤化物或者芳基卤化物的错误计量添加，并因而导致收率损失和产物中的杂质。一方面是要避免在反应室中留下活性锂(其导致基于锂计算的过低产率和导致必须危险地分解掉的剩余的活性锂)。另一方面，烷基卤化物或者芳基卤化物的过量添加导致其留在滤出的反应溶液中，这导致后反应时间的延长。这又导致诸如伍尔茨反应的后续反应，降低了产物收率，且其形成了特别细的氯化锂。可证实其在反应溶液中仍长时间作为离子状态的卤化物存在，并最终以非常细的形式沉淀出来和导致在过滤时问题增加。
为了克服所列举的困难，希望总是知道在反应混合物中烷基卤化物或者芳基卤化物的浓度和烷基锂化合物或者芳基锂化合物的浓度，以便可以得出关于反应过程的结论和在安全方面还可以避免热积累。
在DE 10162332 A1中推荐通过测量热色调来监测反应。但是这仅仅是一种非常一般性的方法，并涉及许多误差参数(例如热传导和热辐射、压力波动和温度波动等等)。此外，在DE 10162332 A1中概括地推荐借助IR光谱仪分析烷基卤化物含量。
Hardwick(Philip Hardwick，“FT-IR Application in AlkyllithiumManufacturing”，Fine，Specialty & Performance Chemicals，June2002)推荐在稀释浓烷基锂溶液时借助近红外范围的傅立叶转换IR色谱法进行监测。术语近红外(NIR)是指0.75-2.5μm的波长范围(Rmpp，Chemie-Lexikon)。在Hardwick记载的系统中提供了借助玻璃纤维导入导出样品空间的IR光辐射，其中测量可以以透射或者反射进行。其中使用了蓝宝石窗口。这种系统的缺点在于这不是NIR范围内的产物专用测量，即该测量需要校准。同样，该系统也不能在监测锂金属和烷基卤化物的反应中使用，因为锂金属腐蚀蓝宝石窗口和在这种波长范围内不能区分出现的原料和产物的谐波。
因此，本发明的任务在于克服现有技术的缺陷和展示一种方法，通过该方法专门用于显示所用烷基卤化物的浓度和反应混合物中所得烷基锂化合物的浓度。
该任务通过用于通过使锂金属和烷基卤化物或者芳基卤化物在溶剂中反应而制备烷基锂化合物或者芳基锂化合物的方法而实现，在该方法中烷基卤化物或者芳基卤化物的浓度以及烷基锂化合物或者芳基锂化合物的浓度通过借助IR光谱法的在反应器中在线测定而获得。
由此使得可以获得最佳的反应控制和反应收率。通过得知原料和产物的相应浓度得到了安全的反应控制。
FTIR色谱法使得能够在短时间间隔内(例如2秒至2分钟)获得原料、产物以及副产物和后续产物的溶液浓度。在合适的装置条件下，测量的灵敏度为低达0.01％。因此，IR光谱法是用于监测溶液中反应进程的合适工具。根据朗伯-比尔定律，IR吸收与浓度相关，其中吸收强度作为量度，这样，它们的相对过程可以无需校准而用作半定量的评价标准。确定的波长范围也可以特别校准和使得可以准确地定量测得浓度。
对于以上面描述的方式合成有机锂的优点阐述如下
固态Li(s)在与烷基卤化物/芳基卤化物(例如R-Cl)的反应过程中减少，其中形成了不溶性卤化锂(s)，所述卤化锂在锂表面上生长、覆盖于其上并使所需反应停顿。
对于合成的反应速度普遍适用的是RG＝-1/α*d[R-Cl]/dt＝kn[Li-R]p[Li-Cl]q[副产物]r/[Li]s在反应溶液中，借助IR光谱法可以获得R-Cl和Li-R的浓度和在某些情况下可以获得副产物和后续产物的浓度。不溶组分Li(s)和LiCl(s)不能测得，因此上述等式可以经简化并经R-Cl和R-Li的浓度过程进行评价RG＝-1/α*d[R-Cl]/dt＝km[Li-R]p由此，R-Cl和R-Li浓度分布随时间变化的过程可以用来辅助判断反应进程。现在，改变反应条件并判断其对反应进程的影响是可能的。由此，IR色谱法成为帮助取得Li-R的最佳收率、提高产物纯度和减少副产物及后续产物的形成的工具，从而可以进行真正的工艺优化。
为了提高FTIR设备测量装置的灵敏度，推荐下面一些优化措施保持短光程和避免由于散射光造成的损失，这通过使用聚焦镜而实现。最近的发展在于开发出合适的光缆。
同样需要特别灵敏的检测器，优选该检测器用液氮冷却(MCT检测器)。最近的发展重心在于使用Peltier元件。对于烷基卤化物或芳基卤化物的所需检测限为0.1-0.01％。
同样优选的是，在保护气体(例如氮或者氩)条件下进行测量。IR设备在防爆条件下操作，或者必须在非防爆室中例如通过防护墙分开而局部隔离地进行。当该光学仪器毁坏时，关闭阀门确保自燃性的产物悬浮物不会与热IR源和电子零件相接触。应当避免对IR源和激光的外部影响(例如温度波动)，这通过特别的热稳定措施进行。
同样必须保护光辐照和IR源免于湿气和CO2，这通过用保护气体(例如氩气或者氮气)吹扫而进行。
同样还要求使用电压调节器和电压阻尼器，以确保设备的稳定运行和保护其免于故障。
设备调控可以用SPS进行。所述装置可以经特殊写制的宏指令(Makros)来调节，且在需要时其可以“转化”为其它产品，在该产品中预先置入了原料和产物的定量。
通过宏指令可以进行试验(将母板背景和新获得的背景相对比)，该试验表明该系统是否可以正常操作。
通过在IR设备中特殊构入的窗体可以根据LED显示确定球阀是否因为液体侵入或者在支管中压力过高而封闭。
在每次反应后借助所用溶剂的射流通过浸渍管进行传感器(金刚石窗口)的清洁。
在此，使用IR范围在600-4000cm-1的市售设备作为IR设备(例如ASI/Mettler-ToledoReactIR或者MP)。烷基卤化物/芳基卤化物和烷基锂化合物/芳基锂化合物的鉴定通过物质专用方法或者静态测定方法(例如借助Mettler/ASI-Software ConcIRT以化学计量方式)进行并用作特定于物质测定(例如在下列指纹区中特定于谱带测定)的原料和产物的浓度的定量测定的基础cm-1cm-1Me-Li＝ 957，1056 Me-Cl＝ 667Et-Li＝ 903，1077 Et-Cl＝ 660，973，1281n-BuLi＝968，1376 n-BuCl＝ 660，729958，1243s-Buli＝807，908， s-BuCl＝ 615，670，8451057，1158，1329i-Buli＝799，938， l-BuCl＝ 690，737，1011，1158，1363 1262t-Buli＝772，945 t-BuCl＝ 576，810，1130 1158，1270Hex-Li＝872，946 Hexyl-Cl＝652，729，1042 1463Ph-Li＝702 Ph-Cl＝ 683，702，737，g03，1023，1085，1447其中有多种设置可能性和各种方法适用于评价和定量，例如-带高度，带面积-到零线的高度或者面积
-到基线的高度或者面积-到一个基线点的高度或者面积-到2个基线点的高度或者面积-或者通过统计方法，例如P-矩阵或者PLS(偏最小二乘法)。
当减去溶剂和/或同样在谱线序列中彼此扣除差别后，可以提高组分测定(Nachweis)的灵敏度。
定量的可能性来自应用朗伯-比尔定律，在朗伯-比尔定律中描述了吸收的光和物质浓度之间的关系lg I0/I＝e*c*d＝E根据上式，在特定波长下的吸收与浓度c和辐射通过的层厚度d成正比。变量I0/I是在样品通过前后的强度比，lg称为消光(吸收)，e称为消光系数(M.Hesse，Spektroskopische Methoden in derorganischen Chemie，Georg Thieme Verlag 1991)。
通过确定反应混合物中原料和产物的浓度，在安全和转化率方面使反应优化。当其它方法(例如测量温度或者散热)过于不精确或者完全失效时(例如当反应在真空下进行，难于同时取决于压力/温度和传热)，这是优选的。然而，当应当避免热负载和不理想的副反应和后续反应(伍尔茨反应，分解)时，优选使用这种真空模式。
本发明主题参照下面实施例进行详细阐述。其中首先来说明在合成叔丁基锂的实例中借助IR监测反应的原理。在此定性地说明如下为了达到最大产物收率，仅需要计量添加特定量的叔丁基氯，即在这种情况下不保持如下的常规化学计量
而是保持如下的化学计量
因为锂被LiCl覆盖，然后出于位阻原因大量的叔丁基氯就不再能进一步渗透通过LiCl壳。
实施例1在20℃下在戊烷中制备叔丁基锂，在最佳化学计量下测定在20℃中向反应器中预先置入10.5g在300ml戊烷中的锂粉末(1518mmol)并用10ml预先制备的叔丁基锂溶液活化。然后在144分钟内连续计量添加70.3克叔丁基氯(759mmol＝100mol％)。
图(1)示出了观察到的过程，其具有下面的IR吸附带叔丁基氯、叔丁基锂和作为副产物的二甲基丙烯；在反应过程中可以容易地确定，在96分钟的计量添加时间时，对应66.6mol％的叔丁基氯达到了叔丁基锂的形成最大；在进一步计量添加时，导致形成2-甲基丙烯的副反应和导致已经形成的叔丁基锂通过伍尔茨反应分解。在半定量观察中，在108分钟时，叔丁基锂的含量由66％的最高值降低到在160分钟的反应终点时的55％，即为原来值的84％(相对)。
分离得263mmol的反应收率(35％收率)。在平衡中，这意味着在66mol％的叔丁基氯最佳计量添加时可以实现506mmol叔丁基锂的收率，但是通过进一步添加33mol％(等于253mmol)叔丁基氯由于副反应该收率再次降低到505-203＝251mmol。
解释是简单的锂在66.6mol％计量添加时被氯化锂涂层包封。结果，叔丁基氯扩散并在递进反应中反应形成丁烷和2-甲基丙烯和/或在伍尔茨反应条件下反应。因此，锂与丁基氯的反应最有利地按下列化学计量进行
其中应当调节叔丁基氯的计量添加速度，使其尽可能少地在反应溶液中积累。
实施例2在40℃下在环己烷中制备叔丁基锂，化学计量+83mol％叔丁基氯向500ml双套管反应器中预先置入13.8克在180g环己烷中的锂粉末(1984mmol)，并用6g预先制备的叔丁基锂溶液活化和加热到40℃。计量添加含有1％的MTBE的叔丁基氯混合物。
图(2)示出了该反应过程，其中用y轴作为叔丁基氯的IR吸收带自动定标(非定量，即类似于朗伯-比尔定律)。
为了引发反应，各3次计量添加1ml叔丁基氯，检测到积累和随后在形成叔丁基锂的条件下分解。
在1.25-3.0小时的时间内连续添加总量为76.5g叔丁基氯(826mmol)的叔丁基氯。
从该过程可以容易地知道，首先叔丁基氯积累，直到在1.5小时处达到0.0108绝对值的最高值，然后开始下降，在1.7小时时为0.0046绝对值。随后，叔丁基氯连续增加，并在3小时达到添加终点时或多或少均匀地达到0.010绝对值，而在后反应期间又再次下降。
下面示出了相应的具有作为叔丁基锂的IR吸收带的y轴的曲线，图(3)在连续计量添加开始时，叔丁基锂的IR带高度在1.5小时处为0.0164绝对值。在计量添加结束时，带高度在3.0小时处为0.208绝对值。然后，带高度在后反应期间仍然有所上升，在结束时在4小时处其为0.212绝对值。
对于叔丁基锂的收率的理论计算值为22.8％(826mmol)，分析发现为12.7％(410mmol)，相当于仅50％的收率。即，从最佳的(基于Li计算为66.6mol％)660mmol仅达到62％。由比较稳定的叔丁基锂终点浓度仅能推论出在预先给定的反应条件(在环己烷中40℃)下已经导致显著的副反应，即形成了2-甲基丙烯和2-甲基丙烷(250mmol＝30mol％)，以及伍尔茨反应(166mmol＝20mol％)。
该实施例表明，为了提高收率需要保持叔丁基氯的浓度尽可能低，以避免不理想的副反应。
实施例3制备正丁基锂，在沸点时的反应在反应器中预先置入约250kg含1-3％钠含量的锂粉末在1400kg己烷中的分散体。在开始阶段、主要阶段和结束阶段三个阶段中以不同的计量添加速率进行正丁基氯的计量添加总时间为约280分钟(4.6小时)。在第一阶段(开始阶段)中，释放出的约335kJ/mol丁基氯的反应热用于将反应混合物从室温加热到沸点温度，而在第二阶段和第三阶段中反应热经沸腾冷却而导出。由理论量的1632kg正丁基氯将获得含44.2％(100％转化率时)丁基锂的产物溶液。
图(4)和(5)示出了(自动定标)具有正丁基锂和正丁基氯的定量值的反应过程。
在图(4)中，y轴(重量％)被设定为正丁基锂。
在图(5)中，横坐标(重量％)被设定为正丁基氯。
可以得知，所述反应几乎立即开始，但是在直到30分钟的开始阶段中保持低的正丁基氯含量，该含量然后下降到零，直到在约3小时(丁基锂含量为约31％时)再次升高。正丁基氯的计量添加在0.7％含量时终止。此时的丁基锂含量为41.8％。
直到该时间点(280分钟)计量添加了1577kg正丁基氯。由此获得的理论正丁基锂浓度为43.3％，分析发现为42.1％的含量，相当于基于正丁基氯计算的97.1％收率。
实施例4制备正丁基锂如上所述向反应器中填充锂分散体并以所述方式与正丁基氯反应。图(6)示出了具有正丁基氯含量作为y轴的自动定标的IR图人们观察到在开始阶段正丁基氯的轻度积累和在3小时计量添加(30.7％正丁基锂)后又一次上升，该计量添加在4小时26分钟后停止，此时正丁基氯含量为0.92％，计量添加量为1581kg。
图(7)示出了相应的具有y轴作为正丁基锂浓度的自动定标图。
可以看出正丁基锂连续增加直到在4小时44分钟的计量添加终点时达到41.0％的含量，而在后反应中正丁基锂含量稍有增加直到6小时20分钟的41.1％。
在该情况下，经计算的浓度为43.4％正丁基锂，分析发现为41.1％含量，相当于基于正丁基氯计算的94.7％收率。
实施例5在40℃和290毫巴压力下在真空中制备仲丁基锂该实施例表明，IR带的定量不是强制性要求的，而是基于朗伯-比尔定律的有效性也可以通过带高度进行反应的监测和半定量评价。
在室温下在反应器中预先置入230kg锂和4kg钠在1450kg己烷中的分散体，并调定到290毫巴的真空。以上述方式进行仲丁基氯的计量添加，首先在开始阶段开始反应。在反应开始后通过释放出的反应热将反应混合物加热到沸点(40℃，290毫巴)，并连续计量添加仲丁基氯。计量添加的终点经试验确定为取得仲丁基锂的最高收率的仲丁基氯的带高度最大值。
图(8)示出了在自动定标图中具有仲丁基氯的IR带高度作为y轴的IR过程。
可以明显看出，在开始阶段仲丁基氯积累，在1小时15分钟后逐渐减少，然后仲丁基氯含量仅逐渐升高，直到在5小时40分钟和带高度为0.00154处添加结束。
该图清楚地表明，在计量滴加终点处具有0.48的IR高度的仲丁基锂浓度低于在5小时52分钟处具有0.49的IR高度的最大浓度，这通过后反应得以解释。
对此参见相应的以y轴作为仲丁基锂的IR高度的反应的自动定标图图(9)43.8％的理论计算浓度现在与41.8％的分析发现浓度相对比，相当于基于仲丁基氯计算的95.4％收率。
实施例6在40℃和290毫巴压力下在真空下制备己基锂在室温下在反应器中预先置入180kg锂和4kg钠在1050己烷中的分散体，并调节到290毫巴的真空。以上述方式进行正己基氯的计量添加，首先在开始阶段开始反应。在反应开始后通过释放出的反应热将反应混合物加热到沸点(40℃/290毫巴)并连续计量添加正己基氯。终点确定为正己基氯的带高度的最大值，在该情况下为1440kg，这对应于51.1％的理论最终浓度。经测得的48.8％的浓度相当于95.5％的收率，基于正己基氯计算。相应的己基锂(相对值作为纵坐标)IR图(
图10)表明，直到260分钟处的反应终点(计量添加时间+后反应)，浓度连续增加。
相应的己基氯(相对值作为纵坐标)IR图(图11)示出了在反应混合物中从150分钟起到235分钟处的计量滴加终点(相对IR最大值＝0.00264)的积累，然后在直到260分钟的短暂后反应期间快速下降。
实施例7在35℃下在二丁基醚中制备苯基锂在T(i)＝35℃下在双套管反应器中预先一并置入14.9g锂粉末(2065mmol)和在200g二丁基醚中的0.2g氢化锂和作为催化剂的0.6g联苯(4mmol)。所述反应通过添加2.4g氯苯而引发。在成功开始反应后，在4小时内连续计量添加96.5g氯苯(857mmol)并进行后反应2小时。取出一个样品，由3.091mmol的苯基锂/g含量，该样品显示出98.3％的反应转化率。将反应批料冷却到室温并搅拌过夜。重新取样给出了3.037mmol苯基锂/g含量，对应于96.6％的转化率，基于氯苯计。
苯基锂(相对值作为纵坐标)的IR带过程在图12中给出。
可以看出反应开始和在4500分钟处计量添加结束(等于氯苯最大值)后的缓慢后反应。
对比看出氯苯(相对值作为纵坐标)的相应IR图在反应开始时延迟增加和在后反应期间显著缓慢下降(图13)。
权利要求
1.通过锂金属和烷基卤化物或者芳基卤化物在溶剂中反应而制备烷基锂化合物和芳基锂化合物的方法，其特征在于，在反应器中烷基卤化物/芳基卤化物的浓度和烷基锂化合物/芳基锂化合物的浓度借助IR光谱法测得。
2.权利要求1的方法，其特征在于，使用了600-4000cm-1波数范围的IR光谱仪。
3.权利要求1或2的方法，其特征在于，使用具有金刚石传感器和高灵敏度的绝对总反射池(ATR池)作为IR检测器，其中该ATR池直接浸入反应混合物中和进行特殊密封，其中该测试装置经爆炸防护并用惰性气体例如氩气或氮气进行吹扫。
4.权利要求1-3中任一项的方法，其特征在于，整个测量装置安装有安全阀门，以防止在传感器机械损伤时引火材料排出。
5.权利要求1-4中任一项的方法，其特征在于，为确保获得稳定的测量值，所述设备是热稳定的和经保护以免于外部的电波动。
6.权利要求1-5中任一项的方法，其特征在于，获得了脂族烷基锂化合物(例如甲基锂、乙基锂、丙基锂、含所有异构体的丁基锂、己基锂、辛基锂)或者芳族烷基锂化合物(例如苯基锂、甲苯基锂、2，4，6-三甲苯基锂)。
7.权利要求1-6中任一项的方法，其特征在于，使用脂族烃(例如戊烷、己烷、庚烷、辛烷)和脂环族烃(例如环戊烷、环己烷或者甲基环己烷)或者芳族烃(例如甲苯、二甲苯或者2，4，6-三甲苯)或者醚(例如二乙基醚、二异丙基醚、二丁基醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃)或者它们的混合物作为溶剂。
8.权利要求1-7中任一项的方法，其特征在于，所述方法在常压下或者在真空下或者在过压范围内进行。
9.权利要求1-8中任一项的方法，其特征在于，所述方法在-120℃至100℃温度下进行。
全文摘要
本发明涉及通过在溶剂中使锂金属和烷基或者芳基卤化物反应以制备烷基锂化合物和芳基锂化合物的方法，其中包括通过借助IR色谱法在反应器中在线测量烷基卤化物/芳基卤化物和烷基锂化合物/芳基锂化合物的浓度和通过应用IR测定精确获知计量添加卤化物组分的终点。由此使得能够最优化反应过程和反应结果。通过这些对各添加料和产物浓度的了解获得了可靠的反应过程。正如产物的纯度可以通过在反应期间产物的较低浓度得到优化，所述反应结果也可以通过确定计量添加卤化物的终点来得到优化。
文档编号C07F1/02GK1922192SQ200580005827
公开日2007年2月28日 申请日期2005年2月24日 优先权日2004年2月27日
发明者W·韦斯, D·达维多夫斯基, W·普勒耶, F·克吕克尔 申请人:坎梅陶尔股份有限公司