6-11双环酮内酯衍生物的多晶型物的利记博彩app

文档序号:3576141阅读:440来源:国知局
专利名称:6-11双环酮内酯衍生物的多晶型物的利记博彩app
技术领域
本发明是关于多晶型6-11双环酮内酯衍生物,称为EP-13420。
背景技术
大环内酯类抗生素起到治疗的重要作用,特别是当新的病原体出现时。结构的差异是指内酯环的大小和糖的数量和性质(指中性的或碱性的)。大环内酯物按照内酯环的大小(12、14、15或16个原子)分类。大环内酯类抗生素家族(14-,15-和16-元环衍生物)显示了宽范围的特性(抗菌谱、副作用和生物药效率)。普遍使用的大环内酯物是红霉素、克拉霉素、和阿奇霉素。具有代替3-克拉定糖的3-氧代基的大环内酯物是周知的酮内酯类并且已经显示了对革兰氏阴性菌和抗革兰阳性菌大环内酯物活性增强。查找对MLSB-耐药菌株(MLSB=Macrolides-Lincosamides-type B Streptogramines)有效,同时保持大环内酯物的稳定性、耐受性和药物动力学的总体特征的大环内酯类化合物,已经成为主要目标。
给定的药剂物质或API的多晶型,独自使用或按配方制成药剂产物(已知的最终药剂形式或成品药剂形式),对如药剂物质的溶解度、稳定性、流动性、fractability和可压缩性的影响是制药技术领域中公知的(参见,如Knapman,K.Modem DrugDiscoveries 53(2000年3月))。单一药剂物质中不同多晶型对相关药物产品的安全和功效的潜在影响是如此重要以至于美国食品和药物管理局(FDA)要求每个药物生产商至少控制其合成过程使出现的不同相关多晶型物的百分比必须得到控制并在各批次中和在美国食品药品管理局审批的药物/产品的规格内保持一致。
发明概述本发明是关于具有如下通式的多晶型EP-13420。
本发明包括多晶型I型、II型、Ia型、和非晶态和一水合EP-13420,它们具有不同的物理性质。在本发明的另一个实施方案中,提供了制备纯净物中或混合物中不同多晶型的方法。按照本发明的方法制备的盐和多晶型物包含EP 13420苹果酸盐、溴化氢、L-酒石酸盐、乙烷-1,2-二磺酸盐、DL扁桃酸盐、乳清酸盐、S-扁桃酸盐、水杨酸盐、马来酸盐、甲苯磺酸盐、硫酸盐、氯化氢、丙二酸。本发明也提供了药物组合和药物制剂,该药物制剂包括多晶型EP-13420、非晶态EP-13420和一水合EP-13420。本发明的药物制剂用在细菌或原生动物感染和炎症中,该药物制剂包含药片形式、胶囊形式、溶液形式、袋装药形式、或用于悬浮液药剂的粉末形式,该药物制剂包括多晶型EP-13420或其它形式EP-13420和一种或多种药物用赋形剂。
附图的简要说明

图1阐述了I型EP-13420的差示扫描量热曲线(DSC);图2阐述了I型EP-13420的X射线粉末衍射(XRD)图像;图3阐述了II型EP-13420的差示扫描量热曲线;图4阐述了II型EP-13420的X射线粉末衍射(XRD)图像;图5阐述了Ia型EP-13420的差示扫描量热曲线;图6阐述了Ia型EP-13420的X射线粉末衍射(XRD)图像;图7阐述了非晶态EP-13420的差示扫描量热曲线;并且图8阐述了非晶态EP-13420的X射线粉末衍射图像。
图9是I型EP-13420的扫描电镜图像。
图10A和10B分别是I型EP-13420和一水合EP-13420的晶体结构示意图。
图11A、11B、11C是II型EP-13420扫描电镜图像。
图12是Ia型EP-13420的扫描电镜图像。
发明详述本发明关于I型EP-13420、II型EP-13420、Ia型EP-13420、一水合EP-13420和非晶态EP-13420,和其制备过程,和使用上述多晶型EP-13420和非晶态EP-13420来治疗受体细菌感染的方法。本发明的多晶型和非晶态使用下面讨论的差示扫描量热曲线(DSC)和X射线粉末衍射(XRD)进行表征。这些技术的任一种表征都揭示了每个多晶型的特征峰,是否在纯净态或不是纯净态。例如,纯净I型,当用XRD进行分析时,提供了特殊范围的峰。纯净I型与含有I型EP-13420和多晶型EP-13420混合物的样品的这些显著性峰将在XRD分析中出现。
图1显示了II型EP-13420的DSC曲线,该DSC曲线提供了在173℃时的吸收峰(在167℃开始)。图2显示了I型EP-13420的XRD图像,显著性峰值列在表1中。图3显示了II型EP-13420的DSC曲线,该DSC曲线提供了约163℃时的吸收峰(约158℃时开始)。图4显示了II型EP-13420的XRD图像,显著性峰值列在表2中。图5显示了Ia型EP-13420的DSC曲线,该DSC曲线提供了在169℃时的吸收峰(在164℃开始)。图6显示了Ia型EP-13420的XRD图像,显著性峰值列在表3中。图7显示了非晶态EP-13420的DSC曲线,该DSC曲线提供了在170℃时的吸收峰(在159℃开始)。图8显示了非晶态EP-13420的XRD图像。本技术领域工作人员都知道由于X射线衍射中的优选定位会产生晶型尺寸改变,和仪器和该仪器刻度的改变。当改变的量达到约20%时,能看出上述优选图像。
表1I型EP-13420的X射线粉末衍射



表2II型EP-13420的X射线粉末衍射


表3Ia型EP-13420的X射线粉末衍射



1vs=非常强(I>50%);s=强(I>20%);m=中等(20%>I>8%);w=弱(8%>I>4%);vw=非常弱(I<4%)。
表1中显示的XRD峰说明I型的显著性峰位于约为6.1、7.7、9.3、9.8、11.1、12.2、13.0、14.3、14.5、15.1、15.5、16.9、17.8、19.4、19.8、20.5、20.8、21.4、23.2、24.4、24.9、25.6、27.9、28.3、29.0、30.0、32.8、33.2、34.1、35.7、37.7、38.1、38.9、和40.4°的2θ角处。对于II型,表2中说明的显著性XRD峰位于约为6.1、9.3、9.、12.2、13.0、14.6、15.5、16.3、17.0、17.8、18.7、19.9、20.8、21.6、23.1、24.0、25.5、27.9、30.1、32.8、33.3、和38.0°的2θ角处。对于Ia型,表3中说明的显著性XRD峰典型地位于约为6.1、7.7、9.3、9.7、11.1、11.8、12.2、13.0、13.2、14.2、14.6、14.9、15.5、16.3、16.9、17.8、18.7、19.4、19.8、20.4、20.8、21.4、21.7、23.1、24.0、24.4、25.4、27.8、28.3、30.0、32.8、33.2、34.0、35.7、38.0、40.6、和44.7°的2θ角处。
更优选地,本发明的多晶型采用对应于每种形式的强XRD峰的2θ角进行表征。I型的强XRD特征峰位于约6.1、13.0、14.3、14.5、15.1、15.5、16.9、17.8、18.8、19.4、19.8、20.5、20.8、21.4、23.2、24.4、24.9、27.9、28.3、30.0、32.8、和33.2°的2θ角处。II型的强XRD特征峰典型位于约6.1、9.3、9.8、12.2、13.0、14.6、15.5、17.0、17.8、18.7、19.9、21.6、24.0、27.9、28.3、和30.1°的2θ角处。Ia型的强XRD特征峰典型位于约6.1、9.7、11.8、12.2、13.0、13.2、14.2、14.6、14.9、15.5、16.9、17.8、18.7、19.4、19.8、20.4、21.4、21.7、23.1、24.0、24.4、25.4、27.8、28.3、30.0、和32.8°的2θ角处。
本发明的最优选的实施方案是多晶I型EP-13420,其特征在于至少一个强XRD峰选自2θ角14.3、14.5、15.1、18.8、20.5、23.2、24.9、25.6、29.0、34.1、37.7、38.1、38.9、和40.4°处;多晶II型EP-13420其特征在于至少一个强XRD峰选自2θ角11.2、17.0、19.9、21.6、25.5、30.1、和33.3°处;或多晶Ia型EP-13420其特征在于至少一个强XRD峰选自2θ角9.7、11.8、13.2、14.2、14.9、20.4、21.7、25.4、27.8、34.0、40.6、和44.7°处。
本发明也提供了药物组合物,该药物组合物包括大体上纯净I型EP-13420、大体上纯净II型EP-13420、大体上纯净Ia型EP-13420、大体上纯净一水合EP-13420或大体上纯净非晶态EP-13420,或作为唯一活性成分或与包含(但不限于)其它多晶型EP-13420或药物活性制剂、至少一个药物用载体、稀释剂、和/或赋形剂的活性成分组合。一个以上多晶型EP-13420的组合通过上述结晶过程或为更精确组合而通过纯净的或已知多晶型比例来进行制备。优选的多晶组合包含,但不限于,I型EP-13420与II型EP-13420、Ia型EP-13420、一水合EP-13420、和/或非晶态EP-13420;II型EP-13420与I型EP-13420、Ia型EP-13420、一水合EP-13420和/或非晶态EP-13420;一水合EP-13420与I型EP-13420、II型EP-13420、Ia型EP-13420和/或非晶态EP-13420;或非晶态EP-13420与I型EP-13420、II型EP-13420、Ia型EP-13420和/或一水合EP-13420。
定义下面列出了描述本发明的不同术语的定义。如果无其它具体限制,这些定义用于说明书和权利要求书中使用的术语,无论单独使用或作为大群组的一部分使用。
在这里使用的,“大体上纯净的”是指具有至少90%纯度,优选至少95%、更优选至少98%的化合物。
在这里使用的术语“活性成分”或“活性化合物”统指在这里描述的任何多晶型,或其组合(例如,I型EP-13420与II型EP-13420、Ia型EP-13420、非晶态EP-13420、或一水合EP-13420、或其组合、或与其它多晶型EP-13420组合)。优选地,纯净形式的I型EP-13420或II型EP-13420在药物组合物中使用并且是本发明的制剂。
在这里使用的术语“主体”统指动物。优选的动物是哺乳动物。更优选哺乳动物是人。主体也统指,如狗、猫、马、牛、猪、几内亚猪、鱼、鸟和类似动物。
本发明的活性成分或成分的有效治疗剂量是指在治疗主体身上产生治疗功效的活性成分的剂量。治疗功效可以是客观的(例如,采用一些测试或指示器可测量的)或主观的(例如,主体给出的迹象或效果的感觉)。在这里描述的活性成分的有效剂量可在约0.1mg/Kg到500mg/Kg范围内,优选在约1mg/Kg到50mg/Kg范围内。有效剂量将根据给药路线,和与其它药剂联合使用的可能性而变化。然而,当然,本发明组合物的每天剂量在合理医学判断内由主治医师决定。对于任何特殊患者的具体有效治疗剂量将依据多种因素,该多种因素包含治疗的病症;病症的严重性;使用的具体化合物的活性;具体组合物;患者的年龄、体重、整体健康状况、性别和饮食;给药时间;给药路线;使用的具体药物的排泄率;治疗持续时间;与具体活性成分在组合中使用或同时使用的药剂;和本医学领域周知的类似因素。
按照本发明的治疗方法,受体(如人或其它动物)内细菌感染、囊性纤维性变病、和炎症通过对患者服用有效剂量的活性成分或本发明的成分来进行治疗或预防,以这种剂量和治疗时间对获得预期的结果是必要的。
在这里使用的,如果无其它的说明,术语“细菌感染”或“原生动物感染”包括(但不限于)发生在哺乳动物、鱼和鸟身上细菌感染和原生动物感染和与细菌感染、原生动物感染相关的病症,其可通过服用如本发明的多晶型抗生素进行治疗或预防。这种细菌感染和原生动物感染和与这种感染相关的病症包含(但不限于)如下肺炎,中耳炎,鼻塞,支气管炎,扁桃腺炎,囊性纤维性变病(CF)和乳般突起炎,肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、金黄色葡萄球菌、消化链球菌属某些种、假单胞菌属某些种引发的相关炎症;pharynigitis,风湿热,肾小球肾炎,由化脓性链球菌、C型和G型链球菌、梭菌diptheriae、溶血放线杆菌引发的感染;由肺炎支原体,军团菌属肺炎链球菌、流感嗜血杆菌引发呼吸道感染的相关感染,或衣原体肺炎;简单的皮肤感染和软组织感染,砂眼和骨髓炎,由金黄色葡萄球菌、凝固酶阳性葡萄球菌(例如,表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌等)、化脓性链球菌、无乳链球菌、C-F型链球菌(微小菌落链球菌群)、草绿色链球菌、棒状杆菌属某些种、梭菌属某些种、或汉赛巴尔通体引发的产褥热相关感染;由腐生葡萄球菌或腸球菌属某些种引发的简单的急性泌尿系统感染相关感染;尿道炎和子宫颈炎;由沙眼衣原体、杜克雷嗜血杆菌、梅毒螺旋体、解脲脲原体、或奈瑟菌淋病引发的性传播疾病相关的感染;由金葡菌属(食物中毒和中毒性休克综合征)、A、S和C型链球菌引发的毒素相关的感染;由幽门螺杆菌引发的溃疡相关的感染;由包柔氏螺旋体引发全身发热综合症相关的感染;由伯氏疏螺旋体引发的莱姆病相关的感染;结膜炎和由沙眼衣原体、淋球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌、流感嗜血杆菌、利斯特菌属某些种引发的泪囊炎相关感染;由鸟型分支杆菌、或分支杆菌引发的全身性分枝禽型杆菌感染病相关感染;由空肠弯曲杆菌引发的胃肠炎相关感染;由隐胞子虫引发的肠道原虫相关感染。由草绿色链球菌引发的牙原性感染相关感染;由百日咳杆菌引发的持续咳嗽相关感染;由产气荚膜梭菌或拟杆菌引发的气性坏疽相关感染;由金黄色葡萄球菌、痤疮杆菌引发的皮肤感染;由幽门螺杆菌或肺炎衣原体引发的动脉硬化症相关感染;或一些类似病症。
动物体内可被治疗或预防的细菌感染和原生动物感染和这些感染相关病症包含,但不限于,如下由溶血巴斯德菌、多杀性巴氏杆菌病、牛霉浆菌或博德特菌属某些种引发的牛呼吸道疾病相关感染;由大肠杆菌、或原生动物(例如,球虫、隐孢子等)引发的牛肠道病相关感染;由金黄色葡萄球菌、乳房链球菌、无乳链球菌、异乳链球菌、克氏杆菌属、棒状杆菌属、或肠球菌属引发的奶牛乳腺炎相关感染;由胸膜肺炎放线杆菌、多杀性巴氏杆菌、支原体属、引发的猪呼吸系统疾病相关的感染;由大肠杆菌、细胞内劳森氏菌、沙门菌属或猪痢疾病原引发的猪肠道疾病相关感染;梭形杆菌引发的牛相关感染;大肠杆菌引发的牛子宫炎相关感染;由坏死梭杆菌、拟杆菌属瘤形纺锤菌引发的牛多毛疣相关感染;牛摩勒氏杆菌引发的牛红眼病相关感染;原生动物(例如,neosporium)牛早产相关感染;由大肠杆菌引发的狗和猫尿道感染相关感染;由表皮葡萄球菌、中间型链球菌、凝固酶阴性葡萄球菌或多杀性巴氏杆菌引发的狗和猫皮肤感染和软组织感染相关感染;由产碱菌杆属某种、类杆菌属某些种、梭菌属某些种、肠杆菌属某种、真细菌属、消化链球菌属某些种、Porphfyromonas菌属某种、肠弯曲杆菌、放线菌属某种、丹毒丝菌属、红球菌属某些种、锥虫、疟原虫、巴贝斯焦虫、弓形虫、肺孢子虫、利什曼原虫、和毛滴虫或普雷沃菌属引发的狗和猫的口腔感染相关感染在J.P.Sanford等人″The Sanford Guide ToAntimicrobial Therapy,″第26版,(Antimicrobial Therapy,Inc.,1996)中提出的其它细菌感染和原生动物感染和这些感染相关病症按照本发明的方法可被治疗或预防。
本发明进一步提出了治疗患有炎症的患者的组合物和方法,该方法包括给患者服用至少一种有效治疗剂量的本发明的化合物。根据本发明的可治疗炎症的具体实施例包括,但不限于,巩膜炎;表面巩膜炎;过敏性结膜炎;肺炎性疾病,特殊囊性纤维性变病(CF)、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、过敏性支气管肺的麹菌病(ABPA)、和肉状瘤病;直肠乙状结肠炎;过敏性鼻炎;关节炎;腱炎;阿弗他口腔炎;炎症性肠病。
本发明进一步提供了组合物方法,用于i)易于患有囊性纤维性变病症那些患者的预防治疗的方法、ii)肺部感染初期发作治疗和与囊性纤维性变病相关炎症治疗的方法、和iii)囊性纤维性变病症引发感染和炎症的发作和复发的治疗方法。按照本发明,给治疗囊性纤维性变病的患者服用足够剂量本发明的化合物来预防、消除或根除包含慢性肺部炎症和感染的囊性纤维性变病症。
药物组合物本发明药物组合物包括本发明的有效治疗剂量的任一活性成分,或其组合,以及非必选须地与一个或多个药物用载体或赋形剂按配方制得。
在这里使用的,术语“药物用载体或赋形剂”是指无毒的、惰性固体的、半固体的或液体的装填物、稀释剂、胶囊材料或任何形式的配方辅助剂。作为药物用载体的材料的一些实施例是如乳糖、葡萄糖和蔗糖的糖;淀粉,如玉米淀粉、马铃薯淀粉;纤维素和其衍生物如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素;黄芪胶粉;麦芽;凝胶;滑石;赋形剂,如可可油和栓剂蜡;油,如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油;乙二醇,如丙二醇;酯,如油酸乙酯和十二酸乙酯;琼脂;缓冲剂,如氢氧化镁和氢氧化铝;海藻酸;无热源水;生理盐水;林格氏溶液;乙醇和磷酸盐缓冲溶液,和其它无毒兼容润滑油如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁,以及着色剂、释放剂、涂膜剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和根据制药人员判断可出现在组合物中的抗氧化剂。
本发明的组合物可口服、肠胃外给药、通过吸入喷雾给药、局部给药、直肠给药、鼻腔给药、口腔给药、阴道给药或通过注射器给药,优选口服或注射给药。本发明的药物组合物可包含任何传统的无毒药物用载体、佐剂、或赋形剂。在一些案例中,制剂的pH值可用药物用酸、碱或缓冲液调整来提高配方化合物或其输送形式的稳定性。这里使用的术语肠胃外包括皮下、皮内、静脉内、肌肉、关节内、胸骨内、病灶内和颅骨内注射或灌输技术。
口服液体制剂形式包括药物用乳剂、微乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了活性化合物,液体制剂形式可包含本领域中通常在使用的惰性稀释剂,如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、醋酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特殊的,棉籽油、落花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻子油和芝麻油)、丙三醇、四氢糠醇、聚乙烯醇、山梨聚糖脂肪酸酯和它们的混合物。除了惰性稀释剂,口服组合物也包含辅助剂,如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
在一个实施方案中,优选的本发明的悬浮制剂包括在简单糖浆中60-1600mg非晶态EP-13420,该简单糖浆为体积比4∶56灭菌水溶液。
在另一个实施方案中,制备具有美国专利No2004/0142029中描述的并在此合并于本文的药物成分掩蔽味道的悬浮液。一个优选的具有掩蔽味道的EP13420(I型、II型、Ia型、一水合、非晶态或它们的任何组合)药物制剂,优选在液体载体的悬浮液形式中,包括a)纤维质聚合物,不管pH值,该纤维质聚合物在有机溶剂中可溶,但在水中大体上不溶;b)异丁烯聚合物,该异丁烯聚合物在酸介质中可溶,但在中性或碱性pH值介质中大体上不溶,并且活性成分均匀分布并在混合物中以分子状态存在,该异丁烯聚合物以原子化矩阵形式存在;c)有机的或碱性盐的药物用碱性制剂;和d)吸收剂。纤维质聚合物和异丁烯聚合物分别优选乙基纤维素和2-甲基丙烯酸二甲基胺基乙酯和中性异丁烯酸盐加工制成的阳离子聚合物。碱性盐和吸收剂优选甲葡胺、赖氨酸、柠檬酸钠和柠檬酸钾、碳酸钠和碳酸钾、硅酸镁铝和滑石。纤维质聚合物以重量计从约30%到约50%比例范围存在于原子化基质中,并且异丁烯聚合物以重量计从约10到约25%的比例范围存在;EP 13420以重量计按50%的最大值存在于原子化基质中。在一个实施方案中,基质中纤维质聚合物和异丁烯聚合物的优选比例分别从约40%到约45%和从约15%到约20%之间变化,并且基质中EP 13420的最大量以重量计约为30%。在基质中,制剂可非必须地包含疏水增塑剂和/或抗氧化剂。制剂也可非必须地包含选自从防腐剂、甜味剂、增稠剂和调味剂的一个或多个元素。
在其他的味道掩蔽实施方案中,制剂包括从15%到约30%的任何形式的EP 13420或与从约60%到约80%丙三醇酯或脂肪酸酯混合的形式的任何组合,向制剂中非必须地加入蜡,向制剂中加入表面活性剂,其中采用喷雾冷却法制备组合物,这种方法可制备粒子尺寸小于350微米。在本实施方案中使用的丙三醇酯和脂肪酸酯具有下列性质融化温度范围从约25℃到约100℃,优选从约25℃到约70℃,并且在融化状态中稳定。丙三醇酯可选自甘油硬脂酸酯或硬脂酸棕榈酸甘油酯,特别是Precirol_。丙三醇酯以组合物所有混合物总重量计从50%到85%之间为最佳;优选以重量计从60%到80%之间,更优选以重量计从70%到80%之间。非必须加入的蜡最佳为棕榈蜡,或也可选自石蜡、蜂蜡或堪地里拉蜡。当蜡加入到组合物中,以组合物的总混合物的重量比约4%到约10%的比例加入,可按引入的丙三醇酯约5%到约20%比例加入。当被脂肪酸加入到组合物中时,脂肪酸选自棕榈酸、肉豆蔻酸或硬脂酸为佳。脂肪酸按组合物的总混合物重量计约60%到约80%比例加入。加入到组合物中的表面活性剂选自卵磷脂、特别是大豆卵磷脂,或具有HLB值小于7的山梨醇糖脂家族的表面活性剂。表面活性剂按组合物总混合物的重量计约1%到3%的比例加入。
注射制剂,例如,灭菌注射水或油质悬浮液,使用适当的分散剂或润湿剂和悬浮剂的已知工艺制备进行制备。灭菌注射制剂也可是无毒肠胃外用稀释药或溶剂的灭菌注射溶液、悬浮液或乳液,例如,像1,3-丁二醇的溶液。这些可被使用的载体和溶剂是水、林格氏溶液、U.S.P.和生理盐溶液。此外,经灭菌的固定油通常作为溶剂或悬浮介质被使用。为此目的,一些包含合成甘油酯或甘油二酯温和固定油可被使用。此外,脂肪酸,如油酸,在注射制剂中被使用。
注射制剂可被消毒,例如采用细菌截流过滤器进行过滤消毒,或采用加入固体消毒组合物的消毒剂进行消毒,这种消毒剂在使用前可溶解或分散在消毒水或其它灭菌注射介质中。
为了延长药效,经常期望降低皮下注射或肌肉注射药物的吸收。使用非水溶性结晶材料或非晶态材料的液体悬浮液可延长药效。药物吸收的速率依靠药物分散的速率,也可以依靠结晶尺寸和结晶形式。或者,肠胃外给药形式的吸收通过溶解或悬浮药剂在油性载体中完成。注射储存形式通过加工成型生物可降解聚合物中药物的微胶囊模型而制成,例如,PLG(polylactide-coglycolide)。根据药物与聚合物的比例和特殊聚合物的性质控制药物释放的速率。其它的生物可降解聚合物的实施例包含聚原酸酯和聚酐,储存注射制剂也通过使药剂进入脂质体内或微乳剂内制成,脂质体和微乳剂与身体组织是兼容的。
直肠给药或阴道给药的组合物优选栓剂,这种栓剂通过混合本发明的化合物与适当的无刺激赋形剂或载体(例如,可可油、聚乙二醇或栓剂蜡)而制成,该栓剂蜡在环境温度下是固体但在体温下是液体,从而在直肠或阴道内融化并释放出活性化合物。
口服固体药剂形式包括胶囊、药片、药丸、粉末和颗粒。在这种固体药剂形式中,活性化合物与至少一种惰性药物用赋形剂或载体进行混合,赋形剂或载体如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)装填物或增充剂,如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸,b)粘结剂,如羧甲基纤维素、藻酸盐、凝胶、聚乙烯吡咯烷酮、交联聚维酮、蔗糖、和阿拉伯树胶,c)润湿剂,如丙三醇,d)分解剂,如琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠,e)溶液阻滞剂,如石蜡、f)吸收加速剂,如季铵盐化合物,g)润湿剂,如十六烷醇和单硬脂酸甘油酯,h)吸收剂,如高岭土和斑脱土,和i)润滑剂,如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠和它们的混合物。在胶囊、药片和药丸中,药剂形式也可包括缓冲剂。相似类型的固体组合物也可作为使用如乳糖和高分子量聚乙烯醇和类似物的赋形剂的软填充胶囊和硬填充胶囊中填充物而使用。
本发明提供了两个优选的胶囊制剂或“混合物”。两个优选的混合物的配方每个包括

在另一个实施方案中,提供了包括上述描述的混合物#1和混合物#2的软胶囊。软胶囊是本技术领域公知的。
在另一个实施方案中,提供了经粘膜给药的软胶囊包括本发明的至少一种形式活性成分重量的约0.01-85%、非极性溶剂约4-99.99%、乳化剂约0-20%,和优选的,其中填充组合物包含少于10%的水,非必须地包括以组合物的重量计约0.01-10%的调味剂(全部组合物的重量计总百分比)。优选地,软胶囊包括以重量计约21.5-99.975%的非极性溶剂、以重量计约0-15%的乳化剂、以重量计约0.025-70%的活性成分、以重量计约1-8%的调味剂、和甚至更优选地,以重量计约28.5-97.9%的非极性溶剂、以重量计约0-10%的乳化剂、以重量计约0.1-65.0%的活性成分、以重量计的约2-6%的调味剂。在另一个实施方案中,提供了经粘膜给药的软胶囊包括约0.01-65%的活性成分、约25-99.89%的极性溶剂、约0-20%的乳化剂、活性成分,和这种组合物优选地包含以重量计少于10%的水,也非必须地包括以重量计约0.1-10%的调味剂。优选地,软胶囊包括约37-99.95%的极性溶剂、约0-15%的乳化剂、约0.025-55%的活性成分、约1-8%的调味剂,更优选地,约44-96.925%的极性溶剂、约0-10%的乳化剂、约0.075-50%的活性成分、约2-6%的调味剂(全部组合物的重量计总百分比)。
在另一个实施方案中,本发明提供了包括由水溶性藻酸盐和藻酸络盐、活性成分、无机盐组成的藻酸盐基体。这里描述的活性成分是任何形式的EP13420或其任何组合。无机盐能提供质子并在水中具有pKa值4.0到9.0。藻酸盐制剂在WO 2004/056344进行了描述并通过在此引述而合并于本文。本发明的适当的藻酸盐包括水溶性藻酸盐和藻酸的络盐。组合物中的水溶性藻酸盐是典型的藻酸的碱盐,例如钾盐或钠盐,或镁盐或铵盐。藻酸的络盐是典型的藻酸的钠-钙络盐。可溶藻酸盐与藻酸得络盐的重量比可从约16∶1到1∶1变化,优选从约8∶1到约2∶1变化。相同比例适用于藻酸钠与藻酸钙的比例。组合物中藻酸钠的量优选地从组合物总重的约6%到约25%变化,藻酸络盐的量从组合物总量的约0.5%到约10%变化。按照传统的制粒技术和传统的干燥技术干燥制得的颗粒,把混合物制成颗粒。非必须地对干燥颗粒的尺寸进行调整。在组合物是胶囊的情况下,颗粒被装进胶囊内(例如,凝胶胶囊)。在组合物是药片的情况下,颗粒与glindants/润滑剂混合,并采用传统技术压成药片。
在另一个实施方案中,本发明提供了”速溶”制剂。这种速溶制剂是典型的药片形式或锭剂形式,该药片或锭剂在患者口内无需水或咀嚼就会溶解或分散。这种速溶制剂在WO 03/074029进行了描述,并通过在此引述而合并于本文。在某些实施方案中,制剂包括非压缩、自由流动颗粒,大部分颗粒包括至少本发明的一种形式EP13420(I型、Ia型、II型、一水合、非晶态或它们的任何组合)和水溶性赋形剂、具有平均粒径大于10微米到约1毫米的颗粒,颗粒包括至少约50%活性成分并且制剂在无液体伴服情况下,服用后1分钟内溶解在患者口内。制剂的水溶性赋形剂可是糖醇,该糖醇包含,但不限于,山梨糖、甘露醇、麦芽糖醇、还原淀粉糖、木糖醇、还原parationse、赤藻糖醇和它们的组合。其它的适宜的水溶性赋形剂包含凝胶、部分水解凝胶、水解右旋糖苷、糊精、藻酸盐和它们的混合物。唾液刺激剂如柠檬酸、碳酸盐类和类似物、甜味剂如糖精盐,甜味剂可非必须地包含阿斯巴甜。
药片、胶囊、药丸和颗粒的固体药剂制成带有涂层和壳的药剂,该涂层和壳如肠衣和其它在药物制剂领域周知的涂层。他们也可非必须地包含乳浊剂并也可是组合物,他们在肠道的特定部位仅延迟释放活性成分,或优先延迟释放活性成分。采用聚合物质或蜡埋封组合物。
本发明化合物采用局部用药或透皮用药的药剂形式包含药膏、糊剂、乳膏、洗液、凝胶、粉末、溶液、喷雾、吸入剂或贴剂。在消毒的情况下,活性组分与药物用载体和一些需要的防腐剂或可能要求加入的缓冲剂进行混合。眼科制剂、滴耳剂、眼药膏、粉末和溶液也涵盖于本发明的范围之内。
除了本发明的活性成分外,药膏、糊剂、乳膏和凝胶可包含赋形剂如动物油脂和植物油脂、油、蜡、石蜡、淀粉、黄芪胶、纤维素的衍生物、聚乙二醇、聚硅氧烷、斑脱土、硅酸、滑石和氧化锌、或它们的混合物。
除了本发明的化合物,粉末和喷雾可包含赋形剂如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末,或这些物质的混合物。喷雾可能额外地包含通常推进剂,如氟氯碳氢化物。在一个实施方案中,本发明提供了包括至少一种形式的EP-13420(I型、Ia型、II型、一水合、非晶态或它们的任何组合)的口腔气溶胶喷雾制剂。该气溶胶喷雾包括极性或非极性溶剂,其类似于美国公开专利2003/0082107中描述的气溶胶喷雾,并通过在此引述而合并于本文。在这个实施方案中,经粘膜给药的无推进剂口腔喷雾制剂包括至少一种形式的EP-13420(I型、Ia型、II型、一水合、非晶态或它们的任何组合)并且极性或非极性溶剂的用量在约30%-99%之间。若需要推进剂口腔喷雾时,推进剂可以全部组合物重量计约2%-10%的量使用。
透皮贴片具有更多的给身体提供可控输送的优势。这种药剂形式可通过在适当的介质中分解或分散而制成。吸收增强剂也可用于增强化合物穿过皮肤的通量。可通过提供速率控制膜或通过在聚合物基质中或凝胶中分散化合物来控制速率。
给人或其它动物服用的一剂或分剂量的本发明药物组合物的每天总剂量可按剂量,例如以每千克体重0.01毫克到50毫克或更普遍的以每千克体重0.1毫克到25毫克。单一剂量的组合物可包含这种剂量或它的倍数因数来准备每日剂量。一般来说,按照本发明的治疗方案包括每天给患者服用一剂或多剂的约10mg本发明化合物到约1000mg本发明化合物。
在这里描述的药物组合物可经注射给药、静脉内给药、皮下给药、肌肉给药或皮下给药;或口服给药、口腔给药、鼻腔给药、穿膜给药、局部给药、眼科制剂给药或吸入给药,给药剂量以每千克体重约0.1毫克到500毫克,可选择给药剂量在每剂1mg到1000mg之间,每隔4到120小时给药,或按照特殊药剂的要求给药。这里的方法涵盖了为达到预期效果或定期效果的有效治疗剂量药物组合物的给药。典型地,本发明的药物组合物将按每天约1次到约6次给药或可供选择地,连续滴注。当慢性治疗或急性治疗时,这种给药可被采用。与药物赋形剂或载体进行组合来制成单剂形式的活性成分的用量将根据治疗主体或给药的特殊形式改变。典型的制剂将包含从约5%到约95%的活性成分(w/w)。可供选择地,这种制剂可包含约20%到约80%的活性成分。
需要比上面叙述的剂量更低或更高剂量。对一些特殊患者的具体剂量和治疗方案将依据多种因素,这些因素包含具体药物组合物、患者的年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食、给药时间、排泄速率、药物组合、疾病的严重性和病程、病症或症状、患者对疾病的处置、病症或症状、和主治医生的判断。
如果必要的话,为改善患者病症,可按本发明的任一活性成分的维持剂量,或它们的组合给药。随后,就病症的情况,给药的剂量或频率减少到,或两者都减少到,当症状已经缓解到预期水平时,改善的情况得到保持的水平。然而,患者可要求对任何疾病症状复发的长期的间歇治疗。
当本发明的药物组合物包括本发明的活性成分和一个或多个额外治疗药剂或预防药剂的组合时,化合物和额外试剂应在单一治疗方案中正常给药剂量的约1%到100%之间的剂量水平,更优选在约5%到95%之间的剂量水平。作为多剂量方案的一部分,本发明化合物的额外药剂可分别给药。可供选择地,那些药剂可成为单一剂量形式的一部分,与单一组合物中本发明的活性成分混合在一起。
在一个优选的实施方案中,本发明的治疗组合物采用肺部输送给药。对于肺部输送给药,本发明的治疗组合物是按配方制成并通过直接给药对患者进行固体颗粒形式或液体颗粒形式给药,例如吸入到呼吸系统内。为施用本发明准备的液体颗粒形式的活性化合物包含可呼吸尺寸的颗粒就是说,尺寸足够小的颗粒通过嘴和喉,经呼吸进入肺支气管和肺气泡。一般来说,颗粒尺寸从约1微米到10微米是在呼吸范围内。包含至少一种形式EP-13420(I型、Ia型、II型、一水合、非晶态或它们的任何组合)的治疗组合物优选直接吸入呼吸系统给药输送喷雾或其它气雾剂或干燥粉末。包含在气雾剂中的非呼吸尺寸的颗粒易于沉积在咽喉而被吞咽;因此气雾剂中大量的非呼吸颗粒尺寸尽可能减到最小。气雾疗法的输送,特别气雾散开抗生素是本技术领域中周知的(参见VanDevanter等人的美国专利No.5,767,068,Smith等人的美国专利No.5,508,269,和Montgomery申请的WO98/43,650,所有内容通过在此引述而合并于本文)。抗生素的肺部输送的讨论也在美国专利No.6,014,969进行了描述,并通过在此引述而合并于本文。
通过肺部输送的活性化合物的剂量将根据治疗病症和受体的状态改变,但一般是足够剂量以达到受体导气管表面上活性成分的分解浓度。根据被给药活性化合物的颗粒制剂的溶解性,每日剂量可分为一个或几个单元给药。按重量计算的每日剂量将取决于受体的年龄和情况。活性化合物的每日剂量从约每天0.20mg/kg到约每天2.0mg变化,并更有选地从约0.1mg/kg到约1mg/kg变化,更优选地从约0.200mg/kg到约0.650mg/kg变化。活性化合物的剂量可按一个或几个预先包装的单元进行准备。
通过把上述药物组合物混进鱼食中,或把上述药物组合物溶解在放置被感染鱼的水中而对鱼进行口服本发明的药物组合物,惯常的方法统指药浴。治疗鱼的剂量根据给药的目的(预防或治疗疾病)和给药的方式、进行治疗的鱼的尺寸和感染的程度而不同。一般来说,每天一次给药或分几次给药按照鱼体重计每千克5-1000毫克剂量,优选20-100毫克剂量。经过验证,上述具体剂量仅取决于鱼的年龄、体重、疾病情况等而减少或增加的一般范围。
如果无其它定义,所有在这里使用的技术术语和科学术语与本技术领域中普通技术人员周知的含义一致。在这里引用的所有参考资料,不管是打印形式、电子版、计算机可读存储媒体或其它形式,通过在此引述而全部合并于本文,包括但不限于,摘要、文章、杂志、出版物、正文、论文、internet网址、数据库、专利、和专利公开。
实施例本发明的化合物和方法联合下面的实施例将更容易被理解,这些实施例仅希望作为说明而不限制本发明的范围。在不背离本专利附加权利要求中所界定的精神和范围前提下,本领域技术人员容易找到各个实施方案的各种改变和修改,这些改变和修改包括但不限于,对本发明的化学结构、取代物、衍生物、制剂和/或方法都会存在多种改变和修改。
实施例1I型EP-13420的制备乙酸乙酯中天然的EP-13420(0.65kg)在真空下浓缩直到残留物1.5L左右。残留物用5.0L乙醇稀释,然后浓缩到残留物3.5L左右。当保持真空条件,温度80℃左右时,向残留物中加入纯净水。当经过3个小时,溶液冷却到20℃左右时,释放真空并进一步搅拌水溶液。当溶液达到20℃时,对含水浆料再搅拌2小时,随后进行过滤。用冷冻的小于1∶2比例的乙醇/水溶液0.3L冲洗被过滤出材料,而保留母液,洗涤液留以后使用。晶体材料经干燥后,再把它用乙醇溶解并按照以前描述的同样的方法进行重结晶,最后得到I型EP-13420。
实施例2II型EP-13420的制备100mgEP-13420溶解在0.35mL乙醇中,向得到的溶液中缓慢加入2mL蒸馏水,而且搅拌形成浆料。浆料在20℃下搅拌2个小时。对白色结晶固体进行过滤和干燥,得到II型EP-13420。
实施例3Ia型EP-13420的制备向0.24mL含有100mgEP-13420的乙酸乙酯溶液中缓慢加入2mL正庚烷,搅拌,形成浆料。然后,浆料在室温下搅拌2个小时。得到的晶体材料再经过滤和干燥,得到Ia型EP-13420。
实施例4非晶态EP-13420的制备EP-13420溶解在1mL乙酸乙酯中,向得到的溶液在50℃搅拌浓缩。得到的固体在真空下干燥得到非晶态EP-13420。
在第二个实施方案中,在40℃时,67.5g EP-013420(80mmol)溶解在250ml乙醇(3.7volume)中。使用rotavap除去溶剂(槽温40℃),然后在30℃干燥48个小时,得到白色非晶态固体EP-013420(m.p.<140℃)。
更多的有机溶剂适合非晶态形成,例如,醇溶剂如甲醇、异丙醇、丁醇等;有机酯如乙酸乙酯、异丙基乙酸乙酯等;有机醚如甲丁醚、二乙醚等;其它的普通有机溶剂如乙腈、甲乙酮(MEK)、四氢呋喃(THF)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。
在第三个实施方案中,通过将EP-13420溶解在适合非晶态形成的上述提到的有机溶剂中制备工业级非晶态EP-13420,利用喷雾干燥除去溶剂。合适的喷雾干燥技术是本领域公知的,可在K Masters编著的Spray Drying Handbook(第5版),John Wiley andSons,Inc.,New York,NY(1991)查到。
实施例5一水合EP-13420的制备31mg,纯度>98%的EP-13420被装入1特拉姆杯子中,溶解在1.6mL丙酮中。加入0.8mL纯净水。当必要时,加热混合物得到澄清无色溶液。缓慢蒸发2个星期得到单晶体的一水合EP-13420。这样得到的晶体出现针状体,在图9中显示出。
实施例6通过添加抗溶剂制备I型EP-13420在室温下,通过向溶剂中添加药剂物质来制备药剂饱和溶液,然后进行加热直到所有固体溶解。加入抗溶剂来促使较高能量形式的沉淀析出。代表性溶剂、抗溶剂和结晶溶剂被选出。下面的溶剂/抗溶剂引发了I型形成甲乙酮(MEK)/庚烷;甲醇(MeOH)/水;乙酸乙酯/庚烷;四氢呋喃(THF)/庚烷;IPAc/庚烷;乙酸乙酯/水;MIBK/庚烷。下面的溶剂/抗溶剂引发了Ia型形成甲乙酮(MEK)/庚烷;甲醇(MeOH)/庚烷;四氢呋喃(THF)/庚烷;IPAc/庚烷;和MIBK/庚烷。乙醇/水也引发II型形成。
实施例7在溶剂中制备饱和或近饱和溶液,在相同的温度下或更低的温度下加入大量的易混合的抗溶剂。下面的溶剂/抗溶剂引发II型形成甲乙酮(MEK)/庚烷;甲醇(MeOH)/水;四氢呋喃(THF)/庚烷;和乙醇/水。下面的溶剂/抗溶剂引发了I型或Ia型的形成/庚烷;IPAc/庚烷;和甲基异丁基甲酮(MIBK)/庚烷。
实施例8抗菌活性敏感试验用于大量地测量针对给定细菌分离株的抗菌剂的体外活性。采用微量液体稀释法对化合物进行体外抗菌活性测试。利用适当的MH肉汤培养基(CAMHB),采用96孔微量滴定板来确定观察到的细菌分离株的最低抑菌浓度(MIC)。在DMSO中连续稀释(2倍)抗菌剂来得到约64μg/ml到约0.03μg/ml的浓度范围。使用96个固定尖头吸管仪将稀释的化合物(2μl/孔)转移到0.2mL灭菌的未接种CAMHB内。每个细菌菌株的接种体通过光学对比0.5马克法兰浊度标准调整浓度为5×105CFU/mL。微量滴定板用10μl/孔调整细菌接种体进行接种。在空气环境中,在35+/-2℃下对96孔微量滴定板进行覆盖和接种。下面的孵育,微量滴定板孔采用光学密度测量法目视检查生长(混浊)的发生。无显著生长发生的抗菌素的最低浓度确定为最低抑菌浓度(MIC)。本发明的活性成分将典型地说明最低抑菌浓度(MIC)在约64μg/ml到约0.03μg/ml的范围内。
所有体外测试遵循经核准的标准M7-A4协议中描述的指南,该经核准的标准M7-A4协议由美国临床实验室标准化委员会(NCCLS)公开。
尽管本发明在不同的优选实施方案中进行了描述,但这都不是对本发明的限制,而且本领域技术人员都将认识到,在不背离本专利附加权利要求中所界定的精神和范围前提下,可以有各种改变和修改。
权利要求
1.一种多晶型EP-13420,指定的I型EP-13420,具有至少一个强吸收峰位于2θ角选自14.3、14.5、15.1、18.8、20.5、23.2、24.9、25.6、29.0、34.1、37.7、38.1、38.9、和40.4°的X射线衍射图。
2.根据权利要求1所述的I多晶型,其具有在173℃时的差示扫描量热曲线吸热峰(开始于167℃)。
3.根据权利要求1所述的I多晶型大体是纯净物形式。
4.一种多晶型EP-13420,指定II型EP-13420,具有至少一个强吸收峰位于2θ角选自11.2、17.0、19.9、21.6、25.5、30.1、和33.3℃的X射线衍射图。
5.根据权利要求3所述的多晶II型,其具有在163℃时的差示扫描量热曲线吸热峰(开始于158℃)。
6.根据权利要求4所述的II多晶形大体是纯净物形式。
7.一种多晶型EP-13420,指定Ia型EP-13420,具有至少一个强吸收峰位于2θ角选自9.7、11.8、13.2、14.2、14.9、20.4、21.7、25.4、27.8、34.0、40.6、和44.7℃的X射线衍射图。
8.根据权利要求7所述的Ia多晶型,其具有在169℃时的差示扫描量热曲线吸热峰(开始于164℃)。
9.根据权利要求7所述的Ia多晶型大体是纯净物形式。
10.一种非晶态EP-13420,具有的X射线衍射图在图8中显示出。
11.根据权利要求7所述的非晶态EP-13420,其具有在170℃时的差示扫描量热曲线吸热峰(开始于159℃)。
12.一种多晶型EP-13420,其特征在于图1的X射线衍射图。
13.一种多晶型EP-13420,其特征在于图3的X射线衍射图。
14.一种多晶型EP-13420,其特征在于图5的X射线衍射图。
15.一种多晶型EP-13420,其特征在于图7的X射线衍射图。
16.一种一水合EP-13420。
17.一种药物组合物,其包括有效治疗剂量的一种形式EP-13420,该形式EP-13420包括选自I型、Ia型、II型、一水合、非晶态或它们的任何组合,该药物组合物与药物用载体结合。
18.根据权利要求17所述的药物组合物,其用于口服给药。
19.根据权利要求18所述的药物组合物是胶囊形式。
20.根据权利要求18所述的药物组合物是药片形式。
21.根据权利要求18所述的药物组合物是酏剂形式。
22.根据权利要求17所述的药物组合物,其中至少一种药物用载体选自由装填物、增充剂、粘结剂、润湿剂、分解剂、溶液阻滞剂、吸收加速剂、润湿剂、吸收剂、润滑剂、缓冲剂、涂层和乳浊剂组成的组群。
23.一种治疗受体细菌感染的方法,其包括对患者服用权利要求17所述的药物组合物的步骤。
24.一种药物活性成分,其包括选自I型、Ia型、II型、一水合、非晶态或它们的任何组合的一种形式EP-13420。
25.一种具有掩蔽味道的药物制剂,其包括权利要求24所述的活性成分,该药物制剂包括与约60%到约80%(w/w)丙三醇酯或脂肪酸酯进行混合的约15%到约30%(w/w)活性成分,药物制剂中非必须地加入蜡,加入了表面活性剂,其中采用喷雾冷却法制备药物制剂,这种方法可制备粒子尺寸小于350微米。
26.一种具有掩蔽味道的药物制剂,其包括液体载体的悬浮液形式中的权利要求24所述的活性成分,并进一步包括a)纤维质聚合物,任何pH值下,该纤维质聚合物在有机溶剂中可溶,但在水中大体上不溶;b)异丁烯聚合物,该异丁烯聚合物在酸介质中可溶,但在中性或碱性pH值介质中大体上不溶,并且活性成分均匀分布并在混合物中并以分子状态存在,该异丁烯聚合物以原子化基质形式存在;c)有机的或碱性盐的药物用碱性制剂;和d)吸收剂。
27.根据权利要求26所述的药物制剂,其中基质中纤维质聚合物和异丁烯聚合物的比例以重量计分别从约40%到约45%和从约15%到约20%之间变化,并且基质中活性成分的最大量以重量计约30%。
28.一种口服给药胶囊,其包括选自由下表组成的组的配方
29.一种药物制剂,其包括权利要求24所述的活性成分,由水溶性藻酸盐和藻酸络盐、活性成分、无机盐组成的藻酸盐基体,其特征是无机盐能提供质子并在水中具有4.0到9.0的pKa值。
30.一种速溶锭剂或药片的药物制剂,其包括非压缩、自由流动颗粒,大部分颗粒包括权利要求24所述的活性成分、水溶性赋形剂、具有平均粒径大于10微米到约1毫米的颗粒,颗粒包括至少约50%活性成分并且制剂在无液体伴服情况下,服用后1分钟内溶解在患者口内。
31.一种经粘膜给药的软胶囊,其包括权利要求24所述的以重量计约0.01-85%活性成分、约4-99.99%的非极性溶剂、约0-20%的乳化剂。
32.一种经粘膜给药的无推进剂口腔喷雾制剂,其包括权利要求24所述的活性成分,和用量在约30%-99%之间的极性或非极性溶剂。
33.一种经粘膜给药的口腔喷雾制剂,其包括权利要求24所述的活性成分,以重量计用量在约30%-99%之间的极性或非极性溶剂,和以重量计用量约2%-10%的推进剂。
34.一种肺部输送制剂的药物制剂,其在雾化制剂中包括权利要求24所述的活性成分。
35.一种肺部输送制剂的药物制剂,其在喷雾制剂中包括权利要求24所述的活性成分。
36.一种治疗需要治疗受体炎症的方法,其包括对患者给药权利要求17所述的药物组合物的步骤。
37.一种治疗需要治疗受体囊性纤维性变病的方法,其包括对患者给药权利要求17所述的药物组合物的步骤。
全文摘要
本发明包含多晶体型EP-013420I型、II型、Ia型、和一水合、非晶态EP-013420,这些类型具有不同的物理性质。本发明的另一个实施方案中,提供了制备纯净物中或混合形式中不同多晶型的方法。本发明也提供了药物组合物、包括多晶型和非晶态的制剂和通过给需要治疗的受体服用药物组合来治疗细菌感染的方法。
文档编号C07H17/00GK1917872SQ200580004548
公开日2007年2月21日 申请日期2005年2月15日 优先权日2004年2月20日
发明者唐大同, 许国友, 盖永华, 王喆, 柯日新, 李惠寅 申请人:英安塔制药有限公司
网友询问留言 已有0条留言
  • 还没有人留言评论。精彩留言会获得点赞!
1