专利名称：一种抗真菌感染的福司氟康唑的水合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗呼吸道、食道、泌尿道深部真菌感染的药物及其制备方法，具体来说是福司氟康唑的水合物及其制备方法。
福司氟康唑的水合物比其非水合物有更好的稳定性，有更高的生物利用度和更好的药效。福司氟康唑的水合物可以制备成片剂、胶囊剂和静脉给药制剂。
辉瑞中央研究院在中国申请的专利(CN1085213C)公开了福司氟康唑及其制备方法，但由于福司氟康唑吸湿性强，其吸水后稳定性大幅度下降，影响其临床应用。此外，公开的制备方法存在着一些缺陷，例如在福司氟康唑的合成过程中采用柱层析，从而影响其规模化生产。
发明内容
本发明的目的是解决福司氟康唑的稳定性及规模化生产问题。
本发明制备的福司氟康唑的水合物，该水合物不仅易吸收、纯度高、稳定性好，并且易实现工业化生产。
福司氟康唑水合物组成及性质见下表。
表福司氟康唑的结晶水数和结晶水解离温度 结晶水含量和结晶水解离温度由PERKIN-ELMER Thermal Analysis System仪器测定。
福司氟康唑水合物可在有水介质的合成过程中生成。制备福司氟康唑水合物的方法是在干燥的反应容器中，氮气保护下，加入二氯甲烷(二氧六环、吡啶)、三乙胺，室温搅拌，用冰水冷却至10℃以下，缓慢滴加三氯氧磷，滴毕，保温反应30分钟～2小时，再滴加氟康唑的二氯甲烷(二氧六环、吡啶)溶液，室温反应，TLC检测至无原料点时停止反应，冰浴下将反应液缓慢加入到10％碳酸钠溶液中中和，分出有机相，水相萃取，合并有机相，用水洗涤三次。在上述溶液中加入适量纯净水，用稀盐酸调pH＝2～3，然后升高温度至25～70℃反应，TLC检测无原料点时停止反应。减压浓缩反应液，加入适量无水乙醇共沸，将浓缩好的产物用50％的热乙醇(丙酮)溶解，过滤，滤液冷却析晶，过滤，40℃～50℃真空干燥4h～10h，得福司氟康唑水合物。
本发明的福司氟康唑水合物可以以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔等。由于该药物系现有药物福司氟康唑的水合物，因此福司氟康唑适用的病症，本发明均能适用，且效果更好。
本发明化合物给药途径可为静脉给药。注射包括静脉注射、肌肉注射、皮下注射和穴位注射等。
给药剂型可以是片剂、胶囊剂、分散片、口服液、大输液、小针、冻干粉针等药学上可接受的制剂。
下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但应理解本发明的范围非仅限于这些实施例的范围。
具体实施例方式实施例1福司氟康唑一水合物及其制备方法在干燥的反应容器中，氮气保护下，加入二氯甲烷300ml、三乙胺25g，室温搅拌，用冰水冷却至10℃以下，缓慢滴加三氯氧磷11ml，滴毕，保温反应1小时，再滴加氟康唑12g的二氯甲烷(150ml)溶液，室温反应，TLC检测至无原料点时停止反应，冰浴下将反应液缓慢加入到10％碳酸钠溶液中中和，分出有机相，水相萃取，合并有机相，用水洗涤三次。
上述溶液中加入适量纯净水，用稀盐酸调pH＝2～3，然后升高温度至50℃反应，TLC检测无原料点时停止反应。减压浓缩反应液，加入500ml无水乙醇共沸，将浓缩好的产物用50％的热乙醇(400ml)溶解，过滤，滤液冷却析晶，过滤，40℃真空干燥6h，得福司氟康唑水合物(含1个结晶水)8.8g。(元素分析C13H15F2N6O4P·H2O理论值C 38.61％H 3.71％F 9.41％N 20.79％O 19.80％P7.67％；实测值C 38.73％H 3.79％F 9.36％N 20.71％O 19.84％P 7.69％)
实施例2福司氟康唑半水合物及共制备方法在干燥的反应容器中，氮气保护下，加入二氯甲烷300ml、三乙胺25g，室温搅拌，用冰水冷却至10℃以下，缓慢滴加三氯氧磷11ml，滴毕，保温反应30分钟，再滴加氟康唑12g的二氯甲烷(150ml)溶液，室温反应，TLC检测至无原料点时停止反应，冰浴下将反应液缓慢加入到10％碳酸钠溶液中中和，分出有机相，水相萃取，合并有机相，用水洗涤三次。
上述溶液中加入适量纯净水，用稀盐酸调pH＝2～3，然后升高温度至50℃反应，TLC检测无原料点时停止反应。减压浓缩反应液，加入500ml无水乙醇共沸，将浓缩好的产物用50％的热丙酮(400ml)溶解，过滤，滤液冷却析晶，过滤，50℃真空干燥4h，得福司氟康唑水合物(含1/2个结晶水)7.8g。(元素分析C13H15F2N6O4P·1/2H2O理论值C 39.29％H 4.03％F 9.57％N 21.16％O18.14％P 7.81％；实测值C 39.61％H 4.07％F 9.78％N 20.98％O 18.46％P7.84％)实施例3福司氟康唑水合物片的制备方法处方
制成1000片制法配制4％羟丙基甲基纤维素(E-30)溶液，备用。称取10g淀粉置105℃干燥5小时备用。称取20g淀粉和处方量的福司氟康唑水合物、微晶纤维素，混匀，粉碎过80目筛。用4％羟丙基甲基纤维素(E-30)溶液将物料制软材，用20目筛制粒，于50～60℃干燥至颗粒中的水份3％左右。过20目筛整粒，加入处方量的干淀粉(105℃干燥5小时)、硬酯酸镁，终混，测中间体含量，定片重；压片。
实施例4福司氟康唑水合物氯化钠注射液的制备处方
制成10000ml制法称取处方量的福司氟康唑水合物和氯化钠，加注射用水10L，搅拌，用0.1％氢氧化钠调pH＝7.5；向上述溶液中加入0.1％活性炭，搅拌，放置15分钟，5微米钛棒脱炭，再经筒式滤器0.45微米和0.22微米的微孔滤膜精滤；灌封于100ml玻璃输液瓶中，115℃流动蒸汽灭菌45分钟，即得福司氟康唑水合物氯化钠注射液。
实施例5福司氟康唑水合物注射液的制备处方
制成1000ml制法称取处方量的福司氟康唑水合物和丙二醇，加注射用水500ml，搅拌，溶解；向上述溶液中加入0.1％活性炭，搅拌，放置15分钟，5微米钛棒脱炭，再经筒式滤器0.45微米和0.22微米的微孔滤膜精滤；灌封于10ml安瓿瓶中，100℃流动蒸汽灭菌45分钟，即得福司氟康唑水合物注射液。
权利要求
1.一种抗真菌感染的福司氟康唑的水合物，所述福司氟康唑水合物分子结构式为 其中n＝1/2，1，3/2，2，3，4。
2.福司氟康唑水合物可在有水介质的合成过程中生成。制备福司氟康唑水合物的方法是在干燥的反应容器中，氮气保护下，加入二氯甲烷(二氧六环、吡啶)、三乙胺，室温搅拌，用冰水冷却至10℃以下，缓慢滴加三氯氧磷，滴毕，保温反应30分钟～2小时，再滴加氟康唑的二氯甲烷(二氧六环、吡啶)溶液，室温反应，TLC检测至无原料点时停止反应，冰浴下将反应液缓慢加入到10％碳酸钠溶液中中和，分出有机相，水相萃取，合并有机相，用水洗涤三次。在上述溶液中加入适量纯净水，用稀盐酸调pH＝2～3，然后升高温度至25～70℃反应，TLC检测无原料点时停止反应。减压浓缩反应液，加入适量无水乙醇共沸，将浓缩好的产物用50％的热乙醇(丙酮)溶解，过滤，滤液冷却析晶，过滤，40℃～50℃真空干燥4h～10h，得福司氟康唑水合物。
全文摘要
本发明涉及一种抗真菌感染的福司氟康唑的水合物及其制备方法。福司氟康唑水合物与福司氟康唑相比，不仅易吸收、且有更好的稳定性，更高的生物利用度，从而有更好的药效，本发明易实现工业化生产。本发明可以制备成片剂、胶囊剂和静脉给药制剂等。本发明的用途与现有药物福司氟康唑一样，常用于治疗呼吸道、食道、泌尿道的深部真菌感染。
文档编号C07D249/00GK1789270SQ200510124560
公开日2006年6月21日 申请日期2005年12月16日 优先权日2005年12月16日
发明者苏红军 申请人:西安新安医药科技有限公司