专利名称：大环内酯类抗生素的酮内酯化合物及其制备方法和用途的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及一种新型的大环内酯类抗生素的酮内酯化合物，具体的说，是一类3-脱(己吡喃葡萄糖基)-3-氧-6-O-甲基-10表-11-N-[3-[[(N-芳基)氨基甲酸酯基]丙基]]-11-N，12-O-环氨基甲酸酯-红霉素及其制备方法，和该类化合物作为抗菌药物的用途。
背景技术：
大环内酯类抗生素在临床应用已有半个世纪。作为代表物，红霉素是Mcguire于1952年从红色链丝菌发酵液中分离出来的，广泛应用于临床重度感染的治疗。作为临床一线用药，其优越性相当明显，成本低、口服方便、抗菌谱广、体内组织分布好、组织浓度高，加之对衣原体、支原体、军团菌、幽门螺杆菌、鸟型结核分支杆菌、某些螺旋体和部分微生物寄生虫的作用较强等优势。作为耐药的金黄葡萄球菌和溶血性链球菌感染治疗首选药物，临床应用近50年，对呼吸系统疾病、儿科、内科、其它系统的感染治疗发挥了重要的作用。但是红霉素具有生物利用度低、胃肠道刺激等副作用，在胃酸中，红霉素受酸性条件影响降解成无活性的副产物，这些物质直接导致产生生物利用度低、胃肠道刺激。因此，为提高大环内酯酸稳定性而展开了大量的结构改造研究，导致第二代大环内酯类抗生素的诞生。
第二代大环内酯类抗生素的代表药物有克拉霉素、罗红霉素、阿奇霉素、地红霉素等，在酸稳定性方面得到了改善，抗菌活性增强，改善了药代动力学性质，延长半衰期，胃肠道刺激等副作用得到明显降低，至今，作为抗感染主要药物广泛应用于临床。但第二代大环内酯类抗生素并没有提高对大环内酯耐药菌的抑制活性，因而随着耐药菌迅速增多，第二代大环内酯类抗生素面临新的挑战。
1.红霉素 2.克拉霉素 3.阿奇霉素 4.罗红霉素 5.氟红霉素 6. 地红霉素此外，还有红霉素碳酸酯、琥乙酰红霉素(利君沙)、乳糖酸红霉素、依托红霉素、硬脂酸红霉素等，这些药物大都在药代性质、活性、副作用等方面优于红霉素，减少胃中失活，为临床抗感染的治疗发挥了重要的作用。但是，细菌耐药问题日趋严重，临床药物的耐药程度已相当严峻，同时红霉素的胃肠刺激等副作用还没有从根本上解决。
上世纪90年代开始，在改善其副作用、增加对酸稳定性、减少胃肠道刺激的工作基础上，针对增强对大环内酯耐药菌抑制活性、扩大抗菌谱等方面作了大量的工作，合成了第三代大环内酯类抗生素-酮内酯。该类抗生素的典型结构特征是3-克拉定糖基被3-羰基取代，不仅对红霉素类抗生素敏感的革兰氏阳性菌有很好的抑制活性的效果，而且对Erm(B)基因编码的tRNA甲基化酶诱导耐药的微生物具有很强的抑制作用。代表药物如Hoechst marion Roussel公司开发，2001年上市的泰利霉素(Telithromycin)和美国Abbott公司开发的一个新型酮内酯，处于III期临床的赛红霉素(Cethromycin，ABT-773)，其口服，肾毒性及痉挛诱发作用等极小；各种毒性实验显示安全性高；对厌氧菌及革兰阳性菌的清除率高；耐受性良好；副作用低，较为明显的副作用是腹泻和呕吐，其它副作用较少见。
大环内酯类抗生素的酮内酯化合物将C-3位的克拉定糖变为羰基，对红霉素敏感或临床分离的具有Mef或Erm型的肺炎链球菌、对红霉素敏感或诱导耐药的金黄色葡萄球菌、对红霉素敏感或中度敏感的粪肠球菌等均有强抗菌作用。提高了对Erm介导诱发的耐药菌株的抑制活性，同时将诱发性大环内酯变成了非诱发性大环内酯，改善了对Mef外排泵介导的耐药菌株如肺炎链球菌、化脓链球菌等的抑制活性。6-O位引入芳基，11，12-环氨基甲酸酯中氮原子上连接芳基时，活性增加；增强了酮内酯对甲基化核糖体残基的亲合能力，减少了诱发Erm(B)的可能性。在化学结构上，11，12-环氨基甲酸酯稳定了酮内酯的骨架，同时环氨基甲酸酯基团与核糖体有直接的相互作用，对红霉素敏感性和耐药性微生物均有较强的抗菌活性。
泰利霉素(Telithromycin)赛红霉素(Cethromycin)
抗生素和抗菌剂耐药菌在迅速增多，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌、耐青霉类肺炎链球菌、耐万古霉素的肠球菌等的出现，肺炎链球菌的耐药性的快速增长，多重耐药问题出现，青霉素、大环内酯类、甲氧苄胺嘧啶-磺胺甲基异噁唑、四环素类、氟喹诺酮和氯霉素等耐药及多重耐药的肺炎链球菌社区获得性呼吸道感染逐年呈上升，多重耐药的结核杆菌感染日趋严重。许多抗生素因耐药而大幅减效。因此有必要加快新的抗生素的研究，设计并筛选具有新化学结构的化合物，提高对大环内酯耐药菌抑制活性，解决多重耐药问题，为临床提供更有效的药物。
发明内容
本发明经过大量的实验，合成了一种新型大环内酯类抗生素的酮内酯化合物，并且验证了该化合物的抗菌活性。
本发明的目的在于提供一种新型大环内酯类抗生素的酮内酯化合物，该化合物通过11位N上引入11-N-[3-[[(N-芳基)氨基甲酸酯基]丙基]]基团，可以达到增强对抗多重耐药问题的效果，并且提高了对大环内酯耐药菌抑制活性。
本发明的目的还在于提供一种大环内酯类抗生素的酮内酯化合物合成方法。
本发明的目的还在于提供一种大环内酯类抗生素的酮内酯化合物在抗菌方面的用途。
为了达到上述目的，本发明提供了一种新型大环内酯类抗生素的酮内酯化合物，其为3-脱(己吡喃葡萄糖基)-3-氧-6-O-甲基-10表-11-N-[3-[[(N-芳基)氨基甲酸酯基]丙基]]-11-N，12-O-环氨基甲酸酯-红霉素，结构如下式III所示
其中，取代基R选自H、C1-6的烷基、硝基、C1-6的烷氧基、卤原子和卤代烷基中的至少一种；优选为H、甲基、硝基、甲氧基、Cl或-CF3；更优选为H、间位或对位甲基、对位硝基、对位甲氧基、邻位或间位Cl、对位CF3。
本发明还提供了上述式III结构化合物的合成方法，其中包括(1)以3-脱(己吡喃葡萄糖基)-3-氧-6-O-甲基-10，11-脱氢-12-O-(咪唑羰基)-2′-苯甲酰基红霉素和1-氨基丙醇在极性溶剂中以1∶5～10的重量比例反应，合成中间体化合物I，即3-脱(己吡喃葡萄糖基)-3-氧-6-O-甲基-11-N-(3-羟基丙基)-11-N，12-O-环氨基甲酸酯-2′-苯甲酰基红霉素；(2)由中间体化合物I与芳基异氰酸酯在基本上是非质子性(包括弱质子性)的溶剂中进行反应，从而合成化合物II，即3-脱(己吡喃葡萄糖基)-3-氧-6-O-甲基-10表-11-N-[3-[[(N-芳基)氨基甲酸酯基]丙基]]-11-N，12-O-环氨基甲酸酯-2’苯甲酰基红霉素； (3)将化合物II经过脱苯甲酰基反应合成本发明的化合物III。
本发明化合物III的制备方法，其中，上述步骤(1)中极性溶剂为乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或N-甲基吡咯烷酮；步骤(2)中“基本上是非质子性溶剂”包括二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、氯仿或四氢呋喃；步骤(3)还包括由化合物II在低级醇溶剂中合成化合物III，所述的低级醇为C1-3的醇，还包括惰性气体保护下回流、纯化和洗脱的过程。
其中，上述步骤(1)中的3-脱(己吡喃葡萄糖基)-3-氧-6-O-甲基-10，11-脱氢-12-O-(咪唑羰基)-2′-苯甲酰基红霉素(原料)，可以采用任何公知的方法获得，例如，可参照J.Med.Chem，41，4080-4100，1998方法制备，其与至少5倍量(重量)，优选5～10倍量的1-氨基丙醇合成中间体化合物I，如下所示 (原料) I(中间体)由于3-脱(己吡喃葡萄糖基)-3-氧-6-O-甲基-10，11-脱氢-12-O-(咪唑羰基)-2′-苯甲酰基红霉素在强质子性溶剂中不稳定，而且易受亲核性试剂的影响而发生脱咪唑反应，导致副产物增多，此外化合物本身溶解性不好，因此该原料化合物与1-氨基丙醇(或称3-羟丙氨)的反应溶剂的选择尽量极性大、质子性相对较弱，反应优选在温和且中性的环境下进行，如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮等，其中优选乙腈或DMF。
加料顺序无严格限制，反应温度从室温至回流温度，反应(优选6-12小时)，加入水后，非极性溶剂(例如乙酸己酯二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或氯仿)萃取，水或饱和食盐水洗涤，干燥(可用无水硫酸钠)，过滤滤液浓缩，硅胶色谱纯化，丙酮-正己烷洗脱(例如1∶0.5～5的丙酮-正己烷，优选3∶6)，得到中间体I。
其中，上述步骤(2)中由于强质子性溶剂易与苯基异氰酸酯进行反应，因此优选非质子性或质子性相对较弱的溶剂，如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷，乙酸乙酯、氯仿、四氢呋喃等；而苯基异氰酸酯自身易发生聚合反应，因此优选在室温或低于室温下进行。考虑到反应过程中原料分子中活性羟基可能形成分子内氢键或者大环内酯环的构象位阻效应，导致羟基不能与苯基异氰酸酯反应，所以优选加入少量的非质子性碱，如三乙胺、4-二甲基氨基吡啶等，使收率更好。
在本发明的优选实施例中，由结构式I的中间体合成结构式II的化合物的最佳路线为将中间体I溶于二氯甲烷，0℃下滴加芳基异氰酸酯，更优选加入少量的非质子性碱(如三乙胺、4-二甲基氨基吡啶等)，在惰性气体(例如氮气)保护下常温反应；加入甲醇灭活，除去过量的芳基异氰酸酯，过滤弃去不溶物，浓缩，硅胶色谱纯化，以环己烷-乙酸乙酯洗脱，得到结构式II的化合物。
其中所采用的芳基异氰酸酯制备由三光气溶于氯仿中，搅拌，冰浴，滴芳胺的氯仿溶液，加毕，室温反应1-8小时，加热回流至反应液澄清，常压蒸除溶剂，残存液体减压蒸馏即可，苯环上的取代基R的选择如前述。
在本发明的另一优选实施例中，由化合物II合成本发明的式III化合物的较佳路线为将上述得到的化合物II溶于低级醇醇溶液中(例如甲醇，或乙醇)，优选氮气保护，回流，过滤弃去不溶物，浓缩，硅胶色谱纯化，4∶1～1∶1(v/v)的环己烷-乙酸乙酯洗脱，即可得到本发明结构式如式III所示的新型酮内酯类抗 本发明还提供了以上述式III结构的化合物为有效成分的抗菌组合物(药物制剂)，可将该化合物与可药用的辅料例如赋形剂、稀释剂等混合制成片剂、胶囊、颗粒剂、散剂或糖浆剂等剂型胃肠道给药或注射剂等剂型以非胃肠道形式给药。
上述药物制剂可通过常规方法制备。所述的辅料可包括赋形剂(例如糖类衍生物如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和山梨糖醇；淀粉衍生物如玉米淀粉、土豆淀粉、糊精和羧甲基淀粉；纤维素衍生物如结晶纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠；阿拉伯胶；右旋糖酐；硅酸盐衍生物如偏硅酸镁铝；磷酸盐衍生物如磷酸钙；碳酸盐衍生物如碳酸钙；硫酸盐衍生物如硫酸钙等)、粘合剂(例如明胶、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇)、崩解剂(例如纤维素衍生物如羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮)、润滑剂(例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、鲸蜡、硼酸、苯甲酸钠、亮氨酸)、稳定剂(对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯等)、矫味剂(例如常用的甜味剂、酸味剂和香料等)、稀释剂和注射液用溶剂(例如水、乙醇和甘油等)。
本发明的化合物及含有所述化合物的组合物的临床给药剂量随患者的年龄、性别、种族、病情等不同而不同，一般成人给药量约0.01-5000mg/日，优选1-1000mg/日，更优选5-500mg/日。
本发明还用下述的体外抗菌实验提供了上述化合物在抗菌方面的用途，以及式III结构的化合物在制备抗菌药物(例如抗生素)中的应用。
一、实验方法采用NCCL提出的标准琼脂平皿二倍稀释法对化合物进行最小抑菌(MIC)测定。以MIC值来判断化合物的抗菌活性及抗菌作用的强弱。
二、测试药1、对照药赛红霉素(Cethromycin，ABT-773)、红霉素-A、阿齐霉素2、试验药根据取代基团R的不同，分别为CA-9A(R-H)、CA-9B(R-对位甲基)、CA-9C(R-对位甲氧基)、CA-9D(R-对位硝基)、CA-9E(R-间位甲基)、CA-9F(R-邻位氯)、CA-9G(R-间位氯)、CA-9H(R-对位CF3)、CA-9I(中间体)，测定化合物的浓度范围256mg/L-0.016mg/L三、测定菌MRSA(甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌)10株MSSA(甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌)10株MRSE(甲氧西林耐药表皮葡萄球菌)5株MSSE(甲氧西林敏感表皮葡萄球菌)5株粪肠球菌 12株 肺炎球菌 8株嗜血流感杆菌 13株 乙链球菌 14株质控菌金黄色葡萄球菌ATC29213肠球菌ATCC29212四、实验结果见表1、2表1 本发明的新化合物CA-9A～CA-9H的MIC50、MIC90值(mg/L)
表2.大环内酯类新化合物体外实验MIC50、MIC90值数据(mg/L)
结论所测新化合物除CA-9G外对MSSA、MRSE，肺炎球菌对红霉素、阿奇霉素耐药菌均有很好的抗菌活性，MIC值范围分别为＜0.016-2mg/L及0.031-2mg/L、0.125-32mg/L，MIC90值明显低于红霉素2-16倍并接近阿奇霉素和ABT-773的MIC90值；所测CA-9D和CA-9E对嗜血流感杆菌有一定抗菌作用MIC90值范围为8-32mg/L，与对照药红霉素、阿奇霉素类似，弱于ABT773。
实验证明，上述方法制备的本发明式III结构的化合物具有抗菌作用，可用于制备抗菌药物(例如抗生素)。
具体实施例方式
结合实施例详细说明本发明的技术方案，但不限定本发明的保护范围。
实施例1原料和反应物的合成1)原料的合成，即3-脱(己吡喃葡萄糖基)-3-氧-6-O-甲基-11-N-(3-羟基丙基)-11-N，12-O-环氨基甲酸酯-2′-苯甲酰基红霉素(I)的合成按照J.Med.Chem，41，4080-4100，1998方法首先合成3-脱(己吡喃葡萄糖基)-3-氧-6-0-甲基-10，11-脱氢-12-O-(咪唑羰基)-2′-苯甲酰基红霉素，取其10.7g，1 3.9mmol与1-氨基丙醇(11ml，14.3mmol)溶于DMF(80ml)，室温搅拌62h。加入水(150ml)，用乙酸乙酯(100ml×3)萃取，水(150ml)，饱和食盐水(100ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，硅胶色谱纯化，丙酮-正己烷(3∶6)洗脱，得到一白色固体(10.7g)，收率85％。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ8.05(d，J＝7.6Hz，2H，phenl-H2、phenl-H6)，7.63(t，J＝6.9Hz，1H，phenl-H4)，7.49(t，J＝7.6Hz，2H，1H，phenl-H3、phenl-H5)，4.92(dd，J＝2.1，8.7Hz，1H，13-H)，4.57(dd，J＝8.0，10.1Hz，1H，2′-H)，4.12(d，1H，J＝10.8Hz 5-H)，3.83(q，J＝7.8Hz，1H，2-H)，3.72(m，2H，CH2CH2CH2OH)，3.55(d，J＝2.5Hz，1H，11-H)，3.50(m，1H，5′-H)，3.41(m，1H，4-H)，3.10(q，J＝7.0Hz，1H，8-H)，3.05(ql，J＝6.9Hz，1H，10-H)，2.86(m，2H，NCH2CH2CH2OH)，2.78(s，3H，6-0-CH3)，2.7(m，1H，3′-H)，2.26(s，6H，N(CH3)2)，1.93(m，1H，14-Ha)，1.73(m，1H，4′-Ha)，1.65(m，2H，NCH2CH2CH2OH)，1.63(m，1H，14-Hb)，1.52(s，3H，6-CH3，)，1.38(m，1H，7-Ha)，1.32(m，1H，7-Hb)，1.26(s，3H，12-CH3)，1.24(m，1H，4′-Hb)，1.17(d，J＝7.0Hz，3H，8-CH3)，1.13(d，J＝7.8Hz，3H，2-CH3)，1.12(d，J＝6.9Hz，3H，10-CH3)，1.10(d，J＝7.4Hz，3H，4-CH3)，0.80(t，J＝7.2Hz，3H，15-H)。
ESI-MS(m/z)775(M++H)2)反应物的制备a.苯异氰酸酯将三光气(16.3g，，0.55mol)溶于氯仿(60ml)中，搅拌，冰浴，苯胺(9.3g，0.1mol)的氯仿溶液(40ml)滴加，加毕，室温反应1小时，再加热回流至反应液澄清。常压蒸除溶剂，残存液体减压蒸馏，得无色液体(10.1g)，收率85％。bp 65-68℃/30mmHg。
b.2-甲基苯异氰酸酯参照苯异氰酸酯的制备方法，滴加2-甲基苯胺的氯仿溶液(10.8g，0.1mol)，室温反应2小时，减压蒸馏得无色液体(12.75g)，收率80％。
bp 69-71℃/30mmHg。
c.3-甲基苯异氰酸酯参照苯异氰酸酯的制备方法，滴加3-甲基苯胺的氯仿溶液(10.8g，0.1mol)，室温反应3小时，减压蒸馏得无色液体(11.13g)，收率70％。
bp 69-70℃/30mmHg。
d.4-三氟甲基苯异氰酸酯参照苯异氰酸酯的制备方法，滴加4-三氟甲基苯胺的氯仿溶液(16.1g，0.1mol)，室温反应3小时，减压蒸馏得无色液体(15.01g)，收率80％。
bp 71-73℃/30mmHg。
e.4-甲基苯异氰酸酯参照苯异氰酸酯的制备方法，滴加4-甲基苯胺的氯仿溶液(10.8g，0.1mol)，室温反应2小时，减压蒸馏得无色液体(14.04g)，收率90％。
bp 69-70℃/30mmHgf.4-甲氧基苯异氰酸酯参照苯异氰酸酯的制备方法，滴加4-甲氧基苯胺的氯仿溶液(12.4g，0.1mol)，室温反应1小时，减压蒸馏得无色液体(12.75g)，收率85％。
bp 75-77℃/30mmHgg.2-乙氧基苯异氰酸酯参照苯异氰酸酯的制备方法，滴加2-乙氧基苯胺的氯仿溶液(13.8g，0.1mol)，室温反应5小时，减压蒸馏得无色液体(4.92g)，收率30％。
bp 72-73℃/20mmHgh.4-硝基苯异氰酸酯参照苯异氰酸酯的制备方法，滴加4-硝基苯胺的氯仿溶液(13.8g，0.1mol)，室温反应3小时，减压蒸馏得黄色固体(13.27g)，收率81％。
bp 85-86℃/20mmHgi.2-氯苯异氰酸酯参照苯异氰酸酯的制备方法，滴加2-氯苯胺的氯仿溶液(12.85g，0.1mol)，室温反应1.5小时，减压蒸馏得无色液体(11.87g)，收率77％。
bp 64-66℃/20mmHg
j.3-氯苯异氰酸酯参照苯异氰酸酯的制备方法，滴加2-氯苯胺的氯仿溶液(12.86g，0.1mol)，室温反应3.5小时，减压蒸馏得无色液体(11.29g)，收率73％。
bp 66-68℃/20mmHgk.氯甲酸苯酯的制备冰浴下将三光气(16.3g，0.55mol)加入到三颈瓶中，加入无水苯酚(94g，1mol)，搅拌，室温反应2小时。常压蒸除溶剂，残存液体减压蒸馏，得无色液体(125.1g)，收率80％。
bp 81-83℃/6mmHg。
实施例23-脱(己吡喃葡萄糖基)-3-氧-6-O-甲基-10表-11-N-[3-[[(N-苯基)氨基甲酸酯基]丙基]]-11-N，12-O-环氨基甲酸酯-2′-苯甲酰基红霉素(II)的合成3-脱(己吡喃葡萄糖基)-3-氧-6-O-甲基-11-N-(3-羟基丙基)-11-N，12-O-环氨基甲酸酯-2′-苯甲酰基红霉素(0.4g，0.516mmol)溶于二氯甲烷(20ml)，DCC(0.11g，0.516mmol)，DMAP(0.063g，0.516mmol)，冷却下滴加苯异氰酸酯(0.31g，2.58mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液，氮气保护下常温反应20h。完毕，加入甲醇3m1灭活，过滤弃去不溶物，浓缩，硅胶色谱纯化，环己烷∶乙酸乙酯＝5∶1～2∶1洗脱，得到白色固体(0.387g)，收率82％。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ8.08(d，J＝7.8Hz，2H，1phenl-H2、1phenl-H6)，7.68(t，J＝6.9Hz，1H，1phenl-H4)，7.49(t，J＝6.0Hz，2H，1H，1phenl-H3、1phenl-H5)，7.38(d，J＝8.0Hz，2H，phenl-H2、phenl-H6)，7.28(d，J＝8.0Hz，2H，phenl-H3、phenl-H5)，7.05(t，J＝7.6Hz，2H，phenl-H4)，4.92(dd，J＝2.1，8.7Hz，1H，13-H)，4.57(dd，J＝8.0，10.1Hz，1H，2′-H)，4.12(d，1H，J＝10.8Hz 5-H)，3.83(q，J＝7.8Hz，1H，2-H)，3.72(m，2H，CH2CH2CH2OH)，3.55(d，J＝2.5Hz，1H，11-H)，3.50(m，1H，5′-H)，3.41(m，1H，4-H)，3.10(q，J＝7.0Hz，1H，8-H)，3.05(ql，J＝6.9Hz，1H，10-H)，2.86(m，2H，NCH2CH2CH2OH)，2.78(s，3H，6-0-CH3)，2.7(m，1H，3′-H)，2.26(s，6H，N(CH3)2)，1.93(m，1H，14-Ha)，1.73(m，1H，4′-Ha)，1.65(m，2H，NCH2CH2CH2OH)，1.63(m，1H，14-Hb)，1.52(s，3H，6-CH3，)，1.38(m，1H，7-Ha)，1.32(m，1H，7-Hb)，1.26(s，3H，12-CH3)，1.24(m，1H，4′-Hb)，1.17(d，J＝7.0Hz，3H，8-CH3)，1.13(d，J＝7.8Hz，3H，2-CH3)，1.12(d，J＝6.9Hz，3H，10-CH3)，1.10(d，J＝7.4Hz，3H，4-CH3)，0.78(t，J＝7.2Hz，3H，15-H)。
ESI-MS(m/z)894(M++H)实施例33-脱(己吡喃葡萄糖基)-3-氧-6-O-甲基-10表-11-N-[3-[[(4-甲基苯基)氨基甲酸酯基]丙基]]-11-N，12-O-环氨基甲酸酯-2′-苯甲酰基红霉素(II)以3-脱(己吡喃葡萄糖基)-3-氧-6-O-甲基-10表-11-N-(3-羟基丙基)-11-N，12-O-环氨基甲酸酯-2′-苯甲酰基红霉素(0.4g，0.516mmol)、4-甲基苯异氰酸酯(0.346g，2.58mmol，5eq)为原料，反应条件、操作同实施例2，得到白色固体(0.398g)，收率85％。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ8.08(d，J＝7.8Hz，2H，1phenl-H2、1phenl-H6)，7.68(t，J＝6.9Hz，1H，1phenl-H4)，7.49(t，J＝6.0Hz，2H，1H，1phenl-H3、1phenl-H5)，7.37(d，J＝8.0Hz，2H，phenl-H2、phenl-H6)，7.06(d，J＝8.0Hz，2H，phenl-H3、phenl-H5)，4.92(dd，J＝2.1，8.7Hz，1H，13-H)，4.57(dd，J＝8.0，10.1Hz，1H，2-H)，4.12(d，1H，J＝10.8Hz 5-H)，3.83(q，J＝7.8Hz，1H，2-H)，3.72(m，2H，CH2CH2CH2OH)，3.55(d，J＝2.5Hz，1H，11-H)，3.50(m，1H，5′-H)，3.41(m，1H，4-H)，3.10(q，J＝7.0Hz，1H，8-H)，3.05(ql，J＝6.9Hz，1H，10-H)，2.86(m，2H，NCH2CH2CH2OH)，2.78(s，3H，6-0-CH3)，2.7(m，1H，3′-H)，2.27(s，6H，N(CH3)2)，2.24(s，3H，phenl-CH3)，1.93(m，1H，14-Ha)，1.73(m，1H，4′-Ha)，1.65(m，2H，NCH2CH2CH2OH)，1.63(m，1H，14-Hb)，1.52(s，3H，6-CH3，)，1.38(m，1H，7-Ha)，1.32(m，1H，7-Hb)，1.26(s，3H，12-CH3)，1.24(m，1H，4′-Hb)，1.17(d，J＝7.0Hz，3H，8-CH3)，1.13(d，J＝7.8Hz，3H，2-CH3)，1.12(d，J＝6.9Hz，3H，10-CH3)，1.10(d，J＝7.4Hz，3H，4-CH3)，0.78(t，J＝7.2Hz，3H，15-H)。
ESI-MS(m/z)908(M++H)实施例43-脱(己吡喃葡萄糖基)-3-氧-6-O-甲基-10表-11-N-[3-[[(4-甲氧基苯基)氨基甲酸酯基]丙基]]-11-N，12-O-环氨基甲酸酯-2′-苯甲酰基红霉素(II)以3-脱(己吡喃葡萄糖基)-3-氧-6-O-甲基-10表-11-N-(3-羟基丙基)-11-N，12-O-环氨基甲酸酯-2′-苯甲酰基红霉素(0.4g，0.516mmol)、4-甲氧基苯异氰酸酯(0.387g，2.58mmol，5eq)为原料，反应条件、操作同实施例2，得白色固体(0.395)，收率83％。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ8.08(d，J＝7.8Hz，2H，1phenl-H2、1phenl-H6)，7.68(t，J＝6.9Hz，1H，1phenl-H4)，7.49(t，J＝6.0Hz，2H，1H，1phenl-H3、1phenl-H5)，7.47(d，J＝8.0Hz，2H，phenl-H2、phenl-H6)，6.89(d，J＝8.0Hz，2H，phenl-H3、phenl-H5)，4.92(dd，J＝2.1，8.7Hz，1H，13-H)，4.57(dd，J＝8.0，10.1Hz，1H，2-H)，4.12(d，1H，J＝10.8Hz 5-H)，3.83(q，J＝7.8Hz，1H，2-H)，3.72(m，2H，CH2CH2CH2OH)，3.60(s，3H，phenl-OCH3)，3.55(d，J＝2.5Hz，1H，11-H)，3.50(m，1H，5′-H)，3.41(m，1H，4-H)，3.10(q，J＝7.0Hz，1H，8-H)，3.05(ql，J＝6.9Hz，1H，10-H)，2.86(m，2H，NCH2CH2CH2OH)，2.78(s，3H，6-0-CH3)，2.7(m，1H，3′-H)，2.27(s，6H，N(CH3)2)，2.24(s，3H，phenl-CH3)，1.93(m，1H，14-Ha)，1.73(m，1H，4＇-Ha)，1.65(m，2H，NCH2CH2CH2OH)，1.63(m，1H，14-Hb)，1.52(s，3H，6-CH3，)，1.38(m，1H，7-Ha)，1.32(m，1H，7-Hb)，1.26(s，3H，12-CH3)，1.24(m，1H，4′-Hb)，1.17(d，J＝7.0Hz，3H，8-CH3)，1.13(d，J＝7.8Hz，3H，2-CH3)，1.12(d，J＝6.9Hz，3H，10-CH3)，1.10(d，J＝7.4Hz，3H，4-CH3)，0.78(t，J＝7.2Hz，3H，15-H)。
ESI-MS(m/z)924(M++H)实施例53-脱(己吡喃葡萄糖基)-3-氧-6-O-甲基-10表-11-N-[3-[[(4-硝基苯基)氨基甲酸酯基]丙基]]-11-N，12-O-环氨基甲酸酯-2′-苯甲酰基红霉素(II)以3-脱(己吡喃葡萄糖基)-3-氧-6-O-甲基-10表-11-N-(3-羟基丙基)-11-N，12-O-环氨基甲酸酯-2′-苯甲酰基红霉素(0.4g，0.516mmol)、4-硝基苯异氰酸酯(0.426g，2.58mmol，5eq)为原料，反应条件、操作同实施例2，得白色固体(0.38g)，收率78％。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ8.08(d，J＝7.8Hz，2H，1phenl-H2、1phenl-H6)，8.05(d，J＝8.2Hz，2H，phenl-H2、phenl-H6)，7.68(t，J＝6.9Hz，1H，1phenl-H4)，7.63(d，J＝8.2Hz，2H，phenl-H3、phenl-H5)，7.49(t，J＝6.0Hz，2H，1H，1phenl-H3、1phenl-H5)，4.92(dd，J＝2.1，8.7Hz，1H，13-H)，4.57(dd，J＝8.0，10.1Hz，1H，2′-H)，4.12(d，1H，J＝10.8Hz 5-H)，3.83(q，J＝7.8Hz，1H，2-H)，3.72(m，2H，CH2CH2CH2OH)，3.60(s，3H，phenl-OCH3)，，3.55(d，J＝2.5Hz，1H，11-H)，3.50(m，1H，5-H)，3.41(m，1H，4-H)，3.10(q，J＝7.0Hz，1H，8-H)，3.05(ql，J＝6.9Hz，1H，10-H)，2.86(m，2H，NCH2CH2CH2OH)，2.78(s，3H，6-0-CH3)，2.7(m，1H，3′-H)，2.27(s，6H，N(CH3)2)，2.24(s，3H，phenl-CH3)，1.93(m，1H，14-Ha)，1.73(m，1H，4′-Ha)，1.65(m，2H，NCH2CH2CH2OH)，1.63(m，1H，14-Hb)，1.52(s，3H，6-CH3，)，1.38(m，1H，7-Ha)，1.32(m，1H，7-Hb)，1.26(s，3H，12-CH3)，1.24(m，1H，4′-Hb)，1.17(d，J＝7.0Hz，3H，8-CH3)，1.13(d，J＝7.8Hz，3H，2-CH3)，1.12(d，J＝6.9Hz，3H，10-CH3)，1.10(d，J＝7.4Hz，3H，4-CH3)，0.78(t，J＝7.2Hz，3H，15-H)。
ESI-MS(m/z)939(M++H)实施例63-脱(己吡喃葡萄糖基)-3-氧-6-O-甲基-10表-11-N-[3-[[(3-甲基苯基)氨基甲酸酯基]丙基]]-11-N，12-O-环氨基甲酸酯-2′-苯甲酰基红霉素(II)以3-脱(己吡喃葡萄糖基)-3-氧-6-O-甲基-10表-11-N-(3-羟基丙基)-11-N，12-O-环氨基甲酸酯-2′-苯甲酰基红霉素(0.4g，0.516mmol)、3-甲基苯异氰酸酯(0.346g，2.58mmol，5eq)为原料，反应条件、操作同实施例2，得白色固体(0.398g)，收率85％。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ8.08(d，J＝7.8Hz，2H，1phenl-H2、1phenl-H6)，7.68(t，J＝6.9Hz，1H，1phenl-H4)，7.50(s，1H，phenl-H2)，7.49(t，J＝6.0Hz，2H，1H，1phenl-H3、1phenl-H5)，7.45(d，J＝7.7Hz，1H，phenl-H6)，7.04(d，J＝7.7Hz，1H，，phenl-H5)，6.82(d，J＝7.7Hz，1H，phenl-H4)，4.92(dd，J＝2.1，8.7Hz，1H，13-H)，4.57(dd，J＝8.0，10.1Hz，1H，2′-H)，4.12(d，1H，J＝10.8Hz 5-H)，3.83(q，J＝7.8Hz，1H，2-H)，3.72(m，2H，CH2CH2CH2OH)，3.55(d，J＝2.5Hz，1H，11-H)，3.50(m，1H，5′-H)，3.41(m，1H，4-H)，3.10(q，J＝7.0Hz，1H，8-H)，3.05(ql，J＝6.9Hz，1H，10-H)，2.86(m，2H，NCH2CH2CH2OH)，2.78(s，3H，6-0-CH3)，2.7(m，1H，3-H)，2.27(s，6H，N(CH3)2)，2.24(s，3H，phenl-CH3)，1.93(m，1H，14-Ha)，1.73(m，1H，4′-Ha)，1.65(m，2H，NCH2CH2CH2OH)，1.63(m，1H，14-Hb)，1.52(s，3H，6-CH3，)，1.38(m，1H，7-Ha)，1.32(m，1H，7-Hb)，1.26(s，3H，12-CH3)，1.24(m，1H，4′-Hb)，1.17(d，J＝7.0Hz，3H，8-CH3)，1.13(d，J＝7.8Hz，3H，2-CH3)，1.12(d，J＝6.9Hz，3H，10-CH3)，1.10(d，J＝7.4Hz，3H，4-CH3)，0.78(t，J＝7.2Hz，3H，15-H)。
ESI-MS(m/z)908(M++H)实施例73-脱(己吡喃葡萄糖基)-3-氧-6-O-甲基-10表-11-N-[3-[[(3-氯苯基)氨基甲酸酯基]丙基]]-11-N，12-O-环氨基甲酸酯-2′-苯甲酰基红霉素(II)以3-脱(己吡喃葡萄糖基)-3-氧-6-O-甲基-10表-11-N-(3-羟基丙基)-11-N，12-O-环氨基甲酸酯-2′-苯甲酰基红霉素(0.4g，0.516mmol)，3-氯苯异氰酸酯(0.396g，2.58mmol，5eq)为原料，反应条件、操作同实施例2，得白色固体(0.36g)，收率75％。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ8.08(d，J＝7.8Hz，2H，1phenl-H2、1phenl-H6)，7.85(s，1H，phenl-H2)，7.68(t，J＝6.9Hz，1H，1phenl-H4)，7.55(d，J＝7.7Hz，1H，phenl-H6)，7.49(t，J＝6.0Hz，2H，1H，1phenl-H3、1phenl-H5)，7.21(d，J＝7.7Hz，1H，phenl-H5)，7.032(d，J＝7.7Hz，1H，phenl-H4)，4.92(dd，J＝2.1，8.7Hz，1H，13-H)，4.57(dd，J＝8.0，10.1Hz，1H，2′-H)，4.12(d，1H，J＝10.8Hz 5-H)，3.83(q，J＝7.8Hz，1H，2-H)，3.72(m，2H，CH2CH2CH2OH)，3.55(d，J＝2.5Hz，1H，11-H)，3.50(m，1H，5′-H)，3.41(m，1H，4-H)，3.10(q，J＝7.0Hz，1H，8-H)，3.05(ql，J＝6.9Hz，1H，10-H)，2.86(m，2H，NCH2CH2CH2OH)，2.78(s，3H，6-0-CH3)，2.7(m，1H，3′-H)，2.27(s，6H，N(CH3)2)，2.24(s，3H，phenl-CH3)，1.93(m，1H，14-Ha)，1.73(m，1H，4-Ha)，1.65(m，2H，NCH2CH2CH2OH)，1.63(m，1H，14-Hb)，1.52(s，3H，6-CH3，)，1.38(m，1H，7-Ha)，1.32(m，1H，7-Hb)，1.26(s，3H，12-CH3)，1.24(m，1H，4′-Hb)，1.17(d，J＝7.0Hz，3H，8-CH3)，1.13(d，J＝7.8Hz，3H，2-CH3)，1.12(d，J＝6.9Hz，3H，10-CH3)，1.10(d，J＝7.4Hz，3H，4-CH3)，0.78(t，J＝7.2Hz，3H，15-H)。
ESI-MS(m/z)928(M++H)实施例83-脱(己吡喃葡萄糖基)-3-氧-6-O-甲基-10表-11-N-[3-[[(2-氯苯基)氨基甲酸酯基]丙基]]-11-N，12-O-环氨基甲酸酯-2′-苯甲酰基红霉素(II)以3-脱(己吡喃葡萄糖基)-3-氧-6-O-甲基-10表-11-N-(3-羟基丙基)-11-N，12-O-环氨基甲酸酯-2′-苯甲酰基红霉素(0.4g，0.516mmol)，2-氯苯异氰酸酯(0.396g，2.58mmol，5eq)为原料，反应条件、操作同实施例2，得白色固体(0.37g)，收率78％。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ8.10(t，J＝6.9Hz，1H，phenl-H6)，8.08(d，J＝7.8Hz，2H，1phenl-H2、1phenl-H6)，7.85(s，1H，phenl-H2)，7.68(t，J＝6.9Hz，1H，1phenl-H4)，7.49(t，J＝6.0Hz，2H，1H，1phenl-H3、1phenl-H5)，7.15(t，J＝7.7Hz，1H，phenl-H3)，7.00(t，J＝8.0Hz，1H，phenl-H5)，6.92(t，J＝8.0Hz，1H，phenl-H4)，4.92(dd，J＝2.1，8.7Hz，1H，13-H)，4.57(dd，J＝8.0，10.1Hz，1H，2′-H)，4.12(d，1H，J＝10.8Hz 5-H)，3.83(q，J＝7.8Hz，1H，2-H)，3.72(m，2H，CH2CH2CH2OH)，3.55(d，J＝2.5Hz，1H，11-H)，3.50(m，1H，5-H)，3.41(m，1H，4-H)，3.10(q，J＝7.0Hz，1H，8-H)，3.05(ql，J＝6.9Hz，1H，10-H)，2.86(m，2H，NCH2CH2CH2OH)，2.78(s，3H，6-0-CH3)，2.7(m，1H，3-H)，2.27(s，6H，N(CH3)2)，2.24(s，3H，phenl-CH3)，1.93(m，1H，14-Ha)，1.73(m，1H，4-Ha)，1.65(m，2H，NCH2CH2CH2OH)，1.63(m，1H，14-Hb)，1.52(s，3H，6-CH3，)，1.38(m，1H，7-Ha)，1.32(m，1H，7-Hb)，1.26(s，3H，12-CH3)，1.24(m，1H，4′-Hb)，1.17(d，J＝7.0Hz，3H，8-CH3)，1.13(d，J＝7.8Hz，3H，2-CH3)，1.12(d，J＝6.9Hz，3H，10-CH3)，1.10(d，J＝7.4Hz，3H，4-CH3)，0.78(t，J＝7.2Hz，3H，15-H)。
ESI-MS(m/z)928(M++H)实施例93-脱(己吡喃葡萄糖基)-3-氧-6-O-甲基-10表-11-N-[3-[[(4-三氟甲基苯基)氨基甲酸酯基]丙基]]-11-N，12-O-环氨基甲酸酯-2′-苯甲酰基红霉素(II)以3-脱(己吡喃葡萄糖基)-3-氧-6-O-甲基-10表-11-N-(3-羟基丙基)-11-N，12-O-环氨基甲酸酯-2′-苯甲酰基红霉素(0.4g，0.516mmol)，4-三氟甲基苯异氰酸酯(0.486g，2.58mmol，5eq)为原料，反应条件、操作同实施例2，得白色固体(0.46g)，收率92％。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ8.08(d，J＝7.8Hz，2H，1phenl-H2、1phenl-H6)，7.85(d，J＝7.2Hz，2H，phenl-H3、phenl-H5)，7.68(t，J＝6.9Hz，1H，1phenl-H4)，7.49(t，J＝6.0Hz，2H，，1phenl-H3、1phenl-H5)，7.44(d，J＝7.2Hz，2H，phenl-H2、phenl-H6)，4.92(dd，J＝2.1，8.7Hz，1H，13-H)，4.57(dd，J＝8.0，10.1Hz，1H，2′-H)，4.12(d，1H，J＝10.8Hz 5-H)，3.83(q，J＝7.8Hz，1H，2-H)，3.72(m，2H，CH2CH2CH2OH)，3.60(s，3H，phenl-OCH3)，，3.55(d，J＝2.5Hz，1H，11-H)，3.50(m，1H，5′-H)，3.41(m，1H，4-H)，3.10(q，J＝7.0Hz，1H，8-H)，3.05(ql，J＝6.9Hz，1H，10-H)，2.86(m，2H，NCH2CH2CH2OH)，2.78(s，3H，6-0-CH3)，2.7(m，1H，3′-H)，2.27(s，6H，N(CH3)2)，2.24(s，3H，phenl-CH3)，1.93(m，1H，14-Ha)，1.73(m，1H，4′-Ha)，1.65(m，2H，NCH2CH2CH2OH)，1.63(m，1H，14-Hb)，1.52(s，3H，6-CH3，)，1.38(m，1H，7-Ha)，1.32(m，1H，7-Hb)，1.26(s，3H，12-CH3)，1.24(m，1H，4′-Hb)，1.17(d，J＝7.0Hz，3H，8-CH3)，1.13(d，J＝7.8Hz，3H，2-CH3)，1.12(d，J＝6.9Hz，3H，10-CH3)，1.10(d，J＝7.4Hz，3H，4-CH3)，0.79(t，J＝7.2Hz，3H，15-H)。
ESI-MS(m/z)962(M++H)实施例103-脱(己吡喃葡萄糖基)-3-氧-6-O-甲基-10表-11-N-[3-[[(N-苯基)氨基甲酸酯基]丙基]]-11-N，12-O-环氨基甲酸酯红霉素(III)3-脱(己吡喃葡萄糖基)-3-氧-6-O-甲基-10表-11-N-[3-[[(N-苯基)氨基甲酸酯基]丙基]]-11-N，12-O-环氨基甲酸酯-2′-苯甲酰基红霉素(0.447g，0.5mmol)溶于甲醇(20ml)，氮气保护下回流反应20h。完毕，过滤弃去不溶物，浓缩，硅胶色谱纯化，环己烷∶乙酸乙酯＝5∶2洗脱，得到白色固体(0.379g)，95％。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ8.01(s，1H，OCONHphenl)，7.39(d，J＝7.8Hz，2H，phenl-H2，phenl-H6)，7.29(d，J＝8.1Hz，2H，phenl-H3、phenl-H5)，7.03(t，J＝7.8Hz，1H，phenl-H4)，4.97(dd，J＝2.1，8.7Hz，1H，13-H)，4.27(d，J＝7.5Hz，1H，1′-H)，4.23(d，1H，J＝8.0Hz 5-H)，3.83(q，J＝7.8Hz，1H，2-H)，3.70(m，2H，CH2CH2CH2OCON)，3.59(d，J＝2.5Hz，1H，11-H)，3.50(m，1H，5′-H)，3.10(m，2H，10-H，4-H)，3.20(dd，J＝7.5，8.8Hz，1H，2′-H)，3.10(q，J＝7.0Hz，1H，8-H)，2.86(m，2H，NCH2CH2CH2OH)，2.61(s，3H，6-0-CH3)，2.48(m，1H，3′-H)，2.29(s，6H，N(CH3)2)，1.93(m，1H，14-Ha)，1.73(m，1H，4′-Ha)，1.65(m，2H，NCH2CH2CH2OH)，1.63(m，1H，14-Hb)，1.47(s，3H，12-CH3)，1.38(m，1H，7-Ha)，1.34(s，3H，6-CH3，)，1.32(m，1H，7-Hb)，1.24(m，1H，4′-Hb)，1.17(d，J＝7.0Hz，3H，8-CH3)，1.13(d，J＝7.8Hz，3H，2-CH3)，1.12(d，J＝6.9Hz，3H，10-CH3)，1.10(d，J＝7.4Hz，3H，4-CH3)，0.85(t，J＝7.2Hz，3H，15-H)。
ESI-MS(m/z)790(M++H)实施例113-脱(己吡喃葡萄糖基)-3-氧-6-O-甲基-10表-11-N-[3-[[(4-甲基苯基)氨基甲酸酯基]丙基]]-11-N，12-O-环氨基甲酸酯红霉素(III)3-脱(己吡喃葡萄糖基)-3-氧-6-O-甲基-10表-11-N-[3-[[(4-甲基苯基)氨基甲酸酯基]丙基]]-11-N，12-O-环氨基甲酸酯-2′-苯甲酰基红霉素(0.454g，0.5mmol)溶于甲醇(20ml)，氮气保护下回流反应20h，反应条件、操作同实施例10，得到白色固体(0.386g)，收率96％。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ8.9(s，1H，OCONHphenl)，7.37(d，J＝8.0Hz，2H，phenl-H2、phenl-H6)，7.06(d，J＝8.0Hz，2H，phenl-H3、phenl-H5)，4.97(dd，J＝2.1，8.7Hz，1H，13-H)，4.27(d，J＝7.5Hz，1H，1′-H)，4.23(d，1H，J＝8.0Hz 5-H)，3.83(q，J＝7.8Hz，1H，2-H)，3.70(m，2H，CH2CH2CH2OCON)，3.59(d，J＝2.5Hz，1H，11-H)，3.50(m，1H，5′-H)，3.10(m，2H，10-H，4-H)，3.20(dd，J＝7.5，8.8Hz，1H，2′-H)，3.10(q，J＝7.0Hz，1H，8-H)，2.86(m，2H，NCH2CH2CH2OH)，2.61(s，3H，6-0-CH3)，2.48(m，1H，3′-H)，2.29(s，6H，N(CH3)2)，2.24(s，3H，phenl-CH3)，1.93(m，1H，14-Ha)，1.73(m，1H，4′-Ha)，1.65(m，2H，NCH2CH2CH2O)，1.63(m，1H，14-Hb)，1.47(s，3H，12-CH3)，1.38(m，1H，7-Ha)，1.34(s，3H，6-CH3，)，1.32(m，1H，7-Hb)，1.24(m，1H，4′-Hb)，1.17(d，J＝7.0Hz，3H，8-CH3)，1.13(d，J＝7.8Hz，3H，2-CH3)，1.12(d，J＝6.9Hz，3H，10-CH3)，1.10(d，J＝7.4Hz，3H，4-CH3)，0.85(t，J＝7.2Hz，3H，15-H)。
ESI-MS(m/z)804(M++H)实施例123-脱(己吡喃葡萄糖基)-3-氧-6-O-甲基-10表-11-N-[3-[[(4-甲氧基苯基)氨基甲酸酯基]丙基]]-11-N，12-O-环氨基甲酸酯红霉素(III)
3-脱(己吡喃葡萄糖基)-3-氧-6-O-甲基-10表-11-N-[3-[[(4-甲氧基苯基)氨基甲酸酯基]丙基]]-11-N，12-O-环氨基甲酸酯-2′-苯甲酰基红霉素(0.462g，0.5mmol)溶于甲醇(20ml)，氮气保护下回流反应12h，反应条件、操作同实施例10，得到白色固体(0.38g)，收率93％。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ8.78(s，1H，OCONHphenl)，7.47(d，J＝8.0Hz，2H，phenl-H2、phenl-H6)，6.89(d，J＝8.0Hz，2H，phenl-H3、phenl-H5)，4.97(dd，J＝2.1，8.7Hz，1H，13-H)，4.27(d，J＝7.5Hz，1H，1′-H)，4.23(d，1H，J＝8.0Hz 5-H)，3.83(q，J＝7.8Hz，1H，2-H)，3.70(m，2H，CH2CH2CH2OCON)，3.60(s，3H，phenl-OCH3)，3.59(d，J＝2.5Hz，1H，11-H)，3.50(m，1H，5-H)，3.10(m，2H，10-H，4-H)，3.20(dd，J＝7.5，8.8Hz，1H，2′-H)，3.10(q，J＝7.0Hz，1H，8-H)，2.86(m，2H，NCH2CH2CH2OH)，2.61(s，3H，6-0-CH3)，2.48(m，1H，3′-H)，2.29(s，6H，N(CH3)2)，1.93(m，1H，14-Ha)，1.73(m，1H，4′-Ha)，1.65(m，2H，NCH2CH2CH2O)，1.63(m，1H，14-Hb)，1.47(s，3H，12-CH3)，1.38(m，1H，7-Ha)，1.34(s，3H，6-CH3，)，1.32(m，1H，7-Hb)，1.24(m，1H，4′-Hb)，1.17(d，J＝7.0Hz，3H，8-CH3)，1.13(d，J＝7.8Hz，3H，2-CH3)，1.12(d，J＝6.9Hz，3H，10-CH3)，1.10(d，J＝7.4Hz，3H，4-CH3)，0.84(t，J＝7.2Hz，3H，15-H)。
ESI-MS(m/z)820(M++H)实施例133-脱(己吡喃葡萄糖基)-3-氧-6-O-甲基-10表-11-N-[3-[[(4-硝基苯基)氨基甲酸酯基]丙基]]-11-N，12-O-环氨基甲酸酯红霉素(III)3-脱(己吡喃葡萄糖基)-3-氧-6-O-甲基-10表-11-N-[3-[[(4-硝基苯基)氨基甲酸酯基]丙基]]-11-N，12-O-环氨基甲酸酯-2′-苯甲酰基红霉素(0.47g，0.5mmol)溶于甲醇(30ml)，氮气保护下回流反应15h，反应条件、操作同实施例10，得到白色固体(0.36g)，收率86％。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ9.08(s，1H，OCONHphenl)，8.05(d，J＝8.2Hz，2H，phenl-H2、phenl-H6)，7.63(d，J＝8.2Hz，2H，phenl-H3、phenl-H5)，4.97(dd，J＝2.1，8.7Hz，1H，13-H)，4.27(d，J＝7.5Hz，1H，1′-H)，4.23(d，1H，J＝8.0Hz 5-H)，3.83(q，J＝7.8Hz，1H，2-H)，3.70(m，2H，CH2CH2CH2OCON)，3.59(d，J＝2.5Hz，1H，11-H)，3.50(m，1H，5′-H)，3.10(m，2H，10-H，4-H)，3.20(dd，J＝7.5，8.8Hz，1H，2′-H)，3.10(q，J＝7.0Hz，1H，8-H)，2.86(m，2H，NCH2CH2CH2O)，2.61(s，3H，6-0-CH3)，2.48(m，1H，3′-H)，2.29(s，6H，N(CH3)2)，1.93(m，1H，14-Ha)，1.73(m，1H，4-Ha)，1.65(m，2H，NCH2CH2CH2O)，1.63(m，1H，14-Hb)，1.47(s，3H，12-CH3)，1.38(m，1H，7-Ha)，1.34(s，3H，6-CH3，)，1.32(m，1H，7-Hb)，1.24(m，1H，4′-Hb)，1.17(d，J＝7.0Hz，3H，8-CH3)，1.13(d，J＝7.8Hz，3H，2-CH3)，1.12(d，J＝6.9Hz，3H，10-CH3)，1.10(d，J＝7.4Hz，3H，4-CH3)，0.84(t，J＝7.2Hz，3H，15-H)。
ESI-MS(m/z)835(M++H)实施例143-脱(己吡喃葡萄糖基)-3-氧-6-O-甲基-10表-11-N-[3-[[(3-甲基苯基)氨基甲酸酯基]丙基]]-11-N，12-O-环氨基甲酸酯红霉素(III)3-脱(己吡喃葡萄糖基)-3-氧-6-O-甲基-10表-11-N-[3-[[(3-甲基苯基)氨基甲酸酯基]丙基]]-11-N，12-O-环氨基甲酸酯-2′-苯甲酰基红霉素(0.454g，0.5mmol)溶于甲醇(20ml)，氮气保护下回流反应10h，反应条件、操作同实施例10，得到白色固体(0.387g)，收率96％。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ9.61(s，1H，OCONHphenl)，7.50(s，1H，phenl-H2)，7.45(d，J＝7.7Hz，1H，phenl-H6)，7.04(d，J＝7.7Hz，1H，，phenl-H5)，6.82(d，J＝7.7Hz，1H，phenl-H4)，4.97(dd，J＝2.1，8.7Hz，1H，13-H)，4.27(d，J＝7.5Hz，1H，1′-H)，4.23(d，1H，J＝8.0Hz 5-H)，3.83(q，J＝7.8Hz，1H，2-H)，3.70(m，2H，CH2CH2CH2OCON)，3.59(d，J＝2.5Hz，1H，11-H)，3.50(m，1H，5′-H)，3.10(m，2H，10-H，4-H)，3.20(dd，J＝7.5，8.8Hz，1H，2′-H)，3.10(q，J＝7.0Hz，1H，8-H)，2.86(m，2H，NCH2CH2CH2OH)，2.61(s，3H，6-0-CH3)，2.48(m，1H，3-H)，2.29(s，6H，N(CH3)2)，2.24(s，3H，phenl-CH3)，1.93(m，1H，14-Ha)，1.73(m，1H，4-Ha)，1.65(m，2H，NCH2CH2CH2O)，1.63(m，1H，14-Hb)，1.47(s，3H，12-CH3)，1.38(m，1H，7-Ha)，1.34(s，3H，6-CH3，)，1.32(m，1H，7-Hb)，1.24(m，1H，4′-Hb)，1.17(d，J＝7.0Hz，3H，8-CH3)，1.13(d，J＝7.8Hz，3H，2-CH3)，1.12(d，J＝6.9Hz，3H，10-CH3)，1.10(d，J＝7.4Hz，3H，4-CH3)，0.84(t，J＝7.2Hz，3H，15-H)ESI-MS(m/z)804(M++H)
实施例153-脱(己吡喃葡萄糖基)-3-氧-6-O-甲基-10表-11-N-[3-[[(3-氯苯基)氨基甲酸酯基]丙基]]-11-N，12-O-环氨基甲酸酯红霉素(III)3-脱(己吡喃葡萄糖基)-3-氧-6-O-甲基-10表-11-N-[3-[[(3-氯苯基)氨基甲酸酯基]丙基]]-11-N，12-O-环氨基甲酸酯-2′-苯甲酰基红霉素(0.454g，0.5mmol)溶于甲醇(20ml)，氮气保护下回流反应18h，反应条件、操作同实施例10，得到白色固体(0.37g)，90％。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ10.61(s，1H，OCONHphenl)，7.85(s，1H，phenl-H2)，7.55(d，J＝7.7Hz，1H，phenl-H6)，7.21(d，J＝7.7Hz，1H，phenl-H5)，7.032(d，J＝7.7Hz，1H，phenl-H4)，4.97(dd，J＝2.1，8.7Hz，1H，13-H)，4.27(d，J＝7.5Hz，1H，1′-H)，4.23(d，1H，J＝8.0Hz 5-H)，3.83(q，J＝7.8Hz，1H，2-H)，3.70(m，2H，CH2CH2CH2OCON)，3.59(d，J＝2.5Hz，1H，11-H)，3.50(m，1H，5′-H)，3.10(m，2H，10-H，4-H)，3.20(dd，J＝7.5，8.8Hz，1H，2′-H)，3.10(q，J＝7.0Hz，1H，8-H)，2.86(m，2H，NCH2CH2CH2O)，2.61(s，3H，6-0-CH3)，2.48(m，1H，3-H)，2.29(s，6H，N(CH3)2)，1.93(m，1H，14-Ha)，1.73(m，1H，4′-Ha)，1.65(m，2H，NCH2CH2CH2O)，1.63(m，1H，14-Hb)，1.47(s，3H，12-CH3)，1.38(m，1H，7-Ha)，1.34(s，3H，6-CH3，)，1.32(m，1H，7-Hb)，1.24(m，1H，4′-Hb)，1.17(d，J＝7.0Hz，3H，8-CH3)，1.13(d，J＝7.8Hz，3H，2-CH3)，1.12(d，J＝6.9Hz，3H，10-CH3)，1.10(d，J＝7.4Hz，3H，4-CH3)，0.85(t，J＝7.2Hz，3H，15-H)。
ESI-MS(m/z)824(M++H)实施例163-脱(己吡喃葡萄糖基)-3-氧-6-O-甲基-10表-11-N-[3-[[(2-氯苯基)氨基甲酸酯基]丙基]]-11-N，12-O-环氨基甲酸酯红霉素(III)3-脱(己吡喃葡萄糖基)-3-氧-6-O-甲基-10表-11-N-[3-[[(3-氯苯基)氨基甲酸酯基]丙基]]-11-N，12-O-环氨基甲酸酯-2′-苯甲酰基红霉素(0.454g，0.5mmol)溶于甲醇(20ml)，氮气保护下回流反应14h，反应条件、操作同实施例10，得到白色固体(0.375g)，收率91％。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ8.10(t，J＝6.9Hz，1H，phenl-H6)，7.85(s，1H，phenl-H2)，7.78(s，1H，OCONHphenl)，7.15(t，J＝7.7Hz，1H，phenl-H3)，7.00(t，J＝8.0Hz，1H，phenl-H5)，6.92(t，J＝8.0Hz，1H，phenl-H4)，4.97(dd，J＝2.1，8.7Hz，1H，13-H)，4.27(d，J＝7.5Hz，1H，1′-H)，4.23(d，1H，J＝8.0Hz 5-H)，3.83(q，J＝7.8Hz，1H，2-H)，3.70(m，2H，CH2CH2CH2OCON)，3.59(d，J＝2.5Hz，1H，11-H)，3.50(m，1H，5′-H)，3.10(m，2H，10-H，4-H)，3.20(dd，J＝7.5，8.8Hz，1H，2′-H)，3.10(q，J＝7.0Hz，1H，8-H)，2.86(m，2H，NCH2CH2CH2O)，2.61(s，3H，6-0-CH3)，2.48(m，1H，3′-H)，2.29(s，6H，N(CH3)2)，1.93(m，1H，14-Ha)，1.73(m，1H，4-Ha)，1.65(m，2H，NCH2CH2CH2O)，1.63(m，1H，14-Hb)，1.47(s，3H，12-CH3)，1.38(m，1H，7-Ha)，1.34(s，3H，6-CH3，)，1.32(m，1H，7-Hb)，1.24(m，1H，4′-Hb)，1.17(d，J＝7.0Hz，3H，8-CH3)，1.13(d，J＝7.8Hz，3H，2-CH3)，1.12(d，J＝6.9Hz，3H，10-CH3)，1.10(d，J＝7.4Hz，3H，4-CH3)，0.84(t，J＝7.2Hz，3H，15-H)。
ESI-MS(m/z)824(M++H)实施例173-脱(己吡喃葡萄糖基)-3-氧-6-O-甲基-10表-11-N-[3-[[(4-三氟甲基苯基)氨基甲酸酯基]丙基]]-11-N，12-O-环氨基甲酸酯红霉素(III)3-脱(己吡喃葡萄糖基)-3-氧-6-O-甲基-10表-11-N-[3-[[(4-三氟甲基苯基)氨基甲酸酯基]丙基]]-11-N，12-O-环氨基甲酸酯-2′-苯甲酰基红霉素(0.454g，0.5mmol)溶于甲醇(20ml)，氮气保护下回流反应11h，反应条件、操作同实施例10，得到白色固体(0.447g)，收率93％。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ7.85(d，J＝7.2Hz，2H，phenl-H3、phenl-H5)，7.68(t，J＝6.9Hz，1H，1phenl-H4)，7.44(d，J＝7.2Hz，2H，phenl-H2、phenl-H6)，4.97(dd，J＝2.1，8.7Hz，1H，13-H)，4.27(d，J＝7.5Hz，1H，1′-H)，4.23(d，1H，J＝8.0Hz 5-H)，3.83(q，J＝7.8Hz，1H，2-H)，3.70(m，2H，CH2CH2CH2OCON)，3.59(d，J＝2.5Hz，1H，11-H)，3.50(m，1H，5′-H)，3.10(m，2H，10-H，4-H)，3.20(dd，J＝7.5，8.8Hz，1H，2′-H)，3.10(q，J＝7.0Hz，1H，8-H)，2.86(m，2H，NCH2CH2CH2O)，2.61(s，3H，6-0-CH3)，2.48(m，1H，3′-H)，2.29(s，6H，N(CH3)2)，1.93(m，1H，14-Ha)，1.73(m，1H，4′-Ha)，1.65(m，2H，NCH2CH2CH2O)，1.63(m，1H，14-Hb)，1.47(s，3H，12-CH3)，1.38(m，1H，7-Ha)，1.34(s，3H，6-CH3，)，1.32(m，1H，7-Hb)，1.24(m，1H，4-Hb)，1.17(d，J＝7.0Hz，3H，8-CH3)，1.13(d，J＝7.8Hz，3H，2-CH3)，1.12(d，J＝6.9Hz，3H，10-CH3)，1.10(d，J＝7.4Hz，3H，4-CH3)，0.85(t，J＝7.2Hz，3H，15-H)。
ESI-MS(m/z)858(M++H)实施例183-脱(己吡喃葡萄糖基)-3-氧-6-O-甲基-10表-11-N-(3-羟基丙基)-11-N，12-O-环氨基甲酸酯红霉素(III)3-脱(己吡喃葡萄糖基)-3-氧-6-O-甲基-11-N-(3-羟基丙基)-11-N，12-O-环氨基甲酸酯-2′-苯甲酰基红霉素(0.387g，0.5mmol)溶于甲醇(20ml)，氮气保护下回流反应17h，操作同实施例10，得到白色固体(0.329g)，收率98％。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ4.93(dd，J＝2.1，8.7Hz，1H，13-H)，4.97(dd，J＝2.1，8.7Hz，1H，13-H)，4.27(d，J＝7.5Hz，1H，1′-H)，4.23(d，1H，J＝8.0Hz 5-H)，3.83(q，J＝7.8Hz，1H，2-H)，3.70(m，2H，CH2CH2CH2OCON)，3.59(d，J＝2.5Hz，1H，11-H)，3.50(m，1H，5′-H)，3.10(m，2H，10-H，4-H)，3.20(dd，J＝7.5，8.8Hz，1H，2′-H)，3.10(q，J＝7.0Hz，1H，8-H)，2.86(m，2H，NCH2CH2CH2O)，2.61(s，3H，6-0-CH3)，2.48(m，1H，3-H)，2.29(s，6H，N(CH3)2)，1.93(m，1H，14-Ha)，1.73(m，1H，4′-Ha)，1.65(m，2H，NCH2CH2CH2O)，1.63(m，1H，14-Hb)，1.47(s，3H，12-CH3)，1.38(m，1H，7-Ha)，1.34(s，3H，6-CH3，)，1.32(m，1H，7-Hb)，1.24(m，1H，4′-Hb)，1.17(d，J＝7.0Hz，3H，8-CH3)，1.13(d，J＝7.8Hz，3H，2-CH3)，1.12(d，J＝6.9Hz，3H，10-CH3)，1.10(d，J＝7.4Hz，3H，4-CH3)，0.85(t，J＝7.2Hz，3H，15-H)。
ESI-MS(m/z)671(M++H)
权利要求
1.一种大环内酯类抗生素的酮内酯化合物，其为3-脱(己吡喃葡萄糖基)-3-氧-6-O-甲基-10表-11-N-[3-[N-取代芳基]氨基甲酸酯基]丙基]-11-N，12-O-环氨基甲酸酯-红霉素，该化合物具有式III的结构 其中，取代基R选自H、C1-6的烷基、硝基、C1-6的烷氧基、卤原子和C1-6的卤代烷基中的至少一种。
2.如权利要求1所述的化合物，其中，R选自H、C1-3的烷基、硝基、C1-3的烷氧基、氟、氯和C1-3的氟/氯代烷基中的至少一种。
3.如权利要求2所述的化合物，其中，R选自H、甲基、硝基、甲氧基、氟、氯、氟代甲基和氯代甲基中的至少一种。
4.如权利要求3所述的化合物，其中，R为H、甲基、硝基、甲氧基、氟、氯或三氟甲基。
5.权利要求1所述的化合物的制备方法，其中包括(1)以3-脱(己吡喃葡萄糖基)-3-氧-6-O-甲基-10，11-脱氢-12-O-(咪唑羰基)-2-苯甲酰基红霉素和1-氨基丙醇在极性溶剂中以1∶5～10的重量比例反应，合成中间体化合物I，即3-脱(己吡喃葡萄糖基)-3-氧-6-O-甲基-11-N-(3-羟基丙基)-11-N，12-O-环氨基甲酸酯-2′-苯甲酰基红霉素；(2)由中间体化合物I与芳基异氰酸酯在非质子性或弱质子性的溶剂中进行反应，从而合成化合物II，即3-脱(己吡喃葡萄糖基)-3-氧-6-O-甲基-10表-11-N-[3-[[(N-芳基)氨基甲酸酯基]丙基]]-11-N，12-O-环氨基甲酸酯-2’苯甲酰基红霉素；(3)将化合物II经过脱苯甲酰基反应合成化合物III
6.如权利要求5所述的化合物的制备方法，其中，所述的步骤(1)中极性溶剂为乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或N-甲基吡咯烷酮。
7.如权利要求5所述的化合物的制备方法，其中，所述的步骤(2)中非质子性溶剂为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、氯仿或四氢呋喃。
8.如权利要求5所述的化合物的制备方法，其中，步骤(3)还包括由化合物II在低级醇溶剂中合成化合物III，即3-脱(己吡喃葡萄糖基)-3-氧-6-O-甲基-10表-11-N-[3-[[(N-芳基)氨基甲酸酯基]丙基]]-11-N，12-O-环氨基甲酸酯-红霉素化合物的过程；所述的低级醇为C1-3的醇。
9.一种抗菌组合物，其中含有权利要求1-4任一项所述的大环内酯类抗生素的酮内酯化合物。
10.权利要求1-4任一项所述的大环内酯类抗生素的酮内酯化合物在制备抗菌药物中的用途。
全文摘要
本发明提供了一种大环内酯类抗生素的酮内酯化合物，该化合物具有式III的结构其中，R选自H、C
文档编号C07H17/08GK1676529SQ20051006627
公开日2005年10月5日 申请日期2005年4月25日 优先权日2005年4月25日
发明者刘浚, 郑忠辉, 金洁, 武燕彬 申请人:中国医学科学院医药生物技术研究所