专利名称：制备(z)－2－(2－氨基－4－噻唑)－2－羟基亚胺乙酸酯及其衍生物的方法
技术领域：
本发明是关于制备(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑)-2-羟基亚胺乙酸酯及其衍生物，特别是用氯气代替溴素完成卤代反应的方法。
背景技术：
在合成头孢氨噻肟酸、头孢去甲基氨噻肟酸、头孢噻利、头孢克肟、头孢地尼、头孢他啶、头孢曲松等母核功能性7-位侧链时都需要以(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑)-2-羟基亚胺乙酸酯或其衍生物作中间体。
关于(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑)-2-羟基亚胺乙酸酯及其衍生物的合成，已有较多国外专利进行报道(如US4202893；US4458072；DE 2812625；JP63126870)，合成路线按起始原料分大致有两类乙酰乙酸酯路线和4-氯代乙酰乙酸酯路线。例如， 上述反应路线(2)采用SO2Cl2作卤化剂，反应时间比较长，而且SO2Cl2用量需为被卤代物摩尔数的2倍以上，产生的废气多，生产上基本不用。反应路线(3)以4-氯代乙酰乙酸乙酯作原料，价格昂贵(一般高出乙酰乙酸乙酯4倍以上)，导致工业成本难以承受。由于溴素的活泼性较低，反应比较缓和，故国内外生产厂一般采用反应路线(1)(肟基是否进行烃化反应与产品种类有关)。反应路线(1)的缺点是所涉及的溴素分子量较大，单价昂贵，故生产成本偏高。若采用氯气替代溴素直接进行卤代反应，则一般情况下氯代反应速度较慢，而且多氯代副产物不易控制，(Z)-4-氯-2-羟基亚胺－乙酰乙酸酯及其衍生物的收率较低；另外，(Z)-4-氯-2-羟基亚胺-乙酰乙酸酯及其衍生物与硫脲反应速度较慢，(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑)-2-羟基亚胺乙酸酯或其衍生物的收率比用溴素反应时更低。
发明技术本发明的目的在于克服上述已有技术上的不足，提供一种生产成本有较大降低的(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑)-2-羟基亚胺乙酸酯及其衍生物的合成方法。
本发明提供的(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑)-2-羟基亚胺乙酸酯及其衍生物的合成方法，选择合适的溶剂、催化剂及反应温度使氯化反应变得温和，同时选用合适的相转移催化剂使得(Z)-4-氯-2-羟基亚胺-乙酰乙酸酯及其衍生物与硫脲反应速度加快，收率提高。
采用三步反应制备(Z)--2-(2-氨基-4-噻唑)-2-羟基亚胺乙酸酯，步骤如下 对于(Z)--2-(2-氨基-4-噻唑)-2-羟基亚胺乙酸酯的衍生物， 根据产品种类变化可以在氯代反应前对肟基进行相应的烃化反应；所述R1＝H；-CH2CH3；-CH3；-CH2COOCH3；-C(CH3)2COOC(CH3)3；-CH2Ph2等所述R2＝-CH3；-CH2CH3；-C(CH3)3；-CH2Ph2等；在步骤(B)中，合适的溶剂为质子溶剂或极性非质子溶剂；在步骤(B)中，合适的催化剂为有机碱溶剂或有机胺无机酸盐；在步骤(B)中，合适的反应温度为-70～80℃范围，优选温度为-20～40℃；在步骤(C)中，合适的相转移催化剂为季铵盐或聚乙二醇。
在步骤(B)中，合适的溶剂为质子溶剂和极性非质子溶剂，质子溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等的一种或几种混合。极性非质子溶剂包括酰胺类、亚砜类、腈类和醚类，酰胺类为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等的一种或两种混合，亚砜类如二甲基亚砜等，腈类如乙腈等，醚类为四氢呋喃、二氧六环、二甘醇单乙醚、二甘醇双乙醚等的一种或几种混合。
在步骤(B)中，合适的催化剂为有机胺和含氮杂环化合物及其无机酸盐、酰胺、N-卤代酰胺、肼类及其无机酸盐、酰肼或脲。
在步骤(B)中，合适的催化剂为有机胺，有机胺包括叔胺、仲胺、伯胺。有机胺为R1R2R3N，其中R1、R2、R3为氢、C1-C18的烷基、亚烷基或烯烃基，R1、R2、R3也可以为C5-C8的环烷基或环烯基，R1、R2、R3还可以为芳烃基。R1、R2、R3可以是相同基团，也可以是不同基团。举例说，叔胺类如三乙胺、三正丁胺、三辛胺、N，N-二甲基十二胺、N，N-二甲基十六胺、N，N-二甲基十八胺、N，N-二甲基环己胺、乌若托品、三乙烯二胺、N，N-二甲基苯胺等。仲胺类如二甲胺、二乙胺、二丙胺、二正丁胺、二硬脂胺、二乙烯三胺、环乙胺、环丙胺、环己亚胺、环庚亚胺、二环己胺等。伯胺类如一甲胺、一乙胺、一丙胺、异丙胺、正丁胺、异丁胺、仲丁胺、叔丁胺、己胺、癸胺、十二胺、十六胺、十八胺、乙二胺、1，2-丙二胺、1，4-丁二胺、1，6-己二胺、1，10-癸二胺、环己烯乙胺、苯胺等。
在步骤(B)中，合适的催化剂为含氮杂环化合物，含氮杂环化合物为吡咯、咪唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、喹啉、异喹啉、吲哚等的一种或几种混合。
在步骤(B)中，合适的催化剂为上述叔胺、仲胺、伯胺和含氮杂环化合物的无机酸盐，无机酸根为氯离子、溴离子、硫酸氢根、硫酸根、磷酸二氢根、磷酸氢根、磷酸根、硝酸根。
在步骤(B)中，合适的催化剂为酰胺类R1CONR2R3，其中R1为C1-C18的烷基、亚烷基或不饱和烃基，R1也可以为C5-C8的环烷基或环烯基，R1还可以为芳烃基；R2和R3可以是氢、C1-C6的烷基或亚烷基。R2、R3可以是相同基团，也可以是不同基团。举例说，酰胺类如甲酰胺、乙酰胺、丙酰胺、丁酰胺、异丁酰胺、十二酰胺、硬脂酰胺、N-甲基甲酰胺、N-甲基乙酰胺、N-硬脂酰基乙二胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二丁基乙酰胺、N，N-二乙基癸酰胺、亚甲基双十八酰胺、哑乙基双十八酰胺、N，N’-二甲基乙二酰胺、丁二酰亚胺、邻苯二甲酰亚胺、己内酰胺、庚内酰胺、十二内酰胺、N-甲基己内酰胺、吡咯烷酮等。
在步骤(B)中，合适的催化剂为N-卤代酰胺，N-卤代酰胺为N-卤代甲酰胺、N-卤代乙酰胺、N-卤代丁二酰亚胺、N-卤代邻苯二甲酰亚胺、三卤代异氰脲酸等的一种或几种混合，其中卤基为氯或溴。
在步骤(B)中，合适的催化剂为肼类及其无机酸盐，其中肼类为肼、一甲基肼、1，1-二甲基肼等的一种或几种混合，无机酸根为氯离子、溴离子、硫酸氢根、硫酸根、磷酸二氢根、磷酸氢根、磷酸根、硝酸根。
在步骤(B)中，合适的催化剂为酰肼，酰肼为甲酰肼、丁酰肼、N，N’-二甲酰肼、N-甲基二甲酰肼等的一种或几种混合。
在步骤(B)中，合适的催化剂为脲，脲为乙基脲、叔丁基脲、亚乙基脲、甲氧基异脲、氨基脲、N，N’-二甲脲、四甲基脲等的一种或几种混合。
在步骤(B)中，合适的反应温度为低温，范围为-70～80℃，优选温度为-20～40℃。
在步骤(C)中，合适的相转移催化剂为季铵盐，季铵盐为四甲基氯化铵、四甲基溴化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、苄基三乙基氯化铵(TEBA)、四乙基溴化铵等的一种或几种混合；合适的相转移催化剂也可以为聚乙二醇醚等。
在步骤(C)中，闭环反应温度为20～40℃。
本发明通过选择合适的溶剂、催化剂及反应温度，使氯代反应变得温和，而且所得4-氯-2-羟基亚胺-乙酰乙酸酯及其衍生物的含量在85％以上，二氯代物在8％以下。同时选用合适的相转移催化剂可使(Z)-4-氯-2-羟基亚胺-乙酰乙酸酯及其衍生物与硫脲反应速度加快，收率提高，从而达到明显降低生产成本的目的。
以下结合非限定性实施例，进一步说明本发明方法。
实施例1(A)(Z)-2-羟基亚胺-乙酰乙酸叔丁酯的制备三颈瓶带有搅拌、温度计和滴液管，外壁用冰盐。在三颈瓶中加入31.6g乙酰乙酸叔丁酯(0.2mol)、16.6亚硝酸钠(0.24mol)和200ml水，冷却到-15～-12℃下缓慢滴加15.0g冰乙酸(0.25mol)，2小时内滴完。薄层色谱板点样分析，待反应完全后用2×100ml乙酸乙酯萃取两遍。乙酸乙酯层用2×100ml饱和氯化钠溶液洗涤两次，油层用无水氯化钙干燥。过滤，减压回收乙酸乙酯溶剂，得36.5g(Z)-2-羟基亚胺-乙酰乙酸叔丁酯(高效液相色谱分析含量97％，0.189mol，收率为95.5％)(B)(Z)-4-氯-2-羟基亚胺-乙酰乙酸的制备将28.9g 2-羟基亚胺-乙酰乙酸叔丁酯(含量97％，0.15mol)、100ml甲醇与3ml三乙胺混合，在0℃、3小时内通入28.8g Cl2(0.4mol)，完毕后保温2小时，缓慢加入50ml水，静置分层，油层用无水硫酸镁干燥，过滤，将滤液降温到-20℃析晶，得到类白色晶体24g 4-氯代-2-羟基亚胺－乙酰乙酸(高效液相色谱分析含量92.2％，0.12mol，收率80％)。
(C)(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑)-2-羟基亚胺乙酸的制备将7g硫脲(0.09mol)、100ml甲醇和100ml水混合，再加入1g聚乙二醇醚400，温度20～25℃下1h内滴加完12g(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑)-2-羟基亚胺乙酸(含量92.2％，0.06mol，)，搅拌3小时，析出白色固体。得8g(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑)-2-羟基亚胺乙酸(高效液相色谱分析含量99.3％，0.043mol，收率71.6％)。
实施例2(A)(Z)-2-羟基亚胺-乙酰乙酸乙酯的制备加入130g乙酰乙酸乙酯(1.0mol)、82.8g亚硝酸钠(1.2mol)和1000g水，温度降到2℃，缓慢滴加184ml 29％硫酸(0.625mol)，滴加完毕后于8℃保温反应3小时。静置分取有机层。水层用乙酸乙酯提取，合并有机层和乙酸乙酯萃取物，用无水氯化钙干燥。过滤，减压回收溶剂，得150g 2-羟基亚胺－乙酰乙酸乙酯(高效液相色谱分析含量98％，0.92mol，收率92％)(B)4-氯代-2-羟基亚胺-乙酰乙酸乙酯的制备将16.3g 2-羟基亚胺-乙酰乙酸乙酯(含量98％，0.1mol)溶于200ml乙醇中，加入2ml甲酰胺，于15℃，缓慢通氯气，5小时后取样，高效液相色谱分析发现原料小于5％，作为反应终点。去油层减压回收溶剂、干燥，得油状20g 4-氯代-2-羟基亚胺-乙酰乙酸乙酯(高效液相色谱分析一氯代物含量86％，0.088mol，收率88％)。
(C)(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑)-2-羟基亚胺乙酸乙酯的制备将7.6g硫脲(0.1mol)、100ml甲醇和100ml水混合，再加入1g四丁基溴化铵，温度控制在20℃以下，缓慢滴加上述油状物20g 4-氯代-2-羟基亚胺-乙酰乙酸乙酯(含量86％，0.088mol)，滴加完毕，于35℃保温2小时，冷却到15℃，抽滤得到淡黄色固体18g(熔点185～190℃，高效液相色谱分析含量98.5％，0.083mol，收率94.3％)。
实施例3(A)(Z)-2甲氧亚胺-乙酰乙酸乙酯的制备将16.2g 2-羟基亚胺-3-氧代丁酸乙酯(含量98％，0.10mol)溶于150mL水和50mL甲醇中，于-5℃、1h内滴加完12.6g硫酸二甲酯(0.1mol)，然后降温至-10℃加入21.2g碳酸钠(0.2mol)，保温反应10小时，升温到室温，加水100mL，分层，用2×50mL乙酸乙酯萃取水层两次。合并有机层和乙酸乙酯萃取物，用无水硫酸镁干燥，过滤，将滤液减压回收溶剂，得16.9g 2-甲氧亚胺-乙酰乙酸乙酯(高效液相色谱分析含量97％，0.095mol，收率95％)。
(B)4-氯-2-甲氧亚胺-乙酰乙酸乙酯的制备将20g 2-甲氧亚胺－乙酰乙酸乙酯(含量97％，0.112mol)溶于甲醇200ml，再加入2ml吡啶，于0℃缓慢通氯气5小时，取样用高效液相色谱分析，将原料小于5％定为反应终点。缓慢加入50ml水，静置分层，用2×50mL乙酸乙酯萃取水层两次。合并有机层和乙酸乙酯萃取物，油层用无水无水硫酸镁干燥，过滤，减压回收溶剂，得23g油状4-氯-2-甲氧亚胺-乙酰乙酸乙酯(高效液相色谱分析一氯代物含量90％，0.099mol，收率88.3％)。
(C)(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑)-2-甲氧亚胺-乙酸乙酯的制备将7.6g硫脲(0.1mol)、100ml甲醇和100ml水混合，再加入1g四丁基氯化铵，温度控制在20℃以下，缓慢滴加23g(Z)-4-氯-2-甲氧亚胺-乙酰乙酸乙酯(含量90％，0.099mol)，滴加完毕后于35℃保温2小时，冷却到15℃，抽滤得到淡黄色固体18g(熔点＞180℃，高效液相色谱分析含量99％，0.077mol，收率77.8％)。
实施例4-7
改变氯代反应催化剂种类，催化剂用量为被氯代原料摩尔数的3-5％，其它操作方法完全与实施例1同，各步反应摩尔收率列表如下。
权利要求
1.、一种(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑)-2-羟基亚胺乙酸酯及其衍生物的合成方法，采用三步反应制备(Z)--2-(2-氨基-4-噻唑)-2-羟基亚胺乙酸酯，步骤如下 所述R1＝H；-CH2CH3；-CH3；-CH2COOCH3；-C(CH3)2COOC(CH3)3；-CH2Ph2；在步骤(B)中，合适的溶剂为质子溶剂或极性非质子溶剂；在步骤(B)中，合适的催化剂为有机胺和含氮杂环化合物及其无机酸盐、酰胺、N-卤代酰胺、肼类及其无机酸盐、酰肼或脲；在步骤(B)中，合适的反应温度为-70～80℃范围，优选温度为-20～40℃；在步骤(C)中，合适的相转移催化剂为季铵盐或聚乙二醇。
2.根据权利要求1(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑)-2-羟基亚胺乙酸酯及其衍生物的合成方法，其特征是对于(Z)--2-(2-氨基-4-噻唑)-2-羟基亚胺乙酸酯的衍生物， 根据产品种类变化可以在氯代反应之前对肟基进行相应的烃化反应，R2＝-CH3；-CH2CH3；-C(CH3)3；-CH2Ph2。
3.根据权利要求1所述(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑)-2-羟基亚胺乙酸酯及其衍生物的合成方法，其特征是所述质子溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇中的-种或几种混合。
4.根据权利要求1所述(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑)-2-羟基亚胺乙酸酯及其衍生物的合成方法，其特征是所述极性非质子溶剂酰胺、亚砜、腈或醚，酰胺类溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺的一种或两种混合；亚砜类溶剂为二甲基亚砜；腈类溶剂为乙腈，醚类溶剂为四氢呋喃、二氧六环、二甘醇单乙醚、二甘醇双乙醚的一种或几种混合。
5.根据权利要求1所述(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑)-2-羟基亚胺乙酸酯及其衍生物的合成方法，其特征是所述的氯化反应催化剂为有机胺R1R2R3N，其中R1、R2、R3为C1-C18的氢、烷基、亚烷基或烯烃基，R1、R2、R3也可以为C5-C8的环烷基或环烯基，R1、R2、R3还可以为芳烃基。R1、R2、R3可以是相同基团，也可以是不同基团。
6.根据权利要求1所述(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑)-2-羟基亚胺乙酸酯及其衍生物的合成方法，其特征是所述的氯化反应催化剂为含氮杂环化合物，含氮杂环化合物为吡咯、咪唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、喹啉、异喹啉、吲哚的一种或几种混合。
7.根据权利要求1所述(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑)-2-羟基亚胺乙酸酯及其衍生物的合成方法，其特征是所述的氯化反应催化剂为权利要求5、6所述有机胺和含氮杂环化合物的无机酸盐，无机酸根为氯离子、溴离子、硫酸氢根、硫酸根、磷酸二氢根、磷酸氢根、磷酸根、硝酸根。
8.根据权利要求1所述(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑)-2-羟基亚胺乙酸酯及其衍生物的合成方法，其特征是所述的氯化反应催化剂为酰胺R1CONR2R3，其中R1为C1-C18的烷基、亚烷基或不饱和烃基，R1也可以为C5-C8的环烷基或环烯基，R1还可以为芳烃基；R2和R3可以是氢、C1-C6的烷基或亚烷基。R2、R3可以是相同基团，也可以是不同基团。
9.根据权利要求1所述(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑)-2-羟基亚胺乙酸酯及其衍生物的合成方法，其特征是所述的氯化反应催化剂为N-卤代酰胺，N-卤代酰胺为N-卤代甲酰胺、N-卤代乙酰胺、N-卤代丁二酰亚胺、N-卤代邻苯二甲酰亚胺、三卤代异氰脲酸等的一种或几种混合，其中卤基为氯或溴。
10.根据权利要求1所述(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑)-2-羟基亚胺乙酸酯及其衍生物的合成方法，其特征是所述的相转移催化剂季铵盐为四甲基氯化铵、四甲基溴化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、苄基三乙基氯化铵(TEBA)、四乙基溴化铵的一种或几种。
全文摘要
本发明是关于(Z)－2－(2－氨基－4－噻唑)－2－羟基亚胺乙酸酯及其衍生物的合成方法，尤其涉及氯气和(Z)－2－羟基亚胺－乙酰乙酸酯及其衍生物反应制备(Z)－4－氯－2－羟基亚胺－乙酰乙酸酯及其衍生物(I)，其特征是选择合适的溶剂、催化剂和反应温度使氯化反应变得温和，同时选用合适的相转移催化剂使(Z)－4－氯－2－羟基亚胺－乙酰乙酸酯及其衍生物与硫脲之间的成环反应速度加快，收率提高。采用三步反应制备(Z)－2－(2－氨基－4－噻唑)－2－羟基亚胺乙酸酯(II)，以氯气替代溴素作卤化剂，明显降低了生产成本。R
文档编号C07D277/00GK1709879SQ200510049999
公开日2005年12月21日 申请日期2005年6月8日 优先权日2005年6月8日
发明者任红阳, 厉昆, 陈亮 申请人:浙江普洛化学有限公司