专利名称：3－位手性羟基被保护的3，4－二羟基丁酸酯及其制备方法
技术领域：
本发明涉及的是一种医药技术领域的化合物及其制备方法，具体地说，是3-位手性羟基被保护的3，4-二羟基丁酸酯及其制备方法。
背景技术：
R(S)-3，4-二羟基丁酸酯及其羟基被保护的衍生物是手性化合物的重要中间体。它们是神经抑制剂R-GABOB、脑代谢改进剂(S)-Oxiracetam等的关键中间体。最重要的是作为新型他汀类药物的关键中间体，由于他汀类药物如Atorvastatin等具有降血脂的作用，抗HMG-COA酶阻聚功能，因此目前已被广泛应用于降血脂药物的合成中。目前有报道一些生物方法也同样涉及R(S)-3，4-二羟基丁酸酯的合成。如用碳水化合物制得(S)-3，4-二羟基丁酸酯，是通过对4-位含葡萄糖取代基的碳水化合物如4-O-甲基-(D)-葡萄糖、麦芽糖、直链淀粉、Cellulose乳糖用碱降解，形成二羰基化合物，二羰基化合物再与碱反应形成(S)-3，4-二羟基丁酸，但此反应工艺收率极低。用生物方法制得R(S)-3，4-二羟基丁酸酯产率极低，提取纯化困难，不适合工业化生产。
经对现有技术文献的检索发现，文献[Tetrahedron lett 2545-2548(Vol.31)，四面体通讯]报道了保护3，4-二羟基丁酸酯中的4位羟基成醚，利用R(S)-3，4-二羟基丁酸酯合成他汀类等药物过程中，涉及对该中间体的3、4位羟基进行选择性保护的描述，经一系列反应后，再对被保护的羟基解保护从而得到最终产品，由于该中间体的3、4-位羟基属伯、仲醇间的竞争反应，在他们间进行选择性保护反应，对保护基团、反应条件的选择要求极为苛刻，同时不可避免地会产生副产物从而降低反应收率。美国专利U.S.Pat.No.5,808,107，(Process for the preparation of hydroxy substituted gammabutyrolactones)，其中涉及(S)-3，4-二羟基丁酸甲酯作为合成3-羟基-γ-丁酸内酯的中间产物，控制还原剂LiCl/NaBH4的量来控制此反应进程，使二酯其中一个位置上的酯还原成羟基。同样的内容也记载在Chem.Lett.，化学通讯1389-1392(1984)。以上方法需控制还原剂的用量进行选择性还原，反应终点极难控制，不适合工业生产。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中的不足，提供一种3-位手性羟基被保护的3，4-二羟基丁酸酯及其制备方法，使化合物可以作为合成为R(S)-3，4-二羟基丁酸酯等他汀类药物的合成中间体；在合成R(S)-3，4-二羟基丁酸酯和生成手性羟基被保护的R(S)-3，4-二羟基丁酸酯时，能够有效地进行选择性反应，较好地提高了反应收率。
本发明是通过以下技术方案实现的，本发明3-位手性羟基被保护的3，4-二羟基丁酸酯，结构是 R表示C1-C5直链或有支链的烷基、被芳香基取代的C1-C5烷基、芳香基或带取代基的芳香基。
本发明3-位手性羟基被保护的3，4-二羟基丁酸酯的制备方法，具体步骤如下①将环合内酯酸(I)的4-位羧酸与醇成酯(II)；步骤①将环合内酯酸与醇在H+条件下进行酯化反应，使环合苹果酸4-位羧酸成酯。
在所述的酯化反应中的醇ROH，R为C1-C5直链或有支链的烷基、被芳香基取代的C1-C5烷基、芳香基或带取代基的芳香基；酯化反应环合苹果酸与醇的摩尔比为1∶1-10。
②然后用锌粉在酸性条件下水解内酯环形成受保护的α-羟基酸(III)；
步骤②具体是在弱酸性条件下，锌粉催化水解开环反应得到手性羟基被保护的R(S)-3-(2，2-二氯)乙烯氧基-4-羧酸-1-丁酸酯。
所述的锌粉催化水解开环反应，其使用的酸可为1％-100％冰乙酸，0.1-2.0N HCL以及其他有机酸和无机酸；锌粉与内酯比例为1-20∶1；该水解反应温度控制在-10℃至100℃之间进行；反应时间控制在1-24小时。
③最后用BH3选择性还原羧酸成羟基，得到目标产物(IV)的一条合成工艺路线，所述的合成工艺路线如下 步骤③最后用BH3选择性还原羧酸成羟基，是指最后在有机溶剂中，N2保护下，用BH3作还原剂对羧酸进行选择性还原反应，得到目标产物3-位手性羟基被保护的3，4-二羟基丁酸酯即R(S)-3-(2，2-二氯乙烯氧基)-4-羟基丁酸酯。
所述的还原反应，其使用的有机溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯、乙醚、CH2Cl2、CHCl3、CCl4、醇、有机碱；反应温度控制在-20-100℃；反应时间控制在0.5-24小时，该反应须在N2保护下进行，反应物与硼烷的配比1∶1-10。
本发明整个合成路线简单、易行，适合工业化生产，每一合成步骤中都考虑到了对不同基团的保护和避免相同基团的选择性竞争反应而降低反应收率，而且通过该路线可直接得到3-位手性羟基被保护的R(S)-3，4-二羟基丁酸及其衍生物，对进一步他汀类药物的合成极其有利，不需要对3，4-位羟基进行选择性保护，整个反应过程大大简化，工业化过程中利于降低成本，利用本合成工艺使反应收率提高。
具体实施例方式
下面通过实施例对本发明进一步说明，以便更好理解本发明，但不限制本
2、酯化将上述环合苹果酸(I)5.3g(0.02mol)及5mlCH2CL2，搅拌分散后，加入2g(0.6mol)CH3OH，0.5mlH2SO4(浓)，搅拌溶解后，升温至回流，回流反应6小时后，真空除溶剂及甲醇，然后用50ml冰水稀释，搅拌30分钟，用NaHCO3饱和溶液调节PH至中性，过滤，滤饼用水洗至中性，干燥，得白色固体(II)5.1g，收率90％mp.℃。HNMR[CDCl3，ppm3.03(m，2H)；3.75(s，3H)；4.85(m，1H)；5.90(s，1H)]。
3、水解将上述环合苹果酸甲酯(II)5.0g(0.0177mol)，加入30ml 100％CH3COOH，搅拌至全部溶解，然后室温中慢慢加入2.0g(0.03mol)锌粉，搅拌反应24小时，过滤，真空除溶剂后，得浓缩物，然后加入20ml 1N盐酸，室温搅拌溶解，过滤，滤液用乙醚萃取后，水洗至PH不变，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，真空除溶剂后得浓缩液即(III)2.4g，收率91％。HNMR[CDCl3，ppm2.95(m，2H)；3.75(s，3H)；4.75(m，1H)；6.67(s，1H)；9.09(s，1H)]。
4、还原在500ml四口烧瓶中，加入250ml无水THF及(III)，磁力搅拌至溶解，N2保护下，冰水浴冷却至0℃，滴加BH3-THF(0.1mol/100ml，Acros)50ml，T-20-0℃，20分钟滴加完毕，搅拌反应1小时，升温至20-30℃，搅拌反应1小时，升温至50-60℃，在50-60℃保温3小时后，停加热，冷却至20℃，滴加100ml冰水稀释后，真空除THF溶液，用乙醚萃取，有机相用饱和NaHCO3溶液中和，洗涤2次，再用水洗两次，无水Na2SO4干燥，过滤，真空除乙醚，得到(IV)1.4g，收率64.5％。HNMR[CDCl3，ppm2.65(dd，2H)；3.7(dd，1H)；3.69(s，1H)；4.29(m，1H)；6.7(s，1H)]。
实施例二(S)-3，4-二羟基丁酸苯甲酯的合成1、L-苹果酸的环合参照实例一制得。
2、酯化将5.3g(0.02mol)(I)及20mlCH2Cl2，搅拌溶解后，加入6.5g(0.06mol)苯甲醇，0.5mlH2SO4(浓)，搅拌溶解后，升温至回流，回流反应6小时后，真空除溶剂，然后用50ml冰水稀释，有大量白色固体产生，用NaHCO3饱和溶液调节PH至中性，过滤，滤饼用水洗至中性，干燥，得白色固体(II)6g，收率85％ mp.℃。HNMR[CDCl3，ppm3.04(m，2H)；4.87(m，1H)；5.18(q，2H)；5.57(s，1H)；7.38(m，5H)]。
3、水解将上述环合苹果酸苯甲酯(II)6.0g(0.017mol)，加入40ml2NHCl及5mlTHF，搅拌中加热至40℃溶解，然后冷却至室温，在室温中慢慢加入1.15g(0.017mol)锌粉，室温搅拌反应3小时，过滤，真空除溶剂后，得浓缩物，然后加入50ml水稀释，室温搅拌溶解，用乙醚萃取后，用无水Na2SO4干燥，过滤，真空除溶剂后得浓缩液，用CH2Cl2及甲醇梯度洗脱，得苹果酸苯甲酯即(III)3.0g，收率79％。HNMR[CDCl3，ppm3.0(m，2H)；4.76(dd，1H)；5.19(d，2H)；6.65(s，1H)；7.36(m，5H)]。
4、还原在500ml四口烧瓶中，加入(III)及300mlTHF(无水)，磁力搅拌至溶解，N2保护下，冰水浴冷却至0℃，滴加BH3-THF(0.1mol/100ml，Acros)40ml，T0-10℃，20分钟滴加完毕，撤去冰水浴，用水浴搅拌反应1小时，升温至50℃，在50-60℃保温3小时后，停加热，冷却至20℃，滴加100ml冰水稀释后，真空除THF溶液，水溶液用乙醚反复萃取，有机相用饱和NaHCO3溶液中和分层，用饱和NaHCO3溶液洗涤2次，再用水洗两次，无水Na2SO4干燥，过滤，真空除乙醚，得到(IV)1.8g，收率68.5％。HNMR[CDCl3，ppm2.75(m，2H)；3.75(m，2H)；4.32(m，1H)；5.15(s，2H)；6.67(s，1H)；7.35(m，5H)]。
实施例三(S)-3，4-二羟基丁酸苯甲酯的合成1、L-苹果酸的环合参照实例一制得。
2、酯化将5.3g(0.02mol)(I)及20mlCH2CL2，搅拌溶解后，加入2.2g(0.02mol)苯甲醇，0.5mlH2SO4(浓)，搅拌溶解后，升温至回流，回流反应6小时后，真空除溶剂，然后用50ml冰水稀释，有大量白色固体产生，用NaHCO3饱和溶液调节PH至中性，过滤，滤饼用水洗至中性，干燥，得白色固体(II)6g，收率85％ mp.℃。HNMR[CDCl3，ppm3.04(m，2H)；4.87(m，1H)；5.18(q，2H)；5.57(s，1H)；7.38(m，5H)]。
3、水解将上述环合苹果酸苯甲酯(II)6.0g(0.017mol)，加入50ml 1％CH3COOH及5mlTHF，搅拌中加热至40℃溶解，然后冷却至室温，在室温中慢慢加入23g(0.35mol)锌粉，室温搅拌反应1小时，过滤，真空除溶剂后，得浓缩物，然后加入50ml水稀释，室温搅拌溶解，用乙醚萃取后，用无水Na2SO4干燥，过滤，真空除溶剂后得浓缩液，用CH2CL2及甲醇梯度洗脱，得苹果酸苯甲酯即(III)3.0g，收率79％。HNMR[CDCl3，ppm3.0(m，2H)；4.76(dd，1H)；5.19(d，2H)；6.65(s，1H)；7.36(m，5H)]。
4、还原在500ml四口烧瓶中，加入(III)及300mlTHF(无水)，磁力搅拌至溶解，N2保护下，冰水浴冷却至0℃，滴加BH3-THF(0.1mol/100ml，Acros)130ml，T0-10℃，20分钟滴加完毕，撤去冰水浴，用水浴搅拌反应1小时，升温至50℃，在50-60℃保温3小时后，停加热，冷却至20℃，滴加100ml冰水稀释后，真空除THF溶液，水溶液用乙酸乙酯反复萃取，有机相用饱和NaHCO3溶液中和分层，用饱和NaHCO3溶液洗涤2次，再用水洗两次，无水Na2SO4干燥，过滤，真空除乙酸乙酯，得到(IV)1.85g，收率70.4％。HNMR[CDCl3，ppm2.75(m，2H；3.75(m，2H)；4.32(m，1H)；5.15(s，2H)；6.67(s，1H)；7.35(m，5H)；)。
权利要求
1.一种3-位手性羟基被保护的3，4-二羟基丁酸酯，其特征在于，结构是 R表示C1-C5直链或有支链的烷基、被芳香基取代的C1-C5烷基、芳香基或带取代基的芳香基。
2.一种如权利要求1所述的3-位手性羟基被保护的3，4-二羟基丁酸酯的制备方法，其特征在于，具体步骤如下①将环合内酯酸(I)的4-位羧酸与醇成酯(II)；②然后用锌粉在酸性条件下水解内酯环形成受保护的α-羟基酸(III)；③最后用BH3选择性还原羧酸成羟基，得到目标产物(IV)的一条合成工艺路线，所述的合成工艺路线如下
3.根据权利要求书2所述的3-位手性羟基被保护的3，4-二羟基丁酸酯的制备方法，其特征是步骤①将环合内酯酸与醇在H+条件下进行酯化反应，使环合苹果酸4-位羧酸成酯。
4.根据权利要求书3所述的3-位手性羟基被保护的3，4-二羟基丁酸酯的制备方法，其特征是，在所述的酯化反应中的醇ROH，R为C1-C5直链或有支链的烷基、被芳香基取代的C1-C5烷基、芳香基或带取代基的芳香基；酯化反应环合苹果酸与醇的摩尔比为1∶1-10。
5.根据权利要求书2所述的3-位手性羟基被保护的3，4-二羟基丁酸酯的制备方法，其特征是，步骤②具体是在弱酸性条件下，锌粉催化水解开环反应得到手性羟基被保护的R(S)-3-(2，2-二氯)乙烯氧基-4-羧酸-1-丁酸酯。
6.根据权利要求书5所述的3-位手性羟基被保护的3，4-二羟基丁酸酯的制备方法，其特征是，所述的锌粉催化水解开环反应，其使用的酸可为1％-100％冰乙酸，0.1-2.0N HCL以及其他有机酸和无机酸；锌粉与内酯比例为1-20∶1；该水解反应温度控制在-10℃至100℃之间进行；反应时间控制在1-24小时。
7.根据权利要求书2所述的3-位手性羟基被保护的3，4-二羟基丁酸酯的制备方法，其特征是，步骤③最后用BH3选择性还原羧酸成羟基，是指最后在有机溶剂中，N2保护下，用BH3作还原剂对羧酸进行选择性还原反应，得到目标产物3-位手性羟基被保护的3，4-二羟基丁酸酯即R(S)-3-(2，2-二氯乙烯氧基)-4-羟基丁酸酯。
8.根据权利要求书7所述的3-位手性羟基被保护的3，4-二羟基丁酸酯的制备方法，其特征是，所述的还原反应，其使用的有机溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯、乙醚、CH2Cl2、CHCl3、CCl4、醇、有机碱；反应温度控制在-20-100℃；反应时间控制在0.5-24小时，该反应须在N2保护下进行，反应物与硼烷的配比1∶1-10。
全文摘要
一种医药技术领域的3－位手性羟基被保护的3，4－二羟基丁酸酯，结构是(Ⅳ)，R表示C
文档编号C07C67/30GK1762975SQ20051002949
公开日2006年4月26日 申请日期2005年9月8日 优先权日2005年9月8日
发明者毛振民, 刘兰芳 申请人:上海交通大学