专利名称：多烯紫杉醇三水物的制备方法
技术领域：
本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及多烯紫杉醇三水物的制备方法。
背景技术：
多烯紫杉醇是第一个半合成的紫杉类药物，已在欧美上市。
多烯紫杉醇对多种肿瘤细胞都有抗癌活性，其中包括乳腺癌，非小细胞肺癌和其它恶性肿瘤如前列腺癌、食道癌以及头部恶性肿瘤等。是治疗转移性乳腺癌的最有效的单药之一。
多烯紫杉醇可促进微管蛋白装配成微管并抑制其解聚，还具有较好的生物利用度，更高的细胞内浓度，更长的细胞内潴留时间。
多烯紫杉醇化学名5β，20-环氧-[1β，2α，4α，7β，10β，13α-六羟基-紫杉-11烯-9-酮-4乙酸脂-2-苯甲酸脂-13-[(2′R，3′S)-N-叔丁氧羰基-3′-苯基异丝胺酸脂]三水合物。
多烯紫杉醇是第二代紫杉烷类抗癌药物，其细胞作用机理与紫杉醇相同，但多烯紫杉醇(Docetaxel)以其增加的水溶性及优异的抗癌广谱性日益受到人们的关注。多烯紫杉醇三水合物的作用机制是加强微管蛋白聚合作用和抑制微管解聚作用，导致形成稳定的非功能性微管束，因而破坏肿瘤细胞的有丝分裂。它在细胞内浓度比紫杉醇高3倍，并在细胞内滞留时间长，因而在体外试验中比紫杉醇的抗肿瘤活性大。在体内试验中，对小鼠的结肠癌、乳腺癌、肺癌、卵巢肿瘤移植物等有效。对顺铂、足叶乙苷、5Fu、或紫杉醇耐药的细胞株，并且具有不产生交叉耐药的特点。
据中国专利95193984.x报道，多烯紫杉醇三水物比其无水物稳定，故在生产原料药时增加一步结晶反应，反应溶剂选择具有1-3个碳原子的醇和水。
但本发明人在实验过程中发现，使用醇类溶剂进行结晶时，将无水物溶解时需要升温，而且多烯在醇类溶剂中的稳定性不好，例如在40℃左右的条件下，放置5个小时左右，已产生了1.47％的杂质点，影响了稳定性。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述方法的不足之处，设计一种改进的制备方法。
本发明提供了一种多烯紫杉醇三水物的制备方法，本发明的方法采用了四氢呋喃和水混合物精制三水物，该方法为将HPLC纯度大于99％的多烯无水物用18-22倍体积的二氯甲烷溶解，再加入重蒸馏的约18-22倍体积的四氢呋喃，然后在25-35℃0.08MPa真空度条件下浓缩除去二氯甲烷，升温到40-50℃，在搅拌的条件下快速滴加四氢呋喃0.7-0.9倍体积的纯化水，加完后将反应瓶置于2-8℃的冰箱中冷藏放置2-3个小时，再继续将体系置于-20℃左右的冰箱中冷冻保存3-4个小时，然后在35-45℃0.09MPa真空度的条件下真空浓缩除去四氢呋喃，抽滤，将滤饼至于0.095MPa真空度条件下，35-45℃，相对湿度为60-75％，恒温恒湿干燥，干燥12-24小时，得到多烯紫杉醇三水物，收率为104.2％。水分经卡尔菲休试剂检测为6.46％，符合检测要求。
采用本发明得到的多烯三水物采用热解重量分析和差热分析证实按该方法得到的是三水物。在65-130℃之间的质量损失为6.67％，这与反应物含有三个结晶水是一致的，同时产品的溶剂残留符合ICH规定。
本发明的方法具有下列优点1、操作简单，由于多烯三水物是采用缓慢析晶方法，因此形成的晶体颗粒比较大，抽滤比较容易，而且表面的吸附水较少，因此缩短了干燥时间，从而减少了热对多烯产品的破坏。
2、由于四氢呋喃对多烯产品的溶解度比较小，是多烯类产品培养单晶的首选溶剂，精制的收率比较高，达到104％左右，而其它方法的收率为80％-90％。
3、本发明方法得到的产品稳定性好，在40℃，相对湿度为75％，18个月情况下，此三水物没有任何改变，同时在60℃条件下放置30天产品纯度没有任何变化，稳定性好。
具体实施例方式实例1将HPLC纯度大于99％的多烯无水物86克用1720ml的二氯甲烷溶解，然后在加入重蒸过的1720ml体积的四氢呋喃，然后在30℃0.08MPa真空度条件下将二氯甲烷浓缩掉，然后升温到45℃，搅拌的条件下快速滴加入1376ml体积的纯化水，然后将体系置于2-8℃的冰箱中冷藏放置2个小时，然后继续将体系置于-20℃左右的冰箱中冷冻保存3个小时，然后在40℃0.09MPa真空度的条件下真空浓缩掉四氢呋喃，抽滤，将滤饼至于0.095MPa真空度条件下，40℃，恒温恒湿干燥，相对湿度为60-75％，干燥18小时，得到多烯紫杉醇三水物89.35克，收率为103.9％。水分经卡尔菲休试剂检测为6.52％。
实例2将HPLC纯度大于99％的多烯无水物59克，用1180ml体积的二氯甲烷溶解，然后在加入重蒸过的1180ml体积的四氢呋喃，然后在30℃0.08MPa真空度条件下将二氯甲烷浓缩掉，然后升温到45℃，搅拌的条件下快速滴加入四氢呋喃0.5倍体积的纯化水，然后加入少量多烯三水物晶种到体系微浑浊为止，将体系置于2-8℃的冰箱中冷藏放置2个小时，然后继续将体系置于-20℃左右的冰箱中冷冻保存3个小时，然后在40℃0.09MPa真空度的条件下真空浓缩掉四氢呋喃，抽滤，将滤饼至于0.095MPa真空度条件下，40℃，恒温恒湿干燥，相对湿度为60-75％，干燥16小时，得到多烯紫杉醇三水物61.66克，收率为104.5％。水分经卡尔菲休试剂检测为6.52％。
权利要求
1.一种多烯紫杉醇三水合物的制备方法，其特征在于该方法为将HPLC纯度大于99％的多烯无水物用18-22倍体积的二氯甲烷溶解，再加入重蒸过的18-22倍体积的四氢呋喃，然后在25-35℃0.08MPa真空度条件下浓缩除去二氯甲烷，升温到40-50℃，在搅拌的条件下快速滴加入四氢呋喃0.7-0.9倍体积的纯化水，加完后将反应瓶置于2-8℃的冰箱中冷藏放置2-3个小时，再继续将体系置于-20℃左右的冰箱中冷冻保存3-4个小时，然后在35-45℃0.09MPa真空度的条件下真空浓缩除去四氢呋喃，抽滤，将滤饼至于0.095MPa真空度条件下，35-45℃，相对湿度为60-75％，恒温恒湿干燥，干燥12-24小时，得到多烯紫杉醇三水物。
全文摘要
本发明提供了一种多烯紫杉醇三水合物的制备方法，该方法采用四氢呋喃和水混合物精制多烯紫杉醇三水合物，收率高、产品稳定性好，操作简便，宜于规模化生产。
文档编号C07D305/14GK1854132SQ200510025580
公开日2006年11月1日 申请日期2005年4月29日 优先权日2005年4月29日
发明者俞迪虎 申请人:上海奥锐特国际贸易有限公司