专利名称：4－氨基－1－(2－羟甲基－1,3－氧硫杂环戊烷－5－基)－2(1h)－嘧啶酮的制备方法
技术领域：
本发明属药物化学领域，是4-氨基-1-(2-羟甲基-1，3-氧硫杂环戊烷-5-基)-2(1H)-嘧啶酮顺式-(±)-体(I)和反式-(±)-体(II)的制备新方法。
背景技术4-氨基-1-(2-羟甲基-1，3-氧硫杂环戊烷-5-基)-2(1H)-嘧啶酮顺式消旋体(I)和反式消旋体(II)是脱氧胞嘧啶核苷类抗病毒药物——拉米夫定(Lamivudine)的两种几何异构体，可用来制备拉米夫定及其衍生物。美国专利5047407(US 5,047,407)描述了以苯甲酰氧基乙醛和巯基乙缩醛为起始原料，经对甲苯磺酸催化环合，得2-苯甲酰氧甲基-5-乙氧基-1，3-氧硫杂环戊烷；在氩气保护下，此环合物与硅烷化胞嘧啶于二氯乙烷中经三甲基硅基三氟甲磺酸酯(TMSTf)催化，回流反应3天，得2-苯甲酰氧甲基-5-胞嘧啶-1’-基-1，3-氧硫杂环戊烷混合物；乙酰化后经柱层析分离，得顺式和反式异构体；再经氨的甲醇溶液氨解，得I和II。美国专利5466806(US5,466,806)和Chinese Chemical Letters 2001，12(6)487～488描述了以苯甲酰氧基乙醛和2，5-二羟基-1，4-二噻烷为起始原料，对甲苯磺酸催化环合后与乙酰氯反应，经柱层析分离，得2-苯甲酰氧甲基-5-乙酰氧基-1，3-氧硫杂环戊烷；此中间体在在氩气保护下，经三甲基碘硅烷或无水四氯化锡催化，与硅烷化N-乙酰胞嘧啶偶合，偶合物经柱层析分离，得顺式和反式异构体；再经氨解或K2CO3水解脱保护后柱层析分离，得I和II。上述制备I和II的方法都存在诸多不足之处制备成本高，如巯基乙缩醛、三甲基硅基三氟甲磺酸酯、三甲基碘硅烷、无水四氯化锡等原料价昂不易得；反应步骤多，总收率较低；反应条件苛刻，一些步骤需绝对无水和绝氧；反应操作及后处理繁琐，需多次柱层析纯化；制备过程中环境污染严重等。
发明内容
本发明的目的在于提供一种顺式-(±)和反式-(±)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1，3-氧硫杂环戊烷-5-基)-2(1H)-嘧啶酮的制备新方法，该方法以苯甲酰氧基乙醛为起始原料，与2，5-二羟基-1，4-二噻烷环合，得2-苯甲酰氧甲基-5-羟基-1，3-氧硫杂环戊烷，经卤代后与硅烷化的N-乙酰胞嘧啶偶合，偶合物经分离得顺式-(±)体和反式-(±)体后，脱去保护基得顺式和反式-(±)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1，3-氧硫杂环戊烷-5-基)-2(1H)-嘧啶酮。
本发明提出的制备顺式和反式-(±)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1，3-氧硫杂环戊烷-5-基)-2(1H)-嘧啶酮方法，以价廉易得的苯甲酰氧基乙醛和2，5-二羟基-1，4-二噻烷环合为起始原料，其合成路线如下 其中，X为Cl、Br、I；
对于上述合成路线，其具体步骤为a)以苯甲酰氧基乙醛与2，5-二羟基-1，4-二噻烷缩合，得2-苯甲酰氧甲基-5-羟基-1，3-氧硫杂环戊烷(III)。
b)由步骤a)得到的化合物(III)经Vilsmeier试剂卤代，得2-苯甲酰氧甲基-5-卤代-1，3-氧硫杂环戊烷(IV)。
c)由步骤b)得到的化合物(IV)与硅烷化的N-乙酰胞嘧啶(V)在碱性条件下偶联，生成顺式和反式-(±)-2-苯甲酰氧甲基-5-(N4’-乙酰胞嘧啶-1’-基)-1，3-氧硫杂环戊烷混合物(VI)。
d)由步骤c)得到的顺/反式混合物(VI)经分离，得顺式-(±)偶合物(VII)和反式-(±)偶合物(VIII)。
e)由步骤d)得到的化合物(VII)和(VIII)经氨解反应生成顺式或反式-(±)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1，3-氧硫杂环戊烷-5-基)-2(1H)-嘧啶酮。
本合成方法的各步骤具体描述如下步骤a)在酸催化下，苯甲酰氧基乙醛和2，5-二羟基-1，4-二噻烷在合适溶剂中回流进行缩合反应，反应结束后，减压蒸除溶剂，得2-苯甲酰氧甲基-5-羟基-1，3-氧硫杂环戊烷(III)；其中，苯甲酰氧基乙醛和2，5-二羟基-1，4-二噻烷的摩尔配比为1∶0.5～0.6，优选摩尔配比为1∶0.5；合适的溶剂可为苯、正庚烷、甲苯，其优选溶剂为甲苯；酸性催化剂可为对甲苯磺酸、苯磺酸、乙酸和硫酸，优选催化剂为对甲苯磺酸，与原料的摩尔投料比为0.01～0.05/1，优选摩尔投料比为0.03/1；反应时间为6～10小时，优选反应时间为7～9小时。
步骤b)将化合物(III)、N，N-二甲基甲酰胺和卤化剂溶于合适溶剂中，于适当温度进行卤代反应，得2-苯甲酰氧甲基-5-卤代-1，3-氧硫杂环戊烷(IV)，此中间体不需分离直接用于下步反应；其中，(III)和N，N-二甲基甲酰胺、卤化剂的摩尔配比为1∶1～1.5∶1～1.5，优选摩尔配比为1∶1.1∶1.1；卤化剂可为亚硫酰氯、硫酰氯、三氯化磷、五氯化磷、草酰氯和三溴化磷，优选亚硫酰氯；合适的溶剂可为苯、氯仿、二氯甲烷、甲苯，优选溶剂为二氯甲烷；反应温度控制在0～25℃，最好是10～20℃；反应时间为2～3小时。
步骤c)N-乙酰胞嘧啶、六甲基二硅氮烷和催化剂混合后，在无水溶剂中回流反应至固体完全溶解，即得硅烷化N-乙酰胞嘧啶(V)溶液。其中，N-乙酰胞嘧啶与化合物(IV)的摩尔配比为1∶1；硅烷化反应中合适的催化剂可为硫酸铵、甲磺酸和对甲苯磺酸，最好是硫酸铵；反应原料的摩尔配比为1∶1.1∶0.02；合适的溶剂可为苯、氯仿、二氯甲烷、甲苯，其优选溶剂为二氯甲烷。
在制得的N-乙酰胞嘧啶溶液中加入有机碱和催化量KI，在回流温度下滴加入2-苯甲酰氧甲基-5-卤代-1，3-氧硫杂环戊烷(IV)的溶液，然后回流搅拌反应4～20小时，即得顺/反式混合物(VI)。其中所用有机碱可为三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶，优选有机碱为三乙胺；该有机碱用量与N-乙酰胞嘧啶的摩尔配比为1.0～1.5∶1，优选摩尔配比为1.1∶1。
步骤d)化合物(VI)在适当溶剂中重结晶或经柱层析分离，得顺式-(±)偶合物(VII)和反式-(±)偶合物(VIII)；其中，重结晶溶剂可为低分子量的醇如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇，优选溶剂为乙醇；柱层析分离的洗脱液可为乙酸乙酯/甲醇、氯仿/甲醇混合液，其配比为50～99∶50～1(v/v)；优选洗脱液为乙酸乙酯/甲醇，配比为50∶1(v/v)。
步骤e)将顺式-(±)偶合物(VII)或反式-(±)偶合物(VIII)分别与适量氨和有机溶剂混合，经氨解反应得顺式或反式-(±)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1，3-氧硫杂环戊烷-5-基)-2(1H)-嘧啶酮(I)；其中，所用氨可为氨气、液氨或浓氨水，优选氨试液为浓氨水；合适的有机溶剂可为低分子量的醇如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇和低分子量的酮如丙酮、丁酮、甲基异丙基酮，优选溶剂为乙醇和甲醇；氨解反应温度可为0～80℃，优选反应温度为20～40℃；反应时间为10～24小时，优选反应时间为18～20小时。
本发明的优点在于与现有技术相比，该方法所用原料价廉易得、反应条件温和、操作简便、收率高、成本低、反应环境友好，适合大量制备。
具体实施例方式
实施例一2-苯甲酰氧甲基-5-羟基-1，3-氧硫杂环戊烷(III)的制备在氮气保护下，将苯甲酰氧基乙醛16.4g(0.1moL)、2，5-二羟基-1，4-二噻烷7.62g(0.05moL)和甲苯120mL混合，搅拌均匀后，加入对甲苯磺酸0.57g(0.003moL)，升温回流反应8小时。反应结束后，反应液冷却至室温，过滤除去少量不溶物，滤液用三乙胺调pH至7～8，有机层用去离子水洗40mL×3洗涤，所得有机层不经干燥，减压蒸除溶剂，得浅黄色油状物III粗品23.52g，收率98.5％，此中间体不需进一步精制，直接用于下步反应。
实施例二2-苯甲酰氧甲基-5-氯代-1，3-氧硫杂环戊烷(IV)的制备将2-苯甲酰氧甲基-5-羟基-1，3-氧硫杂环戊烷粗品24.0g(0.1moL)和无水二氯甲烷260mL加入反应器中，搅拌均匀后，加入N，N-二甲基甲酰胺8.24mL(0.11moL)，反应液冷却至0～5℃后，滴加亚硫酰氯7.72mL(0.11moL)，控制反应液温度不超过10℃，滴加结束后，维持反应液温度在10～15℃反应2.5小时，即得2-苯甲酰氧甲基-5-氯代-1，3-氧硫杂环戊烷(IV)粗品，所得溶液低温保存，直接用于下步偶联反应。
实施例三顺式-(±)-2-苯甲酰氧甲基-5-(N4’-乙酰胞嘧啶-1’-基)-1，3-氧硫杂环戊烷(VII)的制备在室温下，将N-乙酰胞嘧啶11.11g(0.1moL)、无水硫酸铵0.264g(0.002moL)和二氯甲烷50mL混合，搅拌均匀后，加入六甲基二硅氮烷17.82g(0.11moL)，升温回流搅拌反应，4小时后固体全溶，得一澄明溶液。
反应液冷却至室温后，加入三乙胺14.05mL(0.11moL)和碘化钾0.83g(0.005moL)，然后慢慢加入上步所得2-苯甲酰氧甲基-5-氯代-1，3-氧硫杂环戊烷(IV)的二氯甲烷溶液，控制加入速度，使反应液微微回流，加毕，回流搅拌反应18小时。反应结束后，冷却至室温，在反应液中加入饱和Na2S2O3水溶液50mL，搅拌10分钟，分出有机层并用饱和食盐水2×40mL洗涤，经无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得棕色油状物VI粗品，所得粗品用乙醇重结晶，得类白色粉末固体VII14.53g，熔点168～170℃，收率38.74％。母液用硅胶色谱柱分离纯化，洗脱剂为乙酸乙酯/甲醇(v/v＝50∶1)，又可得到白色粉末固体VII 7.5g，熔点168～170℃，收率20.0％。1H-NMR(CDCl3)δ9.36(brs，1H，-NH，D2O交换后消失)，8.23(d，1H，J＝7.6Hz，＝CH)，8.08(m，2H，Ar-H)，7.66(m，1H，Ar-H)，7.50(m，2H，Ar-H)，7.31(d，1H，J＝7.6Hz，＝CH)，6.36(dd，1H，J1＝2.1Hz，J2＝5.2Hz，-OCHN-)，5.53(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝4.4Hz，-OCHS-)，4.87(dd，1H，J1＝4.4Hz，J2＝12.4Hz，-CH2OCOPh)，4.76(dd，1H，J1＝2.8Hz，J2＝12.4Hz，-CH2OCOPh)，3.66(dd，1H，J1＝5.2Hz，J2＝12.2Hz，-SCH2-)，3.24(dd，1H，J1＝2.8Hz，J2＝12.2Hz，-SCH2-)，2.26(s，3H，-CH3)；13C-NMR(CDCl3)δ170.1(O＝C CH3)，165.0(PhC＝O)，162.1(NH2C＝)，154.0(C＝O)，143.1(＝CH)，132.8(苯环4位CH)，128.7(苯环1位C)，128.3(苯环2，6位CH)，127.8(苯环3，5位CH)，95.5(＝CH)，86.7(-OCHN-)，84.2(-OCHS-)，63.1(-CH2OCOPh)，38.0(-SCH2-)，23.9(CH3CO)；MS(EI)m/e375(M+)。
实施例四反式-(±)-2-苯甲酰氧甲基-5-(N4’-乙酰胞嘧啶-1’-基)-1，3-氧硫杂环戊烷(VIII)的制备由实施例三所得乙酸乙酯/正己烷母液，用硅胶色谱柱分离纯化，洗脱剂为乙酸乙酯/甲醇(v/v＝50∶1)，收集Rf值较大的组分，得到白色粉末固体VIII 9.38g，熔点159～161℃，收率25.0％。1H-NMR(CDCl3)δ9.68(brs，1H，-NH，D2O交换后消失)，8.06(m，2H，Ar-H)，7.78(d，1H，J＝7.6Hz，＝CH)，7.60(m，1H，Ar-H)，7.48(d，1H，J＝7.6Hz，＝CH)，7.45(m，2H，Ar-H)，6.36(dd，1H，J1＝1.2Hz，J2＝5.2Hz，-OCHN-)，5.91(dd，1H，J1＝4.4Hz，J2＝6.4Hz，-OCHS-)，4.50(dd，1H，J1＝6.4Hz，J2＝12.0Hz，-CH2OCOPh)，4.46(dd，1H，J1＝4.4Hz，J2＝12.0Hz，-CH2OCOPh)，3.69(dd，1H，J1＝5.2Hz，J2＝12.8Hz，-SCH2-)，3.32(dd，1H，J1＝1.2Hz，J2＝12.4Hz，-SCH2-)，2.29(s，3H，-CH3)；13C-NMR(CDCl3)δ171.0(O＝CCH3)，166.0(PhC＝O)，163.2(NH2C＝)，154.8(C＝O)，144.0(＝CH)，133.4(苯环4位CH)，129.7(苯环1位C)，129.4(苯环2，6位CH)，128.5(苯环3，5位CH)，96.3(＝CH)，89.6(-OCHN-)，84.9(OCHS-)，66.5(-CH2OCOPh)，37.8(-SCH2-)，24.8(CH3CO)；MS(EI)m/e375(M+)。
实施例五顺式-(±)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1，3-氧硫杂环戊烷-5-基)-2(1H)-嘧啶酮(I)的合成将顺式-(±)-2-苯甲酰氧甲基-5-(N4’-乙酰胞嘧啶-1’-基)-1，3-氧硫杂环戊烷18.76g(0.05moL)、甲醇180mL和浓氨水100mL混合，于室温搅拌反应8.0小时。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物用乙醇/水混合溶剂重结晶，得白色结晶9.70g，熔点186～188℃，收率84.7％；IR(KBr)νcm-13329，3209，1651，1614，1523，1495，1399，1287，1060，806，794，787；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.81(d，1H，J＝7.6Hz，＝CH)，7.25(brs，1H，-NH2，D2O交换后消失)，7.20(brs，1H，-NH2，D2O交换后消失)，6.20(t，1H，J＝5.2Hz，-OCHN-)，5.73(d，1H，J＝7.6Hz，＝CH)，5.31(t，1H，J＝6.0Hz，-OH，D2O交换后消失)，5.17(t，1H，J＝4.8Hz，-OCHS-)，3.73(m，2H，-CH2OH，D2O交换后为d)，3.40(dd，1H，J1＝5.6Hz，J2＝12.0Hz，-SCH2-)，3.05(dd，1H，J1＝5.2Hz，J2＝12.0Hz，-SCH2-)；13C-NMR(DMSO-d6)δ166.3(NH2C＝)，155.8(C＝O)，141.9(＝CH)，94.9(＝CH)，87.2(-OCHN-)，86.6(-OCHS-)，63.2(-CH2OH)，37.2(-SCH2-)；MS(EI)m/e230(M++1)；元素分析C8H11N3O3S实测值(％)C 41.82，H 4.93，N 18.24，S 14.20；理论值(％)C 41.91，H4.84，N 18.33，S 13.99。
实施例六反式-(±)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1，3-氧硫杂环戊烷-5-基)-2(1H)-嘧啶酮(II)的合成将反式-(±)-2-苯甲酰氧甲基-5-(N4’-乙酰胞嘧啶-1’-基)-1，3-氧硫杂环戊烷7.50g(0.02moL)、甲醇70mL和浓氨水40mL混合，于室温搅拌反应8.0小时。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物用乙醇/水混合溶剂重结晶，得白色结晶4.24g，熔点＞225℃，收率92.5％；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.59(d，1H，J＝7.6Hz，＝CH)，7.21(brs，1H，-NH2，D2O交换后消失)，7.16(brs，1H，-NH2，D2O交换后消失)，6.34(dd，1H，J1＝2.8Hz，J2＝5.6Hz，-OCHN-)，5.71(d，1H，J＝7.6Hz，＝CH)，5.50(t，1H，J＝5.2Hz，-OH，D2O交换后消失)，5.19(t，1H，J＝5.2Hz，-OCHS-)，3.55(m，1H，-SCH2-)，3.47(m，2H，-CH2OH，D2O交换后为d)，3.09(dd，1H，J1＝2.8Hz，J2＝12.0Hz，-SCH2-)；13C-NMR(DMSO-d6)δ165.97(NH2C＝)，155.00(C＝O)，141.18(＝CH)，93.78(＝CH)，88.02(-OCHN-)，87.04(-OCHS-)，64.96(-CH2OH)，36.39(-SCH2-)；MS(EI)m/e230(M++1)。
本发明不限于上述实施例
权利要求
1.一种4-氨基-1-(2-羟甲基-1，3-氧硫杂环戊烷-5-基)-2(1H)-嘧啶酮顺式-(±)-体(I)及其反式-(±)-体(II)的制备新方法 其特征在于a)以苯甲酰氧基乙醛与2，5-二羟基-1，4-二噻烷为起始原料，在溶剂中经酸催化缩合，得2-苯甲酰氧甲基-5-羟基-1，3-氧硫杂环戊烷(III)； b)由步骤a)得到的化合物(III)经卤化试剂卤代，得2-苯甲酰氧甲基-5-卤代-1，3-氧硫杂环戊烷(IV)； 其中，X为Cl、Br、Ic)由步骤b)得到的化合物(IV)与硅烷化的N-乙酰胞嘧啶在碱性条件下偶联，得顺式和反式-(±)-2-苯甲酰氧甲基-5-(N4’-乙酰胞嘧啶-1’-基)-1，3-氧硫杂环戊烷混合物(VI)；d)由步骤c)得到的顺/反式混合物(VI)经分离，得顺式-(±)偶合物(VII)和反式-(±)偶合物(VIII)； e)由步骤d)得到的化合物(VII)和(VIII)经氨解反应生成(I)和(II)。
2.据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤a)中苯甲酰氧基乙醛和2，5-二羟基-1，4-二噻烷的摩尔配比为1∶0.5～0.6；所用溶剂为苯、正庚烷或甲苯；所用催化剂为对甲苯磺酸、苯磺酸、乙酸或硫酸，与原料的摩尔投料比为0.01～0.05/1；反应时间为6～10小时。
3.据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤b)所用卤代试剂为N，N-二甲基甲酰胺与卤化剂之一亚硫酰氯、硫酰氯、三氯化磷、五氯化磷、草酰氯或三溴化磷组成的混合液。
4.据权利要求1、3所述的方法，其特征在于步骤b)中化合物(III)和N，N-二甲基甲酰胺、卤化剂的摩尔配比为1∶1～1.5∶1～1.5；合适的溶剂可为苯、氯仿、二氯甲烷、甲苯；反应温度控制在0～25℃；反应时间为2～3小时。
5.据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤c)所用有机碱为三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶；该碱与N-乙酰胞嘧啶的摩尔配比为1.0～1.5∶1；所用催化剂为碘化钾。
6.据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤d)所用重结晶溶剂为低分子量的醇；柱层析分离的洗脱液可为乙酸乙酯/甲醇、氯仿/甲醇混合液，其配比为50～99∶50～1(v/v)。
7.据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤e)所用氨为氨气、液氨或浓氨水；合适的有机溶剂为低分子量的醇和低分子量的酮；氨解反应温度可为0～80℃；反应时间为10～24小时。
全文摘要
本发明提供的是一种4－氨基－1－(2－羟甲基－1，3－氧硫杂环戊烷－5－基)－2(1H)－嘧啶酮顺式－(±)－体(I)及其反式－(±)－体(II)的制备新方法。该方法以苯甲酰氧基乙醛与2，5－二羟基－1，4－二噻烷为起始原料，经环合、卤代后与硅烷化的N－乙酰胞嘧啶在碱性条件下偶联，再经分离、氨解等步骤获得目标物。本发明原料易得、反应条件温和、操作简便、收率高、反应环境友好。
文档编号C07H19/00GK1746169SQ20051002157
公开日2006年3月15日 申请日期2005年8月31日 优先权日2005年8月31日
发明者邓勇, 沈怡, 钟裕国 申请人:四川大学