专利名称：一种含烷酰基雷莫司琼的药物组合物及其应用的利记博彩app
技术领域：
本发明属于医药技术领域，更确切地说，是涉及烷酰基雷莫司琼在制备预防或治疗抗呕吐药物中的应用。本发明同时也公开了包含了作为活性成分的治疗有效量的烷酰基雷莫司琼所组成的药物组合物。
背景技术：
盐酸雷莫司琼(Ramosetron hydrochloride)自96年上市后，作为新一代强力高选择性5-HT3受体拮抗剂受到国际上的普遍重视，许多学者对其药理作用、毒性进行了大量的研究。它是通过阻断存在于消化道粘膜内传入迷走神经末梢的5-HT3受体，抑制化疗药物、手术等引起的恶心、呕吐等胃肠道副作用。已经被大量临床试验所证明，主要用于预防或治疗化疗、放疗药物引起的恶心、呕吐等消化道症状。
烷酰基雷莫司琼是雷莫司琼合成过程中的中间体，具有下式结构的化合物 其化学名称为1-烷酰基-5-[(1-甲基吲哚-3-基)羰基]-4，5，6，7-四氢苯并咪唑。
烷酰基雷莫司琼是本发明人首先研制发现的，于2004年11月2号，申请了“一种合成盐酸雷莫司琼的新方法”发明专利，申请号为2000410072595.8，在此申请中，详细叙述了以四氢苯并咪唑为起始原料，采用咪唑环酰基保护，制备得到酰化的四氢苯并咪唑衍生物，随后经芳香碳酰化，制得烷酰基雷莫司琼(I)，再经酸水解，制备混旋雷莫司琼的新方法。
出乎意料的是，现已发现，所公开的烷酰基雷莫司琼在采用顺铂引起的大鼠呕吐模型，观察对止吐的有效性方面，显示出较高的药理活性，并与雷莫司琼进行比较，结果表明具有明显的止吐作用。
发明内容
本发明的一个目的在于，公开了烷酰基雷莫司琼化合物。
本发明另一个目的在于，公开了烷酰基雷莫司琼作为抗呕吐药物方面的用途。
本发明的再一个目的在于，公开了以烷酰基雷莫司琼为主要活性成分的药物组合物。
本发明的内容通过以下技术方案予以实现一种由下述结构式I表示的烷酰基雷莫司琼 其中，R为C1～C3的直链烷烃，包括1-乙酰基-5-[(1-甲基吲哚-3-基)羰基]-4，5，6，7-四氢苯并咪唑。
1-丙酰基-5-[(1-甲基吲哚-3-基)羰基]-4，5，6，7-四氢苯并咪唑。
1-丁酰基-5-[(1-甲基吲哚-3-基)羰基]-4，5，6，7-四氢苯并咪唑。
本发明进一步公开了具有上述结构式I的烷酰基雷莫司琼，在用于制备预防或治疗抗呕吐药物方面的用途，特别是，在用于制备预防或治疗因化疗而引起的恶心、呕吐药物方面的应用。
下面通过药效学及一般药理学实验进一步说明本发明的烷酰基雷莫司琼对大鼠的呕吐抑制作用。
一、一般药理学实验1、中枢神经系统在小鼠体内静脉注射乙酰雷莫司琼，剂量达到1000ug/kg时，不影响小鼠普通的行为活动。剂量为100ug/kg时，不影响小鼠自发运动的行为。小鼠静脉注射乙酰雷莫司琼，不影响由于使用巴比妥类药物、或电刺激、药物刺激等原因引起的麻醉或痉挛等症状。
2、呼吸循环系统麻醉狗体内静脉注射乙酰雷莫司琼，剂量达到1000ug/kg时，血压、左心室内压出现短暂性轻度降低，颈动脉和股动脉血流量短暂性轻度增加。剂量0-1000ug/kg时，心电图无明显变化。
3、消化道系统在离体的豚鼠回肠实验中，浓度为10-4M的乙酰雷莫司琼溶液能抑制乙酰氯、组胺、氯化钡等引起的回肠收缩作用。
静脉注射乙酰雷莫司琼，剂量达到100ug/kg时，不影响小鼠或大鼠的胃肠道的传输和排泄等作用；该剂量不引起雪貂产生催吐作用。
二、药效学实验1试验目的硫酸铜、阿朴吗啡和顺铂等多种致吐剂诱导的大鼠呕吐模型，其动物表现为异食癖，即动物嗜食无营养物质；如高岭土。本研究采用顺铂引起的大鼠呕吐模型观察乙酰雷莫司琼对止吐的有效性，并与雷莫司琼进行比较。
2试验材料药物乙酰雷莫司琼，天津康鸿医药科技发展有限公司提供，分子量为321。临用前用生理盐水配制成所需浓度的溶液供动物静脉注射用。
阳性对照药盐酸雷莫司琼，天津康鸿医药科技发展有限公司提供，分子量为315.5。临用前用生理盐水配制成所需浓度的溶液供动物静脉注射用。
致吐剂注射用顺铂，锦州九泰药业有限责任公司产品，批号041101。20mg/瓶。临用前用注射用水溶解，并用生理盐水稀释至所需浓度。
高岭土天津试剂二厂产品，批号20010828。
阿拉伯树胶粉天津市瑞金特化学品有限公司产品，批号20041013。
高岭土料球制备50g高岭土与1％的阿拉伯胶混合，并加适量的蒸馏水，搓成球状，室温干燥，待用。
正常饮食料球制备大鼠常规饲料加适量的蒸馏水，搓成同样大小的料球，室温干燥，待用。
动物雄性Wistar大鼠，天津药物研究院实验动物室提供，动物合格证号津动质字第001号。
3试验方法雄性Wistar大鼠70只，体重约150g，按体重随机分成7组，每组10只。动物单笼饲养，每笼各加入1个高岭土料球和正常饮食料球，先适应性训练3天。以最后24h异食高岭土量作为造型前基础值。适应性训练完成后，模型组尾静脉注射给予生理盐水，3个受试药组尾静脉注射给予乙酰雷莫司琼，剂量分别为1、3、10μg/kg，3个阳性药组尾静脉注射给予盐酸雷莫司琼，剂量分别为1、3、10μg/kg，给药体积均为10ml/kg。10min后，动物均腹腔注射致吐剂(顺铂10mg/kg)造成呕吐模型，大鼠呕吐在行为上表现为嗜食高岭土异食癖。各组动物每天给药1次，连续给药4天。每天测定各组24h异食高岭土的量，以对异食癖作用的抑制作为抑制呕吐反应。用t-检验进行统计学处理，观察药物的止吐作用。
4试验结果正常大鼠24h高岭土摄入量较少，为0.06±0.09g。腹腔注射顺铂后，高岭土摄入量明显增加，为0.70±0.26g，与造型前有明显的统计学差异(P＜0.01)，表明呕吐模型形成成功。后逐渐降低，至第3-4天恢复接近至正常水平。
4.1乙酰雷莫司琼有效性静脉注射乙酰雷莫司琼1-10μg/kg对顺铂引起的大鼠呕吐模型具有剂量依赖性的止吐作用。乙酰雷莫司琼1、3、10μg/kg止吐作用分别抑制了9.8％、33.7％、45.8％；ED50为9.9μg/kg。
4.2与雷莫司琼比较雷莫司琼对顺铂引起的大鼠呕吐作用呈剂量依赖性抑制，1、3、10μg/kg止吐作用分别抑制了25.6％、39.2％、51.3％；ED60为8.4μg/kg。与雷莫司琼等分子比较，按ED50折算乙酰雷莫司琼抑制呕吐作用约为雷莫司琼的86％。
5结论1)乙酰雷莫司琼能明显抑制顺铂引起的大鼠异食高岭土，表明具有明显止吐的作用。
2)与雷莫司琼相比，乙酰雷莫司琼的止吐作用约为其止吐作用的86％。
表1 乙酰雷莫司琼和雷莫司琼对顺铂引起的大鼠呕吐模型异食量的影响(x±s，n＝10)
注1.括号内数据为造型前后异食量的差值；2.与造型前比较*P＜0.05，**P＜0.01；与模型对照组比较+P＜0.05，++P＜0.01。
本发明进一步公开了治疗呕吐的药物组合物，它包含0.1％～90％(重量)作为活性成分的权利要求1的化合物以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
进一步优选0.5％～70％(重量)作为活性成分的权利要求1的化合物以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
所述的药物组合物，包括口服制剂、液体制剂或缓释制剂之一种。最好为液体制剂，如小针剂、粉针、静脉输液等等。这些组合物是以药物专业中众所周知的方法制备的，并至少含有一种活性化合物。
制备如下使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。固体剂型包括片剂、分散颗粒、胶囊、缓释片、缓释微丸等等。固体载体可以是至少一种物质，其可以充当稀释剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、崩解剂以及包裹剂。惰性固体载体包括磷酸镁、硬脂酸镁、滑粉糖、乳糖、果胶、丙二醇、聚山梨酯80、糊精、淀粉、明胶、纤维素类物质例如甲基纤维素、微晶纤维素、低熔点石蜡、聚乙二醇、甘露醇、可可脂等。
液体剂型包括溶剂、悬浮液例如注射剂、粉剂、大、小输液、静脉滴注液等等。液体载体包括等渗剂如葡萄糖、氯化钠、山梨醇。非水溶剂如乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇-400溶剂中的一种或几种的混合溶剂。助溶剂如甘露醇、乳酸钠、环己六醇等等。
药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份(烷酰基雷莫司琼)的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定的加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，因此，这种组合物含有约0.1％～90％(重量)的本发明要求保护的化合物。另一优选的范围为0.5％-70％。
图1为乙酰雷莫司琼对顺铂引起的大鼠呕吐模型异食量的影响。
图2为雷莫司琼对顺铂引起的大鼠呕吐模型异食量的影响。
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明，为了更加清楚的说明本发明的烷酰基雷莫司琼的制备方法，提供如下的合成路线。
本发明原料5-羧酸甲酯苯并咪唑硫酸盐的制备，参考精细有机化工手册(P482-496)中苯并咪唑类衍生物合成制备方法制得。
4，5，6，7-四氢苯并咪唑-5-羧酸硫酸盐(II)的制备是采用中国专利ZL90100544.4的方法获得(具体见参考实施例1-2)。
参考实施例15-羧酸甲酯苯并咪唑硫酸盐的制备在5L的反应瓶中加入3200ml甲醇，304g的5-羧酸苯并咪唑硫酸盐，搅拌下滴加352ml的浓硫酸，加热回流7小时，冷却，加入20g的活性碳，加热回流0.5小时，热过滤，滤液浓缩，冷却，得白色结晶，过滤、干燥得240g，熔点169-171℃，收率74％。
参考实施例24，5，6，7-四氢苯并咪唑-5-羧酸硫酸盐的制备(II)在2L的高压釜中加入1200ml的乙酸、80g的5-羧酸苯并咪唑甲酯硫酸盐，40g的10％Pd/C(干重)，80℃、60kg/cm2的压力条件下氢化反应约16小时(至压力不再变化为止)，冷却，出料，过滤催化剂，减压浓缩，得浅黄色油状物，加入300ml的6N盐酸，加热回流4小时，减压浓缩至干，加入30ml的丙酮，过滤，干燥、得53.6g的白色结晶，熔点145-148℃，收率70％。
实施例11-乙酰基-5-羧酸-4，5，6，7-苯并咪唑的制备(III)将66g的4，5，6，7-四氢苯并咪唑-5-羧酸硫酸盐，62.0g的三乙胺，300ml的乙腈加入反应瓶中，滴加36.2g乙酰氯，加热回流搅拌4小时，将乙腈层减压浓缩至干，冷却，滴加300ml的水，用乙酸乙酯提取，干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得棕色油状物70g，可直接投入下一步进行反应。
实施例21-乙酰基-5-[(1-甲基吲哚-3-基)羰基]-4，5，6，7-四氢苯并咪唑的制备(I)将乙酰四氢苯并咪唑70g，200ml的乙腈，40ml的氯化亚砜加入反应瓶中，加热至回流，搅拌2小时，减压蒸馏出部分溶剂带出过量的氯化亚砜。冷却，在2℃的条件下缓慢滴加53g的四氢吡咯与100ml的乙腈溶液，滴毕，升温至室温，搅拌2小时，40℃搅拌1小时，减压浓缩，得棕色油状物132g。
将132g的棕色油状物，100g的N-甲基吲哚加入300ml的乙腈中，加入132g的磷酰氯，在加热、剧烈回流下搅拌7小时，冷至室温。冷却条件下，缓慢滴加660ml的水，500ml的乙酸乙酯搅拌，分层，有机层用水洗涤2次后，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩至干得浅棕色固体87.7g，熔点176-178℃，收率81.2％，HPLC检测含量大于98％。通过核磁进行结构确证，具体的测试结果见下1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.03-2.04(1H，d)，2.21(1H，s)，2.66(3H，s)，2.79-3.23(4H，m)，3.47(1H，s)，3.855(3H，s)，7.258-7.34(3H，m)，7.79(1H，s)，8.36-8.51(2H，q)。
实施例31-丙基-5-[(1-甲基吲哚-3-基)羰基]-4，5，6，7-四氢苯并咪唑的制备(I)将丙酰四氢苯并咪唑700g，3300ml的乙腈，400ml的氯化亚砜加入反应瓶中，加热至回流，搅拌6小时，减压蒸馏出部分溶剂带出过量的氯化亚砜。冷却，在10℃的条件下缓慢滴加530g的四氢吡咯与1650ml的乙腈溶液，滴毕，升温至室温，搅拌2小时，40℃搅拌1小时，减压浓缩，得棕色油状物1320g。
将1320g的棕色油状物，530g的N-甲基吲哚加入6600ml的乙腈中，加入1320g的磷酰氯，在加热、剧烈回流下搅拌10小时，冷至室温。冷却条件下，缓慢滴加6600ml的水，1000ml的乙酸乙酯搅拌，分层，有机层用水洗涤2次后，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩至干得浅棕色固体580g，熔点165-168℃，收率78％。
为了更充分的说明，本发明的含有烷酰酰雷莫司琼的药物组合物，下面提供制剂实施例，所述实施例仅用于说明，而不是用于限制本发明的范围。所述制剂可以使用本发明化合物中的任何一种活性化合物。
制剂1用下述成分制备硬明胶胶囊用量/囊重量浓度(％)乙酰雷莫司琼20mg 10.0干淀粉 200mg 43.0硬脂酸镁10mg 2.0将上述成分混合后，以460mg填充入硬明胶胶囊中。
制剂2用量/片重量浓度(％)丙酰雷莫司琼10mg 10.0淀粉45mg 45.0羧甲基淀粉钠盐 4.5mg 4.5硬脂酸镁0.5mg 0.5滑石粉 1mg1.0将原辅料预先干燥，过100目筛备用。先将处方量的辅料充分混匀。将原料药以递增稀释法加到辅料中，每次加时充分混匀2-3次，保证药与辅料充分混匀，过20目筛，在55℃通风烘箱中干燥2h，干颗粒过16目筛整理，测定中间体含量，混合均匀，在压片机上压片。
制剂3注射液的制备(小针)乙酰雷莫司琼20mg乳酸100mg聚山梨酯80 10mg氯化钠 适量注射用水300ml取活性成分加入到已溶解山梨醇和乳酸的注射用水中，加入药用碱调节PH值至4-8使其溶解。加入活性炭，搅拌吸附30分钟，除炭、精滤、灌封、灭菌。
制剂4注射用冻干粉的制备乙酰雷莫司琼 100mg药用碱 0.1-7％甘露醇 55-85％取活性成分加入注射用水，用药用碱调节PH值至4-8使其溶解。再加入甘露醇，按注射剂的要求进行高压灭菌，加入活性炭，采用微孔滤膜过滤，滤液进行分装，采用冷冻干燥法，制得疏松块状物，封口即得。
权利要求
1.一种由下述结构式I表示的烷酰基雷莫司琼 其中，R为C1～C3的烷基。
2.权利要求1的烷酰基雷莫司琼，在用于制备预防或治疗抗呕吐药物方面的用途。
3.权利要求1的烷酰基雷莫司琼，在用于制备预防或治疗因化疗引起的恶心、呕吐药物方面的应用。
4.一种用于治疗呕吐的药物组合物，它包含0.1％～90％权利要求1的烷酰基雷莫司琼以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
5.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于制备的药物组合物为口服制剂、液体制剂或缓释制剂之一种。
6.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于制备的药物组合物为液体制剂。
全文摘要
本发明公开了结构式I表示的烷酰基雷莫司琼的药用价值及新用途。即式I化合物在用于预防或制备治疗化疗药物引起的恶心、呕吐等消化道症状药物方面的应用。同时也公开了以烷酰基雷莫司琼作为活性成分的药物组合物。
文档编号C07D209/00GK1718577SQ20051001390
公开日2006年1月11日 申请日期2005年6月24日 优先权日2005年6月24日
发明者邹美香, 李祎亮, 赵专友, 孙歆慧, 张彩霞 申请人:天津康鸿医药科技发展有限公司