烷氧基取代的咪唑并喹啉的利记博彩app

专利名称：烷氧基取代的咪唑并喹啉的利记博彩app
相关申请的交互参照本申请要求在2003年10月3日提交的美国临时专利申请60/508634的优先权，在此引入该专利作为参考。
背景在20世纪50代，1H-咪唑并[4，5-c]喹啉环系被开发，并合成了可用作抗疟药的1-(6-甲氧基-8-喹啉基)-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。随后，合成各种取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉被报道。例如，合成了可用作抗痉挛药和心血管药物的化合物1-[2-(4-哌啶基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。此外，已报道了几种2-氧代咪唑并[4，5-c]喹啉。
某些1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺及其1-和2-取代的衍生物后来发现可用作抗病毒药、支气管扩张剂和免疫调节剂。随后，合成了某些取代的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，喹啉-4-胺，四氢喹啉-4-胺，萘啶-4-胺和四氢萘啶-4-胺化合物及某些类似的噻唑并和唑并化合物，并发现它们可用作免疫反应调节剂(IRM)，这使它们可用于治疗各种疾病。
这样持续需要能够通过诱导细胞因子生物合成或其他机理来调节免疫反应的化合物，并对其持续产生兴趣。
概述一类用于调节细胞因子生物合成的现已被发现的新化合物。在一个方面，本发明提供下式(I)的化合物和其药物可接受的盐
其中R，n，R′，R″和R3按如下所定义的。
由于本发明的化合物具有诱导或抑制细胞因子生物合成的能力(例如，诱导或抑制一种或多种细胞因子的生物合成或制备)，并且当给药至动物时具有调节免疫反应的能力，因此被用作免疫反应调节剂(IRM)。可以根据实施例部分中所述的测试过程测试化合物。通过在培养基中用浓度为30～0.014μM的化合物孵育人外周血单个核细胞(PBMC)，并分析培养上清液中的干扰素(α)或肿瘤坏死因子(α)，来测试化合物对细胞因子生物合成的诱导。通过在含有单一浓度例如5μM化合物的培养基中孵育小鼠巨噬细胞系Raw 264.7，并分析培养上清液中的肿瘤坏死因子(α)，来测试化合物对细胞因子生物合成的抑制。这些化合物具有调节细胞因子生物合成的能力(例如，诱导)，使得它们可用于治疗各种病症，如病毒性疾病和肿瘤性转化疾病，这些病症都对应于免疫反应中的变化。
在另一方面，本发明提供含有免疫反应调节剂化合物的药物组合物，及通过施加有效量的一种或多种式I化合物和/或其药物可接受的盐至动物，来诱导或抑制动物中细胞因子生物合成，治疗动物中病毒性疾病和治疗动物中肿瘤性转化疾病的方法。
在另一方面，本发明提供合成式I的化合物及用于合成这些化合物的中间体的方法。
本文中，″一种(a)″、″一种(an)″、″这种(the)″、″至少一种″及″一种或多种″可互换使用。
说明书和权利要求书中的术语″包括″及其变化不是限制说明书和权利要求中出现这些术语的地方的意义。
本发明的上面概述并不意图说明本发明每个公开的实施方案或每个实施方式。下面的说明书更特别地阐明了这些示例性实施方案。实施例也提供指导作用，可以按各种组合方式使用。在每个例子中，列出的内容仅是代表性的，不应该解释为排他性列举。
发明示例性实施方案详细说明在一个方面，本发明提供下式I的化合物和其药物可接受的盐 其中R，n，R′，R″和R3按如下所定义的。
更具体而言，式I化合物的例子由下式II-VIII和其药物可接受的盐所定义
其中R，R1，R2，R3-1，R3-2，R3-3，R3-4，R3-5，R3-6和n按如下所定义的。
式VIII的化合物和其盐也用作制备式I-VII的化合物和盐的中间体。本发明也提供式IX的中间体化合物
其中R，R1，R2，R3和n按如下所定义的。
在一个方面，本发明提供下式(I)的化合物或其药物可接受的盐 其中R3选自-Z-Y-R4，-Z-Y-X-Y-R4，-Z-R5，-Z-Het，-Z-Het′-R4，和-Z-Het′-Y-R4；Z选自亚烷基，亚烯基和亚炔基，其中亚烷基，亚烯基和亚炔基可选择地插入有一个或多个-O-基团；Y选自-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，
和 X选自亚烷基，亚烯基，亚炔基，亚芳基，亚杂芳基和亚杂环基，其中亚烷基，亚烯基和亚炔基可选择地插入有亚芳基，亚杂芳基或亚杂环基或者以其终止，和可选择地插入有一个或多个-O-基团；R4选自氢，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基和杂环基，其中烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基和杂环基可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，烷氧基，羟烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亚烷氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基亚烷氧基，杂环基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亚烷氧基，且在烷基，烯基，炔基和杂环基情况下是氧代的；R5选自 和
R6选自＝O和＝S；R7是C2-7亚烷基；R8选自氢，烷基，烷氧基亚烷基和芳基亚烷基；R9选自氢和烷基；R10是C3-8亚烷基；A选自-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-和-N(R4)-；Het是杂环基，其可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，烷氧基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，羟烷基，巯基，氰基，芳氧基，芳基亚烷氧基，杂芳氧基，杂芳基亚烷氧基，杂环基，羟基亚烷氧基亚烷基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亚烷氧基，和氧；Het′是亚杂环基，其可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，烷氧基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，羟烷基，巯基，氰基，芳氧基，芳基亚烷氧基，杂芳氧基，杂芳基亚烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亚烷氧基，和氧；Q选自键，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，和-C(R6)-N(OR9)-；V选自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，和-S(O)2-；W选自键，-C(O)-和-S(O)2-；a和b独立地是1～6的整数，条件是a+b≤7；R选自烷基，烷氧基，羟基，卤素和三氟甲基；n是0或1；和R′和R″独立地选自氢和非干扰取代基；条件是当R3是-Z-Het，-Z-Het′-R4，或-Z-Het′-Y-R4；或R3是-Z-Y-R4或-Z-Y-X-Y-R4，Y选自-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-C(R6)-N(R8)-，
和 或R3是-Z-R5和R5是 时，Z也可以是键。
在一个实施方案中，本发明提供下式(II)的化合物或其药物可接受的盐 其中R3选自-Z-Y-R4，-Z-Y-X-Y-R4，-Z-R5，-Z-Het，-Z-Het′-R4，和-Z-Het′-Y-R4；Z选自亚烷基，亚烯基和亚炔基，其中亚烷基，亚烯基和亚炔基可选择地插入有一个或多个-O-基团；R选自烷基，烷氧基，羟基，卤素和三氟甲基；n是0或1；R1选自
-R4，-X-R4，-X-Y-R4，-X-Y-X-Y-R4，和-X-R5；R2选自-R4，-X-R4，-X-Y-R4，和-X-R5；X选自亚烷基，亚烯基，亚炔基，亚芳基，亚杂芳基和亚杂环基，其中亚烷基，亚烯基和亚炔基可选择地插入有亚芳基，亚杂芳基或亚杂环基或者以其终止，和可选择地插入有一个或多个-O-基团；Y选自-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-，
和 R4选自氢，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基和杂环基，其中烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基和杂环基可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，烷氧基，羟烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亚烷氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基亚烷氧基，杂环基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亚烷氧基，且在烷基，烯基，炔基和杂环基情况下是氧代的；R5选自 和 R6选自＝O和＝S；R7是C2-7亚烷基；R8选自氢，烷基，烷氧基亚烷基和芳基亚烷基；R9选自氢和烷基；R10是C3-8亚烷基；A选自-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-和-N(R4)-；Het是杂环基，其可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，烷氧基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，羟烷基，巯基，氰基，芳氧基，芳基亚烷氧基，杂芳氧基，杂芳基亚烷氧基，杂环基，羟基亚烷氧基亚烷基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亚烷氧基，和氧；Het′是亚杂环基，其可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，烷氧基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，羟烷基，巯基，氰基，芳氧基，芳基亚烷氧基，杂芳氧基，杂芳基亚烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亚烷氧基，和氧；Q选自键，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-(R6)-O-，和-C(R6)-N(OR9)-；V选自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，和-S(O)2-；W选自键，-C(O)-和-S(O)2-；和a和b独立地是1～6的整数，条件是a+b≤7；条件是当R3是-Z-Het，-Z-Het′-R4，或-Z-Het′-Y-R4；或R3是-Z-Y-R4或-Z-Y-X-Y-R4，和Y选自-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-C(R6)-N(R8)-， 和 或R3是-Z-R5和R5是 时，Z也可以是键。
在另一个实施方案中，本发明提供下式(III)的化合物或其药物可接受的盐
其中R3-1选自-Z-N(R8)-C(R6)-R4， 和 Z选自亚烷基，亚烯基和亚炔基，其中亚烷基，亚烯基和亚炔基可选择地插入有一个或多个-O-基团；R选自烷基，烷氧基，羟基，卤素和三氟甲基；n是0或1；R1选自-R4，-X-R4，-X-Y-R4，-X-Y-X-Y-R4，和-X-R5；R2选自-R4，-X-R4，-X-Y-R4，和-X-R5；X选自亚烷基，亚烯基，亚炔基，亚芳基，亚杂芳基和亚杂环基，其中亚烷基，亚烯基和亚炔基可选择地插入有亚芳基，亚杂芳基或亚杂环基或者以其终止，和可选择地插入有一个或多个-O-基团；
Y选自-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-， 和 R4选自氢，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基和杂环基，其中烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基和杂环基可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，烷氧基，羟烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亚烷氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基亚烷氧基，杂环基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亚烷氧基，且在烷基，烯基，炔基和杂环基情况下是氧代的；R5选自 和 R6选自＝O和＝S；R7是C2-7亚烷基；R8选自氢，烷基，烷氧基亚烷基和芳基亚烷基；R9选自氢和烷基；R10是C3-8亚烷基；A选自-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-和-N(R4)-；Q选自键，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，和-C(R6)-N(OR9)-；V选自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，和-S(O)2-；W选自键，-C(O)-和-S(O)2-；和a和b独立地是1～6的整数，条件是a+b≤7；条件是当R3-1是 时，Z也可以是键。
在另一个实施方案中，本发明提供下式(IV)的化合物或其药物可接受的盐
其中R3-2选自-Z-N(R8)-S(O)2-R4，-Z-N(R8)-S(O)2-N(R8)-R4， 和 Z选自亚烷基，亚烯基和亚炔基，其中亚烷基，亚烯基和亚炔基可选择地插入有一个或多个-O-基团；R选自烷基，烷氧基，羟基，卤素和三氟甲基；n是0或1；R1选自-R4，-X-R4，-X-Y-R4，-X-Y-X-Y-R4，和-X-R5；R2选自-R4，-X-R4，-X-Y-R4，和-X-R5；X选自亚烷基，亚烯基，亚炔基，亚芳基，亚杂芳基和亚杂环基，其中亚烷基，亚烯基和亚炔基可选择地插入有亚芳基，亚杂芳基或亚杂环基或者以其终止，和可选择地插入有一个或多个-O-基团；Y选自-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-， 和 R4选自氢，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基和杂环基，其中烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基和杂环基可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，烷氧基，羟烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亚烷氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基亚烷氧基，杂环基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亚烷氧基，且在烷基，烯基，炔基和杂环基情况下是氧代的；R5选自 和 R6选自＝O和＝S；R7是C2-7亚烷基；R8选自氢，烷基，烷氧基亚烷基和芳基亚烷基；R9选自氢和烷基；R10是C3-8亚烷基；A选自-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-和-N(R4)-；Q选自键，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，和-C(R6)-N(OR9)-；V选自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，和-S(O)2-；W选自键，-C(O)-和-S(O)2-；和a和b独立地是1～6的整数，条件是a+b≤7；条件是当R3-2是 或 时，Z也可以是键。
在另一个实施方案中，本发明提供下式(V)的化合物或其药物可接受的盐 其中R3-3选自-Z-N(R8)-C(R6)-N(R8)-W-R4， 和 Z选自亚烷基，亚烯基和亚炔基，其中亚烷基，亚烯基和亚炔基可选择地插入有一个或多个-O-基团；R选自烷基，烷氧基，羟基，卤素和三氟甲基；n是0或1；R1选自-R4，-X-R4，
-X-Y-R4，-X-Y-X-Y-R4，和-X-R5；R2选自-R4，-X-R4，-X-Y-R4，和-X-R5；X选自亚烷基，亚烯基，亚炔基，亚芳基，亚杂芳基和亚杂环基，其中亚烷基，亚烯基和亚炔基可选择地插入有亚芳基，亚杂芳基或亚杂环基或者以其终止，和可选择地插入有一个或多个-O-基团；Y选自-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-，
和 R4选自氢，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基和杂环基，其中烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基和杂环基可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，烷氧基，羟烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亚烷氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基亚烷氧基，杂环基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亚烷氧基，且在烷基，烯基，炔基和杂环基情况下是氧代的；R5选自 和 R6选自＝O和＝S；R7是C2-7亚烷基；R8选自氢，烷基，烷氧基亚烷基和芳基亚烷基；R9选自氢和烷基；R10是C3-8亚烷基；A选自-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-和-N(R4)-；Q选自键，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，和-C(R6)-N(OR9)-；V选自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，和-S(O)2-；W选自键，-C(O)-和-S(O)2-；和
a和b独立地是1～6的整数，条件是a+b≤7；条件是当R3-3是 或 时，Z也可以是键。
在另一个实施方案中，本发明提供下式(VI)的化合物或其药物可接受的盐 其中R3-4选自-Za-C(R6)-R4，-Za-C(R6)-O-R4，-Za-C(R6)-N(R8)-R4，和 Za选自键，亚烷基，亚烯基和亚炔基，其中亚烷基，亚烯基和亚炔基可选择地插入有一个或多个-O-基团；R选自烷基，烷氧基，羟基，卤素和三氟甲基；n是0或1；R1选自-R4，
-X-R4，-X-Y-R4，-X-Y-X-Y-R4，和-X-R5；R2选自-R4，-X-R4，-X-Y-R4，和-X-R5；X选自亚烷基，亚烯基，亚炔基，亚芳基，亚杂芳基和亚杂环基，其中亚烷基，亚烯基和亚炔基可选择地插入有亚芳基，亚杂芳基或亚杂环基或者以其终止，和可选择地插入有一个或多个-O-基团；Y选自-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-，
和 R4选自氢，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基和杂环基，其中烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基和杂环基可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，烷氧基，羟烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亚烷氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基亚烷氧基，杂环基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亚烷氧基，且在烷基，烯基，炔基和杂环基情况下是氧代的；R5选自 和 R6选自＝O和＝S；R7是C2-7亚烷基；R8选自氢，烷基，烷氧基亚烷基和芳基亚烷基；R9选自氢和烷基；R10是C3-8亚烷基；A选自-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-，和-N(R4)-；A′选自-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-，-N(R4)-，和-CH2-；Q选自键，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，和-C(R6)-N(OR9)-；V选自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，和-S(O)2-；W选自键，-C(O)-和-S(O)2-；和a和b独立地是1～6的整数，条件是a+b≤7。
在另一个实施方案中，本发明提供下式(VII)的化合物或其药物可接受的盐； 其中R3-5选自-Z-N(R8)-C(R6)-O-R4； 和-Z-N(R8)-C(R6)-C(R6)-R4；Z选自亚烷基，亚烯基和亚炔基，其中亚烷基，亚烯基和亚炔基可选择地插入有一个或多个-O-基团；R选自烷基，烷氧基，羟基，卤素和三氟甲基；n是0或1；R1选自-R4，-X-R4，-X-Y-R4，-X-Y-X-Y-R4，和-X-R5；R2选自-R4，-X-R4，
-X-Y-R4，和-X-R5；X选自亚烷基，亚烯基，亚炔基，亚芳基，亚杂芳基和亚杂环基，其中亚烷基，亚烯基和亚炔基可选择地插入有亚芳基，亚杂芳基或亚杂环基或者以其终止，和可选择地插入有一个或多个-O-基团；Y选自-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-， 和 R4选自氢，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基和杂环基，其中烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基和杂环基可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，烷氧基，羟烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亚烷氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基亚烷氧基，杂环基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亚烷氧基，且在烷基，烯基，炔基和杂环基情况下是氧代的；R5选自 和 R6选自＝O和＝S；R7是C2-7亚烷基；R8选自氢，烷基，烷氧基亚烷基和芳基亚烷基；R9选自氢和烷基；R10是C3-8亚烷基；A选自-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-，和-N(R4)-；Q选自键，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，和-C(R6)-N(OR9)-；V选自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，和-S(O)2-；W选自键，-C(O)-和-S(O)2-；和a和b独立地是1～6的整数，条件是a+b≤7；条件是当R3-5是 时，Z也可以是键。
在另一个实施方案中，本发明提供下式(VIII)的化合物或其药物可接受的盐 其中R3-6选自-Z-N(R8)H，和 Z选自亚烷基，亚烯基和亚炔基，其中亚烷基，亚烯基和亚炔基可选择地插入有一个或多个-O-基团；R选自烷基，烷氧基，羟基，卤素和三氟甲基；n是0或1；R1选自-R4，-X-R4，-X-Y-R4，-X-Y-X-Y-R4，和-X-R5；R2选自-R4，-X-R4，-X-Y-R4，和-X-R5；X选自亚烷基，亚烯基，亚炔基，亚芳基，亚杂芳基和亚杂环基，其中亚烷基，亚烯基和亚炔基可选择地插入有亚芳基，亚杂芳基或亚杂环基或者以其终止，和可选择地插入有一个或多个-O-基团；
Y选自-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-， 和 R4选自氢，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基和杂环基，其中烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基和杂环基可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，烷氧基，羟烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亚烷氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基亚烷氧基，杂环基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亚烷氧基，且在烷基，烯基，炔基和杂环基情况下是氧代的；R5选自 和 R6选自＝O和＝S；R7是C2-7亚烷基；R8选自氢，烷基，烷氧基亚烷基和芳基亚烷基；R9选自氢和烷基；R10是C3-8亚烷基；A选自-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-，和-N(R4)-；Q选自键，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，和-C(R6)-N(OR9)-；V选自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，和-S(O)2-；W选自键，-C(O)-和-S(O)2-；和a和b独立地是1～6的整数，条件是a+b≤7；条件是当R3-6是 时，Z也可以是键。
式VIII的化合物和其盐也可用作制备式I-VII的化合物和盐的中间体。
在另一个方面中，本发明提供下式IX的中间体化合物或其药物可接受的盐 其中R3选自-Z-Y-R4，-Z-Y-X-Y-R4，-Z-R5，-Z-Het，-Z-Het′-R4，和-Z-Het′-Y-R4；Z选自亚烷基，亚烯基和亚炔基，其中亚烷基，亚烯基和亚炔基可选择地插入有一个或多个-O-基团；R选自烷基，烷氧基，羟基，卤素和三氟甲基；n是0或1；R1选自-R4，-X-R4，-X-Y-R4，-X-Y-X-Y-R4，和-X-R5；R2选自-R4，-X-R4，-X-Y-R4，和-X-R5；X选自亚烷基，亚烯基，亚炔基，亚芳基，亚杂芳基和亚杂环基，其中亚烷基，亚烯基和亚炔基可选择地插入有亚芳基，亚杂芳基或亚杂环基或者以其终止，和可选择地插入有一个或多个-O-基团；
Y选自-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-， 和 R4选自氢，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基和杂环基，其中烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基和杂环基可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，烷氧基，羟烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亚烷氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基亚烷氧基，杂环基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亚烷氧基，且在烷基，烯基，炔基和杂环基情况下是氧代的；R5选自 和 R6选自＝O和＝S；R7是C2-7亚烷基；R8选自氢，烷基，烷氧基亚烷基和芳基亚烷基；R9选自氢和烷基；R10是C3-8亚烷基；A选自-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-和-N(R4)-；Het是杂环基，其可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，烷氧基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，羟烷基，巯基，氰基，芳氧基，芳基亚烷氧基，杂芳氧基，杂芳基亚烷氧基，杂环基，羟基亚烷氧基亚烷基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亚烷氧基，和氧；Het′是亚杂环基，其可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，烷氧基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，羟烷基，巯基，氰基，芳氧基，芳基亚烷氧基，杂芳氧基，杂芳基亚烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亚烷氧基，和氧；Q选自键，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，和-C(R6)-N(OR9)-；V选自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，和-S(O)2-；W选自键，-C(O)-和-S(O)2-；和
a和b独立地是1～6的整数，条件是a+b≤7；条件是当R3是-Z-Het，-Z-Het′-R4，或-Z-Het′-Y-R4；或R3是-Z-Y-R4或-Z-Y-X-Y-R4，和Y选自-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-C(R6)-N(R8)-， 和 或R3是-Z-R5和R5是 时，Z也可以是键。
本发明的一些实施方案包括非干扰取代基。例如，在一些实施方案中，R′和R″独立地选自氢和非干扰取代基。
本文中，″非干扰″指化合物或盐的免疫调节活性不会被破坏(例如，诱导一种或多种细胞因子的生物合成的能力，或抑制一种或多种细胞因子的生物合成的能力)。示例性非干扰R′基团包括对R1所述的那些。示例性非干扰R″基团包括对R2所述的那些。
本文中，术语″烷基″、″烯基″、″炔基″及前缀″烷-″包括直链和支链基团及环状基团，即环烷基和环烯基。除非另有所指，这些基团含有1～20个碳原子，其中烯基含有2～20个碳原子，炔基含有2～20个碳原子。在一些实施方案中，这些基团总共有10个碳原子，8个碳原子，6个碳原子或4个碳原子。环状基团可以是单环或多环的，优选具有3-10个环碳原子。示例性的环状基团包括环丙基，环丙基甲基，环戊基，环己基，金刚烷基，取代和未取代的冰片基，降冰片基和降冰片烯基。
除非另有所指，″亚烷基(alkylene)″、″亚烯基(alkenylene)″和″亚炔基(alkynylene)″是上述定义的″烷基″、″烯基″和″炔基″的二价形式。当″亚烷基″，″亚烯基″和″亚炔基″分别被取代时，使用术语″-亚烷基-(alkylenyl)″，″-亚烯基-(alkenylenyl)″，″-亚炔基-(alkynylenyl)″。例如，芳基亚烷基包括与芳基相连的亚烷基部分。
术语″卤代烷基″包括被一种或多种卤素原子所取代的烷基，包括全氟化基团。对于包括前缀″卤代-″的其他基团也是如此。适合卤代烷基的实例是氯甲基，三氟甲基等。
本文中，术语″芳基″包括碳环芳香环或环系。芳基实例包括苯基，萘基，联苯基，芴基和茚基。
术语″杂原子″指原子O，S或N。
术语″杂芳基″包括含有至少一个环杂原子(例如，O，S，N)的芳香环或环系。适合杂芳基包括呋喃基，噻吩基，吡啶基，喹啉基，异喹啉基，吲哚基，异吲哚基，三唑基，吡咯基，四唑基，咪唑基，吡唑基，唑基，噻唑基，苯并呋喃基，苯并硫代苯基，咔唑基，苯并唑基，嘧啶基，苯并咪唑基，喹喔啉基，苯并噻唑基，二氮杂萘基，异唑基，异噻唑基，嘌呤基，喹唑啉基，吡嗪基，1-氧化吡啶基，哒嗪基，三嗪基，四嗪基，二唑基，噻二唑基等。
术语″杂环基″包括含有至少一个环杂原子(例如，O，S，N)的非芳香环或环系，包括上述杂芳基的所有完全饱和及部分不饱和的衍生物。示例性的杂环基团包括吡咯烷基，四氢呋喃基，吗啉基，硫代吗啉基，哌啶基，哌嗪基，噻唑烷基，咪唑烷基，异噻唑烷基，四氢吡喃基，奎宁环基，高哌啶基(吖潘基(azepanyl))，高哌嗪基(二吖潘基(diazepanyl))，1，3-二氧戊环，吖啶基，二氢异喹啉-(1H)-基，八氢异喹啉-(1H)-基，二氢喹啉-(2H)-基，八氢喹啉-(2H)-基，二氢-1H-咪唑基等。当″杂环基″含有氮原子时，杂环基的连接点可以是氮原子。
术语″亚芳基(arylene)″、″亚杂芳基(heteroarylene)″和″亚杂环基(heterocyclylene)″是上述定义的″芳基″、″杂芳基″和″杂环基″的二价形式。当″亚芳基″，″亚杂芳基″和″亚杂环基″分别被取代时使用术语″亚芳基(arylenyl)″，″亚杂芳基(heteroarylenyl)″和″亚杂环基(heterocyclylenyl)″。例如，烷基亚芳基包括与烷基相连的亚芳基部分。
当在任何通式中，基团(或取代基或变体)出现多于一次时，每个基团(或取代基或变体)独立地选择，不论是否具体说明。例如，对于式-N(R8)-C(R6)-N(R8)-，每个R8独立地被选择。在另一例子中，当R2和R3都含有R4时，每个R4独立地被选择。在另一个例子中，当存在多于一个Y基团时(即R2和R3都含有Y)，且每个Y都含有一个或多个R8，那么每个Y基团独立地被选择，每个R8也独立地被选择。
本发明包括此处描述的任何其药物可接受形式的盐，包括异构体(例如，非对映异构体和对映异构体)，盐，溶剂化物，多晶型等。特别地，如果化合物是光学活性的，那么本发明特别地包括每种化合物的对映异构体及对映异构体的外消旋混合物。应该理解，不论是否明确指出(尽管有时，明确指出″盐″)，术语″化合物″包括这些形式中的任一种或所有形式。
本领域所属技术人员可以理解，对于所述的任何化合物而言，在任何实施方案中的下面变体(例如，R，R′，R″，R1，R2，R3，n，A，X，Z等)中的每一个都可以与任何实施方案中的任何一个或多个其他变体组合。变体的每种组合也是本发明的实施方案。
在一些实施方案中，式I-VIII的化合物诱导一种或多种细胞因子的生物合成。
在一些实施方案中，式I-VIII的化合物抑制一种或多种细胞因子(例如，TNF-α)的生物合成。
在一些实施方案中，R选自烷基，烷氧基，羟基，卤素和三氟甲基。
在式I的一些实施方案中，R′选自-R4，-X-R4，-X-Y-R4，-X-Y-X-Y-R4和-X-R5。
在一些实施方案中，R′选自烷基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，羟烷基，二羟基烷基，烷基磺酰基亚烷基，-X-Y-R4，-X-R5，及杂环基亚烷基，其中杂环基亚烷基的杂环基可选择地被一个或多个烷基所取代；其中X是亚烷基，Y是-N(R8)-C(O)-，-N(R8)-S(O)2-，-N(R8)-C(O)-N(R8)-，或 R4是烷基，芳基或杂芳基；及R5是 或 在一些实施方案中，R′选自烷基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，羟烷基，烷基磺酰基亚烷基，-X-Y-R4和-X-R5；其中X是亚烷基；Y是-N(R8)-C(O)-，-N(R8)-S(O)2-，-N(R8)-C(O)-N(R8)-，或 R4是烷基，芳基或杂芳基；及R5是 或 在式I的一些实施方案中，R″选自-R4，-X-R4，-X-Y-R4和-X-R5。在一些实施方案中，R″选自氢，烷基和烷氧基亚烷基。在一些实施方案中，R″选自氢，烷基，烷氧基亚烷基和羟基亚烷基。
在一些实施方案中，R1选自-R4，-X-R4，-X-Y-R4，-X-Y-X-Y-R4和-X-R5。
在一些实施方案中(例如，式II-IX)，R1选自烷基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，羟烷基，二羟基烷基，烷基磺酰基亚烷基，-X-Y-R4，-X-R5，和杂环基亚烷基，其中杂环基亚烷基的杂环基可选择地被一个或多个烷基所取代；其中X是亚烷基；Y是-N(R8)-C(O)-，-N(R8)-S(O)2-，-N(R8)-C(O)-N(R8)-，或 R4是烷基，芳基或杂芳基；及R5是 或 在一些实施方案中，R1选自烷基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，羟烷基，烷基磺酰基亚烷基，-X-Y-R4和-X-R5；其中X是亚烷基；Y是-N(R8)-C(O)-，-N(R8)-S(O)2-，-N(R8)-C(O)-N(R8)-，或 R4是烷基，芳基或杂芳基；及R5是 或 在一些实施方案中(例如，式II-IX)，R1选自甲基，正丙基，2-甲基丙基，2-苯基乙基，2-苯氧基乙基，苄基，4-(甲烷磺酰氨基)丁基，2-(甲烷磺酰氨基)-2-甲基丙基，4-(苯磺酰氨基)丁基，2-(乙酰氨基)-2-甲基丙基，4-(脲基)丁基，2-羟基-2-甲基丙基，5-(甲烷磺酰基)戊基，4-氨基丁基，4-(3-苯基脲基)丁基，4-(苯甲酰基氨基)丁基，4-[(4-吗啉羰基)氨基]丁基，2-(1，1-二氧化异噻唑烷-2-基)乙基，3-(1，1-二氧化异噻唑烷-2-基)丙基，4-(1，1-二氧化异噻唑烷-2-基)丁基，2-(苯甲酰基氨基)-2-甲基丙基，2-(3-苯基脲基)丁基，2-(2-氧吡咯烷-1-基)乙基，3-(2-氧吡咯烷-1-基)丙基，4-(2-氧吡咯烷-1-基)丁基。
在一些实施方案中(例如，式II-IX)，R1选自2-羟基-2-甲基丙基，2-甲基丙基，丙基，乙基，甲基，2，3-二羟基丙基，2-苯氧基乙基，4-[(甲基磺酰基)氨基]丁基，2-甲基-2-[(甲基磺酰基)氨基]丙基，2-(乙酰基氨基)-2-甲基丙基，2-{[(异丙基氨基)羰基]氨基}-2-甲基丙基，4-{[(异丙基氨基)羰基]氨基}丁基，4-(1，1-二氧化异噻唑烷-2-基)丁基，四氢-2H-吡喃-4-基甲基，和(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基。
在一些实施方案中，R2选自-R4，-X-R4，-X-Y-R4和-X-R5。
在一些实施方案中(例如，式II-IX)，R2选自氢，烷基，烷氧基亚烷基和羟基亚烷基。在一些实施方案中(例如，式II-IX)，R2选自氢，烷基和烷氧基亚烷基。在一些实施方案中，R2选自氢，甲基，乙基，丙基，丁基，乙氧基甲基，甲氧基甲基，2-甲氧基乙基，羟甲基和2-羟基乙基。
在一些实施方案中(例如，式II-X)，R2选自甲基，乙基，正丙基，正丁基，乙氧基甲基，甲氧基乙基，甲氧基甲基，氢，羟甲基，2-甲氧基(乙氧基甲基)，4-(3-苯基脲基)丁基，环丙基甲基，三氟甲基，苯基和苄基。
在本发明的一些实施方案中，R3选自-Z-Y-R4，-Z-Y-X-Y-R4，-Z-R5，-Z-Het，-Z-Het′-R4和-Z-Het′-Y-R4。在一些实施方案中(例如，式I或II)，R3是-Z-Y-R4或-Z-Y-X-Y-R4。在一些实施方案中(例如，式I或II)，R3是-Z-R5。在一些实施方案中(例如，式I或II)，R3是-Z-Het，-Z-Het′-R4或-Z-Het′-Y-R4。
在一些实施方案中，R3是-Z-Y-R4或-Z-Y-X-Y-R4，其中Y选自-S(O)0-2-，-C(O)-，-C(O)-O-，-O-C(O)-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)， 和 其中Q选自键，-C(O)-，-C(O)-O-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，和-S(O)2-N(R8)-；W选自键，-C(O)-和-S(O)2-；R6选自＝O或＝S；R8选自氢，C1-4烷基和烷氧基亚烷基；和R10选自C4-6亚烷基；X选自亚烷基，亚芳基，亚杂环基，亚杂芳基，和用亚杂芳基终止的亚烷基；和R4选自氢，烷基，烯基，芳基，芳基亚烷基，烷基亚杂芳基，杂芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，杂芳基和杂环基，其中烷基是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基选自羟基，烷氧基和杂环基，和其中芳基亚烷基和杂芳基亚烷基是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基选自烷基，卤素和烷氧基。
在一些实施方案中，R3是-Z-Y-R4或-Z-Y-X-Y-R4。在这些实施方案的一些中，Y选自-S(O)0-2-，-C(O)-，-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)， 和
其中Q选自键，-C(O)-，-C(O)-O-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，和-S(O)2-N(R8)-；W选自键，-C(O)-和-S(O)2-；R6选自＝O和＝S；R8选自氢，C1-4烷基和烷氧基亚烷基；和R10是C4-6亚烷基。
在一些实施方案中(例如，式II)，R3是-Z-R5，其中R5选自 和 R7是C3-5亚烷基；R10是C4-6亚烷基；和a和b各自独立地是1～3。
在一些实施方案中(例如，式II)，R3是-Z-Het，-Z-Het′-R4或-Z-Het′-Y-R4。在这些实施方案的一些中，Het被一个或多个取代基所取代，该取代基选自烷基，羟基，羟烷基，羟基亚烷氧基亚烷基，二烷基氨基和杂环基。在这些实施方案的一些中，Y选自-C(O)-，-C(O)-O-，-C(O)-N(H)-和-N(H)-C(O)-。在一些实施方案中，Het或Het′选自四氢吡喃基，四氢呋喃基，1，3-二氧戊环基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，噻唑烷基，吖啶基，吖潘基，二吖潘基，二氢异喹啉-(1H)-基，八氢异喹啉-(1H)-基，二氢喹啉-(2H)-基，八氢喹啉-(2H)-基，二氢-1H-咪唑基和哌嗪基。在一些实施方案中，Het选自四氢吡喃基和四氢呋喃基。
在式III的一些实施方案中，R3-1选自-Z-N(R8)-C(R6)-R4，
和 在式III的一些实施方案中，R3-1是-Z-N(R8)-C(R6)-R4。在该式R3-1的一些实施方案中，Z是C2-6亚烷基。在一些实施方案中，R8是氢，R6是＝O，和R4选自烷基，烯基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基和杂芳基，其中烷基，烯基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基和杂芳基可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基选自烷基，芳基，卤素，烷氧基，氰基，芳基亚烷氧基，硝基，二烷基氨基，芳氧基，杂环基，三氟甲基，三氟甲氧基，且在烷基情况下是氧代的。在一些实施方案中，R8是氢，R6是＝O，R4选自烷基，烯基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基和杂芳基，其中芳基可选择地被卤素，甲氧基，氰基，三氟甲基和三氟甲氧基所取代。在一些实施方案中，Z是亚乙基或亚丙基，R8是氢，R6是＝O，R4是C1-3烷基。
在式III的一些实施方案中，R3-1是 在该式R3-1的一些实施方案中，Z是键。在一些实施方案中，R6是＝O，R10是C4-6亚烷基，R4选自烷基，烯基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基和杂芳基，其中烷基，烯基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基和杂芳基可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基选自烷基，芳基，卤素，烷氧基，氰基，芳基亚烷氧基，硝基，二烷基氨基，芳氧基，杂环基，三氟甲基，三氟甲氧基，且在烷基情况下是氧代的。在一些实施方案中，R4是烷基或芳基。
在一些实施方案中，R3-1是
在式III的一些实施方案中，R3-1是 在该式R3-1的一些实施方案中，R6是＝O，和R7是C3-5亚烷基。在这些实施方案的一些中，Z是亚乙基或亚丙基，R7是亚丙基。
在式IV的一些实施方案中，R3-2选自-Z-N(R8)-S(O)2-R4，-Z-N(R8)-S(O)2-N(R8)-R4， 和 在式IV的一些实施方案中，R3-2是-Z-N(R8)-S(O)2-R4。在该式R3-2的一些实施方案中，R8是氢，R4选自烷基，烯基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基和杂芳基，其中烷基，烯基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基和杂芳基可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基选自烷基，芳基，卤素，烷氧基，氰基，芳基亚烷氧基，硝基，二烷基氨基，芳氧基，杂环基，三氟甲基，三氟甲氧基，且在烷基情况下是氧代的。在一些实施方案中，R4选自烷基，芳基，烯基，杂芳基，芳基亚烷基和烷基亚杂芳基；其中芳基可选择地被卤素，甲氧基，氰基，三氟甲基和三氟甲氧基所取代。在一些实施方案中，Z是亚乙基或亚丙基，R8是氢，和R4是C1-3烷基。
在式IV的一些实施方案中，R3-2是
在该式R3-2的一些实施方案中，R7是C3-5亚烷基。
在式IV的一些实施方案中，R3-2是 在该式R3-2的一些实施方案中，Z是键。在该式R3-2的一些实施方案中，R10是C4-6亚烷基，R4选自烷基，烯基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基和杂芳基，其中烷基，烯基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基和杂芳基可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基选自烷基，芳基，卤素，烷氧基，氰基，芳基亚烷氧基，硝基，二烷氨基，芳氧基，杂环基，三氟甲基，三氟甲氧基，且在烷基情况下是氧代的。在这些实施方案的一些中，R4选自烷基，芳基，杂芳基，芳基亚烷基和烷基亚杂芳基，其中芳基可选择地被卤素，甲氧基，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基所取代。
在一些实施方案中，R3-2是 在式IV的一些实施方案中，R3-2是-Z-N(R8)-S(O)2-N(R8)-R4或 在该式R3-2的一些实施方案中，R10是C4-6亚烷基，R8是氢或C1-4烷基，和R4是烷基。
在一些实施方案中，R3-2是
Z是键。
在一些实施方案中，R3-3选自-Z-N(R8)-C(R6)-N(R8)-W-R4， 和 在式V的一些实施方案中，R3-3是-Z-N(R8)-C(R6)-N(R8)-W-R4。在该式R3-3的一些实施方案中，R6是＝O或＝S，R8是氢或C1-4烷基，W是键，-C(O)-或-S(O)2-；和R4选自烷基，烯基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基和杂芳基，其中烷基，烯基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基和杂芳基可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基选自烷基，芳基，卤素，烷氧基，氰基，芳基亚烷氧基，硝基，二烷基氨基，芳氧基，杂环基，三氟甲基，三氟甲氧基，且在烷基情况下是氧代的。在一些实施方案中，R4选自烷基，芳基，芳基亚烷基和杂芳基；其中芳基可选择地被卤素，甲氧基，氰基，三氟甲基和三氟甲氧基所取代。在一些实施方案中，Z是亚乙基或亚丙基，每个R8是氢，R6是＝O，R4是异丙基。
在式V的一些实施方案中，R3-3是 在该式R3-3的一些实施方案中，R6是＝O，R8是氢，a和b各自独立地是1～3，和A是-O-。在这些实施方案的一些中，Z是亚乙基或亚丙基，a和b每一个是2。
在式V的一些实施方案中，R3-3是 在该式R3-3的一些实施方案中，R6是＝O，R10是C4-6亚烷基，a和b每一个独立地是1～3，A是-O-。在一些实施方案中，Z是键。
在一些实施方案中，R3-3是 在式V的一些实施方案中，R3-3是 在该式R3-3的一些实施方案中，R6是＝O或＝S，R8是氢或C1-4烷基，R10是C4-6亚烷基，W是键，-C(O)-或-S(O)2-，R4选自烷基，烯基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基和杂芳基，其中烷基，烯基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基和杂芳基可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基选自烷基，芳基，卤素，烷氧基，氰基，芳基亚烷氧基，硝基，二烷基氨基，芳氧基，杂环基，三氟甲基，三氟甲氧基，且在烷基情况下是氧代的。在一些实施方案中，W是键或-C(O)-。在一些实施方案中，R4选自烷基，芳基，芳基亚烷基和杂芳基；其中芳基可选择地被卤素，甲氧基，氰基，三氟甲基和三氟甲氧基所取代。在一些实施方案中，Z是键。
在一些实施方案中，R3-3是 在式V的一些实施方案中，R3-3是 在该式R3-3的一些实施方案中，R6是＝O或＝S，R8是氢或C1-4烷基，R10是C4-6亚烷基，和R4是氢或烷基。
在式V的一些实施方案中，R3-3是 在该式R3-3的一些实施方案中，R6是＝O或＝S，R10是C4-6亚烷基，R4是氢或烷基。在一些实施方案中，Z是键。
在式V的一些实施方案中，R3-3是 在该式R3-3的一些实施方案中，R6是＝O或＝S，R7是C2-4亚烷基，W是键，R4是氢或烷基。
在式VI的一些实施方案中，R3-4是-Za-C(R6)-R4，-Za-C(R6)-O-R4，-Za-C(R6)-N(R8)-R4，或
在式VI的一些实施方案中，R3-4是-Za-C(R6)-R4。在该式R3-4的一些实施方案中，R6是＝O或＝S，R4是烷基，芳基或杂环基。
在式VI的一些实施方案中，R3-4是-Za-C(R6)-O-R4。在该式R3-4的一些实施方案中，R6是＝O和R4是氢或烷基。
在式VI的一些实施方案中，R3-4是-Za-C(R6)-N(R8)-R4。在该式R3-4的一些实施方案中，R6是＝O或＝S，R8是氢，烷基或烷氧基亚烷基，R4是烷基，芳基或芳基亚烷基；其中芳基可选择地被卤素，甲氧基，氰基，三氟甲基和三氟甲氧基所取代。
在式VI的一些实施方案中，R3-4是 在该式R3-4的一些实施方案中，R6是＝O或＝S，a和b每一个独立地是1～3，A′选自-CH2-，-S(O)2-和-O-。在一些实施方案中，A′是-CH2-。在这些实施方案的一些中，Za是亚甲基，R6是＝O，a是1或2，b是2，A′是-CH2-。在这些实施方案的一些中，Za是亚甲基，R6是＝O，a和b每一个是2，A′是-O-。
在式VI的一些实施方案中，Za是键或亚烷基。
在式VII的一些实施方案中，R3-5是-Z-N(R8)-C(R6)-O-R4， 或-Z-N(R8)-C(R6)-C(R6)-R4。
在式VII的一些实施方案中，R3-5是-Z-N(R8)-C(R6)-O-R4。在该式R3-5的一些实施方案中，R6是＝O，R8是氢，R4是烷基。
在式VII的一些实施方案中，R3-5是 在该式R3-5的一些实施方案中，R6是＝O，R10是C4-6亚烷基，R4是烷基。在一些实施方案中，Z是键。
在式VII的一些实施方案中，R3-5是-Z-N(R8)-C(R6)-C(R6)-R4。在该式R3-5的一些实施方案中，R6是＝O或＝S，R8是氢，R4是烷基，芳基或杂芳基；其中芳基可选择地被卤素，甲氧基，氰基，三氟甲基和三氟甲氧基所取代。
在式VIII的一些实施方案中，R3-6是-Z-N(R8)H，或 在式VIII的一些实施方案中，R3-6是-Z-N(R8)H。在该式R3-6的一些实施方案中，Z是亚烷基，R8是氢。
在式VIII的一些实施方案中，R3-6是 在该式R3-6的一些实施方案中，Z是键，R10是C4-6亚烷基。
在一些实施方案中，R4选自氢，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基和杂环基，其中烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基和杂环基可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，烷氧基，羟烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亚烷氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基亚烷氧基，杂环基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亚烷氧基，且在烷基，烯基，炔基和杂环基情况下是氧代的。
在一些实施方案中，R4选自烷基，烯基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基和杂芳基，其中烷基，烯基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基和杂芳基可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基选自烷基，芳基，卤素，烷氧基，氰基，芳基亚烷氧基，硝基，二烷基氨基，芳氧基，杂环基，三氟甲基，三氟甲氧基，且在烷基情况下是氧代的。
在一些实施方案中，R4选自氢，烷基，烯基，芳基，芳基亚烷基，烷基亚杂芳基，杂芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，杂芳基和杂环基，其中烷基是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基选自羟基，烷氧基和杂环基，其中芳基亚烷基和杂芳基亚烷基是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基选自烷基，卤素和烷氧基。
在一些实施方案中，R4选自氢，烷基，烯基，芳基，芳基亚烷基，烷基亚杂芳基，杂芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，杂芳基和杂环基。
在一些实施方案中，R4选自氢和烷基。在一些实施方案中，R4是烷基。在一些实施方案中，R4是烷基或芳基。在一些实施方案中，R4是C1-3烷基。在一些实施方案中，R4是异丙基。
在一些实施方案中，R4是烷基，芳基或杂环基。在一些实施方案中，R4是烷基，芳基或杂芳基，其中芳基可选择地被卤素，甲氧基，氰基，三氟甲基和三氟甲氧基所取代。
在一些实施方案中，R4选自烷基，芳基，烯基，杂芳基，芳基亚烷基和烷基亚杂芳基；其中芳基可选择地被卤素，甲氧基，氰基，三氟甲基和三氟甲氧基所取代。
在一些实施方案中，R4是烷基，芳基或芳基亚烷基；其中芳基可选择地被卤素，甲氧基，氰基，三氟甲基和三氟甲氧基所取代。
在一些实施方案中，R5选自 和 在一些实施方案中，R5选自 和 在这些实施方案的一些中，R7是C3-5亚烷基；R10是C4-6亚烷基；a和b各自独立地是1～3。
在一些实施方案中，R6选自＝O和＝S。在一些实施方案中，R6是＝O。
在一些实施方案中，R7是C2-7亚烷基。在一些实施方案中，R7是C3-5亚烷基。在一些实施方案中，R7是C2-4亚烷基。在一些实施方案中，R7是亚丙基。
在一些实施方案中，R8选自氢，烷基，烷氧基亚烷基和芳基亚烷基。在一些实施方案中，R8选自氢，C1-4烷基和烷氧基亚烷基。在一些实施方案中，R8是氢或C1-4烷基。在一些实施方案中，R8是氢。
在一些实施方案中，R9选自氢和烷基。
在一些实施方案中，R10是C3-8亚烷基。在一些实施方案中，R10是C4-6亚烷基。在一些实施方案中，R10是亚丁基。
在一些实施方案中，A选自-O-，-C(O)-，-S(O)0-2和-N(R4)-。在一些实施方案中，A是-O-。
在一些实施方案中，A′选自-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-，-N(R4)-，和-CH2-。在一些实施方案中，A′选自-CH2-，-S(O)2-和-O-。在一些实施方案中，A′是-CH2-。在一些实施方案中，A′是-O-。
在一些实施方案中，Q选自键，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，和-C(R6)-N(OR9)-。在一些实施方案中，Q选自键，-C(O)-，-C(O)-O-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，和-S(O)2-N(R8)-。
在一些实施方案中，V选自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-和-S(O)2-。在一些实施方案中，V选自-C(O)-和-N(R8)-C(O)-。
在一些实施方案中，W选自键，-C(O)-和-S(O)2-。在一些实施方案中，W是键或-C(O)-。在一些实施方案中，W是键。
在一些实施方案中，X选自亚烷基，亚烯基，亚炔基，亚芳基，亚杂芳基和亚杂环基，其中亚烷基，亚烯基和亚炔基可选择地插入有亚芳基，亚杂芳基或亚杂环基或者以其终止，和可选择地插入有一个或多个-O-基团。
在一些实施方案中，X选自亚烷基，亚芳基，亚杂环基，亚杂芳基和用亚杂芳基终止的亚烷基。在一些实施方案中，X选自亚烷基，亚芳基，亚杂芳基，和用亚杂芳基终止的亚烷基。
在一些实施方案中，Y选自-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-， 和 在一些实施方案中，Y选自-S(O)0-2-，-C(O)-，-C(O)-O-，-O-C(O)-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)，
和 其中Q选自键，-C(O)-，-C(O)-O-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，和-S(O)2-N(R8)-；W选自键，-C(O)-和-S(O)2-；R6选自＝O或＝S；R8选自氢，C1-4烷基和烷氧基亚烷基；和R10选自C4-6亚烷基；X选自亚烷基，亚芳基，亚杂环基，亚杂芳基，和用亚杂芳基终止的亚烷基；R4选自氢，烷基，烯基，芳基，芳基亚烷基，烷基亚杂芳基，杂芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，杂芳基和杂环基，其中烷基是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基选自羟基，烷氧基和杂环基，和其中芳基亚烷基和杂芳基亚烷基是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基选自烷基，卤素和烷氧基。
在一些实施方案中，Y选自-S(O)0-2-，-C(O)-，-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-， 和 在这些实施方案的一些中，Q选自键，-C(O)-，-C(O)-O-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，和-S(O)2-N(R8)-；W选自键，-C(O)-和-S(O)2-；R6选自＝O或＝S；R8选自氢，C1-4烷基和烷氧基亚烷基；和R10选自C4-6亚烷基。
在一些实施方案中，Y选自-S(O)0-2-，-C(O)-，-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)， 和 在一些实施方案中，Y选自-C(O)-，-C(O)-O-，-C(O)-N(H)-和-N(H)-C(O)-。
在一些实施方案中，Z选自亚烷基，亚烯基和亚炔基，其中亚烷基，亚烯基和亚炔基可选择地插入有一个或多个-O-基团。Z也可以是键。在一些实施方案中(例如，式I-IX)，Z是亚烷基。在这些实施方案的一些中，Z是C2-6亚烷基。在一些实施方案中，Z是亚乙基或亚丙基。
在一些实施方案中，Z是键。例如，当R3是-Z-Het，-Z-Het′-R4，或-Z-Het′-Y-R4；或R3是-Z-Y-R4或-Z-Y-X-Y-R4，和Y选自-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-C(R6)-N(R8)-， 和 或R3是-Z-R5和R5是
时，Z可以是键。
作为另一个例子，当R3-1是 时，Z可以是键。
作为另一个例子，当R3-2是 或 时，Z可以是键。
作为另一个例子，当R3-3是 或 时，Z也可以是键。
作为另一个例子，当R3-5是
时，Z可以是键。
作为另一个例子，当R3-6是 时，Z可以是键。
作为另一个例子，当R3是-Z-S(O)2-CH3或-Z-C(O)-NH-CH(CH3)2时，Z可以是键。
在一些实施方案中，Za选自键，亚烷基，亚烯基和亚炔基，其中亚烷基，亚烯基和亚炔基可选择地插入有一个或多个-O-基团。在一些实施方案中，Za是键或亚烷基。在这些实施方案的一些中，Za是C1-4亚烷基。在一些实施方案中，Za是亚甲基。
在一些实施方案中，Het是杂环基，其可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，烷氧基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，羟烷基，巯基，氰基，芳氧基，芳基亚烷氧基，杂芳氧基，杂芳基亚烷氧基，杂环基，羟基亚烷氧基亚烷基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亚烷氧基，和氧。在一些实施方案中，Het被一个或多个取代基所取代，该取代基选自烷基，羟基，羟烷基，羟基亚烷氧基亚烷基，二烷基氨基和杂环基。在一些实施方案中，Het选自四氢吡喃基和四氢呋喃基。
在一些实施方案中，Het是杂环基，其可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，烷氧基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，羟烷基，巯基，氰基，芳氧基，芳基亚烷氧基，杂芳氧基，杂芳基亚烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亚烷氧基，和氧。
在一些实施方案中，Het′是亚杂环基，其可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，烷氧基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，羟烷基，巯基，氰基，芳氧基，芳基亚烷氧基，杂芳氧基，杂芳基亚烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亚烷氧基，和氧。
在一些实施方案中，Het或Het′选自四氢吡喃基，四氢呋喃基，1，3-二氧戊环基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，噻唑烷基，吖啶基，吖潘基，二吖潘基，二氢异喹啉-(1H)-基，八氢异喹啉-(1H)-基，二氢喹啉-(2H)-基，八氢喹啉-(2H)-基，二氢-1H-咪唑基，和哌嗪基。
在一些实施方案中，Het被一个或多个取代基所取代，该取代基选自烷基，羟基，羟烷基，羟基亚烷氧基亚烷基，二烷基氨基和杂环基；Y选自-C(O)-，-C(O)-O-，-C(O)-N(H)-和-N(H)-C(O)-；和R4选自氢和烷基。
在式I-IX的一些实施方案中，R3-O-，R3-1-O-，R3-2-O-，R3-3-O-，R3-4-O-，R3-5-O-，或R3-6-O-在7-或8-位。在式I-IX的一些实施方案中，R3-O-，R3-1-O-，R3-2-O-，R3-3-O-，R3-4-O-，R3-5-O-，或R3-6-O-在7-位。在式I-IX的一些实施方案中，R3-O-，R3-1-O-，R3-2-O-，R3-3-O-，R3-4-O-，R3-5-O-，或R3-6-O-在8-位。
在一些实施方案中，a和b独立地是1～6的整数，条件是a+b≤7。在一些实施方案中，a和b各自独立地是1～3。在一些实施方案中，a是1或2，b是2。在一些实施方案中，a和b每一个是2。
在一些实施方案中，n是0或1。在一些实施方案中(例如，式I-IX)，n是0。
制备化合物本发明的化合物可根据反应方案I来制备，其中R，R1，R2和n按如上所定义的。在反应方案I的步骤(1)中，用从2，2-二甲基-1，3-二烷-4，6-二酮(Meldrum酸)和原甲酸三乙酯产生的缩合产物处理式XV的苄氧基苯胺以提供式XVI的亚胺。通过将式XV的苄氧基苯胺的溶液加到Meldrum酸和原甲酸三乙酯的加热混合物中，并在高温下如45℃加热反应，可以方便地进行反应。使用常规方法分离产物。
在反应方案I的步骤(2)中，式XVI的亚胺发生热解和环化以提供式XVII的苄氧基喹啉-4-醇。反应可以在200～250℃下在介质如DOWTHERM A传热流体中方便地进行。使用常规方法分离产物。
在反应方案I的步骤(3)中，在常规硝化条件下硝化式XVII的苄氧基喹啉-4-醇，以提供式XVIII的苄氧基-3-硝基喹啉-4-醇。通过将硝酸加到适合溶剂如丙酸中的式XVII的苄氧基喹啉-4-醇中，并在高温下如125℃加热混合物可方便地进行反应。使用常规方法分离产物。
在反应方案I的步骤(4)中，用常规氯化方法氯化式XVIII的苄氧基-3-硝基喹啉-4-醇，以提供式XIX的苄氧基-4-氯-3-硝基喹啉。通过在适合溶剂如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中用三氯氧磷处理式XVIII的苄氧基-3-硝基喹啉-4-醇，可方便地进行反应。反应可以在高温如100℃下进行，使用常规方法分离产物。
在反应方案I的步骤(5)中，用式R1-NH2的胺处理式XIX的苄氧基-4-氯-3-硝基喹啉，以提供式XX的苄氧基-3-硝基喹啉-4-胺。在叔胺如三乙胺存在下，通过将式R1-NH2的胺加到式XIX的苄氧基-4-氯-3-硝基喹啉在适合溶剂如二氯甲烷或甲醇的溶液中，可方便地进行反应。反应可以在环境温度下进行或在高温如溶剂的回流温度下进行。使用常规方法分离反应产物。几种式R1-NH2的胺是商业上可得到的；可以使用公知的合成方法制备其他的胺。例如，用氢氧化铵处理四氢-2H-吡喃-4-基羧酸甲酯形成四氢-2H-吡喃-4-基羧酰胺，然后用氢化锂铝还原，提供四氢-2H-吡喃-4-基甲基胺。
在反应方案I的步骤(6)中，还原式XX的苄氧基-3-硝基喹啉-4-胺，以提供式XXI的苄氧基喹啉-3，4-二胺。使用多相氢化催化剂如在炭上的铂通过氢化进行反应。通过在适合溶剂如甲苯、甲醇或乙腈中在Parr装置中方便地进行氢化。反应可以在环境温度下进行，使用常规方法分离产物。
可选择地，步骤(6)的还原可以使用从硼氢化钠和氯化镍(II)原位制备的硼化镍来进行。通过将在适合溶剂或溶剂混合物如二氯甲烷/甲醇中的式XX的苄氧基-3-硝基喹啉-4-胺加到甲醇中的过量硼氢化钠和催化性氯化镍(II)的混合物中，可方便地进行还原。反应可在环境温度下进行。使用常规方法分离产物。
在反应方案I的步骤(7)中，用羧酸等效物处理式XXI的苄氧基喹啉-3，4-二胺，以提供式XXII的苄氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。适合的羧酸等效物包括式R2C(O-烷基)3的原酸酯，式R2C(O-烷基)2(O-C(O)-烷基)的1，1-二烷氧基烷基链烷酸酯，和式R2C(O)Cl的酰氯。根据R2位的所需取代基决定羧酸等效物。例如，原甲酸三乙酯可以提供R2是氢的化合物，和原戊酸三甲酯可以提供R2是丁基的化合物。通过将羧酸等效物加到在适合溶剂如甲苯或二甲苯中的式XXI的苄氧基喹啉-3，4-二胺中，可方便地进行反应。可选择地，可以加入催化吡啶盐酸盐。反应需要在足够高的温度下进行，以在反应中除去醇或水。方便地，可以使用Dean-Stark汽水分离器收集挥发物。
可选择地，当式R2C(O)Cl的酰氯用作羧酸等效物时，反应方案I的步骤(7)分两步进行。通过将酰氯加到式XXI的苄氧基喹啉-3，4-二胺在适合溶剂如二氯甲烷或乙腈的溶液中方便地进行步骤(7)的部分(i)，得到酰胺。可选择地，可以加入叔胺如三乙胺，吡啶，或4-二甲基氨基吡啶。反应可以在环境温度下或在高温下进行。可以使用常规技术分离酰胺产物，并可选择地纯化。步骤(7)的部分(ii)包括加热部分(i)中制备的酰胺，以提供式XXII的苄氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。在适合溶剂如甲苯中，在足以除去反应中形成的水的温度下，可方便地进行反应。在溶剂如乙醇或甲醇中，在碱如三乙胺存在下，也可以进行反应。可以使用常规方法分离式XXII的苄氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。
在反应方案I的步骤(8)中，式XXII的苄氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉中的苄基被解离，得到式XXIII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉醇。使用适合的多相催化剂如钯炭在溶剂如乙醇中、在氢解条件下、在Parr装置上，这种解离可方便地进行。可选择地，通过在适合的氢化催化剂存在下，通过转移氢化进行反应。在催化剂如钯炭存在下，通过将甲酸铵加到式XXII的苄氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉在适合溶剂如乙醇中的溶液中，转移氢化方便地进行。反应在高温下进行，例如，在溶剂的回流温度下。使用常规方法分离产物或其药物可接受的盐。
在反应方案I的步骤(9)中，使用Williamson型醚合成将式XXIII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉醇转化成式IX的醚-取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。在碱存在下，通过用式卤化物-Z-Y-R4，卤化物-Z-R5，卤化物-Z-Y-X-Y-R4，或卤化物-Z-Het(其中Z，Y，X，R4，R5和Het按如上所定义)的烷基卤化物处理式XXIII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉醇来进行反应。在适合的碱如碳酸铯存在下，在溶剂如DMF中，通过混合烷基卤化物与式XXIII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉醇，可方便地进行反应。反应可以在环境温度下进行或在高温下进行，例如65℃或85℃。可选择地，通过用氢化钠处理式XXIII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉醇在溶剂如DMF中的溶液，然后加入式卤化物-Z-Y-R4，卤化物-Z-R5，卤化物-Z-Y-X-Y-R4或卤化物-Z-Het的试剂，可以进行反应。使用常规方法分离产物或其药物可接受的盐。
多种式卤化物-Z-Y-R4和卤化物-Z-Het的试剂是商业上可得到的，例如，溴-取代的酮，酯和杂环。可以使用常规合成方法制备式卤化物-Z-Y-R4，卤化物-Z-R5，卤化物-Z-Y-X-Y-R4和卤化物-Z-Het的共他试剂；例如，在适合溶剂如二氯甲烷中，可以用仲胺处理式ClC(O)-Z-Br或BrC(O)-Z-Br的溴-取代的酰卤，以提供各种式Br-Z-C(O)-N(R8)-R4的溴-取代的酰胺或 其中R8，a，b和A′按如上所定义的。反应可以在低于环境温度如-25℃下进行，使用常规方法分离产物。
可选择地，可通过在Mitsunobu反应条件下用式HO-Z-Y-R4，HO-Z-R5或HO-Z-Het的醇处理式XXIII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉醇，进行反应方案I的步骤(9)。这些式中的多种醇是商业上可得到的，可以使用常规合成方法制备其他的。通过将三苯基膦和式HO-Z-Y-R4，HO-Z-Het或HO-Z-R5的醇(例如，1-(2-羟乙基)吡咯烷-2-酮或1-(3-羟基丙基)吡咯烷-2-酮)加到式XXIII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉醇在适合溶剂如四氢呋喃中的溶液中，然后缓慢加入偶氮二羧酸二异丙基酯或偶氮二羧酸二乙基酯，可方便地进行反应。反应可以在环境温度下进行或在低于环境温度如0℃下进行。使用常规方法分离产物。
在反应方案I的步骤(10)中，使用能够形成N-氧化物的常规氧化剂氧化式IX的醚-取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，得到式X的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物。通过将3-氯过氧化苯甲酸加到式IX的化合物在溶剂如氯仿或二氯甲烷中的溶液中，可方便地进行反应。反应可以在环境温度下进行，可使用常规方法分离产物。
在反应方案I的步骤(11)中，氨化式X的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物，以提供式II的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。步骤(11)通过如下步骤进行通过转化成酯，然后使酯与氨化剂反应来活化式X的N-氧化物。适合的活化剂包括烷基-或芳基磺酰氯，如苯磺酰氯，甲烷磺酰氯或对甲苯磺酰氯。适合的氨化剂包括氨水(例如氢氧化铵形式)和铵盐(例如，碳酸铵，碳酸氢铵和磷酸铵)。可以通过将氢氧化铵加到式X的N-氧化物在适合溶剂如二氯甲烷或氯仿中的溶液中，然后加入对甲苯磺酰氯，可方便地进行反应。反应可以在环境温度下进行。使用常规方法分离产物或其药物可接受的盐。
可选择地，可通过使式X的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物与三氯乙酰基异氰酸酯反应，然后碱催化水解得到的中间体，得到式II的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，从而进行步骤(11)。可以两个步骤方便地进行反应(i)将三氯乙酰基异氰酸酯加到式X的N-氧化物在溶剂如二氯甲烷中的溶液中，并在环境温度下搅拌，得到可分离的酰胺中间体。在步骤(ii)中，在环境温度下，用碱如甲醇钠或氢氧化铵处理中间体在甲醇中的溶液。使用常规方法分离产物或其药物可接受的盐。
可选择地可以合并步骤(10)和(11)，可以按一锅法进行，通过将3-氯过氧化苯甲酸加到式IX的化合物在溶剂如二氯甲烷或氯仿的溶液中，然后加入氢氧化铵和对甲苯磺酰氯，而不用分离出式X的N-氧化物。可以使用常规方法分离式II的产物或其药物可接受的盐。
反应方案I 本发明的化合物也可以根据反应方案II来制备，其中R，R1，R2和n按如上所定义的。在反应方案II中，首先将式XXII的苄氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉氧化成式XXIV的苄氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物，然后在步骤(2)中氨化，得到式XXV的苄氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。在反应方案II的步骤(3)中，式XXV的苄氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺中的苄基被解离，以提供式XXVI的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉醇，并在步骤(4)中转化成式II的醚-取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。反应方案II的步骤(1)，(2)，(3)和(4)可分别按照反应方案I的步骤(10)，(11)，(8)和(9)进行。
反应方案II 对于一些实施方案，可以使用常规合成方法进一步修饰反应方案I中的化合物。例如，在反应方案I的步骤(5)中所用的式R1-NH2的胺可以被羟基或仲氨基取代，并可在反应方案I的步骤(6)之前进一步功能化。例如，式XX的苄氧基-3-硝基喹啉-4-胺，其中R1具有氨基取代基，可以与式R4C(O)Cl的酰氯，式R4S(O)2Cl的磺酰氯，式(R4S(O)2)2O的磺酸酐，或式R4N＝C＝O的异氰酸酯反应，得到式XX的化合物，其中R1是-X-Y-R4，其中X和R4按如上所定义的，Y是-N(R8)-Q-，其中R8按如上所定义的，Q是-C(O)-，-SO2-或-C(O)-NH-。许多酰氯，磺酰氯，磺酸酐和异氰酸酯是商业上可得到的；其他的可以使用公知的合成方法容易地制备。可以通过将磺酸酐加到式XX的苄氧基-3-硝基喹啉-4-胺和碱如三乙胺在适合溶剂如二氯甲烷中的溶液中方便地进行反应，其中R1具有氨基取代基。反应在环境温度下进行。然后根据反应方案I的步骤(6)和(7)处理产物，提供式XXII的苄氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，按反应方案I的步骤(8)-(11)或反应方案II的步骤(1)-(4)进行处理，提供式II的化合物。
在反应方案I的步骤(5)中所用的式R1-NH2的胺可以含有保护官能团，如叔丁氧基羰基-保护的氨基或异亚丙基缩酮-保护的二醇。步骤(5)中引入的保护基可以在反应方案I或反应方案II之后去除，例如，在R1上的氨基取代基或二醇。需要时，按这种方式引入的氨基可以按如上所述被官能化。
也可以使用各种其他公知的方法在R1上引入官能团。参见，例如，美国专利4,689,338(Gerster)，4,929,624(Gerster等人)，5,268,376(Gerster)，5,389,640(Gerster等人)，6,331,539(Crooks等人)，6,451,810(Coleman等人),6,541,485(Crooks等人)，6,660,747(Crooks等人)，6,670,372(Charles等人)，6,683,088(Crooks等人)，6,656,938(Crooks等人)，6,664,264(Dellaria等人)，6,677,349(Griesgraber)和6,664,260(Charles等人)。
例如，如果反应方案I的步骤(7)中所用的酰氯含有保护的羟基或氨基，那么在R2上可以进行合成交换。几种此类型的酰氯，例如乙酰氧基乙酰氯，是商业上可得到的。可以使用公知的合成方法制备其他的。此外，使用常规方法可以将R2上的甲氧基亚烷基方便地转化成羟基亚烷基。可以在低于环境温度如0℃下，通过用在适合溶剂如二氯甲烷中的三溴化硼处理式II的化合物(其中R2是甲氧基亚烷基)，进行去甲基化。R2的合成修饰的其他例子参见美国专利5,389,640(Gerster等人)。
使用公知的合成方法也可在R3中进行官能团交换。例如，使用偶联剂，式IX的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(其中R3是-Z-C(O)OH，Z按如上所定义的)可以转化成式IX的酰胺(其中R3是-Z-C(O)-N(R8)-R4)， 或 其中Z，R10，R8，R4，a，b和A按如上所定义的。通过用仲胺和1-[3-(二甲基氨基)丙基-3-乙基碳二亚胺盐酸盐处理式IX的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(其中R3是-Z-C(O)OH)的溶液，可方便地进行反应。反应可以在环境温度下在适合溶剂如吡啶中进行，按反应方案I的步骤(10)和(11)处理产物，提供式II的化合物。
在另一个例子中，式IX的化合物中的R3可以含有-S-官能团，其在反应方案I的步骤(10)中，使用过量氧化剂可被氧化成-S(O)2-。然后进行反应方案I的步骤(11)，提供式II的化合物，其中R3含有-S(O)2-官能团。
对于一些实施方案，本发明的化合物可以根据反应方案III来制备，其中R，R1，R2，R8和n按如上所定义的；Z选自亚烷基，亚烯基和亚炔基，其中亚烷基，亚烯基和亚炔基可选择地插入有一个或多个-O-基团；和R3a是-Z-N(R8)-Q-R4或-Z-R5，其中R5是 或 在反应方案III的步骤(1)中，用叔丁氧基羰基(Boc)保护式XXVII的氨基醇的胺，以提供式XXVII的羟烷基氨基甲酸酯。式XXVII的多种氨基醇是商业上可得到的；可以使用公知的合成方法制备其他的。在碱如氢氧化钠水溶液存在下，通过用二碳酸二叔丁基酯处理式XXVII的氨基醇，可方便地进行反应。在适合溶剂如四氢呋喃中，在环境温度下进行反应，使用常规方法分离产物。
在反应方案III的步骤(2)中，使用常规方法将式XXVIII的羟烷基氨基甲酸酯转化成式XXIX的碘烷基氨基甲酸酯。通过用碘溶液，三苯基膦和咪唑处理式XXVIII的羟烷基氨基甲酸酯，可方便地进行反应。在适合溶剂如二氯甲烷中，在环境温度下进行反应，使用常规方法分离产物。
在反应方案III的步骤(3)中，用式XXIX的碘烷基氨基甲酸酯处理式XXIII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉醇，提供式XXX的醚-取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。可以根据反应方案I步骤(9)所述的Williamson条件进行反应，使用常规方法分离产物。
在反应方案III的步骤(4)和(5)中，式XXX的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉被氧化成式XXXI的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物，其被氨化，得到式XXXII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，其是式VII的亚类。分别按反应方案I步骤(10)和(11)所述的进行反应方案III的步骤(4)和(5)。在步骤(5)中，优选的氨化条件是通过转化成酯，然后使酯与氨化剂反应来活化式XXXI的N-氧化物。通过将氢氧化铵加到式XXXI的N-氧化物在适合溶剂如二氯甲烷中的溶液中，然后加入对甲苯磺酰氯，并在环境温度下搅拌，可方便地进行步骤(5)。使用常规方法分离产物或其药物可接受的盐。
在反应方案III的步骤(6)中，除去式XXXII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺的Boc-保护基团，得到式XXXIII的氨基-取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，其是式VIII的亚类。通过将盐酸在乙醇中的溶液加到式XXXII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺中，可方便地进行反应。反应可在高温例如溶剂的回流温度下进行。使用常规方法分离产物或其药物可接受的盐。
在反应方案III的步骤(7)中，使用常规方法将式XXXIII的氨基-取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺转化成式IId的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基化合物(式I和II的亚类)。例如，式XXXIII的氨基-取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺可以与式R4C(O)Cl的酰氯反应，以提供式IId的化合物，其中R3a是-Z-N(R8)-C(O)-R4。此外，式XXXIII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺可以与式R4S(O)2Cl的磺酰氯或式(R4S(O)2)2O的磺酸酐反应，以提供式IId的化合物，其中R3a是-Z-N(R8)-S(O)2-R4。许多式R4C(O)Cl的酰氯，式R4S(O)2Cl的磺酰氯和式(R4S(O)2)2O的磺酸酐是商业上可得到的；可以使用公知的合成方法容易地制备其他的。通过将式R4C(O)Cl的酰氯，式R4S(O)2Cl的磺酰氯，或式(R4S(O)2)2O的磺酸酐加到式XXXIII的氨基-取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺在适合溶剂如氯仿，二氯甲烷或1-甲基-2-吡咯烷酮中的溶液中，可方便地进行反应。可选择地，可以加入碱，如三乙胺。反应可以在环境温度下进行或在低于环境温度如0℃下进行。可以使用常规方法分离产物或其药物可接受的盐。
可选择地，通过在偶联剂存在下，用式R4C(O)OH的羧酸处理式XXXIII的氨基-取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，可以制备式IId的酰胺。通过将式R4C(O)OH的羧酸溶液和碱如三乙胺加到式XXXIII的氨基-取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺和苯并三唑-1-基氧三(二甲基氨基)六氟磷酸鏻盐的冷溶液中，可方便地进行反应。反应可以在适合溶剂如二氯甲烷中在低于环境温度如0℃下进行。使用常规方法分离产物或其药物可接受的盐。
式IId的化合物，其中R3a是-Z-R5，R5是 或 可以通过用式Cl-R7S(O)2Cl的氯烷烃磺酰氯或式Cl-R7C(O)Cl的氯烷酰氯处理式XXXIII的氨基-取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺来制备。在环境温度下，通过将氯烷烃磺酰氯或氯烷酰氯加到式XXXIII的氨基-取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺在适合溶剂如氯仿中的溶液中，可方便地进行反应。然后，在适合溶剂如DMF中，用碱如1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯处理可分离的中间体氯烷烃磺酰胺或氯烷酰胺，进行环化。使用常规方法分离产物或其药物可接受的盐。
式IId的脲可以通过使式XXXIII的氨基-取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺与式R4N＝C＝O的异氰酸酯反应来制备，其中R3a是-Z-N(R8)-Q-R4，Q是-C(R6)-N(R8)-W-，R6是＝O，R8按如上所定义的，W是键。许多式R4N＝C＝O的异氰酸酯是商业上可得到的；可以使用公知的合成方法容易地制备其他的。通过将式R4N＝C＝O的异氰酸酯加到式XXXIII的氨基-取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺在适合溶剂如二氯甲烷或氯仿中的溶液中，可方便地进行反应。可选择地，可以加入碱如三乙胺。反应可以在环境温度下或在低于环境温度如0℃下进行。可选择地，用式R4(CO)N＝C＝O的异氰酸酯，式R4N＝C＝S的硫代异氰酸酯，式R4S(O)2N＝C＝O的磺酰基异氰酸酯或式R4N-(R8)-C(O)Cl的氨基甲酰氯或 处理式XXXIII的化合物，提供式IId的化合物，其中R3a是-Z-N(R8)-Q-R4或 其中R4，A，Z，a和b按如上所定义的，Q是-C(R6)-N(R8)-W-，其中R6，R8和W按如上所定义的。使用常规方法分离产物或其药物可接受的盐。
式IId的磺酰胺可通过使式XXXIII的化合物与磺酰氯反应以原位产生氨磺酰氯，然后使氨磺酰氯与式HN(R8)R4的胺反应来制备，其中R3a是-Z-N(R8)-Q-R4，Q是-S(O)2-N(R8)-，Z、R4和R8按如上所定义的。可选择地，使式XXXIII的化合物与式R4(R8)N-S(O)2Cl的氨磺酰氯反应，来制备式IId的磺酰胺。可以使用常规方法分离产物或其药物可接受的盐。式HN(R8)R4的多种胺和式R4(R8)N-S(O)2Cl的一些氨磺酰氯是商业上可得到的；可以使用公知的合成方法制备其他的。使用常规方法分离产物或其药物可接受的盐。
式IId的化合物(其中R3a是-Z-N(R8)-R4，和Z、R4和R8按如上所定义的)可以通过还原性烷化式XXXIII的氨基-取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺来制备，其中R8是氢。分两部方便地进行烷化(i)在碱如N，N-二异丙基乙基胺存在下，将醛或酮加到式XXXIII的氨基-取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺或其盐在适合溶剂如DMF中的溶液中。在部分(ii)中，通过加入适合的还原剂如硼烷-吡啶配合物，进行还原。部分(i)和部分(ii)都可以在环境温度下进行，使用常规方法分离产物或其药物可接受的盐。在其中R8是氢的式XXXIII的化合物中，方便地是进行还原性烷化，然后与酰氯，磺酰氯，磺酸酐，异氰酸酯或氨基甲酰氯反应，以提供式IId的化合物，其中R3a是-Z-N(R8)-Q-R4，其中Z，R4，R8和Q按如上所定义的。
反应方案III 本发明的化合物也可根据反应方案IV来制备，其中R，R1，R2，R10和n按如上所定义的；Za选自键，亚烷基，亚烯基和亚炔基，其中亚烷基，亚烯基和亚炔基可选择地插入有一个或多个-O-基团；R3b是 或 其中R4，R6，A，Q，a和b按如上所定义的。反应方案IV的步骤(1)到(7)可以按反应方案III的步骤(1)至(7)进行，提供式IIe的化合物，其为式I和II的亚类。
可选择地，式XXXV的化合物可以在反应方案I步骤(9)所述的Mitsunobu反应条件下与式XXIII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉醇反应。例如，在5℃或环境温度下，在THF中混合式XXIII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉醇，三苯基膦和叔丁基4-羟基-1-派啶羧酸酯，然后缓慢加入偶氮二羧酸二异丙基酯，可提供式XXXVII的化合物，其中Za是键和R10是亚戊基。
反应方案IV步骤(4)中的氧化可以根据反应方案I步骤(10)所述的反应条件进行，或通过在温度如50℃下加热式XXXVII的化合物在适合溶剂如乙酸乙酯中的溶液与过乙酸，然后加入偏硫酸氢钠来进行。使用常规方法分离产物。反应方案IV的步骤(5)至(7)可用于提供式IIe的化合物。
反应方案IV 本发明的化合物也可根据反应方案V来制备，其中R，R1，R2和n按如上所定义的；Z选自亚烷基，亚烯基和亚炔基，其中亚烷基，亚烯基和亚炔基可选择地插入有一个或多个-O-基团；和R3c是-Z-Het，-Z-Het′-R4或-Z-Het′-Y-R4，其中Het或Het′通过氮原子与Z连接。
在反应方案V的步骤(1)中，使用反应方案I步骤(9)所述的Williamson条件，用式I-Z-Cl或Br-Z-Cl的二卤化物处理式XXVI的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉醇，提供式XLI的氯-取代的化合物，其为式I和II的亚类。使用常规方法分离产物或其药物可接受的盐。
在反应方案V的步骤(2)中，用环仲胺处理式XLI的氯-取代的化合物，提供式IIf的化合物，其为式I和II的亚类。许多环仲胺是商业上可得到的，如未取代的或取代的吖啶，吡咯烷，哌啶，吗啉，噻唑烷，硫代吗啉，哌嗪，吖潘，二吖潘，二氢异喹啉，八氢异喹啉，二氢喹啉，八氢喹啉和二氢咪唑；可以使用常规方法制备其他的。通过将环仲胺加到式XLI的化合物在适合溶剂如DMF中的溶液中，可方便地进行反应。在碱如碳酸钾存在下，在高温如65℃下，可方便地进行反应。使用常规方法分离式IIf的产物或其药物可接受的盐。
如反应方案I所示，式IIf的化合物也可以从式XXIII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉醇制备。首先根据反应方案V的步骤(1)，用式I-Z-Cl或Br-Z-Cl的二卤化物处理式XXIII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉醇。然后根据反应方案I的步骤(10)和(11)所述的方法氧化和氨化产物，提供式XLI的化合物，然后按反应方案V步骤(2)所述用环仲胺对其处理，提供式IIf的化合物。使用常规方法分离产物或其药物可接受的盐。
反应方案V 药物组合物和生物活性本发明的药物组合物含有治疗有效量的如上所述的本发明的化合物或盐及药物可接受的载体。
术语″治疗有效量″和″有效量″是指化合物或盐的量足以诱导治疗或预防作用，如细胞因子诱导，免疫调节，抗肿瘤活性和/或抗病毒性活性。尽管用于本发明药物组合物中的活性化合物或盐的精确量可根据本领域所属技术人员公知的因素改变，如化合物或盐的物理和化学性能，载体的性能及给药方式，但是可以预料的是，本发明的组合物应含有足量的活性成分，以将约100纳克/千克(ng/kg)～约50毫克/千克(mg/kg)，优选约10微克/千克(μg/kg)～约5mg/kg的化合物或盐提供给受试者。可以使用各种剂量形式，如片剂、止咳糖、胶囊、肠胃外制剂、糖浆、霜剂、油膏、喷剂、经皮贴剂、经粘膜贴剂等。
在治疗方案中，本发明的化合物或盐可按单一治疗药剂给药，或者本发明的化合物或盐可以与另一种或与其他活性剂一起给药，包括其它的免疫反应调节剂，抗病毒性，抗生素，抗体，蛋白，肽，寡核苷酸等。
在根据下面测试进行的实验中，本发明的化合物或盐表现出可以诱导或抑制某些细胞因子的制备。这些结果表明化合物或盐可以用作免疫反应调节剂，其能够以多种不同的方式调节免疫反应，从而使它们可用于治疗各种病症。
可以通过给药本发明的化合物或盐诱导其产生的细胞因子通常包括干扰素-α(IFN-α)和/或肿瘤坏死因子-α(TNF-α)及某些白细胞介素(IL)。可以通过本发明的化合物或盐诱导其生物合成的细胞因子包括IFN-α，TNF-α，IL-1，IL-6，IL-10和IL-12及各种其他细胞因子。在其他作用中，这些和其他的细胞因子能够抑制病毒产物和肿瘤细胞生长，从而使化合物或盐可用于治疗病毒性疾病和肿瘤性转化疾病。因此，本发明提供一种诱导动物中细胞因子生物合成的方法，包括将有效量的本发明化合物或盐或组合物给予至动物。被给予化合物或盐或组合物以诱导细胞因子生物合成的动物可能患有下述疾病，例如病毒性疾病或肿瘤性转化疾病，所述化合物或盐的给予可以提供治疗性治疗。可选择地，可以在动物患有所述疾病之前，将所述化合物或盐给予至动物，从而化合物或盐的给予可以提供预防性治疗。
本发明的化合物或盐除了具有诱导细胞因子的制备能力外，还可影响先天性免疫反应的其他方面。例如，由于细胞因子诱导的作用可以刺激自然杀伤细胞活性。化合物或盐也可以活化巨噬细胞，然后刺激一氧化氮的分泌以及另外细胞因子的制备。此外，化合物或盐可引起B-淋巴细胞的增殖和分化。
本发明的化合物或盐对后天的免疫反应也有影响。例如，经给予化合物或盐可间接诱导T辅助型1(TH1)细胞因子IFN-γ的制备，并抑制T辅助型2(TH2)细胞因子IL-4，IL-5和IL-13的制备。
可以通过给予本发明的化合物或盐抑制其制备的其他细胞因子包括肿瘤坏死因子-α(TNF-α)。在其他作用中，抑制TNF-α制备可预防性或治疗性治疗TNF-α介导的动物疾病，从而使所述化合物或盐可用于治疗例如自体免疫性疾病。由此，本发明提供一种抑制动物中TNF-α生物合成的方法，包括将有效量的本发明化合物或盐或组合物给予至动物。被给予化合物或盐或组合物以抑制TNF-α生物合成的动物可能患有下述疾病，例如自体免疫疾病，所述化合物或盐的给予可以提供治疗性治疗。可选择地，可以在动物患有所述疾病之前，将所述化合物或盐给予至动物，从而给予化合物或盐可以提供预防性治疗。
不论是对于疾病的预防性或治疗性治疗，和对于影响先天或后天免疫性而言，化合物或盐或组合物都可以单独给予，或与一种或多种活性成分一起给予，例如，疫苗佐剂。当与其他成分一起给予时，化合物或盐和其他成分或成分可以单独给予；一起给予，但分别在例如溶液中；或一起给予，并且彼此相关，如(a)共价连接或(b)非共价连接，例如，在胶体悬浮液中。
本文中所述的IRM的条件可用于治疗，包括但不限于(a)病毒性疾病，例如，因如下病毒传染所患的疾病腺病毒，疱疹病毒(例如，HSV-I，HSV-II，CMV，或VZV)，痘病毒(例如，正痘病毒，如天花或牛痘，或传染性软疣)，小核糖核酸病毒(例如，鼻病毒或肠道病毒)，正粘病毒(例如，流感病毒)，副粘病毒(例如，副流感病毒，腮腺炎，麻疹病毒和呼吸道合胞病毒(RSV))，冠状病毒(例如，SARS)，乳多空病毒(例如，乳突瘤病毒，如引起性病疣，普通疣，或足底疣的那些)，嗜肝DNA病毒(例如，B型肝炎病毒)，黄病毒(例如，C型肝炎病毒或登革热病毒)，或逆转录酶病毒(例如，慢病毒如HIV)；(b)细菌性疾病，例如，因如下细菌传染所患的疾病，例如，大肠杆菌(Escherichia)，肠杆菌(Enterobacter)，沙门菌(Salmonella)，葡萄球菌(Staphylococcus)，志贺菌(Shigella)，利斯特菌(Listeria)，气杆菌属(Aerobacter)，螺杆菌(Helicobacter)，克雷伯菌属(Klebsiella)，变形杆菌(Proteus)，绿脓杆菌(Pseudomonas)，链球菌(Streptococcus)，衣原体(Chlamydia)，支原体(Mycoplasma)，肺炎球菌(Pneumococcus)，奈瑟球菌(Neisseria)，梭杆菌(Clostridium)，芽孢杆菌属(Bacillus)，棒状杆菌属(Corynebacterium)，分枝杆菌属(Mycobacterium)，弧形杆菌(Campylobacter)，弧菌属(Vibrio)，沙雷氏菌属(Serratia)，普罗威登斯菌(Providencia)，色杆菌属(Chromobacterium)，布氏杆菌属(Brucella)，鼠疫杆菌(Yersinia)，嗜血杆菌(Haemophilus)，或包特氏菌属(Bordetella)；(c)其他传染性疾病，如衣原体疾病，真菌疾病(包括但不限于念珠菌病，曲霉病，组织胞浆菌病，隐球菌脑膜炎)，或寄生性疾病(包括但不限于疟疾，卡氏肺囊虫肺炎，利什曼病，隐孢子虫病，弓形体病和锥体虫传染)；(d)肿瘤性转化疾病，如上皮肉瘤形成，子宫颈细胞病变，光化性角化病，基底细胞癌，鳞状细胞癌，肾细胞癌，Kaposi氏肉瘤，黑素瘤，白血病(包括但不限于骨髓性白血病，慢性淋巴细胞白血病，多发性骨髓瘤，非何杰金氏淋巴瘤，皮肤T细胞淋巴瘤，B细胞淋巴瘤和多毛细胞白血病和其他癌症)；及(e)TH2-介导的疾病，遗传性过敏性和自体免疫疾病，如异位性皮炎或湿疹，嗜酸粒细胞增多症，哮喘，敏感症，过敏性鼻炎，Ommen综合症；和(f)某些自体免疫疾病，如全身红斑性狼疮，原发性血小板增生症，多发性硬化症，盘状红斑狼疮，斑秃；和(g)与伤口复原相关的疾病，如疤痕增长症形成和其他型疤痕的抑制(例如，增强伤口愈合，包括慢性创伤)。
此外，本发明的IRM化合物或盐可与可引起体液和/或细胞介导的免疫反应的任何材料一起用作疫苗佐剂，例如，活性病毒性、细菌或寄生性免疫原；非活性病毒性、源于肿瘤的、原生动物的、源于有机体的、真菌性或细菌性免疫原、类毒素、毒素；自抗原；多糖；蛋白质；醣蛋白；肽；细胞疫苗；DNA疫苗；自体同源型疫苗；重组蛋白等；一起用作如下疾病的佐剂，例如，BCG，霍乱，瘟疫，伤寒症，肝炎A，肝炎B，肝炎C，流感A，流感B，副流感，小儿麻痹，狂犬病，麻疹，腮腺炎，风疹，黄热病，破伤风，白喉，b型流行感冒嗜血杆菌感染，肺结核，脑膜炎双球菌性疾病和肺炎疫苗，腺病毒，HIV，水痘，水痘，细胞巨化病毒，登革热，猫白血病，真性鸡瘟，HSV-1和HSV-2，猪瘟，日本脑炎，呼吸道合胞病毒，轮状病毒，刺瘤病毒，黄热病和Alzheimer疾病。
本发明的某些IRM化合物或盐特别适合于免疫功能受损的个体。例如，某些化合物或盐可用于治疗细胞介导的免疫性受抑制后产生的机会性传染和肿瘤，例如在移植患者，癌患者和HIV患者中。
因此，一种或多种上述疾病或上类疾病，例如病毒性疾病或肿瘤性转化疾病，可通过将治疗有效量的本发明化合物或盐或给予至动物来治疗需要的动物(患有这种疾病)。
可以有效地诱导或抑制细胞因子生物合成的化合物或盐量是指足以引起一种或多种细胞类型(如单核细胞，巨噬细胞，枝状细胞和B-细胞)产生一定量的一种或多种细胞因子(例如，IFN-α，TNF-α，IL-1，IL-6，IL-10和IL-12)的量，产生的细胞因子相对于背景水平升高(被诱导)或降低(被抑制)。精确量根据本领域中公知的因素变化，但预期剂量约100ng/kg～约50mg/kg，优选约10μg/kg～约5mg/kg。本发明也提供治疗动物中病毒性传染的方法和治疗动物中肿瘤性转化疾病的方法，包括将有效量的本发明化合物或盐或组合物给予至动物。有效地治疗或抑制病毒性传染的量是指与未受治疗的对照动物相比可降低病毒性传染(如病毒性损害)、病毒量、病毒制备速率和死亡率中的一个或多个的量。有效治疗的精确量根据本领域中公知的因素变化，但预期剂量约100ng/kg～约50mg/kg，优选约10μg/kg～约5mg/kg。有效地治疗肿瘤性转化疾病的化合物或盐量是指使肿瘤大小或肿瘤焦距量减小的量。同样，精确量根据本领域中公知的因素变化，但预期剂量为约100ng/kg～约50mg/kg，优选约10μg/kg～约5mg/kg。
本发明的目的和优点由下面实施例进一步阐明，但在这些实施例中所述的特定材料及其用量、其他条件和细节不应被解释为不适当地限制本发明。
实施例实施例12-(4-氨基-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基氧)-1-苯基乙酮 部分A
将原甲酸三乙酯(92mL，0.55mol)和2，2-二甲基-[1，3]-二烷-4，6-二酮(75.3g，0.522mol)(Meldrum酸)的混合物在55℃下加热90分钟，然后冷却到45℃。于45分钟内将3-苄氧基苯胺(100.2g，0.5029mol)的甲醇(200mL)溶液缓慢加到反应中，同时保持反应温度低于50℃。然后反应在45℃下加热1小时，冷却到室温，并搅拌过夜。反应混合物冷却到1℃，并过滤分离产物，用冷乙醇(～400mL)洗涤，直到滤液无色。分离出5-{[(3-苄氧基)苯基亚胺基]甲基}-2，2-二甲基-[1，3]-二烷-4，6-二酮(170.65g)，棕褐色粉末状固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.21(d，J＝14.2Hz，1H)，8.61(d，J＝14.2Hz，1H)，7.49-7.30(m，7H)，7.12(dd，J＝8.1，1.96Hz，1H)，6.91(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，5.16(s，2H)，1.68(s，6H)。
部分B将5-{[(3-苄氧基)苯基亚胺基]甲基}-2，2-二甲基-[1，3]-二烷-4，6-二酮(170.65g，0.483mol)和DOWTHERM A传热流体(800mL)的混合物加热到100℃，然后在40分钟内缓慢加到含有DOWTHERM A传热流体(1.3L，在210℃下加热)的烧瓶中。在加入过程中，反应温度不低于207℃。加入后，反应在210℃下搅拌1小时，然后冷却到环境温度。形成沉淀，过滤分离，用乙醚(1.7L)和丙酮(0.5L)洗涤，在炉中干燥，得到76.5g 7-苄氧基喹啉-4-醇，棕褐色粉末。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.53(s，1H)，7.99(dd，J＝7.4，2.4Hz，1H)，7.79(d，J＝7.4Hz，1H)，7.50-7.32(m，5H)，7.00(s，1H)，6.98(dd，J＝7.4，2.5Hz，1H)，5.93(d，J＝7.5Hz，1H)，5.20(s，2H)。
部分C剧烈搅拌下，将7-苄氧基喹啉-4-醇(71.47g，0.2844mol)和丙酸(700mL)的混合物加热到125℃。于30分钟内缓慢加入硝酸(23.11mL，16M)，同时保持反应温度为121℃～125℃。加入后，反应在125℃下搅拌1小时，然后冷却到环境温度。过滤分离得到的固体，用水洗涤，在炉中干燥1.5天，得到69.13g 7-苄氧基-3-硝基喹啉-4-醇，浅灰色粉末。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.77(s，1H)，9.12(s，1H)，8.17(dd，J＝6.3，3.3Hz，1H)，7.51-7.33(m，5H)，7.21-7.17(m，2H)，5.25(s，2H)。
部分D将，N-二甲基甲酰胺(100mL)(DMF)冷却到0℃，滴加三氯氧磷(27.5mL，0.295mol)。得到的溶液搅拌25分钟，然后滴加到7-苄氧基-3-硝基喹啉-4-醇(72.87g，0.2459mol)在DMF(400mL)中的混合物中。加入后，反应在100℃下加热5分钟，冷却到环境温度，搅拌下倒进冰水中。形成棕褐色沉淀，过滤分离，溶解在二氯甲烷中。得到的溶液用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩，得到72.9g 7-苄氧基-4-氯-3-硝基喹啉，浅棕色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.34(s，1H)，8.36(d，J＝8.7Hz，1H)，7.71(d，J＝2.4Hz，1H)，7.66(dd，J＝9.3，2.4Hz，1H)，7.56-7.51(m，2H)，7.46-7.34(m，3H)，5.40(s，2H)。
部分E将三乙胺(38.6mL，0.277mol)加到7-苄氧基-4-氯-3-硝基喹啉(72.9g，0.232mol)在二氯甲烷(1200mL)中的溶液中。然后加入异丁基胺(25.24mL，0.2540mol)，在环境温度下搅拌反应混合物18小时。反应混合物用二氯甲烷稀释，用水(2×)和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到67.4g(7-苄氧基-3-硝基喹啉-4-基)-(2-甲基丙基)胺，棕色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.29(t，J＝4.8Hz，1H)，9.07(s，1H)，8.42(d，J＝9.4Hz，1H)，7.53-7.49(m，2H)，7.45-7.32(m，4H)，7.27(dd，J＝9.3，2.6Hz，1H)，5.32(s，2H)，3.60(t，J＝6.0Hz，2H)，2.00(septet，J＝6.7Hz，1H)，0.96(d，J＝6.3Hz，6H)。
部分F分次将硼氢化钠(29.0g，0.767mol)加到氯化镍(II)(22.8g，0.096mol)在甲醇(1.25L)中的溶液中。将(7-苄氧基-3-硝基喹啉-4-基)-(2-甲基丙基)胺(67.4g，0.192mol)在甲醇(300mL)中的溶液，并将二氯甲烷(300mL)加到得到的混合物中。出现沉淀，加入二氯甲烷(500mL)沉淀溶解。再分次加入硼氢化钠(～10g)，直到(7-苄氧基-3-硝基喹啉-4-基)-(2-甲基丙基)胺消耗完。反应混合物用一层CELITE过滤助剂过滤，滤饼用50∶50的二氯甲烷∶甲醇洗涤。减压浓缩滤液，用水和二氯甲烷处理黑色的油状残渣。有机溶液用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤。滤液用活性炭处理，过滤，并减压浓缩，得到55.4g 7-苄氧基-N4-(2-甲基丙基)喹啉-3，4-二胺，棕色半固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.26(s，1H)，7.94(d，J＝9.4Hz，1H)，7.51-7.48(m，2H)，7.43-7.30(m，3H)，7.21(d，J＝3.2Hz，1H)，7.10(dd，J＝9.5，2.4Hz，1H)，5.18(s，2H)，4.92(t，J＝7.0Hz，1H)，4.70(s，2H)，3.04(t，J＝6.9Hz，2H)，1.75(septet，J＝6.8Hz，1H)，0.89(d，J＝6.3Hz，6H)。
部分G分三次将原丁酸三甲酯(29.75mL，0.1859mol)加到7-苄氧基-N4-(2-甲基丙基)喹啉-3，4-二胺(54.6g，0.170mol)在甲苯(795mL)中的溶液中。然后加入吡啶盐酸盐(1.96g)，反应在105℃下加热，搅拌4小时。然后再加入原丁酸三甲酯(7mL，40mmol)，反应搅拌3小时。反应冷却到环境温度，减压除去溶剂。油状残渣用氯仿处理，减压除去残余甲苯，然后再用氯仿(1.2L)稀释。得到的溶液相继用5％碳酸氢钠水溶液，水和盐水洗涤；用硫酸镁干燥；过滤；及减压浓缩，得到60.3g 7-苄氧基-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，油状棕色固体，含有少量甲苯(0.93当量)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.15(s，1H)，8.25(d，J＝8.8Hz，1H)，7.68(d，J＝2.6Hz，1H)，7.53-7.12(m，6H)，5.31(s，2H)，4.42(d，J＝7.5Hz，2H)，2.94(t，J＝7.5Hz，2H)，2.25-2.09(m，1H)，1.90(sextet，J＝7.4Hz，2H)，1.04(t，J＝7.5Hz，3H)，0.89(d，J＝6.3Hz，6H)。
部分H分次将3-氯过氧化苯甲酸(60％纯，22.9g，79.6mmol)(mCPBA)加到7-苄氧基-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(27.0g，72.3mmol)在二氯甲烷(1L)的溶液中，反应搅拌30分钟。加入水(1L)，搅拌得到的混合物30分钟。有机层用1％碳酸钠水溶液(2×200mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。
部分I将部分H的材料溶解在二氯甲烷(800mL)中，加入浓氢氧化铵(300mL)。分次将对甲苯磺酰氯(16.6g，86.8mmol)加到得到的混合物中，反应搅拌30分钟，然后用水稀释。有机层用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。粗产物用乙腈重结晶，得到21.4g 7-苄氧基-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，羽毛状白色晶体，熔点206.2-208.2℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.87(d，J＝9.1Hz，1H)，7.52-7.28(m，5H)，7.12(d，J＝2.4Hz，1H)，6.97(dd，J＝8.9，2.8Hz，1H)，6.38(s，2H)，5.20(s，2H)，4.28(d，J＝6.8Hz，2H)，2.86(t，J＝7.5Hz，2H)，2.21-2.08(m，1H)，1.83(sextet，J＝7.3Hz，2H)，1.01(t，J＝7.5Hz，3H)，0.91(d，J＝7.0Hz，6H)。
部分J将7-苄氧基-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(21.4g，55.1mmol)溶解在回流乙醇(2L)中，将10％钯炭(5.4g，5.1mmol)加到热溶液中。反应置于氢压力(50psi，3.4×105Pa)下过夜。过滤除去催化剂，用热乙醇(500mL)和甲醇(400mL)洗涤。滤液减压浓缩，得到14.5g白色固体。将少量固体用2-丙醇重结晶，得到4-氨基-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-醇，白色晶体，熔点＞265℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.44(br s，1H)，7.78(d，J＝8.9Hz，1H)，6.95(d，J＝2.5Hz，1H)，6.79(dd，J＝8.9，2.6Hz，1H)，6.29(br s，2H)，4.26(d，J＝7.4Hz，2H)，2.84(t，J＝7.4Hz，2H)，2.14(septet，J＝7.1Hz，1H)，1.88-1.77(m，2H)，1.01(t，J＝7.3Hz，3H)，0.91(d，J＝6.6Hz，6H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ156.1，152.3，151.9，146.9，133.1，126.5，121.2，111.9，109.9，108.4，51.3，28.8，28.7，21.0，19.3，13.9；MS(APCI)m/z299(M+H)+；分析计算值C17H22N4O％C，68.43；％H，7.43；％N，18.78。测量值％C，68.38；％H，7.27；％N，18.74。
部分K将4-氨基-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-7-醇(266mg，0.891mmol)在DMF(20mL)中的热溶液冷却到约0℃。加入固体碳酸铯(580mg，1.78mmol)。10分钟后，一次性加入2-溴苯乙酮(186mg，0.935mmol)，反应升至室温，搅拌过夜。高效液相色谱(HPLC)分析表明，存在原料。再加入2-溴苯乙酮，反应搅拌6小时。将反应液倒进去离子水(200-300mL)中，搅拌15小时。过滤分离得到的沉淀，用硅胶柱色谱纯化(用比例为99.5∶0.5～98∶2的氯仿∶甲醇洗脱)。产物用乙腈重结晶，过滤分离，高真空下干燥过夜，提供222mg 2-(4-氨基-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基氧)-1-苯基乙酮，白色晶体，熔点178.0-180.0℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.04-8.00(m，2H)，7.81(d，J＝9.1Hz，1H)，7.65-7.59(m，1H)，7.54-7.48(m，2H)，7.23(d，J＝2.7Hz，1H)，7.12(dd，J＝9.0，2.7Hz，1H)，5.42(s，2H)，5.36(br s，2H)，4.20(d，J＝7.5Hz，2H)，2.86(t，J＝7.9Hz，2H)，2.34(septet，J＝6.8Hz，1H)，1.97-1.87(m，2H)，1.08(t，J＝7.4Hz，3H)，1.00(d，J＝6.7Hz，6H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ193.7，156.9，153.1，151.4，146.3，134.5，133.8，133.7，128.8，127.9，125.7，121.0，113.4，110.4，108.5，70.4，52.4，29.6，29.0，21.4，19.7，14.0；MS(APCI)m/z 417(M+H)+；分析计算值C25H28N4O2％C，72.09；％H，6.78；％N，13.45。测量值％C，71.89；％H，6.58；％N，13.24。
实施例28-(2-氨基乙氧基)-2-乙氧基甲基-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺 部分A对实施例1部分A所述的一般过程进行下面的变化。使用4-苄氧基苯胺(100g，0.5mol)在甲醇(150mL)中的溶液代替3-苄氧基苯胺的溶液。在1小时内加入该溶液，同时保持温度为57-60℃。分离出反应产物，5-{[(4-苄氧基)苯基亚胺基]]甲基}-2，2-二甲基-[1，3]二烷-4，6-二酮(136.7g)，黄色粉末。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.23(d，J＝15.2Hz，1H)，8.46(d，J＝14.3Hz，1H)，7.53-7.30(m，7H)，7.10-7.04(m，2H)，5.13(s，2H)，1.66(s，6H)。
部分B将5-{[(4-苄氧基)苯基亚胺基]甲基}-2，2-二甲基-[1，3]二烷-4，6-二酮(127.2g，0.360mol)和DOWTHERM A传热流体(500mL)的溶液加热到100℃，然后于90分钟内，缓慢加到含有DOWTHERM A传热流体(1L，在250℃加热)的烧瓶中。加入过程中，反应温度不低于245℃。加入后，反应在250℃下搅拌30分钟，然后冷却到环境温度。形成沉淀，过滤分离，用乙醚(1L)和丙酮(250mL)洗涤，真空干燥2小时，得到65.7g 6-苄氧基喹啉-4-醇，黄色粉末。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.72(s，1H)，7.84(d，J＝7.3Hz，1H)，7.59(m，8H)，5.98(d，J＝7.0Hz，1H)，5.18(s，2H)。
部分C使用6-苄氧基喹啉-4-醇(65.7g，0.261mol)代替7-苄氧基喹啉-4-醇进行实施例1部分C所述的一般方法。过滤分离反应沉淀；用丙酸(600mL)，异丙醇(500mL)和乙醚(500mL)洗涤；真空干燥2天，得到46.01g 6-苄氧基-3-硝基喹啉-4-醇，棕褐色粉末，含有5％6-苄氧基喹啉-4-醇。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.98(s，1H)，9.12(s，1H)，7.75(d，J＝3.3Hz，1H)，7.70(d，J＝8.6Hz，1H)，7.53-7.30(m，6H)，5.25(s，2H)。
部分D通过实施例1部分D所述的一般方法使6-苄氧基-3-硝基喹啉-4-醇(46.93g，158.4mmol)转化成6-苄氧基-4-氯-3-硝基喹啉，分离得到棕褐色固体，含有一些DMF。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.23(s，1H)，8.16(d，J＝9.1Hz，1H)，7.80(dd，J＝9.1，2.8Hz，1H)，7.76(d，J＝2.7Hz，1H)，7.57-7.53(m，2H)，7.45-7.34(m，3H)，5.39(s，2H)。
部分E将三乙胺(44mL，0.32mol)加到部分D的材料在二氯甲烷(790mL)中的溶液中。然后在25分钟内加入正丙基胺(19.48mL，237.0mmol)，反应搅拌18小时。反应混合物用二氯甲烷(500mL)稀释，相继用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。粗产物用2-丙醇重结晶，提供39.1g(6-苄氧基-3-硝基喹啉-4-基)丙基胺，细的黄色-棕色针状体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.89(s，1H)，8.57(s，1H)，7.93(d，J＝3.1Hz，1H)，7.85(d，J＝9.5Hz，1H)，7.58-7.33(m，6H)，5.30(s，2H)，3.41-3.35(m，2H)，1.67(sextet，J＝7.3Hz，2H)，0.87(t，J＝7.5Hz，3H)。
部分F将(6-苄氧基-3-硝基喹啉-4-基)丙基胺(18.00g，53.35mmol)，5％铂炭(5.3g)，甲苯(200mL)和2-丙醇(20mL)加到Parr容器中。容器充入氮气，然后置于氢压力(30psi，2.1×105Pa)下，摇动20分钟。反应混合物用一层CELITE过滤助剂过滤，滤饼用甲苯(1L)和2-丙醇(1L)洗涤。减压浓缩橙色滤液。将庚烷加到残渣中，随后减压除去。残渣在真空(0.1torr，13.3Pa)下干燥30分钟，提供17.0g 6-苄氧基-N4-丙基喹啉-3，4-二胺，粘性棕色油，含有一些甲苯。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.23(s，1H)，7.64(d，J＝9.4Hz，1H)，7.52(d，J＝1.9Hz，1H)，7.43-7.11(m，5H)，7.05(dd，J＝9.4，2.5Hz，1H)，5.22(s，2H)，4.99(s，2H)，4.62(t，J＝6.7Hz，1H)，2.99(q，J＝7.1Hz，2H)，1.47(sextet，J＝7.3Hz，2H)，0.85(t，J＝7.2Hz，3H)。
部分G将乙氧基乙酰氯(6.53g，53.3mmol)在二氯甲烷(65mL)中的溶液滴加到部分F的材料在二氯甲烷(200mL)中的溶液中，反应搅拌16小时。形成沉淀，过滤分离；用冷己烷洗涤。减压干燥固体30分钟，得到16.1g N-(6-苄氧基-4-丙基氨基喹啉-3-基)-2-乙氧基乙酰胺盐酸盐，棕褐色粉末。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ14.14(s，1H)，9.74(s，1H)，8.56(s，1H)，8.43(s，1H)，8.06(d，J＝2.4Hz，1H)，7.89(d，J＝9.2Hz，1H)，7.68(dd，J＝9.4，2.6Hz，1H)，7.56-7.35(m，5H)，5.30(s，2H)，4.11(s，2H)，3.64(q，J＝7.1Hz，2H)，3.68-3.60(m，2H)，1.61(sextet，J＝7.4Hz，2H)，1.23(t，J＝7.2Hz，3H)，0.89(t，J＝7.2Hz，3H)。
部分H将三乙胺(22.16mL，159.0mmol)加到N-(6-苄氧基-4-丙基氨基喹啉-3-基)-2-乙氧基乙酰胺盐酸盐(16.1g)在乙醇(265mL)中的溶液中，反应混合物加热回流，搅拌3小时。反应混合物冷却到环境温度。减压除去乙醇，残渣溶解在氯仿中。得到的溶液相继用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。得到的油溶解在乙腈中，并减压浓缩，得到14.32g 8-苄氧基-2-乙氧基甲基-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，棕色结晶固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.03(s，1H)，8.09(d，J＝8.7Hz，1H)，7.64(d，J＝2.6Hz，1H)，7.54-7.33(m，6H)，5.38(s，2H)，4.83(s，2H)，4.59(at，J＝7.8Hz，2H)，3.57(q，J＝7.0Hz，2H)，1.84(sextet，J＝7.5Hz，2H)，1.16(t，J＝7.3Hz，3H)，0.96(t，J＝7.1Hz，3H)。
部分I将8-苄氧基-2-乙氧基甲基-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(15.00g，39.84mmol)和乙醇(300mL)加到Parr容器中。然后加入氢氧化钯(2.0g，炭上20％)和乙醇(100mL)的混合物。容器充入氮气，置于氢压力(25psi，1.7×105)下，摇动3小时。容器再充入氢(25psi，1.7×105)，并摇动18小时。反应混合物用一层CELITE过滤助剂过滤，滤饼用甲醇(2L)洗涤。减压浓缩滤液，得到的橙色油溶解在甲苯中，减压浓缩，提供10.7g 2-乙氧基甲基-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-醇，颗粒状橙色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.11(s，1H)，8.94(s，1H)，7.99(d，J＝8.7Hz，1H)，7.54(d，J＝2.5Hz，1H)，7.24(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，4.82(s，2H)，4.51(at，J＝7.7Hz，2H)，3.57(q，J＝7.0Hz，2H)，1.91(sextet，J＝7.7Hz，2H)，1.16(t，J＝6.7Hz，3H)，1.06(t，J＝7.2Hz，3H)。
部分J将二碳酸二叔丁基酯(36.0g，0.165mol)在四氢呋喃(THF)(80mL)中的溶液滴加到2-氨基乙醇(10.0g，0.164mol)在THF(50mL)中的溶液和10％氢氧化钠水溶液(66mL)中，反应搅拌16小时。形成沉淀。减压除去THF，缓慢加入15％硫酸氢钾水溶液，将得到的混合物调节到pH 3。混合物用乙酸乙酯(3x)萃取，将合并的萃取物相继用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩，得到23.6g叔丁基2-羟乙基氨基甲酸酯，无色油，含有一些乙酸乙酯。
部分K分三次将碘(30.46g，0.120mol)加到三苯基膦(28.85g，0.110mol)和咪唑(7.49g，0.110mol)在二氯甲烷(654mL)中的溶液中，搅拌反应，直到碘溶解。在45分钟内加入叔丁基2-羟乙基氨基甲酸酯(17.7g，0.110mol)在二氯甲烷(150mL)中的溶液，反应在环境温度下搅拌16小时。反应混合物倒到饱和的硫代硫酸钠水溶液中，搅拌，直到溶液无色。有机层相继用饱和硫代硫酸钠水溶液、水和盐水洗涤；用硫酸镁干燥；过滤；减压浓缩。得到的浅黄色油用硅胶柱色谱纯化(用80∶20的己烷∶乙酸乙酯洗脱)，提供浅黄色油，缓慢结晶，得到24.6g叔丁基2-碘乙基氨基甲酸酯，黄色固体。
部分L将固体碳酸铯(18.33g，56.22mmol)加到部分A-I中制备的2-乙氧基甲基-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-醇(10.7g，37.5mmol)在DMF(185mL)中的溶液中。加入部分J和K中制备的叔丁基2-碘乙基氨基甲酸酯(11.17g，41.2mmol)，反应混合物在65℃下加热18小时。减压除去溶剂，残渣在二氯甲烷和水间分配。有机馏份用水(4×100mL)和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到黑色油。油用硅胶柱色谱柱纯化(用98∶2的二氯甲烷∶甲醇洗脱)，得到14.6g叔丁基[2-(2-乙氧基甲基-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基氧)乙基]氨基甲酸酯，棕褐色蜡状固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.02(s，1H)，8.07(d，J＝9.2Hz，1H)，7.57(d，J＝2.5Hz，1H)，7.36(dd，J＝8.9，2.8Hz，1H)，7.10(t，J＝5.6Hz，1H)，4.84(s，2H)，4.64(at，J＝8.1Hz，2H)，4.21(t，J＝6.0Hz，2H)，3.57(q，J＝7.0Hz，2H)，3.41(q，J＝5.8Hz，2H)，1.93(sextet，J＝7.8Hz，2H)，1.39(s，9H)，1.16(t，J＝6.8Hz，3H)，1.04(t，J＝7.1Hz，3H)。
部分M一次性将mCPBA(60％纯，12.76g，44.36mmol)加到叔丁基[2-(2-乙氧基甲基-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基氧)乙基]氨基甲酸酯(14.4g，33.6mmol)和氯仿(150mL)的溶液中；反应混合物搅拌30分钟。然后将反应混合物倒到饱和碳酸钠水溶液(100mL)中，搅拌30分钟。加入氯仿(250mL)，有机馏份相继用5％碳酸钠水溶液，水和盐水洗涤；用硫酸镁干燥；过滤；减压浓缩。得到的红色油用乙酸乙酯研磨，得到9.7g叔丁基2-[(2-乙氧基甲基-5-氧化-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基)氧]乙基氨基甲酸酯，粉红色粉末。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.87(s，1H)，8.71(d，J＝9.3Hz，1H)，7.56(d，J＝2.7Hz，1H)，7.43(dd，J＝9.5，2.3Hz，1H)，7.11(t，J＝5.6Hz，1H)，4.81(s，2H)，4.62(at，J＝7.8Hz，2H)，4.24(t，J＝5.6Hz，2H)，3.58(q，J＝6.9Hz，2H)，3.41(q，J＝5.8Hz，2H)，1.92(sextet，J＝7.6Hz，2H)，1.39(s，9H)，1.17(t，J＝6.8Hz，3H)，1.03(t，J＝7.6Hz，3H)。
部分N将氢氧化铵(50mL)加到叔丁基2-[(2-乙氧基甲基-5-氧化-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基)氧]乙基氨基甲酸酯(9.7g，22mmol)在二氯甲烷(120mL)中的溶液中，混合物冷却到10℃。分次加入对甲苯磺酰氯(4.16g，21.8mmol)，保持反应温度低于15℃。反应搅拌16小时；形成棕褐色沉淀。加入二氯甲烷(500mL)，过滤分离沉淀，用乙醚洗涤，得到3.98g叔丁基[2-(4-氨基-2-乙氧基甲基-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基氧)乙基]氨基甲酸酯，细粉末。有机层相继用氢氧化铵，水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。得到的固体用乙腈重结晶，得到4.4g叔丁基2-[(4-氨基-2-乙氧基甲基-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基)氧]乙基氨基甲酸酯，粉红色粉末。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.55(d，J＝8.8Hz，1H)，7.38(d，J＝2.6Hz，1H)，7.12(dd，J＝9.4，2.5Hz，1H)，7.04(t，J＝5.3Hz，1H)，6.34(s，2H)，4.78(s，2H)，4.54(at，J＝7.9Hz，2H)，4.09(t，J＝5.9Hz，2H)，3.56(q，J＝7.1Hz，2H)，3.35(q，J＝5.8Hz，2H)，1.90(sextet，J＝7.7Hz，2H)，1.39(s，9H)，1.16(t，J＝6.9Hz，3H)，1.02(t，J＝7.3Hz，3H)。
部分O将盐酸(55mL，1.2M)在乙醇中的溶液加到叔丁基2-[(4-氨基-2-乙氧基甲基-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基)氧]乙基氨基甲酸酯(3.98g，8.97mmol)中，反应加热回流1小时。反应混合物冷却到环境温度，减压除去溶剂。得到的黄色固体溶解在少量水中，加入10％氢氧化钠水溶液调节到pH 13。混合物用二氯甲烷(3×100mL)萃取，合并的萃取物相继用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。得到的固体用乙腈重结晶，得到2.63g 8-(2-氨基乙氧基)-2-乙氧基甲基-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，细粉红色针状体，熔点157-159℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.55(d，J＝8.7Hz，1H)，7.39(d，J＝2.4Hz，1H)，7.14(dd，J＝9.2，2.8Hz，1H)，6.32(s，2H)，4.77(s，2H)，4.55-4.50(m，2H)，4.04(t，J＝5.6Hz，2H)，3.56(q，J＝7.1Hz，2H)，2.94(t，J＝6.0Hz，2H)，1.91(sextet，J＝7.5Hz，2H)，1.59(s，2H)，1.16(t，J＝6.9Hz，3H)，1.04(t，J＝7.6Hz，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ153.3，150.5，148.9，140.0，132.7，127.6，126.6，117.1，114.6，102.3，70.6，65.3，64.2，46.8，41.1，23.3，14.9，10.8；MS(APCI)m/z 344.2081(344.2087，计算值C18H25N5O2，M+H)；分析计算值C18H25N5O2％C，62.95；％H，7.34；％N，20.39。测量值％C，62.68；％H，7.22；％N，20.26.。
实施例3N-[2-(4-氨基-2-乙氧基甲基-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基氧)乙基]甲烷磺酰胺 一次性将甲烷磺酸酐(0.265g，1.52mmol)加到8-(2-氨基乙氧基)-2-乙氧基甲基-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(0.500g，1.46mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中，反应搅拌30分钟。形成沉淀。加入氢氧化钠水溶液(25mL，10％)，混合物搅拌20分钟。分离水层，用二氯甲烷萃取。合并的有机馏份相继用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。得到的白色固体用硅胶色谱柱纯化(用比例为97∶3～94∶6的二氯甲烷∶甲醇洗脱)，然后用乙腈重结晶，得到0.302g N-[2-(4-氨基-2-乙氧基甲基-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基氧)乙基]甲烷磺酰胺，白色粒状晶体，熔点178-179.5℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.57(d，J＝8.8Hz，1H)，7.39(d，J＝3.2Hz，1H)，7.33(t，J＝5.8Hz，1H)，7.15(dd，J＝9.2，2.8Hz，1H)，6.36(s，2H)，4.77(s，2H)，4.56-4.51(m，2H)，4.17(t，J＝5.6Hz，2H)，3.56(q，J＝6.9Hz，2H)，3.40(q，J＝5.6Hz，2H)，2.98(s，3H)，1.91(m，2H)，1.16(t，J＝6.9Hz，3H)，1.03(t，J＝7.3Hz，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ152.7，150.6，148.9，140.1，132.7，127.6，126.7，117.0，114.6，102.6，67.3，65.3，64.2，46.7，41.9，23.3，14.9，10.8；MS(APCI)m/z 422.1850(422.1862，计算值C19H27N5O4S，M+H)；分析计算值C19H27N5O4S％C，54.14；％H，6.46；％N，16.61；％S，7.61。测量值％C，54.19；％H，6.65；％N，16.26；％S，7.81。
实施例4
N-(2-{[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，g-c]喹啉-8-基]氧}乙基)吗啉-4-碳酰胺 将4-吗啉碳酰氯(0.177mL，1.52mmol)滴加到8-(2-氨基乙氧基)-2-乙氧基甲基-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(0.500g，1.46mmol)在二氯甲烷中的溶液中，反应搅拌10分钟。然后加入三乙胺(0.418mL，3.00mmol)，反应搅拌16小时。加入氢氧化钠水溶液(50％)，混合物搅拌30分钟，然后用二氯甲烷(100mL)稀释。分离有机层，相继用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。残渣用浓盐酸和水处理。形成沉淀，并通过过滤分离，用水和乙醚洗涤，60℃真空炉中干燥，提供0.180g N-(2-{[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基]氧}乙基)吗啉-4-碳酰胺盐酸盐，白色固体，熔点200-202℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.47(s，1H)，8.71(bs，2H)，7.79(d，J＝9.4Hz，1H)，7.54(d，J＝2.5Hz，1H)，7.40(dd，J＝9.3，2.5Hz，1H)，6.84(t，J＝5.4Hz，1H)，4.84(s，2H)，4.65(t，J＝7.8Hz，2H)，4.19(t，J＝6.1Hz，2H)，3.59(q，J＝7.0Hz，2H)，3.52(t，J＝4.7Hz，4H)，3.50-3.40(m，2H)，3.26(t，J＝4.9Hz，4H)，1.90(sextet，J＝7.4Hz，2H)，1.17(t，J＝7.2Hz，3H)，1.03(t，J＝7.3Hz，3H)；MS(APCI)m/z 457.2557(457.2563，计算值C23H32N6O4，M+H)；分析计算值C23H32N6O4·1.0HCl·1.0H2O％C，54.06；％H，6.90；％N，16.45；％Cl，6.94。测量值％C，54.36；％H，6.74；％N，16.57；％Cl，6.99。
酸性滤液冷却到0℃，加入50％氢氧化钠水溶液调节到pH 13；得到的不透明溶液用二氯甲烷萃取。合并的萃取物用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。得到的白色固体用热乙腈研磨，过滤分离，得到0.114gN-(2-{[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基]氧}乙基)吗啉-4-碳酰胺，白色粉末，熔点203-208℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.55(d，J＝9.2Hz，1H)，7.41(d，J＝2.3Hz，1H)，7.14(dd，J＝9.2，2.9Hz，1H)，6.79(t，J＝5.2Hz，1H)，6.33(s，2H)，4.77(s，2H)，4.57-4.52(m，2H)，4.12(t，J＝6.0Hz，2H)，3.59-3.42(m，7H)，3.28-3.24(m，5H)，1.97-1.81(m，2H)，1.16(t，J＝7.1Hz，3H)，1.02(t，J＝7.5Hz，3H)；分析计算值C23H32N6O4·0.25H2O％C，59.92；％H，7.11；％N，18.23。测量值％C，59.99；％H，7.10；％N，18.15。
实施例5N-(2-{[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基]氧}乙基)-2-甲基丙酰胺盐酸盐 将异丁酰氯(0.160mL，1.53mmol)滴加到8-(2-氨基乙氧基)-2-乙氧基甲基-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(0.500g，1.46mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中，反应搅拌16小时。形成沉淀，加入二氯甲烷(10mL)。过滤分离沉淀，用二氯甲烷(20mL)和乙醚(75mL)洗涤，减压干燥1小时，得到0.511g N-(2-{[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基]氧}乙基)-2-甲基丙酰胺盐酸盐，白色固体，熔点240-242℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.89(s，1H)，8.73(bs，2H)，8.06(t，J＝5.4Hz，1H)，7.79(d，J＝9.0Hz，1H)，7.51(d，J＝2.4Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.9，2.1Hz，1H)，4.84(s，2H)，4.67-4.61(m，2H)，4.18(t，J＝5.9Hz，2H)，3.59(q，J＝6.8Hz，2H)，3.48(q，J＝5.6Hz，2H)，2.41(septet，J＝6.9Hz，1H)，1.91(sextet，J＝7.3Hz，2H)，1.18(t，J＝6.8Hz，3H)，1.04(t，J＝7.4Hz，3H)，1.00(d，J＝6.9Hz，6H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ176.5，155.3，152.1，148.1，134.9，128.4，124.7，120.2，119.3，113.2，104.2，66.8，65.6，63.8，47.1，37.8，33.9，23.1，19.5，14.9，10.6；MS(APCI)m/z 414.2499(414.2505，计算值C22H31N5O3，M+H)；分析计算值C22H31N5O3·1.0HCl％C，58.72；％H，7.17；％N，15.56；％Cl，7.88。测量值％C，58.51；％H，7.40；％N，15.56；％Cl，7.88。
实施例6N-(2-{[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基]氧}乙基)四氢呋喃-2-碳酰胺 将8-(2-氨基乙氧基)-2-乙氧基甲基-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(0.500g，1.46mmol)和苯并三唑-1-基氧三(二甲基氨基)六氟磷酸鏻盐(1.282g，2.90mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液冷却到0℃。相继加入四氢-2-呋喃甲酸(0.168g，1.45mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液和三乙胺(0.811mL，5.82mmol)。反应物在0℃搅拌30分钟，升至环境温度，搅拌2小时，倒进水中。水层用二氯甲烷萃取。合并的有机馏份相继用水(2x)和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱纯化(用比例为99∶1～96∶4的二氯甲烷∶甲醇洗脱)，得到目标产物和双酰胺副产物。用1N盐酸水溶液处理双酰胺副产物，加热回流1.5小时，冷却到0℃。通过加入10％氢氧化钠水溶液将混合物调节到pH 13，用二氯甲烷萃取。合并的萃取物用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩，得到黄色油。合并油和在先回收的酰胺，用乙腈重结晶，得到0.220g N-(2-{[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基]氧}乙基)四氢呋喃-2-碳酰胺，棕褐色结晶固体，熔点202.5-204.5℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.96(t，J＝5.5Hz，1H)，7.55(d，J＝8.5Hz，1H)，7.39(d，J＝2.7Hz，1H)，7.13(dd，J＝9.3，2.5Hz，1H)，6.34(s，2H)，4.77(s，2H)，4.56-4.51(m，2H)，4.25-4.21(m，1H)，4.14(t，J＝6.0Hz，2H)，3.91-3.84(m，1H)，3.79-3.72(m，1H)，3.56(q，J＝6.9Hz，2H)，3.54-3.48(m，2H)，2.17-2.05(m，1H)，1.96-1.69(m，5H)，1.16(t，J＝6.8Hz，3H)，1.02(t，J＝7.5Hz，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ172.8，152.9，150.6，148.9，140.1，132.7，127.6，126.7，117.1，114.6，102.5，77.7，68.5，66.2，65.3，64.2，46.7，37.7，29.9，24.8，23.3，14.9，10.7；MS(APCI)m/z 442.2459(442.2454，计算值C23H31N5O4，M+H)；分析计算值C23H31N5O4％C，62.57；％H，7.08；％N，15.86。测量值％C，62.47；％H，7.14；％N，15.91。
实施例7叔丁基3-{[4-氨基-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]氧}丙基氨基甲酸酯 部分A按实施例1部分A-G制备的7-苄氧基-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(60.3g，0.188mol)和10％钯炭(10g)与乙醇(500mL)混合。然后加入甲酸铵(101.53g，1.61mol)和乙醇(500mL)，反应混合物加热回流2小时。混合物缓慢冷却到环境温度，搅拌过夜。反应混合物用一层CELITE过滤助剂过滤，滤饼用乙醇(1L)，甲醇(2L)和二氯甲烷(2L)洗涤。合并滤液，减压浓缩，得到棕褐色固体，用冷乙醇研磨，过滤分离，得到30g 1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-醇，棕褐色粒状固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.89(s，1H)，9.00(s，1H)，8.12(d，J＝9.3Hz，1H)，7.41(d，J＝2.5Hz，1H)，7.23(dd，J＝9.3，2.5Hz，1H)，4.36(d，J＝7.4Hz，2H)，2.91(t，J＝7.5Hz，2H)，2.25-2.10(m，1H)，1.88(sextet，J＝7.4Hz，2H)，1.03(t，J＝7.5Hz，3H)，0.92(d，J＝7.1Hz，6H)。
部分B使用实施例2部分J和K所述的一般方法从3-氨基-1-丙醇(6.55g，8.72mmol)制备16.2g叔丁基3-碘丙基氨基甲酸酯；分离出产物，黄色固体。
部分C使用实施例2部分L所述的一般方法的变体，用叔丁基3-碘丙基氨基甲酸酯处理1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-7-醇。反应混合物用水稀释；形成沉淀。过滤分离沉淀，用水洗涤，然后用乙醚洗涤，直到滤液透明，60℃真空炉中干燥过夜，得到叔丁基3-{[1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]氧}丙基氨基甲酸酯，棕褐色粉末。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.06(s，1H)，8.19(d，J＝9.3Hz，1H)，7.54(d，J＝2.6Hz，1H)，7.33(dd，J＝8.9，2.9Hz，1H)，6.99-6.86(m，1H)，4.40(d，J＝8.0Hz，2H)，4.15(t，J＝6.3Hz，2H)，3.14(q，J＝6.4Hz，2H)，2.92(t，J＝7.6Hz，2H)，2.27-2.09(m，1H)，1.98-1.80(m，4H)，1.38(s，9H)，1.04(t，J＝7.2Hz，3H)，0.92(d，J＝6.1Hz，6H)。
部分D使用实施例2部分M和N所述的一般方法使叔丁基3-{[1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]氧}丙基氨基甲酸酯转化成叔丁基3-{[4-氨基-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]氧}丙基氨基甲酸酯，分离得白色晶体，熔点162.5-164℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.86(d，J＝8.9Hz，1H)，7.04(d，J＝2.6Hz，1H)，6.94-6.88(m，1H)，6.89(dd，J＝9.2，2.8，Hz，1H)，6.36(s，2H)，4.28(d，J＝7.5Hz，2H)，4.04(t，J＝6.2Hz，2H)，3.11(q，J＝6.5Hz，2H)，2.86(t，J＝7.5Hz，2H)，2.2-2.09(m，1H)，1.91-1.77(m，4H)，1.38(s，9H)，1.01(t，J＝7.2Hz，3H)，0.91(d，J＝6.2Hz，6H)；MS(APCI)m/z 456.2960(456.2975，计算值C25H37N5O3，M+H)；分析计算值C25H37N5O3％C，65.91；％H，8.19；％N，15.37。测量值％C，65.65；％H，8.18；％N，15.19。
实施例87-(3-氨基丙氧基)-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺 使用实施例2部分O所述的一般方法的变体，使叔丁基3-{[4-氨基-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]氧}丙基氨基甲酸酯脱保护。在pH 13的水性混合物中形成沉淀，过滤分离，得到7-(3-氨基丙氧基)-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色固体，熔点173-174℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.85(d，J＝9.4Hz，1H)，7.06(d，J＝3.2Hz，1H)，6.89(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，6.35(s，2H)，4.28(d，J＝7.5Hz，2H)，4.10(t，J＝6.7Hz，2H)，2.86(t，J＝7.5Hz，2H)，2.72(t，J＝6.8Hz，2H)，2.2-2.08(m，1H)，1.90-1.77(m，4H)，1.6(bs，2H)，1.02(t，J＝7.6Hz，3H)，0.91(d，J＝6.8Hz，6H)；MS(APCI)m/z 356.2464(356.2450，计算值C20H29N5O，M+H)；分析计算值C20H29N5O％C，67.58；％H，8.22；％N，19.70。测量值％C，67.25；％H，7.94；％N，19.75。
实施例9叔丁基2-{[4-氨基-2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]氧}乙基氨基甲酸酯
部分A按实施例1部分A-F所述的制备7-苄氧基-N4-(2-甲基丙基)喹啉-3，4-二胺。在氮气气氛中，将原乙酸三乙酯(4.59mL，25.0mmol)加到7-苄氧基-N4-(2-甲基丙基)喹啉-3，4-二胺(8.05g，25.0mmol)在二甲苯(130mL)中的溶液中，得到的溶液加热回流(160℃)过夜。使用Dean-Stark汽水分离器使溶液体积降低至70mL。几天内，形成沉淀。加入乙醚，过滤分离沉淀，用乙醚洗涤，得到6.81g 7-苄氧基-2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，浅棕色粉末。
部分B使用实施例1部分J所述的方法使7-苄氧基-2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉转化成2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-7-醇，得到固体，熔点＞250℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.95(s，1H)，8.97(s，1H)，8.12(d，J＝9.2Hz，1H)，7.42(d，J＝2.6Hz，1H)，7.25(dd，J＝8.9，2.8Hz，1H)，4.35(d，J＝7.6Hz，2H)，2.61(s，3H)，2.19(septet，J＝6.9Hz，1H)，0.94(d，J＝6.7Hz，6H)；MS(APCI)m/z 256.2(256.3，计算值C15H17N3O，M+H)；分析计算值C15H17N3O％C，70.56；％H，6.71；％N，16.46。测量值％C，70.33；％H，6.66；％N，16.35。
部分C将按实施例2部分J和K制备的叔丁基2-碘乙基氨基甲酸酯(2.55g，9.41mmol)加到2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-7-醇(2.00g，7.83mmol)和碳酸铯(3.83g，11.7mmol)在DMF(30mL)中的混合物中，反应在60℃下加热4小时。减压除去溶剂，得到的固体用水研磨，过滤分离，得到2.57g叔丁基2-{[2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]氧}乙基氨基甲酸酯，浅棕色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.04(s，1H)，8.21(d，J＝9.2Hz，1H)，7.55(d，J＝2.9Hz，1H)，7.34(dd，J＝9.1，2.8Hz，1H)，7.07-7.02(m，1H)，4.39(d，J＝8.0Hz，2H)，4.14(t，J＝5.5Hz，2H)，3.38(q，J＝5.9Hz，2H)，2.63(s，3H)，2.28-2.11(m，1H)，1.39(s，9H)，0.94(d，J＝6.4Hz，6H)。
部分D使用叔丁基2-{[2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]氧}乙基氨基甲酸酯作为原料，进行实施例2部分M和N所述的一般方法。粗产物用乙醇重结晶，得到1.29g叔丁基2-{[4-氨基-2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]氧}乙基氨基甲酸酯，黄色-橙色固体，熔点226.9-228.2℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.87(d，J＝8.8Hz，1H)，7.04(d，J＝2.5Hz，1H)，7.01(t，J＝5.9Hz，1H)，6.90(dd，J＝8.7，2.5Hz，1H)，6.41(s，2H)，4.27(d，J＝7.6Hz，2H)，4.03(t，J＝5.9Hz，2H)，3.36-3.28(m，2H)，2.56(s，3H)，2.16(m，1H)，1.39(s，9H)，0.93(d，J＝6.9Hz，6H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ157.0，155.7，151.9，149.2，146.5，132.8，125.0，121.1，111.4，109.1，108.2，77.7，66.1，51.6，28.8，28.2，19.2，13.9；MS(APCI)m/z 414.2507(414.2505，计算值C21H31N5O3，M+H)；分析计算值C21H31N5O3％C，63.90；％H，7.56；％N，16.94。测量值％C，63.74；％H，7.41；％N，16.80。
实施例107-(2-氨基乙氧基)-2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
使用实施例2部分O所述的一般方法使叔丁基2-{[4-氨基-2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]氧}乙基氨基甲酸酯(1.29g，3.12mmol)转化成1.1g 7-(2-氨基乙氧基)-2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，分离出白色粉末。产物未经重结晶。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.86(d，J＝8.5Hz，1H)，7.05(d，J＝2.6Hz，1H)，6.91(dd，J＝9.4，2.5Hz，1H)，6.40(s，2H)，4.27(d，J＝7.4Hz，2H)，4.00(t，J＝5.8Hz，2H)，2.92(t，J＝5.9Hz，2H)，2.56(s，3H)，2.23-2.09(m，1H)，1.94(bs，2H)，0.93(d，J＝7.1Hz，6H)。
实施例11N-{3-[4-氨基-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基氧]丙基}甲烷磺酰胺 一次性将甲烷磺酸酐(0.245g，1.41mmol)加到7-(3-氨基丙氧基)-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(0.500g，1.41mmol)在氯仿中的悬浮液中，反应搅拌18小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，反应搅拌20分钟。分离水层，用氯仿萃取。合并的有机馏份用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。得到的白色固体溶解在浓盐酸中；溶液冷却到0℃，通过加入50％氢氧化钠水溶液调节到pH 13。不透明溶液用二氯甲烷萃取。萃取物相继用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。得到的固体用乙腈重结晶，得到0.160g N-{3-[4-氨基-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基氧]丙基}甲烷磺酰胺，絮状白色固体，熔点166.5-168.5℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.86(d，J＝8.6Hz，1H)，7.085(t，J＝5.5Hz，1H)，7.06(d，J＝3.3Hz，1H)，6.91(dd，J＝8.7，2.5Hz，1H)，6.37(s，2H)，4.29(d，J＝7.3Hz，2H)，4.11(t，J＝6.3Hz，2H)，3.14(q，J＝6.4Hz，2H)，2.90(s，3H)，2.86(t，J＝7.5Hz，2H)，2.14(septet，J＝7.0Hz，1H)，1.95(quintet，J＝6.6Hz，2H)，1.83(sextet，J＝7.3Hz，2H)，1.02(t，J＝7.6Hz，3H)，0.91(d，J＝7.1Hz，6H)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ157.1，152.6，151.8，146.2，132.8，125.1，121.2，111.6，109.0，108.0，64.7，51.2，39.4，39.2，29.3，28.7，28.5，20.9，19.1，13.8；MS(APCI)m/z 434.2235(434.2226，计算值C21H31N5O3S，M+H)；分析计算值C21H31N5O3S％C，58.18；％H，7.21；％N，16.15；％S，7.40。测量值％C，57.87；％H，7.56；％N，16.02；％S，7.72。
实施例12N-{2-[4-氨基-2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基氧]乙基}甲烷磺酰胺 使用实施例11所述的一般方法，使7-(3-氨基丙氧基)-2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺转化成0.014g N-{2-[4-氨基-2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基氧]乙基}甲烷磺酰胺，得到白色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.93(d，J＝9.6Hz，1H)，7.32(t，J＝5.6Hz，1H)，7.12(d，J＝2.5Hz，1H)，6.99(dd，J＝9.3，2.6Hz，1H)，6.92(s，2H)，4.30(d，J＝7.6Hz，2H)，4.13(t，J＝5.7Hz，2H)，3.39(q，J＝5.6Hz，2H)，2.97(s，3H)，2.58(s，3H)，2.24-2.08(m，1H)，0.93(d，J＝6.9Hz，6H)；MS(APCI)m/z 392.1758(392.1756，计算值C18H25N5O3S，M+H)。
实施例137-[3-(1，1-二氧化异噻唑烷-2-基)丙氧基]-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺 将3-氯丙烷磺酰氯(0.206mL，1.69mmol)滴加到7-(3-氨基丙氧基)-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(0.500g，1.41mmol)在氯仿(17mL)中的悬浮液中，反应搅拌30分钟。减压除去溶剂，残渣溶解在DMF(17mL)中。然后加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(0.316mL，2.11mmol)，反应搅拌18小时。反应物倒进水中，并将混合物用二氯甲烷萃取两次。合并的有机馏份相继用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱纯化(用97∶3的二氯甲烷∶甲醇洗脱)，然后用乙腈重结晶，得到0.237g 7-[3-(1，1-二氧化异噻唑烷-2-基)丙氧基]-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，针状白色晶体，熔点142-144℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.86(d，J＝9.1Hz，1H)，7.05(d，J＝2.6Hz，1H)，6.91(dd，J＝9.0，2.6Hz，1H)，6.37(s，2H)，4.29(d，J＝7.4Hz，2H)，4.10(t，J＝6.2Hz，2H)，3.26-3.17(m，4H)，3.09(t，J＝7.0Hz，2H)，2.86(at，J＝7.5Hz，2H)，2.28-1.96(m，5H)，1.84(sextet，J＝7.5Hz，2H)，1.02(t，J＝7.3Hz，3H)，0.91(d，J＝6.6Hz，6H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ157.0，152.6，151.9，146.5，132.8，125.1，121.2，111.5，109.0，108.2，64.8，51.2，46.8，46.1，41.3，28.7，28.6，27.3，20.9，19.1，18.3，13.8；MS(APCI)m/z 460.2391(460.2382，计算值C23H33N5O3S，M+H)；分析计算值C23H33N5O3S％C，60.11；％H，7.24；％N，15.24；％S，6.98。测量值％C，59.52；％H，7.23；％N，15.16；％S，6.80。
实施例14N-(3-{[4-氨基-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]氧}丙基)-2-(1-萘基)乙烷磺酰胺 一次性将2-(1-萘基)乙烷磺酰氯(0.358g，1.40mmol)加到7-(3-氨基丙氧基)-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(0.500g，1.41mmol)在氯仿中的悬浮液中，将反应物搅拌30分钟。然后加入三乙胺(0.250mL，1.79mmol)。将反应混合物倒进饱和碳酸钠水溶液中。分离有机层，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。得到的浅黄色油用硅胶柱色谱纯化(用比例为99∶1～94∶6的二氯甲烷∶甲醇洗脱)，然后用乙腈重结晶，得到0.341g N-(3-{[4-氨基-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]氧}丙基)-2-(1-萘基)乙烷磺酰胺，白色晶体，熔点164-168℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.00(ad，J＝7.9Hz，1H)，7.96-7.92(m，1H)，7.85-7.75(m，2H)，7.61-7.49(m，2H)，7.43-7.33(m，3H)，7.08(d，J＝2.4Hz，1H)，6.89(dd，J＝9.2，2.9Hz，1H)，6.38(s，2H)，4.28(d，J＝7.6Hz，2H)，4.14(t，J＝6.2Hz，2H)，3.47-3.31(m，4H)，3.22(q，J＝6.4Hz，2H)，2.86(t，J＝7.5Hz，2H)，2.21-2.06(m，1H)，1.99(quintet，J＝6.7Hz，2H)，1.84(septet，J＝7.3Hz，2H)，1.02(t，J＝7.4Hz，3H)，0.91(d，J＝6.5Hz，6H)；MS(APCI)m/z 574.2847(574.2852，计算值C32H39N5O3S，M+H)；分析计算值C32H39N5O3S％C，66.99；％H，6.85；％N，12.21。测量值％C，66.67；％H，6.98；％N，12.22。
实施例15N-{3-[4-氨基-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基氧]丙基}-2-甲基丙酰胺
将7-(3-氨基丙氧基)-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(0.500g，1.41mmol)在氯仿(15mL)中的溶液冷却到0℃。滴加异丁酰氯(0.147mL，1.40mmol)，将反应物搅拌30分钟。反应物用氯仿稀释，倒进3％碳酸钠水溶液中。分离有机层，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。得到的白色固体用乙腈重结晶，得到0.450g N-{3-[4-氨基-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基氧]丙基}-2-甲基丙酰胺，羽毛状白色晶体，熔点179-181℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.86(d，J＝9.1Hz，1H)，7.80(t，J＝5.3Hz，1H)，7.04(d，J＝2.4Hz，1H)，6.89(dd，J＝8.6，2.5Hz，1H)，6.36(s，2H)，4.28(d，J＝7.6Hz，2H)，4.05(t，J＝6.5Hz，2H)，3.22(q，J＝6.4Hz，2H)，2.86(t，J＝7.5Hz，2H)，2.34(quintet，J＝6.9Hz，1H)，2.20-2.08(m，1H)，1.93-1.77(m，4H)，1.02(t，J＝7.6Hz，3H)，1.00(d，J＝6.9Hz，6H)，0.91(d，J＝6.6Hz，6H)；MS(APCI)m/z 426.2871(426.2869，计算值C24H35N5O2，M+H)；分析计算值C24H35N5O2％C，67.74；％H，8.29；％N，16.46。测量值％C，67.93；％H，8.14；％N，16.49。
实施例16N-{3-[4-氨基-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基氧]丙基}烟酰胺 一次性将烟酰氯盐酸盐(0.23g，1.29mmol)加到7-(3-氨基丙氧基)-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(0.460g，1.29mmol)和三乙胺(0.383mL，2.75mmol)在氯仿(15mL)中的溶液中，反应搅拌16小时。反应混合物倒进饱和碳酸氢钠水溶液中，搅拌30分钟。分离水层，用氯仿萃取。合并的有机馏份相继用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。得到的浅黄色油用乙腈研磨，减压除去乙腈。得到的固体用乙腈重结晶，得到0.310g N-{3-[4-氨基-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基氧]丙基}烟酰胺，白色颗粒状晶体，熔点172-174℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.15(d，J＝2.5Hz，1H)，8.77(t，J＝5.7Hz，1H)，8.70(dd，J＝5.0，1.3Hz，1H)，8.19(dt，J＝8.1，1.7Hz，1H)，7.86(d，J＝8.9Hz，1H)，7.52-7.47(m，1H)，7.07(d，J＝2.6Hz，1H)，6.91(dd，J＝8.9，2.8Hz，1H)，6.37(s，2H)，4.29(d，J＝7.6Hz，2H)，4.14(t，J＝5.9Hz，2H)，3.49(q，J＝6.1Hz，2H)，2.86(t，J＝7.8Hz，2H)，2.21-1.95(m，3H)，1.84(sextet，J＝7.4Hz，2H)，1.02(t，J＝7.6Hz，3H)，0.91(d，J＝6.1Hz，6H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ164.8，157.1，152.5，151.9，151.7，148.3，146.5，134.9，132.8，130.0，125.1，123.4，121.2，111.5，109.0，108.2，65.2，51.2，36.4，28.7，28.5，20.9，19.1，13.8；MS(APCI)m/z 461.2655(461.2665，计算值C26H32N6O2，M+H)；分析计算值C26H32N6O2·0.5H2O％C，66.50；％H，7.08；％N，17.90。测量值％C，66.62；％H，7.18；％N，18.08。
实施例17N-{2-[4-氨基-2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基氧]乙基}-2-甲基丙酰胺 使用实施例15所述的方法使7-(2-氨基乙氧基)-2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺转化成0.170g{2-[4-氨基-2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基氧]乙基}-2-甲基丙酰胺，分离得絮状白色晶体，熔点205-206℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.00(t，J＝5.2Hz，1H)，7.88(d，J＝9.1Hz，1H)，7.07(d，J＝3.0Hz，1H)，6.89(dd，J＝8.9，2.8Hz，1H)，6.50(s，2H)，4.27(d，J＝7.5Hz，2H)，4.06(t，J＝5.7Hz，2H)，3.45(q，J＝5.6Hz，2H)，2.56(s，3H)，2.39(m，1H)，2.16(septet，J＝6.7Hz，1H)，1.00(d，J＝6.9Hz，6H)，0.93(d，J＝6.3Hz，6H)；MS(APCI)m/z 456.2960(456.2975，计算值C21H29N5O2，M+H)；分析计算值C21H29N5O2％C，65.77；％H，7.62；％N，18.26。测量值％C，65.42；％H，7.88；％N，17.96。
实施例181-{2-[4-氨基-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基氧]乙基}吡咯烷-2-酮 部分A将1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-7-醇(0.500g，1.76mmol)，三苯基膦(0.462g，1.76mmol)，和1-(2-羟乙基)吡咯烷-2-酮(0.200mL，1.77mmol)在THF(17mL)中的混合物冷却到0℃。滴加偶氮二羧酸二乙基酯(0.277mL)，反应混合物升至环境温度，搅拌19小时。过滤除去未反应的固体1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-7-醇(0.150g，0.42mmol)，减压浓缩滤液。残渣用硅胶柱色谱纯化(用98∶2的二氯甲烷∶甲醇洗脱)，得到0.456g 1-{2-[1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基氧]乙基}吡咯烷-2-酮，白色蜡状固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.08(s，1H)，8.20(d，J＝9.2Hz，1H)，7.58(d，J＝2.4Hz，1H)，7.35(dd，J＝9.2，2.6Hz，1H)，4.40(d，J＝7.4Hz，2H)，4.27(t，J＝5.7Hz，2H)，3.63(t，J＝5.7Hz，2H)，3.50(at，J＝7.1Hz，2H)，2.92(t，J＝7.6Hz，2H)，2.30-2.10(m，3H)，1.98-1.83(m，4H)，1.04(t，J＝7.5Hz，3H)，0.92(d，J＝6.2Hz，6H)。
部分B使用实施例2部分M和N所述的一般方法使部分A的材料转化成0.120g 1-{2-[4-氨基-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基氧]乙基}吡咯烷-2-酮，得到棕褐色颗粒状晶体，熔点206-208℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.87(d，J＝8.6Hz，1H)，7.07(d，J＝2.3Hz，1H)，6.91(dd，J＝9.2，2.9Hz，1H)，6.41(s，2H)，4.29(d，J＝7.5Hz，2H)，4.16(t，J＝5.5Hz，2H)，3.59(t，J＝5.7Hz，2H)，3.48(t，J＝7.2Hz，2H)，2.86(t，J＝7.5Hz，2H)，2.23(t，J＝8.0Hz，2H)，2.20-2.07(m，1H)，1.92(quintet，J＝7.2Hz，2H)，1.84(sextet，J＝7.1Hz，2H)，1.02(t，J＝7.0Hz，3H)，0.91(d，J＝6.8Hz，6H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ174.1，156.8，152.6，152.0，146.4，132.7，125.1，121.3，111.5，109.2，108.2，65.4，51.2，47.3，41.4，30.3，28.7，28.5，20.9，19.1，17.6，13.8；MS(APCI)m/z 410.2541(410.2556，计算值C23H31N5O2，M+H)；分析计算值C23H31N5O2％C，67.46；％H，7.63；％N，17.10。测量值％C，67.28；％H，7.53；％N，17.16。
实施例19N-(2-{[4-氨基-2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]氧}乙基)吗啉-4-碳酰胺 将7-(2-氨基乙氧基)-2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(0.300g，0.958mmol)在氯仿(10mL)中的悬浮液冷却到0℃。滴加4-吗啉碳酰氯(0.110mL，0.942mmol)，反应在0℃下搅拌5分钟。然后将反应物在15分钟内升至环境温度，减压除去溶剂。得到的白色固体溶解在二氯甲烷中。溶液相继用10％氢氧化钠水溶液，水和盐水洗涤；用硫酸镁干燥；过滤；减压浓缩。残渣用乙腈重结晶，得到0.150g N-(2-{[4-氨基-2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]氧}乙基)吗啉-4-碳酰胺，白色粉末，熔点215-219℃(分解)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.86(d，J＝8.7Hz，1H)，7.06(d，J＝2.6Hz，1H)，6.91(dd，J＝9.1，2.7Hz，1H)，6.77(t，J＝5.3Hz，1H)，6.42(s，2H)，4.27(d，J＝7.5Hz，2H)，4.07(t，J＝5.8Hz，2H)，3.53(t，J＝5.0Hz，4H)，3.44(q，J＝5.8Hz，2H)，3.27(t，J＝5.1Hz，4H)，2.56(s，3H)，2.16(m，1H)，0.93(d，J＝6.3Hz，6H)；MS(APCI)m/z427.2475(427.2458，计算值C22H30N6O3，M+H)；分析计算值C22H30N6O3％C，61.95；％H，7.09；％N，19.70。测量值％C，61.96；％H，7.18；％N，19.37。
实施例20N-(3-{[4-氨基-2-丙基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]氧}丙基)吗啉-4-碳酰胺 使用实施例19所述的一般方法使7-(3-氨基丙氧基)-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺转化成N-(3-{[4-氨基-2-丙基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]氧}丙基)吗啉-4-碳酰胺，分离得白色固体，熔点145℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.86(d，J＝9.5Hz，1H)，7.05(d，J＝2.7Hz，1H)，6.89(dd，J＝8.6，2.4Hz，1H)，6.61(t，J＝5.2Hz，1H)，6.36(s，2H)，4.28(d，J＝7.7Hz，2H)，4.06(t，J＝6.2Hz，2H)，3.53(t，J＝4.8Hz，4H)，3.28-3.18(m，6H)，2.86(t，J＝7.5Hz，2H)，2.21-2.04(m，1H)，1.97-1.76(m，4H)，1.02(t，J＝7.0Hz，3H)，0.91(d，J＝6.8Hz，6H)；MS(APCI)m/z469.2937(469.2927，计算值C25H36N6O3，M+H)；分析计算值C25H36N6O3·H2O％C，61.71；％H，7.87；％N，17.27。测量值％C，61.36；％H，7.96；％N，17.55。
实施例21N-{[(3-{[4-氨基-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]氧}丙基)氨基]羰基}-4-氟苯磺酰胺 将7-(3-氨基丙氧基)-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(0.500g，1.41mmol)在氯仿(15mL)中的溶液冷却到0℃；分三次在30分钟内加入4-氟苯磺酰基异氰酸酯(0.548g，2.72mmol)。出现白色沉淀，过滤分离，用氯仿洗涤，在60℃真空炉中干燥过夜，得到0.671g N-{[(3-{[4-氨基-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]氧}丙基)氨基]羰基}-4-氟苯磺酰胺，白色粉末，熔点194-198℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.98-7.85(m，3H)，7.37(t，J＝8.7Hz，2H)，7.07(d，J＝2.5Hz，1H)，6.92(dd，J＝8.7，2.5Hz，1H)，6.76(s，2H)，6.57(s，1H)，4.30(d，J＝7.6Hz，2H)，3.99(t，J＝6.3Hz，2H)，3.14(aq，J＝6.2Hz，2H)，2.87(t，J＝7.5Hz，2H)，2.22-2.05(m，1H)，1.91-1.77(m，4H)，1.02(t，J＝7.3Hz，3H)，0.92(d，J＝6.2Hz，6H)；MS(APCI)m/z 557.2365(557.2346，计算值C27H33FN6O4S，M+H)；分析计算值C27H33FN6O4S％C，58.26；％H，5.98；％N，15.10；％S，5.76；％F，3.41。测量值％C，57.96；％H，5.96；％N，15.04；％S，5.47；％F，3.59。
实施例22叔丁基4-(2-{[4-氨基-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]氧}乙基)哌啶-1-羧酸酯
部分A使用实施例2部分J和K所述的一般方法制备叔丁基4-(2-碘乙基)哌啶-1-羧酸酯，分离得黄色油。
部分B使用实施例2部分L所述的一般方法用叔丁基4-(2-碘乙基)哌啶-1-羧酸酯处理1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-7-醇。此过程后，分离出叔丁基4-(2-{[1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]氧}乙基)哌啶-1-羧酸酯，灰棕色固体，使用时不用纯化。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.06(s，1H)，8.18(d，J＝9.4Hz，1H)，7.56(d，J＝2.5Hz，1H)，7.33(dd，J＝9.0，2.9Hz，1H)，4.39(d，J＝7.4Hz，2H)，4.19(t，J＝6.2Hz，2H)，3.99-3.86(m，3H)，2.92(t，J＝7.2Hz，2H)，2.81-2.62(m，2H)，2.25-2.06(m，1H)，1.89(sextet，J＝7.4Hz，2H)，1.80-1.64(m，4H)，1.39(s，9H)，1.20-1.00(m，2H)，1.04(t，J＝7.6Hz，3H)，0.92(d，J＝6.3Hz，6H)。
部分C使用实施例2部分M和N所述的一般方法氨化叔丁基4-(2-{[1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]氧}乙基)哌啶-1-羧酸酯。粗产物用热乙腈研磨，过滤分离，得到叔丁基4-(2-{[4-氨基-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]氧}乙基)哌啶-1-羧酸酯，橙色固体，熔点196.4-199.6℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.84(d，J＝9.4Hz，1H)，7.05(d，J＝2.6Hz，1H)，6.89(dd，J＝8.9，2.6Hz，1H)，6.38(s，2H)，4.28(d，J＝7.5Hz，2H)，4.09(t，J＝5.6Hz，2H)，3.98-3.88(m，2H)，2.86(t，J＝7.8Hz，2H)，2.80-2.63(m，2H)，2.18-2.08(m，1H)，1.83(sextet，J＝7.4Hz，2H)，1.76-1.63(m，5H)，1.39(s，9H)，1.15-1.01(m，2H)，1.01(t，J＝7.6Hz，3H)，0.91(d，J＝6.3Hz，6H)；
MS(APCI)m/z 510.3424(510.3444，计算值C29H43N5O3，M+H)；分析计算值C29H43N5O3％C，68.34；％H，8.50；％N，13.74。测量值％C，68.05；％H，8.67；％N，13.54。
实施例231-(2-甲基丙基)-7-(2-哌啶-4-基乙氧基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺 使用实施例2部分O所述的一般方法使叔丁基4-(2-{[4-氨基-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]氧}乙基)哌啶-1-羧酸酯转化成1-(2-甲基丙基)-7-(2-哌啶-4-基乙氧基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，分离得棕色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.85(d，J＝9.3Hz，1H)，7.04(d，J＝3.0Hz，1H)，6.89(dd，J＝9.1，2.8Hz，1H)，6.35(s，2H)，4.28(d，J＝6.9Hz，2H)，4.08(t，J＝6.5Hz，2H)，2.97-2.88(m，2H)，2.86(t，J＝7.4Hz，2H)，2.50-2.37(m，2H)，2.21-2.07(m，1H)，1.83(sextet，J＝7.4Hz，2H)，1.70-1.50(m，6H)，1.18-0.97(m，2H)，1.02(t，J＝7.5Hz，3H)，0.91(d，J＝6.2Hz，6H)；MS(APCI)m/z 410.2918(410.2920，计算值C24H35N5O，M+H)。
实施例242-甲基-1-(2-甲基丙基)-7-(2-哌啶-4-基乙氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺 部分A使用实施例2部分L所述的一般方法用叔丁基4-(2-碘乙基)哌啶-1-羧酸酯处理2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-7-醇。色谱纯化后，分离出叔丁基4-(2-{[2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]氧}乙基)哌啶-1-羧酸酯，粘性橙色油。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.03(s，1H)，8.19(d，J＝9.0Hz，1H)，7.56(d，J＝2.1Hz，1H)，7.34(dd，J＝9.2，2.6Hz，1H)，4.38(d，J＝7.5Hz，2H)，4.19(t，J＝6.3Hz，2H)，3.99-3.88(m，2H)，2.82-2.62(m，2H)，2.63(s，3H)，2.19(septet，J＝6.9Hz，1H)，1.81-1.61(m，5H)，1.39(s，9H)，1.18-0.99(m，2H)，0.93(d，J＝6.9Hz，6H)。
部分B使用实施例2部分M和N所述的一般方法氨化叔丁基4-(2-{[2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]氧}乙基)哌啶-1-羧酸酯(3.6g，9.8mmol)。粗产物用热乙腈研磨，过滤分离，得到2.67g叔丁基4-(2-{[4-氨基-2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]氧}乙基)哌啶-1-羧酸酯，白色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.85(d，J＝9.3Hz，1H)，7.05(d，J＝2.7Hz，1H)，6.89(dd，J＝8.6，2.6Hz，1H)，6.39(s，2H)，4.27(d，J＝7.5Hz，2H)，4.09(t，J＝6.0Hz，2H)，3.99-3.87(m，2H)，2.81-2.63(m，2H)，2.56(s，3H)，2.24-2.08(m，1H)，1.80-1.60(m，SH)，1.39(s，9H)，1.18-0.98(m，2H)，0.93(d，J＝6.6Hz，6H)。
部分C使用实施例2部分O所述的一般方法使部分B的材料转化成1.93g 2-甲基-1-(2-甲基丙基)-7-(2-哌啶-4-基乙氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，分离得棕褐色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.85(d，J＝8.7Hz，1H)，7.04(d，J＝1.8Hz，1H)，6.89(d，J＝8.7Hz，1H)，6.40(s，2H)，4.26(d，J＝6.9Hz，2H)，4.08(t，J＝5.4Hz，2H)，3.41-3.12(m，2H)，3.02-2.86(m，2H)，2.56(s，3H)，2.24-2.07(m，1H)，1.76-1.48(m，5H)，1.28-1.00(m，3H)，0.93(d，J＝6.3Hz，6H)。
实施例257-{2-[1-(甲烷磺酰基)哌啶-4-基]乙氧基}-2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺 使用实施例11所述的一般方法使2-甲基-1-(2-甲基丙基)-7-(2-哌啶-4-基乙氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺转化成0.150g 7-[1-(甲烷磺酰基)哌啶-4-基]乙氧基}-2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，分离得白色粉末。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.85(d，J＝9.3Hz，1H)，7.06(d，J＝2.5Hz，1H)，6.90(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，6.39(s，2H)，4.27(d，J＝6.8Hz，2H)，4.11(t，J＝6.3Hz，2H)，3.59-3.49(m，2H)，2.84(s，3H)，2.70(ddd，J＝11.9，11.9，1.4Hz，2H)，2.56(s，3H)，2.23-2.09(m，1H)，1.90-1.55(m，5H)，1.35-1.17(m，2H)，0.93(d，J＝7.2Hz，6H)。
实施例261-(4-{2-[4-氨基-2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基氧]乙基}哌啶-1-基)-2-甲基丙-1-酮 使用实施例15所述的一般方法使2-甲基-1-(2-甲基丙基)-7-(2-哌啶-4-基乙氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺转化成0.158g 1-(4-{2-[4-氨基-2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基氧]乙基}哌啶-1-基)-2-甲基丙-1-酮，分离得白色固体，熔点205.1-207.1℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.85(d，J＝9.3Hz，1H)，7.05(d，J＝2.5Hz，1H)，6.90(dd，J＝8.6，2.5Hz，1H)，6.40(s，2H)，4.39(ad，J＝11.7Hz，1H)，4.27(d，J＝7.5Hz，2H)，4.10(t，J＝6.3Hz，2H)，3.93(ad，J＝13.3Hz，1H)，3.00(at，J＝12.4Hz，1H)，2.85(septet，J＝6.7Hz，1H)，2.56(s，3H)，2.6-2.5(m，1H)，2.19(m，1H)，1.87-1.65(m，5H)，1.28-0.98(m，8H)，0.93(d，J＝7.0Hz，6H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ173.9，157.2，151.9，149.2，146.5，132.8，124.9，121.1，111.5，108.9，108.1，65.0，51.6，44.9，41.2，35.0，32.7，31.6，28.9，28.7，19.5，19.4，19.2，13.9；MS(APCI)m/z452.3037(452.3026，计算值C26H37N5O2，M+H)；分析计算值C26H37N5O2·0.1H2O％C，68.87；％H，8.27；％N，15.45。测量值％C，68.37；％H，8.33；％N，15.07。
实施例277-{2-[1-(环戊基羰基)哌啶-4-基]乙氧基}-2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺 使用实施例15所述的一般方法用环戊烷碳酰氯处理2-甲基-1-(2-甲基丙基)-7-(2-哌啶-4-基乙氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，得到0.158g 7-{2-[1-(环戊基羰基)哌啶-4-基]乙氧基}-2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，分离得白色固体，熔点235.7-238.1℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.85(d，J＝9.1Hz，1H)，7.05(d，J＝1.7Hz，1H)，6.90(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，6.40(s，2H)，4.44-4.32(m，1H)，4.26(d，J＝6.6Hz，2H)，4.12-4.08(m，2H)，4.0-3.92(m，1H)，3.04-2.90(m，2H)，2.56(s，3H)，2.52-2.48(m，1H)，2.24-2.1(m，1H)，1.84-1.42(m，13H)，1.20-0.96(m，2H)，0.93(d，J＝7.2Hz，6H)；13C NMR (75MHz，DMSO-d6)δ173.0，157.1，151.9，149.2，146.5，132.8，124.9，121.1，111.5，108.9，108.1，65.0，51.6，45.0，41.4，35.0，32.7，32.5，31.6，29.7，28.7，25.6，19.2，13.9；MS(APCI)m/z 478.3189(478.3182，计算值C28H39N5O2，M+H)；
分析计算值C28H39N5O2·0.45H2O％C，69.23；％H，8.28；％N，14.42。测量值％C，68.67；％H，8.44；％N，14.21。
实施例282-甲基-1-(2-甲基丙基)-7-{2-[1-(吗啉-4-基羰基)哌啶-4-基]乙氧基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺 使用实施例19所述方法的变体使2-甲基-1-(2-甲基丙基)-7-(2-哌啶-4-基乙氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺转化成0.195g 2-甲基-1-(2-甲基丙基)-7-{2-[1-(吗啉-4-基羰基)哌啶-4-基]乙氧基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，分离得白色粉末，熔点205-208℃。产物未重结晶。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.85(d，J＝9.2Hz，1H)，7.05(d，J＝3.1Hz，1H)，6.90(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，6.45(s，2H)，4.27(d，J＝7.4Hz，2H)，4.10(t，J＝5.5Hz，2H)，3.64-3.52(m，6H)，3.10(at，J＝4.6Hz，4H)，2.73(at，J＝11.9Hz，2H)，2.56(s，3H)，2.21-2.12(m，1H)，1.77-1.65(m，5H)，1.23-1.09(m，2H)，0.93(d，J＝6.6Hz，6H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ163.2，157.2，151.8，149.3，146.3，132.9，124.9，121.2，111.6，108.9，107.9，65.9，65.0，51.7，47.1，46.4，35.2，32.7，31.3，28.8，19.3，14.0；MS(APCI)m/z 495.3080(495.3084，计算值C27H38N6O3，M+H)；分析计算值C27H38N6O3％C，65.56；％H，7.74；％N，16.99。测量值％C，65.21；％H，7.40；％N，16.68。
实施例294-(2-{[4-氨基-2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]氧}乙基)-N-环己基哌啶-1-碳酰胺
将2-甲基-1-(2-甲基丙基)-7-(2-哌啶-4-基乙氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(0.300g，0.786mmol)在氯仿中的溶液冷却到0℃。滴加环己基异氰酸酯(0.100mL，0.783mmol)，反应搅拌30分钟。减压除去溶剂，残渣用硅胶柱色谱纯化(用比例为99∶1～95∶5的二氯甲烷∶甲醇洗脱)。得到的产物用乙醇重结晶，得到0.130g 4-(2-{[4-氨基-2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]氧}乙基)-N-环己基哌啶-1-碳酰胺，白色粉末，熔点213.7-215.7℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.85(d，J＝9.5Hz，1H)，7.05(d，J＝3.0Hz，1H)，6.89(dd，J＝8.6，2.5Hz，1H)，6.43(s，2H)，6.06(d，J＝7.6Hz，1H)，4.27(d，J＝7.5Hz，2H)，4.09(t，J＝6.0Hz，2H)，4.0-3.92(m，2H)，3.44-3.3(m，1H)，2.60(t，J＝11.5Hz，2H)，2.56(s，3H)，2.16(m，1H)，1.77-1.50(m，10H)，1.3-0.96(m，7H)，0.93(d，J＝6.3Hz，6H)；MS(APCI)m/z 507.3465(507.3448，计算值C29H42N6O2，M+H)；分析计算值C29H42N6O2·0.5H2O％C，67.54；％H，8.40；％N，16.30。测量值％C，67.78；％H，8.43；％N，16.46。
实施例302-乙基-1-(2-甲基丙基)-7-(2-吗啉-4-基-2-氧乙氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺 部分A进行实施例9部分A所述的一般方法。将原丙酸三乙酯(7.66mL，58.1mmol)代替原乙酸三乙酯加到7-苄氧基-N4-(2-甲基丙基)喹啉-3，4-二胺(18.68g，58.11mmol)在二甲苯(200mL)中的溶液中。反应结束后，分3次收集沉淀，得到7.16g 7-苄氧基-2-乙基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，浅棕色固体，熔点127℃。
分析计算值C23H25N3O％C，76.85；％H，7.01；％N，11.69。测量值％C，76.86；％H，7.10；％N，11.77。
部分B使用7-苄氧基-2-乙基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(3.43g，9.54mmol)代替7-苄氧基-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，进行实施例1部分J所述的一般方法。粗产物用乙腈重结晶，过滤分离，在60℃炉中干燥2天，得到0.92g 2-乙基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-7-醇，白色固体，熔点＞250℃。
分析计算值C16H19N3O％C，71.35；％H，7.11；％N，15.60。测量值％C，71.36；％H，7.02；％N，15.60。
部分C将溴乙酰溴(3.0mL，0.034mol)在二氯甲烷(240mL)中的溶液冷却到-25℃。在1小时内缓慢加入吗啉(9.0mL，0.10mol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液。加入完成后，反应在-25℃搅拌15分钟，温热至环境温度。加入二氯甲烷，得到的溶液用水，1N盐酸水溶液和盐水洗涤；用硫酸镁干燥；过滤；减压浓缩，得到4-(2-溴乙酰基)吗啉，无色油。
部分D在氮气气氛中，2-乙基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-7-醇(1.97g，7.31mmol)，固体碳酸铯(4.77g，14.6mmol)和DMF(105mL)的混合物在85℃下加热30分钟。除去热，在12分钟内加入4-(2-溴乙酰基)吗啉(1.83g，8.77mmol)在DMF(20mL)中的溶液。反应物在85℃下加热3.5小时，然后加入甲醇(1mL)。过滤反应混合物，除去固体，减压浓缩滤液，得到橙色油。油用乙酸乙酯和水研磨，得到蓬松的白色固体，过滤分离。减压浓缩滤液，得到固体，用乙醚和水搅拌，过滤分离。合并两次的固体，60℃真空炉中干燥，得到2.75g 2-乙基-1-(2-甲基丙基)-7-(2-吗啉-4-基-2-氧乙氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，黄色半固体。
部分E在30分钟内，分四次将mCPBA(1.85g，5.47mmol，50％纯)加到2-乙基-1-(2-甲基丙基)-7-(2-吗啉-4-基-2-氧乙氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(2.13g，5.47mmo])在氯仿(200mL)中的溶液中。反应在环境温度下搅拌过夜，用1％碳酸钠水溶液洗涤两次，并减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱纯化(用95∶5的二氯甲烷∶甲醇洗脱)，得到0.53g 2-乙基-1-(2-甲基丙基)-7-(2-吗啉-4-基-2-氧乙氧基)-5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。
部分F将氢氧化铵(0.5mL)加到2-乙基-1-(2-甲基丙基)-7-(2-吗啉-4-基-2-氧乙氧基)-5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(0.53g，1.28mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中，混合物冷却到0℃。在20分钟内分次加入对甲苯磺酰氯(0.29g，1.5mmol)。反应在环境温度下搅拌过夜。反应混合物在二氯甲烷和1％碳酸钠水溶液间分配。有机馏份用1％碳酸钠水溶液(2×30mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。粗产物用乙酸乙酯重结晶，过滤分离，用冷己烷洗涤，在55℃下高真空干燥，得到0.391g 2-乙基-1-(2-甲基丙基)-7-(2-吗啉-4-基-2-氧乙氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色针状体，熔点219-220℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.87(d，J＝9.0Hz，1H)，7.05(d，J＝2.4Hz，1H)，6.94(dd，J＝9.0，2.7Hz，1H)，6.4(br s，2H)，4.9(s，2H)，4.28(d，J＝7.2Hz，2H)，4.9-4.28(m，8H)，2.91(q，J＝7.5Hz，2H)，2.15(septet，J＝6.7Hz，1H)，1.36(t，J＝7.5Hz，3H)，0.91(d，J＝6.6Hz，6H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ166.5，156.9，154.1，152.3，146.7，133.2，125.5，121.5，111.8，109.7，108.9，66.4，66.3，51.5，45.2，42.0，29.1，20.5，19.5，12.4；MS(ESI)m/z 412.2344(412.2349，计算值C22H29N5O3，M+H)；
分析计算值C22H29N5O3％C，64.21；％H，7.10；％N，17.02。测量值％C，64.07；％H，7.21；％N，16.99。
实施例312-丁基-1-甲基-8-[(5-吗啉-4-基-5-氧戊基)氧]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺三氟乙酸酯 部分A将甲基胺(40％水溶液，24mL，0.28mol)加到实施例2部分A-D制备的6-苄氧基-4-氯-3-硝基喹啉(15.0g，48.5mmol)在蒸馏水(300mL)中的溶液中，反应物在100℃下搅拌1.5小时。将反应物冷却到环境温度，搅拌4小时。形成沉淀，过滤分离，用蒸馏水(3×60mL)洗涤。固体与另一次操作的材料合并，用2-丙醇重结晶。过滤分离晶体，用冷己烷洗涤两次，高真空干燥3天，得到24.10g(6-苄氧基-3-硝基喹啉-4-基)甲基胺，黄色晶体。
部分B将(6-苄氧基-3-硝基喹啉-4-基)甲基胺(23.98g，77.6mmol)在甲苯(1.5L)中的温热溶液(37℃)加到含有5％铂炭(11.78g，0.0604mol)和少量甲苯的Parr容器中。容器置于氢压力(35psi，2.4×105Pa)下2.5小时。过滤除去催化剂，55℃下减压浓缩滤液，得到15.57g 6-苄氧基-N4-甲基喹啉-3，4-二胺，棕色油。
部分C在氮气气氛中，将原戊酸三甲酯(18.51mL，0.107mol)滴加到6-苄氧基-N4-甲基喹啉-3，4-二胺(15.57g，0.0537mol)在二甲苯(150mL)中的溶液中，反应在回流温度下加热过夜。薄层色谱(TLC)表明反应不完全，再加入原戊酸三甲酯(9.25mL，0.0537mol)。反应加热回流过夜，使用Dean-Stark汽水分离器收集挥发物。反应在170℃下加热4.5小时，蒸馏除去约100mL溶剂。反应混合物冷却到环境温度；在3天内形成沉淀。混合物用稀释己烷，过滤分离沉淀，用己烷洗涤，得到15.64g 8-苄氧基-2-丁基-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。
部分D使用8-苄氧基-2-丁基-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(14.65g，42.4mmol)代替7-苄氧基-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，进行实施例1部分J所述的一般方法的变体。反应置于氢压力下3.5小时。过滤除去催化剂，用乙酸乙酯洗涤。减压浓缩滤液至小体积，加入己烷。形成沉淀，混合物在冰箱中保存过夜。过滤分离固体，用己烷(500mL)洗涤，高真空下干燥3天，得到9.40g 2-丁基-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-醇，白色固体，熔点219-220.2℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.99(s，1H)，8.89(s，1H)，7.97(d，J＝9.0Hz，1H)，7.73(d，J＝2.5Hz，1H)，7.21(dd，J＝9.0，2.7Hz，1H)，4.13(s，3H)，2.94(t，J＝7.6Hz，2H)，1.79(quintet，J＝7.6Hz，2H)，1.44(sextet，J＝7.4Hz，2H)，0.95(t，J＝7.3Hz，3H)。
MS(APCI)m/z 256.2(256.3，计算值C15H17N3O，M+H)；分析计算值C15H17N3O％C，70.56；％H，6.71；％N，16.46。测量值％C，70.60；％H，6.65；％N，16.38。
部分E在氮气气氛中，将5-溴戊酰氯(4.0mL，30mmol)滴加到吗啉(3.13mL，36mmol)和三乙胺(6.25mL，45mmol)在无水THF(200mL)中的溶液中，反应搅拌3.5小时。加入水(100mL)，得到的溶液用乙酸乙酯(250mL+150mL)萃取。合并的萃取物用盐酸水溶液(100mL，1N)，水(60mL)和盐水(100mL)洗涤；用硫酸镁干燥；过滤；减压浓缩；高真空下干燥，得到6.60g 4-(5-溴戊酰基)吗啉，黄色油。
部分F使用2-丁基-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-醇(1.2g，4.7mmol)代替2-乙基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-7-醇和使用4-(5-溴戊酰基)吗啉(3.7mmol)代替4-(2-溴乙酰基)吗啉，进行实施例30部分D所述的一般方法的变体。反应加热过夜后，TLC分析表明，存在原料。再加入4-(5-溴戊酰基)吗啉(2.2g)和碳酸铯(0.5g)，反应在80℃下加热过夜。溶液浓缩后，残渣高真空下过夜进一步干燥，然后溶解在乙酸乙酯中。得到的溶液用水洗涤，减压浓缩。固体用硅胶柱色谱纯化(用90∶10的二氯甲烷∶甲醇洗脱)，得到油，用乙醚搅拌，在冰箱中静置3天。形成沉淀，过滤分离，得到0.770g 2-丁基-1-甲基-8-[(5-吗啉-4-基-5-氧戊基)氧]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，浅黄色晶体。
部分G使用实施例30部分E所述的一般方法使2-丁基-1-甲基-8-[(5-吗啉-4-基-5-氧戊基)氧]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(0.770g，1.81mmol)转化成2-丁基-1-甲基-8-[(5-吗啉-4-基-5-氧戊基)氧]-5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，得到含有原料的混合物。
部分H在氮气气氛中，将三氯乙酰基异氰酸酯(0.357mL，2.99mmol)滴加到部分G的材料在无水二氯甲烷(25mL)中的溶液中，反应在环境温度下搅拌6小时。TLC分析表明，反应不完全。再加入三氯乙酰基异氰酸酯(0.10mL)，反应搅拌1.5小时。加入氢氧化铵(四滴在甲醇中的7wt.％溶液)，减压除去挥发物。得到的橙色固体用硅胶柱色谱纯化(用90∶10的二氯甲烷∶甲醇洗脱)，用制备性高效液相色谱(制备性HPLC)进一步纯化，通过UV触发器收集馏份。使用Micromass Platform LC/MS分析制备性HPLC的馏份，离心蒸发适合的馏份。通过使用PhenomenexLuna C18(2)柱(10×50mm，5微米粒径)以流速16mL/min进行逆相色谱进行制备性HPLC分离。移动相是水和乙腈(0.05％三氟乙酸在各种物质中)的梯度混合物，在6.5分钟内从5到95％乙腈。得到的固体在真空下干燥几天，得到2-丁基-1-甲基-8-[(5-吗啉-4-基-5-氧戊基)氧]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉三氟乙酸酯，浅褐色粉末，熔点155.5-156.2℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.67(br s，2H)，7.76(d，J＝9.3Hz，1H)，7.71(d，J＝2.7Hz，1H)，7.38(dd，J＝9.3，2.4Hz，1H)，4.2-4.15(m，5H)，3.6-3.52(m，4H)，3.5-3.4(m，4H)，3.0(t，J＝7.8Hz，2H)，2.41(t，J＝7.2Hz，2H)，1.85-1.62(m，6H)，1.44(sextet，J＝7.2Hz，2H)，0.96(t，J＝7.5Hz，3H)，13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ171.5，157.3，156.2，148.7，136.1，128.8，125.0，120.4，119.2，114.6，105.1，68.7，67.0，46.2，43.6，42.2，34.3，32.5，29.9，29.1，27.1，22.6，22.2，14.5；MS(ESI)m/z 440.2676(计算值C24H33N5O3440.2662，M+H)；分析计算值C24H33N5O3·1.5C2HF3O2·0.62H2O％C，52.11；％H，5.80；％N，11.25；％F，13.74。测量值％C，51.93；％H，5.61；％N，11.31；％F，12.45。
实施例32-36部分A进行实施例30部分C-E所述的一般方法。根据部分C的方法，下表所列的胺用于制备下面表中所列的溴试剂。根据部分D的方法，用溴试剂处理2-丁基-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-醇，根据部分E的方法氧化产物。对于实施例35，部分D分离得到的粗产物用水重结晶。仅对实施例36进行部分E所述的色谱纯化；其余N-氧化物在使用时未纯化。
部分B在氮气气氛中，将三氯乙酰基异氰酸酯(1.5当量)滴加到部分A的材料在无水二氯甲烷中的溶液中，反应搅拌2～5小时。减压除去溶剂。残渣用甲醇稀释，缓慢加入甲醇钠(5当量，在甲醇中25％的溶液)溶液。反应搅拌过夜，形成沉淀。过滤分离沉淀，用冷己烷洗涤3次。下表列出每个实施例最终化合物的纯化和表征。
实施例322-丁基-1-甲基-8-(2-吗啉-4-基-2-氧乙氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺粗产物用乙酸甲酯重结晶，得到2-丁基-1-甲基-8-(2-吗啉-4-基-2-氧乙氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色固体，熔点256.8-257.2℃。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.61(d，J＝3.0Hz，1H)，7.54(d，J＝9.0Hz，1H)，7.12(dd，J＝9.0，2.5Hz，1H)，6.24-6.19(br s，2H)，4.94(s，2H)，4.10(s，3H)，3.65-3.45(m，8H)，2.93(t，J＝7.5Hz，2H)，1.75(pentet，J＝7.5Hz，2H)，1.43(sextet，J＝7.5Hz，2H)，0.95(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(APCI)m/z 398(M+H)+，分析计算值C21H27N5O3％C，63.46；％H，6.85；％N，17.62。测量值％C，63.39；％H，6.86；％N，17.75。
实施例332-丁基-1-甲基-8-(2-氧-2-哌啶-1-基乙氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺粗产物用乙酸甲酯重结晶，在45℃真空炉中干燥4小时，得到2-丁基-1-甲基-8-(2-氧-2-哌啶-1-基乙氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色固体，熔点222.5-223.4℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.61(d，J＝2.7Hz，1H)，7.53(d，J＝9.0Hz，1H)，7.11(dd，J＝9.0，2.7Hz，1H)，6.23(br s，2H)，4.89(s，2H)，4.1(s，3H)，3.46(br s，4H)，2.92(t，J＝8.1Hz，2H)，1.75(pentet，J＝7.5Hz，2H)，1.59-1.36(m，8H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(EI)m/z 395.2327(计算值C22H29N5O2395.2321)；分析计算值C22H29N5O2％C，66.81；％H，7.39；％N，17.71。测量值％C，66.81；％H，7.18；％N，17.63。
实施例342-[(4-氨基-2-丁基-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基)氧]-N-苄基-N-甲基乙酰胺粗产物用DMF和水的混合物重结晶，得到2-[(4-氨基-2-丁基-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基)氧]-N-苄基-N-甲基乙酰胺，白色固体，熔点167.4-168.8℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.64(d，J＝2.7Hz，1H)，7.55(d，J＝9.0Hz，1H)，7.21(br s，5H)，7.10(d，J＝8.1Hz，1H)，5.89(brs，2H)，4.94(s，2H)，4.57(br s，2H)，4.03(s，3H)，3.01(s，3H)，2.91(t，J＝7.2Hz，2H)，1.78(pentet，J＝7.5Hz，2H)，1.45(sextet，J＝7.2Hz，2H)，0.95(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(APCI)m/z 432(M+H)+，分析计算值C25H29N5O2％C，69.58；％H，6.77；％N，16.23。测量值％C，69.35；％H，6.47；％N，16.13。
实施例352-[(4-氨基-2-丁基-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基)氧]-N，N-二乙基乙酰胺粗产物用硅胶柱色谱纯化(用95∶5的二氯甲烷∶甲醇洗脱)。纯馏份减压浓缩至小体积，加入己烷。形成沉淀，用己烷洗涤，得到2-[(4-氨基-2-丁基-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基)氧]-N，N-二乙基乙酰胺，白色固体，熔点185.90-188.10℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.61(d，J＝2.6Hz，1H)，7.54(d，J＝9.1Hz，1H)，6.37(dd，J＝9.1，2.7Hz，1H)，6.19(s，2H)，4.88(s，2H)，4.09(s，3H)，3.41(m，2H)，2.92(t，J＝7.6Hz，2H)，1.75(m，2H)，1.43(m，2H)，1.17(t，J＝7.0Hz，3H)，1.06(t，J＝7.0Hz，3H)，0.95(t，J＝7.3Hz，3H)；MS(EI)m/z 383.2326(计算值C21H29N5O2383.2321)；分析计算值C21H29N5O2·0.15H2O％C，65.31；％H，7.65；％N，18.13。测量值％C，65.18；％H，7.28；％N，18.11。
实施例362-[(4-氨基-2-丁基-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基)氧]-N，N-双(2-甲氧基乙基)乙酰胺与甲醇钠反应的产物没有从反应溶液中沉淀出来。减压除去溶剂，残渣用2-丙醇重结晶，过滤分离，用己烷洗涤，用水搅拌2小时，过滤分离，用水洗涤。固体用甲醇重结晶两次，用硅胶柱色谱纯化(用95∶5的二氯甲烷∶甲醇洗脱)，用二甲基亚砜重结晶，得到2-[(4-氨基-2-丁基-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基)氧]-N，N-双(2-甲氧基乙基)乙酰胺，粉红色结晶固体，熔点125-128℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.57(d，J＝3.0Hz，1H)，7.53(d，J＝9.3Hz，1H)，7.08(dd，J＝9.3，3.0Hz，1H)，6.17(s，2H)，4.95(s，2H)，4.09(s，3H)，3.61(t，J＝4.8Hz，2H)，3.53(t，J＝4.8Hz，2H)，3.49(t，J＝5.1Hz，2H)，3.41(t，J＝4.8Hz，2H)，3.41(s，6H)，2.93(t，J＝7.2Hz，2H)，1.75(pentet，J＝7.8Hz，2H)，1.43(sextet，J＝7.8Hz，2H)，0.94(t，J＝7.8Hz，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ167.6，152.8，152.0，149.8，139.2，132.5，126.7，126.0，115.7，114.7，102.5，69.8，69.2，66.0，57.9，57.5，46.5，44.6，32.4，29.0，25.8，21.4，13.3；MS(EI)m/z 443.2529(443.2533，计算值C23H33N5O4)。
实施例37叔丁基4-[2-(4-氨基-2-丁基-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基氧)乙基]哌啶-1-羧酸酯 部分A使用实施例2部分L所述的方法，用叔丁基4-(2-碘乙基)哌啶-1-羧酸酯处理2-丁基-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-醇。色谱纯化后，分离出叔丁基4-[2-(4-氨基-2-丁基-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基氧)乙基]哌啶-1-羧酸酯，粘性浅黄色油，含有一些DMF。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.95(s，1H)，8.03(d，J＝9.6Hz，1H)，7.74(d，J＝3.0Hz，1H)，7.29(dd，J＝9.2，2.6Hz，1H)，4.51-4.42(m，1H)，4.19(s，3H)，4.16(t，J＝7.2Hz，2H)，3.95-3.84(m，1H)，2.98(t，J＝5.4Hz，2H)，2.29-2.16(m，1H)，2.03-1.87(m，1H)，1.80(quintet，J＝7.7Hz，2H)，1.70-1.37(m，9H)，1.29(s，9H)，0.95(t，J＝7.7Hz，3H)。
部分B使用实施例2部分M和N所述的方法使叔丁基4-[2-(4-氨基-2-丁基-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基氧)乙基]哌啶-1-羧酸酯转化成叔丁基4-[2-(4-氨基-2-丁基-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基氧)乙基]哌啶-1-羧酸酯，得到白色粉末，熔点171.1-173.2℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.56(d，J＝3.1Hz，1H)，7.53(d，J＝8.6Hz，1H)，7.06(dd，J＝9.3，2.9Hz，1H)，6.19(s，2H)，4.49-4.40(m，1H)，4.10(s，3H)，4.04(t，J＝6.0Hz，2H)，3.94-3.81(m，1H)，2.92(t，J＝7.9Hz，2H)，2.9-2.75(m，1H)，2.24-2.1(m，1H)，1.96-1.84(m，1H)，1.75(quintet，J＝7.7Hz，2H)，1.68-1.50(m，5H)，1.43(sextet，J＝7.5Hz，2H)，1.31(s，9H)，1.31-1.2(m，1H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ154.0，153.1，152.9，150.1，139.5，133.0，127.3，126.5，116.2，115.3，102.2，78.3，65.2，47.4，32.9，29.5，29.1，28.4，28.0，26.2，25.3，21.9，18.6，13.7；MS(APCI)m/z 482.3111(482.3131，计算值C27H39N5O3，M+H)；分析计算值C27H39N5O3％C，67.33；％H，8.16；％N，14.54。测量值％C，67.37；％H，8.22；％N，14.48。
实施例382-丁基-1-甲基-8-(2-哌啶-4-基乙氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺 使用实施例2部分O所述方法的变体，使叔丁基4-[2-(4-氨基-2-丁基-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基氧)乙基]哌啶-1-羧酸酯脱保护。粗产物用乙醚研磨，过滤分离，得到2-丁基-1-甲基-8-(2-哌啶-4-基乙氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，黄色粉末，熔点210-212℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.58(d，J＝2.6Hz，1H)，7.52(d，J＝9.4Hz，1H)，7.08(dd，J＝9.2，2.8Hz，1H)，6.16(s，2H)，4.16(at，J＝6.2Hz，2H)，4.12(s，3H)，2.96-2.87(m，1H)，2.92(at，J＝7.9Hz，2H)，2.68-2.56(m，1H)，2.56-2.43(m，1H)，2.12-1.96(m，1H)，1.75(quintet，J＝7.0Hz，2H)，1.69-1.60(m，4H)，1.51-1.24(m，5H)，1.03-0.97(m，1H)，0.95(t，J＝7.6Hz，3H)；MS(APCI)m/z 382.2621(382.2607，计算值C22H31N5O，M+H)；分析计算值C22H31N5O％C，69.26；％H，8.19；％N，18.36。测量值％C，68.87；％H，8.13；％N，18.12。
实施例391-{4-[2-(4-氨基-2-丁基-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基氧)乙基]哌啶-1-基}-2-甲基丙-1-酮 进行实施例15所述方法的变体。反应溶剂是1-甲基吡咯烷-2-酮，2-丁基-1-甲基-8-(2-哌啶-4-基乙氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺用作原料。用乙腈重结晶后，分离出1-{4-[2-(4-氨基-2-丁基-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基氧)乙基]哌啶-1-基}-2-甲基丙-1-酮，黄色针状体，熔点189.4-192.6℃。
MS(APCI)m/z 452.3031(452.3026，计算值C26H37N5O2，M+H)；分析计算值C26H37N5O2·0.60H2O％C，67.53；％H，8.33；％N，15.14。测量值％C，67.59；％H，8.23；％N，15.39。
实施例402-丁基-8-{2-[1-(环戊基羰基)哌啶-4-基]乙氧基}-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺 使用实施例15所述方法的变体，用环戊烷碳酰氯处理2-丁基-1-甲基-8-(2-哌啶-4-基乙氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。粗产物用硅胶柱色谱纯化，得到2-丁基-8-{2-[1-(环戊基羰基)哌啶-4-基]乙氧基}-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色固体，熔点147.2-150.1℃。
MS(APCI)m/z 478.3173(478.3182，计算值C28H39N5O2，M+H)；分析计算值C28H39N5O2·0.45H2O％C，69.23；％H，8.28；％N，14.42。测量值％C，68.91；％H，8.20；％N，14.31。
实施例412-丁基-8-{2-[1-(甲烷磺酰基)哌啶-4-基]乙氧基}-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺 将2-丁基-1-甲基-8-(2-哌啶-4-基乙氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(0.320g，0.839mmol)和甲烷磺酸酐(0.153，0.878mmol)在二氯甲烷(20mL)中的悬浮液搅拌5分钟。滴加三乙胺(0.122mL，0.875mmol)，溶液搅拌1.5小时。将反应物倒到水中，分离有机层，用10％氢氧化钠水溶液搅拌20分钟。分离有机层，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。得到的固体用乙腈重结晶，得到0.174g 2-丁基-8-{2-[1-(甲烷磺酰基)哌啶-4-基]乙氧基}-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，羽毛状白色固体，熔点198-199.5℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.60(d，J＝2.7Hz，1H)，7.53(d，J＝9.1Hz，1H)，7.09(dd，J＝9.1，2.7Hz，1H)，6.16(s，2H)，4.20-4.16(m，3H)，4.10(s，3H)，3.65-3.56(m，1H)，3.11-3.01(m，1H)，2.98-2.90(m，2H)，2.93(s，3H)，2.28-2.16(m，1H)，1.98(sextet，J＝6.8Hz，1H)，1.80-1.36(m，10H)，0.95(t，J＝7.3Hz，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ153.1，152.8，150.1，139.5，133.0，127.3，126.4，116.4，115.3，102.7，65.4，49.3，32.9，29.5，28.9，27.8，26.2，24.7，21.8，18.2，13.7；MS(APCI)m/z 460.2396(460.2382，计算值C23H33N5O3S，M+H)；分析计算值C23H33N5O3S％C，60.11；％H，7.24；％N，15.24；％S，6.98。测量值％C，59.95；％H，7.21；％N，15.30；％S，6.92。
实施例42
2-丁基-1-甲基-8-{2-[1-(吗啉-4-基羰基)哌啶-4-基]乙氧基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺 进行实施例19所述方法的变体。反应溶剂是1-甲基吡咯烷-2-酮，2-丁基-1-甲基-8-(2-哌啶-4-基乙氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺用作原料。将反应混合物倒进水中，形成沉淀。过滤分离沉淀，用水洗涤，在70℃真空炉中干燥2天，得到0.320g 2-丁基-1-甲基-8-{2-[1-(吗啉-4-基羰基)哌啶-4-基]乙氧基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色固体，熔点152.8℃(分解)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.56(d，J＝3.2Hz，1H)，7.53(d，J＝9.3Hz，1H)，7.06(dd，J＝9.2，2.8Hz，1H)，6.17(s，2H)，4.19-3.96(m，3H)，4.11(s，3H)，3.54-3.34(m，5H)，3.14-2.90(m，7H)，2.26-2.09(m，1H)，2.04-1.89(m，1H)，1.75(quintet，J＝7.5Hz，2H)，1.68-1.51(m，5H)，1.43(sextet，J＝7.4Hz，2H)，1.46-1.28(m，1H)，0.95(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(APCI)m/z 495.3080(495.3084，计算值C27H38N6O3，M+H)；分析计算值C27H38N6O3％C，65.56；％H，7.74；％N，16.99。测量值％C，65.33；％H，7.88；％N，16.95。
实施例43N-[2-(4-氨基-2-丁基-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基氧)乙基]丙酰胺 部分A
按实施例31部分A-D所述制备的2-丁基-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-醇(0.51g，2.0mmol)和2-乙基-2-唑啉(0.5g，5mmol)的混合物在150℃下加热4小时。再加入2-乙基-2-唑啉(2mL，2mmol)，继续加热共4天。反应物溶解在二氯甲烷中，得到的溶液用氢氧化钾水溶液(20mL，4N)洗涤，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。粗产物用乙酸甲酯(20mL)重结晶，得到0.20gN-{2-[2-丁基-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基)氧]乙基}丙酰胺。
部分B使用实施例30部分E所述的一般方法，使N-{2-[2-丁基-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基]氧}乙基}丙酰胺(0.18g，0.51mmol)转化成0.14g N-{2-[2-丁基-1-甲基-5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基]氧}乙基}丙酰胺。反应在2小时内完成。
部分C快速搅拌下将氢氧化铵(5mL)和对甲苯磺酰氯(0.072g，0.38mmol)加到N-{2-[2-丁基-1-甲基-5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基)氧]乙基}丙酰胺(0.14g，0.38mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中，混合物在环境温度下搅拌1小时。形成沉淀，过滤分离，用水洗涤，减压干燥，得到N-[2-(4-氨基-2-丁基-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基氧)乙基]丙酰胺，固体，熔点250-255℃(分解)。
实施例442-[(4-氨基-1，2-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基)氧]乙酸 部分A根据实施例31部分A-C所述的方法制备7-苄氧基-1，2-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。在部分C中，使用原甲酸三乙酯代替原戊酸三甲酯。将7-苄氧基-1，2-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉在乙醇中的溶液加到含有10％钯炭的Parr容器中。反应置于氢压力(35psi，2.4×105Pa)下20小时。反应混合物用一层CELITE过滤助剂过滤，减压浓缩滤液。加热下将残渣溶解在乙酸中，过滤热溶液，减压浓缩。得到的浅褐色固体溶解在1N盐酸水溶液中，加入失活炭。加热溶液，过滤，用50％氢氧化钠水溶液处理。形成沉淀，过滤分离，得到1，2-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-醇，固体，熔点＞300℃。
部分B将氢化钠(0.61g，15mmol，在矿物油中60％的分散液)加到1，2-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-醇(2.5g，12mmol)在DMF中的溶液中。反应混合物搅拌30分钟，加入溴乙酸乙酯(1.96g，11.7mmol)。继续搅拌5小时，加入少量乙醇。减压除去挥发物，残渣溶解在二氯甲烷中。得到的溶液用去离子水洗涤三次，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。得到的黄色固体用乙酸乙酯重结晶，得到1.65g乙基2-[(1，2-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基)氧]乙酸酯，白色固体。
部分C将乙基2-[(1，2-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基)氧]乙酸酯(1.6g，5.35mmol)加到氢氧化钾(0.90g，0.16mol)在甲醇∶水的50∶50混合物(30mL)中的溶液中。溶液在氮气气氛中搅拌，直么HPLC分析表明进行完全。减压除去甲醇，加入6N盐酸水溶液，直到溶液表现出中性pH。形成沉淀，过滤分离，得到1.25g 2-[(1，2-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基)氧]乙酸，白色固体，熔点290℃(分解)。
部分D将吗啉(0.39g，4.4mmol)和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.85g，4.4mmol)加到2-[(1，2-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基)氧]乙酸(1.20g，4.42mmol)在吡啶中的溶液中，反应在氮气气氛中搅拌4天。减压除去溶剂，残渣用庚烷搅拌，其通过减压除去。得到的橙色固体用硅胶柱色谱纯化(用90∶10的二氯甲烷∶甲醇洗脱)，得到2-[(1，2-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基)氧]-1-吗啉-1-基乙酮，浅黄色固体。
部分E进行实施例30部分E所述的一般方法，使用2-[(1，2-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基)氧]-1-吗啉-1-基乙酮(0.97g，2.85mmol)作为原料。反应在2小时内完成。产物溶解在碳酸钠水溶液中；因此，减压浓缩水性洗液。加热下将2-丙醇加到残渣中，过滤混合物。减压浓缩滤液，得到0.14g 2-[(1，2-二甲基-5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基)氧]-1-吗啉-1-基乙酮。
部分F快速搅拌下将氢氧化铵(30mL)和对甲苯磺酰氯(0.46g，2.4mmol)加到2-[(1，2-二甲基-5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基)氧]-1-吗啉-1-基乙酮(0.86g，2.4mmol)在二氯甲烷中的溶液中，混合物在环境温度下搅拌2天。减压除去挥发物，残渣用2-丙醇重结晶，得到2-[(4-氨基-1，2-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基)氧]-1-吗啉-1-基乙酮p-甲苯磺酸酯，白色固体。
部分G将从氢氧化钾(35g)，水(25mL)和甲醇(100mL)制得的Claisen试剂加到部分F的材料中，将混合物搅拌1小时。加入盐酸(6N)，直到反应混合物的pH为中性。形成沉淀，过滤分离，得到0.01g 2-[(4-氨基-1，2-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基)氧]乙酸，橙色固体，熔点298℃(分解)。
实施例45N-(2-{4-氨基-2-乙氧基甲基-7-[6-(甲烷磺酰氨基)己基氧]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基}-1，1-二甲基乙基)甲烷磺酰胺
部分A使用实施例1部分E所述的一般方法处理实施例1部分A-D制备的7-苄氧基-4-氯-3-硝基喹啉(14.5g，46.0mmol)。使用1，2-二氨基-2-甲基丙烷(5.29mL，50.6mmol)代替异丁基胺。处理后，粗产物通过一层硅胶(相继用氯仿和96∶4的氯仿∶甲醇洗脱)，得到12.4g(2-氨基-2-甲基丙基)(7-苄氧基-3-硝基喹啉-4-基)胺，黄色固体。
部分B在氮气气氛中，将(2-氨基-2-甲基丙基)(7-苄氧基-3-硝基喹啉-4-基)胺(12.4g，33.9mmol)在二氯甲烷(400mL)中的溶液冷却到0℃。相继加入三乙胺(9.43mL，67.8mmol)和甲烷磺酸酐(5.90g，33.9mmol)，反应在环境温度下搅拌2小时。HPLC分析表明反应不完全，再加入甲烷磺酸酐(1.4g，8.0mmol)。反应再搅拌90分钟，再加入甲烷磺酸酐(0.7g，4mmol)。反应再搅拌3小时，加入饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)。有机层中开始形成沉淀，分离，并减压浓缩，得到黄色固体。加热下用水(200mL)研磨固体，过滤分离，用水(3×100mL)和乙醚(3×50mL)洗涤，真空干燥过夜，得到14.8g N-[1，1-二甲基-2-(3-硝基-7-苄氧基喹啉-4-基氨基)乙基]甲烷磺酰胺，黄色粉末。
部分C将N-[1，1-二甲基-2-(3-硝基-7-苄氧基喹啉-4-基氨基)乙基]甲烷磺酰胺(14.8g，33.3mmol)与乙腈(300mL)混合，并加到Parr烧瓶中；加入5％铂炭(2g)。反应用氮气冲洗，并置于氢压力(40psi，2.8×105Pa)下5.5小时，2小时后置换氢。TLC分析表明存在原料。再加入乙腈(200mL)和5％铂炭(2g)，反应置于氢压力下过夜。反应混合物用一层CELITE过滤助剂过滤，滤饼用乙腈洗涤。减压浓缩滤液。加入甲苯和二氯甲烷，减压除去两次，得到12.6g N-[2-(3-氨基-7-苄氧基喹啉-4-基氨基)-1，1-二甲基乙基]甲烷磺酰胺，固体。
部分D在氮气气氛中，将N-[2-(3-氨基-7-苄氧基喹啉-4-基氨基)-1，1-二甲基乙基]甲烷磺酰胺(12.6g，30.4mmol)在二氯甲烷(300mL)中的溶液冷却到～0℃；加入三乙胺(4.23mL，30.4mmol)。滴加乙氧基乙酰氯(3.33mL，30.4mmol)，反应在环境温度下搅拌1.5小时。减压除去挥发物，残渣溶解在乙醇(300mL)中。加入三乙胺(13mL)，反应加热回流过夜，冷却到环境温度。减压除去挥发物。残渣溶解在二氯甲烷(300mL)中，得到的溶液用水(2×100mL)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到棕色油。油用硅胶柱色谱纯化(用97.5∶2.5的氯仿∶甲醇洗脱)，得到12.4g N-[2-(7-苄氧基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1，1-二甲基乙基]甲烷磺酰胺，浅褐色固体。
部分E将N-[2-(7-苄氧基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1，1-二甲基乙基]甲烷磺酰胺(9.38g，19.5mmol)在乙醇(150mL)中的溶液加到含有10％钯炭(0.83g)的Parr容器中。反应置于氢压力(50psi，3.4×105Pa)下两晚。TLC分析表明仍有原料，再加入10％钯炭(1.02g)。反应继续8小时。反应混合物用一层CELITE过滤助剂过滤，滤饼用乙醇和甲醇洗涤。减压浓缩滤液，残渣溶解在甲苯中多次，减压浓缩，得到黄色粉末，高真空下干燥，得到7.37g N-[2-(2-乙氧基甲基-7-羟基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1，1-二甲基乙基]甲烷磺酰胺，黄色固体。
部分F使用6-氨基-1-己醇(62g，0.53mmol)代替2-氨基乙醇，进行实施例2部分J和K所述的方法，得到叔丁基6-碘己基氨基甲酸酯，浅黄色油。
部分G
进行实施例2部分L所述的一般方法。用叔丁基6-碘己基氨基甲酸酯(6.75g，20.6mmol)处理 N-[2-(2-乙氧基甲基-7-羟基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1，1-二甲基乙基]甲烷磺酰胺(7.37g，18.8mmol)。粗产物用硅胶柱色谱纯化(相继用95∶5和92.5∶7.5的二氯甲烷∶甲醇洗脱)，得到8.5g叔丁基{6-[2-乙氧基甲基-1-(2-甲烷磺酰氨基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基氧]己基}氨基甲酸酯，白色固体。
部分H使用实施例2部分M所述方法的变体，使叔丁基{6-[2-乙氧基甲基-1-(2-甲烷磺酰氨基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基氧]己基}氨基甲酸酯(8.5g，14.4mmol)转化成叔丁基{6-[2-乙氧基甲基-1-(2-甲烷磺酰氨基-2-甲基丙基)-5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基氧]己基}氨基甲酸酯，其为得到的橙色固体。反应在2小时内完成，产物使用时不用纯化。
部分I快速搅拌下将氢氧化铵(20mL)和对甲苯磺酰氯(2.74g，14.4mmol)相继加到部分H的材料在二氯甲烷(150mL)的混合物中，反应搅拌2小时。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(2x)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到叔丁基{6-[4-氨基-2-乙氧基甲基-1-(2-甲烷磺酰氨基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基氧]己基}氨基甲酸酯，红色固体。
部分J使用实施例2部分O所述方法的变体，用乙醇中的盐酸(50mL，4.25M)使叔丁基{6-[4-氨基-2-乙氧基甲基-1-(2-甲烷磺酰氨基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基氧]己基}氨基甲酸酯脱保护。随后用氢氧化铵处理粗产物，其余处理后得到6.86g N-{2-[4-氨基-7-(6-氨基己基氧)-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-1，1-二甲基乙基}甲烷磺酰胺，棕褐色固体，使用时未进一步纯化。
部分K将N-{2-[4-氨基-7-(6-氨基己基氧)-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-1，1-二甲基乙基}甲烷磺酰胺(1.50g，2.96mmol)在二氯甲烷(50mL)中的悬浮液冷却到0℃；相继加入三乙胺(825J，μL，5.92mmol)和甲烷磺酸酐(0.67g，3.85mmol)。反应在0℃搅拌30分钟，升至室温，搅拌4小时。反应溶液用饱和碳酸氢钠水溶液(2x)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱纯化(用90∶10的二氯甲烷∶甲醇洗脱)，用二氯乙烷重结晶。晶体在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液间分配，水层用二氯甲烷萃取。合并的有机馏份用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，60℃高真空下进一步干燥2天，得到0.39gN-(2-{4-氨基-2-乙氧基甲基-7-[6-(甲烷磺酰氨基)己基氧]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基}-1，1-二甲基乙基)甲烷磺酰胺，白色固体，熔点176-180℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.16(d，J＝9.4Hz，1H)，7.27(s，1H)，7.03(d，J＝2.5Hz，1H)，6.93(m，1H)，6.84(dd，J＝8.7，2.5Hz，1H)，6.53(s，2H)，4.81(s，4H)，4.04(t，J＝6.2Hz，2H)，3.53(m，2H)，2.99(s，3H)，2.94(m，2H)，2.87(s，3H)，1.76(m，2H)，1.50-1.27(m，12H)，1.14(m，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ157.9，152.6，150.0，147.7，134.9，125.4，122.6，111.4，109.5，108.4，67.5，65.7，65.1，57.7，54.6，44.7，42.8，29.7，29.0，26.3，25.8，25.6，15.3；MS(APCI)m/z 585(M+H)+；分析计算值C25H40N6O6S2·0.30H2O％C，50.88；％H，6.94；％N，14.24。测量值％C，50.85；％H，6.83；％N，14.10。
实施例46N-(6-{[4-氨基-2-乙氧基甲基-1-(2-甲烷磺酰氨基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]氧}己基)乙酰胺
进行实施例45部分K所述方法的变体，使用乙酰氯(0.23mL，3.26mmol)代替甲烷磺酸酐。出现沉淀，反应结束后，过滤分离，用水搅拌30分钟，过滤分离。其余反应溶液进行水性处理。合并的两次固体用硅胶柱色谱纯化(相继用90∶10和85∶15的二氯甲烷∶甲醇洗脱)，得到0.51g N-(6-{[4-氨基-2-乙氧基甲基-1-(2-甲烷磺酰氨基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]氧}己基)乙酰胺，白色粉末，熔点169-171℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.17(d，J＝9.4Hz，1H)，7.79(m，1H)，7.28(s，1H)，7.04(d，J＝2.5Hz，1H)，6.85(dd，J＝8.7，2.5Hz，1H)，6.56(s，2H)，4.82(s，4H)，4.04(m，2H)，3.54(q，J＝6.9Hz，2H)，3.02(m，2H)，2.99(s，3H)，1.79(s，3H)，1.75(m，2H)，1.45-1.28(m，12H)，1.14(m，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ169.2，157.9，152.6，150.0，147.6，134.9，125.4，122.6，111.4，109.5，108.4，67.6，65.7，65.1，57.7，54.6，44.7，38.8，29.5，29.0，26.6，25.8，25.7，22.9，15.3；MS(APCI)m/z 549(M+H)+；分析计算值C26H40N6O5S％C，56.91；％H，7.35；％N，15.32。测量值％C，56.70；％H，7.49；％N，15.26。
实施例47N-(4-{4-氨基-7-[6-(甲烷磺酰氨基)己基氧]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基}丁基)甲烷磺酰胺 部分A
在氮气氛中，将叔丁基N-(4-氨基丁基)氨基甲酸酯(13.8g，73.4mmol)和三乙胺(15.3mL，110mmol)的溶液冷却到0℃。加入甲烷磺酰氯(6.3mL，81mmol)，反应升至环境温度，搅拌过夜。加入乙酸水溶液(200mL，10％)。然后分离有机层，用水(200mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)、水(200mL)和盐水洗涤；用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到18.9g叔丁基[4-(甲烷磺酰氨基)丁基]氨基甲酸酯，白色固体。
部分B将盐酸在乙醇中的溶液加到叔丁基[4-(甲烷磺酰氨基)丁基]氨基甲酸酯(18.9g，71.1mmol)的乙醇(100mL)溶液中，反应在100℃下加热2小时。减压除去溶剂。将二氯甲烷∶己烷的混合物加到生成的油中，再减压除去；重复几次该过程。残渣真空干燥3天，得到14.3g N-(4-氨基丁基)甲烷磺酰胺盐酸盐，棕褐色固体。
部分C使用实施例1部分E所述方法的变体，用N-(4-氨基丁基)甲烷磺酰胺盐酸盐(10.2g，50.4mmol)和三乙胺(19.2mL，137mmol)处理7-苄氧基-4-氯-3-硝基喹啉(14.4g，45.8mmol)。反应混合物减压浓缩，残渣用水研磨，同时加热回流。过滤分离得到的固体，用水和乙醚(2×100mL)洗涤，高真空下干燥，得到16.8g N-[4-(3-硝基-7-苄氧基喹啉-4-基氨基)丁基]甲烷磺酰胺，黄色粉末。
部分D使用实施例45部分C所述的方法，使N-[4-(3-硝基-7-苄氧基喹啉-4-基氨基)丁基]甲烷磺酰胺(16.8g，37.8mmol)转化成15.1gN-[4-(3-氨基-7-苄氧基喹啉-4-基氨基)丁基]甲烷磺酰胺，得到深黄色固体。
部分E使用实施例45部分D所述的方法，用丁酰氯(4.77mL，46.2mmol)处理N-[4-(3-氨基-7-苄氧基喹啉-4-基氨基)丁基]甲烷磺酰胺(15.1g，36.5mmol)。粗产物用硅胶柱色谱纯化(用含有氢氧化铵的96∶4的氯仿∶甲醇洗脱)，得到11.8g N-[4-(7-苄氧基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]甲烷磺酰胺，棕褐色固体。
部分F使用实施例45部分E所述的方法，使N-[4-(7-苄氧基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]甲烷磺酰胺(7.60g，16.3mmol)转化成5.75g N-[4-(7-羟基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]甲烷磺酰胺，得到浅黄色固体。
部分G进行实施例2部分L所述的一般方法。用叔丁基6-碘己基氨基甲酸酯(5.50g，16.8mmol)处理 N-[4-(7-羟基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]甲烷磺酰胺(5.75g，15.3mmol)。粗产物用硅胶柱色谱纯化(相继用95∶5和92.5∶7.5的二氯甲烷∶甲醇洗脱)，得到6.19g叔丁基(6-{1-[4-(甲烷磺酰氨基)丁基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基氧}己基)氨基甲酸酯，黄色固体。
部分H使用实施例2部分M所述方法的变体，使叔丁基(6-{1-[4-(甲烷磺酰氨基)丁基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基氧}己基)氨基甲酸酯(2.51g，4.36mmol)转化成2.54g叔丁基(6-{1-[4-(甲烷磺酰氨基)丁基]-5-氧化-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基氧}己基)氨基甲酸酯，得到黄色固体。反应过夜，产物使用时未纯化。
部分I使用实施例45部分I所述的方法，使叔丁基(6-{1-[4-(甲烷磺酰氨基)丁基]-5-氧化-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基氧}己基)氨基甲酸酯(2.54g，4.29mmol)转化成2.51g叔丁基(6-{4-氨基-1-[4-(甲烷磺酰氨基)丁基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基氧}己基)氨基甲酸酯，棕褐色固体。
部分J使用实施例45部分J所述的方法，使叔丁基(6-{4-氨基-1-[4-(甲烷磺酰氨基)丁基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基氧}己基)氨基甲酸酯(2.51g，4.25mmol)脱保护。粗产物用乙腈重结晶，得到0.75gN-{4-[4-氨基-7-(6-氨基己基氧)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁基}甲烷磺酰胺，棕褐色固体。减压浓缩母液，残渣用二氯乙烷重结晶，得到0.48gN-{4-[4-氨基-7-(6-氨基己基氧)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁基}甲烷磺酰胺，棕色粉末。
部分K进行实施例45部分K所述方法的变体，使用N-{4-[4-氨基-7-(6-氨基己基氧)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁基}甲烷磺酰胺(0.86g，1.8mmol)作为原料。在24小时内加入甲烷磺酸酐(470mg，2.7mmol)。粗产物用硅胶柱色谱纯化(相继用90∶10和85∶15的二氯甲烷∶甲醇洗脱)，用乙酸乙酯重结晶，用2-丙醇再次重结晶，得到0.38g N-(4-{4-氨基-7-[6-(甲烷磺酰氨基)己基氧]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基}丁基)甲烷磺酰胺，白色粉末，熔点138-140℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.92(d，J＝9.4Hz，1H)，7.05(d，J＝3.1Hz，1H)，6.98-6.88(m，3H)，6.38(s，2H)，4.46(m，2H)，4.04(t，J＝6.2Hz，2H)，2.99-2.92(m，6H)，2.87(s，3H)，2.86(s，3H)，1.82(m，6H)，1.61(m，2H)，1.44(m，6H)，1.03(m，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ157.7，152.4，152.2，146.7，133.1，125.3，121.4，112.1，109.2，108.3，67.6，44.6，42.8，42.4，39.53，39.49，29.7，29.0，28.7，27.4，26.7，26.3，25.6，21.3，14.2；MS(APCI)m/z 569(M+H)+；分析计算值C25H40N6O5S2％C，52.80；％H，7.09；％N，14.78。测量值％C，52.61；％H，7.13；％N，14.52。
实施例48N-(6-{4-氨基-1-[4-(甲烷磺酰氨基)丁基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基氧}己基)乙酰胺 进行实施例45部分K所述方法的变体，使用乙酰氯(135μL，1.91mmol)代替甲烷磺酸酐，使用N-{4-[4-氨基-7-(6-氨基己基氧)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁基}甲烷磺酰胺(0.85g，1.7mmol)作为原料。粗产物用硅胶柱色谱纯化(相继用90∶10和80∶20的二氯甲烷∶甲醇洗脱)。得到的白色粉末用水搅拌，过滤分离，溶解在50∶50的二氯甲烷∶甲醇中。溶液用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。得到的固体用乙腈重结晶，晶体溶解在二氯甲烷∶甲醇中，减压浓缩，60℃高真空下干燥过夜，得到0.30g N-(6-{4-氨基-1-[4-(甲烷磺酰氨基)丁基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基氧}己基)乙酰胺，白色粉末，熔点168-172℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.91(d，J＝9.4Hz，1H)，7.78(m，1H)，7.04(d，J＝2.5Hz，1H)，6.98(m，1H)，6.89(dd，J＝9.4，2.5Hz，1H)，6.35(s，2H)，4.46(m，2H)，4.03(t，J＝6.2Hz，2H)，3.04-2.96(m，4H)，2.86(m，5H)，1.78(m，9H)，1.62(m，2H)，1.42(m，6H)，1.03(t，J＝7.5Hz，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ169.2，157.8，152.4，152.3，146.9，133.1，125.3，121.4，112.1，109.2，108.4，67.6，44.6，42.4，39.5，38.8，29.5，29.0，28.7，27.4，26.6，25.7，23.0，21.3，14.2；MS(APCI)m/z 533(M+H)+；分析计算值C26H40N6O4S·0.25H2O％C，58.13；％H，7.60；％N，15.64；％S，5.97。测量值％C，57.90；％H，7.69；％N，15.54；％S，6.23。
实施例49N-(2-{4-氨基-2-乙氧基甲基-7-[6-(甲烷磺酰氨基)己基氧]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基}-1，1-二甲基乙基)乙酰胺 部分A在氮气气氛中，将按实施例45部分A制备的(2-氨基-2-甲基丙基)(7-苄氧基-3-硝基喹啉-4-基)胺(6.5g，17.5mmol)在二氯甲烷(200mL)中的溶液冷却到0℃；相继加入三乙胺(4.87mL，35.0mmol)和乙酰氯(1.37mL，19.2mmol)。反应在0℃搅拌30分钟，升至环境温度，搅拌3小时。反应用饱和碳酸氢钠水溶液(2x)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到N-[1，1-二甲基-2-(3-硝基-7-苄氧基喹啉-4-基氨基)乙基]乙酰胺，黄色粉末。
部分B使用实施例45部分C所述的方法，使部分B的材料转化成6.16gN-[2-(3-氨基-7-苄氧基喹啉-4-基氨基)-1，1-二甲基乙基]乙酰胺，橙色固体。
部分C进行实施例45部分D所述方法的变体，使用N-[2-(3-氨基-7-苄氧基喹啉-4-基氨基)-1，1-二甲基乙基]乙酰胺(6.16g，21.0mmol)作为原料。将中间体在乙醇中的溶液加热回流24小时。加入氢氧化钠(1.25g)和水(25mL)，反应加热回流32小时。混合物冷却到环境温度，减压除去溶剂。残渣在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液间分配。分离有机层，相继用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。得到的橙色固体用硅胶柱色谱纯化(用95∶5的二氯甲烷∶甲醇洗脱)，得到4.79g N-[2-(7-苄氧基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1，1-二甲基乙基]乙酰胺，黄色固体。
部分D使用实施例45部分E所述的方法，使N-[2-(7-苄氧基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1，1-二甲基乙基]乙酰胺(4.79g，10.7mmol)转化成N-[2-(2-乙氧基甲基-7-羟基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1，1-二甲基乙基]乙酰胺，得到黄色固体。
部分E进行实施例2部分L所述的方法。用叔丁基6-碘己基氨基甲酸酯(3.86g，11.8mmol)处理部分D的材料，反应在4小时内完成。粗产物用硅胶柱色谱纯化(相继用95∶5和92.5∶7.5的二氯甲烷∶甲醇洗脱)，得到的固体高真空下干燥过夜，得到4.69g叔丁基{6-[1-(2-乙酰基氨基-2-甲基丙基)-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基氧]己基}氨基甲酸酯，白色固体。
部分F使用实施例2部分M所述方法的变体，使叔丁基{6-[1-(2-乙酰基氨基-2-甲基丙基)-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基氧]己基}氨基甲酸酯(4.69g，8.44mmol)转化成叔丁基{6-[1-(2-乙酰基氨基-2-甲基丙基)-2-乙氧基甲基-5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基氧]己基}氨基甲酸酯，得到橙色固体。反应在1小时内完成，产物使用时未纯化。
部分G使用实施例45部分I所述的方法，使部分F的材料转化成4.85g叔丁基{6-[1-(2-乙酰氨基-2-甲基丙基)-4-氨基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基氧]己基}氨基甲酸酯，得到橙色固体。
部分H使用实施例2部分O所述方法的变体，用乙醇中的盐酸(100mL，3M)使部分G的材料脱保护。经过用氢氧化铵处理粗产物和其余处理过程后，得到3.64g N-{2-[4-氨基-7-(6-氨基己基氧)-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-1，1-二甲基乙基}乙酰胺，棕褐色固体，使用时未进一步纯化。
部分I进行实施例45部分K所述方法的变体，使用 N-{2-[4-氨基-7-(6-氨基己基氧)-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-1，1-二甲基乙基}乙酰胺(1.2g，2.5mmol)作为原料。反应在1-甲基-2-吡咯烷酮(55mL)中进行，完成后，将反应物倒进去离子水(400mL)中，搅拌3天。混合物用二氯甲烷(3×200mL)萃取，合并的萃取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残渣溶解在乙醚(100mL)中，用在乙醇中的盐酸溶液处理。形成固体，倒出乙醚。固体在二氯甲烷和稀释氢氧化铵间分配。分离水层，并用二氯甲烷(3×100mL)萃取。合并的有机馏份用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。得到的橙色油用乙醚研磨过夜，形成固体，过滤分离，用硅胶柱色谱纯化(用92∶8的二氯甲烷∶甲醇洗脱)。得到的固体在60℃高真空下干燥过夜，得到0.47g N-(2-{4-氨基-2-乙氧基甲基-7-[6-(甲烷磺酰氨基)己基氧]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基}-1，1-二甲基乙基)乙酰胺，白色粉末。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.20(d，J＝9.1Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.01(d，J＝2.7Hz，1H)，6.92(m，1H)，6.84(m，1H)，6.50(s，2H)，4.93(s，2H)，4.69(s，2H)，4.03(m，2H)，3.50(q，J＝7.0Hz，2H)，2.92(m，2H)，2.86(s，3H)，1.80(s，3H)，1.74(m，2H)，1.48-1.38(m，6H)，1.18(br s，6H)，1.11(t，J＝7.0Hz，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ170.3，157.9，152.6，149.8，147.6，135.0，125.3，122.6，111.4，109.6，108.4，67.6，65.7，64.6，55.0，51.1，42.8，29.7，29.0，26.3，25.9，25.6，24.0，15.3；MS(APCI)m/z 549(M+H)+；分析计算值C26H40N6O5S·0.70H2O％C，55.64；％H，7.44；％N，14.97。测量值％C，55.98；％H，7.29；％N，14.87。
实施例50N-(2-{7-[6-(乙酰氨基)己基氧]-4-氨基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基}-1，1-二甲基乙基)乙酰胺 进行实施例45部分K所述方法的变体，使用N-{2-[4-氨基-7-(6-氨基己基氧)-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-1，1-二甲基乙基}乙酰胺(1.2g，2.5mmol)作为原料，使用乙酰氯(200μL，3mmol)代替甲烷磺酸酐。色谱纯化后，固体用乙腈重结晶，晶体溶解在二氯甲烷∶甲醇中，减压浓缩，60℃高真空下进一步干燥，得到0.47gN-(2-{7-[6-(乙酰氨基)己基氧]-4-氨基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基}-1，1-二甲基乙基)乙酰胺，白色粉末，熔点190-192℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.20(d，J＝9.0Hz，1H)，7.77(m，1H)，7.70(s，1H)，7.01(d，J＝2.6Hz，1H)，6.83(dd，J＝9.0，2.6Hz，1H)，6.50(s，2H)，4.93(s，2H)，7.69(s，2H)，4.02(t，J＝6.4Hz，2H)，3.50(m，2H)，3.01(m，2H)，1.80(s，3H)，1.77(s，3H)，1.74(m，2H)，1.41(m，6H)，1.18(br s，6H)，1.11(t，J＝7.0，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ170.3，169.2，157.9，152.6，149.8，147.6，135.0，125.4，122.6，111.4，109.6，108.4，67.6，65.7，64.6，55.0，51.6，38.8，29.5，29.0，26.6，25.9，25.7，24.0，23.0，15.3；MS(APCI)m/z 513(M+H)+；分析计算值C27H40N6O4·0.8H2O％C，61.53；％H，7.96；％N，15.95。测量值％C，61.65；％H，8.05；％N，15.88。
实施例51N-[2-(4-氨基-2-乙氧基甲基-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基氧)乙基]甲烷磺酰胺
部分A进行实施例2部分A-H，M和N所述的方法，使用3-苄氧基苯胺代替4-苄氧基苯胺。粗产物用乙腈重结晶，得到7-苄氧基-2-乙氧基甲基-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，絮状白色固体，熔点188-189℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.91(d，J＝9.1Hz，1H)，7.52-7.30(m，5H)，7.13(d，J＝2.7Hz，1H)，7.00(dd，J＝8.9，2.6Hz，1H)，6.53(s，2H)，5.21(s，2H)，4.74(s，2H)，4.49-4.44(m，2H)，3.54(q，J＝7.0Hz，2H)，1.92-1.78(m，2H)，1.15(t，J＝6.9Hz，3H)，1.00(t，J＝7.4Hz，3H)。
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ157.3，152.3，148.1，146.9，137.2，133.4，128.4，127.7，127.6，124.9，121.3，111.9，108.9，108.7，69.1，65.3，64.2，46.6，23.0，14.9，10.7。
MS (ESI)m/z 391.2134(391.2117，计算值C23H26N4O2，M+H+)。
分析计算值C23H26N4O2％C，70.75；％H，6.71；％N，14.35。测量值％C，70.49；％H，6.57；％N，14.22。
部分B7-苄氧基-2-乙氧基甲基-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(3.9g，9.99mmol)与乙醇混合，并加到充入有在乙醇中的10％钯炭(0.390g)的Parr烧瓶中。将烧瓶置于氢压力下，摇动18小时。反应混合物用一层CELITE过滤助剂过滤，滤饼用温DMF洗涤。减压浓缩滤液，残渣用甲醇重结晶，得到2.4g 4-氨基-2-乙氧基甲基-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-醇，白色固体，熔点＞250℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.50(s，1H)，7.82(d，J＝8.9Hz，1H)，6.96(d，J＝2.5Hz，1H)，6.81(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，6.45(s，2H)，4.73(s，2H)，4.47-4.41(m，2H)，3.54(q，J＝7.0Hz，2H)，1.92-1.78(m，2H)，1.15(t，J＝6.9Hz，3H)，1.00(t，J＝7.4Hz，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ156.4，152.1，147.7，147.1，133.6，124.5，121.2，112.0，109.8，107.9，65.2，64.2，46.6，23.0，14.9，10.7；分析计算值C16H20N4O2％C，63.98；％H，6.71；％N，18.65。测量值％C，63.71；％H，6.48；％N，18.53。
部分C使用实施例2部分L所述的方法，用碳酸铯(4.10g，12.6mmol)和叔丁基2-碘乙基氨基甲酸酯(1.79g，6.60mmol)处理4-氨基-2-乙氧基甲基-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-7-醇(1.89g，6.29mmol)。色谱纯化后，产物用乙腈重结晶，得到1.26g叔丁基[2-(4-氨基-2-乙氧基甲基-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基氧)乙基]氨基甲酸酯，絮状白色固体。
部分D使用实施例2部分O所述的方法，用4M在乙醇中的盐酸处理部分C的材料，得到7-(2-氨基乙氧基)-2-乙氧基甲基-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，使用时未纯化。
部分E将7-(2-氨基乙氧基)-2-乙氧基甲基-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(0.570g，1.66mmol)在二氯甲烷(11mL)中的悬浮液冷却到0℃。加入甲烷磺酸酐(0.303g，1.74mmol)，混合物搅拌16小时，升至环境温度。加入饱和碳酸钠水溶液(25mL)，混合物搅拌20分钟。分离水层，用氯仿(3×50mL)萃取。合并的有机馏份相继用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。得到的白色固体用硅胶柱色谱纯化(用比例为99.6∶0.36∶0.04～97∶2.7∶0.3的氯仿∶甲醇∶氢氧化铵洗脱)，然后用乙腈重结晶，得到0.500g N-[2-(4-氨基-2-乙氧基甲基-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基氧)乙基]甲烷磺酰胺，白色粒状粉末熔点182-184.5℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.93(d，J＝9.1Hz，1H)，7.31(t，J＝6.2Hz，1H)，7.08(d，J＝3.2Hz，1H)，6.95(dd，J＝9.1，2.6Hz，1H)，6.54(s，2H)，4.75(s，2H)，4.50-4.45(m，2H)，4.13(t，J＝5.6Hz，2H)，3.55(q，J＝7.0Hz，2H)，3.39(q，J＝5.8Hz，2H)，2.98(s，3H)，1.93-1.79(m，2H)，1.16(t，J＝7.0Hz，3H)，1.01(t，J＝7.3Hz，3H)；MS(APCI)m/z 422.1864(422.1862，计算值C19H27N5O4S，M+H)；分析计算值C19H27N5O4S％C，54.14；％H，6.46；％N，16.61；％S，7.61。测量值％C，54.23；％H，6.50；％N，16.66；％S，7.63。
实施例521-[4-氨基-2-乙基-1-(2-苯氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基氧]-3，3-二甲基丁-2-酮 部分A使用实施例1部分E，F和G所述的方法，使按实施例1部分A-D制备的7-苄氧基-4-氯-3-硝基喹啉转化成7-苄氧基-2-乙基-1-(2-苯氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。使用2-苯氧基乙基胺代替部分E中的异丁基胺，使用原丙酸三乙酯代替部分G中的原丁酸三甲酯。
部分B使用实施例1部分J所述的方法，使7-苄氧基-2-乙基-1-(2-苯氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉转化成2-乙基-1-(2-苯氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-7-醇。
部分C将2-乙基-1-(2-苯氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-7-醇(1.0g，3.0mmol)和碳酸铯(1.49g，4.57mmol)在DMF中的悬浮液搅拌15分钟；滴加1-溴频哪酮(0.6mL，4.5mmol)。反应在65℃下加热，搅拌20小时，然后减压除去溶剂。残渣溶解在二氯甲烷中，得到的溶液相继用水(3x)和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩，得到1.3g 1-[2-乙基-1-(2-苯氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基氧]-3，3-二甲基丁-2-酮，橙色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.06(s，1H)，8.44(d，J＝9.3Hz，1H)，7.45(d，J＝2.5Hz，1H)，7.34(dd，J＝9.1，2.5Hz，1H)，7.23-7.18(m，2H)，6.91-6.86(m，1H)，6.78-6.75(m，2H)，5.32(s，2H)，5.05-4.98(m，2H)，4.44(t，J＝5.0Hz，2H)，3.08(q，J＝7.3Hz，2H)，1.43(t，J＝7.6Hz，3H)，1.23(s，9H)。
部分D使用实施例2部分M所述的方法将1-[2-乙基-1-(2-苯氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基氧]-3，3-二甲基丁-2-酮(1.3g，3.0mmol)氧化成1.4g 1-[2-乙基-5-氧化-1-(2-苯氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基氧]-3，3-二甲基丁-2-酮，分离得橙色固体，使用时未纯化。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.96(s，1H)，8.55(d，J＝9.2Hz，1H)，8.12(d，J＝2.2Hz，1H)，7.48(dd，J＝9.3，3.0Hz，1H)，7.23-7.17(m，2H)，6.91-6.86(m，1H)，6.76-6.73(m，2H)，5.38(s，2H)，5.04-4.99(m，2H)，4.44(t，J＝5.0Hz，2H)，3.07(q，J＝7.5Hz，2H)，1.41(t，J＝7.1Hz，3H)，1.24(s，9H)。
部分E将氢氧化铵(6mL)加到部分D的材料在二氯甲烷(20mL)中的溶液中。分两次加入对甲苯磺酰氯(0.629g，3.30mmol)，混合物搅拌16小时。然后混合物用二氯甲烷和水稀释。分离水层，用氯仿萃取两次。合并有机馏份，相继用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。得到的白色固体用乙腈重结晶两次，得到0.360g 1-[4-氨基-2-乙基-1-(2-苯氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基氧]-3，3-二甲基丁-2-酮，羽毛状白色针状体，熔点238-239℃(分解)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.06(d，J＝9.2Hz，1H)，7.24-7.2(m，2H)，6.96(d，J＝2.5Hz，1H)，6.92-6.86(m，2H)，6.84-6.80(m，2H)，6.36(s，2H)，5.19(s，2H)，4.96-4.88(m，2H)，4.40(t，J＝5.0Hz，2H)，3.01(q，J＝7.5Hz，2H)，1.40(t，J＝7.2Hz，3H)，1.20(s，9H)；MS(APCI)m/z 447.2402(447.2396，计算值C26H30N4O3，M+H)；分析计算值C26H30N4O3·1.0H2O％C，67.22；％H，6.94；％N，12.06。测量值％C，67.29；％H，6.81；％N，12.03。
实施例532-乙基-7-(2-吗啉-4-基-2-氧乙氧基)-1-(2-苯氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺 部分A使用实施例30部分A-D所述的方法，使7-苄氧基-N4-(2-苯氧基乙基)喹啉-3，4-二胺转化成2-乙基-7-(2-吗啉-4-基-2-氧乙氧基)-1-(2-苯氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。在部分D中，反应混合物过滤后，滤液静置3天。形成晶体，过滤分离，用乙醚洗涤。减压浓缩滤液，得到的油用乙酸乙酯和水的混合物研磨。过滤分离得到的固体，用乙醚洗涤，并与从反应混合物分离出的晶体混合。合并固体，用甲醇重结晶，过滤分离，用冷己烷洗涤，70℃高真空下干燥过夜，得到2-乙基-7-(2-吗啉-4-基-2-氧乙氧基)-1-(2-苯氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，白色固体，熔点190-191℃。
分析计算值C26H28N4O4％C，67.81；％H，6.13；％N，12.17。测量值％C，67.44；％H，6.20；％N，12.05。
部分B使用实施例30部分E所述的方法，使2-乙基-7-(2-吗啉-4-基-2-氧乙氧基)-1-(2-苯氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(0.855g，1.86mmol)转化成0.92g 2-乙基-7-(2-吗啉-4-基-2-氧乙氧基)-5-氧化-1-(2-苯氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。
部分C在氮气气氛中，将三氯乙酰基异氰酸酯(0.35mL，2.9mmol)滴加到部分B的材料在无水二氯甲烷(335mL)中的溶液中，反应搅拌2小时。减压除去溶剂。残渣用甲醇(23mL)稀释，缓慢加入甲醇钠(0.17mL，2.9mmol，甲醇中的25％溶液)溶液。反应搅拌过夜，形成沉淀。过滤分离沉淀，用冷己烷洗涤三次，用乙酸乙酯重结晶，得到0.495g 2-乙基-7-(2-吗啉-4-基-2-氧乙氧基)-1-(2-苯氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色粉末，熔点208-209℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.07(d，J＝9.3Hz，1H)，7.22(m，2H)，7.05(d，J＝2.7Hz，1H)，6.90(t，J＝2.7Hz，1H)，6.90(d，J＝9.0Hz，1H)，6.82(d，J＝0.9Hz，1H)，6.79(d，J＝0.9Hz，1H)，6.39(s，2H)，4.91(s，4H)，4.39(t，J＝4.8Hz，2H)，3.54(m，8H)，3.01(q，J＝7.5Hz，2H)，1.40(t，J＝7.5Hz，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ166.5，158.2，157.0，154.4，152.3，146.8，133.4，129.8，125.3，121.7，121.4，114.6，111.8，109.6，108.8，66.7，66.4，66.3，45.2，44.6，42.0，20.3，12.2；MS(EI)m/z 476.2282(476.2298，计算值C26H29N5O4)；分析计算值C26H29N5O4％C，65.67；％H，6.15；％N，14.73。测量值％C，65.48；％H，6.01；％N，14.59。
实施例541-(2-甲基丙基)-2-丙基-7-(四氢吡喃-2-基甲氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
使用实施例2部分L-N所述的方法处理1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-7-醇。在部分L中，2-(溴甲基)四氢-2H-吡喃用作烷化剂。粗产物用乙腈重结晶，得到1-(2-甲基丙基)-2-丙基-7-(四氢吡喃-2-基甲氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，棕褐色晶体，熔点126℃(分解)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.85(d，J＝9.6Hz，1H)，7.03(d，J＝3.0Hz，1H)，6.90(dd，J＝9.2，2.9Hz，1H)，6.37(s，2H)，4.28(d，J＝7.6Hz，2H)，4.02-3.86(m，3H)，3.71-3.61(m，1H)，3.46-3.34(m，1H)，2.86(t，J＝7.8Hz，2H)，2.21-2.05(m，1H)，1.90-1.77(m，3H)，1.72-1.63(m，1H)，1.58-1.27(m，4H)，1.02(t，J＝7.4Hz，3H)，0.91(d，J＝6.7Hz，6H)；MS(APCI)m/z 397.2600(397.2604，计算值C23H32N4O2，M+H)；分析计算值C23H32N4O2·0.75H2O％C，67.37；％H，8.23；％N，13.66。测量值％C，67.06；％H，8.06；％N，13.52。
实施例551-(2-甲基丙基)-2-丙基-7-(四氢呋喃-3-基氧)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺 部分A将3-羟基四氢呋喃(0.375mL，4.64mmol)加到1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-7-醇(1.0g，3.5mmol)和三苯基膦(1.5g，5.7mmol)在THF中的悬浮液中。在3分钟内滴加偶氮二羧酸二异丙基酯(1.1mL，5.6mmol)，反应搅拌48小时。减压除去溶剂，残渣用硅胶柱色谱纯化(用98∶2的二氯甲烷∶甲醇洗脱)，得到1.1g 1-(2-甲基丙基)-2-丙基-7-(四氢呋喃-3-基氧)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，白色结晶固体。
部分B使用实施例2部分M所述的方法，用mCPBA(1.07g，3.72mmol)处理1-(2-甲基丙基)-2-丙基-7-(四氢呋喃-3-基氧)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(1.1g，3.1mmol)。粗产物用硅胶柱色谱纯化，得到0.588g 1-(2-甲基丙基)-5-氧化-2-丙基-7-(四氢呋喃-3-基氧)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，黄色固体。
部分C使用实施例52部分E所述的方法氨化部分B的材料。粗产物用乙腈重结晶，得到0.242g 1-(2-甲基丙基)-2-丙基-7-(四氢呋喃-3-基氧)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色针状体，熔点178-182℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.87(d，J＝9.0Hz，1H)，7.02(d，J＝2.7Hz，1H)，6.89(dd，J＝8.9，2.7Hz，1H)，6.40(s，2H)，5.13-5.09(m，1H)，4.29(d，J＝7.3Hz，2H)，3.96-3.73(m，4H)，2.86(t，J＝7.5Hz，2H)，2.33-1.97(m，3H)，1.84(sextet，J＝7.5Hz，2H)，1.02(t，J＝7.4Hz，3H)，0.91(d，J＝6.4Hz，6H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ155.6，152.6，152.0，146.4，132.7，125.2，121.4，112.0，109.2，109.0，76.9，72.3，66.4，51.2，32.5，28.7，28.5，20.9，19.1，13.8；MS(APCI)m/z 369.2298(369.2291，计算值C21H28N4O2，M+H)；分析计算值C21H28N4O2％C，68.45；％H，7.66；％N，15.20。测量值％C，68.11；％H，7.87；％N，15.01。
实施例562-(2-甲氧基乙基)-1-丙基-7-(四氢呋喃-3-基氧)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
使用实施例51部分A和B所述的方法制备2-(2-甲氧基乙基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-7-醇，根据实施例55所述的方法对其进行处理。粗产物用硅胶柱色谱纯化，然后用2-丙醇重结晶，得到2-(2-甲氧基乙基)-1-丙基-7-(四氢呋喃-3-基氧)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，棕褐色粉末，熔点192-194℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.90(d，J＝9.2Hz，1H)，7.02(d，J＝2.6Hz，1H)，6.89(dd，J＝9.0，2.6Hz，1H)，6.41(s，2H)，5.14-5.10(m，1H)，4.46-4.41(m，2H)，3.97-3.74(m，6H)，3.30(s，3H)，3.16(t，J＝6.8Hz，2H)，2.33-2.21(m，1H)，2.08-1.98(m，1H)，1.87-1.74(m，2H)，0.98(t，J＝7.4Hz，3H)；MS(APCI)m/z 371.2074(371.2083，计算值C20H26N4O3，M+H)；分析计算值C20H26N4O3％C，64.85；％H，7.07；％N，15.12。测量值％C，64.88；％H，7.03；％N，15.20。
实施例57-92将酰氯(1.1当量)加到培养管中，培养管中含有7-(3-氨基丙氧基)-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(4.4mg/mL)在氯仿(5mL)中的溶液。盖上培养管，在摇动器上过夜(18小时)。通过真空离心除去挥发物。使用Waters Fraction Lynx自动纯化系统，通过制备性高效液相色谱(制备性HPLC)来纯化化合物。使用MicromassLC-TOFMS分析制备性HPLC的馏份，离心蒸发适合的馏份，以得到所需化合物的三氟乙酸盐。(柱Phenomenex Luna C18(2)，21.2×50mm，10微米粒径，100孔；流速25mL/min；在9分钟内非线性梯度洗脱从5-95％B，然后在95％B中保持2min，其中A是0.05％三氟乙酸/水，B是0.05％三氟乙酸/乙腈；通过质量选择触发器收集馏份。)下表表明每个实施例中的结构，和分离出的三氟乙酸盐观察到的精确质量。
实施例57-92




实施例93-129使用对于实施例57-92所述的方法，用酰氯处理1-(2-甲基丙基)-7-(2-哌啶-4-基乙氧基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。下表表明每个实施例中的结构，和分离出的三氟乙酸盐观察到的精确质量。
实施例93-129



实施例130-161使用对于实施例57-92所述的方法，用酰氯处理8-(2-氨基乙氧基)-2-乙氧基甲基-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。下表表明每个实施例中的结构，和分离出的三氟乙酸盐观察到的精确质量。
实施例130-161


实施例162-189使用对于实施例57-92所述的方法，用磺酰氯处理7-(3-氨基丙氧基)-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。下表表明每个实施例中的结构，和分离出的三氟乙酸盐观察到的精确质量。
实施例162-189

实施例190-217使用对于实施例57-92所述的方法，用磺酰氯处理1-(2-甲基丙基)-7-(2-哌啶-4-基乙氧基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。下表表明每个实施例中的结构，和分离出的三氟乙酸盐观察到的精确质量。
实施例190-217


实施例218-242使用对于实施例57-92所述的方法，用磺酰氯处理8-(2-氨基乙氧基)-2-乙氧基甲基-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。下表表明每个实施例中的结构，和分离出的三氟乙酸盐观察到的精确质量。
实施例218-242

实施例243-284使用对于实施例57-92所述的方法，用异氰酸酯或氨基甲酰氯处理7-(3-氨基丙氧基)-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。下表表明每个实施例中的结构，和分离出的三氟乙酸盐观察到的精确质量。
实施例243-284



实施例285-322使用对于实施例57-92所述的方法，用异氰酸酯或氨基甲酰氯处理1-(2-甲基丙基)-7-(2-哌啶-4-基乙氧基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。下表表明每个实施例中的结构，和分离出的三氟乙酸盐观察到的精确质量。
实施例285-322



实施例323-365使用对于实施例57-92所述的方法，用异氰酸酯或氨基甲酰氯处理8-(2-氨基乙氧基)-2-乙氧基甲基-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。下表表明每个实施例中的结构，和分离出的三氟乙酸盐观察到的精确质量。
实施例323-365



实施例3664-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基异丙基氨基甲酸酯
部分A进行实施例2部分A-I所述的方法，使用3-苄氧基苯胺代替4-苄氧基苯胺和甲氧基丙酰氯代替乙氧基乙酰氯。混合2-(2-甲氧基乙基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-7-醇(2.0g，7.0mmol)，4-(二甲基氨基)吡啶(0.085g，0.70mmol)和四氢呋喃(70mL)，混合物用冰/水浴冷却到7℃。将异丙基异氰酸酯(0.689mL，7.01mmol)滴加到混合物中。20分钟后除去冷却浴，反应再搅拌24小时。HPLC分析表明，没有形成产物。加入二月桂基二丁基锡(1滴)，反应在环境温度下搅拌2.5小时，然后加热回流48小时。减压蒸发溶剂，残渣溶解在二氯甲烷中。有机馏份相继用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化(用氯仿∶甲醇∶氢氧化铵梯度洗脱)，得到1.97g 2-(2-甲氧基乙基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基异丙基氨基甲酸酯，白色固体。
部分B将2-(2-甲氧基乙基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基异丙基氨基甲酸酯(1.89g，5.10mmol)溶解在氯仿(41mL)中。一次性加入3-氯过氧化苯甲酸(60％纯，1.60g，5.56mmol)。30分钟后，金色溶液用氢氧化铵(41mL)稀释，加入对甲苯磺酰氯(0.927g，4.86mmol)。反应搅拌1.5小时。分离各层，水性馏份用二氯甲烷萃取。合并的有机馏份相继用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。固体残渣用乙腈重结晶，得到0.986g 4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基异丙基氨基甲酸酯，粒状，粉红色固体，熔点144.0-146.0℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.96(d，J＝9.0Hz，1H)，7.68(d，J＝7.62Hz，1H)，7.22(d，J＝2.43Hz，1H)，7.01(dd，J＝2.5，8.9Hz，1H)，6.53(s，2H)，4.48-4.43(m，2H)，3.81(t，J＝6.7Hz，2H)，3.67(sextet，J＝6.8Hz，1H)，3.28(s，3H)，3.17(t，J＝6.7Hz，2H)，1.81(sextet，J＝7.4Hz，2H)，1.14(d，J＝6.6Hz，6H)，0.97(t，J＝7.3Hz，3H)；
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ153.5，152.1，150.5，149.5，145.7，132.2，126.0，120.5，117.4，116.0，111.9，70.1，58.1，46.1，42.6，27.1，23.0，22.4，10.6；MS(ESI)m/z 386.2177(386.2192，计算值C20H27N5O3，M+H)；分析计算值C20H27N5O3％C，62.32；％H，7.06；％N，18.17。测量值％C，62.02；％H，6.94；％N，17.92。
实施例3674-氨基-2-乙基-1-(2-苯氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基甲烷磺酸酯 部分A混合2-乙基-1-(2-苯氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-7-醇(1.5g，4.5mmol)，氯仿(45mL)，和三乙胺(0.697mL，5.00mmol)。将甲烷磺酰氯(0.348mL，4.50mmol)滴加到混合物中；形成絮状沉淀。反应搅拌72小时，然后用甲醇猝灭。减压除去挥发物，残渣用硅胶柱色谱纯化(用二氯甲烷∶甲醇梯度洗脱)，得到0.628g 2-乙基-1-(2-苯氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基甲烷磺酸酯，白色固体。
部分B将2-乙基-1-(2-苯氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基甲烷磺酸酯(0.625g，1.52mmol)溶解在氯仿(15mL)中。一次性加入3-氯过氧化苯甲酸(60％纯，0.437g，1.52mmol)，反应搅拌25分钟。加入氢氧化铵(25mL)。形成沉淀，搅拌反应，直到沉淀溶解。一次性加入对甲苯磺酰氯(0.290g，1.52mmol)，反应混合物再搅拌16小时。分离各层，水性馏份用二氯甲烷萃取，然后用氯仿萃取。合并有机相，相继用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化(用氯仿∶甲醇∶氢氧化铵梯度洗脱)，然后用乙腈重结晶，得到0.150g 4-氨基-2-乙基-1-(2-苯氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基甲烷磺酸酯，橙色固体，熔点213.0-214.5℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.26(d，J＝9.0Hz，1H)，7.50(d，J＝2.5Hz，1H)，7.23-7.17(m，3H)，6.88(t，J＝7.3Hz，1H)，6.80-6.76(m，2H)，6.67(s，2H)，4.98-4.94(m，2H)，4.42-4.39(m，2H)，3.39(s，3H)，3.04(q，J＝7.5Hz，2H)，1.40(t，J＝7.5Hz，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ157.8，155.3，152.6，147.4，145.7，132.4，129.5，126.4，122.0，121.0，118.2，115.0，114.2，113.8，66.4，44.4，37.2，20.0，11.7；MS(ESI)m/z 427.1444(427.1440，计算值C21H22N4O4S，M+H)；分析计算值C21H22N4O4S％C，59.14；％H，5.20；％N，13.14；％S，7.52。测量值％C，58.90；％H，4.95；％N，13.13；％S，7.55。
实施例368N-(2-{4-氨基-2-(乙氧基甲基)-7-[(6-{[(异丙基氨基)硫代羰基]氨基}己基)氧]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基}-1，1-二甲基乙基)乙酰胺 将异丙基硫代异氰酸酯(255μL，2.38mmol)加到N-{2-[4-氨基-7-(6-氨基己基氧)-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-1，1-二甲基乙基}乙酰胺(按实施例49部分I所述制备的，1.02g，2.17mmol)在二氯甲烷(100mL)中的0℃搅拌悬浮液中。混合物在0℃搅拌30分钟，升至室温，搅拌过周末。溶液减压浓缩。粗产物用快速色谱纯化(硅胶，用二氯甲烷中的7.5-10％甲醇梯度洗脱)，然后用乙腈重结晶。晶体溶解在1∶1的二氯甲烷/甲醇中，减压浓缩得到的溶液，得到白色粉末，在60℃真空干燥，得到0.43g N-(2-{4-氨基-2-(乙氧基甲基)-7-[(6-{[(异丙基氨基)硫代羰基]氨基}己基)氧]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基}-1，1-二甲基乙基)乙酰胺，白色粉末，熔点110-120℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.22(d，J＝9.0Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.23(br s，1H)，7.11(d，J＝7.8Hz，1H)，7.03(d，J＝2.6Hz，1H)，6.85(dd，J＝9.0，2.6Hz，1H)，6.51(s，2H)，4.94(s，2H)，4.70(s，2H)，4.22(br s，1H)，4.04(t，J＝6.3Hz，2H)，3.51(q，J＝7.0Hz，2H)，1.81(s，3H)，1.76(m，2H)，1.48(m，4H)，1.36(m，2H)，1.19(s，6H)，1.12-1.07(m，11H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ181.3，170.3，157.9，152.6，149.8，147.6，135.0，125.3，122.6，111.4，109.6，108.4，67.6，65.7，64.6，55.0，51.1，45.1，43.6，29.1，29.0，26.6，25.9，25.7，24.0，22.7，15.3；MS(APCI)m/z 572(M+H)+；分析计算值C29H45N7O3S·0.40H2OC，60.16；H，7.97；N，16.93；S，5.54。测量值C，60.16；H，8.08；N，16.84；S，5.54。
实施例369N-(2-{4-氨基-2-(乙氧基甲基)-7-[(6-{[(异丙基氨基)羰基]氨基}己基)氧]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基}-1，1-二甲基乙基)-N′-异丙基脲 部分A将异丙基异氰酸酯(2.05mL，20.9mmol)加到(2-氨基-2-甲基丙基)(7-苄氧基-3-硝基喹啉-4-基)胺(按实施例45部分A所述制备，6.95g，19.0mmol)在二氯甲烷(200mL)的0℃搅拌悬浮液中。约30分钟后，反应混合物升至室温，搅拌过夜。减压除去溶剂，得到8.49gN-(2-{[7-(苄氧基)-3-硝基喹啉-4-基]氨基}-1，1-二甲基乙基)-N′-异丙基脲。
部分B将N-(2-{[7-(苄氧基)-3-硝基喹啉-4-基]氨基}-1，1-二甲基乙基)-N′-异丙基脲(4.24g，9.39mmol)和5％铂炭(1.0g)在乙腈(700mL)中的混合物在Parr装置上于30psi(2.1×105Pa)下氢化过夜。混合物用CELITE过滤剂过滤，相继用乙腈和二氯甲烷漂洗。减压浓缩滤液，得到3.67gN-(2-{[3-氨基-7-(苄氧基)喹啉-4-基]氨基}-1，1-二甲基乙基)-N′-异丙基脲，浅黄色泡沫，使用时未纯化。
部分C部分B的材料与另一实验的N-(2-{[3-氨基-7-(苄氧基)喹啉-4-基]氨基}-1，1-二甲基乙基)-N′-异丙基脲混合，悬浮在甲苯中，并减压浓缩。使用实施例45部分D所述的方法，使N-(2-{[3-氨基-7-(苄氧基)喹啉-4-基]氨基}-1，1-二甲基乙基)-N′-异丙基脲(4.57g，10.8mmol)转化成N-{2-[7-(苄氧基)-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-1，1-二甲基乙基}-N′-异丙基脲。粗产物用快速色谱纯化(硅胶，用二氯甲烷中的6％甲醇洗脱)，得到3.81gN-{2-[7-(苄氧基)-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-1，1-二甲基乙基}-N′-异丙基脲，白色固体。
部分DN-{2-[7-(苄氧基)-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-1，1-二甲基乙基}-N′-异丙基脲(3.82g，7.80mmol)和10％钯炭(0.92g)在乙醇(100mL)中的混合物在Parr装置上于50psi(3.5×105Pa)下氢化过夜。混合物用CELITE过滤剂过滤，减压浓缩滤液，得到3.17gN-{2-[2-(乙氧基甲基)-7-羟基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-1，1-二甲基乙基}-N′-异丙基脲，黄色固体。
部分E在实施例2部分L所述的方法之后，用叔丁基6-碘己基氨基甲酸酯(2.81g，8.58mmol)处理N-{2-[2-(乙氧基甲基)-7-羟基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-1，1-二甲基乙基}-N′-异丙基脲(3.12g，7.80mmol)，得到4.31g叔丁基6-{[2-(乙氧基甲基)-1-(2-{[(异丙基氨基)羰基]氨基}-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]氧}己基氨基甲酸酯。材料在下一步使用时未纯化。
部分F使用实施例2部分M所述方法的变体，使叔丁基6-{[2-(乙氧基甲基)-1-(2-{[(异丙基氨基)羰基]氨基}-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]氧}己基氨基甲酸酯(4.31g，7.20mmol)转化成叔丁基6-{[2-(乙氧基甲基)-1-(2-{[(异丙基氨基)羰基]氨基}-2-甲基丙基)-5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]氧}己基氨基甲酸酯，在下一步使用时未纯化。
部分G使用实施例45部分I所述的方法，使部分F的材料转化成4.20g叔丁基6-{[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1-(2-{[(异丙基氨基)羰基]氨基}-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]氧}己基氨基甲酸酯。
部分H将叔丁基6-{[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1-(2-{[(异丙基氨基)羰基]氨基}-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]氧}己基氨基甲酸酯(4.20g，6.84mmol)在乙醇中的3M HCl(50mL，150mmol)中的溶液加热回流5分钟，冷却到室温，减压浓缩。得到的橙色固体溶解在水中，溶液用二氯甲烷(2x)洗涤。水层用氢氧化铵处理，直到到达碱性pH，用二氯甲烷(3x)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到2.98g N-{2-[4-氨基-7-[(6-氨基己基)氧]-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-1，1-二甲基乙基}-N′-异丙基脲，深橙色固体。
部分I将异丙基异氰酸酯(190μL，1.93mmol)加到N-{2-[4-氨基-7-[(6-氨基己基)氧]-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-1，1-二甲基乙基}-N′-异丙基脲(0.90g，1.75mmol)在二氯甲烷(50mL)中的0℃搅拌溶液中。约30分钟后，溶液升至室温。形成沉淀混合物，搅拌过周末。减压除去溶剂，粗产物用快速色谱纯化(硅胶，用二氯甲烷中的8-10％甲醇梯度洗脱)，得到固体，60℃下真空干燥，得到0.34g N-(2-{4-氨基-2-(乙氧基甲基)-7-[(6-{[(异丙基氨基)羰基]氨基}己基)氧]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基}-1，1-二甲基乙基)-N′-异丙基脲，棕褐色固体，熔点205-209℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.22(d，J＝9.1Hz，1H)，7.03(d，J＝2.5Hz，1H)，6.85(dd，J＝9.0，2.5Hz，1H)，6.57(s，2H)，5.70-5.65(m，3H)，5.57(d，J＝7.7Hz，1H)，4.93(s，2H)，4.70(br s，2H)，4.04(t，J＝6.3Hz，2H)，3.73-3.63(m，2H)，3.51(q，J＝7.0Hz，2H)，2.97(m，2H)，175(m，2H)，1.44-1.35(m，8H)，1.12(t，J＝7.0Hz，3H)，1.07-0.99(m，16H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ157.9，157.8，157.2，152.5，150.2，147.3，135.0，125.3，122.6，111.5，109.6，108.2，67.6，65.6，64.4，54.2，52.0，41.1，40.9，39.4，30.4，29.1，26.6，26.4，25.7，23.6，15.3；MS(APCI)m/z 598(M+H)+；分析计算值C31H50N8O4·1.00H2OC，60.37；H，8.50；N，18.17。测量值C，60.65；H，8.66；N，18.20。
实施例370N-(6-{[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1-(2-{[(异丙基氨基)羰基]氨基}-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]氧}己基)乙酰胺 将乙酰氯(180μL，2.53mmol)加到N-{2-[4-氨基-7-[(6-氨基己基)氧]-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-1，1-二甲基乙基}-N-异丙基脲(按实施例369部分A-H所述制备，1.18g，2.30mmol)和三乙胺(0.64mL，4.60mmol)在二氯甲烷(100mL)中的0℃搅拌溶液中。约20分钟后，溶液升至室温，搅拌过夜。溶液转移至分液漏斗中，用水(2x)洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。粗产物用快速色谱纯化(硅胶，用二氯甲烷中的10％甲醇洗脱)，得到0.34g N-(6-{[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1-(2-{[(异丙基氨基)羰基]氨基}-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]氧}己基)乙酰胺，棕褐色固体，熔点90-110℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.21(d，J＝9.1Hz，1H)，7.79(m，1H)，7.03(d，J＝2.6Hz，1H)，6.85(dd，J＝9.1，2.6Hz，1H)，6.57(s，2H)，5.70-5.65(m，2H)，4.93(s，2H)，4.73(br s，2H)，4.04(t，J＝6.4Hz，2H)，3.72(m，1H)，3.51(m，2H)，3.03(m，2H)，1.78(s，3H)，1.76(m，2H)，1.42(m，10H)，1.12(t，J＝7.0Hz，3H)，1.07-1.04(m，8H)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ169.2，158.0，157.3，152.5，150.3，147.4，135.1，125.4，122.6，111.6，109.8，108.7，67.8，65.7，64.5，54.3，52.2，41.0，38.9，29.5，29.0，26.6，26.5，25.7，23.6，23.0，15.3；MS(APCI)/556(M+H)+；分析计算值C29H45N7O4·0.50H2OC，61.68；H，8.21；N，17.36。测量值C，61.81；H，8.43；N，17.22。
实施例371N-(6-{[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1-(2-{[(异丙基氨基)羰基]氨基}-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]氧}己基)甲烷磺酰胺
将甲烷磺酸酐(0.34g，1.93mmol)加到N-{2-[4-氨基-7-[(6-氨基己基)氧]-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-1，1-二甲基乙基}-N′-异丙基脲(按实施例的369部分A-H所述制备，10.9g，1.75mmol)和三乙胺(0.35mL，3.5mmol)在二氯甲烷(50mL)中的0℃搅拌溶液中。约30分钟后，溶液升至室温，搅拌过夜。在下一天早晨，溶液冷却到0℃，再加入甲烷磺酸酐(0.13g)。30分钟后，溶液升至室温。2小时后，溶液转移至分液漏斗中，用水(2x)和盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。粗产物用快速色谱纯化(硅胶，用二氯甲烷中的10％甲醇洗脱)，然后在HORIZON HPFC系统上色谱纯化(自动模块高效快速纯化产品，可从Biotage，Inc，Charlottesville，Virginia，USA得到)(硅胶，用氯仿中的0-40％CMA梯度洗脱，其中CMA是80∶18∶2的氯仿/甲醇/浓氢氧化铵的溶液)，得到0.31g N-(6-{[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1-(2-{[(异丙基氨基)羰基]氨基}-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]氧}己基)甲烷磺酰胺，白色固体，熔点190-194℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.21(d，J＝9.1Hz，1H)，7.02(d，J＝2.6Hz，1H)，6.94(t，J＝5.8Hz，1H)，6.85(dd，J＝9.1，2.6Hz，1H)，6.52(s，2H)，5.70(s，1H)，5.66(d，J＝7.6Hz，1H)，4.93(s，2H)，4.72(br s，2H)，4.04(t，J＝6.3Hz，2H)，3.72(m，1H)，3.51(q，J＝7.0Hz，2H)，2.94(m，2H)，2.87(s，3H)，1.76(m，2H)，1.50-1.30(m，12H)，1.21(t，J＝7.0Hz，3H)，1.05(d，J＝6.5Hz，6H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ157.8，157.2，152.6，150.1，147.6，134.9，125.3，122.6，111.4，109.7，108.4，67.5，65.6，64.4，54.2，51.9，42.8，40.9，29.7，29.0，26.4，26.3，25.6，23.6，15.3；MS(APCI)m/z 592(M+H)+；分析计算值C28H45N7O5S·0.12H2OC，56.57；H，7.68；N，16.49。测量值C，56.25；H，8.09；N，16.37实施例372叔丁基2-{[4-氨基-1-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基]-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]氧}乙基氨基甲酸酯
部分A将三乙胺(31.88mL，228.77mmol)、然后2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲烷胺(20.0g，152.51mmol)加到7-苄氧基-4-氯-3-硝基喹啉(48.00g，152.51mmol)在二氯甲烷(400mL)中的溶液中，然后在环境温度下搅拌6小时。减压浓缩粗反应混合物，得到的固体用水处理。混合物搅拌1小时。过滤收集固体，用水洗涤，干燥，悬浮在乙醚(400mL)中，声波处理，过滤收集得到的沉淀物质。产物在40℃真空干燥12小时，得到60.1g(7-苄氧基-3-硝基-喹啉-4-基)[(2，2-二甲基[1，3]二氧戊环-4-基)甲基]胺，黄色固体，熔点154-155℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.74-9.62(br m，1H)，9.32(s，1H)，8.15(d，J＝9.4Hz，1H)，7.51-7.31(m，6H)，7.15(dd，J＝9.4，2.7Hz，1H)，5.21(s，2H)，4.48-4.37(m，1H)，4.16-4.05(m，2H)，4.04-3.93(m，1H)，3.74(dd，J＝8.5，5.9Hz，1H)，1.54(s，3H)，1.40(s，3H)；MS(APCI)m/z 410.1(M+H)+。
部分B将连二亚硫酸钠(85％纯，135.07g，659.42mmol)和碳酸钾(101.27g，732.73mmol)在水(450mL)中的溶液滴加到乙基紫精二溴化物(1.1g，2.93mmol)和(7-苄氧基-3-硝基-喹啉-4-基)[(2，2-二甲基[1，3]二氧戊环-4-基)甲基]胺(60.0g，146.54mmol)在二氯甲烷(500mL)和水(50mL)的机械搅拌混合物中。反应混合物在环境温度下搅拌过夜，然后用水(600mL)稀释，再搅拌10分钟。分离有机相，水层用二氯甲烷再萃取(400mL)。合并的有机层用水(800mL)和盐水(800mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到55.60g 7-苄氧基-N4-[(2，2-二甲基[1，3]二氧戊环-4-基)甲基]喹啉-3，4-二胺，棕色泡沫。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.38(s，1H)，7.83(d，J＝9.3Hz，1H)，7.51-7.28(m，6H)，7.18(dd，J＝9.2，2.5Hz，1H)，5.16(s，2H)，4.35(br s，1H)，4.30-4.18(m，1H)，4.02(dd，J＝8.3，6.5Hz，1H)，3.81(br s，2H)，3.68(dd，J＝8.3，6.1Hz，1H)，3.60-3.46(m，1H)，3.40-3.25(m，1H)，1.52(s，3H)，1.37(s，3H)；MS(APCI)m/z 380.0(M+H)+。
部分C将三乙胺(25.53mL，183.17mmol)加到7-苄氧基-N4-[(2，2-二甲基[1，3]二氧戊环-4-基)甲基]喹啉-3，4-二胺(55.60g，146.54mmol)在二氯甲烷(500mL)中的0℃溶液中。将乙氧基乙酰氯(22.45g，183.17mmol)滴加到反应混合物中，然后反应混合物在环境温度下静置4小时。减压浓缩反应混合物，将残渣加到三乙胺(61.3mL，440mmol)在乙醇(350mL)的混合物中，加热到回流达16小时。减压浓缩反应混合物，用二氯甲烷(3×300mL)萃取，用水(300mL)和盐水(300mL)洗涤，用硫酸钠干燥。粗材料用快速柱色谱纯化(硅胶，用氯仿中的5％CMA洗脱)，并减压浓缩，得到42.5g材料，棕色固体。材料用乙醚重结晶，得到37.5g 7-苄氧基-1-[(2，2-二甲基[1，3]二氧戊环-4-基)甲基]-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，白色结晶固体，熔点110-111℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.23(s，1H)，8.16(d，J＝9.2Hz，1H)，7.75(d，J＝2.7Hz，1H)，7.55-7.31(m，6H)，5.25(s，2H)，5.00(d，J＝12.7Hz，1H)，4.93-4.75(m，3H)，4.72-4.60(m，1H)，4.18(dd，J＝8.6，6.2Hz，1H)，3.87(dd，J＝8.7，6.2Hz，1H)，3.63(q，J＝7.0Hz，2H)，1.45(s，3H)，1.29(s，3H)，1.25(t，J＝7.0Hz，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ157.8，150.9，146.9，145.7，136.5，135.4，134.9，128.7，128.2，127.7，121.2，118.9，112.4，111.5，110.3，74.7，70.2，66.8，66.4，65.5，48.4，26.6，25.1，15.0；MS(APCI)m/z 448.1(M+H)+；分析计算值C26H29N3O4C，69.78；H，6.53；N，9.39。测量值C，69.82；H，6.74；N，9.34。
部分D
将氢氧化钯(Pearlman催化剂)(20％wt.％钯炭，2.2g)加到7-苄氧基-1-[(2，2-二甲基[1，3]二氧戊环-4-基)甲基]-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(22.2g，49.6mmol)在乙腈(400mL)中的溶液中，反应混合物在Parr装置上氢化(30psi，2.1×105Pa)24小时。粗反应混合物用1∶1的氯仿/甲醇(1L)稀释，然后用一层CELITE过滤剂过滤。减压浓缩滤液，用乙腈研磨。过滤收集得到的结晶材料，用乙腈洗涤，干燥，得到16.55g 1-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基]-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-7-醇，白色粉末，熔点239-240℃。
MS(APCI)358.1(M+H)+；分析计算值C19H23N3O4C，63.85；H，6.49；N，11.76。测量值C，63.88；H，6.78；N，11.75。
部分E使用实施例2部分I所述过程的变体，用叔丁基2-碘乙基氨基甲酸酯(7.10g，26.2mmol)和碳酸铯(11.62g，35.67mmol)在DMF(120mL)中的溶液处理1-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基]-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-7-醇(8.50g，23.8mmol)。处理过程中，在减压浓缩反应混合物后，残渣用水(75mL)处理，搅拌30分钟。过滤分离沉淀，用乙醚洗涤，得到8.7g叔丁基2-{[1-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基]-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]氧}乙基氨基甲酸酯，白色固体，熔点152-153℃。
MS(ESI)m/z 501.3(M+H)+；分析计算值C26H36N4O6C，62.38；H，7.25；N，11.19。测量值C，62.33；H，7.45；N，11.08。
部分F将mCPBA(75％纯，7.6g，34mmol)加到叔丁基2-{[1-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基]-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]氧}乙基氨基甲酸酯(8.5g，17mmol)在二氯甲烷(100mL)中的室温搅拌溶液中。反应混合物搅拌4小时，用二氯甲烷(50mL)稀释，用4％碳酸钠水溶液(2×75mL)，盐水(100mL)洗涤，并减压浓缩。残渣溶解在二氯甲烷(100mL)中，加入浓氢氧化铵(50mL)。混合物冷却到0℃，分次加入对甲苯磺酰氯(4.04g，21.2mmol)。反应混合物升至室温，搅拌16小时，然后用二氯甲烷(200mL)稀释，用2M碳酸钠水溶液(2x 150mL)洗涤。水层用二氯甲烷(100mL)反萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。固体用乙醚研磨，过滤分离，得到3.55g叔丁基2-{[4-氨基-1-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基]-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]氧}乙基氨基甲酸酯，白色粉末，熔点82-84℃。
MS(APCI)m/z 516.3(M+H)+；分析计算值C26H37N5O6C，60.57；H，7.23；N，13.58。测量值C，60.28；H，7.55；N，13.45。
实施例3733-[4-氨基-7-(2-氨基乙氧基)-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丙烷-1，2-二醇二盐酸盐 将叔丁基2-{[4-氨基-1-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基]-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]氧}乙基氨基甲酸酯(按实施例372制备，1.5g，2.9mmol)在乙醇(20mL)中的悬浮液和乙醇中的4.3M HCl(2.70mL，17.5mmol)加热回流过夜。反应混合物冷却到室温，过滤收集白色固体，用乙醇洗涤，60℃下真空干燥，得到0.85g7-(2-氨基乙氧基)-1-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基]-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺二盐酸盐，白色固体，熔点221-223℃。
MS(APCI)m/z 376.1(M+H)+；分析计算值C26H37N5O6·2.2HCl·0.5H2OC，46.17；H，6.09；N，14.95。测量值C，46.48；H，6.13；N，14.97。
实施例374叔丁基4-{[4-氨基-1-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基]-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]氧}哌啶-1-羧酸酯 部分A将二异丙基二偶氮二羧酸酯(0.710g，3.50mmol)在四氢呋喃(6mL)中的溶液中滴加到1-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基]-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-7-醇(按实施例372部分A-D所述制备，1.00g，2.80mmol)，叔丁基4-羟基哌啶-1-羧酸酯(0.70g，3.50mmol)，和三苯基膦(0.920g，3.50mmol)在四氢呋喃(35mL)中的0℃混合物中。经过16小时将得到的溶液升至室温。溶液减压浓缩。粗产物用色谱纯化(硅胶，用氯仿中的0-50％CMA梯度洗脱)，得到1.16g叔丁基4-{[1-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基]-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]氧}哌啶-1-羧酸酯，白色泡沫。
MS(ESI)m/z 541.4(M+H)+。
部分B使用实施例372部分F所述的方法，将叔丁基4-{[1-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基]-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]氧}哌啶-1-羧酸酯(12.66g，23.42mmol)转化成7.04g叔丁基4-[4-氨基-1-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基]-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]氧}哌啶-1-羧酸酯，分离得白色固体，熔点158-159℃。
MS(ESI)m/z 556.6(M+H)+；分析计算值C29H41N5O6C，62.68；H，7.44；N，12.60。测量值C，62.29；H，7.40；N，12.37。
实施例3753-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-7-(哌啶-4-基氧)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丙烷-1，2-二醇二盐酸盐 使用实施例373所述的方法，使叔丁基4-{[4-氨基-1-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基]-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]氧}哌啶-1-羧酸酯(7.00g，12.6mmol)转化成5.22g 3-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-7-(哌啶-4-基氧)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丙烷-1，2-二醇二盐酸盐，分离得棕褐色粉末，熔点278-280℃。
MS(ESI)m/z 416.2(M+H)+；分析计算值C21H29N5O4·2HClC，51.64；H，6.40；N，14.34；Cl，14.52。测量值C，51.48；H，6.38；N，14.13；Cl，14.49。
实施例376-386将下表中的试剂(0.10mmol，1.1当量)加到试管中，试管中含有3-[4-氨基-7-(2-氨基乙氧基)-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丙烷-1，2-二醇二盐酸盐(43mg，0.09mmol，按实施例373所述制备)和N，N-二异丙基乙基胺(0.051mL，0.29mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(1mL)中的溶液。盖上试管，并在室温下摇动8小时，然后向每一试管中加入2滴水。通过真空离心除去溶剂。使用Waters FractionLynx自动纯化系统通过制备性高效液相色谱(制备性HPLC)纯化化合物。使用Waters LC-TOFMS分析制备性HPLC的馏份，离心蒸发适合的馏份，以得到所需化合物的三氟乙酸盐。用5-95％B的非线性梯度洗脱进行逆相制备性液相色谱，其中A是0.05％三氟乙酸/水，B是0.05％三氟乙酸/乙腈。通过质量选择触发器收集馏份。下表表明加到每个试管中的试剂，得到的化合物的结构和分离出的三氟乙酸盐观察到的精确质量。
实施例376-386

实施例387叔丁基4-{[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]氧}哌啶-1-羧酸酯 部分A使用实施例2部分A-H所述方法的变体，制备2-(2-甲氧基乙基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-7-醇，分别使用3-苄氧基苯胺和3-甲氧基丙酰氯代替4-苄氧基苯胺和乙氧基乙酰氯。将偶氮二羧酸二异丙基酯(6.28mL，31.9mmol)在四氢呋喃(25.5mL)中的溶液滴加到2-(2-甲氧基乙基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-7-醇(7.28g，25.5mmol)，三苯基膦(8.36g，31.9mmol)和叔丁基4-羟基哌啶-1-羧酸酯(6.42g，31.9mmol)在四氢呋喃(191mL)中的5℃混合物中。混合物升至室温。2天后，减压除去溶剂，残渣用快速色谱纯化(硅胶，用二氯甲烷中的1.5-4％甲醇梯度洗脱)，得到9.77g叔丁基4-{[2-(2-甲氧基乙基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]氧}哌啶-1-羧酸酯，灰色无定形固体。
部分B在室温下，用mCPBA(55％纯，6.54g，20.8mmol)处理叔丁基4-{[2-(2-甲氧基乙基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]氧}哌啶-1-羧酸酯(9.77g，20.8mmol)在氯仿(175mL)中的搅拌溶液。45分钟后，加入浓氢氧化铵(175mL)，然后加入对甲苯磺酰氯(3.97g，20.8mmol)。混合物搅拌62小时，然后分离各层，水层用氯仿萃取。合并的有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发。粗产物用快速色谱纯化(硅胶，用氯仿中的1.5-12.5％CMA梯度洗脱)，然后用乙腈重结晶，得到6.3g叔丁基4-{[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]氧}哌啶-1-羧酸酯，棕褐色晶体，熔点173-175℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.89(d，J＝9.1Hz，1H)，7.10(d，J＝2.4Hz，1H)，6.93(dd，J＝9.0，2.6Hz，1H)，6.39(s，2H)，4.70-4.61(m，1H)，4.46-4.41(m，2H)，3.81(t，J＝6.7Hz，2H)，3.75-3.67(m，2H)，3.29(s，3H)，3.26-3.12(m，4H)，2.02-1.91(m，2H)，1.87-1.75(m，2H)，1.64-1.51(m，2H)，1.41(s，9H)，0.97(t，J＝7.3Hz，3H)；MS(ESI)m/z 484.2923(484.2924，计算值C26H37N5O4，M+H+)；分析计算值C26H37N5O4·0.75H2OC，62.82；H，7.81；N，14.09。测量值C，62.48；H，8.16；N，14.01。
实施例3884-{[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]氧}-N-异丙基哌啶-1-碳酰胺 部分A用浓盐酸(3mL)处理叔丁基4-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]氧}哌啶-1-羧酸酯(按实施例387所述制备，2.11g，4.36mmol)。剧烈发泡后，形成溶液。溶液用乙醇(50mL)稀释，蒸发(3x)。得到的油溶解在盐水(15mL)和水(5mL)中，用50％氢氧化钠水溶液(约1.5mL)调节到碱性。水层用二氯甲烷(3x)萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到1.7g 2-(2-甲氧基乙基)-7-(哌啶-4-基氧)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-基胺，白色固体。
部分B将异丙基异氰酸酯(0.256mL，2.61mmol)滴加到2-(2-甲氧基乙基)-7-(哌啶-4-基氧)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-基胺(1.00g，2.61mmol)在氯仿中的0℃搅拌混合物中。反应混合物升至室温，搅拌16小时。减压蒸发溶剂。粗产物用快速色谱纯化(硅胶，用氯仿中的4-12％CMA梯度洗脱)，然后用乙腈重结晶，得到0.530g 4-{[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]氧}-N-异丙基哌啶-1-碳酰胺，白色晶体，熔点176-179℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.88(d，J＝9.1Hz，1H)，7.08(d，J＝2.5Hz，1H)，6.91(dd，J＝9.0，2.6Hz，1H)，6.36(s，2H)，6.17(d，J＝7.4Hz，1H)，4.66-4.56(m，1H)，4.47-4.37(m，2H)，3.80(t，J＝6.7Hz，2H)，3.77-3.66(m，3H)，3.28(s，3H)，3.17-3.04(m，4H)，2.00-1.87(m，2H)，1.86-1.72(m，2H)，1.58-1.44(m，2H)，1.05(d，J＝6.6Hz，6H)，0.96(t，J＝7.3Hz，3H)；MS(ESI)m/z 469.2912(469.2927，计算值C25H36N6O3，M+H+)；分析计算值C25H36N6O3C，64.08；H，7.74；N，17.93。测量值C，63.73；H，7.73；N，17.76。
实施例3897-[(1-异丁酰基哌啶-4-基)氧]-2-(2-甲氧基乙基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺 将异丁酰氯(0.273mL，2.61mmol)滴加到2-(2-甲氧基乙基)-7-(哌啶-4-基氧)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-基胺(按实施例388部分A所述制备的，1.00g，2.61mmol)在氯仿中的0℃搅拌溶液中。2小时后，溶液升至环境温度达1小时。加入饱和碳酸钠水溶液(15mL)和水(10mL)，混合物搅拌16小时。将混合物转移至分液漏斗中，分离各层，水层用二氯甲烷(2×30mL)萃取。合并的有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。用乙腈重结晶，得到1.00g 7-[(1-异丁酰基哌啶-4-基)氧]-2-(2-甲氧基乙基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，絮状白色固体，熔点165-166℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.88(d，J＝9.1Hz，1H)，7.11(d，J＝2.6Hz，1H)，6.92(dd，J＝9.0，2.6Hz，1H)，6.37(s，2H)，4.75-4.65(m，1H)，4.47-4.37(m，2H)，3.98-3.85(m，1H)，3.85-3.77(m，1H)，3.80(t，J＝6.8Hz，2H)，3.47-3.34(m，1H)，3.28(s，3H)，3.30-3.19(m，1H)，3.15(t，J＝6.8Hz，2H)，2.94-2.84(m，1H)，2.06-1.89(m，2H)，1.86-1.72(m，2H)，1.69-1.46(m，2H)，1.00(d，J＝6.7Hz，6H)，0.96(t，J＝7.4Hz，3H)；MS(ESI)m/z 454.2810(454.2818，计算值C25H35N5O3，M+H+)；分析计算值C25H35N5O3C，66.20；H，7.78；N，15.44。测量值C，65.95；H，8.09；N，15.43。
实施例3902-(2-甲氧基乙基)-7-{[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]氧}-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺 使用实施例389所述的方法，将2-(2-甲氧基乙基)-7-(哌啶-4-基氧)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-基胺(1.00g，2.61mmol)转化成2-(2-甲氧基乙基)-7-{[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]氧}-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，使用甲烷磺酰氯(0.202mL，2.61mmol)代替异丁酰氯。粗产物用快速色谱纯化(硅胶，用氯仿中的CMA分级梯度洗脱(4-12％CMA，每500mL增加2％CMA))，用乙腈研磨，得到1.1g 2-(2-甲氧基乙基)-7-{[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]氧}-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色固体，熔点224-225.5℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.90(d，J＝9.0Hz，1H)，7.12(d，J＝2.6Hz，1H)，6.95(dd，J＝9.0，2.6Hz，1H)，6.39(s，2H)，4.70-4.62(m，1H)，4.46-4.41(m，2H)，3.81(t，J＝6.7Hz，2H)，3.44-3.34(m，2H)，3.29(s，3H)，3.19-3.12(m，4H)，2.92(s，3H)，2.12-2.00(m，2H)，1.87-1.73(m，4H)，0.97(t，J＝7.4Hz，3H)；MS(ESI)m/z 462.2184(462.2175，计算值C22H31N5O4S，M+H+)；分析计算值C22H31N5O4S·0.10CH2Cl2C，56.47；H，6.69；N，14.90；S，6.82。测量值C，56.36；H，6.93；N，14.80；S，6.96。
实施例3914-{[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]氧}哌啶-1-碳酰胺 将三甲基甲硅烷基异氰酸酯(0.225mL，1.67mmol)滴加到2-(2-甲氧基乙基)-7-(哌啶-4-基氧)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-基胺(按实施例388部分A所述制备，0.640g，1.67mmol)在氯仿(16mL)中的0℃浆料中。反应混合物搅拌40分钟，加入水(10mL)。反应混合物剧烈搅拌2小时，用200mL乙醇稀释，然后减压浓缩至约100mL。再加入100mL乙醇，蒸发溶液，得到白色固体，用乙醇重结晶，得到0.625g4-{[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]氧}哌啶-1-碳酰胺，粒状白色晶体，熔点207-208.5℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.88(d，J＝9.0Hz，1H)，7.09(d，J＝2.5Hz，1H)，6.92(dd，J＝9.0，2.5Hz，1H)，6.37(s，2H)，5.94(s，2H)，4.66-4.58(m，1H)，4.44-4.39(m，2H)，3.80(t，J＝6.7Hz，2H)，3.75-3.63(m，2H)，3.28(s，3H)，3.17-3.04(m，4H)，1.99-1.87(m，2H)，1.86-1.71(m，2H)，1.60-1.44(m，2H)，0.96(t，J＝7.3Hz，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ158.0，155.5，151.9，149.8，146.5，1326，125.1，121.1，112.5，109.9，109.0，72.2，70.2，58.1，46.1，40.9，30.6，27.1，23.0，10.6；MS(ESI)m/z 427.2443(427.2458，计算值C22H30N6O3，M+H+)；分析计算值C22H30N6O3·0.50H2OC，60.67；H，7.17；N，19.30。测量值C，61.03；H，7.60；N，19.61。
实施例3922-(2-甲氧基乙基)-7-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺 部分A使用实施例2部分A-H所述方法的变体，制备2-(2-甲氧基乙基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-7-醇，分别使用3-苄氧基苯胺和3-甲氧基丙酰氯代替4-苄氧基苯胺和乙氧基乙酰氯。将偶氮二羧酸二异丙基酯(2.07mL，10.5mmol)滴加到2-(2-甲氧基乙基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-7-醇(2.00g，7.01mmol)，三苯基膦(2.75g，10.5mmol)和3-(甲基硫)丙-1-醇(1.08mL，10.5mmol)在四氢呋喃(70mL)中的0℃浆料中。溶液在0℃搅拌30分钟，在室温下搅拌16小时。减压除去溶剂，残渣溶解在乙酸乙酯中，用1M盐酸(40mL)处理，搅拌30分钟。分离各层，水层用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。用50％氢氧化钠水溶液将水层调节到约pH 14，然后用二氯甲烷(3×50mL)萃取。合并有机层，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。粗产物用快速色谱纯化(硅胶，用二氯甲烷中的1-4％甲醇梯度洗脱)，得到2.0g 2-(2-甲氧基乙基)-7-[3-(甲基硫)丙氧基]-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，不透明固体。
部分B将3-氯过氧化苯甲酸(4.63g，16.1mmol)加到2-(2-甲氧基乙基)-7-[3-(甲基硫)丙氧基]-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(2.0g，5.35mmol)在氯仿(45mL)中的溶液中。1小时后，加入浓氢氧化铵(45mL)，混合物搅拌30分钟。分两次加入对甲苯磺酰氯(1.07g，5.62mmol)。混合物搅拌16小时后，分离各层，水层用二氯甲烷萃取。合并的有机层用14％氢氧化铵水溶液，水和盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸发。得到的油用热乙腈结晶，得到棕褐色固体，过滤分离。固体经快速柱色谱纯化(硅胶，用氯仿中的2-14％CMA梯度洗脱)，然后用乙腈重结晶，得到0.510g 2-(2-甲氧基乙基)-7-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，红紫色晶体，熔点170-171℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.91(d，J＝9.0Hz，1H)，7.07(d，J＝2.6Hz，1H)，6.92(dd，J＝9.0，2.6Hz，1H)，6.40(s，2H)，4.46-4.41(m，2H)，4.18(t，J＝6.2Hz，2H)，3.81(t，J＝6.7Hz，2H)，3.34-3.29(m，2H)，3.29(s，3H)，3.16(t，J＝6.8Hz，2H)，3.03(s，3H)，2.27-2.14(m，2H)，1.87-1.75(m，2H)，0.97(t，J＝7.4Hz，3H)；MS(ESI)m/z 421.1903(421.1910，计算值C20H28N4O4S，M+H+)；分析计算值C20H28N4O4SC，57.12；H，6.71；N，13.32；S，7.62。测量值C，57.16；H，6.70；N，13.46；S，7.74。
实施例393叔丁基3-{[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]氧}丙基氨基甲酸酯 部分A使用实施例2部分A-H所述方法的变体，制备2-(2-甲氧基乙基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-7-醇，分别使用3-苄氧基苯胺和3-甲氧基丙酰氯代替4-苄氧基苯胺和乙氧基乙酰氯。使用实施例7部分C所述方法的变体，使2-(2-甲氧基乙基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-7-醇(20.0g，70mmol)转化成叔丁基{3-[2-(2-甲氧基乙基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基氧]丙基}氨基甲酸酯。通过减压除去溶剂处理反应物。残渣在乙酸乙酯和水间分配。水层用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用水(2×500mL)和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发，得到叔丁基{3-[2-(2-甲氧基乙基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基氧]丙基}氨基甲酸酯，棕色油，使用时未进一步纯化。
部分B部分A的材料溶解在氯仿(700mL)中，用mCPBA(60％纯，21.96g，75mmol)处理。1小时后，反应混合物倒进2％碳酸钠水溶液中。分离各层，有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤和蒸发。粗产物用快速色谱纯化(硅胶，用二氯甲烷中的2-7％甲醇梯度洗脱)，得到19.3g叔丁基3-{[2-(2-甲氧基乙基)-5-氧化-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]氧}丙基氨基甲酸酯，棕褐色泡沫。
部分C10分钟内将对甲苯磺酰氯(8.0g，42mmol)加到叔丁基3-{[2-(2-甲氧基乙基)-5-氧化-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]氧}丙基氨基甲酸酯(19.3g，42.0mmol)在二氯甲烷(300mL)和浓氢氧化铵(300mL)的7℃搅拌混合物中。混合物搅拌20分钟，除去冷却浴，混合物在环境温度下搅拌2小时。分离各层，水层用二氯甲烷萃取。合并有机层，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发。用乙腈重结晶，得到12.0g叔丁基3-{[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]氧}丙基氨基甲酸酯，絮状白色晶体，熔点133.5-135℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.89(d，J＝9.0Hz，1H)，7.05(d，J＝2.7Hz，1H)，6.95-6.87(m，1H)，6.89(dd，J＝9.0，2.7Hz，1H)，6.37(s，2H)，4.46-4.41(m，2H)，4.05(t，J＝6.2Hz，2H)，3.81(t，J＝6.8Hz，2H)，3.29(s，3H)，3.18-3.08(m，4H)，1.91-1.74(m，4H)，1.38(s，9H)，0.97(t，J＝7.3Hz，3H)；MS(ESI)m/z 458.2758(458.2767，计算值C24H35N5O4，M+H+)；分析计算值C24H35N5O4·0.73H2OC，61.24；H，7.81；N，14.88。测量值C，61.23；H，7.62；N，14.78。
实施例3947-(3-氨基丙氧基)-2-(2-甲氧基乙基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺 将浓盐酸(8.5mL)加到叔丁基3-{[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]氧}丙基氨基甲酸酯(按实施例393所述制备，12g，26mmol)在乙醇(300mL)中的溶液中。溶液加热回流4小时。经冷却到环境温度形成沉淀。过滤分离固体，蒸发滤液，得到白色固体。合并固体，并将其溶解在水(40mL)中。用50％氢氧化钠水溶液将溶液调节到约pH 12，然后用二氯甲烷(4×250mL)萃取。合并有机层，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸发，得到固体，通过在热乙腈中研磨来纯化固体，得到6.5g 7-(3-氨基丙氧基)-2-(2-甲氧基乙基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，黄色晶体，熔点165-166.5℃。
1H NMR (300MHz，DMSO-d6)δ7.88(d，J＝9.0Hz，1H)，7.06(d，J＝2.6Hz，1H)，6.89(dd，J＝9.1，2.6Hz，1H)，6.37(s，2H)，4.46-4.41(m，2H)，4.10(t，J＝6.4Hz，2H)，3.81(t，J＝6.7Hz，2H)，3.29(s，3H)，3.16(t，J＝6.7Hz，2H)，2.72(t，J＝6.7Hz，2H)，1.87-1.74(m，4H)，1.47(br s，2H)，0.97(t，J＝7.4Hz，3H)；MS (ESI)m/z 358.2231(358.2243，计算值C19H27N5O2，M+H+)；分析计算值C19H27N5O2C，63.84；H，7.61；N，19.59。测量值C，63.50；H，7.75；N，19.46。
实施例395N-(3-{[4-氨基-2-(2-羟乙基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]氧}丙基)-2-甲基丙酰胺 部分A将异丁酰氯(0.375mL，3.58mmol)滴加到7-(3-氨基丙氧基)-2-(2-甲氧基乙基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(按实施例394所述制备，1.28g，3.58mmol)在二氯甲烷(22mL)中的0℃浆料中。反应混合物在0℃搅拌30分钟，然后反应混合物在环境温度下搅拌16小时。加入饱和碳酸钠水溶液，反应混合物搅拌1小时，形成絮状固体。过滤分离固体，并将其溶解在二氯甲烷中。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤二氯甲烷，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。得到的白色固体用乙腈重结晶，得到1.14g N-(3-{[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]氧}丙基)-2-甲基丙酰胺，白色固体。
部分B1分钟内将三溴化硼在二氯甲烷(2.55mL，2.55mmol)中的1.0M溶液加到N-(3-{[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]氧}丙基)-2-甲基丙酰胺(1.09g，2.55mmol)的0℃浆料中。成块的浆料在0℃搅拌15分钟，然后在环境温度下搅拌1小时。再加入三溴化硼溶液(0.6mL，0.6mmol)。16小时后，反应用6M盐酸(10mL)猝灭，搅拌，直到所有固体溶解，减压除去二氯甲烷。用50％氢氧化钠水溶液将水层调节到约pH 13，用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸发。材料在HORIZONHPFC系统上色谱纯化(硅胶，用氯仿中的2-22％CMA梯度洗脱)，然后用乙腈研磨，得到0.325g N-(3-{[4-氨基-2-(2-羟乙基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]氧}丙基)-2-甲基丙酰胺，白色固体，熔点190.5-192℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.89(d，J＝9.1Hz，1H)，7.81(t，J＝5.5Hz，1H)，7.05(d，J＝2.6Hz，1H)，6.90(dd，J＝9.0，2.6Hz，1H)，6.43(s，2H)，4.88(t，J＝5.5Hz，1H)，4.47-4.42(m，2H)，4.06(t，J＝6.3Hz，2H)，3.90-3.84(m，2H)，3.26-3.20(m，2H)，3.06(t，J＝6.6Hz，2H)，2.42-2.28(m，1H)，1.93-1.75(m，4H)，1.00(d，J＝6.9Hz，6H)，0.98(t，I＝7.3Hz，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ176.0，157.2，151.9，150.5，146.5，132.6，125.0，120.9，111.6，108.9，108.1，65.1，59.6，46.0，35.4，34.0，30.2，28.9，22.9，19.5，10.6；MS(ESI)m/z 414.3(M+H)+；分析计算值C22H31N5O3C，63.90；H，7.56；N，16.94。测量值C，63.76；H，7.78；N，16.92。
实施例396N-(3-{[4-氨基-2-(2-羟乙基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]氧}丙基)烟酰胺 使用实施例395部分A和B所述过程，用烟酰氯盐酸盐(0.627g，3.52mmol)代替异丁酰氯，使7-(3-氨基丙氧基)-2-(2-甲氧基乙基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(按实施例394所述制备，1.28g，3.58mmol)转化成0.230g N-(3-{[4-氨基-2-(2-羟乙基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]氧}丙基)烟酰胺，用乙腈重结晶，得到浅黄色针状体，熔点183.5-184.5℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.02(dd，J＝2.4，0.7Hz，1H)，8.77(t，J＝5.4Hz，1H)，8.70(dd，J＝4.7，1.7Hz，1H)，8.21-8.17(m，1H)，7.90(d，J＝9.1Hz，1H)，7.52-7.48(m，1H)，7.08(d，J＝2.6Hz，1H)，6.91(dd，J＝9.0，2.6Hz，1H)，6.41(s，2H)，4.88(t，J＝5.6Hz，1H)，4.47-4.42(m，2H)，4.14(t，J＝6.2Hz，2H)，3.90-3.84(m，2H)，3.52-3.46(m，2H)，3.06(t，J＝6.6Hz，2H)，2.09-2.00(m，2H)，1.88-1.75(m，2H)，0.98(t，J＝7.3Hz，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ157.2，151.9，151.7，150.5，148.3，146.5，134.8，132.6，130.0，125.0，123.3，120.9，111.6，108.9，108.2，65.2，59.6，46.0，36.4，30.2，28.8，22.9，10.6；MS(ESI)m/z 449.3(M+H)+；分析计算值C24H28N6O3C，64.27；H，6.29；N，18.74。测量值C，63.99；H，6.53；N，18.87。
实施例397叔丁基4-{4-氨基-2-(乙氧基甲基)-7-[3-(2-氧吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基}丁基氨基甲酸酯 部分A使用实施例2部分E所述过程的变体，分别使用7-苄氧基-3-硝基喹啉-4-醇(按实施例1步骤A-C所述制备)和叔丁基4-氨基丁基氨基甲酸酯代替6-苄氧基-3-硝基喹啉-4-醇和丙基胺，来合成叔丁基4-{[7-(苄氧基)-3-硝基喹啉-4-基]氨基}丁基氨基甲酸酯。
部分B
将叔丁基4-{[7-(苄氧基)-3-硝基喹啉-4-基]氨基}丁基氨基甲酸酯(30.0g，64.3mmol)和5％铂炭(3.0g)在甲苯(675mL)和2-丙醇(100mL)中的混合物在Parr装置上在24psi(1.7×105Pa)下氢化12.5小时。混合物用CELITE过滤剂过滤，随后用1∶1的甲苯/2-丙醇和2-丙醇漂洗。合并的滤液减压浓缩，得到28g叔丁基4-{[3-氨基-7-(苄氧基)喹啉-4-基]氨基}丁基氨基甲酸酯，粘性黑色油，在下一步中使用时未纯化。
部分C将乙氧基乙酰氯(7.87mL，64.3mmol)滴加到部分B的材料在二氯甲烷(319mL)中的搅拌溶液中。1小时后，减压浓缩溶液。残渣溶解在乙醇(319mL)和三乙胺(35.84mL，257mmol)中，溶液加热回流4小时，然后冷却到室温，减压浓缩。残渣溶解在二氯甲烷中，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。得到的半固体，溶解在热乙腈中，并冷却。减压蒸发乙腈，得到30g叔丁基4-[7-(苄氧基)-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁基氨基甲酸酯，块状棕色固体。
部分D将叔丁基4-[7-(苄氧基)-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁基氨基甲酸酯(15g，29.7mmol)和10％钯炭(4.5g，用乙醇润湿)在1∶1的乙醇/甲醇(400mL)中的混合物使用Parr装置在28psi(1.9×105Pa)下氢化16小时。混合物用CELITE过滤剂过滤，随后用甲醇洗涤。减压浓缩滤液，得到10.8g叔丁基4-[2-(乙氧基甲基)-7-羟基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁基氨基甲酸酯，绿黄色固体。
部分E使用实施例392部分A所述的条件，使用1-(3-羟丙基)吡咯烷-2-酮(1.64mL，12.7mmol)代替3-(甲基硫)丙-1-醇，将叔丁基4-[2-(乙氧基甲基)-7-羟基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁基氨基甲酸酯(3.50g，8.44mmol)转化成叔丁基4-{2-(乙氧基甲基)-7-[3-(2-氧吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基}丁基氨基甲酸酯。通过减压除去溶剂处理反应物。残渣进行快速色谱(硅胶，用乙酸乙酯洗脱，然后用二氯甲烷中的1-5％甲醇梯度洗脱)，得到3.79g叔丁基4-{2-(乙氧基甲基)-7-[3-(2-氧吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基}丁基氨基甲酸酯，粘性黄色油。
部分F使用实施例392部分B所述过程的变体，将叔丁基4-{2-(乙氧基甲基)-7-[3-(2-氧吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基}丁基氨基甲酸酯(3.79g，7.02mmol)转化成叔丁基4-{4-氨基-2-(乙氧基甲基)-7-[3-(2-氧吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基}丁基氨基甲酸酯。加入对甲苯磺酰氯后，混合物搅拌72小时。分离各层，水层用二氯甲烷萃取。合并有机层，用5％碳酸氢钠水溶液，水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸发。用乙腈重结晶，得到3.1g叔丁基4-{4-氨基-2-(乙氧基甲基)-7-[3-(2-氧吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基}丁基氨基甲酸酯，白色固体，熔点134.5-136℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.90(d，J＝9.0Hz，1H)，7.04(d，J＝2.5Hz，1H)，6.90(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)，6.81(t，J＝5.0Hz，1H)，6.51(s，2H)，4.74(s，2H)，4.52-4.47(m，2H)，4.04(t，J＝6.2Hz，2H)，3.55(q，J＝7.0Hz，2H)，3.42-3.34(m，4H)，2.99-2.93(m，2H)，2.22(t，J＝8.0Hz，2H)，2.00-1.88(m，4H)，1.87-1.74(m，2H)，1.61-1.50(m，2H)，1.33(s，9H)，1.16(t，J＝7.0Hz，3H)；MS(ESI)m/z 555.3287(555.3295，计算值C29H42N6O5，M+H+)；分析计算值C29H42N6O5·1.25H2OC，60.35；H，7.77；N，14.56。测量值C，60.35；H，7.83；N，14.12。
实施例3981-(3-{[4-氨基-1-(4-氨基丁基)-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]氧}丙基)吡咯烷-2-酮二盐酸盐
叔丁基4-{4-氨基-2-(乙氧基甲基)-7-[3-(2-氧吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基}丁基氨基甲酸酯(按实施例397所述制备，2.90g，5.23mmol)在4M乙醇盐酸中的溶液加热回流2小时。溶液冷却到室温，形成沉淀，过滤分离，得到2.52g 1-(3-{[4-氨基-1-(4-氨基丁基)-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]氧}丙基)吡咯烷-2-酮二盐酸盐，白色粉末，熔点＞250℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.92(s，1H)，9.30-8.40(br s，2H)，8.15(d，J＝9.2Hz，1H)，8.13-8.00(m，3H)，7.30(d，J＝2.5Hz，1H)，7.20(dd，J＝9.1，2.4Hz，1H)，4.83(s，2H)，4.65-4.60(m，2H)，4.10(t，J＝6.1Hz，2H)，3.60(q，J＝7.0Hz，2H)，3.41-3.37(m，4H)，2.87-2.76(m，2H)，2.22(t，J＝8.0Hz，2H)，2.04-1.85(m，6H)，1.81-1.70(m，2H)，1.19(t，J＝7.0Hz，3H)；MS(ESI)m/z 455.2784(455.2771，计算值C24H34N6O3，M+H+)；分析计算值C24H34N6O3·1.60H2O·2.15HClC，51.28；H，7.06；N，14.95；Cl，13.59。测量值C，51.29；H，7.36；N，14.93；Cl，13.48。
实施例399N-(4-{4-氨基-2-(乙氧基甲基)-7-[3-(2-氧吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基}丁基)-N′-异丙基脲 异丙基异氰酸酯(0.187mL，1.90mmol)滴加到1-(3-{[4-氨基-1-(4-氨基丁基)-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]氧}丙基)吡咯烷-2-酮二盐酸盐(按实施例398所述制备，1.0g，1.90mmol)和三乙胺(0.530mL，3.80mmol)在二氯甲烷(20mL)中的室温搅拌溶液中。1.5小时后，减压除去溶剂，残渣用快速色谱纯化(硅胶，用氯仿中的2-12％CMA梯度洗脱)，然后用乙腈重结晶，得到0.730g(4-{4-氨基-2-(乙氧基甲基)-7-[3-(2-氧吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基}丁基)-N′-异丙基脲，不透明固体，熔点98-101℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.90(d，J＝9.0Hz，1H)，7.05(d，J＝2.6Hz，1H)，6.91(dd，J＝9.0，2.6Hz，1H)，6.55(s，2H)，5.69(t，J＝5.7Hz，1H)，5.57(d，J＝7.7Hz，1H)，4.74(s，2H)，4.53-4.48(m，2H)，4.04(t，J＝6.3Hz，2H)，3.69-3.58(m，1H)，3.55(q，J＝7.0Hz，2H)，3.40-3.34(m，4H)，3.03(q，J＝6.3Hz，2H)，2.22(t，J＝8.0Hz，2H)，2.00-1.88(m，4H)，1.88-1.76(m，2H)，1.58-1.48(m，2H)，1.16(t，J＝7.0Hz，3H)，0.98(d，J＝6.5Hz，6H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ173.9，157.5，157.4，152.2，148.0，146.8，133.4，124.8，121.4，111.7，108.7，108.0，65.3，64.2，46.5，45.1，40.8，39.1，30.4，27.3，26.7，23.2，17.5，14.9；MS(ESI)m/z 540.3315(540.3298，计算值C28H41N7O4，M+H+)；分析计算值C28H41N7O4C，62.32；H，7.66；N，18.17。测量值C，61.95；H，7.90；N，18.46。
实施例400N-(4-{4-氨基-2-(乙氧基甲基)-7-[3-(2-氧吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基}丁基)甲烷磺酰胺 使用实施例399所述过程，使用甲烷磺酰氯(0.147mL，1.90mmol)代替异丙基异氰酸酯，将1-(3-{[4-氨基-1-(4-氨基丁基)-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]氧}丙基)吡咯烷-2-酮二盐酸盐(按实施例398所述制备，1.0g，1.90mmol)转化成N-(4-{4-氨基-2-(乙氧基甲基)-7-[3-(2-氧吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基}丁基)甲烷磺酰胺。用乙腈重结晶，得到0.246g N-(4-{4-氨基-2-(乙氧基甲基)-7-[3-(2-氧吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基}丁基)甲烷磺酰胺，白色晶体，熔点157℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.96(d，J＝9.0Hz，1H)，7.06(d，J＝2.6Hz，1H)，6.99(dd，J＝9.0，2.6Hz，1H)，6.93(dd，J＝9.0，2.6Hz，1H)，6.65(s，2H)，4.75(s，2H)，4.55-4.50(m，2H)，4.04(t，J＝6.2Hz，2H)，3.56(q，J＝7.0Hz，2H)，3.40-3.34(m，4H)，2.99(q，J＝6.3Hz，2H)，2.87(s，3H)，2.22(t，J＝8.0Hz，2H)，2.00-1.83(m，6H)，1.69-1.59(m，2H)，1.17(t，J＝7.0Hz，3H)；MS(ESI)m/z 533.2565(533.2546，计算值C25H36N6O5S，M+H)；分析计算值C25H36N6O5SC，56.37；H，6.81；N，15.78；S，6.02。测量值C，56.08；H，6.74；N，15.47；S，6.31。
实施例4011-[4-(1，1-二氧化异噻唑烷-2-基)丁基]-2-(乙氧基甲基)-7-(四氢呋喃-3-基氧)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺 部分A将叔丁基4-[7-(苄氧基)-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁基氨基甲酸酯(按实施例397部分A-C所述制备，21.0g，41.6mmol)和浓盐酸(13mL)在乙醇(100mL)中的溶液加热回流1小时。溶液冷却到室温，形成沉淀，过滤分离，得到12.10g 4-[7-(苄氧基)-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁烷-1-胺二盐酸盐，浅棕色固体。
部分B将3-氯丙烷磺酰氯(4.58mL，37.7mmol)滴加到4-[7-(苄氧基)-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁烷-1-胺二盐酸盐(12.1g，25.3mmol)和三乙胺(14.0mL，101mmol)在二氯甲烷(168mL)中的室温溶液中。溶液搅拌17小时，然后转移至分液漏斗中，用5％碳酸钠水溶液，水和饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残渣溶解在DMF(168mL)中，并用1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(5.70mL，38mmol)处理。溶液搅拌40小时，减压除去DMF。残渣溶解在二氯甲烷中，用水反复洗涤，然后用饱和碳酸钠水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸发，得到7-(苄氧基)-1-[4-(1，1-二氧化异噻唑烷-2-基)丁基]-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，产率差不多定量，含有一些残余的1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯，棕色油，使用时未进一步纯化。
部分C将7-(苄氧基)-1-[4-(1，1-二氧化异噻唑烷-2-基)丁基]-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(4.6g，9.04mmol)和氢氧化钯(1.5g)在乙腈(50mL)和甲醇(75mL)中的混合物在Parr装置上于50psi(3.5×105Pa)下氢化28小时。混合物用CELITE过滤剂过滤，随后用乙腈(600mL)中的40％甲醇漂洗。合并滤液，减压浓缩，得到黄色固体，用乙腈研磨，过滤分离，得到2.2g 1-[4-(1，1-二氧化异噻唑烷-2-基)丁基]-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-7-醇，浅黄色粉末。
部分D使用实施例392部分A所述方法的变体，使用3-羟基四氢呋喃(0.320mL，3.94mmol)代替3-(甲基硫)丙-1-醇，将1-[4-(1，1-二氧化异噻唑烷-2-基)丁基]-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-7-醇(1.1g，2.63mmol)转化成1-[4-(1，1-二氧化异噻唑烷-2-基)丁基]-2-(乙氧基甲基)-7-(四氢呋喃-3-基氧)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。反应混合物在环境温度下搅拌72小时，然后用3M盐酸(30mL)处理，用乙酸乙酯萃取。用饱和碳酸钠水溶液将水层调节到碱性pH，并用二氯甲烷萃取。有机层用水和饱和氯化钠洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到1.0g 1-[4-(1，1-二氧化异噻唑烷-2-基)丁基]-2-(乙氧基甲基)-7-(四氢呋喃-3-基氧)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，黄色蜡状固体。
部分E使用实施例392部分B所述方法的变体，将1-[4-(1，1-二氧化异噻唑烷-2-基)丁基]-2-(乙氧基甲基)-7-(四氢呋喃-3-基氧)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(1.0g，2.05mmol)转化成1-[4-(1，1-二氧化异噻唑烷-2-基)丁基]-2-(乙氧基甲基)-7-(四氢呋喃-3-基氧)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。在处理中，分离各层，水层用氯仿萃取。合并有机层，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发。粗产物用乙腈重结晶，得到0.511g 1-[4-(1，1-二氧化异噻唑烷-2-基)丁基]-2-(乙氧基甲基)-7-(四氢呋喃-3-基氧)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，红棕褐色晶体，熔点195.5-197℃。
1H NMR (300MHz，DMSO-d6)δ7.95(d，J＝9.0Hz，1H)，7.02(d，J＝2.6Hz，1H)，6.90(dd，J＝9.0，2.6Hz，1H)，6.57(s，2H)，5.17-5.10(m，1H)，4.75(s，2H)，4.58-4.48(m，2H)，3.97-3.74(m，4H)，3.55(q，J＝7.0Hz，2H)，3.19-3.13(m，4H)，2.93(t，J＝6.6Hz，2H)，2.33-2.14(m，3H)，2.08-1.99(m，1H)，1.92-1.82(m，2H)，1.76-1.66(m，2H)，1.16(t，J＝7.0Hz，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ156.1，152.3，148.1，146.9，133.3，124.9，121.7，112.2，109.0，108.8，77.0，72.3，66.5，65.3，64.2，46.5，46.1，45.0，43.7，32.5，27.1，24.3，18.3，14.9；MS(ESI)m/z 504.2276(504.2281，计算值C24H33N5O5S，M+H+)；分析计算值C24H33N5O5SC，57.24；H，6.60；N，13.91；S，6.37。测量值C，56.91；H，6.47；N，13.73；S，6.50。
实施例4021-(3-{[4-氨基-1-[4-(1，1-二氧化异噻唑烷-2-基)丁基]-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]氧}丙基)吡咯烷-2-酮 使用实施例401部分D和E所述过程的变体，在步骤D中使用1-(3-羟丙基)吡咯烷-2-酮代替3-羟基四氢呋喃，将1-[4-(1，1-二氧化异噻唑烷-2-基)丁基]-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-7-醇(按实施例401步骤A-C所述制备，1.1g，2.63mmol)转化成1-(3-{[4-氨基-1-[4-(1，1-二氧化异噻唑烷-2-基)丁基]-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]氧}丙基)吡咯烷-2-酮。在HORIZON HPFC系统上色谱纯化(硅胶，用氯仿中的1-20％CMA梯度洗脱)，然后用乙腈研磨，过滤分离，得到0.551g 1-(3-{[4-氨基-1-[4-(1，1-二氧化异噻唑烷-2-基)丁基]-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]氧}丙基)吡咯烷-2-酮，白色固体，熔点142-144℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.94(d，J＝9.0Hz，1H)，7.05(d，J＝2.6Hz，1H)，6.91(dd，J＝8.9，2.6Hz，1H)，6.52(s，2H)，4.75(s，2H)，4.55-4.50(m，2H)，4.04(t，J＝6.2Hz，2H)，3.55(q，J＝7.0Hz，2H)，3.40-3.34(m，4H)，3.18-3.13(m，4H)，2.94(t，J＝6.6Hz，2H)，2.24-2.14(m，4H)，2.00-1.82(m，6H)，1.76-1.66(m，2H)，1.16(t，J＝7.0Hz，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ173.9，157.5，152.3，148.0，147.0，133.3，124.8，121.4，111.7，108.7，108.0，65.3，65.3，64.1，46.5，46.1，44.9，43.7，39.1，30.4，27.1，26.7，24.3，18.3，17.5，14.9；MS(ESI)m/z 559.2718(559.2703，计算值C27H38N6O5S，M+H+)；分析计算值C27H38N6O5SC，58.05；H，6.86；N，15.04。测量值C，57.95；H，7.22；N，15.15。
实施例4034-{2-[(4-氨基-1-异丁基-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基)氧]乙基}-N-环己基哌啶-1-碳酰胺 2-甲基-1-(2-甲基丙基)-7-(2-哌啶-4-基乙氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺的制备公开在实施例24中。将环己基异氰酸酯(0.100mL，0.786mmol)滴加到2-甲基-1-(2-甲基丙基)-7-(2-哌啶-4-基乙氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(0.300g，0.786mmol)在二氯甲烷(10mL)中的0℃搅拌溶液中。30分钟后，减压浓缩溶液，得到的残渣用快速色谱纯化(硅胶，相继用二氯甲烷中的2％和5％甲醇洗脱)，然后用乙醇重结晶，得到0.141g 4-{2-[(4-氨基-1-异丁基-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基)氧]乙基}-N-环己基哌啶-1-碳酰胺，白色粉末，熔点213.7-215.7℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.85(d，J＝9.5Hz，1H)，7.05(d，J＝3.0Hz，1H)，6.89(dd，J＝8.6，2.5Hz，1H)，6.43(s，2H)，6.06(d，J＝7.6Hz，1H)，4.27(d，J＝7.5Hz，2H)，4.09(t，J＝6.0Hz，2H)，4.0-3.92(m，2H)，3.44-3.30(m，1H)，2.64-2.56(m，2H)，2.56(s，3H)，2.23-2.09(m，1H)，1.77-1.50(m，10H)，1.3-0.96(m，7H)，0.93(d，J＝6.7Hz，6H)；MS(ESI)m/z 507.3465(507.3448，计算值C29H42N6O2，M+H+)；分析计算值C29H42N6O2·0.5H2OC，67.54；H，8.41；N，16.30。测量值C，67.78；H，8.43；N，16.46。
实施例404叔丁基4-({[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基]氧}乙酰基)哌嗪-1-羧酸酯
部分A2小时内将二氯甲烷(218mL)中的二碳酸二叔丁基酯(19.05g，0.087mol)滴加到哌嗪(15.0g，0.174mol)在二氯甲烷(436mL)中的溶液中。反应混合物搅拌16小时，减压浓缩溶液，得到固体，用水(500mL)处理。混合物剧烈搅拌，过滤分离白色固体，用水洗涤。弃去固体。滤液用二氯甲烷萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到12.7g叔丁基哌嗪-1-羧酸酯，透明黄色晶体。
部分B将二氯甲烷(25mL)中的溴乙酰溴(2.97mL，34.1mmol)滴加到叔丁基哌嗪-1-羧酸酯(6.35g，34.1mmol)和二异丙基乙基胺(5.8mL，33.3mmol)在二氯甲烷(38mL)中的0℃溶液中。溶液升至环境温度，搅拌2小时，然后倒进分液漏斗中。溶液用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。用快速色谱纯化(硅胶，相继用己烷中的20％，33％，和最后50％乙酸乙酯洗脱)，得到4.05g叔丁基4-(2-溴乙酰基)哌嗪-1-氨基甲酸酯，棕色结晶固体。
部分C2-(乙氧基甲基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-醇的合成公开在实施例2部分A-I中。将2-乙氧基甲基-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-醇(4.5g，15.8mmol)，叔丁基4-(2-溴乙酰基)哌嗪-1-氨基甲酸酯(4.57g，14.9mmol)和碳酸钾(3.27g，23.7mmol)在DMF(158mL)中的混合物加热到55℃达2.5小时，然后冷却到室温，搅拌16小时。溶液倒进水(500mL)中，用乙醚(300mL)，乙酸乙酯(300mL)和二氯甲烷(300mL)萃取。合并的有机层减压浓缩。粗产物用快速色谱纯化(硅胶，用二氯甲烷中的0-5％甲醇梯度洗脱)，得到7.9g叔丁基4-({[2-(乙氧基甲基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基]氧}乙酰基)哌嗪-1-羧酸酯，棕褐色蜡状固体，含有15wt.％DMF。
部分D部分C的材料溶解在氯仿(150mL)中，用mCPBA(70％w/w，3.80g，15.4mmol)处理。溶液搅拌30分钟，再加入mCPBA(1.0g)。1小时后，反应用氯仿(150mL)稀释，用1∶1的饱和碳酸钠水溶液/水洗涤。分离各层，水层用氯仿萃取。合并有机层，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到14.9g约54％的纯叔丁基4-({[2-(乙氧基甲基)-5-氧化-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基]乙酰基}哌嗪-1-羧酸酯，分离为红橙色油，在下一步中使用时未纯化。
部分E使用实施例393部分C所述过程的变体，使部分D的材料转化成叔丁基4-({[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基]氧}乙酰基)哌嗪-1-羧酸酯。加入对甲苯磺酰氯(2.93g，15.4mmol)后，反应混合物搅拌1小时，用水浴替换冰浴，反应混合物搅拌16小时。混合物用二氯甲烷稀释，并分离各层。按实施例393所述的处理反应物，粗产物用乙腈重结晶，得到4.7g叔丁基4-({[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基]氧}乙酰基)哌嗪-1-羧酸酯，棕褐色晶体，熔点192-197℃(分解)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.55(d，J＝9.1Hz，1H)，7.41(d，J＝2.7Hz，1H)，7.15(dd，J＝9.1，2.6Hz，1H)，6.36(s，2H)，4.96(s，2H)，4.77(s，2H)，4.54-4.49(m，2H)，3.59-3.31(m，10H)，1.93-1.81(m，2H)，1.41(s，9H)，1.16(t，J＝7.0Hz，3H)，1.02(t，J＝7.3Hz，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ166.4，153.7，152.5，150.6，149.0，140.2，132.7，127.5，126.6，117.0，114.4，102.8，79.2，66.9，65.3，642，46.7，44.2，41.1，28.0，23.3，14.9，10.8；
MS(ESI)m/z 527.2992(527.2982，计算值C27H38N6O5，M+H+)；分析计算值C27H38N6O5C，61.58；H，7.27；N，15.96。测量值C，61.41；H，7.49；N，15.96。
实施例4051-(3-{[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基]氧}丙基)吡咯烷-2-酮 部分A2-(乙氧基甲基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-醇的合成公开在实施例2部分A-I中。使用实施例392部分A所述方法的变体，使用1-(3-羟丙基)吡咯烷-2-酮(1.02mL，7.88mL)代替3-(甲基硫)丙-1-醇，将2-乙氧基甲基-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-醇(1.5g，5.26mmol)转化成1-[3-(2-乙氧基甲基-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基氧)丙基]-吡咯烷-2-酮。反应混合物在环境温度下搅拌16小时后，再加入偶氮二羧酸二异丙酯，三苯基膦和1-(3-羟丙基)吡咯烷-2-酮(每种0.5当量)，反应混合物搅拌2小时。减压除去溶剂，得到的残渣用快速色谱纯化(硅胶，用乙酸乙酯洗脱，然后用二氯甲烷中的1-5％甲醇梯度洗脱)，得到2.9g 1-[3-(2-乙氧基甲基-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基氧)丙基]-吡咯烷-2-酮，浅黄色固体。
部分B将3-氯过氧化苯甲酸(50％纯，1.8g，5.26mmol)加到1-[3-(2-乙氧基甲基-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基氧)丙基]-吡咯烷-2-酮(2.9g，5.26mmol)在氯仿(50mL)中的溶液中。30分钟后，将饱和碳酸钠水溶液(20mL)加到溶液中，得到的混合物搅拌1小时。分离各层，水层用氯仿(3×50mL)萃取。合并有机层，并用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。粗产物用快速色谱纯化(硅胶，用二氯甲烷中的1-4％甲醇梯度洗脱)，得到1.56g 1-(3-{[2-(乙氧基甲基)-5-氧化-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基]氧}丙基)吡咯烷-2-酮，棕褐色泡沫。
步骤C将对甲苯磺酰氯(0.700g，3.66mmol)加到1-(3-{[2-(乙氧基甲基)-5-氧化-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基]氧}丙基)吡咯烷-2-酮(1.56g，3.66mmol)，氢氧化铵(24mL)和二氯甲烷(36mL)的室温搅拌混合物中。16小时后，分离各层，水层用二氯甲烷(3×50mL)萃取。合并有机层，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。用乙腈重结晶，得到0.759g 1-(3-{[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基]氧}丙基)吡咯烷-2-酮，白色针状体，熔点188.5-190℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.54(d，J＝9.1Hz，1H)，7.36(d，J＝2.6Hz，1H)，7.11(dd，J＝9.1，2.6Hz，1H)，6.33(s，2H)，4.76(s，2H)，4.53-4.48(m，2H)，4.07(t，J＝6.2Hz，2H)，3.54(q，J＝7.0Hz，2H)，3.37(t，J＝7.0Hz，4H)，2.22-2.17(m，2H)，2.00-1.83(m，6H)，1.15(t，J＝7.0Hz，3H)，1.02(t，J＝7.3Hz，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ173.8，153.0，150.5，148.9，140.0，132.7，127.6，126.6，117.2，114.6，102.3，65.8，65.3，64.2，46.8，46.4，39.1，30.4，26.8，23.3，17.5，14.9，10.7；MS(ESI)m/z 426.2518(426.2505，计算值C23H31N5O3，M+H+)；分析计算值C23H31N5O3C，64.92；H，7.34；N，16.46。测量值C，64.80；H，6.99；N，16.37。
实施例4062-(乙氧基甲基)-1-丙基-8-(四氢呋喃-3-基氧)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
2-(乙氧基甲基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-醇的合成公开在实施例2的部分A-I中。使用实施例405部分A所述方法的变体，使用3-羟基四氢呋喃代替1-(3-羟丙基)吡咯烷-2-酮，使2-乙氧基甲基-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-醇转化成2-(乙氧基甲基)-1-丙基-8-(四氢呋喃-3-基氧)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。使用实施例405部分B和C所述方法的变体，使2-(乙氧基甲基)-1-丙基-8-(四氢呋喃-3-基氧)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉转化成2-(乙氧基甲基)-1-丙基-8-(四氢呋喃-3-基氧)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。省略部分B的水性处理，合并部分B和C，换句话说，部分C中所用的氢氧化铵和对甲苯磺酰氯试剂加到部分B的反应混合物中。使用实施例405部分C所述处理反应物。分离出2-(乙氧基甲基)-1-丙基-8-(四氢呋喃-3-基氧)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，棕褐色针状体，熔点173-175℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.56(d，J＝9.1Hz，1H)，7.34(d，J＝2.7Hz，1H)，7.11(dd，J＝9.1，2.6Hz，1H)，6.36(s，2H)，5.21-5.14(m，1H)，4.78(s，2H)，4.58-4.48(m，2H)，3.97-3.76(m，4H)，3.56(q，J＝7.0Hz，2H)，2.31-2.19(m，1H)，2.13-2.04(m，1H)，1.97-1.84(m，2H)，1.16(t，J＝7.0Hz，3H)，1.02(t，J＝7.4Hz，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ151.5，150.6，148.9，140.4，132.6，127.8，126.7，117.8，114.6，103.3，77.4，72.2，66.4，65.3，64.2，46.8，32.3，23.3，14.9，10.8；MS(ESI)m/z 371.2084(371.2083，计算值C20H26N4O3，M+H+)；分析计算值C20H26N4O3C，64.85；H，7.07；N，15.12。测量值C，64.50；H，7.09；N，15.29。
实施例407N-(6-{[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基]氧}己基)-2-甲基丙酰胺
部分A2-(乙氧基甲基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-醇的合成公开在实施例2部分A-I中。随后进行实施例2部分L所述的一般方法。用叔丁基6-碘己基氨基甲酸酯(按实施例45部分F所述制备，6.1g，18.6mmol)处理2-(乙氧基甲基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-醇(4.43g，15.5mmol)。处理后，粗产物未纯化，得到9.9g叔丁基6-{[2-(乙氧基甲基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基]氧}己基氨基甲酸酯，棕褐色蜡状固体，含有DMF和二氯甲烷。
部分B使用实施例392部分B所述过程的变体，使部分A的粗叔丁基6-{[2-(乙氧基甲基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基]氧}己基氨基甲酸酯转化成叔丁基6-{[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基]氧}己基氨基甲酸酯。反应混合物转移至分液漏斗中，分离各层。水层用二氯甲烷(2×100mL)萃取。合并有机层，用5％碳酸氢钠水溶液，水和饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。粗产物用快速色谱纯化(硅胶，用二氯甲烷中的1-5％甲醇梯度洗脱)，得到4.60g叔丁基6-{[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基]氧}己基氨基甲酸酯，棕褐色固体，含有一些杂质，但用在下一步中时未进一步纯化。
部分C将部分B的材料在4.0M乙醇盐酸(22mL)中的溶液加热回流1小时。溶液冷却到室温，减压浓缩，得到油状残渣。将水(约10mL)和饱和氯化钠水溶液(10mL)加到油状残渣中，然后用50％氢氧化钠水溶液将溶液调节到约pH 13。水性溶液用9∶1的氯仿/甲醇(2×100mL)萃取。合并有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。粗产物用乙腈研磨，过滤分离固体，得到3.1g 8-(6-氨基己基氧)-2-(乙氧基甲基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-基胺，浅紫色固体。
部分D将异丁酰氯(0.236mL，2.25mmol)，然后是三乙胺(0.2mL，1.4mmol)滴加到8-(6-氨基己基氧)-2-(乙氧基甲基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-基胺(0.900g，2.25mmol)在二氯甲烷(25mL)中的室温搅拌浆料中。30分钟后，加入水(15mL)，混合物搅拌30分钟。分离各层，水层用二氯甲烷萃取。合并有机层，用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。用快速色谱纯化(硅胶，用氯仿中的1-6％CMA梯度洗脱)，然后用乙腈重结晶，得到0.285g N-(6-{[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基]氧}己基)-2-甲基丙酰胺，白色结晶固体，熔点136-138℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.64(t，J＝5.5Hz，1H)，7.53(d，J＝9.1Hz，1H)，7.35(d，J＝2.6Hz，1H)，7.10(dd，J＝9.1，2.6Hz，1H)，6.31(s，2H)，4.76(s，2H)，4.53-4.48(m，2H)，4.07(t，J＝6.5Hz，2H)，3.54(q，J＝7.0Hz，2H)，3.02(q，J＝6.1Hz，2H)，2.37-2.23(m，1H)，1.96-1.83(m，2H)，1.80-1.71(m，2H)，1.50-1.26(m，6H)，1.15(t，J＝7.0Hz，3H)，1.02(t，J＝7.4Hz，3H)，0.96(d，J＝6.9Hz，6H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ175.8，153.2，150.5，148.8，139.9，132.7，127.6，126.6，117.2，114.6，102.1，67.6，65.3，64.2，46.7，38.2，34.0，29.1，28.7，26.1，25.3，23.3，19.6，14.9，10.7；MS(ESI)m/z 470.3118(470.3131，计算值C26H39N5O3，M+H+)；分析计算值C26H39N5O3C，66.50；H，8.37；N，14.91。测量值C，66.24；H，8.35；N，14.77。
实施例408N-(6-{[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基]氧}己基)-N′-异丙基脲 使用实施例369部分A所述过程的变体，使8-(6-氨基己基氧)-2-(乙氧基甲基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-基胺(按实施例407部分A-C所述制备，0.900g，2.25mmol)转化成N-(6-{[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基]氧}己基)-N′-异丙基脲。粗产物用快速色谱纯化，然后用乙腈重结晶，得到0.528g N-(6-{[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基]氧}己基)-N′-异丙基脲，絮状白色晶体，熔点167-169℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.53(d，J＝9.1Hz，1H)，7.35(d，J＝2.6Hz，1H)，7.10(dd，J＝9.1，2.6Hz，1H)，6.31(s，2H)，5.63(t，J＝5.6Hz，1H)，5.54(d，J＝7.7Hz，1H)，4.76(s，2H)，4.53-4.48(m，2H)，4.07(t，J＝6.5Hz，2H)，3.70-3.57(m，1H)，3.54(q，J＝7.0Hz，2H)，2.96(q，J＝6.1Hz，2H)，1.96-1.83(m，2H)，1.80-1.71(m，2H)，1.49-1.26(m，6H)，1.15(t，J＝7.0Hz，3H)，1.02(t，J＝7.3Hz，3H)，0.98(d，J＝6.5Hz，6H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ157.4，153.2，150.5，148.8，139.9，132.7，127.6，126.6，117.2，114.6，102.1，67.7，65.3，64.2，46.8，40.7，39.0，30.0，28.7，26.2，25.3，23.3，23.2，14.9，10.7；MS(ESI)m/z 485.3237(485.3240，计算值C26H40N6O3，M+H+)；分析计算值C26H40N6O3C，64.44；H，8.32；N，17.34。测量值C，64.15；H，8.43；N，17.21。
实施例409N-(6-{[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基]氧}己基)甲烷磺酰胺 使用实施例407部分D所述过程的变体，使8-(6-氨基己基氧)-2-(乙氧基甲基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-基胺(按实施例407部分A-C所述制备，0.900g，2.25mmol)转化成N-(6-{[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基]氧}己基)甲烷磺酰胺。使用甲烷磺酰氯(0.174mL，2.25mmol)代替异丁酰氯且没有三乙胺进行反应。反应用饱和碳酸钠水溶液(10mL)而不是水猝灭。粗产物用快速色谱纯化，然后用乙腈重结晶，得到0.350g N-(6-{[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基]氧}己基)甲烷磺酰胺，絮状白色晶体，熔点164-167℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.53(d，J＝9.1Hz，1H)，7.36(d，J＝2.6Hz，1H)，7.10(dd，J＝9.1，2.6Hz，1H)，6.91(t，J＝5.8Hz，1H)，6.31(s，2H)，4.76(s，2H)，4.54-4.48(m，2H)，4.08(t，J＝6.5Hz，2H)，3.54(q，J＝7.0Hz，2H)，2.92(q，J＝6.6Hz，2H)，2.86(s，3H)，1.96-1.84(m，2H)，1.81-1.72(m，2H)，1.53-1.31(m，6H)，1.15(t，J＝7.0Hz，3H)，1.02(t，J＝7.4Hz，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ153.2，150.5，148.8，139.9，132.7，127.6，126.6，117.2，114.6，102.1，67.6，65.3，64.2，46.8，42.4，39.1，29.4，28.6，25.9，25.2，23.3，14.9，10.7；MS(ESI)m/z 478.2485(478.2488，计算值C23H35N5O4S M+H+)；分析计算值C23H35N5O4SC，57.84；H，7.39；N，14.66。测量值C，57.97；H，7.60；N，14.67。
实施例410叔丁基4-{[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基]氧}哌啶-1-羧酸酯 部分A2-(乙氧基甲基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-醇的合成公开在实施例2部分A-I中。进行实施例374部分A所述的一般方法，从2-(乙氧基甲基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-醇(6.0g，21.0mmol)开始。粗产物用快速色谱纯化(硅胶，用氯仿中的1-7％CMA梯度洗脱)，得到9.76g叔丁基4-{[2-(乙氧基甲基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基]氧}哌啶-1-羧酸酯，略微不纯的棕褐色半固体，用在下一步骤时未进一步纯化。
部分B将部分A的材料(9.7g，20.7mmol)和乙酸(7.36mL，31.0mmol)中的32％过乙酸在乙酸乙酯(69mL)中的溶液在50℃下加热3.5小时。15分钟内加入偏亚硫酸氢钠(4.92g，25.9mmol)在水(10mL)中的溶液。反应混合物在50℃搅拌30分钟。非连续加热，用50％氢氧化钠水溶液将反应调节到pH 10。混合物冷却到环境温度，转移至分液漏斗中。分离各层，水层用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。合并水层，用二氯甲烷反萃取。合并所有的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。粗产物在HORIZON HPFC系统上色谱纯化(硅胶，用氯仿中的10-22％CMA梯度洗脱)，得到4.5g叔丁基4-{[2-(乙氧基甲基)-5-氧化-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基]氧}哌啶-1-羧酸酯，橙色-白色固体。
部分C将三氯乙酰基异氰酸酯(1.22mL，10.2mmol)滴加到叔丁基4-{[2-(乙氧基甲基)-5-氧化-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基]氧}哌啶-1-羧酸酯(4.5g，9.29mmol)在二氯甲烷(90mL)中的室温搅拌溶液中。1.5小时后，加入氢氧化铵(4.5mL)，混合物搅拌1小时。将饱和碳酸钠水溶液(60mL)和水(20mL)加到混合物中。30分钟后，混合物转移至分液漏斗中，分离各层。水层用氯仿(2×100mL)萃取。合并有机层，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。粗产物在HORIZON HPFC系统上色谱纯化(硅胶，用氯仿中的1-25％CMA梯度洗脱)，然后用乙腈重结晶，得到2.3g叔丁基4-{[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基]氧}哌啶-1-羧酸酯，灰色固体，熔点179.5-181℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.55(d，J＝9.0Hz，1H)，7.42(d，J＝2.5Hz，1H)，7.16(dd，J＝9.0，2.6Hz，1H)，6.36(s，2H)，4.77(s，2H)，4.69-4.61(m，1H)，4.55-4.50(m，2H)，3.75-3.65(m，2H)，3.56(q，J＝7.0Hz，2H)，3.28-3.15(m，2H)，2.01-1.82(m，4H)，1.68-1.54(m，2H)，1.41(s，9H)，1.16(t，J＝7.0Hz，3H)，1.03(t，J＝7.4Hz，3H)；MS(ESI)m/z 484.5(M+H)+；分析计算值C26H37N5O4C，64.57；H，7.71；N，14.48。测量值C，64.33；H，7.91；N，14.52。
实施例4112-(乙氧基甲基)-8-(哌啶-4-基氧)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺 将叔丁基4-{[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基]氧}哌啶-1-羧酸酯(按实施例410所述制备，2.9g，6.0mmol)和4M乙醇盐酸(15mL)在乙醇(20mL)中的溶液加热回流2小时。溶液冷却到环境温度，减压浓缩到约17mL，形成固体。加入水以溶解固体，减压蒸发其余乙醇。用50％氢氧化钠水溶液将水溶液调节到约pH 13，然后用氯仿萃取。合并有机层，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。产物用乙腈重结晶，得到1.25g 2-(乙氧基甲基)-8-(哌啶-4-基氧)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色针状体，熔点176-178℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.54(d，J＝9.0Hz，1H)，7.39(d，J＝2.6Hz，1H)，7.11(dd，J＝9.0，2.6Hz，1H)，6.33(s，2H)，4.77(s，2H)，4.54-4.44(m，3H)，3.56(q，J＝7.0Hz，2H)，3.02-2.95(m，2H)，2.62-2.54(m，2H)，2.07-1.83(m，5H)，1.57-1.45(m，2H)，1.16(t，J＝7.0Hz，3H)，1.04(t，J＝7.4Hz，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ151.4，150.5，148.8，140.0，132.6，127.7，126.6，118.5，114.6，104.0，74.1，65.3，64.2，46.8，43.8，32.4，23.3，14.9，10.7；MS(ESI)m/z 384.2414(384.2400，计算值C21H29N5O2，M+H+)；分析计算值C21H29N5O2C，65.77；H，7.62；N，18.26。测量值C，65.55；H，7.60；N，18.17。
实施例4124-{[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基]氧}-N-异丙基哌啶-1-碳酰胺 将异丙基异氰酸酯(0.190mL，1.90mmol)滴加到2-(乙氧基甲基)-8-(哌啶-4-基氧)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(按实施例411所述制备，0.730g，1.90mmol)在二氯甲烷(15mL)中的室温溶液中。反应物用二氯甲烷稀释，剧烈搅拌。形成沉淀，过滤分离，得到0.743g 4-{[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基]氧}-N-异丙基哌啶-1-碳酰胺，白色固体，熔点236.5-239℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.55(d，J＝9.0Hz，1H)，7.42(d，J＝2.5Hz，1H)，7.15(dd，J＝9.0，2.5Hz，1H)，6.35(s，2H)，6.20(t，J＝7.6Hz，1H)，4.78(s，2H)，4.67-4.59(m，1H)，4.55-4.50(m，2H)，3.82-3.69(m，3H)，3.56(q，J＝7.0Hz，2H)，3.16-3.07(m，2H)，2.01-1.82(m，4H)，1.65-1.49(m，2H)，1.16(t，J＝7.0Hz，3H)，1.06(d，J＝6.6Hz，6H)，1.03(t，J＝7.4Hz，3H)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ156.7，151.3，150.6，148.9，140.2，132.6，127.7，126.6，118.4，114.7，104.6，73.0，65.3，64.2，46.7，41.7，40.9，30.5，23.2，22.9，14.9，10.8；MS(ESI)m/z 469.2936(469.2927，计算值C25H36N6O3，M+H+)；分析计算值C25H36N6O3C，64.08；H，7.74；N，17.93。测量值C，63.85；H，7.67；N，17.89。
实施例4132-(乙氧基甲基)-8-{[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]氧}-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺 一次性将甲烷磺酸酐(0.295g，1.69mmol)加到2-(乙氧基甲基)-8-(哌啶-4-基氧)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(按实施例411所述制备，0.650g，1.69mmol)在二氯甲烷(15mL)中的室温搅拌溶液中，形成白色沉淀。16小时后，加入2.0M碳酸钠水溶液，反应混合物搅拌45分钟。沉淀溶解，混合物转移至分液漏斗中，分离各层。水层用氯仿萃取。合并有机层，用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。通过在沸腾乙腈中研磨来纯化粗产物，过滤分离，得到0.650g 2-(乙氧基甲基)-8-{[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]氧}-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色结晶固体，熔点240-243.5℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.57(d，J＝9.0Hz，1H)，7.43(d，J＝2.5Hz，1H)，7.18(dd，J＝9.0，2.5Hz，1H)，6.38(s，2H)，4.78(s，2H)，4.70-4.61(m，1H)，4.55-4.50(m，2H)，3.56(q，J＝7.0Hz，2H)，3.44-3.36(m，2H)，3.20-3.12(m，2H)，2.92(s，3H)，2.10-2.00(m，2H)，1.95-1.79(m，4H)，1.16(t，J＝7.0Hz，3H)，1.03(t，J＝7.4Hz，3H)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ151.3，150.7，148.9，140.3，132.6，127.7，126.6，118.4，114.7，105.0，71.4，65.3，64.2，46.7，42.5，34.4，29.8，23.2，14.9，10.8；MS(ESI)m/z 462.2172(462.2175，计算值C22H31N5O4S，M+H+)；分析计算值C22H31N5O4S·0.15CHCl3C，55.49；H，6.55；N，14.61；Cl，3.33。测量值C，55.51；H，6.71；N，14.66；Cl，3.25。
实施例4142-(乙氧基甲基)-8-[(1-异丁酰基哌啶-4-基)氧]-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺 使用实施例413所述过程的变体。用异丁酰氯代替甲烷磺酸酐处理2-(乙氧基甲基)-8-(哌啶-4-基氧)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(按实施例411所述制备，0.650g，1.69mmol)。处理后，粗产物在HORIZON HPFC系统上色谱纯化(硅胶，用氯仿中的2-25％CMA梯度洗脱)，然后用乙腈重结晶，得到0.500g 2-(乙氧基甲基)-8-[(1-异丁酰基哌啶-4-基)氧]-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色固体，熔点177-179℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.56(d，J＝9.0Hz，1H)，7.44(d，J＝2.6Hz，1H)，7.17(dd，J＝9.1，2.6Hz，1H)，6.36(s，2H)，4.78(s，2H)，4.78-4.68(m，1H)，4.55-4.50(m，2H)，3.96-3.74(m，2H)，3.56(q，J＝7.0Hz，2H)，3.46-3.36(m，1H)，2.98-2.83(m，1H)，2.09-1.80(m，4H)，1.76-1.53(m，2H)，1.16(t，J＝7.0Hz，3H)，1.03(t，J＝7.4Hz，3H)，1.01(d，J＝6.7Hz，6H)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ174.1，151.2，150.6，148.9，140.2，132.6，127.7，126.6，118.3，114.6，104.8，72.6，65.3，64.2，46.7，41.9，38.3，31.3，30.3，28.9，23.2，19.4，14.9，10.7；MS(ESI)m/z 454.2819(454.2818，计算值C25H35N5O3，M+H+)；分析计算值C25H35N5O3C，66.20；H，7.78；N，15.44。测量值C，66.05；H，7.72；N，15.57。
实施例415叔丁基4-{[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]氧}哌啶-1-羧酸酯 部分A使2-(乙氧基甲基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-7-醇(3.00g，10.5mmol)和三苯基膦(3.43g，13.1mmol)在THF(105mL)中形成浆料，用冰/水浴冷却。加入叔丁基4-羟基哌啶-1-羧酸酯(2.64g，13.1mmol)，然后滴加偶氮二羧酸二异丙基酯(2.58mL，13.1mmol)。除去水浴，混合物在氮气中搅拌72小时。减压除去溶剂，残渣在HORIZON HPFC系统上色谱纯化(硅胶，用氯仿中的1-15％CMA梯度洗脱)，得到5.17g叔丁基4-{[2-(乙氧基甲基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]氧}哌啶-1-羧酸酯，白色结晶固体。
部分B向叔丁基4-{[2-(乙氧基甲基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]氧}哌啶-1-羧酸酯(5.17g，10.5mmol)在氯仿(100mL)中的搅拌溶液加入3-氯过氧化苯甲酸(3.62g，10.5mmol，50％纯度)。30分钟后，加入浓氢氧化铵(50mL)，混合物搅拌30分钟。分3次加入对甲苯磺酰氯(2.00g，10.5mmol)，混合物搅拌16小时。分离各层，有机馏份相继用5％碳酸氢钠水溶液，水和饱和氯化钠水溶液洗涤。有机馏份用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发。用乙腈重结晶，得到2.58g叔丁基4-{[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]氧}哌啶-1-羧酸酯，红棕褐色结晶固体，熔点194-195℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.90(d，J＝9.0Hz，1H)，7.11(d，J＝2.6Hz，1H)，6.95(dd，J＝9.0，2.6Hz，1H)，6.51(s，2H)，4.75(s，2H)，4.71-4.60(m，1H)，4.53-4.41(m，2H)，3.77-3.65(m，2H)，3.56(q，J＝7.0Hz，2H)，3.27-3.12(m，2H)，2.03-1.91(m，2H)，1.91-1.78(m，2H)，1.64-1.49(m，2H)，1.41(s，9H)，1.16(t，J＝7.0Hz，3H)，1.00(t，J＝7.4Hz，3H)；MS(ESI)m/z 484.3(M+H)+；分析计算值C26H37N5O4C，64.57；H，7.71；N，14.48。测量值C，64.36；H，7.66；N，14.65。
实施例4162-(乙氧基甲基)-7-(哌啶-4-基氧)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺 将叔丁基4-{[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]氧}哌啶-1-羧酸酯(2.45g，5.07mmol)加到4.0M乙醇盐酸(15mL)中，加热到65℃达1小时。除去热，反应冷却到环境温度。减压除去乙醇，固体残渣溶解在水(10mL)和饱和氯化钠水溶液(10mL)中。用50％氢氧化钠水溶液将溶液调节到pH 13，然后用氯仿萃取。有机馏份相继用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤和蒸发。用乙腈研磨，然后过滤，得到1.70g 2-(乙氧基甲基)-7-(哌啶-4-基氧)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，棕褐色固体，熔点202-204℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.89(d，J＝9.0Hz，1H)，7.07(d，J＝2.5Hz，1H)，6.92(dd，J＝9.0，2.5Hz，1H)，6.51(s，2H)，4.74(s，2H)，4.54-4.39(m，3H)，3.55(q，J＝7.0Hz，2H)，3.03-2.90(m，2H)，2.67-2.54(m，2H)，2.03-1.78(m，5H)，1.57-1.40(m，2H)，1.16(t，J＝7.0Hz，3H)，1.00(t，J＝7.3Hz，3H)；MS(ESI)m/z 384.2(M+H)+；分析计算值C21H29N5O2C，65.77；H，7.62；N，18.26。测量值C，65.61；H，7.62；N，18.23。
实施例4174-{[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]氧}-N-异丙基哌啶-1-碳酰胺 使2-(乙氧基甲基)-7-(哌啶-4-基氧)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(0.500g，1.3mmol)在二氯甲烷(13mL)中形成浆料。将异丙基异氰酸酯滴加到浆料中，反应搅拌16小时。反应在HORIZON HPFC系统上色谱纯化(硅胶，用氯仿中的2-22％CMA梯度洗脱)，然后用乙腈重结晶，得到0.430g 4-{[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]氧}-N-异丙基哌啶-1-碳酰胺，白色固体，熔点163-164.5℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.90(d，J＝9.0Hz，1H)，7.11(d，J＝2.6Hz，1H)，6.94(dd，J＝9.0，2.6Hz，1H)，6.52(s，2H)，6.19(d，J＝7.6Hz，1H)，4.75(s，2H)，4.58-4.52(m，1H)，4.52-4.41(m，2H)，3.84-3.66(m，3H)，3.55(q，J＝7.0Hz，2H)，3.18-3.04(m，2H)，2.02-1.77(m，4H)，1.62-1.44(m，2H)，1.16(t，J＝7.0Hz，3H)，1.06(d，J＝6.6Hz，6H)，1.00(t，J＝7.3Hz，3H)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ156.7，155.9，152.3，148.1，147.0，133.4，124.9，121.4，112.6，109.8，108.9，72.3，65.3，64.2，46.7，41.7，40.9，30.5，23.0，22.9，14.9，10.7；MS(APCI)m/z 469.3(M+H)+；分析计算值C25H36N6O3·0.4H2OC，63.11；H，7.80；N，17.66。测量值C，63.20；H，7.94；N，17.92。
实施例418-4221M三溴化硼在庚烷(400μL)中的溶液中加到下表中的原料(约25mg)在二氯甲烷(1mL)中的0℃搅拌溶液中。反应混合物在0℃搅拌30分钟，然后在室温搅拌过夜。将甲醇(1mL)和6M盐酸水溶液(250μL)加到每个反应容器中，随后旋转搅拌。通过真空离心除去挥发物。使用实施例376-386所述的方法纯化化合物。下表表明加到每个反应中的原料容器，得到的化合物的结构和分离出的三氟乙酸盐观察到的精确质量。
实施例418-422 实施例423-438将下表中的试剂(0.11mmol，1.1当量)加到试管中，试管中含有在N，N-二甲基乙酰胺(1mL)中的3-[4-氨基-7-(2-氨基乙氧基)-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丙烷-1，2-二醇二盐酸盐(45mg，0.1mmol，按实施例373所述制备)和N，N二异丙基乙基胺(0.071mL，0.40mmol)。盖上试管，在室温下摇动过夜，然后向每一试管中加入2滴水。通过真空离心除去溶剂。使用实施例376-386所述的方法纯化化合物。下表表明加到每个试管中的试剂，得到的化合物的结构和分离出的三氟乙酸盐观察到的精确质量。
实施例423-438

实施例439-459制备3-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-7-(哌啶-4-基氧)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丙烷-1，2-二醇二盐酸盐(实施例375按所述制备)的游离碱。将下表中的试剂(0.11mmol，1.1当量)加到试管中，试管中含有在N，N-二甲基乙酰胺(1mL)中的3-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-7-(哌啶-4-基氧)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丙烷-1，2-二醇(42mg，0.10mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.033mL，0.20mmol)。盖上试管，在室温下摇动过夜，然后向每一试管中加入2滴水。通过真空离心除去溶剂。使用实施例376-386所述的方法纯化化合物。下表表明加到每个试管中的试剂，得到的化合物的结构和分离出的三氟乙酸盐观察到的精确质量。
实施例439-459

实施例460-477制备3-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-7-(哌啶-4-基氧)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丙烷-1，2-二醇二盐酸盐(按实施例375所述制备)的游离碱。将下表中的醛或酮(0.125mmol，1.25当量)加到试管中，试管中含有在N，N-二甲基乙酰胺(1mL)中的3-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-7-(哌啶-4-基氧)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丙烷-1，2-二醇(42mg，0.10mmol)。盖住试管，并在室温摇动30分钟。硼烷-吡啶复合物(16μL，0.13mmol)加到每一试管中。盖上试管，在室温下摇动过夜，向每一试管中加入2滴水。通过真空离心除去溶剂。使用实施例376-386所述的方法纯化化合物。下表表明加到每一试管中的醛或酮，得到的化合物的结构和分离出的三氟乙酸盐观察到的精确质量。
实施例460-477

实施例478-503部分A将2-(乙氧基甲基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-醇(按实施例2部分A-I所述制备，3.00g，10.5mmol)，1-溴-3-氯丙烷(1.82g，11.6mmol)和碳酸铯(10.27g，31.53mmol)在DMF(50mL)中的混合物在50℃下加热8小时。反应混合物冷却到室温，搅拌过周末。浆料倒进氯化钠(200g)在水(800mL)中的溶液中。6小时后，形成沉淀，过滤分离。沉淀溶解在二氯甲烷中/氯仿中，用硫酸镁干燥，过滤。滤液用于下一步反应中。
部分B分次将mCPBA(60％纯，3.3g，11.5mmol)加到部分A的室温搅拌滤液中。反应混合物搅拌过夜。加入浓氢氧化铵，然后分次加入对甲苯磺酰氯(2.20g，11.5mmol)。2小时后，加入1％碳酸钠水溶液，混合物搅拌1小时。混合物转移至分液漏斗中，分离各层。有机相用1％碳酸钠水溶液(2×75mL)洗涤。合并水相，用二氯甲烷(1×100mL)萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。粗产物在HORIZON HPFC系统上色谱纯化(硅胶，用氯仿中的0-25％CMA梯度洗脱)，得到2.4g8-(3-氯丙氧基)-2-(乙氧基甲基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。
部分C将下表中的胺(0.15mmol，1.5当量)加到试管中，试管中含有在N，N-二甲基乙酰胺(1mL)中的8-(3-氯丙氧基)-2-(乙氧基甲基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(38mg，0.10mmol)和碳酸钾(55mg，0.40mmol)。盖上试管，在70℃下加热16小时，然后在85℃下加热6小时。反应混合物过滤后，通过真空离心除去溶剂。使用实施例376-386所述的方法纯化化合物。下表表明加到每一试管中的胺，得到的化合物的结构和分离出的三氟乙酸盐观察到的精确质量。
实施例478-503


实施例504-522部分A将4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-7-醇盐酸盐(使用实施例51部分A和B所述过程的变体制备，2.5g，7.4mmol)，1-氯-3-碘丙烷(1.7g，8.2mmol)和碳酸钾(3.1g，22mmol)在DMF(25mL)中的混合物搅拌过夜，加入三乙胺(2mL)，反应混合物加热到70℃达8小时。混合物冷却到室温，搅拌过夜。混合物倒进(500mL)水中，加入固体氢氧化钠调节混合物至pH 14。混合物用氯仿(300mL，然后3×75mL)萃取。弃去有机层，用10％盐酸水溶液将水层调节到pH 10。形成沉淀，过滤分离。固体进行初始反应条件，此时加入甲醇(25mL)。室温下3小时后，反应混合物在90℃下加热，加入碳酸钾(1g)和1-氯-3-溴丙烷(1mL)。3小时后，反应混合物冷却到室温，过滤，减压除去甲醇。溶液倒进水(300mL)中，加入氯化钠(200g)，30分钟内形成沉淀。1小时后，过滤沉淀，溶解在最少量氯仿中，在HORIZON HPFC系统上色谱纯化(硅胶，用氯仿中的0-15％CMA梯度洗脱)，得到900mg7-(3-氯丙氧基)-2-(乙氧基甲基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。
部分B将下表中的胺(0.2mmol，2.0当量)加到试管中，试管中含有在N，N二甲基乙酰胺(1mL)中的7-(3-氯丙氧基)-2-(乙氧基甲基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(38mg，0.10mmol)和碳酸钾(55mg，0.40mmol)。盖上试管，在90℃下加热10小时。反应混合物过滤后，通过真空离心除去溶剂。使用实施例376-386所述的方法纯化化合物。下表表明加到每一试管中的胺，得到的化合物的结构和分离出的三氟乙酸盐观察到的精确质量。
实施例504-522

实施例523-550部分A将甲氧基乙酰氯(7.0g，64.5mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液滴加到6-(苄氧基)-N4-丙基喹啉-3，4-二胺(按实施例2部分A-F所述制备，约58.7mmol)在二氯甲烷(300mL)中的室温搅拌溶液中。1小时后，减压除去溶剂，得到固体，溶解在乙醇(300mL)中。加入2％碳酸钾水溶液(100mL)后，反应加热回流30分钟，室温下搅拌过夜。减压浓缩反应混合物，然后在二氯甲烷(300mL)和2％碳酸钾水溶液(100mL)间分配。水层用二氯甲烷(3×100mL)萃取。合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。粗产物用色谱纯化(硅胶，相继用二氯甲烷中的4％然后7％甲醇洗脱)，得到18.2g黑色固体，用于下一步中。
部分B分次将mCPBA(60％纯，15.7g，54.8mmol)加到部分A的材料(18.0g，49.8mmol)在二氯甲烷(200mL)中的溶液中。反应完成后，加入2％碳酸钠水溶液，混合物剧烈搅拌。形成乳状液，加入氯仿和水。2小时后，混合物用氯仿萃取多次。合并有机层，用硫酸镁干燥和过滤。滤液用于下一步中。
部分C将三氯乙酰基异氰酸酯(6.5mL，54.8mmol)缓慢加到部分B的搅拌滤液中。4小时后，再加入异氰酸酯，溶液搅拌过夜。减压浓缩反应混合物，残渣溶解在二氯甲烷(400mL)中。加入浓氢氧化铵(20mL)，混合物在室温下搅拌1小时，加入2％碳酸钠水溶液(300mL)。混合物转移至分液漏斗中，分离各层。水层(乳状液)用氯仿萃取多次。合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩，得到深棕色固体，用于下一步中。
部分D使部分C的材料和10％钯炭在乙醇/甲醇(600mL)中的混合物在Parr装置上于30psi(2.1×105Pa)下氢化72小时。过滤反应混合物，减压浓缩滤液。得到的固体用2％碳酸钠水溶液(300mL)处理，加入浓盐酸调节到pH 1。大部分固体溶解后，用碳酸钠将溶液的pH调节到pH 7，形成沉淀。混合物搅拌过夜。过滤分离固体，用在下一步中时未纯化。
部分E使部分D的材料(2.5g，8.7mmol)，1-溴-3-氯丙烷(0.94mL，9.6mmol)和碳酸铯(5.7g，17.4mmol)在DMF(50mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。再加入碳酸铯(1当量)，混合物加热到50℃过夜。混合物冷却到室温，倒进氯化钠(250g)在水(800mL)中的溶液中。20分钟后，形成深色沉淀，过滤分离。固体溶解在氯仿中，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。粗产物在HORIZON HPFC系统上色谱纯化(硅胶，用二氯甲烷中的20％甲醇溶液在二氯甲烷中的0-30％溶液梯度洗脱)，得到1.18g8-(3-氯丙氧基)-2-(甲氧基甲基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，含有一些杂质。
部分F将下表中的胺(0.15mmol，1.5当量)加到试管中，试管中含有在N，N-二甲基乙酰胺(1mL)中的8-(3-氯丙氧基)-2-(甲氧基甲基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(36mg，0.10mmol)和碳酸钾(55mg，0.40mmol)。盖上试管，在90℃上加热16小时。反应混合物过滤后，通过真空离心除去溶剂。使用实施例376-386所述的方法纯化化合物。下表表明加到每一试管中的胺，得到的化合物的结构和分离出的三氟乙酸盐观察到的精确质量。
实施例523-550



实施例551叔丁基2-{[4-氨基-2-乙基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]氧}乙基氨基甲酸酯 部分A将氢氧化铵(1L)加到四氢-2H-吡喃-4-羧酸甲酯(20mL，150mmol)在甲醇(500mL)中的溶液中，反应在环境温度下搅拌过夜。再加入氢氧化铵(500mL)，反应搅拌4天。减压除去甲醇。将固体氯化钠加到水层中，用氯仿(3×150mL)萃取。合并的萃取物用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到11.4g四氢-2H-吡喃-4-碳酰胺，白色固体。
部分B
将四氢-2H-吡喃-4-碳酰胺(11.4g，88.3mmol)在THF(441mL)中的溶液冷却到0℃。在10分钟内分6次加入氢化铝锂(10.0g，265mmol)。在每两次加入间用氮气冲洗反应烧瓶。当反应混合物不再鼓泡时，加热回流6小时。然后反应冷却到0℃，滴加乙酸乙酯，直到鼓泡停止。然后滴加甲醇，直到鼓泡停止。相继加入水(10mL)，15％氢氧化钠水溶液(10mL)和水(30mL)。倾析出有机馏份，残余灰色固体，用氯仿洗涤。合并的有机馏份用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到四氢-2H-吡喃-4-基甲基胺。
部分C使7-(苄氧基)-3-硝基喹啉基-4-醇(12.3g，41.6mmol)在DMF(83mL)中形成浆料。一次性加入三氯氧磷(4.2mL，45mmol)，混合物在100℃下加热5分钟。溶液冷却到40℃，倒进冰水中(总体积400mL)，得到棕褐色沉淀。过滤沉淀，用水洗涤。干燥后，固体溶解在二氯甲烷中，分离残余水。有机馏份用无水硫酸钠和无水硫酸镁(约50/50的混合物)干燥。将有机馏份过滤到反应烧瓶中(含有7-(苄氧基)-3-氯-4-硝基喹啉的有机物总体积约425mL)。烧瓶冷却到8℃，加入三乙胺(11.6mL，83.0mmol)。将(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基胺(6.0g，52mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液滴加到混合物中。除去冷却浴，反应搅拌16小时。加入水(200mL)，然后搅拌30分钟。分离各层，有机馏份相继用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。用2-丙醇重结晶，得到14.1g 7-(苄氧基)-3-硝基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)喹啉-4-胺，黄色粉末。
部分D将7-(苄氧基)-3-硝基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)喹啉-4-胺(14.1g，35.6mmol)和5％铂炭(2.0g)加到Parr容器中。固体用乙腈(200mL)覆盖，并置于氢化器上。容器脱气三次，然后充入50psi(3.4×105Pa)氢，摇动3小时，根据需要补充氢。6小时后，用CELITE过滤剂过滤除去催化剂。CELITE用乙腈洗涤，直到滤液透明(～300mL)。溶剂减压蒸发至1/2体积，冷却到8℃。3分钟内将丙酰氯(3.15mL，35.6mmol)滴加到溶液中。除去冷却浴，反应搅拌16小时。过滤得到的沉淀，用乙腈洗涤。真空干燥1小时，得到14.2g N-{7-(苄氧基)-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]喹啉-3-基}丙酰胺二盐酸盐，棕褐色固体。
部分E使N-{7-(苄氧基)-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]喹啉-3-基}丙酰胺二盐酸盐(14.2g，31.1mmol)在乙醇(150mL)中形成浆料，用水(50mL)稀释。加入碳酸钾(12.3g，89mmol)在水(15mL)中的溶液，搅拌反应物，直到溶解(～30分钟)。反应加热到60℃达16小时。减压蒸发乙醇，残余水用二氯甲烷萃取。有机馏份相继用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。用乙腈重结晶，得到8.4g 7-(苄氧基)-2-乙基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，棕褐色粉末。
部分F将7-(苄氧基)-2-乙基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(8.3g，20.7mmol)加到含有用乙腈润湿的10％钯炭(1.5g)的Parr容器中。加入甲醇(160mL)，容器置于氢化器上。容器脱气三次，充入50psi(3.4×105Pa)氢。容器摇动16小时，根据需要补充氢。用玻璃纤维滤纸过滤除去催化剂。催化剂用3∶1的氯仿/甲醇洗涤。合并滤液。减压蒸发，得到6.1g 2-乙基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-7-醇，灰色固体。
部分G使用实施例390部分A所述的一般方法制备材料。使用叔丁基2-碘乙基氨基甲酸酯(24小时内加入5.26g，19.4mmol，72小时后加入1g，3.70mmol)代替叔丁基3-碘丙基氨基甲酸酯。在HORIZON HPFC系统上色谱纯化(用氯仿中的2-25％CMA梯度洗脱)，然后用乙腈重结晶，得到2.34g叔丁基2-{[2-乙基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]氧}乙基氨基甲酸酯，白色片状。
部分H使叔丁基2-{[2-乙基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]氧}乙基氨基甲酸酯(2.3g，5.06mmol)在乙酸乙酯(20mL)中形成浆料。一次性加入乙酸(1.06mL，5.06mmol)中的32％过乙酸，反应加热到50℃达2小时。再加入0.250mL(1.19mmol)过乙酸溶液，反应搅拌1小时。3分钟内加入偏亚硫酸氢钠(1.2g，6.33mmol)在水(2.5mL)中的溶液，反应搅拌30分钟。除去热，用饱和碳酸钠水溶液(～10mL)调节反应至pH 10。在冰浴中冷却乳状浆料，然后过滤。固体用水洗涤，干燥1小时。分离出约2.0g叔丁基2-{[2-乙基-5-氧化-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]氧}乙基氨基甲酸酯，白色固体，仍含有水。
部分I使叔丁基2-{[2-乙基-5-氧化-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]氧}乙基氨基甲酸酯(上面所述润湿的)在二氯甲烷(25mL)和氢氧化铵(25mL)中形成浆料。一次性加入对甲苯磺酰氯(0.810g，4.25mmol)，反应搅拌16小时。分离各层，水性馏份用二氯甲烷萃取。合并的有机馏份用水洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤。有机馏份用无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。材料在HORIZON HPFC系统上色谱纯化(硅胶，用氯仿中的2-20％CMA梯度洗脱)，得到1.8g叔丁基2-[4-氨基-2-乙基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]氧}乙基氨基甲酸酯，白色泡沫。用乙腈重结晶小部分，得到分析样品，白色固体，熔点200-201℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.92(d，J＝9.1Hz，1H)，7.05(d，J＝2.7Hz，1H)，7.02(t，J＝5.3Hz，1H)，6.90(dd，J＝9.0，2.6Hz，1H)，6.38(s，2H)，4.39-4.36(m，2H)，4.04(t，J＝5.8Hz，2H)，3.84-3.79(m，2H)，3.34(q，J＝5.7Hz，2H)，3.21-3.08(m，2H)，2.91(q，J＝7.4Hz，2H)，2.14-1.97(m，1H)，1.54-1.36(m，4H)，1.39(s，9H)，1.36(t，J＝7.4Hz，3H)；13C NMR NMR(125MHz，DMSO-d6)δ155.0，155.7，153.7，152.0，146.6，132.9，125.1，121.2，111.5，109.1，108.2，77.7，66.6，66.2，49.6，35.7，29.6，28.2，20.1，12.1；MS(APCI)m/z 470.3(M+H)+；分析计算值C25H35N5O4C，63.95；H，7.51；N，14.91。测量值C，63.80；H，7.54；N，15.06。
实施例5527-(2-氨基乙氧基)-2-乙基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺二盐酸盐 将叔丁基2-{[4-氨基-2-乙基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]氧}乙基氨基甲酸酯(1.8g，3.83mmol)加到4.0M乙醇盐酸(13mL)中，反应加热到65℃达1小时。20分钟后乳状浆料固化。加入乙醇(10mL)使固体松散。1小时后，除去热，反应冷却到环境温度。过滤得到1.3g 7-(2-氨基乙氧基)-2-乙基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉4-胺二盐酸盐，白色固体，熔点238℃，分解。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ14.24(s，1H)，8.75(br s，2H)，8.43(br s，3H)，8.20(d，J＝9.2Hz，1H)，7.36(d，J＝2.5Hz，1H)，7.26(dd，J＝9.1，2.4Hz，1H)，4.50-4.47(m，2H)，4.36(t，J＝4.9Hz，2H)，3.85-3.81(m，2H)，3.36-3.23(m，2H)，3.22-3.07(m，2H)，2.99(q，J＝7.4Hz，2H)，2.13-1.94(m，1H)，1.59-1.40(m，4H)，1.40(t，J＝7.4Hz，3H)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ158.3，157.4，148.9，135.5，135.3，123.5，122.9，114.0，106.9，102.1，66.5，64.7，49.9，38.1，35.6，29.4，20.2，11.6；MS(ESI)m/z 370.2(M+H)+。
实施例5532-乙基-7-(2-吗啉-4-基-2-氧乙氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺 部分A将mCPBA(2.0g，60％，6.97mmol)加到7-苄氧基-2-乙基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(2.8g，6.97mmol)在氯仿(50mL)中的溶液中。30分钟后，再加入1当量的mCPBA，反应混合物再搅拌1小时。加入氢氧化铵(20mL)，反应混合物搅拌10分钟。一次性加入对甲苯磺酰氯(1.33g，6.97mmol)，反应混合物搅拌16小时。分离各层，水层用二氯甲烷萃取(2×100mL)。合并有机相，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，然后减压浓缩。残渣在HORIZON HPFC系统上色谱纯化(40+M柱，用氯仿中的2～25％CMA梯度洗脱)。残渣与乙腈混合，静置过夜。过滤分离固体，用乙腈漂洗，得到1.96g 7-苄氧基-2-乙基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，棕褐色固体。
部分B7-苄氧基-2-乙基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(1.76g，4.23mmol)，钯炭(1g)和乙醇(50mL)的混合物在氢压力(50psi，3.4×105Pa)下在Parr装置上摇动过夜。反应混合物用二氯甲烷(75mL)稀释，然后用一层CELITE过滤剂过滤。滤饼用在氯仿(400mL)中的25％甲醇漂洗。合并的滤液减压浓缩，得到白色固体。材料在甲醇中形成浆料，过滤分离，真空干燥，得到0.98g 4-氨基-2-乙基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-7-醇。
部分C将4-氨基-2-乙基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-7-醇(500mg，1.53mmol)，2-溴-1-(吗啉-4-基)乙酮(351mg，1.69mmol)，碳酸铯(1.5g，4.59mmol)和无水DMF的混合物在70℃下加热过夜。冷却反应混合物，倒进水(350mL)中，然后用二氯甲烷(2×100mL)萃取。合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩。残渣溶解在二氯甲烷中，过滤。滤液在HORIZON HPFC系统上色谱纯化(用二氯甲烷中的0～8％甲醇梯度洗脱)。产物用乙腈重结晶，得到362mg 2-乙基-7-(2-吗啉-4-基-2-氧乙氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色粉末，熔点245-247℃。
分析计算值C24H31N5O4C，63.56；H，6.89；N，15.44。测量值C，63.20；H，6.78；N，15.31。
实施例5542-甲氧基甲基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺 部分A碳酸铯(5.7g，17.4mmol，2eq)加到按实施例523-550部分A-D所述制备的8-羟基-2-甲氧基甲基-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(2.5g，8.7mmol，1eq)，1-溴-3-氯丙烷(0.94mL，9.6mmol，1.1eq)和50mL N，N-二甲基甲酰胺(DMF)的混合物中。反应混合物搅拌过夜。HPLC分析表明，反应不完全。再加入碳酸铯(2.85g)到反应混合物中，混合物加热到50℃过夜。HPLC分析表明，反应完全，反应混合物倒进盐水溶液(250g氯化钠在800mL去离子水中)中。20分钟后，沉淀出深棕色/黑色材料，过滤。固体材料溶解在氯仿中，用硫酸镁干燥，在HORIZON HPFC系统上色谱纯化(用二氯甲烷中的甲醇/二氯甲烷(20∶80)梯度洗脱，从0∶100至30∶70)。合并的馏份浓缩，溶解在二氯甲烷和甲醇中，并减压浓缩，得到1.18g 8-(3-氯丙氧基)-2-甲氧基甲基-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。
部分B将碳酸钾(530mg，3.84mmol)，吗啉(92mg，1.06mmol)和8-(3-氯丙氧基)-2-甲氧基甲基-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(350mg，0.96mmol)加到15mL DMF中，加热到50℃达18小时。LC/MS分析表明存在两个峰，反应混合物冷却，倒进500mL去离子水中。3小时后，没有观察到沉淀。将氯化钠(250g)加到混合物中，混合物剧烈搅拌过夜。过滤收集沉淀，溶解在二氯甲烷中，在HORIZON HPFC系统上色谱纯化(用二氯甲烷中的甲醇/二氯甲烷(20∶80)梯度洗脱，从0∶100至40∶60)。减压浓缩得到的材料，用乙腈结晶，高真空下干燥，得到36mg 2-甲氧基甲基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，棕褐色晶体，熔点193-196℃。
分析计算值C22H31N5O3C，63.90；H，7.56；N，16.94。测量值C，63.58；H，7.76；N，17.28。
实施例5553-{[4-氨基-2-(甲氧基甲基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基]氧}丙基吗啉-4-羧酸酯 实施例554色谱纯化后，分离出第二种产物；分离出92mg 3-{[4-氨基-2-(甲氧基甲基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基]氧}丙基吗啉-4-羧酸酯，浅黄色晶体，熔点173-174℃。
分析计算值C23H31N5O5C，60.38；H，6.83；N，15.31。测量值C，60.12；H，7.09；N，15.44。
实施例5562-(甲氧基甲基)-8-(2-氧-2-硫代吗啉-4-基乙氧基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺 将碳酸铯(1.7g，5.22mmol，3eq)加到4-(溴乙酰基)硫代吗啉(468mg，2.09mmol，1.2eq，根据实施例30部分C所述方法制备)和8-羟基-2-甲氧基甲基-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(500mg，1.74mmol，1.0eq)在20mL DMF的混合物中。反应混合物加热到70℃，并保持14小时。然后反应混合物冷却到环境温度，过滤，用50mL二氯甲烷稀释，减压浓缩，过滤，得到粗材料。粗材料在HORIZON HPFC系统上色谱纯化(用二氯甲烷中的甲醇/二氯甲烷(20∶80)梯度洗脱，从0∶100至40∶60)，减压浓缩，用乙腈结晶，得到231mg 2-(甲氧基甲基)-8-(2-氧-2-硫代吗啉-4-基乙氧基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色固体，熔点214-216℃。
分析计算值C21H27N5O3SC，58.72；H，6.34；N，16.30。测量值C，58.60；H，6.48；N，16.41。
实施例5572-(甲氧基甲基)-8-(2-吗啉-4-基-2-氧乙氧基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
将碳酸铯(1.7g，5.25mmol，3eq)加到2-溴-1-吗啉-4-基-乙酮(400mg，1.92mmol，1.1eq)，8-羟基-2-甲氧基甲基-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(500mg，1.75mmol，1.0eq)和无水DMF的混合物中。反应混合物加热到70℃，并保持过夜。然后反应混合物冷却到环境温度，过滤，并减压浓缩，得到深色油。深色油溶解在二氯甲烷中，过滤，在HORIZON HPFC系统上色谱纯化(用二氯甲烷中的甲醇/二氯甲烷(20∶80)梯度洗脱，从0∶100至40∶60)，用乙腈结晶，得到356mg 2-(甲氧基甲基)-8-(2-吗啉-4-基-2-氧乙氧基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色粉末，熔点201-204℃。
分析计算值C21H27N5O4C，61.00；H，6.58；N，16.94。测量值C，60.82；H，6.51；N，16.86。
实施例5582-甲氧基甲基-8-(1-甲基哌啶-3-基甲氧基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺 将碳酸钾(1.48g，10.75mmol)，3-氯甲基-1-甲基-哌啶盐酸盐(483mg，2.62mmol)，碘化钠(100mg，0.66mmol)和8-羟基-2-甲氧基甲基-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(500mg，1.75mmol)在丙酮中混合，加热回流过夜。没有检测到目标产物，过滤反应混合物。减压浓缩滤液，溶解在DMF中，在90℃下加热过夜。然后反应混合物冷却到环境温度，过滤，并减压浓缩，得到深色油。油溶解在二氯甲烷中，过滤，在HORIZON HPFC系统上色谱纯化(用0∶100～35∶65的CMA∶氯仿梯度洗脱)，用乙腈结晶，得到160mg 2-甲氧基甲基-8-(1-甲基-哌啶-3-基-甲氧基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，棕褐色粉末，熔点194-196℃。
分析计算值C22H31N5O2C，66.47；H，7.86；N，17.62。测量值C，66.27；H，8.15；N，17.74。
实施例5592-甲氧基甲基-8-(2-哌啶-1-基乙氧基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺 将碳酸钾(1.48g，10.75mmol)，N-(2-氯乙基)-哌啶盐酸盐(483mg，2.62mmol)，碘化钠(100mg，0.66mmol)和8-羟基-2-甲氧基甲基-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(500mg，1.75mmol)在丙酮中混合，形成浆料，加热回流过夜。反应混合物冷却到环境温度，过滤。滤饼用丙酮洗涤，合并的滤液减压浓缩，得到固体。固体材料溶解在二氯甲烷中，在HORIZON HPFC系统上色谱纯化(用0∶100～40∶60的CMA∶氯仿梯度洗脱)。减压浓缩得到的材料，用乙腈结晶，得到175mg 2-甲氧基甲基-8-(2-哌啶-1-基乙氧基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，棕褐色晶体，熔点160-162℃。
分析计算值C22H31N5O2·0.33CH3CN·0.33H2OC，65.18；H，7.90；N，17.82。测量值C，65.18；H，8.05；N，18.10。
实施例5607-[(1-乙酰基哌啶-4-基)氧]-2-(乙氧基甲基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
使2-(乙氧基甲基)-7-(哌啶4-基氧)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(0.500g，1.3mmol)在二氯甲烷(13mL)中形成浆料。将乙酸酐(0.122mL，1.3mmol)滴加到浆料中，将混合物搅拌36小时。加入饱和碳酸钠水溶液(5mL)，反应搅拌1小时。分离各层，有机馏份在HORIZON HPFC系统上色谱纯化(硅胶，用氯仿中的1-22％CMA梯度洗脱)。得到的无定形固体用沸腾乙腈研磨。过滤，得到0.270g 7-[(1-乙酰基哌啶-4-基)氧]-2-(乙氧基甲基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色固体，熔点178-179.5℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.91(d，J＝9.0Hz，1H)，7.13(d，J＝2.6Hz，1H)，6.96(dd，J＝9.0，2.6Hz，1H)，6.52(s，2H)，4.75(s，2H)，4.75-4.66(m，1H)，4.52-4.41(m，2H)，3.98-3.82(m，1H)，3.78-3.64(m，1H)，3.55(q，J＝7.0Hz，2H)，3.44-3.16(m，2H)，2.09-1.77(m，4H)，2.03(s，3H)，1.74-1.45(m，2H)，1.16(t，J＝7.0Hz，3H)，1.00(t，J＝7.3Hz，3H)；MS(APCI)426.2(M+H)+；分析计算值C23H31N5O3C，64.92；H，7.34；N，16.46。测量值C，64.76；H，7.64；N，16.60。
实施例5612-(乙氧基甲基)-7-{[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]氧}-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
进行实施例560所述的一般方法，使用甲烷磺酰氯(0.100mL，1.3mmol)代替乙酸酐。反应时间降至2小时。用乙腈过滤，得到0.381g2-(乙氧基甲基)-7-{[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]氧}-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，浅黄色固体，熔点215-217℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.92(d，J＝9.0Hz，1H)，7.13(d，J＝2.5Hz，1H)，6.97(dd，J＝9.0，2.5Hz，1H)，6.53(s，2H)，4.75(s，2H)，4.72-4.62(m，1H)，4.53-4.41(m，2H)，3.55(q，J＝7.0Hz，2H)，3.46-3.32(m，2H)，3.23-3.08(m，2H)，2.92(s，3H)，2.14-1.99(m，2H)，1.94-1.71(m，4H)，1.16(t，J＝7.0Hz，3H)，1.00(t，J＝7.4Hz，3H)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ155.7，152.3，148.1，147.0，133.3，125.0，121.5，112.5，110.0，109.0，70.7，65.3，64.2，46.7，42.6，34.4，29.8，23.0，14.9，10.7；MS(APCI)m/z 462.3(M+H)+；分析计算值C22H31N5O4SC，57.25；H，6.77；N，15.17；％S，6.95。测量值C，57.14；H，7.04；N，15.48；％S，6.77。
实施例562叔丁基2-{[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]氧}乙基氨基甲酸酯 使用实施例2部分A-I所述方法的变体制备2-(乙氧基甲基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-7-醇，分别使用3-苄氧基苯胺和1-氨基-2-甲基丙-2-醇代替4-苄氧基苯胺和丙基胺。
部分A
使2-(乙氧基甲基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-7-醇(4.0g，12.7mmol)和碳酸铯(6.20g，19.0mmol)在DMF(100mL)中形成浆料。加入叔丁基2-碘乙基氨基甲酸酯(4.12g，15.2mmol)在DMF(27mL)中的溶液，混合物在氮气下加热到65℃。15小时后，减压除去DMF。残渣溶解在二氯甲烷中，用水反复洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发。残渣在HORIZON HPFC系统上色谱纯化(硅胶，氯仿中的2-30％CMA)，蒸发溶剂后得到2.9g叔丁基2-{[2-(乙氧基甲基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]氧}乙基氨基甲酸酯，棕褐色泡沫。
部分B将叔丁基2-{[2-(乙氧基甲基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]氧}乙基氨基甲酸酯(2.9g，6.32mmol)溶解在乙酸乙酯(25mL)中。将乙酸(1.99mL，9.48mmol)中的32％过乙酸加到溶液中，混合物加热到50℃达2小时。再加入0.5mL过乙酸溶液(2.37mmol)，反应搅拌1小时。分两次加入偏亚硫酸氢钠在水(1.5g，3.0mL)中的溶液，反应混合物搅拌10分钟。除去热，用饱和碳酸钠水溶液(～15mL)将溶液调节到pH≈10。过滤得到的沉淀，用乙酸乙酯(10mL)和水(10mL)洗涤，真空干燥，得到2.8g叔丁基2-{[2-(乙氧基甲基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]氧}乙基氨基甲酸酯，白色纸状固体，含有一些水。
部分C将叔丁基2-{[2-(乙氧基甲基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]氧}乙基氨基甲酸酯(2.8g，5.05mmol)溶解在二氯甲烷中(35mL)和氢氧化铵(25mL)中。一次性加入对甲苯磺酰氯(0.962g，5.05mmol)，反应搅拌16小时。分离各层，水性馏份用二氯甲烷萃取。合并有机相，减压蒸发。残渣在HORIZON HPFC系统上色谱纯化(硅胶，氯仿中的2-25％CMA梯度洗脱)，得到1.95g叔丁基2-{[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]氧}乙基氨基甲酸酯，白色晶体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.16(d，J＝9.1Hz，1H)，7.06-6.98(m，1H)，7.02(d，J＝2.6Hz，1H)，6.84(dd，J＝9.0，2.6Hz，1H)，6.49(s，2H)，5.01-4.73(m，1H)，4.86(s，2H)，4.61(br s，2H)，4.04(t，J＝5.8Hz，2H)，3.50(q，J＝7.0Hz，2H)，3.39-3.27(m，2H)，1.39(s，9H)，1.16(br s，6H)，1.13(t，J＝7.0Hz，3H)；MS(ESI)m/z 474.3(M+H)+。
实施例563叔丁基4-{[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]氧}哌啶-1-羧酸酯 部分A使2-(乙氧基甲基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-7-醇(3.31g，10.5mmol)，三苯基膦(3.43g，13.1mmol)和叔丁基4-羟基哌啶-1-羧酸酯(2.64g，13.1mmol)在THF(105mL)中形成浆料，用冰/水浴冷却。滴加偶氮二羧酸二异丙基酯(2.58mL，13.1mmol)。除去冷却浴，反应搅拌16小时。减压除去溶剂，残渣在HORIZON HPFC系统上色谱纯化(硅胶，用氯仿中的1-28％CMA梯度洗脱)，得到3.32g叔丁基4-{[2-(乙氧基甲基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]氧}哌啶-1-羧酸酯，棕褐色泡沫。
部分B向叔丁基4-{[2-(乙氧基甲基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]氧}哌啶-1-羧酸酯(3.32g，6.66mmol)在氯仿(70mL)中的搅拌溶液中加入3-氯过氧化苯甲酸(2.29g，6.66mmol，50％纯度)。30分钟后，加入浓氢氧化铵(35mL)，反应搅拌15分钟。一次性加入对甲苯磺酰氯(1.27g，6.66mmol)，继续搅拌16小时。分离各层，有机馏份用水、然后用饱和氯化钠水溶液洗涤。减压蒸发有机馏份，残渣在HORIZON HPFC系统上色谱纯化(硅胶，用氯仿中的2-28％CMA梯度洗脱)，然后用乙腈重结晶，得到0.630g叔丁基4-{[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]氧}哌啶-1-羧酸酯，棕褐色结晶固体，熔点214-215℃，分解。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.16(d，J＝9.1Hz，1H)，7.07(d，J＝2.6Hz，1H)，6.86(dd，J＝9.1，2.6Hz，1H)，6.48(s，2H)，5.04-4.74(m，1H)，4.86(s，2H)，4.70-4.53(m，3H)，3.79-3.64(m，2H)，3.50(q，J＝7.0Hz，2H)，3.28-3.12(m，2H)，2.04-1.88(m，2H)，1.67-1.47(m，2H)，1.41(s，9H)，1.16(br s，6H)，1.13(t，J＝7.0Hz，3H)；MS(ESI)m/z 514.4(M+H)+；分析计算值C27H39N5O5C，63.14；H，7.65；N，13.63。测量值C，62.79；H，7.77；N，13.41。
实施例5641-[4-氨基-7-(1，3-二氧戊环-2-基甲氧基)-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇 根据实施例2部分A-H所述方法的变体制备[7-苄氧基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇，分别使用3-苄氧基苯胺，1-氨基-2-甲基丙-2-醇和3-甲氧基丙酰氯代替4-苄氧基苯胺，丙基胺和乙氧基乙酰氯。使用实施例1部分H～J所述的一般方法，使[7-苄氧基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇转化成4-氨基-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-7-醇。将4-氨基-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-7-醇(375mg，1.13mmol)，2-溴甲基-1，3-二氧戊环(208mg，1.24mmol)和碳酸钾(312mg，2.26mmol)在DMF(15mL)中的混合物在70℃下加热过夜。温度升至130℃，于3天内再加入2-溴甲基-1，3-二氧戊环和碳酸钾。反应混合物冷却到室温，过滤除去固体。减压浓缩滤液，残渣在二氯甲烷中形成浆料。再次过滤除去固体，减压浓缩滤液。在HORIZON HPFC系统上色谱纯化(硅胶，用二氯甲烷中的0-35％甲醇/二氯甲烷(20∶80)梯度洗脱)，然后用乙腈重结晶，得到20mg 1-[4-氨基-7-(1，3-二氧戊环-2-基甲氧基)-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇，白色晶体，熔点131.0-136.0℃。
MS(APCI)m/z 417(M+H)+；分析计算值C21H28N4O5·0.58H2OC，59.08；H，6.89；N，13.12。测量值C，59.08；H，7.00；N，13.18。
实施例5658-[2-(1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)-2-氧乙氧基]-2-(乙氧基甲基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺 部分A2-(乙氧基甲基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-醇的合成公开在实施例2部分A-I中。将2-(乙氧基甲基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-醇(1.0g，3.5mmol)，4-(溴乙酰基)硫代吗啉(941mg，4.2mmol，根据实施例30部分C所述方法从硫代吗啉制备)和碳酸铯(3.4g，10.5mmol)在DMF中的混合物在70℃下加热6小时，然后在50℃下加热过夜。反应冷却到室温，过滤除去固体。减压浓缩滤液，残渣用二氯甲烷处理。过滤除去更多固体。滤液用于下一步中。
部分B部分A的滤液用二氯甲烷(400mL)稀释。分次将mCPBA(60％纯，3.50g，12.3mmol)加到搅拌溶液中。5小时后，分两次加入浓氢氧化铵(200mL)。混合物剧烈搅拌，10分钟内加入对甲苯磺酰氯(805mg，4.2mmol)。1小时后，混合物转移至分液漏斗中，分离各层。有机层用1％碳酸钠水溶液(2×100mL)洗涤。合并水层，用氯仿(6×100mL)萃取。合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。粗产物在HORIZONHPFC系统上色谱纯化(硅胶，用氯仿中的0-35％CMA梯度洗脱)，然后用乙腈重结晶，得到80mg 8-[2-(1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)-2-氧乙氧基]-2-(乙氧基甲基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色固体，熔点223.0-225.0℃。
MS(APCI)m/z 476(M+H)+；分析计算值C22H29N5O5SC，55.56；H，6.15；N，14.73。测量值C，55.45；H，6.14；N，15.08。
实施例5662-(乙氧基甲基)-8-(2-吗啉-4-基-2-氧乙氧基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺 部分A在20分钟内分次将mCPBA(60％纯，27.5g，95.9mmol)加到8-苄氧基-2-(乙氧基甲基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(30.0g，79.9mmol，实施例2部分A～H中制备)在二氯甲烷(400mL)中的溶液中。反应搅拌2小时后，用1％碳酸钠水溶液(3×100mL)洗涤。合并的水洗涤物用氯仿(200mL)萃取，合并有机馏份，用硫酸镁干燥，过滤。将三氯乙酰基异氰酸酯(18.0g，95.9mmol)滴加到滤液，然后反应在环境温度下搅拌过夜。缓慢加入浓氢氧化铵(100mL)，混合物在环境温度下搅拌30分钟。分离有机层，用1％碳酸钠水溶液(2×100mL)洗涤。合并的水性馏份用氯仿(3×75mL)萃取。合并有机馏份，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩，得到深色半固体。粗产物在硅胶上纯化(1kg，相继用氯仿中的2％甲醇和氯仿中的5％甲醇洗脱)，得到22g 8-苄氧基-2-(乙氧基甲基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色固体。
部分B将8-苄氧基-2-(乙氧基甲基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(22.0g，56.3mmol)和10％钯炭(7.5g)在50∶50乙醇/甲醇(300mL)中的分散液在Parr装置上于50psi(3.4×105Pa)氢压力下摇动3天。过滤反应混合物，除去催化剂，用热乙醇/甲醇(3L)洗涤。减压浓缩滤液。得到的固体用甲醇研磨，过滤分离，得到10.4g 4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-醇，白色固体。
部分C将碳酸铯(1.62g，5.00mmol)加到2-溴-1-吗啉-4-基-乙酮(414mg，1.99mmol)，4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-醇(500mg，1.66mmol)和无水DMF(20mL)的溶液中。反应混合物在75℃下加热过夜，冷却，倒进去离子水(300mL)中。得到的混合物搅拌30分钟，然后用氯仿(3×100mL)萃取。合并的有机馏份用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。得到的固体在HORIZON HPFC系统上色谱纯化(硅胶柱，用二氯甲烷中的0-35％甲醇/二氯甲烷(10∶90)梯度洗脱)。得到的固体用乙腈重结晶，得到333mg 2-(乙氧基甲基)-8-(2-吗啉-4-基-2-氧乙氧基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色固体，熔点196-197℃。
分析计算值C22H29N5O4C，61.81；H，6.84；N，16.38。测量值C，61.72；H，6.86；N，16.62。
实施例5672-(甲氧基甲基)-8-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基]-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺 将碳酸钾(1.48g，10.75mmol)，2-(2-氯乙基)-1-甲基吡咯烷盐酸盐(483mg，2.62mmol)，碘化钠(100mg，0.66mmol)和8-羟基-2-甲氧基甲基-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(500mg，1.75mmol)在丙酮中混合，加热回流过夜。再加入2-(2-氯乙基)-1-甲基吡咯烷盐酸盐和碳酸钾，反应加热回流过夜。然后反应混合物冷却到环境温度，过滤，并减压浓缩。残渣在HORIZON HPFC系统上色谱纯化(硅胶柱，用0∶100～25∶75的CMA∶氯仿梯度洗脱)，然后用乙腈重结晶，得到105mg2-甲氧基甲基-8-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基]-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色固体，熔点155-157℃。
分析计算值C22H31N5O2·0.25H2OC，65.66；H，7.90；N，17.40。测量值C，65.66；H，8.24；N，17.26。
实施例5682-乙基-7-(2-吗啉-4-基乙氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺 将碳酸铯(1.41g，4.32mmol)加到4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(348mg，1.87mmol)和4-氨基-2-乙基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-7-醇(471mg，1.44mmol，按实施例553部分A和B制备)在无水DMF(25mL)中的溶液中。反应混合物在75℃下加热过夜，冷却，倒进1％碳酸钠水溶液(300mL)中。得到的混合物搅拌2小时，然后用氯仿(4×100mL)萃取。合并的有机馏份用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。得到的固体在HORIZON HPFC系统上色谱纯化(硅胶柱，用二氯甲烷中的0-40％甲醇/二氯甲烷(20∶80)梯度洗脱)。得到的固体用乙腈重结晶，真空干燥，得到393mg 2-乙基-7-(2-吗啉-4-基乙氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色固体，熔点230-232℃。
分析计算值C24H33N5O3C，65.58；H，7.57；N，15.93。测量值C，65.48；H，7.39；N，15.91。
实施例5692-(乙氧基甲基)-1-丙基-8-(四氢呋喃-2-基甲氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺 将碳酸铯(1.62g，5.00mmol)加到四氢糠基溴(330mg，1.99mmol)和4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-醇(500mg，1.66mmol，按实施例566部分A和B制备)在无水DMF(20mL)中的溶液中。反应混合物在75℃下加热过夜，冷却，倒进去离子水(300mL)中。搅拌30分钟后，形成棕色沉淀。加入氯化钠(100g)，得到的混合物搅拌3小时，然后过滤。分离出沉淀，在HORIZON HPFC系统上色谱纯化(硅胶柱，用二氯甲烷中的0-35％甲醇/二氯甲烷(10∶90)梯度洗脱)。得到的固体用乙腈重结晶，高真空下干燥，得到429mg 2-(乙氧基甲基)-1-丙基-8-(四氢呋喃-2-基甲氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，蓬松，白色固体，熔点178-179℃。
分析计算值C21H28N4O3O·0.25H2OC，64.84；H，7.39；N，14.40。测量值C，65.03；H，7.75；N，14.48。
实施例5704-氨基-2-(乙氧基甲基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基吗啉-4-羧酸酯 将碳酸铯(1.62g，5.00mmol)加到4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-醇(500mg，1.66mmol，按实施例566部分A和B制备)在无水DMF(30mL)中的溶液中。反应搅拌10分钟，然后加入4-吗啉碳酰氯(275mg，1.83g)。反应在环境温度下搅拌过夜，倒到去离子水(300mL)中。得到的混合物搅拌1小时，然后用氯仿(3×100mL)萃取。合并的有机馏份减压浓缩，得到的固体在HORIZON HPFC系统上色谱纯化(硅胶柱，用氯仿中的0-20％CMA梯度洗脱)。得到的固体用乙腈重结晶，真空干燥，得到606mg 4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基吗啉-4-羧酸酯，白色结晶固体，熔点193-196℃。
分析计算值C21H27N5O4C，61.00；H，6.58；N，16.94。测量值C，61.01；H，6.51；N，17.21。
实施例5718-(2-吖潘-1-基乙氧基)-2-(乙氧基甲基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺 进行实施例566部分C所述的制备和纯化方法，使用1-(2-氯乙基)吖潘盐酸盐(395mg，1.99mmol)代替2-溴-1-吗啉-4-基乙酮，得到275mg 8-(2-吖潘-1-基乙氧基)-2-(乙氧基甲基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色结晶固体，熔点146-148℃。
分析计算值C24H35N5O2C，67.74；H，8.29；N，16.46。测量值C，67.49；H，8.47；N，16.43。
实施例572-645部分A将下表中的试剂(0.11mmol，1.1当量)加到试管中，试管中含有7-(3-氨基丙氧基)-2-(2-甲氧基乙基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(36mg，0.10mmol，按实施例394所述制备)和三乙胺(0.028mL，0.20mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(1mL)中的溶液。盖上试管，在室温下摇动过夜。通过真空离心除去溶剂。根据下面程序，通过固体支撑的液-液萃取分离反应混合物。每种样品溶解在氯仿(1mL)中，并装到已用600μL去离子水处理20分钟的硅藻土上。10分钟后，加入氯仿(500μL)，从硅藻土上将产物洗脱进收集板的孔中。再过10分钟，用另外的氯仿(500μL)重复该过程。通过真空离心除去溶剂。
部分B将二氯甲烷(1mL)加到试管中，试管中含有部分A的反应混合物，得到的混合物用声波处理，直到所有固体溶解。得到的溶液冷却到0℃，将1M三溴化硼在二氯甲烷(130μL，0.13mmol)中的溶液加到每一测试管中，并在0℃下保持30分钟，然后在涡旋器上摇动2.5小时。甲醇(0.5mL)和6M盐酸水溶液(500L)加到每一测试管中的；每个试管在涡旋器上摇动30分钟。通过真空离心除去挥发物，使用实施例376-386所述的方法，通过制备性HPLC纯化化合物。下表表明加到每个测试管中的试剂，得到的化合物的结构和分离出的三氟乙酸盐观察到的精确质量。








实施例6461-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-7-(2-吗啉-4-基-2-氧乙氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇 部分A使用实施例2部分A-H所述方法的变体，制备1-[7-(苄氧基)-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇，分别使用3-苄氧基苯胺和1-氨基-2-甲基丙-2-醇代替4-苄氧基苯胺和丙基胺。使用实施例2步骤M，N和I所述方法的变体，使1-[7-(苄氧基)-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇转化成4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-7-醇。
部分B将4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-7-醇(按上述制备，750mg，2.27mmol)，4-(溴乙酰基)吗啉(565mg，2.72mmol)和碳酸铯(2.22g，6.81mmol)在DMF(30mL)中的混合物在75℃下加热过夜。反应混合物冷却，倒进水(300mL)中。30分钟后，溶液用氯仿(6×75mL)萃取。合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩至干。得到的固体在HORIZON HPFC系统上色谱纯化(硅胶，用二氯甲烷中的0-35％甲醇/二氯甲烷(1∶10)梯度洗脱)。合并适宜的馏份，浓缩，得到白色固体，在沸腾乙腈中形成浆料，保持15分钟。浆料搅拌冷却。过滤分离固体，干燥，得到797mg 1-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-7-(2-吗啉-4-基-2-氧乙氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇，白色固体，熔点209-211℃。
MS(ESI)m/z 458(M+H)+；分析计算值C23H31N5O5C，60.38；H，6.83；N，15.31。测量值C，60.25；H，7.12；N，15.50。
实施例6471-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-7-(2-吗啉-4-基乙氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇 使用实施例646所述的一般过程，使用4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(506mg，2.72mmol)代替4-(溴乙酰基)吗啉，使4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-7-醇(按实施例646部分A所述制备，750mg，2.27mmol)转化成1-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-7-(2-吗啉-4-基乙氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇。产物在HORIZON HPFC系统上色谱纯化(硅胶，用氯仿中的0-25％CMA梯度洗脱)。合并适宜的馏份，浓缩，得到白色泡沫，用乙腈结晶，得到275mg 1-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-7-(2-吗啉-4-基乙氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇，白色结晶固体，熔点161-163℃。
MS(ESI)444(M+H)+；分析计算值C23H33N5O4C，62.28；H，7.50；N，15.79。测量值C，62.15；H，7.70；N，16.01。
实施例6482-(乙氧基甲基)-7-(2-吗啉-4-基-2-氧乙氧基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺 使用实施例646所述过程的变体，使4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-7-醇(按实施例51部分A和B所述制备)转化成2-(乙氧基甲基)-7-(2-吗啉-4-基乙氧基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。反应混合物加热过夜，然后缓慢倒进水中。混合物搅拌1小时后，过滤分离棕褐色固体，用乙腈重结晶，得到2-(乙氧基甲基)-7-(2-吗啉-4-基-2-氧乙氧基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色晶体，熔点213℃。
MS(APCI)m/z 428(M+H)+；分析计算值C22H29N5O4C，61.81；H，6.84；N，16.38。测量值C，61.61；H，7.17；N，16.51。
实施例6492-(乙氧基甲基)-7-(2-吗啉-4-基乙氧基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
使用实施例647所述过程的变体，使4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-7-醇(按实施例51部分A和B所述制备)转化成2-(乙氧基甲基)-7-(2-吗啉-4-基乙氧基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。反应混合物加热过夜，然后缓慢倒进水中。混合物搅拌1小时，过滤分离棕褐色固体，用乙腈重结晶，得到白色晶体，熔点191-192℃。
MS(APCI)m/z 414.3(M+H)+；分析计算值C22H31N5O3C，63.90；H，7.56；N，16.94。测量值C，63.76；H，7.48；N，16.83。
实施例6507-(2-氨基乙氧基)-2-乙基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺 将7-(2-氨基乙氧基)-2-乙基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺二盐酸盐(按实施例552所述制备，0.100g)溶解在水(5mL)和饱和氯化钠水溶液(5mL)中。用50％氢氧化钠水溶液将溶液调节至pH 13，用氯仿萃取。氯仿相继用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。残渣用乙腈重结晶，得到0.065g 7-(2-氨基乙氧基)-2-乙基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色结晶固体，熔点238℃(分解)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.91(d，J＝9.0Hz，1H)，7.05(d，J＝2.6Hz，1H)，6.92(dd，J＝9.0，2.6Hz，1H)，6.32(s，2H)，4.38-4.37(m，2H)，3.99(t，J＝5.8Hz，2H)，3.83-3.79(m，2H)，3.17-3.12(m，2H)，2.93-2.89(m，4H)，2.12-2.01(m，1H)，1.58-1.38(m，6H)，1.36(t，J＝7.4Hz，3H)；MS(ESI)m/z 370.2(M+H)+；分析计算值C20H27N5O2C，65.02；H，7.37；N，18.96。测量值C，64.79；H，7.32；N，18.96。
实施例651N-(2-{[4-氨基-2-乙基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]氧}乙基)-N′-异丙基脲 使7-(2-氨基乙氧基)-2-乙基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺二盐酸盐(0.480g，1.03mmol；按实施例552制备)，二氯甲烷(10mL)和三乙胺(0.702mL，5.03mmol)混合，搅拌10分钟。滴加异丙基异氰酸酯(0.101mL，1.03mmol)，反应搅拌16小时。加入饱和碳酸钠水溶液(～5mL)，反应搅拌10分钟。分离各层。有机馏份用水洗涤，然后减压浓缩。得到的粗产物在HORIZON HPFC系统上色谱纯化(硅胶，用氯仿中的2-20％CMA梯度洗脱)，然后用乙腈重结晶，得到0.390gN-(2-{[4-氨基-2-乙基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]氧}乙基)-N′-异丙基脲，白色固体，熔点223-225℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.92(d，J＝9.1Hz，1H)，7.06(d，J＝2.6Hz，1H)，6.92(dd，J＝9.0，2.6Hz，1H)，6.38(s，2H)，5.95(t，J＝5.6Hz，1H)，5.83(d，J＝7.6Hz，1H)，4.39-4.36(m，2H)，4.03(t，J＝5.8Hz，2H)，3.84-3.79(m，2H)，3.73-3.62(m，1H)，3.45-3.36(m，2H)，3.21-3.09(m，2H)，2.91(q，J＝7.4Hz，2H)，2.13-1.97(m，1H)，1.56-1.36(m，4H)，1.36(t，J＝7.4Hz，3H)，1.03(d，J＝6.5Hz，6H)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ157.3，157.0，153.7，152.0，146.6，132.9，125.1，121.2，111.4，109.2，108.3，67.2，66.6，49.6，40.8，38.7，35.7，29.6，23.2，20.1，12.1；MS(ESI)m/z 455.2(M+H)+；
分析计算值C24H34N6O3·0.08H2O·0.04CH2Cl2C，62.85；H，7.51；N，18.29。测量值C，62.72；H，7.69；N，18.16。
实施例652N-(2-{{4-氨基-2-乙基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]氧}乙基)乙酰胺 使7-(2-氨基乙氧基)-2-乙基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺二盐酸盐(0.480g，1.03mmol；按实施例552制备)，二氯甲烷(10mL)和三乙胺(0.430mL，3.09mmol)混合，搅拌10分钟。加入乙酸酐(0.097mL，1.03mmol)，反应再搅拌16小时。反应混合物在HORIZON HPFC系统上色谱纯化(硅胶，用氯仿中的2-20％CMA梯度洗脱)。合并含有产物的馏份，浓缩。产物在乙腈中研磨，得到0.319g N-(2-{[4-氨基-2-乙基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]氧}乙基)乙酰胺，细白色晶体，熔点165-167℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.12(t，J＝5.4Hz，1H)，7.92(d，J＝9.1Hz，1H)，7.06(d，J＝2.7Hz，1H)，6.92(dd，J＝9.0，2.7Hz，1H)，6.40(s，2H)，4.39-4.37(m，2H)，4.07(t，J＝5.6Hz，2H)，3.84-3.79(m，2H)，3.45(q，J＝5.6Hz，2H)，3.20-3.08(m，2H)，2.91(q，J＝7.4Hz，2H)，2.13-1.98(m，1H)，1.84(s，3H)，1.54-1.34(m，4H)，1.36(t，J＝7.4Hz，3H)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ169.4，157.0，153.7，152.0，146.6，133.0，125.1，121.2，111.5，109.2，108.2，66.6，66.2，49.6，38.3，35.7，29.6，22.5，20.1，12.1；MS(APC1)m/z 412.2(M+H)+；分析计算值C22H29N5O3·0.33CH3CNC，64.03；H，7.11；N，17.56。测量值C，63.67；H，7.17；N，17.41。
实施例653N-(2-{[4-氨基-2-乙基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]氧}乙基)甲烷磺酰胺 使7-(2-氨基乙氧基)-2-乙基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺二盐酸盐(0.450g，0.97mmol；按实施例552制备)，二氯甲烷(10mL)和三乙胺(0.418mL，3.00mmol)混合，然后搅拌10分钟。加入甲烷磺酰氯(0.075mL，0.97mmol)，反应再搅拌16小时。反应混合物在HORIZON HPFC系统上色谱纯化(硅胶，用氯仿中的2-20％CMA梯度洗脱)，然后用乙腈重结晶，得到0.173gN-(2-{[4-氨基-2-乙基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]氧}乙基)甲烷磺酰胺，白色针状体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.93(d，J＝9.0Hz，1H)，7.31(t，J＝5.7Hz，1H)，7.07(d，J＝2.6Hz，1H)，6.93(dd，J＝9.0，2.6Hz，1H)，6.40(s，2H)，4.44-4.34(m，2H)，4.12(t，J＝5.5Hz，2H)，3.87-3.77(m，2H)，3.44-3.35(m，2H)，3.21-3.08(m，2H)，2.98(s，3H)，2.91(q，J＝7.4Hz，2H)，2.12-1.98(m，1H)，1.55-1.34(m，4H)，1.36(t，J＝7.4Hz，3H)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ156.8，153.8，152.0，146.5，132.9，125.1，121.3，111.4，109.3，108.2，66.8，66.6，49.6，41.9，35.7，29.6，20.1，12.1；MS(APCI)m/z 448.2(M+H)+；分析计算值C21H29N5O4S·1.5H2OC，53.15；H，6.80；N，14.76；S，6.76。测量值C，53.10；H，6.53；N，14.95；S，6.75。
实施例654
1-[4-氨基-7-(2-氨基乙氧基)-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇 部分A使叔丁基2-{[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]氧}乙基氨基甲酸酯(1.95g，4.12mmol；按实施例562制备)在4.0M乙醇盐酸(15mL)中形成浆料。反应在65℃下加热1.75小时，此期间原料溶解，随后形成沉淀。反应混合物冷却到环境温度，过滤固体，用乙醇洗涤，干燥，得到1.49g 1-[4-氨基-7-(2-氨基乙氧基)-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇二盐酸盐，白色粉末。
部分B蒸发部分A的滤液，得到的残渣溶解在水(5mL)和饱和氯化钠水溶液(5mL)中。用50％氢氧化钠水溶液将溶液调节至pH 13，用氯仿萃取。氯仿相继用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用乙腈重结晶，干燥得到0.140g 1-[4-氨基-7-(2-氨基乙氧基)-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇，细白色晶体，熔点163-165℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.16(d，J＝9.1Hz，1H)，7.03(d，J＝2.7Hz，1H)，6.85(dd，J＝9.0，2.7Hz，1H)，6.48(s，2H)，5.06-4.76(m，1H)，4.87(s，2H)，4.62(br s，2H)，3.99(t，J＝5.7Hz，2H)，3.50(q，J＝7.0Hz，2H)，2.91(t，J＝5.7Hz，2H)，1.60(br s，2H)，1.16(br s，6H)，1.13(t，J＝7.0Hz，3H)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ157.4，152.2，150.0，147.1，134.6，124.7，122.4，111.0，109.3，107.9，70.6，70.0，65.2，64.9，54.7，41.0，27.6，15.0；MS(ESI)m/z 374.22(M+H)+；
分析计算值C19H27N5O3·0.3H2OC，60.24；H，7.34；N，18.49。测量值C，60.42；H，7.32；N，18.76。
实施例655N-(2-{[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]氧}乙基)-N′-异丙基脲 使1-[4-氨基-7-(2-氨基乙氧基)-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇二盐酸盐(按实施例654部分A所述制备，0.466g，1.00mmol)，二氯甲烷(10mL)和三乙胺(0.418mL，3.0mmol)混合。混合物搅拌10分钟。加入异丙基异氰酸酯(0.097mL，1.00mmol)，反应搅拌16小时。加入饱和碳酸钠水溶液(～8mL)，分离各层。浓缩有机层，在HORIZON HPFC系统上色谱纯化(硅胶，用氯仿中的2-25％CMA梯度洗脱)。合并含有产物的馏份，浓缩。在二氯甲烷中研磨产物，过滤，得到0.319g N-(2-{[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]氧}乙基)-N′-异丙基脲，白色粉末。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.17(d，J＝9.1Hz，1H)，7.04(d，J＝2.6Hz，1H)，6.86(dd，J＝9.1，2.6Hz，1H)，6.51(s，2H)，5.95(t，J＝5.6Hz，1H)，5.83(d，J＝7.7Hz，1H)，5.00-4.77(m，1H)，4.87(s，2H)，4.62(br s，2H)，4.02(t，J＝5.5Hz，2H)，3.77-3.59(m，1H)，3.50(q，J＝7.0Hz，2H)，3.43-3.37(m，2H)，1.16(br s，6H)，1.13(t，J＝7.0Hz，3H)，1.03(d，J＝6.5Hz，6H)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ157.3，157.2，152.3，150.0，147.1，134.5，124.8，122.5，110.8，109.5，108.0，70.6，67.2，65.2，64.9，54.7，40.8，38.7，27.6，23.2，15.0；MS(ESI)/459.2(M+H)+；
分析计算值C23H34N6O4·2.0H2OC，55.86；H，7.75；N，16.99。测量值C，55.63；H，7.56；N，16.94。
实施例6561-[7-[(1-乙酰基哌啶-4-基)氧]-4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇 部分A将叔丁基4-{[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]氧}哌啶-1-羧酸酯(0.580g，1.13mmol；按实施例563制备)溶解在4.0M乙醇盐酸(5mL)中。反应在65℃下加热1小时，然后冷却到环境温度。减压除去乙醇，残渣溶解在水(3mL)和饱和氯化钠水溶液(7mL)中。用50％氢氧化钠水溶液将溶液调节到pH 13，然后用氯仿萃取。合并的有机馏份相继用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。用乙腈研磨，得到0.467g 1-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-7-(哌啶-4-基氧)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇，白色固体。
部分B使1-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-7-(哌啶-4-基氧)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇(从部分A得到)在二氯甲烷(11mL)中形成浆料。加入乙酸酐(0.105mL，1.03mmol)，反应搅拌16小时。反应混合物在HORIZON HPFC系统上色谱纯化(硅胶，用氯仿中的2-25％CMA梯度洗脱)。得到的固体用乙醚覆盖一周。过滤固体，得到0.130g 1-[7-[(1-乙酰基哌啶-4-基)氧]-4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇，红棕褐色晶体，熔点162-164℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.16(d，J＝9.1Hz，1H)，7.09(d，J＝2.5Hz，1H)，6.87(dd，J＝9.0，2.5Hz，1H)，6.47(s，2H)，5.04-4.77(m，1H)，4.86(s，2H)，4.75-4.61(m，1H)，4.61(br s，2H)，3.98-3.82(m，1H)，3.79-3.63(m，1H)，3.50(q，J＝7.0Hz，2H)，3.43-3.14(m，2H)，2.02(s，3H)，2.02-1.87(m，2H)，1.74-1.44(m，2H)，1.16(brs，6H)，1.13(t，J＝7.0Hz，3H)；MS(APCI)m/z 456.3(M+H)+；分析计算值C24H33N5O4C，63.28；H，7.30；N，15.37。测量值C，63.13；H，7.63；N，15.48。
实施例6572-(甲氧基甲基)-1-丙基-8-[3-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)丙氧基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺 部分A使用实施例523-550部分A-E所述过程的变体，制备8-(3-氯丙氧基)-2-(甲氧基甲基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。在部分E的处理中，反应混合物冷却到室温，并倒进水中。过滤分离出浅棕色固体，粗8-(3-氯丙氧基)-2-(甲氧基甲基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，在下一步中使用时未纯化。
部分B使8-(3-氯丙氧基)-2-(甲氧基甲基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(0.20g，0.55mmol，1当量)，碳酸钾(4当量)和1-(2-吡啶基)哌嗪(1.1当量)在DMF(5mL)中的混合物在70℃下加热过夜。反应混合物冷却到室温，倒进冰(50g)中。混合物搅拌3小时后，过滤分离棕色固体。粗产物在HORIZON HPFC系统上色谱纯化(硅胶，用氯仿中的0-30％CMA梯度洗脱)，然后用乙腈重结晶，得到0.065g 2-(甲氧基甲基)-1-丙基-8-[3-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)丙氧基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色晶体，熔点196-197℃。
MS(APCI)m/z 490(M+H)+；分析计算值C27H35N7O2·0.33H2OC，65.44；H，7.25；N，19.78。测量值C，65.42；H，7.28；N，19.63。
实施例658-661实施例647所述的一般方法可被应用到从4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐和下表所列的原料来制备实施例658-661，下表列出其结构和名称。可以使用公知方法制备原料。4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-醇可以按实施例566部分A-B所述来制备。使用实施例1部分A-J所述的方法可以制备4-氨基-2-乙基-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-7-醇，使用1-氨基-2-甲基丙-2-醇代替部分E中的异丁基胺，以及使用原丙酸三乙酯代替部分G中的原丁酸三甲酯。使用实施例1部分A-J所述的方法，可以制备4-氨基-2-乙基-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-醇，使用4-苄氧基苯胺代替部分A中的3-苄氧基苯胺，使用1-氨基-2-甲基丙-2-醇代替部分E中的异丁基胺，和使用原丙酸三乙酯代替部分G中的原丁酸三甲酯。可以使用实施例2部分A-H，M，N和I中所述方法的变体来制备4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-醇，使用1-氨基-2-甲基丙-2-醇代替部分E中的丙基胺。
实施例662-664实施例646所述的一般方法可被应用到从4-(溴乙酰基)吗啉和下表所列的原料来制备实施例662-664，下表列出其结构和名称。可以使用实施例658-661所述的方法制备原料。
某些示例性化合物，包括在上述实施例中所述的一些，具有下式IIa，IIb或IIc和下面的R1，R2和R3取代基，其中表中的每一行与式IIa，IIb或IIc匹配，代表本发明的具体实施方案。

某些示例性化合物，包括在上述实施例中所述的一些，具有下式IIIa和IIIb和下面的R1和R2取代基，其中表中的每一行与式IIIa和IIIb匹配，代表本发明的具体实施方案。

某些示例性化合物，包括在上述实施例中所述的一些，具有下式VIa或VIb和下面的R1，R2和R3取代基，其中表中的每一行与式VIa或VIb匹配，代表本发明的具体实施方案。
当使用下述方法测试时，发现本发明的化合物可诱导或抑制细胞因子生物合成。
人细胞中的细胞因子诱导当使用下述方法测试时，发现本发明的化合物通过诱导干扰素α和/或肿瘤坏死因子α的制备可调节细胞因子生物合成。具体实例包括但不限于如下实施例的化合物1-9，11，13-22，26-37，40-43，45-134，139，143，146-149，151，154-156，160，162-201，204-206，209，210，212，214-216，218-220，222-224，226-230，233-256，258-261，263-278，280-306，308-320，322-335，338-355，358，359，361，364-373，376-394，397-405，407-409，411-414和418-422。
体外人血细胞系统被用于分析细胞因子诱导。按Testerman等人在″Cytokine Induction by the Immunomodulators Imiquimod andS-27609″，Journal of Leukocyte Biology，58，365-372(1995年9月)所述，活性是基于对干扰素(α)和肿瘤坏死因子(α)(分别是IFN和TNF)的测量，它们被分泌到培养基中。
培养基用血细胞的制备通过静脉穿刺将健康人捐赠者的全血收集在EDTA真空集血管中。使用HISTOPAQUE-1077通过密度梯度离心从全血中分离出外周血单个核细胞(PBMC)。用Dulbecco磷酸缓冲盐水(DPBS)或Hank平衡盐溶液(HBSS)将血液稀释至1∶1。收集PBMC层，用DPBS或HBSS洗涤2次，并以4×106细胞/mL再悬浮在RPMI完全培养基中。将PBMC悬浮液加到48孔平底消毒组织培养板上(Costar，Cambridge，MA或Becton Dickinson Labware，Lincoln Park，NJ)，其中含有等体积的RPMI完全培养基，培养基中含有测试化合物。
化合物制备将化合物溶解在二甲基亚砜(DMSO)中。为加到培养孔中，DMSO浓度不超过1％的最终浓度。化合物通常在浓度30-0.014μM的范围内测试。
孵育测试化合物溶液以60μM加到含有RPMI完全培养基的第一孔中，在各孔中连续稀释3倍。然后将等体积的PBMC悬浮液加到各孔中，将测试化合物浓度调到所需范围(30-0.014μM)。PBMC悬浮液的最终浓度是2×106细胞/mL。各板用消毒塑料盖盖住，温和混合，然后在37℃下在5％二氧化碳气氛中孵育18～24小时。
分离孵育后，各板在4℃下以1000rpm(约200×g)离心10分钟。用消毒聚丙烯吸管除去不含细胞的培养上清液，并转移到消毒聚丙烯管中。样品保持在-30～-70℃，直到分析。对于干扰素(α)通过ELISA分析样品，对于肿瘤坏死因子(α)通过ELISA或IGEN分析样品。
通过ELISA分析干扰素(α)和肿瘤坏死因子(α)使用从PBL Biomedical Laboratories，New Brunswick，NJ得到的人多物种试剂盒通过ELISA测定干扰素(α)浓度。结果以pg/mL表示。
使用从Biosource International，Camarillo，CA得到的ELISA试剂盒测定肿瘤坏死因子(α)(TNF)浓度。可选择地，可通过ORIGEN M-系列免疫分析测定TNF浓度，并在IGEN International，Gaithersburg，MD的IGEN M-8分析器上读数。免疫分析使用人TNF捕获器并检测从Biosource International，Camarillo，CA得到的抗体对。结果以pg/mL表示。
小鼠细胞中的TNF-α抑制当使用下述方法测试时，某些本发明的化合物通过抑制肿瘤坏死因子α(TNF-α)的制备可调节细胞因子生物合成。具体实例包括但不限于实施例134-136，139，142，143，146-151，153，155-161，218-224，226-242，323-326，328-333，336，337，355-357和362的化合物。
通过脂多糖(LPS)刺激，使用小鼠巨噬细胞系Raw 264.7分析化合物对肿瘤坏死因子-α(TNF-α)产生的抑制。
单一浓度分析培养基用血细胞制备通过温和刮擦收集Raw细胞(ATCC)，然后计数。细胞悬浮液调节至在含10％胎牛血清(FBS)的RPMI中为3×105细胞/mL。细胞悬浮液(100μL)加到96-孔平底消毒组织培养板上(Becton Dickinson Labware，Lincoln Park，NJ)。最终细胞浓度为3×104细胞/孔。各板孵育3小时。在加入测试化合物之前，培养基用含有3％FBS的无色RPMI培养基代替。
化合物制备将化合物溶解在二甲基亚砜(DMSO)中。为加到培养孔中，DMSO浓度不超过1％的最终浓度。在5μM时测试化合物。根据剂量响应分析，LPS(Salmonella typhimurium，Sigma-Aldrich)用无色RPMI稀释至EC70浓度。
孵育将测试化合物溶液(1μl)加到各孔中。各板在微浓度测定板式摇动器上混合1分钟，然后置于孵育器中。20分钟后，加入LPS溶液(1μL，EC70浓度-10ng/ml)，各板在摇动器上混合1分钟。各板在37℃下于5％二氧化碳气氛中孵育18～24小时。
TNF-α分析孵育后，用吸管除去上清液。使用小鼠TNF-α试剂盒(BiosourceInternational，Camarillo，CA)通过ELISA测定TNF-α浓度。结果以pg/mL表示。经单独LPS刺激TNF-α表达被认为是100％响应。
剂量响应分析培养基用血细胞制备通过温和刮擦收集Raw细胞(ATCC)，然后计数。细胞悬浮液调节至在含10％FBS的RPMI中为4×105细胞/mL。细胞悬浮液(250μL)加到48-孔平底消毒组织培养板上(Costar，Cambridge，MA)。最终细胞浓度为1×105细胞/孔。各板孵育3小时。在加入测试化合物之前，培养基用含有3％FBS的无色RPMI培养基代替。
化合物制备将化合物溶解在二甲基亚砜(DMSO)中。为加到培养孔中，DMSO浓度不超过1％的最终浓度。在0.03，0.1，0.3，1，3，5和10μM时测试化合物。根据剂量响应分析，LPS(Salmonella typhimurium，Sigma-Aldrich)用无色RPMI稀释至EC70浓度。
孵育将测试化合物溶液(200μl)加到各孔中。各板在微浓度测定板式摇动器上混合1分钟，然后置于孵育器中。20分钟后，加入LPS溶液(200μL，EC70浓度-10ng/ml)，各板在摇动器上混合1分钟。各板在37℃下在5％二氧化碳气氛中孵育18～24小时。
TNF-α分析孵育后，用吸管除去上清液。使用小鼠TNF-α试剂盒(BiosourceInternational，Camarillo，CA)通过ELISA测定TNF-α浓度。结果以pg/mL表示。经单独LPS刺激TNF-α表达被认为是100％响应。
本文中引述的专利、专利文件和出版物以其全部内容单独引入作为参考。结合了多个实施方案说明了本发明。上述实施方案和实施例仅用于清楚理解，而不应被理解成不必要的限制。本领域所属技术人员在不脱离本发明的精神和范围内可以对所述实施方案做出各种变化。因此，本发明的范围仅由下面的权利要求书来限定。
权利要求
1.一种式(I)的化合物或其药物可接受的盐 其中R3选自-Z-Y-R4，-Z-Y-X-Y-R4，-Z-R5，-Z-Het，-Z-Het′-R4，和-Z-Het′-Y-R4；Z选自亚烷基、亚烯基和亚炔基，其中亚烷基、亚烯基和亚炔基可选择地插入有一个或多个-O-基团；Y选自-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-， X选自亚烷基，亚烯基，亚炔基，亚芳基，亚杂芳基和亚杂环基，其中亚烷基，亚烯基和亚炔基可选择地插入有亚芳基，亚杂芳基或亚杂环基或者以其终止，和可选择地插入有一个或多个-O-基团；R4选自氢，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基和杂环基，其中烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基和杂环基可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，烷氧基，羟烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亚烷氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基亚烷氧基，杂环基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亚烷氧基，且在烷基，烯基，炔基和杂环基情况下是氧代的；R5选自 R6选自＝O和＝S；R7是C2-7亚烷基；R8选自氢，烷基，烷氧基亚烷基和芳基亚烷基；R9选自氢和烷基；R10是C3-8亚烷基；A选自-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-和-N(R4)-；Het是杂环基，其可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，烷氧基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，羟烷基，巯基，氰基，芳氧基，芳基亚烷氧基，杂芳氧基，杂芳基亚烷氧基，杂环基，羟基亚烷氧基亚烷基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亚烷氧基，和氧；Het′是亚杂环基，其可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，烷氧基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，羟烷基，巯基，氰基，芳氧基，芳基亚烷氧基，杂芳氧基，杂芳基亚烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亚烷氧基，和氧；Q选自键，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，和-C(R6)-N(OR9)-；V选自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，和-S(O)2-；W选自键，-C(O)-，和-S(O)2-；a和b独立地是1～6的整数，条件是a+b≤7；R选自烷基，烷氧基，羟基，卤素和三氟甲基；n是0或1；和R′和R″独立地选自氢和非干扰取代基；条件是当R3是-Z-Het，-Z-Het′-R4，或-Z-Het′-Y-R4；或R3是-Z-Y-R4或-Z-Y-X-Y-R4，和Y选自-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-C(R6)-N(R8)-， R3是-Z-R5和R5是 时，Z也可以是键。
2.如权利要求1所述的化合物或盐，其中R′选自-R4，-X-R4，-X-Y-R4，-X-Y-X-Y-R4，和-X-R5。
3.如权利要求1或2所述的化合物或盐，其中R″选自-R4，-X-R4，-X-Y-R4，和-X-R5。
4.一种式(II)的化合物或其药物可接受的盐 其中R3选自-Z-Y-R4，-Z-Y-X-Y-R4，-Z-R5，-Z-Het，-Z-Het′-R4，和-Z-Het′-Y-R4；Z选自亚烷基、亚烯基和亚炔基，其中亚烷基、亚烯基和亚炔基可选择地插入有一个或多个-O-基团；R选自烷基，烷氧基，羟基，卤素和三氟甲基；n是0或1；R1选自-R4，-X-R4，-X-Y-R4，-X-Y-X-Y-R4，和-X-R5；R2选自-R4，-X-R4，-X-Y-R4，和-X-R5；X选自亚烷基，亚烯基，亚炔基，亚芳基，亚杂芳基和亚杂环基，其中亚烷基，亚烯基和亚炔基可选择地插入有亚芳基，亚杂芳基或亚杂环基或者以其终止，和可选择地插入有一个或多个-O-基团；Y选自-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-， R4选自氢，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基和杂环基，其中烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基和杂环基可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，烷氧基，羟烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亚烷氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基亚烷氧基，杂环基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亚烷氧基，且在烷基，烯基，炔基和杂环基情况下是氧代的；R5选自 R6选自＝O和＝S；R7是C2-7亚烷基；R8选自氢，烷基，烷氧基亚烷基和芳基亚烷基；R9选自氢和烷基；R10是C3-8亚烷基；A选自-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-，和-N(R4)-；Het是杂环基，其可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，烷氧基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，羟烷基，巯基，氰基，芳氧基，芳基亚烷氧基，杂芳氧基，杂芳基亚烷氧基，杂环基，羟基亚烷氧基亚烷基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亚烷氧基，和氧；Het′是亚杂环基，其可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，烷氧基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，羟烷基，巯基，氰基，芳氧基，芳基亚烷氧基，杂芳氧基，杂芳基亚烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亚烷氧基，和氧；Q选自键，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，和-C(R6)-N(OR9)-；V选自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，和-S(O)2-；W选自键，-C(O)-和-S(O)2-；和a和b独立地是1～6的整数，条件是a+b≤7；条件是当R3是-Z-Het，-Z-Het′-R4，或-Z-Het′-Y-R4；或R3是-Z-Y-R4或-Z-Y-X-Y-R4，和Y选自-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-C(R6)-N(R8)-， R3是-Z-R5和R5是 时，Z也可以是键。
5.如权利要求1～4中任一项所述的化合物或盐，其中R3是-Z-Y-R4或-Z-Y-X-Y-R4。
6.如权利要求1～5中任一项所述的化合物或盐，其中Y选自-S(O)0-2-，-C(O)-，-C(O)-O-，-O-C(O)-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-， 其中Q选自键，-C(O)-，-C(O)-O-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，和-S(O)2-N(R8)-；W选自键，-C(O)-和-S(O)2-；R6选自＝O或＝S；R8选自氢，C1-4烷基和烷氧基亚烷基；和R10选自C4-6亚烷基；X选自亚烷基，亚芳基，亚杂环基，亚杂芳基和用亚杂芳基终止的亚烷基；和R4选自氢，烷基，烯基，芳基，芳基亚烷基，烷基亚杂芳基，杂芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，杂芳基和杂环基，其中烷基是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基选自羟基，烷氧基和杂环基，和其中芳基亚烷基和杂芳基亚烷基是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基选自烷基，卤素和烷氧基。
7.如权利要求1～4中任一项所述的化合物或盐，其中R3是-Z-R5。
8.如权利要求7所述的化合物或盐，其中R5选自 R7是C3-5亚烷基；R10是C4-6亚烷基；和a和b各自独立地是1～3。
9.如权利要求1～4中任一项所述的化合物或盐，其中R3是-Z-Het，-Z-Het′-R4或-Z-Het′-Y-R4。
10.如权利要求9所述的化合物或盐，其中Z是键。
11.一种式(III)的化合物或其药物可接受的盐 其中R3-1选自-Z-N(R8)-C(R6)-R4， Z选自亚烷基，亚烯基和亚炔基，其中亚烷基，亚烯基和亚炔基可选择地插入有一个或多个-O-基团；R选自烷基，烷氧基，羟基，卤素和三氟甲基；n是0或1；R1选自-R4，-X-R4，-X-Y-R4，-X-Y-X-Y-R4，和-X-R5；R2选自-R4，-X-R4，-X-Y-R4，和-X-R5；X选自亚烷基，亚烯基，亚炔基，亚芳基，亚杂芳基和亚杂环基，其中亚烷基，亚烯基和亚炔基可选择地插入有亚芳基，亚杂芳基或亚杂环基或者以其终止，和可选择地插入有一个或多个-O-基团；Y选自-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-， R4选自氢，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基和杂环基，其中烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基和杂环基可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，烷氧基，羟烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亚烷氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基亚烷氧基，杂环基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亚烷氧基，且在烷基，烯基，炔基和杂环基情况下是氧代的；R5选自 R6选自＝O和＝S；R7是C2-7亚烷基；R8选自氢，烷基，烷氧基亚烷基和芳基亚烷基；R9选自氢和烷基；R10是C3-8亚烷基；A选自-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-和-N(R4)-；Q选自键，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，和-C(R6)-N(OR9)-；V选自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，和-S(O)2-；W选自键，-C(O)-和-S(O)2-；和a和b独立地是1～6的整数，条件是a+b≤7；条件是当R3-1是 时，Z也可以是键。
12.如权利要求11所述的化合物或盐，其中R3-1是-Z-N(R8)-C(R6)-R4。
13.如权利要求11或12所述的化合物或盐，其中R8是氢，R6是＝O，和R4选自烷基，烯基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基和杂芳基，其中烷基，烯基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基和杂芳基可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基选自烷基，芳基，卤素，烷氧基，氰基，芳基亚烷氧基，硝基，二烷基氨基，芳氧基，杂环基，三氟甲基，三氟甲氧基，且在烷基情况下是氧代的。
14.如权利要求11～13中任一项所述的化合物或盐，其中Z是亚乙基或亚丙基，R8是氢，R6是＝O，和R4是C1-3烷基。
15.如权利要求11所述的化合物或盐，其中R3-1是
16.如权利要求15所述的化合物或盐，其中Z是键。
17.如权利要求11，15或16所述的化合物或盐，其中R6是＝O，R10是C4-6亚烷基，和R4选自烷基，烯基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基和杂芳基，其中烷基，烯基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基和杂芳基可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基选自烷基，芳基，卤素，烷氧基，氰基，芳基亚烷氧基，硝基，二烷基氨基，芳氧基，杂环基，三氟甲基，三氟甲氧基，且在烷基情况下是氧代的。
18.如权利要求17所述的化合物或盐，其中R3-1是
19.如权利要求11所述的化合物或盐，其中R3-1是
20.如权利要求11或19所述的化合物或盐，其中R6是＝O，和R7是C3-5亚烷基。
21.如权利要求11，19或20所述的化合物或盐，其中Z是亚乙基或亚丙基，R7是亚丙基。
22.一种式(IV)的化合物或其药物可接受的盐 其中R3-2选自-Z-N(R8)-S(O)2-R4，-Z-N(R8)-S(O)2-N(R8)-R4， Z选自亚烷基，亚烯基和亚炔基，其中亚烷基，亚烯基和亚炔基可选择地插入有一个或多个-O-基团；R选自烷基，烷氧基，羟基，卤素和三氟甲基；n是0或1；R1选自-R4，-X-R4，-X-Y-R4，-X-Y-X-Y-R4，和-X-R5；R2选自-R4，-X-R4，-X-Y-R4，和-X-R5；X选自亚烷基，亚烯基，亚炔基，亚芳基，亚杂芳基和亚杂环基，其中亚烷基，亚烯基和亚炔基可选择地插入有亚芳基，亚杂芳基或亚杂环基或者以其终止，和可选择地插入有一个或多个-O-基团；Y选自-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-， R4选自氢，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基和杂环基，其中烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基和杂环基可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，烷氧基，羟烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亚烷氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基亚烷氧基，杂环基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亚烷氧基，且在烷基，烯基，炔基和杂环基情况下是氧代的；R5选自 R6选自＝O和＝S；R7是C2-7亚烷基；R8选自氢，烷基，烷氧基亚烷基和芳基亚烷基；R9选自氢和烷基；R10是C3-8亚烷基；A选自-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-和-N(R4)-；Q选自键，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-和-C(R6)-N(OR9)-；V选自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-和-S(O)2-；W选自键，-C(O)-和-S(O)2-；和a和b独立地是1～6的整数，条件是a+b≤7；条件是当R3-2是 时，Z也可以是键。
23.如权利要求22所述的化合物或盐，其中R3-2是-Z-N(R8)-S(O)2-R4。
24.如权利要求22或23所述的化合物或盐，其中R8是氢，R4选自烷基，烯基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基和杂芳基，其中烷基，烯基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基和杂芳基可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基选自烷基，芳基，卤素，烷氧基，氰基，芳基亚烷氧基，硝基，二烷基氨基，芳氧基，杂环基，三氟甲基，三氟甲氧基，且在烷基情况下是氧代的。
25.如权利要求22～24中任一项所述的化合物或盐，其中Z是亚乙基或亚丙基，R8是氢，R4是C1-3烷基。
26.如权利要求22所述的化合物或盐，其中R3-2是
27.如权利要求22或26所述的化合物或盐，其中R7是C3-5亚烷基。
28.如权利要求22所述的化合物或盐，其中R3-2是
29.如权利要求28所述的化合物或盐，其中Z是键。
30.如权利要求22，28或29中任一项所述的化合物或盐，其中R10是C4-6亚烷基，R4选自烷基，烯基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基和杂芳基，其中烷基，烯基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基和杂芳基可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基选自烷基，芳基，卤素，烷氧基，氰基，芳基亚烷氧基，硝基，二烷基氨基，芳氧基，杂环基，三氟甲基，三氟甲氧基，且在烷基情况下是氧代的。
31.如权利要求30所述的化合物或盐，其中R3-2是
32.如权利要求22所述的化合物或盐，其中R3-2是-Z-N(R8)-S(O)2-N(R8)-R4或
33.如权利要求22或32所述的化合物或盐，其中R3-2是 Z是键。
34.如权利要求22，32或33所述的化合物或盐，其中R10是C4-6亚烷基，R8是氢或C1-4烷基，R4是烷基。
35.一种式(V)的化合物或其药物可接受的盐 其中R3-3选自-Z-N(R8)-C(R6)-N(R8)-W-R4， Z选自亚烷基，亚烯基和亚炔基，其中亚烷基，亚烯基和亚炔基可选择地插入有一个或多个-O-基团；R选自烷基，烷氧基，羟基，卤素和三氟甲基；n是0或1；R1选自-R4，-X-R4，-X-Y-R4，-X-Y-X-Y-R4，和-X-R5；R2选自-R4，-X-R4，-X-Y-R4，和-X-R5；X选自亚烷基，亚烯基，亚炔基，亚芳基，亚杂芳基和亚杂环基，其中亚烷基，亚烯基和亚炔基可选择地插入有亚芳基，亚杂芳基或亚杂环基或者以其终止，和可选择地插入有一个或多个-O-基团；Y选自-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-， R4选自氢，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基和杂环基，其中烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基和杂环基可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，烷氧基，羟烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亚烷氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基亚烷氧基，杂环基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亚烷氧基，且在烷基，烯基，炔基和杂环基情况下是氧代的；R5选自 R6选自＝O和＝S；R7是C2-7亚烷基；R8选自氢，烷基，烷氧基亚烷基和芳基亚烷基；R9选自氢和烷基；R10是C3-8亚烷基；A选自-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-和-N(R4)-；Q选自键，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，和-C(R6)-N(OR9)-；V选自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-和-S(O)2-；W选自键，-C(O)-和-S(O)2-；和a和b独立地是1～6的整数，条件是a+b≤7；条件是当R3-3是 时，Z也可以是键。
36.如权利要求35所述的化合物或盐，其中R3-3是-Z-N(R8)-C(R6)-N(R8)-W-R4。
37.如权利要求35或36所述的化合物或盐，其中R6是＝O或＝S；R8是氢或C1-4烷基；W是键，-C(O)-或-S(O)2-；和R4选自烷基，烯基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基和杂芳基，其中烷基，烯基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基和杂芳基可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基选自烷基，芳基，卤素，烷氧基，氰基，芳基亚烷氧基，硝基，二烷基氨基，芳氧基，杂环基，三氟甲基，三氟甲氧基，且在烷基情况下是氧代的。
38.如权利要求35～37中任一项所述的化合物或盐，其中Z是亚乙基或亚丙基，每个R8是氢，R6是＝O，R4是异丙基。
39.如权利要求35所述的化合物或盐，其中R3-3是
40.如权利要求35或39所述的化合物或盐，其中R6是＝O，R8是氢，a和b各自独立地是1～3，A是-O-。
41.如权利要求35，39或40所述的化合物或盐，其中Z是亚乙基或亚丙基，a和b每一个是2。
42.如权利要求35所述的化合物或盐，其中R3-3是
43.如权利要求42所述的化合物或盐，其中Z是键。
44.如权利要求35，42或43所述的化合物或盐，其中R6是＝O，R10是C4-6亚烷基，a和b各自独立地是1～3，A是-O-。
45.如权利要求44所述的化合物或盐，其中R3-3是
46.如权利要求35所述的化合物或盐，其中R3-3是
47.如权利要求46所述的化合物或盐，其中Z是键。
48.如权利要求35，46或47所述的化合物或盐，其中R6是＝O或＝S，R8是氢或C1-4烷基，R10是C4-6亚烷基，W是键，-C(O)-或-S(O)2-，R4选自烷基，烯基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基和杂芳基，其中烷基，烯基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基和杂芳基可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基选自烷基，芳基，卤素，烷氧基，氰基，芳基亚烷氧基，硝基，二烷基氨基，芳氧基，杂环基，三氟甲基，三氟甲氧基，且在烷基情况下是氧代的。
49.如权利要求48所述的化合物或盐，其中R3-3是
50.如权利要求35所述的化合物或盐，其中R3-3是
51.如权利要求35或50所述的化合物或盐，其中R6是＝O或＝S，R8是氢或C1-4烷基，R10是C4-6亚烷基，R4是氢或烷基。
52.如权利要求35所述的化合物或盐，其中R3-3是
53.如权利要求52所述的化合物或盐，其中Z是键。
54.如权利要求35，52或53所述的化合物或盐，其中R6是＝O或＝S，R10是C4-6亚烷基，R4是氢或烷基。
55.一种式(VI)的化合物或其药物可接受的盐 其中R3-4选自-Za-C(R6)-R4，-Za-C(R6)-O-R4，-Za-C(R6)-N(R8)-R4，和 Za选自键，亚烷基，亚烯基和亚炔基，其中亚烷基，亚烯基和亚炔基可选择地插入有一个或多个-O-基团；R选自烷基，烷氧基，羟基，卤素和三氟甲基；n是0或1；R1选自-R4，-X-R4，-X-Y-R4，-X-Y-X-Y-R4，和-X-R5；R2选自-R4，-X-R4，-X-Y-R4，和-X-R5；X选自亚烷基，亚烯基，亚炔基，亚芳基，亚杂芳基和亚杂环基，其中亚烷基，亚烯基和亚炔基可选择地插入有亚芳基，亚杂芳基或亚杂环基或者以其终止，和可选择地插入有一个或多个-O-基团；Y选自-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-， R4选自氢，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基和杂环基，其中烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基和杂环基可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，烷氧基，羟烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亚烷氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基亚烷氧基，杂环基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亚烷氧基，且在烷基，烯基，炔基和杂环基情况下是氧代的；R5选自 R6选自＝O和＝S；R7是C2-7亚烷基；R8选自氢，烷基，烷氧基亚烷基和芳基亚烷基；R9选自氢和烷基；R10是C3-8亚烷基；A选自-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-，和-N(R4)-；A′选自-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-，-N(R4)-，和-CH2-；Q选自键，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，和-C(R6)-N(OR9)-；V选自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，和-S(O)2-；W选自键，-C(O)-和-S(O)2-；和a和b独立地是1～6的整数，条件是a+b≤7。
56.如权利要求55所述的化合物或盐，其中R3-4是-Za-C(R6)-R4。
57.如权利要求55或56所述的化合物或盐，其中R6是＝O或＝S，和R4是烷基，芳基或杂环基。
58.如权利要求55所述的化合物或盐，其中R3-4是-Za-C(R6)-O-R4。
59.如权利要求55或58所述的化合物或盐，其中R6是＝O，R4是氢或烷基。
60.如权利要求55所述的化合物或盐，其中R3-4是-Za-C(R6)-N(R8)-R4。
61.如权利要求55或60所述的化合物或盐，其中R6是＝O或＝S，R8是氢，烷基或烷氧基亚烷基，R4是烷基，芳基或芳基亚烷基；其中芳基可选择地被卤素，甲氧基，氰基，三氟甲基和三氟甲氧基所取代。
62.如权利要求55所述的化合物或盐，其中R3-4是
63.如权利要求55或62所述的化合物或盐，其中R6是＝O或＝S，a和b各自独立地是1～3，和A′选自-CH2-，-S(O)2-和-O-。
64.如权利要求55，62或63所述的化合物或盐，其中Za是亚甲基，R6是＝O，a是1或2，b是2，A′是-CH2-。
65.如权利要求55，62或63所述的化合物或盐，其中Za是亚甲基，R6是＝O，a和b各自是2，A′是-O-。
66.如权利要求55所述的化合物或盐，其中Za是键或亚烷基。
67.一种式(VII)的化合物或其药物可接受的盐 其中R3-5选自-Z-N(R8)-C(R6)-O-R4； 和-Z-N(R8)-C(R6)-C(R6)-R4；Z选自亚烷基，亚烯基和亚炔基，其中亚烷基，亚烯基和亚炔基可选择地插入有一个或多个-O-基团；R选自烷基，烷氧基，羟基，卤素和三氟甲基；n是0或1；R1选自-R4，-X-R4，-X-Y-R4，-X-Y-X-Y-R4，和-X-R5；R2选自-R4，-X-R4，-X-Y-R4，和-X-R5；X选自亚烷基，亚烯基，亚炔基，亚芳基，亚杂芳基和亚杂环基，其中亚烷基，亚烯基和亚炔基可选择地插入有亚芳基，亚杂芳基或亚杂环基或者以其终止，和可选择地插入有一个或多个-O-基团；Y选自-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-， R4选自氢，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基和杂环基，其中烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基和杂环基可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，烷氧基，羟烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亚烷氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基亚烷氧基，杂环基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亚烷氧基，且在烷基，烯基，炔基和杂环基情况下是氧代的；R5选自 R6选自＝O和＝S；R7是C2-7亚烷基；R8选自氢，烷基，烷氧基亚烷基和芳基亚烷基；R9选自氢和烷基；R10是C3-8亚烷基；A选自-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-，和-N(R4)-；Q选自键，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，和-C(R6)-N(OR9)-；V选自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，和-S(O)2-；W选自键，-C(O)-和-S(O)2-；和a和b独立地是1～6的整数，条件是a+b≤7；条件是当R3-5是 时，Z也可以是键。
68.如权利要求67所述的化合物或盐，其中R3-5是-Z-N(R8)-C(R6)-O-R4。
69.如权利要求67或68所述的化合物或盐，其中R6是＝O，R8是氢，和R4是烷基。
70.如权利要求67所述的化合物或盐，其中R3-5是
71.如权利要求70所述的化合物或盐，其中Z是键。
72.如权利要求67，70或71所述的化合物或盐，其中R6是＝O，R10是C4-6亚烷基，R4是烷基。
73.如权利要求67所述的化合物或盐，其中R3-5是-Z-N(R8)-C(R6)-C(R6)-R4。
74.如权利要求67，68或73所述的化合物或盐，其中R6是＝O或＝S，R8是氢，R4是烷基，芳基或杂芳基；其中芳基可选择地被卤素，甲氧基，氰基，三氟甲基和三氟甲氧基所取代。
75.一种式(VIII)的化合物或其药物可接受的盐 其中R3-6选自-Z-N(R8)H，和 Z选自亚烷基，亚烯基和亚炔基，其中亚烷基，亚烯基和亚炔基可选择地插入有一个或多个-O-基团；R选自烷基，烷氧基，羟基，卤素和三氟甲基；n是0或1；R1选自-R4，-X-R4，-X-Y-R4，-X-Y-X-Y-R4，和-X-R5；R2选自-R4，-X-R4，-X-Y-R4，和-X-R5；X选自亚烷基，亚烯基，亚炔基，亚芳基，亚杂芳基和亚杂环基，其中亚烷基，亚烯基和亚炔基可选择地插入有亚芳基，亚杂芳基或亚杂环基或者以其终止，和可选择地插入有一个或多个-O-基团；Y选自-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-， R4选自氢，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基和杂环基，其中烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基和杂环基可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，烷氧基，羟烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亚烷氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基亚烷氧基，杂环基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亚烷氧基，且在烷基，烯基，炔基和杂环基情况下是氧代的；R5选自 R6选自＝O和＝S；R7是C2-7亚烷基；R8选自氢，烷基，烷氧基亚烷基和芳基亚烷基；R9选自氢和烷基；R10是C3-8亚烷基；A选自-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-，和-N(R4)-；Q选自键，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，和-C(R6)-N(OR9)-；V选自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，和-S(O)2-；W选自键，-C(O)-和-S(O)2-；和a和b独立地是1～6的整数，条件是a+b≤7；条件是当R3-6是 时，Z也可以是键。
76.如权利要求1～75中任一项所述的化合物或盐，其中化合物或盐诱导一种或多种细胞因子的生物合成。
77.如权利要求1～75中任一项所述的化合物或盐，其中化合物或盐抑制TNF-α的生物合成。
78.如权利要求1～77中任一项所述的化合物或盐，其中n是0。
79.如权利要求1～4，9和10中任一项所述的化合物或盐，其中Het或Het′选自四氢吡喃基，四氢呋喃基，1，3-二氧戊环，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，噻唑烷基，吖啶基，吖潘基(azepanyl)，二吖潘基(diazepanyl)，二氢异喹啉-(1H)-基，八氢异喹啉-(1H)-基，二氢喹啉-(2H)-基，八氢喹啉-(2H)-基，二氢-1H-咪唑基和哌嗪基。
80.如权利要求1～4，9和10中任一项所述的化合物或盐，其中Het被一个或多个取代基所取代，该取代基选自烷基，羟基，羟烷基，羟基亚烷氧基亚烷基，二烷基氨基和杂环基；Y选自-C(O)-，-C(O)-O-，-C(O)-N(H)-和-N(H)-C(O)-；和R4选自氢和烷基。
81.如权利要求4～80中任一项所述的化合物或盐，其中R1选自烷基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，羟烷基，二羟基烷基，烷基磺酰基亚烷基，-X-Y-R4，-X-R5，和杂环基亚烷基，其中杂环基亚烷基的杂环基可选择地被一个或多个烷基所取代；其中X是亚烷基；Y是-N(R8)-C(O)-，-N(R8)-S(O)2-，-N(R8)-C(O)-N(R8)-，或 R4是烷基，芳基或杂芳基；及R5是
82.如权利要求81所述的化合物或盐，其中R1选自2-羟基-2-甲基丙基，2-甲基丙基，丙基，乙基，甲基，2，3-二羟基丙基，2-苯氧基乙基，4-[(甲基磺酰基)氨基]丁基，2-甲基-2-[(甲基磺酰基)氨基]丙基，2-(乙酰基氨基)-2-甲基丙基，2-{[(异丙基氨基)羰基]氨基}-2-甲基丙基，4-{[(异丙基氨基)羰基]氨基)丁基，4-(1，1-二氧化异噻唑烷-2-基)丁基，四氢-2H-吡喃-4-基甲基，和(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基。
83.如权利要求4～82中任一项所述的化合物或盐，其中R2选自氢，烷基，烷氧基亚烷基和羟基亚烷基。
84.如权利要求83所述的化合物或盐，其中R2选自氢，甲基，乙基，丙基，丁基，乙氧基甲基，甲氧基甲基，2-甲氧基乙基，羟甲基和2-羟乙基。
85.如权利要求1～9，11～13，15，17，19，20，22～24，26～28，30，32，34～37，39，40，42，44，46，48，50～52，54，67～70，72，和73～84中任一项所述的化合物或盐，其中Z是亚烷基。
86.一种药物组合物，包括治疗有效量的如权利要求1～85中任一项所述的化合物或盐，和药物可接受的载体。
87.一种诱导动物中细胞因子生物合成的方法，包括给予有效量的如权利要求76所述的化合物或盐至所述动物。
88.一种抑制动物中TNF-α生物合成的方法，包括给予有效量的如权利要求77所述的化合物或盐至所述动物。
89.一种治疗动物中病毒性疾病的方法，包括给予治疗有效量的如权利要求76所述的化合物或盐至所述动物。
90.一种治疗动物中肿瘤性转化疾病的方法，包括给予治疗有效量的如权利要求76所述的化合物或盐至所述动物。
91.一种式(IX)的化合物或其药物可接受的盐 其中R3选自-Z-Y-R4，-Z-Y-X-Y-R4，-Z-R5，-Z-Het，-Z-Het′-R4，和-Z-Het′-Y-R4；Z选自亚烷基，亚烯基和亚炔基，其中亚烷基，亚烯基和亚炔基可选择地插入有一个或多个-O-基团；R选自烷基，烷氧基，羟基，卤素和三氟甲基；n是0或1；R1选自-R4，-X-R4，-X-Y-R4，-X-Y-X-Y-R4，和-X-R5；R2选自-R4，-X-R4，-X-Y-R4，和-X-R5；X选自亚烷基，亚烯基，亚炔基，亚芳基，亚杂芳基和亚杂环基，其中亚烷基，亚烯基和亚炔基可选择地插入有亚芳基，亚杂芳基或亚杂环基或者以其终止，和可选择地插入有一个或多个-O-基团；Y选自-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-， R4选自氢，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基和杂环基，其中烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基和杂环基可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，烷氧基，羟烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亚烷氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基亚烷氧基，杂环基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亚烷氧基，且在烷基，烯基，炔基和杂环基情况下是氧代的；R5选自 R6选自＝O和＝S；R7是C2-7亚烷基；R8选自氢，烷基，烷氧基亚烷基和芳基亚烷基；R9选自氢和烷基；R10是C3-8亚烷基；A选自-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-和-N(R4)-；Het是杂环基，其可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，烷氧基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，羟烷基，巯基，氰基，芳氧基，芳基亚烷氧基，杂芳氧基，杂芳基亚烷氧基，杂环基，羟基亚烷氧基亚烷基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亚烷氧基，和氧；Het′是亚杂环基，其可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，烷氧基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，羟烷基，巯基，氰基，芳氧基，芳基亚烷氧基，杂芳氧基，杂芳基亚烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亚烷氧基，和氧；Q 选自键，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，和-C(R6)-N(OR9)-；V选自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，和-S(O)2-；W选自键，-C(O)-和-S(O)2-；和a和b独立地是1～6的整数，条件是a+b≤7；条件是当R3是-Z-Het，-Z-Het′-R4，或-Z-Het′-Y-R4；或R3是-Z-Y-R4或-Z-Y-X-Y-R4，和Y选自-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-C(R6)-N(R8)-， R3是-Z-R5和R5是 时，Z也可以是键。
92.如权利要求91所述的化合物或盐，其中R1选自烷基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，羟烷基，二羟基烷基，烷基磺酰基亚烷基，-X-Y-R4，-X-R5，和杂环基亚烷基，其中杂环基亚烷基的杂环基可选择地被一个或多个烷基所取代；其中X是亚烷基；Y是-N(R8)-C(O)-，-N(R8)-S(O)2-，-N(R8)-C(O)-N(R8)-，或 R4是烷基，芳基或杂芳基；及R5是
93.如权利要求91或92所述的化合物或盐，其中R2选自氢，烷基，烷氧基亚烷基和羟基亚烷基。
全文摘要
本发明涉及在6，7，8或9位带有烷氧基取代基的咪唑并喹啉化合物、含有该化合物的药物组合物、中间体、制备方法、以及使用这些化合物作为免疫调节剂来诱导或抑制动物中细胞因子生物合成及治疗疾病(包括病毒性和肿瘤性转化疾病)的方法。
文档编号C07D401/14GK1897948SQ200480036217
公开日2007年1月17日 申请日期2004年10月1日 优先权日2003年10月3日
发明者凯尔·J·林德斯特伦, 布莱恩·A·梅里尔, 查德·A·哈拉德森, 迈克尔·J·赖斯, 图沙尔·A·克希尔萨加, 菲利普·D·黑普纳, 约书亚·R·武斯特, 什里·尼瓦斯, 莎拉·C·约翰内森 申请人:3M创新有限公司