专利名称：作为甘氨酸摄取抑制剂、用于治疗精神病的1－苯甲酰基哌嗪衍生物的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及下式化合物 其中Ar是取代的芳基或者未取代或取代的含有一个、两个或三个氮原子的6-元杂芳基，其中该芳基和该杂芳基可以被一个或多个取代基取代，所述取代基选自羟基、卤素、CN、(C1-C6)-烷基、被卤素取代的(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、被卤素取代的(C1-C6)-烷氧基、NR7R8、C(O)R9或SO2R10；R1是氢或(C1-C6)-烷基；R2是卤素、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基，其中氢原子可以被CN、C(O)-R9或(C1-C6)-烷基代替，或者是(C2-C6)-炔基、被卤素取代的(C1-C6)-烷基、-(CH2)n-(C3-C7)-环烃基、-(CH2)n-杂环烃基、-C(O)-R9、-(CH2)n-芳基或者含有一个、两个或三个选自氧、硫或氮的杂原子的-(CH2)n-5或6-元杂芳基，其中芳基、环烃基、杂环烃基和杂芳基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自羟基、卤素、(C1-C6)-烷基、被卤素取代的(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-烷氧基；R3、R4和R6彼此独立地是氢、羟基、卤素、(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-烷氧基；R5是NO2，CN、C(O)R9、SO2R10或NR11R12；R7和R8彼此独立地是氢或(C1-C6)-烷基；R9是(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烃基、(C1-C6)-烷氧基或NR7R8；
R10是(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烃基或NR7R8；R11和R12彼此独立地是氢，或者与它们所连接的N-原子一起构成5-元杂芳基；n是0、1或2；及其药学上可接受的酸加成盐，其条件是以下化合物除外1-(2-氯-5-硝基苯甲酰基)-4-(4-甲氧基苯基)-哌嗪，1-(2-氯-5-硝基苯甲酰基)-4-(4-氯苯基)-哌嗪，1-(2-氟-5-硝基苯甲酰基)-4-[2-氟-4-(1-氧代丁基)苯基]-哌嗪，1-(2-氟-5-硝基苯甲酰基)-4-[2-氟-4-(1-氧代丙基)苯基]-哌嗪，1-(2-氯-5-硝基苯甲酰基)-4-(2，3-二甲基苯基)-哌嗪，1-(2-氯-5-硝基苯甲酰基)-4-(3-氯苯基)-哌嗪，1-(2-氯-5-硝基苯甲酰基)-4-(2-乙氧基苯基)-哌嗪，1-(4-乙酰基-2-氟苯基)-4-(2-氟-5-硝基苯甲酰基)-哌嗪，1-(2-氯-5-硝基苯甲酰基)-4-(4-氟苯基)-哌嗪，1-(2-氯-5-硝基苯甲酰基)-4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪，和1-(4-乙酰基-2-氟-5-甲基苯基)-4-(2-氟-5-硝基苯甲酰基)-哌嗪。
这些所排除的化合物是市售可得的产品。
本发明涉及通式I化合物、含有它们的药物组合物和它们在治疗神经病学与神经精神病学障碍中的用途。已经惊人地发现，通式I化合物是甘氨酸转运蛋白1(GlyT-1)的良好抑制剂，并且它们对甘氨酸转运蛋白2(GlyT-2)抑制剂具有良好的选择性。
精神分裂症是一种进行性和破坏性神经病学疾病，以偶发性正性症状和持续性负性症状为特征，前者例如妄想、幻觉、思维障碍和精神病，后者例如情感低沉、注意力减损和社会退缩，以及认知减损(Lewis DA和Lieberman JA，Neuron，28325-33，2000)。数十年的研究集中在“多巴胺能机能亢进”假说，该假说已导致牵涉阻滞多巴胺能系统的治疗性干预(Vandenberg RJ和Aubrey KR.，Exp.Opin.Ther.Targets，5(4)507-518，2001；Nakazato A和Okuyama S等人，Exp.Opin.Ther.Patents，10(1)75-98，2000)。这种药理学方案无力对付负性和认知症状，而它们是功能性结果的最佳指标(Sharma T.，Br.J.Psychiatry，174(suppl.28)44-51，1999)。
在二十世纪六十年代中期，基于非竞争性NMDA受体拮抗剂化合物如苯环利定(PCP)和相关药物(氯胺酮)阻滞谷氨酸系统所致的拟精神病作用，提出了精神分裂症的补偿模型。有趣的是在健康志愿者中，PCP-诱发的拟精神病作用掺有正性和负性症状以及认知功能障碍，因而非常类似患者中的精神分裂症(Javitt DC等人，Biol.Psychiatry，45668-679，1999)。此外，NMDAR1亚单位表达水平降低的转基因小鼠显示与在药理学诱发的精神分裂症模型中所观察到的相似的行为异常，支持了这样一种模型，其中NMDA受体活性减低导致精神分裂症样行为(Mohn AR等人，Cell，98427-236，1999)。
谷氨酸神经传递、特别是NMDA受体活性在突触可塑性、学习和记忆中扮演决定性角色，例如NMDA受体似乎充当控制突触可塑性和记忆形成阈值的分级开关(Wiley，NY；Bliss TV和Collingridge GL，Nature，36131-39，1993)。过度表达NMDA NR2B亚单位的转基因小鼠表现突触可塑性增强和优异的学习与记忆能力(Tang JP等人，Natur，401-63-69，1999)。
因而，如果谷氨酸缺陷在精神分裂症的病理生理学中有牵连，增强谷氨酸传递、特别是经由NMDA受体活化，将预期产生抗精神病和认知增强效果。
甘氨酸这种氨基酸已知在CNS中具有至少两种重要的功能。它充当抑制性氨基酸，与马钱子碱敏感性甘氨酸受体结合，它也影响兴奋性活性，为N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体功能充当谷氨酸的必需辅激动剂。尽管谷氨酸以活性-依赖性方式从突触末梢释放，不过甘氨酸显然以更恒定的水平存在，似乎根据其对谷氨酸的反应调控/控制受体。
最有效的控制神经递质的突触浓度的方式之一是影响它们在突触的再摄取。神经递质转运蛋白通过从细胞外空间除去神经递质，能够控制它们的细胞外寿命，由此调控突触传递的幅度(Gainetdinov RR等人，Trends inPharm.Sci，23(8)367-373，2002)。
甘氨酸转运蛋白构成钠与氯家族神经递质转运蛋白的一部分，通过再摄取甘氨酸进入突触前神经末梢和周围微细神经胶质过程，在突触后甘氨酸能作用的终止和低细胞外甘氨酸浓度的维持中扮演重要角色。
已经从哺乳动物脑克隆了两种不同的甘氨酸转运蛋白基因(GlyT-1和GlyT-2)，它们产生两种转运蛋白，氨基酸序列同源性为～50％。GlyT-1呈现四种同工型，来自可变剪接和可变启动子利用(1a、1b、1c和1d)。这些同工型在啮齿动物脑中仅发现两种(GlyT-1a和GlyT-1b)。GlyT-2也呈现一定程度的异质性。在啮齿动物脑中已经鉴别了两种GlyT-2同工型(2a和2b)。GlyT-1已知位于CNS和外周组织中，而GlyT-2是CNS特异性的。GlyT-1主要分布于神经胶质，不仅见于对应于马钱子碱敏感性甘氨酸受体的区域，而且见于这些区域以外，在那里已假定它牵涉NMDA受体功能的调控(Lopez-Corcuera B等人，Mol.Mem.Biol，1813-20，2001)。因而，一种增强NMDA受体活性的策略是通过抑制GlyT-1转运蛋白，升高突触NMDA受体局部微环境中的甘氨酸浓度(Bergereon R.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，9515730-15734，1998；Chen L.等人，J.Neurophysiol.，89(2)691-703，2003)。
甘氨酸转运蛋白抑制剂适合于治疗神经病学和神经精神病学障碍。大多数所牵连的疾病状态是精神病、精神分裂症(Armer RE和Miller DJ，Exp.Opin.Ther.Patents，11(4)563-572，2001)、精神病性心境障碍如严重的重症抑郁、与精神病性障碍有关的心境障碍如急性躁狂或抑郁、与两极性精神障碍有关的心境障碍和与精神分裂症有关的心境障碍(Pralong ET等人，Prog.Neurobiol.，67173-202，2002)、我向性障碍(autisticdisorder)(Carlsson ML，J.Neural Trans.，105525-535，1998)、认知障碍如痴呆，包括年龄相关性痴呆和阿尔茨海默型老年性痴呆、哺乳动物、包括人类的记忆障碍、注意缺陷性障碍和疼痛(Armer RE和Miller DJ，Exp.Opin.Ther.Patents，11(4)563-572，2001)。
因而，经由GlyT-1抑制来增加NMDA受体活化，可以获得治疗精神病、精神分裂症、痴呆和其他认知过程减损的疾病如注意缺陷性障碍或阿尔茨海默病的药物。
本发明的目的是式I化合物本身；式I化合物和它们药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物经由GlyT-1抑制来治疗涉及NMDA受体活化的疾病；它们的制备；基于根据本发明的化合物的药物和它们的制备以及式I化合物在疾病控制或预防中的用途，所述疾病例如精神病、记忆与学习功能障碍、精神分裂症、痴呆和其他认知过程减损的疾病，例如注意缺陷性障碍或阿尔茨海默病。
使用本发明化合物所优选的适应症是精神分裂症、认知减损和阿尔茨海默病。
此外，本发明包括所有外消旋混合物、所有它们对应的对映体和/或旋光异构体。
本文所用的术语“烷基”表示含有1至6个碳原子的饱和直链或支链基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2-丁基、叔丁基等。优选的烷基是具有1-4个碳原子的基团。
本文所用的术语“链烯基”表示含有2至6个碳原子和至少一条双键的不饱和直链或支链基团，术语“炔基”表示含有2至6个碳原子和至少一条叁键的不饱和直链或支链基团。
术语“环烃基”表示含有3至7个碳原子的饱和或部分饱和环，例如环丙基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基或环庚烯基。
术语“卤素”表示氯、碘、氟和溴。
术语“芳基”表示由一个或多个稠合环组成的一价环状芳族烃基，其中至少一个环在属性上是芳族的，例如苯基或萘基。
术语“含有一个、两个或三个氮原子的6-元杂芳基”表示一价芳族碳环基团，例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基或三嗪基。
术语“杂环烃基”表示非芳族烃基，例如氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基。
术语“含有一个、两个或三个选自氧、硫或氮的杂原子的5或6-元杂芳基”表示一价芳族碳环基团，例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、唑基、异噻唑基或异唑基。
术语“药学上可接受的酸加成盐”涵盖与无机酸和有机酸的盐，所述酸例如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对-甲苯磺酸等。
优选的式I化合物是下式那些 其中R是羟基、卤素、CN、(C1-C6)-烷基、被卤素取代的(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、被卤素取代的(C1-C6)-烷氧基、NR7R8、C(O)R9或SO2R10；p是1、2或3；R1是氢；R2是卤素、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基，其中氢原子可以被CN、C(O)-R9或(C1-C6)-烷基代替，或者是(C2-C6)-炔基、被卤素取代的(C1-C6)-烷基、-(CH2)n-(C3-C7)-环烃基、-(CH2)n-杂环烃基、-C(O)-R9、芳基或者含有一个、两个或三个选自氧、硫或氮的杂原子的5或6-元杂芳基，其中芳基、环烃基、杂环烃基和杂芳基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自羟基、卤素、(C1-C6)-烷基、被卤素取代的(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-烷氧基；R3、R4和R6是氢；R5是NO2或SO2R10；R7和R8彼此独立地是氢或(C1-C6)-烷基；R9是(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烃基、(C1-C6)-烷氧基或NR7R8；R10是(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烃基或NR7R8；
n是0、1或2；及其药学上可接受的酸加成盐。
一组优选的式I-1化合物是这样的，其中R2是芳基，未取代或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自羟基、卤素、(C1-C6)-烷基、被卤素取代的(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-烷氧基，其他取代基如上所述，例如下列化合物1-{3-氟-4-[4-(4-硝基-联苯-2-羰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-乙酮，(4-甲磺酰基-联苯-2-基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮，(4′-氟-4-甲磺酰基-联苯-2-基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮，[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-(4-甲磺酰基-联苯-2-基)-甲酮，(4′-氟-4-甲磺酰基-联苯-2-基)-[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮，2-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-联苯-4-磺酸甲基酰胺，3-氟-4-[4-(4-甲磺酰基-联苯-2-羰基)-哌嗪-1-基]-苄腈，或者3-氟-4-[4-(2′-氟-4-甲磺酰基-联苯-2-羰基)-哌嗪-1-基]-苄腈。
另一组优选的式I-1化合物是这样的，其中R2是(C3-C7)-环烃基，例如下列化合物1-{4-[4-(2-环丙基-5-硝基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮，1-{4-[4-(2-环己-1-烯基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮，(2-环己基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-乙基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮，1-{4-[4-(2-环戊-1-烯基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮，1-{4-[4-(2-环庚-1-烯基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮，(2-环庚-1-烯基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮，(2-环己-1-烯基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮，(2-环己基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮，或者(2-环戊基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮。
另一组优选的式I-1化合物是这样的，其中R2是杂环烃基，例如下列化合物[2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-5-甲磺酰基-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮，[5-甲磺酰基-2-(四氢-吡喃-4-基)-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮，1-(4-{4-[2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-5-甲磺酰基-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-3-氟-苯基)-乙酮，或者4-{4-[2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-5-甲磺酰基-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-3-氟-苄腈。
另一组优选的式I-1化合物是这样的，其中R2是含有一个、两个或三个选自氧、硫或氮的杂原子的5或6-元杂芳基，未取代或者被(C1-C6)-烷基取代，例如下列化合物(5-甲磺酰基-2-噻吩-2-基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮，(5-甲磺酰基-2-噻吩-3-基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮，[5-甲磺酰基-2-(5-甲基-噻吩-2-基)-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮，(5-甲磺酰基-2-吡啶-4-基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮，[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-(5-甲磺酰基-2-噻吩-3-基-苯基)-甲酮，或者1-{4-[4-(5-甲磺酰基-2-噻吩-3-基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-乙酮。
另一组优选的式I-1化合物是这样的，其中R2是卤素、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基，其中氢原子可以被CN、C(O)-R9或(C1-C6)-烷基代替，或者是(C2-C6)-炔基、被卤素取代的(C1-C6)-烷基或-C(O)-R9，例如下列化合物2-[4-(4-乙酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-硝基-苯甲酸甲基酯。
优选的式I化合物进一步是下式那些 其中
R是羟基、卤素、CN、(C1-C6)-烷基、被卤素取代的(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、被卤素取代的(C1-C6)-烷氧基、NR7R8、C(O)R9或SO2R10；o是0、1、2或3；R1是氢；R2是卤素、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基，其中氢原子可以被CN、C(O)-R9或(C1-C6)-烷基代替，或者是(C2-C6)-炔基、被卤素取代的(C1-C6)-烷基、-(CH2)n-(C3-C7)-环烃基、-(CH2)n-杂环烃基、-C(O)-R9、芳基或者含有一个、两个或三个选自氧、硫或氮的杂原子的5或6-元杂芳基，其中芳基、环烃基、杂环烃基和杂芳基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自羟基、卤素、(C1-C6)-烷基、被卤素取代的(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-烷氧基；R3、R4和R6是氢；R5是NO2或SO2R10；R7和R8彼此独立地是氢或(C1-C6)-烷基；R9是(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烃基、(C1-C6)-烷氧基或NR7R8；R10是(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烃基或NR7R8；n是0、1或2；及其药学上可接受的酸加成盐。
进一步优选的式I-2化合物是这样的，其中R2是芳基，未取代或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自羟基、卤素、(C1-C6)-烷基、被卤素取代的(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-烷氧基，其他取代基如上所述，例如下列化合物[4-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-(2′-氟-4-甲磺酰基-联苯-2-基)-甲酮，或者[4-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-(4-甲磺酰基-联苯-2-基)-甲酮。
进一步优选的式I-2化合物是这样的，其中R2是含有一个、两个或三个选自氧、硫或氮的杂原子的5或6-元杂芳基，例如下列化合物-(5-甲磺酰基-2-噻吩-3-基-苯基)-甲酮。
本发明的一种实施方式是下式化合物 其中Ar是取代的芳基或者未取代或取代的含有一个、两个或三个氮原子的6-元杂芳基，其中该芳基和杂芳基被一个或多个取代基取代，所述取代基选自羟基、卤素、CN、(C1-C6)-烷基、被卤素取代的(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、被卤素取代的(C1-C6)-烷氧基、NR7R8、C(O)R9或SO2R10；R1是氢或(C1-C6)-烷基；R2是卤素、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、被卤素取代的(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烃基、杂环烃基、(C1-C6)-烷基-(C3-C7)-环烃基、(C1-C6)-烷基-杂环烃基、-C(O)-R9、芳基或者含有一个、两个或三个选自氧、硫或氮的杂原子的5或6-元杂芳基，其中芳基、环烃基、杂环烃基和杂芳基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自羟基、卤素、(C1-C6)-烷基、被卤素取代的(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-烷氧基；R3、R4和R6彼此独立地是氢、羟基、卤素、CN、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基或NR7R8；R5是NO2、CN、C(O)R9、SO2R10或NR11R12；R7和R8彼此独立地是氢或(C1-C6)-烷基；R9是羟基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烃基、(C1-C6)-烷氧基或NR7R8；R10是(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烃基或NR7R8；R11和R12彼此独立地是氢、C(O)-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基或者与N-原子一起构成5-元杂芳基，可选地被卤素、(C1-C6)-烷基、被卤素取代的(C1-C6)-烷基或(C3-C6)-环烃基取代；及其药学上可接受的酸加成盐，
其条件是以下化合物除外1-(2-氯-5-硝基苯甲酰基)-4-(4-甲氧基苯基)-哌嗪，1-(2-氯-5-硝基苯甲酰基)-4-(4-氯苯基)-哌嗪，1-(2-氟-5-硝基苯甲酰基)-4-[2-氟-4-(1-氧代丁基)苯基]-哌嗪，1-(2-氟-5-硝基苯甲酰基)-4-[2-氟-4-(1-氧代丙基)苯基]-哌嗪，1-(2-氯-5-硝基苯甲酰基)-4-(2，3-二甲基苯基)-哌嗪，1-(2-氯-5-硝基苯甲酰基)-4-(3-氯苯基)-哌嗪，1-(2-氯-5-硝基苯甲酰基)-4-(2-乙氧基苯基)-哌嗪，1-(4-乙酰基-2-氟苯基)-4-(2-氟-5-硝基苯甲酰基)-哌嗪，1-(2-氯-5-硝基苯甲酰基)-4-(4-氟苯基)-哌嗪，1-(2-氯-5-硝基苯甲酰基)-4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪，和1-(4-乙酰基-2-氟-5-甲基苯基)-4-(2-氟-5-硝基苯甲酰基)-哌嗪。
本发明的另一种实施方式是式Ia化合物 其中Ar是被一个或多个取代基取代的芳基，所述取代基选自卤素、(C1-C6)-烷基、被卤素取代的(C1-C6)-烷基或C(O)R9；R1是氢；R2是卤素、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、被卤素取代的(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烃基、杂环烃基、-C(O)-R9、芳基或者含有一个、两个或三个选自氧、硫或氮的杂原子的5或6-元杂芳基，其中芳基、环烃基、杂环烃基和杂芳基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、(C1-C6)-烷基、被卤素取代的(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-烷氧基；R3、R4和R6彼此独立地是氢或卤素；R5是NO2、CN、SO2R10或NR11R12；R7和R8彼此独立地是氢或(C1-C6)-烷基；
R9是(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-烷氧基；R10是(C1-C6)-烷基或NR7R8；R11和R12与N-原子一起构成四唑环，及其药学上可接受的酸加成盐，其条件是以下化合物除外1-(2-氯-5-硝基苯甲酰基)-4-(4-氯苯基)-哌嗪，1-(2-氟-5-硝基苯甲酰基)-4-[2-氟-4-(1-氧代丁基)苯基]-哌嗪，1-(2-氟-5-硝基苯甲酰基)-4-[2-氟-4-(1-氧代丙基)苯基]-哌嗪，1-(2-氯-5-硝基苯甲酰基)-4-(2，3-二甲基苯基)-哌嗪，1-(2-氯-5-硝基苯甲酰基)-4-(3-氯苯基)-哌嗪，1-(4-乙酰基-2-氟苯基)-4-(2-氟-5-硝基苯甲酰基)-哌嗪，1-(2-氯-5-硝基苯甲酰基)-4-(4-氟苯基)-哌嗪，和1-(4-乙酰基-2-氟-5-甲基苯基)-4-(2-氟-5-硝基苯甲酰基)-哌嗪。
另一种实施方式是这样的式Ia化合物，其中Ar是被一个、两个或三个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素、甲基、乙基、CF3或C(O)CH3；R1是氢；R2是卤素、甲基、异丙基、异丙烯基、CF3、环丙基、环己基、环己烯基、环戊烯基、环庚烯基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、-COOCH3、苯基或者含有一个或两个选自氧、硫或氮的杂原子的5或6-元杂芳基，其中苯基、环丙基和杂芳基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、甲基、CF3或甲氧基；R3、R4和R6彼此独立地是氢或氯；R5是NO2、CN、SO2CH3、SO2NHCH3或四唑；及其药学上可接受的酸加成盐，其条件是以下化合物除外1-(2-氯-5-硝基苯甲酰基)-4-(4-氯苯基)-哌嗪，1-(2-氟-5-硝基苯甲酰基)-4-[2-氟-4-(1-氧代丁基)苯基]-哌嗪，
1-(2-氟-5-硝基苯甲酰基)-4-[2-氟-4-(1-氧代丙基)苯基]-哌嗪，1-(2-氯-5-硝基苯甲酰基)-4-(2，3-二甲基苯基)-哌嗪，1-(2-氯-5-硝基苯甲酰基)-4-(3-氯苯基)-哌嗪，1-(4-乙酰基-2-氟苯基)-4-(2-氟-5-硝基苯甲酰基)-哌嗪，1-(2-氯-5-硝基苯甲酰基)-4-(4-氟苯基)-哌嗪，和1-(4-乙酰基-2-氟-5-甲基苯基)-4-(2-氟-5-硝基苯甲酰基)-哌嗪本发明的实施方式进一步是这样的化合物，其中R2是卤素，例如下列化合物1-{4-[4-(2-溴-5-硝基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮，或者3-[4-(4-乙酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-氯-N-甲基-苯磺酰胺。
本发明的实施方式进一步是这样的化合物，其中R2是可选被氟取代的苯基，例如下列化合物1-{3-氟-4-[4-(4-硝基-联苯-2-羰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-乙酮，(4-甲磺酰基-联苯-2-基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮，(4′-氟-4-甲磺酰基-联苯-2-基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮，(2′-氟-4-甲磺酰基-联苯-2-基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮，(3′-氟-4-甲磺酰基-联苯-2-基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮，(2′，4′-二氟-4-甲磺酰基-联苯-2-基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮，(3′-氟-4-甲磺酰基-联苯-2-基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮，[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-(4-甲磺酰基-联苯-2-基)-甲酮，(4′-氟-4-甲磺酰基-联苯-2-基)-[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮，或者2-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-联苯-4-磺酸甲基酰胺。
本发明的实施方式进一步是这样的化合物，其中R2是环烃基，例如下列化合物1-{4-[4-(2-环丙基-5-硝基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮，1-{4-[4-(2-环己-1-烯基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮，(2-环己基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-乙基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
1-{4-[4-(2-环戊-1-烯基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮，1-{4-[4-(2-环庚-1-烯基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮，(2-环戊-1-烯基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮，(2-环庚-1-烯基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮，(2-环己-1-烯基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮，或者(2-环己基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮。
本发明的实施方式进一步是这样的化合物，其中R2是-C(O)OCH3，例如下列化合物2-[4-(4-乙酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-硝基-苯甲酸甲基酯。
本发明的实施方式进一步是这样的化合物，其中R2是可选被甲基取代的含有一个、两个或三个选自氧、硫或氮的杂原子的5或6-元杂芳基，例如下列化合物(5-甲磺酰基-2-噻吩-2-基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮，(5-甲磺酰基-2-噻吩-3-基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮，[5-甲磺酰基-2-(4-甲基-噻吩-2-基)-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮，[5-甲磺酰基-2-(5-甲基-噻吩-2-基)-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮，(5-甲磺酰基-2-噻唑-2-基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮，(5-甲磺酰基-2-吡啶-4-基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮，或者[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-(5-甲磺酰基-2-噻吩-3-基-苯基)-甲酮。
本发明的实施方式进一步是这样的化合物，其中R2是杂环烃基，例如下列化合物[2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-5-甲磺酰基-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮，-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮，或者1-(4-{4-[2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-5-甲磺酰基-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-3-氟-苯基)-乙酮。
本发明式I化合物和它们药学上可接受的盐可以借助本领域已知的方法制备，例如下述方法，该方法包括a)使下式化合物 与下式化合物反应， 得到下式化合物 其中Z是羟基或卤素，其他取代基如上所定义，或者b)在钯催化剂存在下，使下式化合物 与下式化合物反应，R2B(OH)2或R2B(OR)2得到下式化合物
其中X是卤素，其他取代基如上所定义，或者c)在钯催化剂存在下，使下式化合物 与R2SnBu3或R2SnMe3反应，得到下式化合物 其中X是卤素，其他取代基如上所定义，或者d)在钯催化剂和碱存在下，使下式化合物 与下式化合物反应， 得到下式化合物
其中X是卤素，其他取代基如上所定义，或者e)氢化下式化合物 其中R是(C2-C6)-链烯基或(C2-C6)-炔基，得到下式化合物 其中R’是(C2-C6)-烷基或(C2-C6)-链烯基，f)在碱存在下，使下式化合物 与碘化三甲基氧化锍(trimethylsulfoxonium iodide)反应，得到下式化合物 g)在铜存在下，使下式化合物 与式TMSCF3化合物反应，
得到下式化合物 其中X是卤素，其他取代基如上所述，如果需要，将所得化合物转化为药学上可接受的酸加成盐。
式I化合物可以按照方法变体a)至g)和下列流程1至8加以制备。
原料是商业上可获得的或者可以按照已知方法制备。
流程1 Ar和R1-R6如上所述。
通式I化合物可以如下制备在活化剂如CDI(N，N-羰基二咪唑)或TBTU(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐)存在下，使式II哌嗪与式III(Z＝Cl)或III(Z＝OH)化合物反应。式II哌嗪可以如下制备加热对应的哌嗪与ArX或者在钯催化剂存在下使对应的N-保护的哌嗪与ArX反应、继之以裂解保护基团。保护基团通常是叔丁氧羰基(Boc)。
流程2 X是Cl、Br或I，Ar和R1-R6如上所述。
通式I化合物可以如下制备在钯催化剂(例如四(三苯膦)钯、乙酸钯、三叔丁基膦)和碱(例如碳酸铯、碳酸钠、氟化钾)存在下，使对应的式Ib芳基卤与代硼酸或酯在Suzuki条件下反应。
流程3 X是Cl、Br或I，Ar和R1-R6如上所述。
通式I化合物可以如下制备在钯催化剂(例如三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿配合物)、配体(例如三苯基胂)和碘化铜存在下，使式Ib芳基卤与有机锡烷在Stille条件下反应。
流程4 X是Cl、Br或I，Ar和R1和R3-R6如上所述。
通式Ic化合物可以如下制备在钯催化剂(例如四(三苯膦)钯)、碘化铜和碱(例如三乙胺)存在下，使式Ib芳基卤与乙炔基三甲基硅烷在Sonagashira条件下反应，继之以碱处理，得到化合物Ic。
流程5 其中R是(C2-C6)-链烯基或(C2-C6)-炔基，其中R’是(C2-C6)-烷基或(C2-C6)-链烯基，Ar、R1和R3-R6如上所述。
不含有不饱和度的通式Ie化合物可以如下制备在氢和催化剂(例如披钯碳或阮内镍)存在下，氢化其中R含有不饱和度的式Id衍生物。
流程6 Ar和R1和R3-R6如上所述。
式Ig的甲基-环丙基化合物可以如下制备在三甲基氧化锍和碱(例如叔丁醇钾)存在下，使式If的异丙烯基化合物在Corey条件下反应。
流程7 X是Cl、Br或I，Ar和R1和R3-R6如上所述。
通式Ih化合物可以如下制备在铜催化剂(例如CuI)和氟化钾存在下，使式Ib芳基卤与(三氟甲基)三甲基硅烷反应。
流程8 X是Cl、Br或I，Z是OH，Ar和R2-R6如上所述。
其中Z是羟基的式III中间体化合物可以如下制备在钯催化剂(例如四(三苯膦)钯、乙酸钯、三叔丁基膦、PdCl2(dppf)2)和碱(例如碳酸铯、碳酸钠、氟化钾、氢氧化钾)存在下，使式IIIa芳基卤与代硼酸或酯在Suzuki条件下反应。
用至少为化学计量当量的适合的碱如钠或钾的氢氧化物、碳酸钾、碳酸氢钠、氨等处理，可以将碱性式I化合物的酸加成盐转化为对应的游离碱。
式I化合物和它们药学上可用的加成盐具备有价值的药理学性质。具体而言，已经发现本发明化合物是甘氨酸转运蛋白1(GlyT-1)的良好抑制剂。
按照下文给出的试验研究这些化合物。
溶液和材料DMEM完全培养基营养混合物F-12(Gibco Life-technologies)、胎牛血清(FBS)5％(Gibco life technologies)、青霉素/链霉素1％(Gibco lifetechnologies)、潮霉素0.6mg/ml(Gibco life technologies)、谷氨酰胺1mM(Gibco life technologies)。
摄取缓冲液(UB)150mM NaCl、10mM Hepes-Tris pH 7.4、1mMCaCl2、2.5mM KCl、2.5mM MgSO4、10mM(+)D-葡萄糖。
用mGlyT1b cDNA稳定转染的Flp-inTM-CHO(Invitrogen Cat n°R758-07)细胞。
甘氨酸摄取抑制测定法(mGlyT-1b)第1天，在96-孔培养平板中，将用mGlyT-1b cDNA转染的哺乳动物细胞(Flp-inTM-CHO)按照40,000细胞/孔的密度平板接种在不含潮霉素的完全F-12培养基中。第2天，抽吸培养基，将细胞用摄取缓冲液(UB)洗涤两次。然后将细胞与下列试剂在22℃温育20min(i)没有潜在的竞争剂，(ii)10mM非放射性甘氨酸，(iii)一定浓度的潜在抑制剂。利用一定范围浓度的潜在抑制剂生成数据，以计算导致50％效应的抑制剂浓度(例如IC50，也就是抑制50％甘氨酸摄取的竞争剂浓度)。然后立即加入含有[3H]-甘氨酸60nM(11-16Ci/mmol)和25μM非放射性甘氨酸的溶液。温育平板，同时轻微摇动，通过抽吸混合物并用冰冷的UB洗涤(三次)终止反应。将细胞用闪烁液体溶解，摇动3小时，利用闪烁计数器计数细胞中的放射性。
优选的化合物对GlyT-1显示＜0.04的IC50(μM)。
式I化合物和式I化合物的药学上可接受的盐可以用作药物，例如药物制剂的形式。药物制剂可以被口服施用，例如片剂、包衣片、糖衣丸、硬与软明胶胶囊剂、溶液、乳液或悬液的形式。不过，施用也可以是直肠方式，例如栓剂的形式；肠胃外方式，例如注射溶液的形式。
可以将式I化合物用药学惰性无机或有机载体加工，以制备药物制剂。可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等，例如作为片剂、包衣片、糖衣丸和硬明胶胶囊剂的这类载体。适合于软明胶胶囊剂的载体例如有植物油、蜡、脂肪、半固体与液体多元醇等。不过根据活性物质的属性，在软明胶胶囊剂的情况下通常不需要载体。适合于制备溶液和糖浆剂的载体例如有水、多元醇、甘油、植物油等。适合于栓剂的载体例如有天然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
而且，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有其他治疗上有价值的物质。
含有式I化合物或其药学上可接受的盐和治疗惰性载体的药物也是本发明的目的，还有它们的制备方法，包括将一种或多种式I化合物和/或药学上可接受的酸加成盐和(如果需要)一种或以上其他治疗上有价值的物质与一种或多种治疗惰性载体一起制成盖仑施用形式。
根据本发明最优选的适应症是包括中枢神经系统障碍的那些，例如精神分裂症、认知减损和阿尔茨海默病的治疗或预防。
剂量可以在宽泛的限度内变化，当然在每种特定情况下将根据个体需要加以调节。在口服施用的情况下，成人剂量可以为约0.01mg至约1000mg每天的通式I化合物或者相应量的其药学上可接受的盐。每日剂量可以作为单一剂量或分开剂量施用，另外当发现需要时，也可以超过上限。
下列实施例阐述本发明而不限制之。所有温度均以摄氏度给出。
中间体实施例A2-溴-5-氰基-苯甲酸 在0℃、2分钟内向溴化铜(II)(1.6g，7.1mmol)的乙腈(30ml)悬液滴加亚硝酸叔丁酯(1.15ml，8.63mmol)。在0℃、10分钟内分批加入2-氨基-5-氰基-苯甲酸(CAS99767-45-0；WO9518097)(1.0g，6.17mmol)。将混合物在0℃搅拌2小时，然后在室温搅拌过夜。在真空中除去一半溶剂。将残余物溶于HCl 1N(15ml)和乙酸乙酯(30ml)。有机层用NaOH 1N萃取(3×10ml)。水层用HCl 2N酸化。将所得固体过滤，用水洗涤，干燥(高真空，50℃)，得到2-溴-5-氰基-苯甲酸(0.92g，66％)黄色固体，M+H+＝227.1。
实施例B2-氯-5-甲磺酰基-苯甲酸 将2-氯-5-(甲硫基)苯甲酸(CAS51546-12-4；2.5g，11.8mmol)溶于甲醇(50ml)，冷却至0℃。在5分钟内分批加入Oxone(过硫酸氢钾)(21.9g，35.5mmol)。将混合物在0℃搅拌30分钟，然后在室温搅拌22小时。将混合物过滤。将滤液倒在水(200ml)上。水层用二氯甲烷萃取(5×50ml)。合并萃取液，经Na2SO4干燥，过滤，在真空中除去溶剂。将固体在醚(30ml)中搅拌，过滤，干燥(高真空，50℃)，得到2-氯-5-甲磺酰基-苯甲酸(1.96g，70％)，为米色固体，M-H232.9。
实施例C2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酸 (a)2-氨基-5-甲磺酰基-苯甲酸
将4.26mmol 2-氯-5-甲磺酰基-苯甲酸(见实施例K，步骤1)、0.39mmol铜粉与10ml氢氧化铵25％的混合物在125-130℃加热、同时搅拌18小时。将混合物冷却至室温，过滤。将固体用甲醇洗涤。在真空中浓缩滤液。将残余物用HCl 1N酸化至pH＝2。将所得固体用水洗涤，干燥(HV，50℃，1小时)，得到标题化合物。MS(m/e)214.1(M-H，100％)。
(b)2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酸 向3.0mmol 2-氨基-5-甲磺酰基-苯甲酸在1.7ml硫酸与1.7ml水混合物中的悬液滴加3.92mmol亚硝酸钠的1.7ml水溶液，滴加速率使温度不超过3℃。将混合物在0℃搅拌1小时。在0℃滴加3.0mmol KI的1.7ml水溶液。使褐色悬液升温至室温，搅拌30分钟。加入几滴亚硫酸氢钠溶液破坏过量的碘。将固体过滤，用水洗涤，干燥(HV，50℃，1小时)，得到标题化合物。MS(m/e)325.0(M-H，100％)。
实施例D外消旋-3-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯 向3-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(1.0g，5.3mmol)与1-溴-4-三氟甲基-苯(1.0g，4.4mmol)的甲苯(10ml)溶液加入叔丁醇钠(0.6g，6.2mmol)、2-(二环己基膦基)联苯(31.mg，89mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿配合物(23mg，22mmol)。然后将反应混合物在80℃搅拌16小时。冷却至室温后，在真空中浓缩反应混合物，经过柱色谱纯化(SiO2，70g，庚烷/乙酸乙酯0-30％)，得到标题化合物，为浅褐色固体(0.47g)；MS(m/e)345.2(M+H+，100％)。
实施例E4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯 将5g(20mmol)1-溴-2-氟-4-三氟甲基-苯、4.6g(24.7mmol)n-Boc-哌嗪、106mg(0.1mmol)三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿配合物、2.77g(28.8mmol)叔丁醇钠与144mg(0.4mmol)2-(二环己基膦基)联苯在50ml甲苯中的混合物在80℃加热16小时。冷却至室温后，将混合物用15g Isolute HM-N处理，在真空下除去所有挥发物。残余物经过二氧化硅纯化，用庚烷/EtOAc梯度洗脱，蒸发后得到4.54g(63％)标题化合物，为白色无定形固体；MS(m/e)349.2(MH+，100％)。
实施例F1-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪 将3.11g(9mmol)4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯在20ml二烷中的混合物用8.93ml含4N HCl的二烷在80℃处理2小时。将混合物浓缩，用20ml水、20ml 2M Na2CO3处理，用50ml EtOAc萃取。有机相用30ml饱和NaCl洗涤。合并所有水相，用50ml EtOAc萃取。合并有机相，用MgSO4干燥，蒸发，得到2.1g(95％)标题化合物，为褐色晶体；MS(m/e)249.2(MH+，100％)。
工艺ASuzuki-Miyaura偶联实施例G2-环己-1-烯基-5-甲磺酰基-苯甲酸 类似于Masuda等所述工艺[M.Murata，T.Oyama，S.Watanabe，Y.Masuda，Synthesis 2000，778]，将搅拌着的1eq.2-环己-1-烯基-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷(dioxaborolane)、0.8eq.2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酸、2eq.3M KOH水溶液与0.03eq PdCl2(dPPf)2·CHCl3在二烷(0.2ml/mmol)中的混合物加热至80℃达5小时。然后将反应混合物用水稀释，用EtOAc萃取，水相用2N H2SO4酸化，用EtOAc萃取，汇集有机萃取液，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发。粗产物经过硅胶快速色谱纯化，用庚烷/EtOAc作为洗脱剂，得到标题化合物；MS(ISN)279.8 M-H-。
实施例H2-环戊-1-烯基-5-甲磺酰基-苯甲酸 遵照工艺A，从2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酸和2-环戊-1-烯基-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷制备2-环戊-1-烯基-5-甲磺酰基-苯甲酸[M.Murata，T.Oyama，S.Watanabe，Y.Masuda，Synthesis 2000，778]MS(ISN)264.8 M-H-。
实施例I2-环庚-1-烯基-5-甲磺酰基-苯甲酸 遵照工艺A，从2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酸和2-环庚-1-烯基-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷制备2-环庚-1-烯基-5-甲磺酰基-苯甲酸[M.Murata，T.Oyama，S.Watanabe，Y.Masuda，Synthesis 2000，778]MS(ISN)292.9 M-H-。
实施例J2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-5-甲磺酰基-苯甲酸 遵照工艺A，从2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酸和2-环庚-1-烯基-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷制备2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-5-甲磺酰基-苯甲酸[M.Murata，T.Oyama，S.Watanabe，Y.Masuda，Synthesis 2000，778]MS(ISN)280.8 M-H-。
实施例K5-硝基-2-三氟甲基-苯甲酸
遵照Aeberli等所述工艺[P.Aeberli，P.Eden，J.H.Gogerty，W.J.Houlihan，C.Penberthy，J.Med.Chem.18，177(1975)]，由已知的2-甲基-4-硝基-1-三氟甲基-苯、在乙酸/水/硫酸混合物中用三氧化铬氧化，制备5-硝基-2-三氟甲基-苯甲酸无色固体，MS(ISN)233.9 M-H-。
实施例L工艺BSonoghashira反应(5-甲磺酰基-2-三甲代甲硅烷基乙炔基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮 将(2-碘-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(实施例9)(100mg，0.186mmol)、Pd(PPh3)4(10mg，0.0093mmol)、CuI(1.8mg，0.0093mmol)与乙炔基三甲基硅烷(32μl，0.223mmol)在三乙胺(0.4ml)中的混合物加热至80℃达4小时。将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，过滤，在真空中除去溶剂。粗褐色油经过SiO2纯化(庚烷/AcOEt 0％-40％，15分钟)，得到标题化合物(50mg，53％，黄色泡沫)；M+H＝590.2。
实施例M4-氯-N-甲基-3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苯磺酰胺 遵照工艺E，从1-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪和2-氯-5-(N-甲基氨磺酰基)苯甲酸(CAS＝[68901-09-7])合成标题化合物；M-H＝460.1。
实施例N[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-碘-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮 遵照工艺E，从1-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪(实施例F)和2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例C)合成标题化合物；M+H＝556.9。
实施例O5-甲磺酰基-2-噻唑-2-基-苯甲酸 (a)2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酸甲基酯 遵照工艺D，从2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例C)和甲醇制备2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酸甲基酯。86％收率，白色固体，MS(m/e)357.8(M+NH4+，100％)。
(b)5-甲磺酰基-2-噻唑-2-基-苯甲酸甲基酯 遵照工艺I，从2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酸甲基酯和2-三丁基甲锡烷基-噻唑(CAS121359-48-6)制备5-甲磺酰基-2-噻唑-2-基-苯甲酸甲基酯。无色的油，65％收率，MS(m/e)(MH+，100％)。
(c)5-甲磺酰基-2-噻唑-2-基-苯甲酸在氢氧化钠(2N)存在下、在二烷与乙醇的混合物中，在80℃下，将5-甲磺酰基-2-噻唑-2-基-苯甲酸甲基酯皂化30分钟，制备5-甲磺酰基-2-噻唑-2-基-苯甲酸。褐色固体，50％收率，MS(m/e)282.2(M-H，100％)。
实施例P1-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪 (a)4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯 向叔丁醇钠(0.68g，6.9mmol)、乙酸钯(II)(11mg，0.05mmol)、2-(二叔丁基膦基)联苯(149mg，0.49mmol)、1-哌嗪甲酸叔丁基酯(1.1g，5.9mmol)与4-氯-2-氟三氟甲苯(1g，4.94mmol)的混合物加入脱气甲苯(10ml)。将混合物加热至80℃过夜。将混合物冷却至室温，用醚稀释，过滤，在真空中浓缩滤液。残余物经过硅胶色谱处理，用庚烷/乙酸乙酯0-10％历经15分钟，得到标题化合物(1.05g，61％)，为白色固体，MS(m/e)349.2(M+H，100％)。
(b)1-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪 按照实施例F所述工艺，从4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯制备标题化合物(98％，褐色固体，MS(m/e)249.2(M+H，100％)。
实施例Q1-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪 该化合物市售可得。
实施例R[4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-碘-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮 遵照工艺E，从1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪(从Peakdale市售可得)和2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例C)合成标题化合物；M+H＝567.0(100％)。
实施例S3-氟-4-[4-(2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苄腈 遵照工艺E，从3-氟-4-哌嗪-1-基-苄腈(WO9625414，[182181-38-0])和2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例C)合成标题化合物；M+H＝514.0。
实施例T(5-甲磺酰基-2-三甲基甲锡烷基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮 将(2-碘-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(实施例9，2.62g，4.87mmol)、四(三苯膦)钯(0)(248mg，0.21mmol)、乙酸钯(II)(77mg，0.34mmol)与六甲基二锡烷(1.72ml，8.27mmol)在四氢呋喃(15ml)与三乙胺(0.75ml)中的混合物在100℃加热1小时。将混合物冷却至室温，在真空中浓缩。残余物经过SiO2色谱处理(乙酸乙酯/庚烷/三乙胺0/98/2至18/80/2)，得到标题化合物(990mg，35％)，为灰白色固体。
实施例U2-碘-5-甲基-噻唑 向二异丙胺(6.78ml，21.7mmol)的四氢呋喃(50ml)溶液滴加2M氯化丁基镁的四氢呋喃溶液(9.83ml，19.7mmol)，将混合物在室温搅拌16小时。然后加入5-甲基噻唑(1.00g，10.1mmol)，继续搅拌另外1小时，然后滴加碘(6.53g，25.7mmol)的四氢呋喃(50ml)溶液。搅拌另外1小时后，将反应混合物用硫代硫酸钠水溶液(20％，100ml)猝灭，用乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。残余物经过SiO2色谱处理(乙酸乙酯/庚烷1/1)，得到标题化合物(1.95g，86％)，为褐色的油。
实施例V4-甲磺酰基-联苯-2-甲酸
(a)2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酸甲基酯向2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例C，10.0g，30.7mmol)的250ml THF溶液加入CDI(5.50g，33.7mmol)，将混合物在70℃加热1小时。然后加入甲醇(12.4ml，307mmol)，将混合物在70℃加热另外1小时。然后将混合物冷却至室温，在真空中浓缩。残余物经过SiO2色谱处理(乙酸乙酯/二氯甲烷4∶1)，得到标题化合物(8.95g，86％)，为白色结晶性固体。
(b)4-甲磺酰基-联苯-2-甲酸甲基酯将2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酸甲基酯(1.20g，3.53mmol)、苯基三正丁基锡(1.27ml，3.88mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(226mg，0.25mmol)、三苯基胂(108mg，0.35mmol)与碘化铜(309mg，1.62mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(30ml)中的混合物在90℃加热16小时。将混合物冷却至室温，在真空中浓缩。残余物经过SiO2色谱处理(乙酸乙酯/庚烷梯度)，得到标题化合物(1.02g，99％)，为灰白色结晶性固体。MS(ISP)291.0 MH+。
(c)4-甲磺酰基-联苯-2-甲酸向4-甲磺酰基-联苯-2-甲酸甲基酯(1.00g，3.44mmol)的5ml THF溶液加入5M NaOH水溶液(7.58ml，37.9mmol)，将混合物在60℃加热16小时。然后将混合物冷却至室温，用浓盐酸酸化至pH 1，用乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，用Na2SO4干燥。在真空中蒸发，得到标题化合物(903mg，95％)，为灰白色结晶性固体。MS(ISN)275.1 M-H-。
实施例W1-(4-环丙烷磺酰基-2-氟-苯基)-哌嗪 (a)3，4-二氟-苯亚磺酸在室温下，历经20分钟向含亚硫酸钠(22.2g，176mmol)的80ml水滴加3，4-二氟-苯磺酰氯(5.00g，23.5mmol)的40ml二烷溶液。然后滴加1MNaOH水溶液(40ml)，直至反应混合物为pH 14，然后将混合物在室温搅拌另外16小时。然后将混合物冷却至0℃，加入浓H2SO4，直至反应混合物为pH 1。将混合物用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和NaCl水溶液洗涤，然后用Na2SO4干燥。在真空中蒸发，得到标题化合物(4.21g，97％)，为白色结晶性固体。MS(ISN)177.1 M-H-。
(b)4-(3-氯-丙烷-1-磺酰基)-1，2-二氟-苯向含3，4-二氟-苯亚磺酸(500mg，2.81mmol)与三乙胺(0.43ml，3.10mmol)的10ml DMF加入1-氯-3-碘丙烷(1.43g，7.00mmol)，将混合物在65℃加热3小时。然后将反应混合物倒在水上，用乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，然后用饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。残余物经过SiO2色谱处理(乙酸乙酯/庚烷1∶50)，得到标题化合物(300mg，42％)，为灰白色结晶性固体。MS(ISP)257.2{37Cl}MH+，255.1{35Cl}MH+。
(c)4-环丙烷磺酰基-1，2-二氟-苯向-78℃的含4-(3-氯-丙烷-1-磺酰基)-1，2-二氟-苯(300mg，1.18mmol)的10ml THF滴加0.9M双(三甲代甲硅烷基)氨基钾的THF溶液(3.65ml，3.32mmol)。然后使反应混合物升温至室温，继续在室温下搅拌另外30分钟。加入1M HCl水溶液(2ml)和水(10ml)猝灭混合物，然后用乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，用Na2SO4干燥，在真空中浓缩。残余物经过SiO2色谱处理(乙酸乙酯/庚烷1∶10)，得到标题化合物(90mg，37％)，为灰白色无定形固体。MS(ISP)219.2 MH+。
(d)1-(4-环丙烷磺酰基-2-氟-苯基)-哌嗪向含4-环丙烷磺酰基-1，2-二氟-苯(40mg，0.18mmol)的5ml N，N-二甲基乙酰胺加入哌嗪(47mg，0.55mmol)，将混合物在80℃加热90分钟。然后在真空中浓缩混合物，得到标题化合物(27mg，52％)，为褐色固体。MS(ISP)285.0 MH+。
实施例X二甲基-(4-哌嗪-1-基-[1，3，5]三嗪-2-基)-胺 (a)4-(4-氯-[1，3，5]三嗪-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯将11mmol 2，4-二氯三嗪(WO 02/083654)的20ml乙腈溶液冷却，用11mmol三乙胺和11mmol N-BOC-哌嗪处理。将反应混合物在0℃搅拌2小时，然后在室温搅拌2小时。加入100ml盐水，用乙酸乙酯萃取，得到粗产物，在乙酸乙酯中研制纯化。MS(m/e)300.3(MH+，100％)。
(b)4-(4-二甲氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯将2mmol 4-(4-氯-[1，3，5]三嗪-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯在15ml 2M二甲胺的甲醇溶液中的溶液在室温下搅拌1小时。浓缩，经过色谱纯化(SiO2；乙酸乙酯/环己烷1∶1)，得到标题化合物，为无色固体。MS(m/e)309.1(MH+，100％)。
(c)二甲基-(4-哌嗪-1-基-[1，3，5]三嗪-2-基)-胺将1mmol 4-(4-二甲氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯的10ml二氯甲烷溶液冷却，用14mmol三氟乙酸处理。将反应混合物加热至40℃达30分钟。冷却后，加入50ml 2M氢氧化钠水溶液。分离有机层，干燥，浓缩，得到标题化合物，为黄色的油。MS(m/e)267.0(M+CH3COO+，100％)。
实施例Y[4-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-(2-碘-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮 遵照工艺E，从1-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪([132834-59-4])和2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例C)合成标题化合物；M+H＝574。
实施例Z[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-碘-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮 遵照工艺E，从1-(2-氟苯基)哌嗪([1011-15-0])和2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例C)合成标题化合物；M+H＝489。
实施例AA1-{3-氟-4-[4-(2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-乙酮 遵照工艺E，从1-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-乙酮[189763-57-3]和2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例C)合成标题化合物；M+H＝531。
实施例AB3-氟-4-[4-(2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苄腈 遵照工艺E，从3-氟-4-哌嗪-1-基-苄腈[182181-38-0]和2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例C)合成标题化合物；M+H＝514。
实施例AC1-{4-[4-(2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-乙酮 遵照工艺E，从1-(4-哌嗪-1-基-苯基)-乙酮[51639-48-6]和2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例C)合成标题化合物；M+H＝513。
实施例AD[4-(2，4-二氟-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-碘-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮 遵照工艺E，从1-(2，4-二氟-苯基)-哌嗪[115761-79-0]和2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例C)合成标题化合物；M+H＝507。
实施例AE2-哌嗪-1-基-5-三氟甲基-嘧啶 (a)2-(4-苄基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-嘧啶向(3-二甲氨基-2-三氟甲基-亚丙烯基)-二甲基-氯化铵([176214-18-9]，0.60g)的乙腈(10mL)溶液加入4-苄基-哌嗪-1-甲脒盐酸盐([7773-69-5]，0.66g)和三乙胺(0.87mL)，将反应混合物在室温搅拌3小时。然后在真空中浓缩反应混合物，经过柱色谱纯化，得到标题化合物，为浅黄色固体(0.79g)。MS(m/e)323.4(M+H+)。
(b)2-哌嗪-1-基-5-三氟甲基-嘧啶向2-(4-苄基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-嘧啶(0.63g)的甲醇溶液加入钯-C(Degussa E101N；5％)，将反应混合物在60℃氢气氛下加热。然后使反应混合物冷却至室温，滤出催化剂，在真空中除去溶剂，得到标题化合物，为无色固体(0.41g)。MS(m/e)233.1(M+H+)。
实施例AF2-[4-(2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苄腈 遵照工艺E，从2-哌嗪-1-基-苄腈[111373-03-6]和2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例C)合成标题化合物；M+H＝496。
实施例AG4-[4-(2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苄腈 遵照工艺E，从4-哌嗪-1-基-苄腈[68104-63-2]和2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例C)合成标题化合物；M+H＝496。
实施例11-(4-乙酰基-2-氟-5-甲基苯基)-4-(2-氟-5-硝基苯甲酰基)-哌嗪已知化合物，CAS编号[313377-35-4]工艺C实施例2
1-{3-氟-4-[4-(2-氟-5-硝基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-乙酮将2-氟-5-硝基-苯甲酰氯(CAS7304-32-7；Feng，Y.；Burgess，K.；Chem.Europ.J.；EN；5；11；1999；3261-3272)(0.054g，0.261mmol)的二烷(1ml)溶液用三乙胺(0.073ml，0.522mmol)处理，然后用1-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-乙酮(CAS189763-57-3；WO9714690)(58mg，0.261mmol)的二烷(1ml)溶液处理。将混合物在室温搅拌30分钟。在真空中除去溶剂。将粗油溶于水。水层用CH2Cl2萃取三次。合并萃取液，经Na2SO4干燥，过滤，在真空中除去溶剂。粗胶经过SiO2纯化(庚烷/AcOEt 0％-20％，10分钟，然后20％5分钟)，得到1-{3-氟-4-[4-(2-氟-5-硝基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-乙酮(69mg，68％)，为浅黄色固体(M+H+390.2)。
工艺D实施例33-[4-(4-乙酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-溴苄腈向2-溴-5-氰基-苯甲酸(200mg，0.885mmol)的DMF(3ml)溶液滴加1，1’-羰基二咪唑(148mg，0.885mmol)。在CO2逸出停止后，将混合物加热至50℃达15分钟。将混合物冷却至室温。分批加入1-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-乙酮(198mg，0.885mmol)。将混合物在室温搅拌1小时。在真空中除去溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯。将溶液用水洗涤两次，经Na2SO4干燥，过滤，在真空中除去溶剂。粗油经过SiO2纯化(庚烷/AcOEt 0％-30％(10分钟))，得到3-[4-(4-乙酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-溴苄腈(185mg，49％)，为白色固体(M+430.3)。
实施例41-{4-[4-(2-溴-5-硝基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮按照实施例2所述工艺C，从1-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-乙酮和2-溴-5-硝基-苯甲酰氯(CAS80887-01-0；Grohmann，Chem.Ber.；24；1891；3814)制备标题化合物(81％收率，黄色固体，M+450.0)。
实施例51-{4-[4-(2-氯-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮按照实施例2所述工艺D，从1-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-乙酮和2-氯-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例B)制备标题化合物(72％，白色固体，M+H+439.1)。
实施例63-[4-(4-乙酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-氯-苯磺酰胺按照实施例2所述工艺D，从1-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-乙酮和2-氯-5-氨磺酰基-苯甲酸(CAS97-04-1；Basu；D.-G.；J.Indian Chem.Soc.；16；1939；100，106)制备标题化合物(42％，白色固体，M-H438.1)。
实施例73-[4-(4-乙酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-氯-N-甲基-苯磺酰胺按照实施例2所述工艺D，从1-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-乙酮和2-氯-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸(CAS68901-09-7；BE 620741)制备标题化合物(69％，浅黄色泡沫，M-H452.1)。
实施例81-{4-[4-(2-氯-5-硝基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮按照实施例2所述工艺D，从1-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-乙酮和2-氯-5-硝基-苯甲酸(CAS2516-96-3)制备标题化合物；MS(ISP)406.2 MH+。
工艺E实施例9(2-碘-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮向2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例C，3.0g，9.2mmol)的二甲基甲酰胺(20ml)溶液连续加入TBTU(3.8g，11.5mmol)、N-乙基二异丙胺(8.0ml，46.0mmol)和1-(4-三氟甲基苯基)哌嗪(ABCR F07741NB，[30459-17-7]，2.5g，11.0mmol)。然后将反应在室温搅拌2小时，然后在真空中浓缩，经过柱色谱纯化(SiO2，50g，CH2Cl2/MeOH/NH3＝100/0/0至95/4.5/0.5)，得到标题化合物，为淡褐色泡沫；MS(m/e)539.1(M+H+)。
TBTU＝2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐实施例10(2-氯-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮按照实施例9所述工艺E，从1-(4-三氟甲基苯基)哌嗪(ABCR F07741NB，[30459-17-7]和2-氯-5-(甲基磺酰基)-苯甲酸(CAS89938-62-5)制备标题化合物；MS(m/e)464.3(M+NH4+)。
实施例111-{4-[4-(2-氯-5-四唑-1-基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮按照实施例2所述工艺E，从1-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-乙酮和2-氯-5-四唑-1-基-苯甲酸(CAS190270-10-1；商购)制备标题化合物(50％，白色固体，M+H429.2)。
实施例121-{4-[4-(2，6-二氯-3-硝基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮按照实施例9所述工艺E，从2，6-二氯-3-硝基-苯甲酸(CAS55775-97-8；商购)和1-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-乙酮制备标题化合物无色固体，m.p.209-211℃，MS(ISP)440.1 MH+。
实施例822-氟-4-[4-(5-甲磺酰基-2-噻唑-2-基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苄腈按照实施例9所述工艺E，从2-氟-4-哌嗪-1-基-苄腈[204192-45-0]和5-甲磺酰基-2-噻唑-2-基-苯甲酸(实施例O)制备标题化合物。MS(ISP)471.0MH+。
实施例834-[4-(5-甲磺酰基-2-噻唑-2-基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苄腈按照实施例9所述工艺E，从4-哌嗪-1-基-苄腈[68104-63-2]和5-甲磺酰基-2-噻唑-2-基-苯甲酸(实施例O)制备标题化合物。MS(ISP)453.5MH+。
实施例843-氟-4-[4-(5-甲磺酰基-2-噻唑-2-基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苄腈按照实施例9所述工艺E，从3-氟-4-哌嗪-1-基-苄腈[182181-38-0]和5-甲磺酰基-2-噻唑-2-基-苯甲酸(实施例O)制备标题化合物。MS(ISP)471.4MH+。
实施例851-{3-氟-4-[4-(5-甲磺酰基-2-噻唑-2-基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-乙酮按照实施例9所述工艺E，从1-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-乙酮[189763-57-3]和5-甲磺酰基-2-噻唑-2-基-苯甲酸(实施例O)制备标题化合物。MS(ISP)488.5 MH+。
实施例86[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-(5-甲磺酰基-2-噻唑-2-基-苯基)-甲酮按照实施例9所述工艺E，从1-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪(实施例P)和5-甲磺酰基-2-噻唑-2-基-苯甲酸(实施例O)制备标题化合物。MS(ISP)514.5 MH+。
实施例87[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-(5-甲磺酰基-2-噻唑-2-基-苯基)-甲酮按照实施例9所述工艺E，从1-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪(实施例F)和5-甲磺酰基-2-噻唑-2-基-苯甲酸(实施例O)制备标题化合物。MS(ISP)514.3 MH+。
实施例88[4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-(5-甲磺酰基-2-噻唑-2-基-苯基)-甲酮按照实施例9所述工艺E，从1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪(实施例Q)和5-甲磺酰基-2-噻唑-2-基-苯甲酸(实施例O)制备标题化合物。MS(ISP)524.3 MH+。
实施例98(4-甲磺酰基-联苯-2-基)-(4-苯基-哌嗪-1-基)-甲酮按照实施例9所述工艺E，从苯基哌嗪[189457-54-3]和4-甲磺酰基-联苯-2-甲酸(实施例V)制备标题化合物。MS(ISP)421.3 MH+。
实施例99[4-(4-羟基-苯基)-哌嗪-1-基]-(4-甲磺酰基-联苯-2-基)-甲酮按照实施例9所述工艺E，从1-(4-羟基苯基)-哌嗪[56621-48-8]和4-甲磺酰基-联苯-2-甲酸(实施例V)制备标题化合物。MS(ISP)437.4 MH+。
实施例100(4-甲磺酰基-联苯-2-基)-[4-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮按照实施例9所述工艺E，从1-(4-甲氧基苯基)-哌嗪[38212-30-5]和4-甲磺酰基-联苯-2-甲酸(实施例V)制备标题化合物。MS(ISP)451.1 MH+。
实施例101(4-甲磺酰基-联苯-2-基)-[4-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮按照实施例9所述工艺E，从2-哌嗪-1-基-4-三氟甲基-嘧啶[179756-91-3]和4-甲磺酰基-联苯-2-甲酸(实施例V)制备标题化合物。MS(ISP)491.1MH+。
实施例102[4-(4-环丙烷磺酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-(4-甲磺酰基-联苯-2-基)-甲酮按照实施例9所述工艺E，从1-(4-环丙烷磺酰基-2-氟-苯基)-哌嗪(实施例W)和4-甲磺酰基-联苯-2-甲酸(实施例V)制备标题化合物。MS(ISP)543.3 MH+。
实施例103(4-甲磺酰基-联苯-2-基)-[4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮按照实施例9所述工艺E，从1-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪[187669-62-1]和4-甲磺酰基-联苯-2-甲酸(实施例V)制备标题化合物。MS(ISP)505.4MH+。
实施例104[4-(4-二甲氨基-苯基)-哌嗪-1-基]-(4-甲磺酰基-联苯-2-基)-甲酮按照实施例9所述工艺E，从二甲基-(4-哌嗪-1-基-苯基)-胺[91703-23-0]和4-甲磺酰基-联苯-2-甲酸(实施例V)制备标题化合物。MS(ISP)464.3MH+。
实施例105[4-(4-二甲氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-哌嗪-1-基]-(4-甲磺酰基-联苯-2-基)-甲酮按照实施例9所述工艺E，从二甲基-(4-哌嗪-1-基-[1，3，5]三嗪-2-基)-胺(实施例X)和4-甲磺酰基-联苯-2-甲酸(实施例V)制备标题化合物。MS(ISP)467.4 MH+。
实施例106(4-甲磺酰基-联苯-2-基)-[4-(4-甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮按照实施例9所述工艺E，从2-甲氧基-4-哌嗪-1-基-[1，3，5]三嗪[59215-45-1]和4-甲磺酰基-联苯-2-甲酸(实施例V)制备标题化合物。MS(ISP)454.5 MH+。
实施例108[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-碘-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮按照实施例9所述工艺E，从1-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪(实施例F)和2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例F)制备标题化合物。MS(ISP)556.9MH+。
实施例134(4-甲磺酰基-联苯-2-基)-[4-(5-三氟甲基-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮按照实施例9所述工艺E，从2-哌嗪-1-基-5-三氟甲基-嘧啶(实施例AE)和4-甲磺酰基-联苯-2-甲酸(实施例V)制备标题化合物。MS(ISP)431.1MH+。
工艺F实施例13外消旋-(2-碘-5-甲磺酰基-苯基)-[3-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪1-基]-甲酮向外消旋-3-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(实施例D，95mg，0.27mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液加入三氟乙酸(1ml)，将反应混合物在室温搅拌30分钟。然后在真空中浓缩反应混合物，将残余物溶于二甲基甲酰胺(3ml)。向该溶液加入2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例C，81mg，0.25mmol)、N-乙基二异丙胺(0.29ml，1.7mmol)和TBTU(99mg，0.3mmol)。然后将反应混合物在室温搅拌2小时。然后在真空中浓缩反应混合物，残余物经过柱色谱纯化(SiO2，20g，庚烷/EtOAc 0-100％)，得到标题化合物，为浅褐色固体(135mg)；MS(m/e)553.1(M+H+)。
TBTU＝2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐工艺GSuzuki偶联实施例17(4-甲磺酰基-联苯-2-基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮向(2-碘-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(实施例13；70mg，0.130mmol)的二烷(2ml)溶液加入苯基代硼酸(31mg，0.260mmol)，继之以碳酸铯(85mg)和四(三苯膦)钯(0)。然后将反应混合物在100℃搅拌24小时。然后将反应混合物经过硅藻土过滤，在真空中浓缩，残余物经过制备型HPLC纯化(MeCN，H2O+0.005N HCOOH)。
按照上述对实施例17的合成所述的工艺G，从(2-碘-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(实施例9)和代硼酸或酯合成其他衍生物，包含实施例17-27、38-42、45-55、65和107(表2)。
按照上述对实施例17的合成所述的工艺G，从1-{4-[4-(2-溴-5-硝基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮和三甲基环硼氧烷(boroxine)(实施例14)或苯基代硼酸(实施例15)合成其他衍生物(表2)。
按照上述对实施例17的合成所述的工艺G，从[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-碘-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮(实施例N)和代硼酸合成其他衍生物(实施例62-64)。
按照上述对实施例17的合成所述的工艺G，从[4-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-(2-碘-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮(实施例Y)和代硼酸或酯合成其他衍生物，包含实施例108-116(表2)。
按照上述对实施例17的合成所述的工艺G，从[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-碘-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮(实施例Z)和代硼酸或酯合成其他衍生物，包含实施例117-121(表2)。
按照上述对实施例17的合成所述的工艺G，从1-{3-氟-4-[4-(2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-乙酮(实施例AA)和代硼酸或酯合成其他衍生物，包含实施例122-124(表2)。
按照上述对实施例17的合成所述的工艺G，从3-氟-4-[4-(2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苄腈(实施例AB)和代硼酸或酯合成其他衍生物，包含实施例125和126(表2)。
按照上述对实施例17的合成所述的工艺G，从1-{4-[4-(2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-乙酮(实施例AC)和代硼酸或酯合成其他衍生物，包含实施例127(表2)。
按照上述对实施例17的合成所述的工艺G，从[4-(2，4-二氟-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-碘-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮(实施例AD)和代硼酸或酯合成其他衍生物，包含实施例128-133(表2)。
按照上述对实施例17的合成所述的工艺G，从2-[4-(2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苄腈(实施例AF)和代硼酸或酯合成其他衍生物，包含实施例135-138(表2)。
工艺HLeadbeater Suzuki变体实施例291-{3-氟-4-[4-(4′-甲基-4-硝基-联苯-2-羰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-乙酮类似于Leadbeater等所述工艺[N.E.Leadbeater，M.Marco，Org.Lett.4，2973(2002)]，将搅拌着的1eq.1-{4-[4-(2-溴-5-硝基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮(实施例4)、1.05eq.4-甲基苯基代硼酸、1eq.四丁基溴化铵、2.5eq.碳酸钠与0.01eq Pd(OAc)2在水(20ml/mmol)中的混合物在密封试管中用微波辐射加热至150℃达1分钟。然后将反应混合物用水稀释，用EtOAc萃取，汇集有机萃取液，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发。粗产物经过制备型YMC Combiprep ODS-AQ柱HPLC纯化，用乙腈/水+0.1％甲酸梯度洗脱，得到标题化合物(表2)。
按照上述对实施例29的合成所述的工艺H，从1-{4-[4-(2-溴-5-硝基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮和代硼酸合成其他衍生物(实施例29-32)。
工艺IStille偶联实施例44(2-异丙烯基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮将(2-碘-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(实施例9；100mg，0.186mmol)、三丁基-异丙烯基-锡烷(CAS100073-15-2；74mg，0.223mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿配合物(15.4mg，0.0149mmol)、三苯基胂(27mg，0.0856mmol)、碘化铜(3.2mg，0.0167mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1ml)中的混合物在90℃加热75分钟。将混合物冷却至室温，在高真空下蒸发DMF。将残余物溶于乙酸乙酯，加入4mL 30％氟化钾溶液。将混合物搅拌30分钟。然后分离水相，用乙酸乙酯萃取两次。合并有机相，用水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干。所得残余物经过SiO2色谱处理(庚烷/EtOAc 0％至30％历经15分钟)，得到标题化合物(59mg，70％)，为黄色固体。
按照上述对实施例44的合成所述的工艺I，从(2-碘-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮和锡烷合成其他衍生物(实施例28、34-37、57-60)。
按照上述对实施例44的合成所述的工艺I，从1-{4-[4-(2-溴-5-硝基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮合成实施例16。
工艺J实施例33(2-乙炔基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮向(5-甲磺酰基-2-三甲代甲硅烷基乙炔基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(实施例L，45mg，0.0885mmol)的甲醇(0.5ml)溶液加入K2CO3(4mg，0.0289mmol)。将混合物在室温搅拌1小时。在真空中除去溶剂。残余物经过SiO2纯化，洗脱剂庚烷/AcOEt 0％-40％(10分钟)，然后40％(5分钟)，得到标题化合物(16mg，42％，黄色泡沫)，M+H＝437.1。
工艺K氢化实施例56(2-异丙基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮向(2-异丙烯基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(实施例44，20mg，0.0442mmol)的乙酸乙酯(1ml)溶液加入Pd/C 10％(1mg)。将混合物在室温氢化1小时。然后加入Pd/C 10％(10mg)和乙酸乙酯(5mL)，将混合物在回流温度氢化1小时。将混合物用MeCl2稀释，过滤，在真空中浓缩滤液。粗产物经过SiO2纯化，洗脱剂庚烷/AcOEt 0％至40％(20分钟)，得到标题化合物(14mg，70％，黄色固体)；M+H＝455.2。
工艺L氢化实施例67[5-甲磺酰基-2-(四氢-吡喃-4-基)-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮将[2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-5-甲磺酰基-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(实施例60，30mg，0.0607mmol)的甲醇(1.5ml)悬液用HCl的醚溶液酸化至pH＝1。将混合物蒸发至干，将残余物溶于甲醇(5mL)。然后加入Pd/C 10％(15mg)，将混合物在回流温度氢化20小时。将混合物用MeOH稀释，过滤，在真空中浓缩滤液。所得混合物经过SiO2纯化，洗脱剂庚烷/EtOAc 0％至70％(20分钟)，然后70％(10分钟)，得到标题化合物(19mg，白色固体；固体；M+H＝497.2)。
按照上述对实施例67的合成所述的工艺L，从实施例89合成实施例92。
按照上述对实施例67的合成所述的工艺L，从实施例91合成实施例93。
工艺M环丙烷化，Corey反应实施例61[5-甲磺酰基-2-(1-甲基-环丙基)-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮向碘化三甲基氧化锍(21.9mg，0.1mmol)的无水DMSO(300μL)悬液分批加入叔丁醇钾(11.3mg，0.101mmol)。单独制备(2-异丙烯基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(实施例44，20mg，0.0442mmol)的无水THF(200μL)溶液，然后在室温滴加到上述悬液中。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后在60℃搅拌20小时。然后冷却至室温，缓慢加入碘化三甲基氧化锍(21.9mg，0.1mmol)与叔丁醇钾(11.3mg，0.101mmol)的无水DMSO(300μL)溶液。加入水，溶液用乙酸乙酯萃取两次。合并有机相，用水洗涤(三次)，经Na2SO4干燥，过滤，在真空中除去溶剂。残余物经过SiO2色谱处理，洗脱剂庚烷/乙酸乙酯，得到标题化合物(4.2mg，20％，白色固体；固体；M+H＝467.2)。
工艺N三氟甲基化实施例66(5-甲磺酰基-2-三氟甲基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮在密封的试管中，将(2-碘-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(实施例9，50mg，0.0929mmol)、(三氟甲基)三甲基硅烷(27μl，0.186mmol)、氟化钾(7.5mg，0.13mmol)、碘化铜(28mg，0.149mmol)与1-甲基-2-吡咯烷酮(0.25ml)在N，N-二甲基甲酰胺(0.25ml)中的混合物在室温和氩下搅拌17小时。向溶液加入水，反应混合物用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干。该油经过SiO2纯化，洗脱剂庚烷/EtOAc 0％至100％(10分钟)，得到标题化合物(40mg，90％收率，褐色泡沫，M+H＝481.1)。
实施例432-[4-(4-乙酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-硝基-苯甲酸甲基酯遵照工艺D，借助4-硝基邻苯二甲酸甲基酯[90072-77-8]与1-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-乙酮的反应制备标题化合物(m.p.189-191℃，MS(ISP)429.4 M+H+)。
实施例681-{4-[4-(2-环己-1-烯基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮遵照工艺E，从2-环己-1-烯基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例G)和1-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-乙酮制备1-{4-[4-(2-环己-1-烯基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮浅黄色胶，MS(ISP)485.3 MH+。
实施例701-{3-氟-4-[4-(5-硝基-2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-乙酮遵照工艺E，从5-硝基-2-三氟甲基-苯甲酸(实施例K)和1-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-乙酮制备1-{3-氟-4-[4-(5-硝基-2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-乙酮无色固体，MS(ISP)440.2(M+H+)。
实施例77(2-环己-1-烯基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮遵照工艺E，从2-环己-1-烯基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例G)和1-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪制备(2-环己-1-烯基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮无色固体，MS(ISP)493.2(M+H+)。
实施例711-{4-[4-(2-环戊-1-烯基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮遵照工艺E，从2-环戊-1-烯基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例H)和1-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-乙酮制备1-{4-[4-(2-环戊-1-烯基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮无色泡沫，MS(ISP)471.4(M+H+)。
实施例74(2-环戊-1-烯基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮遵照工艺E，从2-环戊-1-烯基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例H)和1-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪制备(2-环戊-1-烯基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮无色泡沫，MS(ISP)479.5(M+H+)。
实施例721-(4-{4-[2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-5-甲磺酰基-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-3-氟-苯基)-乙酮遵照工艺E，从2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例J)和1-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-乙酮制备1-(4-{4-[2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-5-甲磺酰基-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-3-氟-苯基)-乙酮浅黄色晶体，MS(ISP)487.4(M+H+)。
实施例75(2-环庚-1-烯基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮遵照工艺E，从2-环庚-1-烯基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例I)和1-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪制备(2-环庚-1-烯基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮无色晶体，MS(ISP)507.5(M+H+)。
实施例731-{4-[4-(2-环庚-1-烯基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮遵照工艺E，从2-环庚-1-烯基-5-甲磺酰基-苯甲酸和1-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-乙酮制备1-{4-[4-(2-环庚-1-烯基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮无色泡沫，MS(ISP)499.4(M+H+)。
实施例69(2-环己基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-乙基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮遵照工艺K，使用甲醇作为溶剂代替乙酸乙酯，从1-{4-[4-(2-环己-1-烯基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮(实施例68)制备(2-环己基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-乙基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮无色固体，MS(ISP)474.0 MH+。
实施例78(2-环己基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮遵照工艺K，使用甲醇作为溶剂代替乙酸乙酯，从(2-环己-1-烯基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(实施例77)制备(2-环己基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮无色固体，MS(ISP)495.9 MH+，537.0(M+H+MeCN)+。
工艺O实施例762-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-联苯-4-磺酸甲基酰胺向4-氯-N-甲基-3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苯磺酰胺(实施例M；30mg，0.065mmol)的二烷(2ml)溶液加入苯基代硼酸(12mg，0.098mmol)，继之以氟化钾(12mg)和双(三叔丁基膦)钯。然后将反应混合物在90℃搅拌19小时。然后再次加入(每24小时)等量的苯基代硼酸、氟化钾和双(三叔丁基膦)钯。3天后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，过滤，在真空中浓缩。残余物经过制备型HPLC纯化(MeCN，H2O+0.005NHCOOH)，得到标题化合物(7.4mg)。(M+H+504.4)。
工艺P实施例79(2-环戊基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮在10％Pd/C的存在下、在50bar氢压、50℃，将(2-环戊-1-烯基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(实施例74)在MeOH中氢化18小时。过滤，蒸发溶剂，残余物经过制备型C-18柱HPLC纯化，用H2O/MeCN梯度洗脱，得到(2-环戊基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮，收率94％，为无色泡沫(M+H+481.5)。
工艺Q实施例80[4-(4-乙基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(四氢-吡喃-4-基)-苯基]-甲酮在阮内镍的存在下、在100bar氢压、100℃，将1-(4-{4-[2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-5-甲磺酰基-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-3-氟-苯基)-乙酮(实施例72)在EtOH中氢化18小时。过滤，蒸发溶剂，残余物经过制备型C-18柱HPLC纯化，用H2O/MeCN梯度洗脱，得到[4-(4-乙基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(四氢-吡喃-4-基)-苯基]-甲酮，收率41％，为无色晶体(M+H+475.5)。
工艺R实施例81(2-环庚基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮在10％Pd/C的存在下、在100bar氢压、100℃，将(2-环庚-1-烯基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(实施例75)在MeOH中氢化18小时。过滤，蒸发溶剂，残余物经过制备型C-18柱HPLC纯化，用H2O/MeCN梯度洗脱，得到(2-环庚基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮，收率73％，为无色的胶(M+H+509.6)。
工艺S实施例89[2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-5-甲磺酰基-苯基]-[4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮遵照工艺I，从[4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-碘-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮(实施例R)和三丁基-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-锡烷(CAS535924-69-7)制备[2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-5-甲磺酰基-苯基]-[4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮。42％收率，浅黄色泡沫(M+NH4+540.3)。
实施例904-{4-[2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-5-甲磺酰基-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-3-氟-苄腈遵照工艺I，从3-氟-4-[4-(2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苄腈(实施例S)和三丁基-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-锡烷(CAS535924-69-7)制备4-{4-[2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-5-甲磺酰基-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-3-氟-苄腈。36％收率，白色泡沫(M+H+470.1)。
实施例91[2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-5-甲磺酰基-苯基]-[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮遵照工艺I，从[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-碘-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮(实施例N)和三丁基-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-锡烷(CAS535924-69-7)制备[2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-5-甲磺酰基-苯基]-[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮。40％收率，白色泡沫(M+H+513.2)。
工艺T实施例94[5-甲磺酰基-2-(4-甲基-噻唑-2-基)-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮将(5-甲磺酰基-2-三甲基甲锡烷基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(实施例T，100mg，0.17mmol)、2-碘-4-甲基-噻唑(CAS34203-25-3；43mg，0.19mmol)、双(二亚苄基丙酮)钯(8mg，0.01mmol)、三苯基胂(25mg，0.08mmol)与碘化铜(3mg，0.02mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中的混合物在100℃加热1小时。将混合物冷却至室温，用水稀释，用乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，用Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干。残余物经过SiO2色谱处理(甲醇/二氯甲烷0％至0.5％)，得到标题化合物(22mg，25％)，为浅黄色固体。MS(ISP)510.5 MH+。
实施例95[5-甲磺酰基-2-(5-甲基-噻唑-2-基)-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮遵照工艺T，从(5-甲磺酰基-2-三甲基甲锡烷基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(实施例T)和2-碘-5-甲基-噻唑(实施例U)制备[5-甲磺酰基-2-(5-甲基-噻唑-2-基)-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮灰白色固体，MS(ISP)510.3(M+H+)。
实施例96[5-甲磺酰基-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮遵照工艺T，从(5-甲磺酰基-2-三甲基甲锡烷基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(实施例T)和4-溴-2-甲基-吡啶(CAS22282-99-1)制备[5-甲磺酰基-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮灰白色固体，MS(ISP)504.0(M+H+)。
实施例97[5-甲磺酰基-2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮遵照工艺T，从(5-甲磺酰基-2-三甲基甲锡烷基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(实施例T)和4-碘-1-甲基-1H-咪唑(CAS71759-87-0)制备[5-甲磺酰基-2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮浅黄色固体，MS(ISP)493.3(M+H+)。
工艺U实施例1394-{4-[2-((E)-2-氰基-乙烯基)-5-甲磺酰基-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苄腈将0.5mmol 4-[4-(2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苄腈(实施例AG)、6.3mmol丙烯腈、9.0mmol三乙胺与0.2mmol双-(三苯膦)-二氯化钯(II)在10ml二甲基甲酰胺中的混合物在80℃、氩下保持2小时。浓缩反应混合物。色谱处理(SiO2；环己烷/乙酸乙酯9∶1)得到标题化合物，为浅黄色固体(105mg)。(M+H+421.2)。
实施例140(E)-3-{2-[4-(4-氰基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-甲磺酰基-苯基}-丙烯酸甲基酯类似于实施例139，从4-[4-(2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苄腈(实施例AG)和丙烯酸甲酯制备。色谱处理(SiO2；环己烷/乙酸乙酯3∶7)得到标题化合物，为浅黄色固体(105mg)。(M+H+454.3)。
表1
表2
片剂(湿法制粒)
制备方法1.混和1、2、3和4项，用纯化水制粒。
2.在50℃干燥颗粒。
3.使颗粒通过适合的研磨设备。
4.加入5项，混合三分钟；在适合的压片机上压制。
胶囊剂
制备方法1.在适合的混合机中混和1、2和3项达30分钟。
2.加入4和5项，混合3分钟。
3.填充在适合的胶囊中。
权利要求
1.下式化合物 其中Ar是取代的芳基或者未取代或取代的含有一个、两个或三个氮原子的6-元杂芳基，其中该芳基和该杂芳基可以被一个或多个取代基取代，所述取代基选自羟基、卤素、CN、(C1-C6)-烷基、被卤素取代的(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、被卤素取代的(C1-C6)-烷氧基、NR7R8、C(O)R9或SO2R10；R1是氢或(C1-C6)-烷基；R2是卤素、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基，其中氢原子可以被CN、C(O)-R9或(C1-C6)-烷基代替，或者是(C2-C6)-炔基、被卤素取代的(C1-C6)-烷基、-(CH2)n-(C3-C7)-环烃基、-(CH2)n-杂环烃基、-C(O)-R9、-(CH2)n-芳基或者含有一个、两个或三个选自氧、硫或氮的杂原子的-(CH2)n-5或6-元杂芳基，其中芳基、环烃基、杂环烃基和杂芳基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自羟基、卤素、(C1-C6)-烷基、被卤素取代的(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-烷氧基；R3、R4和R6彼此独立地是氢、羟基、卤素、(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-烷氧基；R5是NO2、CN、C(O)R9、SO2R10或NR11R12；R7和R8彼此独立地是氢或(C1-C6)-烷基；R9是(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烃基、(C1-C6)-烷氧基或NR7R8；R10是(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烃基或NR7R8；R11和R12彼此独立地是氢或者与它们所连接的N-原子一起构成5-元杂芳基；n是0、1或2；及其药学上可接受的酸加成盐，其条件是，以下化合物除外1-(2-氯-5-硝基苯甲酰基)-4-(4-甲氧基苯基)-哌嗪，1-(2-氯-5-硝基苯甲酰基)-4-(4-氯苯基)-哌嗪，1-(2-氟-5-硝基苯甲酰基)-4-[2-氟-4-(1-氧代丁基)苯基]-哌嗪，1-(2-氟-5-硝基苯甲酰基)-4-[2-氟-4-(1-氧代丙基)苯基]-哌嗪，1-(2-氯-5-硝基苯甲酰基)-4-(2，3-二甲基苯基)-哌嗪，1-(2-氯-5-硝基苯甲酰基)-4-(3-氯苯基)-哌嗪，1-(2-氯-5-硝基苯甲酰基)-4-(2-乙氧基苯基)-哌嗪，1-(4-乙酰基-2-氟苯基)-4-(2-氟-5-硝基苯甲酰基)-哌嗪，1-(2-氯-5-硝基苯甲酰基)-4-(4-氟苯基)-哌嗪，1-(2-氯-5-硝基苯甲酰基)-4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪，和1-(4-乙酰基-2-氟-5-甲基苯基)-4-(2-氟-5-硝基苯甲酰基)-哌嗪。
2.下式化合物 其中Ar是取代的芳基或者未取代或取代的含有一个、两个或三个氮原子的6-元杂芳基，其中该芳基和杂芳基被一个或多个取代基取代，所述取代基选自羟基、卤素、CN、(C1-C6)-烷基、被卤素取代的(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、被卤素取代的(C1-C6)-烷氧基、NR7R8、C(O)R9或SO2R10；R1是氢或(C1-C6)-烷基；R2是卤素、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、被卤素取代的(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烃基、杂环烃基、(C1-C6)-烷基-(C3-C7)-环烃基、(C1-C6)-烷基-杂环烃基、-C(O)-R9、芳基或者含有一个、两个或三个选自氧、硫或氮的杂原子的5或6-元杂芳基，其中芳基、环烃基、杂环烃基和杂芳基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自羟基、卤素、(C1-C6)-烷基、被卤素取代的(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-烷氧基；R3、R4和R6彼此独立地是氢、羟基、卤素、CN、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基或NR7R8；R5是NO2、CN、C(O)R9、SO2R10或NR11R12；R7和R8彼此独立地是氢或(C1-C6)-烷基；R9是羟基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烃基、(C1-C6)-烷氧基或NR7R8；R10是(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烃基或NR7R8；R11和R12彼此独立地是氢、C(O)-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基或者与N-原子一起构成5-元杂芳基，可选地被卤素、(C1-C6)-烷基、被卤素取代的(C1-C6)-烷基或(C3-C6)-环烃基取代；及其药学上可接受的酸加成盐，其条件是，以下化合物除外1-(2-氯-5-硝基苯甲酰基)-4-(4-甲氧基苯基)-哌嗪，1-(2-氯-5-硝基苯甲酰基)-4-(4-氯苯基)-哌嗪，1-(2-氟-5-硝基苯甲酰基)-4-[2-氟-4-(1-氧代丁基)苯基]-哌嗪，1-(2-氟-5-硝基苯甲酰基)-4-[2-氟-4-(1-氧代丙基)苯基]-哌嗪，1-(2-氯-5-硝基苯甲酰基)-4-(2，3-二甲基苯基)-哌嗪，1-(2-氯-5-硝基苯甲酰基)-4-(3-氯苯基)-哌嗪，1-(2-氯-5-硝基苯甲酰基)-4-(2-乙氧基苯基)-哌嗪，1-(4-乙酰基-2-氟苯基)-4-(2-氟-5-硝基苯甲酰基)-哌嗪，1-(2-氯-5-硝基苯甲酰基)-4-(4-氟苯基)-哌嗪，1-(2-氯-5-硝基苯甲酰基)-4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪，和1-(4-乙酰基-2-氟-5-甲基苯基)-4-(2-氟-5-硝基苯甲酰基)-哌嗪。
3.根据权利要求1的式I-1化合物 其中R是羟基、卤素、CN、(C1-C6)-烷基、被卤素取代的(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、被卤素取代的(C1-C6)-烷氧基、NR7R8、C(O)R9或SO2R10；p是1、2或3；R1是氢；R2是卤素、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基，其中氢原子可以被CN、C(O)-R9或(C1-C6)-烷基代替，或者是(C2-C6)-炔基、被卤素取代的(C1-C6)-烷基、-(CH2)n-(C3-C7)-环烃基、-(CH2)n-杂环烃基、-C(O)-R9、芳基或者含有一个、两个或三个选自氧、硫或氮的杂原子的5或6-元杂芳基，其中芳基、环烃基、杂环烃基和杂芳基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自羟基、卤素、(C1-C6)-烷基、被卤素取代的(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-烷氧基；R3、R4和R6是氢；R5是NO2或SO2R10；R7和R8彼此独立地是氢或(C1-C6)-烷基；R9是(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烃基、(C1-C6)-烷氧基或NR7R8；R10是(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烃基或NR7R8；n是0、1或2；及其药学上可接受的酸加成盐。
4.根据权利要求3的式I-1化合物，其中R2是芳基，它是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自羟基、卤素、(C1-C6)-烷基、被卤素取代的(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-烷氧基，其他取代基如权利要求1所述。
5.根据权利要求4的式I-1化合物，这些化合物是1-{3-氟-4-[4-(4-硝基-联苯-2-羰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-乙酮，(4-甲磺酰基-联苯-2-基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮，(4′-氟-4-甲磺酰基-联苯-2-基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮，[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-(4-甲磺酰基-联苯-2-基)-甲酮，(4′-氟-4-甲磺酰基-联苯-2-基)-[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮，2-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-联苯-4-磺酸甲基酰胺，3-氟-4-[4-(4-甲磺酰基-联苯-2-羰基)-哌嗪-1-基]-苄腈，或者3-氟-4-[4-(2′-氟-4-甲磺酰基-联苯-2-羰基)-哌嗪-1-基]-苄腈。
6.根据权利要求3的式I-1化合物，其中R2是(C3-C7)-环烃基。
7.根据权利要求6的式I-1化合物，这些化合物是1-{4-[4-(2-环丙基-5-硝基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮，1-{4-[4-(2-环己-1-烯基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮，(2-环己基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-乙基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮，1-{4-[4-(2-环戊-1-烯基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮，1-{4-[4-(2-环庚-1-烯基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮，(2-环庚-1-烯基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮，(2-环己-1-烯基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮，(2-环己基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮，或者(2-环戊基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮。
8.根据权利要求3的式I-1化合物，其中R2是杂环烃基。
9.根据权利要求8的式I-1化合物，这些化合物是[2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-5-甲磺酰基-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮，[5-甲磺酰基-2-(四氢-吡喃-4-基)-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮，1-(4-{4-[2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-5-甲磺酰基-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-3-氟-苯基)-乙酮，或者4-{4-[2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-5-甲磺酰基-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-3-氟-苄腈。
10.根据权利要求3的式I-1化合物，其中R2是含有一个、两个或三个选自氧、硫或氮的杂原子的5或6-元杂芳基，未取代或者被(C1-C6)-烷基取代。
11.根据权利要求10的式I-1化合物，这些化合物是(5-甲磺酰基-2-噻吩-2-基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮，(5-甲磺酰基-2-噻吩-3-基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮，[5-甲磺酰基-2-(5-甲基-噻吩-2-基)-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮，(5-甲磺酰基-2-吡啶-4-基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮，[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-(5-甲磺酰基-2-噻吩-3-基-苯基)-甲酮，或者1-{4-[4-(5-甲磺酰基-2-噻吩-3-基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-乙酮。
12.根据权利要求3的式I-1化合物，其中R2是卤素、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基，其中氢原子可以被CN、C(O)-R9或(C1-C6)-烷基代替，或者是(C2-C6)-炔基、被卤素取代的(C1-C6)-烷基或-C(O)-R9。
13.根据权利要求12的式I-1化合物，该化合物是2-[4-(4-乙酰基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-硝基-苯甲酸甲基酯。
14.根据权利要求1的式I-2化合物 其中R是羟基、卤素、CN、(C1-C6)-烷基、被卤素取代的(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、被卤素取代的(C1-C6)-烷氧基、NR7R8、C(O)R9或SO2R10；o是0、1、2或3；R1是氢；R2是卤素、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基，其中氢原子可以被CN、C(O)-R9或(C1-C6)-烷基代替，或者是(C2-C6)-炔基、被卤素取代的(C1-C6)-烷基、-(CH2)n-(C3-C7)-环烃基、-(CH2)n-杂环烃基、-C(O)-R9、芳基或者含有一个、两个或三个选自氧、硫或氮的杂原子的5或6-元杂芳基，其中芳基、环烃基、杂环烃基和杂芳基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自羟基、卤素、(C1-C6)-烷基、被卤素取代的(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-烷氧基；R3、R4和R6是氢；R5是NO2或SO2R10；R7和R8彼此独立地是氢或(C1-C6)-烷基；R9是(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烃基、(C1-C6)-烷氧基或NR7R8；R10是(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烃基或NR7R8；n是0、1或2；及其药学上可接受的酸加成盐。
15.根据权利要求14的式I-2化合物，其中R2是芳基，未取代或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自羟基、卤素、(C1-C6)-烷基、被卤素取代的(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-烷氧基，其他取代基如权利要求1所述。
16.根据权利要求15的式I-2化合物，这些化合物是[4-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-(2′-氟-4-甲磺酰基-联苯-2-基)-甲酮，或者[4-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-(4-甲磺酰基-联苯-2-基)-甲酮。
17.根据权利要求14的式I-2化合物，其中R2是含有一个、两个或三个选自氧、硫或氮的杂原子的5或6-元杂芳基。
18.根据权利要求17的式I-2化合物，该化合物是[4-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-(5-甲磺酰基-2-噻吩-3-基-苯基)-甲酮。
19.制备式I化合物和它们药学上可接受的盐的方法，该方法包括a)使下式化合物 与下式化合物反应， 得到下式化合物 其中Z是羟基或卤素，其他取代基如权利要求1所定义，或者b)在钯催化剂的存在下，使下式化合物 与下式化合物反应，R2B(OH)2或R2B(OR)2得到下式化合物 其中X是卤素，其他取代基如权利要求1所定义，或者c)在钯催化剂的存在下，使下式化合物 与R2SnBu3或R2SnMe3反应，得到下式化合物 其中X是卤素，其他取代基如权利要求1所定义，或者d)在钯催化剂和碱的存在下，使下式化合物 与下式化合物反应， 得到下式化合物 其中X是卤素，其他取代基如权利要求1所定义，或者e)氢化下式化合物 其中R是(C2-C6)-链烯基或(C2-C6)-炔基，得到下式化合物 其中R’是(C2-C6)-烷基或(C2-C6)-链烯基，f)在碱的存在下，使下式化合物 与碘化三甲基氧化锍反应，得到下式化合物 g)在铜的存在下，使下式化合物 与式TMSCF3化合物反应，得到下式化合物 其中X是卤素，其他取代基如权利要求1所述，如果需要，将所得化合物转化为药学上可接受的酸加成盐。
20.借助如权利要求19所要求保护的方法或等价方法制备的根据权利要求1的化合物。
21.药物，含有一种或多种如权利要求1所要求保护的化合物或者含有1-(2-氯-5-硝基苯甲酰基)-4-(4-甲氧基苯基)-哌嗪，1-(2-氯-5-硝基苯甲酰基)-4-(4-氯苯基)-哌嗪，1-(2-氟-5-硝基苯甲酰基)-4-[2-氟-4-(1-氧代丁基)苯基]-哌嗪，1-(2-氟-5-硝基苯甲酰基)-4-[2-氟-4-(1-氧代丙基)苯基]-哌嗪，1-(2-氯-5-硝基苯甲酰基)-4-(2，3-二甲基苯基)-哌嗪，1-(2-氯-5-硝基苯甲酰基)-4-(3-氯苯基)-哌嗪，1-(2-氯-5-硝基苯甲酰基)-4-(2-乙氧基苯基)-哌嗪，1-(4-乙酰基-2-氟苯基)-4-(2-氟-5-硝基苯甲酰基)-哌嗪，1-(2-氯-5-硝基苯甲酰基)-4-(4-氟苯基)-哌嗪，1-(2-氯-5-硝基苯甲酰基)-4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪，和1-(4-乙酰基-2-氟-5-甲基苯基)-4-(2-氟-5-硝基苯甲酰基)-哌嗪和药学上可接受的赋形剂。
22.根据权利要求21的药物，基于甘氨酸摄取抑制剂用于治疗疾病。
23.根据权利要求22的药物，其中该疾病是精神病、疼痛、记忆与学习功能障碍、精神分裂症、痴呆和其他认知过程减损的疾病，例如注意缺陷性障碍或阿尔茨海默病。
24.如权利要求1所要求保护的化合物和下列化合物在制备药物中的用途1-(2-氯-5-硝基苯甲酰基)-4-(4-甲氧基苯基)-哌嗪，1-(2-氯-5-硝基苯甲酰基)-4-(4-氯苯基)-哌嗪，1-(2-氟-5-硝基苯甲酰基)-4-[2-氟-4-(1-氧代丁基)苯基]-哌嗪，1-(2-氟-5-硝基苯甲酰基)-4-[2-氟-4-(1-氧代丙基)苯基]-哌嗪，1-(2-氯-5-硝基苯甲酰基)-4-(2，3-二甲基苯基)-哌嗪，1-(2-氯-5-硝基苯甲酰基)-4-(3-氯苯基)-哌嗪，1-(2-氯-5-硝基苯甲酰基)-4-(2-乙氧基苯基)-哌嗪，1-(4-乙酰基-2-氟苯基)-4-(2-氟-5-硝基苯甲酰基)-哌嗪，1-(2-氯-5-硝基苯甲酰基)-4-(4-氟苯基)-哌嗪，1-(2-氯-5-硝基苯甲酰基)-4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪，和1-(4-乙酰基-2-氟-5-甲基苯基)-4-(2-氟-5-硝基苯甲酰基)-哌嗪该药物用于治疗精神病、疼痛、记忆与学习中的神经变性功能障碍、精神分裂症、痴呆和其他认知过程减损的疾病，例如注意缺陷性障碍或阿尔茨海默病。
25.如上所述的发明。
全文摘要
本发明涉及式(I)化合物，其中Ar是取代的芳基或者未取代或取代的含有一个、两个或三个氮原子的6－元杂芳基，其中该芳基和该杂芳基可以被一个或多个取代基取代，所述取代基选自羟基、卤素、CN、(C
文档编号C07D295/18GK1878554SQ200480032874
公开日2006年12月13日 申请日期2004年8月31日 优先权日2003年9月9日
发明者D·阿尔贝拉蒂-贾尼, S·乔里顿, R·纳尔基齐昂, M·H·内蒂克温, R·D·诺可罗司, E·皮那德, H·思塔尔德尔 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司