可用作电压－门控离子通道调节剂的嘧啶的利记博彩app

专利名称：：可用作电压－门控离子通道调节剂的嘧啶的利记博彩app
技术领域：
：本发明涉及可用作电压-门控钠通道和钙通道的抑制剂的化合物。本发明也提供包含本发明化合物的药学上可接受的组合物和使用这些组合物治疗各种障碍的方法。
背景技术：
：Na通道是所有可兴奋细胞产生作用电位的核心，例如神经元和肌细胞。它们在可兴奋组织中扮演关键角色，包括脑、胃肠道平滑肌、骨骼肌、外周神经系统、脊髓和气道。因此，它们在多种疾病状态中扮演关键角色，例如癫痫(参见，Moulard，B.和D.Bertrand(2002)″Epilepsyandsodiumchannelblockers″ExpertOpin.Ther.Patents12(1)85-91))、疼痛(参见，Waxman，S.G.，S.Dib-Hajj，等人(1999)″Sodiumchannelsandpain″ProcNatlAcadSciUSA96(14)7635-9以及Waxman，S.G.，T.R.Cummins，等人(2000)″Voltage-gatedsodiumchannelsandthemolecularpathogenesisofpainareview″JRehabilResDev37(5)517-28)、肌强直(参见，Meola，G.和V.Sansone(2000)″Therapyinmyotonicdisordersandinmusclechannelopathies″NeurolSci21(5)S953-61以及Mankodi，A.和C.A.Thornton(2002)″Myotonicsyndromes″CurrOpinNeurol15(5)545-52)、共济失调(参见，Meisler，M.H.，J.A.Kearney，等人(2002)″Mutationsofvoltage-gatedsodiumchannelsinmovementdisordersandepilepsy″NovartisFoundSymp24172-81)、多发性硬化(参见，Black，J.A.，S.Dib-Hajj，等人(2000)″Sensoryneuron-specificsodiumchannelSNSisabnormallyexpressedinthebrainsofmicewithexperimentalallergicencephalomyelitisandhumanswithmultiplesclerosis″ProcNatlAcadSciUSA97(21)11598-602，以及Renganathan，M.，M.Gelderblom，等人(2003)″ExpressionofNa(v)1.8sodiumchannelsperturbsthefiringpatternsofcerebellarpurkinjecells″BrainRes959(2)235-42)、肠易激(参见，Su，X.，R.E.Wachtel，等人(1999)″Capsaicinsensitivityandvoltage-gatedsodiumcurrentsincolonsensoryneuronsfromratdorsalrootganglia″AmJPhysiol277(6Pt1)G1180-8，andLaird，J.M.，V.Souslova，等人(2002)″DeficitsinvisceralpainandreferredhyperalgesiainNav1.8(SNS/PN3)-nullmice″JNeurosci22(19)8352-6)、尿失禁和内脏疼痛(参见，Yoshimura，N.，S.Seki，等人(2001)″Theinvolvementofthetetrodotoxin-resistantsodiumchannelNa(v)1.8(PN3/SNS)inaratmodelofvisceralpain″JNeurosci21(21)8690-6)，以及一系列精神病学功能障碍，例如焦虑和抑郁(参见，Hurley，S.C.(2002)″Lamotrigineupdateanditsuseinmooddisorders″AnnPharmacother36(5)860-73)。电压-门控Na通道包含由9种不同的亚型组成的基因家族(NaV1.1-NaV1.9)。如表1所示，这些亚型显示组织特异性定位作用和功能差异(参见，Goldin，A.L.(2001)″Resurgenceofsodiumchannelresearch″AnnuRevPhysiol63871-94)。该基因家族有三种成员(NaV1.8，1.9，1.5)耐受于被熟知的Na通道阻滞剂TTX所阻滞，证明在这种基因家族内存在亚型特异性。突变分析已经鉴别谷氨酸387是TTX结合的决定性残基(参见，Noda，M.，H.Suzuki，等人(1989)″AsinglepointmutationconferstetrodotoxinandsaxitoxininsensitivityonthesodiumchannelII″FEBSLett259(1)213-6)。表1(缩写CNS＝中枢神经系统，PNS＝外周神经系统，DRG＝背根神经节，TG＝三叉神经节)一般而言，电压-门控钠通道(NaV)负责引发神经系统可兴奋组织作用电位的迅速提升，这传送编写和编码正常与异常疼痛感觉的电信号。NaV通道的拮抗剂能够减弱这些疼痛信号，可用于治疗多种疼痛病症，包括但不限于急性、慢性、炎性和神经病性疼痛。已知的NaV拮抗剂、例如TTX、利多卡因(参见，Mao，J.和L.L.Chen(2000)″Systemiclidocaineforneuropathicpainrelief″Pain87(1)7-17)、布比卡因、苯妥英(参见，Jensen，T.S.(2002)″Anticonvulsantsinneuropathicpainrationaleandclinicalevidence″EurJPain6(SupplA)61-8)、拉莫三嗪(参见，Rozen，T.D.(2001)″Antiepilepticdrugsinthemanagementofclusterheadacheandtrigeminalneuralgia″Headache41Suppl1S25-32以及Jensen，T.S.(2002)″Anticonvulsantsinneuropathicpainrationaleandclinicalevidence″EurJPain6(SupplA)61-8)和卡马西平(参见，Backonja，M.M.(2002)″Useofanticonvulsantsfortreatmentofneuropathicpain″Neurology59(5Suppl2)S14-7)，已经显示可用于减弱人和动物模型的疼痛。在组织损伤或炎症的存在下形成的痛觉过敏(对一定的疼痛极度敏感)至少在部分程度上反映了支配损伤部位的高阈值主要传入神经元的兴奋性增加。电压敏感性钠通道活化对神经元作用电位的产生和传播而言是决定性的。越来越多的证据表明，NaV电流的调控是用于控制神经元兴奋性的内在机理(参见，Goldin，A.L.(2001)″Resurgenceofsodiumchannelresearch″AnnuRevPhysiol63871-94)。在背根神经节(DRG)神经元中发现有若干动力学与药理学不同的电压-门控钠通道。TTX-耐受性电流对微摩尔浓度的河豚毒素不敏感，并且与其他电压-门控钠通道相比，表现缓慢的活化与失活动力学和更高的去极化活化阈。TTX-耐受性钠电流主要受到可能涉及伤害感受的感觉神经元亚群的限制。具体而言，TTX-耐受性钠电流几乎仅在细胞体直径小的神经元中被表达；引起小直径的、慢传导的轴突，并且对辣椒碱有响应。大量实验证据证明，TTX-耐受性钠通道在C-纤维上被表达，在感受脊髓伤害的信息传递中发挥重要作用。靶向于TTX-耐受性钠通道独特区域(NaV1.8)的反义寡-脱氧核苷酸的鞘内给药导致PGE2-诱导的痛觉过敏的显著减少(参见，Khasar，S.G.，M.S.Gold，等人(1998)″Atetrodotoxin-resistantsodiumcurrentmediatesinflammatorypainintherat″NeurosciLett256(1)17-20)。最近，Wood和同事创建了一种剔除小鼠系，它缺乏功能性NaV1.8。在评估动物对致炎剂角叉菜胶的响应的试验中，该突变具有痛觉缺失效应(参见，Akopian，A.N.，V.Souslova，等人(1999)″Thetetrodotoxin-resistantsodiumchannelSNShasaspecializedfunctioninpainpathways″NatNeurosci2(6)541-8)。另外，在这些动物中观察到机械与温度感受的缺陷。由NaV1.8剔除突变体所显示的痛觉缺失与关于TTX-耐受性电流在伤害感受中的角色的观察结果是一致的。免疫组织化学、就地杂交和体外电生理学实验都已显示，钠通道NaV1.8选择性地定位于背根神经节和三叉神经节的小感觉神经元(参见，Akopian，A.N.，L.Sivilotti，等人(1996)″Atetrodotoxin-resistantvoltage-gatedsodiumchannelexpressedbysensoryneurons″Nature379(6562)257-62)。这些神经元的主要角色是感受伤害刺激的检测和传递。反义与免疫组织化学证据也支持了NaV1.8在神经病性疼痛中的角色(参见，Lai，J.，M.S.Gold，等人(2002)″Inhibitionofneuropathicpainbydecreasedexpressionofthetetrodotoxin-resistantsodiumchannel，NaV1.8″Pain95(1-2)143-52，andLai，J.，J.C.Hunter，等人(2000)″Blockadeofneuropathicpainbyantisensetargetingoftetrodotoxin-resistantsodiumchannelsinsensoryneurons″MethodsEnzymol314201-13)。NaV1.8蛋白沿着与神经损伤相邻的未损伤C-纤维被增量调节。反义处理预防NaV1.8沿着神经的再分布，逆转神经病性疼痛。综合基因-剔除和反义数据，支持了NaV1.8在炎性与神经病性疼痛的检测和传递中的角色。在神经病性疼痛状态中，存在Na通道分布和亚型的改造。在受损的神经中，NaV1.8和NaV1.9的表达大大减少了，而TTX敏感性亚单位NaV1.3的表达被增量调节5-10倍(参见，Dib-Hajj，S.D.，J.Fjell，等人(1999)″PlasticityofsodiumchannelexpressioninDRGneuronsinthechronicconstrictioninjurymodelofneuropathicpain.″Pain83(3)591-600)。在继神经损伤之后的动物模型中，NaV1.3增加的时间过程平行于异常性疼痛的出现。NaV1.3的生物物理学的特有之处在于在动作电位后的失活之后显示非常快的重新引导。这产生持续的高发放速率，在受损的神经中经常见到(参见，Cummins，T.R.，F.Aglieco，等人(2001)″Nav1.3sodiumchannelsrapidreprimingandslowclosed-stateinactivationdisplayquantitativedifferencesafterexpressioninamammaliancelllineandinspinalsensoryneurons″JNeurosci21(16)5952-61)。NaV1.3在人的中枢与外周系统中被表达。NaV1.9与NaV1.8相似，它也选择性地定位于背根神经节和三叉神经节的小感觉神经元(参见，Fang，X.，L.Djouhri，等人(2002)″Thepresenceandroleofthetetrodotoxin-resistantsodiumchannelNa(v)1.9(NaN)innociceptiveprimaryafferentneurons.”JNeurosci22(17)7425-33)。它具有缓慢的失活速和就活化而言左移的电压依赖性(参见，Dib-Hajj，S.，J.A.Black，等人(2002)″NaN/Nav1.9asodiumchannelwithuniqueproperties″TrendsNeurosci25(5)253-9)。这两种生物物理学性质允许NaV1.9在建立感受伤害神经元的静息膜电位中扮演角色。表达NaV1.9的细胞的静息膜电位在-55至-50mV范围内，大多数其他外周与中枢神经元为-65mV。这种持续性去极化在很大程度上是由于持续低水平的NaV1.9通道活化。这种去极化允许神经元更容易达到响应于感受伤害刺激而发放动作电位的阈值。阻滞NaV1.9通道的化合物可以在建立疼痛刺激检测的调定点中扮演重要角色。在慢性疼痛状态中，神经和神经末梢可能变得肿胀和过敏，即使对温和或甚至没有刺激也表现高频率的动作电位发放。这些病理性神经肿胀被称为神经瘤，在其中被表达的主要Na通道是NaV1.8和NaV1.7(参见，Kretschmer，T.，L.T.Happel，等人(2002)″AccumulationofPN1andPN3sodiumchannelsinpainfulhumanneuroma-evidencefromimmunocytochemistry″ActaNeurochir(Wien)144(8)803-10；discussion810)。NaV1.6和NaV1.7也在背根神经节神经元中被表达，并且对见于这些细胞中的小TTX-敏感性组分有贡献。除了它在神经内分泌兴奋性中的角色以外，NaV1.7特别因此还可能是潜在的疼痛靶(参见，Klugbauer，N.，L.Lacinova，等人(1995)″Structureandfunctionalexpressionofanewmemberofthetetrodotoxin-sensitivevoltage-activatedsodiumchannelfamilyfromhumanneuroendocrinecells″EmboJ14(6)1084-90)。NaV1.1(参见，Sugawara，T.，E.Mazaki-Miyazaki，等人(2001)″Nav1.1mutationscausefebrileseizuresassociatedwithafebrilepartialseizures.″Neurology57(4)703-5)和NaV1.2(参见，Sugawara，T.，Y.Tsurubuchi，等人(2001)″AmissensemutationoftheNa+channelalphaIIsubunitgeneNa(v)1.2inapatientwithfebrileandafebrileseizurescauseschanneldysfunction″ProcNatlAcadSciUSA98(11)6384-9)已与癫痫病症有联系，包括热性发作。在NaV1.1中有9种以上基因突变与热性发作有关(参见，Meisler，M.H.，J.A.Kearney，等人(2002)″Mutationsofvoltage-gatedsodiumchannelsinmovementdisordersandepilepsy″NovartisFoundSymp24172-81)。已经开发了NaV1.5拮抗剂，用于治疗心律失常。NaV1.5中产生更大的电流非失活性组分的基因缺陷已与人类QT延长有联系，口服有效的局部麻醉剂美西律已被用于治疗这种病症(参见，Wang，D.W.，K.Yazawa，等人(1997)″PharmacologicaltargetingoflongQTmutantsodiumchannels.″JClinInvest99(7)1714-20)。目前有若干种Na通道阻滞剂被用于或者临床试用于癫痫(参见，Moulard，B.andD.Bertrand(2002)″Epilepsyandsodiumchannelblockers″ExpertOpin.Ther.Patents12(1)85-91)；急性(参见，Wiffen，P.，S.Collins，等人(2000)″Anticonvulsantdrugsforacuteandchronicpain″CochraneDatabaseSystRev3)、慢性(参见，Wiffen，P.，S.Collins，等人(2000)″Anticonvulsantdrugsforacuteandchronicpain″CochraneDatabaseSystRev3，andGuay，D.R.(2001)″Adjunctiveagentsinthemanagementofchronicpain″Pharmacotherapy21(9)1070-81)、炎性(参见，Gold，M.S.(1999)″Tetrodotoxin-resistantNa+currentsandinflammatoryhyperalgesia.″ProcNatlAcadSciUSA96(14)7645-9)与神经病性疼痛(参见，Strichartz，G.R.，Z.Zhou，等人(2002)″Therapeuticconcentrationsoflocalanaestheticsunveilthepotentialroleofsodiumchannelsinneuropathicpain″NovartisFoundSymp241189-201，andSandner-Kiesling，A.，G.RumpoldSeitlinger，等人(2002)″Lamotriginemonotherapyforcontrolofneuralgiaafternervesection″ActaAnaesthesiolScand46(10)1261-4)；心律失常(参见，An，R.H.，R.Bangalore，等人(1996)″LidocaineblockofLQT-3mutanthumanNa+channels″CircRes79(1)103-8，andWang，D.W.，K.Yazawa，等人(1997)″PharmacologicaltargetingoflongQTmutantsodiumchannels″JClinInyest99(7)1714-20)；神经保护(参见，Taylor，C.P.andL.S.Narasimhan(1997)″Sodiumchannelsandtherapyofcentralnervoussystemdiseases″AdvPharmacol3947-98)和用作麻醉剂(参见，Strichartz，G.R.，Z.Zhou，等人(2002)″Therapeuticconcentrationsoflocalanaestheticsunveilthepotentialroleofsodiumchannelsinneuropathicpain.″NovartisFoundSymp241189-201)。钙通道是跨膜、多亚单位的蛋白质，允许Ca从外部环境进入，伴有细胞膜电位的去极化。传统上钙通道是基于它们的功能特征而分类的，例如低电压或高电压活化的和它们的动力学(L，T，N，P，Q)。克隆和表达钙通道亚单位的能力已经增进了对产生这些功能响应的通道组成的理解。有三种主要的亚单位类型构成钙通道-α1、α2δ和β。α1是含有通道孔和电压传感器的亚单位，α2主要位于细胞外，是与跨膜δ亚单位连接的二硫化物，β是非葡基化亚单位，与Ca通道α1亚单位的胞质区结合。目前，各种钙通道亚型据信构成下列特定的亚单位●L-型，包含亚单位α1Cα1Dα1F或α1S、α2δ和β3a●N-型，包含亚单位α1B、α2δ、β1b●P-型，包含亚单位α1A、α2δ、β4a●Q-型，包含亚单位α1A(接合变体)、α2δ、β4a●R-型，包含亚单位α1E、α2δ、β1b●T-型，包含亚单位α1G、α1H或α1I钙通道在神经递质释放中扮演核心角色。Ca流入神经的突触前末梢过程绑定和产生蛋白质-蛋白质相互作用级联(突触融合蛋白1A、SNAP-25和突触结合蛋白)，最终终止于突触小泡的融合和神经递质包的释放。突触前钙通道的阻滞减少Ca的流入，并且引起神经递质释放的立方X3降低。N型Ca通道(CaV2.2)在背根神经节的突触前神经末梢被高度表达，它在I和II层与灰质后角神经元生成突触。随着它们在第二和第三级神经元上形成突触，这些神经元继而在它们的突触前末梢具有大量N型Ca通道。这种途径在分程传递疼痛信息至脑中是非常重要的。疼痛可以大致分为三种不同的类型急性、炎性和神经病性。急性疼痛在保持生物安全不受可能产生组织损害的刺激影响中发挥重要的保护功能。如果不加注意的话，若干温度、机械或化学输入具有对生物导致严重损害的潜力。急性疼痛发挥快速移除个体的损害性环境的作用。急性疼痛由于其非常的属性，一般是短暂持续的和强烈的。另一方面，炎性疼痛可以持续更长时间，它的强度是更高等级的。炎症可以发生于多种原因，包括组织损害、自体免疫应答和病原侵入。炎性疼痛受到“炎性汤”的介导，其由P物质、组胺、酸、前列腺素、缓激肽、CGRP、细胞因子、ATP和神经递质释放组成。第三类疼痛是神经病性的，涉及导致神经元蛋白质与线路改组的神经损害，形成病理性“敏化”状态，能够产生持续数年的慢性疼痛。这种类型的疼痛不提供适应性益处，是特别难以用现有疗法治疗的。疼痛、特别是神经病性与顽固性疼痛是远未得到满足的医药需求。数以百万计的个体患有严重的疼痛，没有被当前的治疗剂所良好地控制。当前用于治疗疼痛的药物包括NSAIDS、COX2抑制剂、类阿片、三环抗抑郁剂和抗惊厥剂。神经病性疼痛已经是特别难以治疗的，因为它对直至达到高剂量的类阿片都没有良好的响应。加巴喷丁是目前治疗神经病性疼痛所可取的治疗剂，不过它仅对60％的患者有效，而且显示适度的功效。不过，该药物是非常安全的，副作用一般是可耐受的，但在更高剂量下镇静作用是一个问题。N型Ca通道已经在人类中得到验证，通过鞘内输注毒素齐考诺肽(Ziconotide)治疗顽固性疼痛、癌症疼痛、类阿片耐受性疼痛和神经病性与严重的疼痛。该毒素治疗人类疼痛具有85％的成功率，效力大于吗啡。口服有效的N型Ca通道拮抗剂将瓜分更大的疼痛市场份额。齐考诺肽(Ziconotide)导致肥大细胞脱粒，产生剂量-依赖性中枢副作用。它们包括头晕、眼球震颤、激动和辨距障碍。在高剂量下在有些患者中也存在直立性低血压。这种靶的主要危险涉及大量服用Ziconotide所见到的CNS副作用。它们包括头晕、眼球震颤、激动和辨距障碍。在高剂量下在有些患者中也存在直立性低血压。据信这可能是由于Ziconotide诱导肥大细胞脱粒和/或其对同背根神经节一样也表达N型Ca通道的交感神经节的效应。优先在更高频率范围＞10Hz内阻滞的用途-依赖性化合物应当有助于最小化这些潜在的副作用问题。人类交感神经传出的发放速率位于0.3Hz范围内。CNS神经元能够在高频率下发放，但是一般仅在短暂的作用电位爆发中如此。即使具有由用途-依赖性所赋予的选择性，对抗L型钙通道的内在选择性也仍然是必要的，因为它涉及心脏与血管平滑肌收缩。不幸地，如上文所述，目前用于上述疾病状态的钠通道阻滞剂和钙通道阻滞剂的功效在很大程度上受到大量副作用的限制。这些副作用包括各种CNS紊乱，例如视力模糊、头晕、恶心和镇静，以及更多潜在威胁生命的心律失常和心衰。因此，仍然需要开发其他Na通道与Ca通道拮抗剂，特别是具有更高效力和更少副作用的那些。发明概述现已发现，本发明化合物及其药学上可接受的组合物可用作电压-门控钠通道的抑制剂。这些化合物具有通式I或者其药学上可接受的衍生物，其中R1、R2、RZ、R4和环A是如下所定义的。这些化合物和药学上可接受的组合物可用于治疗或减轻多种疾病、障碍或病症的严重性，包括但不限于急性、慢性、神经病性或炎性疼痛、关节炎、偏头痛、簇性头痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、广泛性神经痛、癫痫或癫痫病症、神经变性障碍、精神障碍(例如焦虑和抑郁)、肌强直、心律失常、运动障碍、神经内分泌障碍、共济失调、多发性硬化、肠易激综合征和失禁。
发明内容I.本发明化合物的一般说明本发明涉及可用作电压-门控钠通道的抑制剂的式I化合物或者其药学上可接受的盐，其中RZ是-C(O)R3、-C(O)OR3或RZ1；RZ1是-C(O)N(R′)2、-SO2R′、-SO2NHR′、-NHSO2R′、-P(O)(OR′)2、-C(O)N(CN)R′、可选被取代的具有1-4个选自O、S或N的杂原子的5-元杂芳基环、或可选被取代的吡喃-4-酮基；R1和R2各自独立地是氢或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-6脂族基团、具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元芳基环或者具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和环；或者R1和R2与它们所键合的氮原子一起构成可选被取代的具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元杂环基或杂芳基环，其中R1、R2或者任意由R1和R2一起所构成的环各自独立地可选地在一个或多个碳原子上被0-4次出现的-R5取代，在一个或多个可取代的氮原子上被-R6取代；环A是具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元芳基环或8-10元二环芳基环或者具有0-3个独立选自氮、氧或硫的3-7元饱和或部分不饱和环，可选地在一个或多个碳原子上被0-5次出现的-R7取代，在一个或多个可取代氮原子上被-R8取代；每次出现的R3、R4、R5和R7独立地是Q-RX；其中Q是一条键或者是C1-6亚烷基链，其中Q的至多两个不相邻的亚甲基单元可选地被CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S或NR代替；每次出现的RX独立地选自R′、卤素、NO2或CN，其条件是若RZ是-OR3，则Q-RX通过碳原子键合于氧原子；其中每次出现的R独立地选自氢或者可选被取代的C1-6脂族基团；每次出现的R′独立地选自氢或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-8脂族基团、C6-10芳基、具有5-10个环原子的杂芳基或具有3-10个环原子的杂环基，或者其中R和R′与它们所键合的原子一起或两次出现的R′与它们所键合的原子一起构成具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-8元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；和每次出现的R6或R8独立地是R′、-COR′、-CO2(C1-6脂族基团)、-CON(R′)2或-SO2R′，其条件是若RZ是R3，则R3通过除氧以外的原子、优选地通过碳原子键合于羰基碳原子。在某些其他实施方式[KG1]中，就如这里和上文所一般描述的其中RZ是-R3的本发明化合物而言a)若环A是未取代的苯基，R3是甲基，且R4是＝S或-SMe，则R1和R2一起不能是N-吗啉代基、N-吡咯烷基或可选被取代的哌嗪基；b)若环A是N-吗啉代基，R3是H，且R4是Cl或Me，则R1不是Et，此时R2是4-Cl-苯基，或者R1和R2一起不能是N-吗啉代基；c)若环A是N-吡咯烷基，且R3是H，则i)若R4是-N(CH3)COPh，则R1和R2一起不能是吡咯烷基；和ii)若R4是Cl，则R1不是Et，此时R2是4-Me-苯基；d)若环A是N-哌啶基，R3是氢，且R4是甲基，则R1和R2一起不能是N-哌啶基；e)若环A是可选被取代的哌嗪基，R3是氢，且R4是氯，则若R1是Et，则R2不是4-Cl-苯基、4-Me-苯基或4-F-苯基，或者R1和R2一起不能是硫吗啉基；f)若环A是2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基，R3是氢，且R4是OMe，则若R1是Me，则R2不是苄基；g)若环A是1-氧桥-4-硫吗啉基，R3是氢，且R4是OEt，则R1和R2一起不能是哌嗪基；h)若R3是CH3或可选被取代的苯基，R1是氢，R2是可选被取代的苯基、甲基、乙基、COR′、NR′或CONHR′，且R4是＝S、Me、SMe、或SCH2CO2Me、SCH2CN，则环A不是未取代的苯基或4-C1-苯基；i)若R3是CH3，R1是氢，R2是乙基，且R4是氢，则环A不是N-吡咯烷基、哌嗪-1-基、N-吗啉基或1-哌啶基；j)若R3是N(R′)2，R1是氢，R2是3-，5-Cl-苯基、4-Cl-苯基、甲基、可选被取代的环己基、3-Cl、4-OMe-苄基、4-Ac-苯基、乙基、异丙基、4-OEt-苯基、4-OMe-苯基、苄基或(CH2)2OR，且R4是CH3、氢或SMe，则环A不是未取代的苯基、哌啶基、可选被取代的哌嗪基、吗啉基、可选被取代的吡咯烷基、5，8-二氢-1，7-萘啶-7(6H)-基或5，6-二氢-8-咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基；k)若R3是-CH＝CHN(CH3)2、CH3、-(CH2)2-N-吗啉代基、-(CH2)2-OMe、-(CH2)2-OH、-CH2OMe、正丁基、吡啶-2-基甲基、吡啶-2-基、嘧啶-5-基、CH2SO2Me、-(CH2)2-NMe2、-(CH2)2-N-(4-甲基哌嗪基)、-(CH2)2-NH-吡啶-3-基、-(CH2)2-NH-CH2-吡啶-3-基、1-甲基-1H-咪唑-2-基、5-氨基-1，2-二甲基-1H-咪唑-4-基、4-(二甲氨基)苯基、3，4-(亚甲二氧基)苯基、-CH2＝CH2、-CH＝CH2或-CH(CN)COOEt，R1是氢，R2是可选被取代的苄基或乙基，R4是SMe或氢，则环A不是未取代的苯基或可选被取代的吡咯烷基；l)若R1是氢，且R2是氢或4，6-二甲基嘧啶-2-基，环A是可选被取代的苯基，R3是甲基或未取代的苯基，则R4不是SMe、＝S、Me或未取代的苯基；m)若R1是氢，且R2是可选被取代的苄基，则R3不是3，4，5-三甲氧基苯基；n)若R1和R2都是氢，环A是(2-氟苯基甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基，R3是乙基或2-乙氧基乙基，则R4不是氢；o)若R1是氢，R2是苯甲酰基，则R3、R4和环A不同时都是未取代的苯基；p)若R1和R2都是氢，环A是4-(4’-吗啉基)-5-甲基-2-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基、4-氨基-5-甲基-2-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基、4-(4-(4-氟苯基)-哌嗪基)-5-甲基-2-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基、4-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)氨基-5-甲基-2-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基、4-(N-吡咯烷基)-5-甲基-2-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基或未取代的苯基，R3是甲基，则R4不是甲基或SMe；q)若R1和R2都是氢，R3是甲基，R4是＝S或未取代的苯基，则环A不是未取代的苯基；和r)若R1和R2一起构成N-吡咯烷基环，R3是-NHCH2(4-三氟甲基苯基)，R4是H，则环A不是N-吡咯烷基、3，4-二甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、噻吩-3-基或噻吩-2-基。就某些其他实施方式[KG2]而言，若式I化合物中的RZ是C(O)N(R′)2，则a)若R1和R2都是氢，则N(R′)2不是NH2或NH-C(＝NH)NH2；b)若R1是氢、甲基或乙基，且R2是-(CH2)2-OH、-(CH2)2-OAc、3，5-二氯苯基或苄基，R4是氢或甲基，环A是未取代的苯基，则N(R′)2不是NH2、NHNH2、NHMe、NH(CH2)2-OH或NH-苄基；c)若R1是氢，且R2是甲基，R4是OH，环A是未取代的苯基，则N(R′)2不是NHMe；d)若环A是可选被取代的苯基，R1是氢，且R2是可选被取代的苯基，R4是可选被取代的苯基或未取代的萘基，则N(R′)2不是NH2；e)若R1和R2都是氢，N(R′)2是NH2、NH-(可选被取代的苯基)、N(可选被取代的C1-6脂族基团)(可选被取代的苯基)或NH(6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-6-基)，R4是氢，则环A不是1-咪唑基、1-哌啶基、未取代的苯基、可选被取代的2-氧代-咪唑烷-1-基或1-[(2-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-3-基；f)若R1是氢，R2是可选被取代的苯基，环A是未取代的苯基，R4是甲基或氢，则N(R′)2不是NHEt、N(Et)2、NH(可选被取代的苯基)；g)若R1是氢，R2是2-吡啶基，环A是未取代的苯基，R4是氢，则N(R′)2不是N-吗啉基；h)若R1是氢，R2是氢或C1-4脂族基团，N(R′)2是NH(C1-4脂族基团)或N(C1-4脂族基团)2，R4是氢，则环A不是N-哌啶基或可选被取代的N-哌嗪基；i)若R1是氢，R2是4-氯苯基，环A是未取代的苯基，R4是甲基，则N(R′)2不是NHCH2-呋喃-2-基；j)环A不是2-甲酰基-吡咯啉-1-基、可选被取代的羟甲基-吡咯烷-1-基、羟基哌啶基或羟甲基哌啶基；k)排除下列化合物l)若R1是H或可选被取代的C1-4脂族基团，R2是可选被取代的苄基，R4是甲氧基，则环A不是可选被取代的N-哌嗪基、3，4-二氢-(1H)-异喹啉-2-基、5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基或6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-2-基；m)若R1和R2都是甲基，R4是氢，环A是4-[(萘-2-基)磺酰基]哌嗪基，则N(R′)2不是NHOH或NH-O-(四氢-2H-吡喃-2-基)；n)若R1是氢，R2是可选被取代的苄基，R4是氢，N(R′)2是NHCH2(吡啶-2-基)，则环A不是3-(羟甲基)2(1H)-异喹啉基；和o)若R1是氢，R2是(芳基或杂芳基)取代的C1-4脂族基团，R4是氢，则环A不是3，4-二氢-(1H)-异喹啉-2-基、5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基、5，8-二氢-1，7-萘啶-7(6H)-基、5，7-二氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基、2，3-二氢-1H-吲哚-1-基、4，5，6，7-四氢-异唑并[4，5-c]吡啶-5-基或6，7-二氢噻唑并[5，4-c]吡啶-(4H)-5-基；和p)若R1和R2一起是4-(2-萘基磺酰基)-1-哌嗪基，环A是4-(2-萘基磺酰基)-1-哌嗪基或4-(2-萘基磺酰基)氨基-哌啶基，且R4是氢，则R3不是NH-O-(四氢-2H-吡喃-2-基)或NHOH。在某些其他实施方式中，若RZ是如上文和这里所一般描述的RZ1a)若RZ1是四唑基，R1是氢，R2是氢或者可选被取代的苯基，R4是氢，则环A不是未取代的1-吡咯烷基、1-哌啶基、N-吗啉基、1-氮杂环庚烷基或苯基。在某些其他实施方式中，若RZ是如上文和这里所一般描述的RZ1a)若RZ1是-P(O)(OR′)2，且R′是C1-4脂族基团，R1和R2都是氢，且R4是氢、甲基、氨基、-OCH2OH，则环A不是1-[(2-氟苯基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基或未取代的苯基。在某些其他实施方式中，若RZ是如上文和这里所一般描述的RZ1a)若RZ1是-SO2NHR′，且R′是氢，R1和R2都是氢，R4是氨基，则环A不是N-吗啉代基。在某些其他实施方式[KG3]中，就如上文和这里所一般描述的其中RZ是-OR3的本发明化合物而言a)若R3是乙基，R4是氢，环A是未取代的苯基，且R1是氢，则R2不是可选被取代的2-吡啶基、可选被取代的苯基、可选被取代的苄基、-CH2CO2H、-CH2CN、正丙基、甲基、乙基、-CH2(4-OMe-苯基)、-CH2CON(Me)CH2Ph、-CH2C≡CH、-CH2CH2OMe、-CH2CH＝CH2或-(CH2)3OH；b)若R3是乙基，R4是氢，环A是噻吩基，且R1是氢，则R2不是可选被取代的苯基；c)若R3是乙基，R4是氢，环A是未取代的苯基，则若R1是甲基、乙基、CH2CH2Ph、-CH2CH2吗啉代基、-CH2CH2NEt2、-CH2CH2OMe、正丁基或可选被取代的苯基，则R2不是-CH2CH2CN、-CH2CN或-CH2CH2OAc，或者R1和R2一起不是可选被取代的哌啶基、吗啉代基或硫吗啉代基；d)若R3是乙基，R4是NH2、Cl、Me或Br，环A是未取代的苯基或吗啉代基，且R1是氢，则R2不是可选被取代的苯基、或COR′；e)若R3是乙基，R4是氢，且环A是未取代的苯基，则R1和R2不同时是甲基；f)若R3是甲基，则环A、R4和一起的R1和R2不同时是哌啶基；g)若R3是乙基，R1是氢，R2是未取代的苯基，且R4是甲基或硫吗啉代基，则环A不是未取代的苯基、4-OMe-苯基、2-吡啶基、4-Cl-苯基、2-Cl-苯基、3，4-二氯苯基、4-Me-苯基、3，5-二氯苯基、4-OH-苯基或3CF3-，4-Cl-苯基；h)若R3是乙基、甲基或异丙基，R1是氢或乙基，且R2是乙基、COCH3、异丙基、-CH2CH2CN、苄基、-CH2CH2NEt2、-CH2CH2COOEt，或者R1和R2一起是哌嗪基，且R4是氢，则环A不是可选被取代的哌嗪基、吡咯烷基、吗啉代基或哌啶基；i)若R3是乙基，且R1是氢，则R2不是可选被取代的环己基；j)若R3是甲基，且R4是N(Me)COPh，则环A和一起的R1和R2不同时是N-吡咯烷基；k)若R3是乙基，R4是可选被取代的苯基，环A是可选被取代的苯基，且R1是氢，则R2不是可选被取代的萘基、甲基、可选被取代的苯基，或者R1和R2一起不是吗啉代基；l)若R3是乙基，则若R1和R2一起或环A之一是可选被取代的哌嗪基，则R1和R2一起或环A的另一个不是硫吗啉代基或吗啉代基；m)R1和R2一起和环A不同时是吗啉代基或硫吗啉代基；o)若R3是甲基，R4是氢或OMe，环A是未取代的苯基，且R1是氢，则R2不是甲基、2，3-二甲基苯基或3-CF3苯基；p)若R3是乙基，R4是氢，且环A是未取代的苯基，则i)R1和R2一起不构成1-吡咯烷基、4-甲基哌嗪基或1-哌啶基；ii)R1和R2都不是氢、甲基或乙基；iii)若R1是氢，则R2不是2-羟基乙基。在其他实施方式中，就如上文和这里子集所一般描述的其中RZ是-C(O)R3的本发明化合物而言，R3通过除氧或氮以外的原子键合于羰基碳原子。在其他实施方式中，就如上文和这里子集所一般描述的其中RZ是-C(O)R3的本发明化合物而言，就R4而言，Q不是O或S，此时RX是可选被取代的呋喃基或噻吩。在其他实施方式中，就如上文和这里子集所一般描述的其中RZ是-C(O)R3的本发明化合物而言，若R1是氢，R2是除NR′以外的基团。2.化合物和定义本发明化合物包括如上一般描述的那些，并且由本文公开的种类、小类和品种进一步阐述。本文所用的下列定义应当适用，有相反指示除外。出于本发明的目的，化学元素的鉴别按照thePeriodicTableoftheElements，CASversion，HandbookofChemistryandPhysics，75thEd。另外，有机化学的一般原理参见″OrganicChemistry″，ThomasSorrell，UniversityScienceBooks，Sausalito1999和″March′sAdvancedOrganicChemistry″，5thEd.，Ed.Smith，M.B.andMarch，J.，JohnWiley&amp;Sons，NewYork2001，其全部内容引用在此作为参考。如本文所述，本发明化合物可以可选地被一个或多个取代基取代，例如上文的一般阐述，或者例如本发明的确切种类、小类和品种所述。将理解的是，措辞“可选被取代的”可与措辞“取代或未取代的”互换使用。一般而言，术语“取代”无论前面有无术语“可选”都表示给定结构中的氢原子团被指定取代基的原子团代替。除非有相反指示，可选被取代的基团可以在该基团每一可取代的位置具有取代基，当任意给定结构中一个以上位置可以被一个以上选自指定基团的取代基取代时，取代基在每一位置可以是相同或不同的。由本发明所涵盖的取代基组合优选地是导致稳定的或化学上可行的化合物生成的那些。本文所用的术语“稳定的”表示当出于本文公开的一种或多种目的而受到允许它们的生产、检测、优选回收、纯化和使用的条件处理时基本上不改变的化合物。在有些实施方式中，稳定的化合物或化学上可行的化合物是当在没有水分的存在或其他化学反应性条件下、在40℃或以下的温度下保持至少一周时基本上没有改变的化合物。本文所用的术语“脂族”或“脂族基团”表示直链、(即未分支)或支链的取代或未取代的烃链，它是完全饱和的或者含有一个或多个不饱和单元，或者表示单环烃或二环烃，它是完全饱和的或者含有一个或多个不饱和单元，但是不是芳族的(本文也称之为“碳环”、“环脂族”或“环烷基”)，它具有单一的与分子其余部分连接的点。除非有相反指定，脂族基团含有1-20个脂族碳原子。在有些实施方式中，脂族基团含有1-10个脂族碳原子。在其他实施方式中，脂族基团含有1-8个脂族碳原子。在其他实施方式中，脂族基团含有1-6个脂族碳原子，在其他实施方式中，脂族基团含有1-4个脂族碳原子。在有些实施方式中，“环脂族”(或者“碳环”或“环烷基”)表示单环C3-8烃或二环C8-12烃，它是完全饱和的或者含有一个或多个不饱和单元，但是不是芳族的，它具有单一的与分子其余部分连接的点，其中所述二环环系中任意单一的环是3-7元环。适合的脂族基团包括但不限于直链或支链的取代或未取代的烷基、烯基、炔基及其杂合物，例如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。本文所用的术语“杂脂族”表示其中一个或两个碳原子独立地被一个或多个氧、硫、氮、磷或硅代替的脂族基团。杂脂族基团可以是取代或未取代的、直链或支链的、环状或无环的，包括“杂环”、“杂环基”、“杂环脂族”或“杂环的”基团。本文所用的术语“杂环”、“杂环基”、“杂环脂族”或“杂环的”表示非芳族的、单环、二环或三环环系，其中一个或多个环成员是独立选择的杂原子。在有些实施方式中，“杂环”、“杂环基”、“杂环脂族”或“杂环的”基团具有三至十四个环成员，其中一个或多个环成员是独立选自氧、硫、氮或磷的杂原子，该系统中每个环含有3至7个环成员。术语“杂原子”表示一个或多个氧、硫、氮、磷或硅(包括氮、硫、磷或硅的任意氧化形式；任意碱性氮或杂环可取代氮的季铵化形式，例如N(如在3，4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N-取代的吡咯烷基中))。本文所用的术语“不饱和的”意味着该部分具有一个或多个不饱和单元。本文所用的术语“烷氧基”或“硫代烷基”表示如前文所定义的烷基通过氧(“烷氧基”)或硫(“硫代烷基”)原子与主体碳链连接。术语“卤代烷基”、“卤代烯基”和“卤代烷氧基”表示被一个或多个卤原子取代的烷基、烯基或烷氧基，视情况而定。术语“卤素”表示F、Cl、Br或I。单独或者作为更大部分“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”的一部分使用的术语“芳基”表示具有总计五至十四个环成员的单环、二环和三环环系，其中该系统中至少一个环是芳族的，并且其中该系统中每个环含有3至7个环成员。术语“芳基”可以与术语“芳基环”互换使用。术语“芳基”也表示如下所定义的杂芳基环系。单独或者作为更大部分“杂芳烷基”或“杂芳基烷氧基”的一部分使用的术语“杂芳基”表示具有总计五至十四个环成员的单环、二环和三环环系，其中该系统中至少一个环是芳族的，该系统中至少一个环含有一个或多个杂原子，并且其中该系统中每个环含有3至7个环成员。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳基环”或术语“杂芳族”互换使用。芳基(包括芳烷基、芳烷氧基、芳氧基烷基等)或杂芳基(包括杂芳烷基和杂芳烷氧基等)可以含有一个或多个取代基，因而可以是“可选被取代的”。在上面和本发明中，降非另外定义，芳基或杂芳基的不饱和碳原子上适合的取代基一般选自卤素、-R0、-OR0、-SR0、1，2-亚甲二氧基、1，2-亚乙二氧基、可选被R0取代的苯基(Ph)、可选被R0取代的-O(Ph)、可选被R0取代的-(CH2)1-2(Ph)、可选被R0取代的-CH＝CH(Ph)、-NO2、-CN、-N(R0)2、-NR0C(O)R0、-NR0C(O)N(R0)2、-NR0CO2R0、-NR0NR0C(O)R0、-NR0NR0C(O)N(R0)2、-NR0NR0CO2R0、-C(O)C(O)R0、-C(O)CH2C(O)R0、-CO2R0、-C(O)R0、-C(O)N(R0)2、-OC(O)N(R0)2、-S(O)2R0、-SO2N(R0)2、-S(O)R0、-NR0SO2N(R0)2、-NR0SO2R0、-C(＝S)N(R0)2、-C(＝NH)-N(R0)2或-(CH2)0-2NHC(O)R0，其中每次独立出现的R0选自氢、可选被取代的C1-6脂族基团、未取代的5-6元杂芳基或杂环、苯基、-O(Ph)或-CH2(Ph)，或者尽管有如上定义，在相同取代基或不同取代基上的两次独立出现的R0与每个R0基团所键合的原子一起构成具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基环。R0的脂族基团上可选的取代基选自NH2、NH(C1-4脂族基团)、N(C1-4脂族基团)2、卤素、C1-4脂族基团、OH、O(C1-4脂族基团)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-4脂族基团)、O(卤代C1-4脂族基团)或卤代C1-4脂族基团，其中R0的每个上述C1-4脂族基团是未取代的。脂族或杂脂族基团或者非芳族杂环可以含有一个或多个取代基。脂族或杂脂族基团或者非芳族杂环的饱和碳原子上适合的取代基选自上面关于芳基或杂芳基不饱和碳所列举的那些，并且另外包括下列基团＝O、＝S、＝NNHR*、＝NN(R*)2、＝NNHC(O)R*、＝NNHCO2(烷基)、＝NNHSO2(烷基)或＝NR*，其中每个R*独立地选自氢或者可选被取代的C1-6脂族基团。R*的脂族基团上可选的取代基选自NH2、NH(C1-4脂族基团)、N(C1-4脂族基团)2、卤素、C1-4脂族基团、OH、O(C1-4脂族基团)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-4脂族基团)、O(卤代C1-4脂族基团)或卤代C1-4脂族基团，其中R*的每个上述C1-4脂族基团是未取代的。非芳族杂环氮上可选的取代基选自-R+、-N(R+)2、-C(O)R+、-CO2R+、-C(O)C(O)R+、-C(O)CH2C(O)R+、-SO2R+、-SO2N(R+)2、-C(＝S)N(R+)2、-C(＝NH)-N(R+)2或-NR+SO2R+；其中R+是氢、可选被取代的C1-6脂族基团、可选被取代的苯基、可选被取代的-O(Ph)、可选被取代的-CH2(Ph)、可选被取代的-(CH2)1-2(Ph)、可选被取代的-CH＝CH(Ph)、或者具有一至四个独立选自氧、氮或硫的杂原子的未取代的5-6元杂芳基或杂环，或者尽管有如上定义，在相同取代基或不同取代基上的两次独立出现的R+与每个R+基团所键合的原子一起构成具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基环。R+的脂族基团或苯基环上可选的取代基选自NH2、NH(C1-4脂族基团)、N(C1-4脂族基团)2、卤素、C1-4脂族基团、OH、O(C1-4脂族基团)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-4脂族基团)、O(卤代C1-4脂族基团)或卤代C1-4脂族基团，其中R+的每个上述C1-4脂族基团是未取代的。术语“亚烷基链”表示直链或支链碳链，它可以是完全饱和的或者具有一个或多个不饱和单元，并且具有两个与分子其余部分连接的点。如上文所述，在有些实施方式中，两次独立出现的R0(或者R+或任意其他在本文中有类似定义的变量)与它们所结合的原子一起构成具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。两次独立出现的R0(或者R+或任意其他在本文中有类似定义的可变因素)与每一可变因素所键合的原子一起所构成的示范性环包括但不限于下列a)两次独立出现的R0(或者R+或任意其他在本文中有类似定义的可变因素)键合于同一原子，并且与该原子一起构成一个环，例如N(R0)2，其中出现的两个R0与氮原子一起构成哌啶-1-基、哌嗪-1-基或吗啉-4-基；和b)两次独立出现的R0(或者R+或任何其他在本文中有类似定义的可变因素)键合于不同原子，并且与这些原子一起构成一个环，例如其中苯基被两次出现的OR0取代，这两次出现的R0与它们所结合的氧原子一起构成稠合的6元含氧环将被理解的是，两次独立出现的R0(或者R+或任意其他在本文中有类似定义的可变因素)与每一变量所键合的原子一起可以构成多种其他环，上述详细实例不打算是限制性的。除非另有规定，本文所描绘的结构也意味着包括该结构的所有异构(例如对映异构、非对映异构和几何异构(或构象异构))形式；例如每一不对称中心的R与S构型，(Z)与(E)双键异构体，和(Z)与(E)构象异构体。因此，这些化合物的单一立体化学异构体以及对映异构、非对映异构和几何异构(或构象异构)混合物都属于本发明的范围。除非有相反规定，本发明化合物的所有互变异构形式都属于本发明的范围。另外，除非有相反规定，本文所描绘的结构也意味着包括仅在一个或多个同位素富集原子的存在上有所不同的化合物。例如，除了氢被氘或氚代替或者碳被13C-或14C-富集的碳代替以外具有本发明结构的化合物都属于本发明的范围。这类化合物例如可用作生物学测定法中的分析工具或探针。3.示范性化合物的说明在本发明的某些实施方式中，R’是氢。在本发明的某些实施方式中，R’独立地选自可选被取代的基团，选自C1-8脂族基团、C6-10芳基、具有5-10个环原子的杂芳基或具有3-10个环原子的杂环基。在本发明的某些实施方式中，R’是可选被取代的C1-8脂族基团。在某些这类实施方式中，R’是C1-4脂族基团，可选地被卤代基、OH、COOH、CN、-OC1-4烷基取代。或者，R’是C1-4脂族基团，可选地被含有可选取代基的5-6元杂环取代。这类杂环的实例例如包括四氢呋喃基、吡喃基、哌啶基和哌嗪基。或者，R’是C1-4脂族基团，可选地被含有可选取代基的芳基取代。在本发明的其他实施方式中，R’是可选被取代的C6-10芳基。适合的芳基包括苯基和萘基。在本发明化合物的某些其他实施方式中，R’是可选被取代的具有5-10个环原子的杂芳基。适合的杂芳基环包括5-元杂芳基环，例如吡咯基、噻吩基和噻唑基。或者，R’是可选被取代的具有3-10个环原子的杂环基环。这类环例如包括四氢呋喃基、吡喃基、哌啶基和哌嗪基。在本发明的其他实施方式中，两次出现的R’与它们所键合的原子一起构成具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-8元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。在某些实施方式中，两次出现的R’与它们所键合的原子一起构成5-8元环烷基环。在某些其他实施方式中，两次出现的R’与它们所键合的原子一起构成5-8元杂环基环。在某些其他实施方式中，两次出现的R’与它们所键合的原子一起构成具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-8元杂环基环。在某些其他实施方式中，两次出现的R’与它们所键合的原子一起构成芳基环或者它们构成具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-8元环。在本发明的有些实施方式中，R1和R2各自独立地是氢或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-6脂族基团、具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元芳基环或者具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和环；或者R1和R2与它们所键合的氮原子一起构成可选被取代的具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元杂环基或杂芳基环，其中R1、R2或者任意由R1和R2一起所构成的环各自独立地可选地在一个或多个碳原子上被0-4次出现的-R5取代，在一个或多个可取代的氮原子上被-R6取代。在本发明的某些实施方式中，R1和R2都不是氢。或者，R1和R2各自独立地是可选被取代的C1-6脂族基团。在本发明的某些其他实施方式中，R1和R2都不是氢，且R1和R2各自独立地选自具有0-5个独立选自N、O或S的杂原子的5-或6-元芳基环、具有0-3个独立选自N、O或S的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和环、或者可选被取代的C1-4脂族基团，其中该C1-4脂族基团中的一个或多个亚甲基单元可选地被NR、O、(CO)O、O(CO)、NR(CO)、(CO)NR、SO2(NR)或(NR)SO2代替。在本发明的其他实施方式中，R1和R2都是可选被取代的C1-4脂族基团，其中该C1-4脂族基团中的一个或多个亚甲基单元可选地被NR、O、(CO)O、O(CO)、NR(CO)、(CO)NR、SO2(NR)或(NR)SO2代替。在其他优选的实施方式中，R1和R2之一是可选被取代的C1-4脂族基团，其中该C1-4脂族基团中的一个或多个亚甲基单元可选地被NR、O、(CO)O、O(CO)、NR(CO)、(CO)NR、SO2(NR)或(NR)SO2代替。优选的R1和R2基团是可选被取代的甲基、乙基、环丙基、正丙基、丙烯基、环丁基、(CO)OCH2CH3、(CH2)2OCH3、CH2(CO)OCH2CH3、CH2(CO)OCH3、CH(CH3)CH2CH3、叔丁基或正丁基。更优选的R1和R2基团包括如下表2所示那些。在本发明的其他实施方式中，R1和R2都是C1-4脂族基团，或者R1和R2一起构成5-6元杂环。优选的R1和R2包括甲基、乙基或丙基；或者R1和R2一起构成可选被取代的1-吡咯烷基或1-哌啶基。在另一种实施方式中，R1和R2同时都是甲基或乙基。在本发明化合物的其他实施方式中，R1和R2都是C1-4脂族基团，或者R1和R2一起构成具有至多2个杂原子的3-6元杂环。优选的R1和R2包括甲基、乙基或丙基；或者R1和R2一起构成可选被取代的1-氮杂环丁烷基、1-吡咯烷基、1-哌啶基或1-哌嗪基。在一种实施方式中，R1和R2都是甲基或乙基，或者R1和R2一起构成1-吡咯烷基环。在一种实施方式中，R1和R2同时都是甲基或乙基。在本发明化合物的其他实施方式中，R1和R2同时都是C1-4脂族基团。优选的R1和R2包括甲基、乙基或丙基。在本发明化合物的其他实施方式中，R1和R2都是C1-4脂族基团，或者R1和R2一起构成具有至多2个氮杂原子的4-6元杂环。优选的R1和R2包括甲基、乙基或丙基；或者R1和R2一起构成可选被取代的1-吡咯烷基或1-哌嗪基。在一种实施方式中，R1和R2都是甲基或乙基，或者R1和R2一起构成1-吡咯烷基环，R3是乙基或丙基。在另一种实施方式中，R1和R2都是甲基或乙基。在本发明的一种实施方式中，R1和R2都是C1-4脂族基团，或者R1和R2一起构成具有至多2个氮杂原子的4-6元杂环。优选的R1和R2包括甲基、乙基或丙基；或者R1和R2一起构成1-氮杂环丁烷基、1-吡咯烷基或2，5-二氢吡咯基。优选地，R1和R2都是甲基或乙基。在本发明的一种实施方式中，R1和R2都是C1-4脂族基团，或者R1和R2一起构成具有至多2个氮杂原子的4-6元杂环。优选的R1和R2包括甲基、乙基或丙基；或者R1和R2一起构成可选被取代的1-氮杂环丁烷基、1-吡咯烷基、2，5-二氢-1H-吡咯基、1-哌啶基或1-哌嗪基。在一种实施方式中，R1和R2都是C1-4脂族基团。优选地，R1和R2都是甲基或乙基。在本发明的一种实施方式中，R1和R2都是C1-4脂族基团。优选地，R1和R2都是甲基或乙基。在本发明的其他实施方式中，R1或R2之一是氢，R1或R2的另一个是可选被取代的C1-4脂族基团，其中该C1-4脂族基团中的一个或多个亚甲基单元可选地被NR、O、(CO)O、O(CO)、NR(CO)、(CO)NR、SO2(NR)或(NR)SO2代替。在本发明的一种实施方式中，R1是氢或C1-6脂族基团，且R2是可选被取代的C1-6脂族基团，或者R1和R2一起构成可选被取代的4-7元饱和环，其中所述环可选地含有选自O或N的第二杂原子。在优选的实施方式中，R1是氢或C1-6脂族基团，且R2是可选被取代的C1-6脂族基团、呋喃基甲基、烯丙基或苄基，或者R1和R2一起是4-乙酯基-1-哌啶基、2-甲基哌啶基、2-羟甲基哌啶基、3-羟基哌啶基、4-异丁基氨基甲酸酯-1-哌啶基、3-二乙氨基羰基-1-哌啶基、1-哌啶基、1-吡咯烷基、2-乙酯基吡咯烷基、N-吗啉代基、3，5-二甲基-N-吗啉代基、4-甲基哌嗪基、4-羟乙基哌嗪基、1-吡咯基、2，4-二氢-1-吡咯基、1-氮杂环丁烷基或1-氮杂环庚烷基。优选地，R1是氢或C1-4脂族基团，且R2是C1-4脂族基团、呋喃基甲基、烯丙基或苄基，或者R1和R2一起是4-乙酯基-1-哌啶基、2-甲基哌啶基、4-异丁基氨基甲酸酯-1-哌啶基、3-二乙氨基羰基-1-哌啶基、1-哌啶基、1-吡咯烷基、2-乙酯基吡咯烷基、4-甲基哌嗪基、2，4-二氢-1-吡咯基、1-氮杂环丁烷基或1-氮杂环庚烷基。或者，R1是氢或C1-4脂族基团，且R2是C1-4脂族基团、呋喃基甲基、烯丙基或苄基，或者R1和R2一起是4-乙酯基-1-哌啶基、2-甲基哌啶基、1-哌啶基、1-吡咯烷基、4-甲基哌嗪基、2，4-二氢-1-吡咯基或1-氮杂环丁烷基。在本发明的另一种实施方式中，R1和R2都是甲基，或者R1和R2一起构成1-吡咯烷基、N-吗啉基、1-哌啶基或4-甲基哌啶基。优选地，R1和R2都是甲基，或者R1和R2一起构成1-吡咯烷基、N-吗啉基、1-哌啶基或4-甲基哌啶基。或者，R1和R2都是甲基。或者，R1和R2一起构成1-吡咯烷基、N-吗啉基、1-哌啶基或4-甲基哌啶基，优选4-甲基哌啶基。在本发明的另一种实施方式中，R1和R2之一是氢、C1-4脂族基团，R1和R2的另一个是C1-4脂族基团或苄基，或者R1和R2一起构成1-吡咯烷基、1-哌啶基或N-吗啉基环。优选地，R1和R2之一是氢、甲基或乙基，R1和R2的另一个是甲基、乙基或苄基。在本发明的其他实施方式中，R1或R2之一是氢，R1或R2的另一个是具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元芳基环或者具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和环。在其他实施方式中，R1或R2之一是氢，R1或R2的另一个是可选被取代的C1-4脂族基团，其中该C1-4脂族基团中的一个或多个亚甲基单元可选地被NR、O、(CO)O、O(CO)、NR(CO)、(CO)NR、SO2(NR)或(NR)SO2代替。在本发明的实施方式中，其中R1或R2是具有0-5个独立选自N、O或S的杂原子的5-或6-元芳基环或者具有0-3个独立选自N、O或S的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和环，优选的R1和R2基团选自其中R5和R6是如前文所定义的，z是0-4。最优选的环包括如下表2所示那些。在本发明的其他实施方式中，R1和R2与它们所键合的氮原子一起构成可选被取代的具有1-3个独立选自氮、硫或氧的杂原子的3-8元杂环基环。在某些优选的实施方式中，R1和R2与它们所键合的氮原子一起构成3-8元杂环基，选自其中R5和R6是如前文所定义的，z是0-4。在本发明的某些优选实施方式中，R1和R2一起是可选被取代的氮杂环丁烷基环(bb)。或者，R1和R2一起是可选被取代的哌啶基环(ee)。或者，R1和R2一起是可选被取代的哌嗪基环(dd)。或者，R1和R2一起是可选被取代的吡咯烷基环(gg)。在本发明的其他优选实施方式中，R1和R2一起是可选被取代的吡咯烷-1-基(ff)、哌啶-1-基(ee)、哌嗪-1-基(dd)或吗啉-4-基(ee)。在本发明化合物的某些其他实施方式中，R1和R2各自独立地是可选被取代的C1-6脂族基团，或者R1和R2一起构成可选被取代的吡咯烷基环。在本发明化合物的某些其他实施方式中，R1和R2各自独立地是可选被取代的C1-6脂族基团，或者R1和R2一起构成可选被取代的哌啶基环。在本发明化合物的某些其他实施方式中，R1和R2各自独立地是可选被取代的C1-6脂族基团，或者R1和R2一起构成可选被取代的哌嗪基环。在本发明化合物的某些其他实施方式中，R1和R2各自独立地是可选被取代的C1-6脂族基团，或者R1和R2一起构成可选被取代的氮杂环丁烷基环。在本发明化合物的某些其他实施方式中，R1和R2各自独立地是可选被取代的C1-6脂族基团，R1和R2一起构成可选被取代的吡咯烷基环、可选被取代的哌啶基环、可选被取代的二氢吡咯烷基环或可选被取代的氮杂环丁烷基环。本发明中，若R1或R2是具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元芳基环或者具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和环时，或者当R1和R2与它们所键合的氮原子一起构成可选被取代的具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元杂环基或杂芳基环时，每个环独立地可选地在一个或多个碳原子上被0-4次出现的-R5取代，在一个或多个可取代的氮原子上被-R6取代。在本发明的优选实施方式中，z是0-3。在其他优选的实施方式中，z是0，该环是未取代的。优选的R5基团当存在时是卤素、CN、NO2或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-6烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、OR′、-CH2OR′、SR′、-CH2SR′、COOR′、-NRCOR′、-NRC(O)OR′、-(CH2)2N(R′)2、-(CH2)2OR′、-(CH2)2SR′、-COR′、-CON(R′)2或-S(O)2N(R′)2。在更优选的实施方式中，R5基团各自独立地是Cl、Br、F、CF3、CHF2、Me、Et、丙基、CN、NO2、-COOH、NH2、-N(C1-4烷基)2、-O(C1-4烷基)OCH3、-CONH2、-NHC(O)C1-4烷基、-NHC(O)(C5-6杂环基)、-NHC(O)OC1-4烷基、-NHC(O)O(C5-6杂环基)、-C(O)OC1-4烷基、-C(O)O(C5-6杂环基)、OH、-CH2OH、-NHCOC1-4烷基、-NHC(O)(C5-6杂环基)、-SO2NH2或SO2N(C1-4烷基)2。在某些实施方式中，R5基团各自独立地是Cl、Br、F、CF3、Me、Et、CN、NO2、-COOH、NH2、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COOCH3、-OH、-CH2OH、-NHCOCH3、-NHC(O)O(iPr)、-NHC(O)O-四氢呋喃基、-SO2NH2、SO2N(CH3)2哌啶基、哌嗪基、吗啉代基或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基或苄氧基。最优选的R5基团包括如下表2所示那些。在优选的实施方式中，R6基团是氢或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-6烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-CH2OR′、-CH2SR′、-(CH2)2N(R′)2、-(CH2)2OR′、-(CH2)2SR′、-COR′、-C(O)OR′、CON(R′)2或-S(O)2N(R′)2。在更优选的实施方式中，R6基团各自独立地是H、Me、CF3、乙基、丙基、丁基、戊基、CO(C1-4烷基)、-CONH2、-C(O)(C1-4烷基)、-C(O)(C5-6杂环基)、-C(O)O(C1-4烷基)、-C(O)O(C5-6杂环基)、-CH2OH、-SO2NH2、SO2N(CH3)2或可选被取代的苯基。最优选的R6基团包括如下表2所示那些。在本发明的某些实施方式中，R1和R2是等同的。在本发明的某些实施方式中，RZ是-C(O)R3。在其他实施方式中，R2是-C(O)OR3。在某些其他实施方式中，RZ是-SO2R′、-SO2NHR′、-NHSO2R′、-P(O)(OR′)2或-C(O)N(CN)R′。在其他实施方式中，RZ是可选被取代的具有1-4个选自O、S或N的杂原子的5-元杂芳基环或可选被取代的吡喃-4-酮基。在本发明的其他实施方式中，RZ是可选被取代的唑基环。在其他实施方式中，RZ是-C(O)R3，其中R3是可选被取代的C1-6烷基。在其他实施方式中，RZ是-C(O)R3，其中R3是可选被取代的C1-6烷基或者可选被0-5次出现的Q-RX取代的芳基环。在本发明的其他实施方式中，RZ是可选被0-5次出现的Q-RX取代的芳基环。或者，RZ是R′。在本发明的其他实施方式中，RZ是C(O)R3，其中R3是可选被取代的C1-6烷基、可选被0-5次出现的Q-RX取代的芳基环、可选被取代的吡喃-4-酮基或者可选被取代的具有1-4个选自O、S或N的杂原子的5-元杂芳基环。在本发明的其他实施方式中，RZ是R′、-C(O)R3，其中R3是可选被取代的C1-6烷基、可选被0-5次出现的Q-RX取代的芳基环、可选被取代的吡喃-4-酮基或者可选被取代的具有1-4个选自O、S或N的杂原子的5-元杂芳基环。在本发明的其他实施方式中，RZ是R′、C(O)R3，其中R3是-N(R′)2、C(O)R3，可选被取代的C1-6烷基、可选被0-5次出现的Q-RX取代的芳基环、可选被取代的吡喃-4-酮基或者可选被取代的具有1-4个选自O、S或N的杂原子的5-元杂芳基环。在其他实施方式中，RZ是-C(O)R3、C(O)OR3、CN，或可选被取代的C1-6烷基，其中0-5个碳原子可选地被O、N、S或羰基代替。优选的RZ基团如下表2所示。优选的RZ基团如下表2所示。在本发明的其他实施方式中，R3通过除氧或氮以外的原子键合于羰基碳原子。在本发明的其他实施方式中，R3被进一步定义为-CF2H、-CF3、-CHCl2、-CHBr2、CH2CN、-CH2OR′、-CH2SR′、-CH2N(R′)2或Q-RX；其中Q是可选被取代的C2-6亚烷基链，其中Q的至多两个不相邻亚甲基单元被CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S或NR代替；每次出现的RX独立地选自R′、卤素、NO2或CN，其条件是Q通过碳原子键合于羰基碳原子。在本发明的其他实施方式中，R3被进一步定义为-CF2H、-CF3、-CHCl2、-CHBr2、CH2CN、-CH2OR′、-CH2SR′、-CH2N(R′)2或Q-RX；其中Q是一条键，RX是可选被取代的基团，选自C2-8脂族基团、C6-10芳基、具有5-10个环原子的杂芳基环或具有3-10个环原子的杂环基环。在其他实施方式中，R3是氢或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-6烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-CH2OR′、-CH2SR′、-(CH2)2N(R′)2、-(CH2)2OR′、-(CH2)2SR′、-COR′、-CON(R′)2或-S(O)2N(R′)2。在其他优选的实施方式中，R3是H、Me、CF3、乙基、丙基、丁基、戊基、CO(C1-4烷基)、-CONH2、-COO(C1-4烷基)、-CH2OH、-SO2NH2、SO2N(CH3)2或可选被取代的苯基。最优选的R3基团包括如下表2所示那些。在本发明的有些实施方式中，R4是氢。在其他实施方式中，R4是可选被取代的C1-6烷基。在其他实施方式中，R4是可选被取代的芳基。在其他实施方式中，R4是氢或可选被取代的C1-6烷基。在优选的实施方式中，R4是氢、卤素、CN、NO2或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-6烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、OR′、-CH2OR′、SR′、-CH2SR′、COOR′、-NRCOR′、-(CH2)2N(R′)2、-(CH2)2OR′、-(CH2)2SR′、-COR′、-CON(R′)2或-S(O)2N(R′)2。在更优选的实施方式中，R4是H、Cl、Br、F、CF3、Me、Et、CN、NO2、-COOH、NH2、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COOCH3、-OH、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、SO2N(CH3)2、哌啶基、哌嗪基、吗啉代基或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基或苄氧基。最优选的R4基团包括如下表2所示那些。正如上文关于本发明所一般描述的，环A是具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元芳基环，可选地在一个或多个碳原子上被0-5次出现的-R7取代，在一个或多个可取代的氮原子上被-R8取代。在本发明的其他实施方式中，环A是具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和环，可选地在一个或多个碳原子上被0-5次出现的-R7取代，在一个或多个可取代的氮原子上被-R8取代。在本发明的某些实施方式中，环A是苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡咯基、哌啶基、吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、吡唑基、苯并吡唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、唑基、苯并唑基、异唑基、苯并异唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、三唑基、苯并三唑基、噻二唑基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基(furanoyl)、苯并呋喃基或三嗪基环，各自可选地在一个或多个碳原子上被0-5次出现的-R7取代，在一个或多个可取代的氮原子上被-R8取代。将被领会到的是，环A可以通过可用的碳或氮原子连接于嘧啶基环(例如噻唑环可以连接在2-、4-或5-位)。在某些优选的实施方式中，环A是可选被取代的苯基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基其中y是0-5，且R7是如上文所一般定义的。在优选的实施方式中，y是0-3。在其他优选的实施方式中，y是0，且环A是未取代的。在本发明的另一种实施方式中，环A是在本发明的其他实施方式中，环A是可选被取代的哌啶基环或可选被取代的吡咯基环。在本发明的某些实施方式中，环A是可选被一个或多个卤素取代的苯基环、可选被取代的哌啶基环或可选被取代的吡咯基环。在本发明的其他实施方式中，环A是可选被1-5次出现的Q-RX取代的苯基环，其中Q选自一条键、O、N，且RX是R′。在本发明的其他实施方式中，环A是可选被1-5次出现的Q-RX取代的苯基环、可选被取代的咪唑基环、可选被取代的吡唑基环、可选被取代的哌啶基环、可选被取代的吡咯基环或可选被取代的吲哚基环。在本发明的其他实施方式中，环A是可选被一个或多个卤素取代的苯基环、可选被取代的哌啶基环、可选被取代的吡咯基环。或者，环A是可选被1-5次出现的Q-RX取代的苯基环，其中Q选自一条键、O、N，且RX是R′。在本发明的某些实施方式中，环A是可选被一个或多个卤素取代的苯基环、可选被取代的哌啶基环、可选被取代的吡咯基环、可选被取代的噻吩基环，或者环A是可选被1-5次出现的Q-RX取代的苯基环，其中Q选自一条键、O、N，且RX选自R′。在优选的实施方式中，R7基团是氢、卤素、CN、NO2或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-6烷基、卤代烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、OR′、-CH2OR′、SR′、-CH2SR′、COOR′、-NRCOR′、-(CH2)2N(R′)2、-(CH2)2OR′、-(CH2)2SR′、-COR′、-CON(R′)2或-S(O)2N(R′)2。在更优选的实施方式中，R7基团各自独立地是H、Cl、Br、F、CF3、Me、Et、CN、NO2、-COOH、NH2、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COOCH3、-OH、-CH2OH、-CHF2、-NHCOCH3、-SO2NH2、SO2N(CH3)2、哌啶基、哌嗪基、吗啉代基或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基或苄氧基。最优选的R7基团包括如下表2所示那些的任意一个。在优选的实施方式中，R8基团是或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-6烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-CH2OR′、-CH2SR′、-(CH2)2N(R′)2、-(CH2)2OR′、-(CH2)2SR′、-COR′、-CON(R′)2或-S(O)2N(R′)2。在更优选的实施方式中，R8基团各自独立地是H、Me、CF3、乙基、丙基、丁基、戊基、CO(C1-4烷基)、-CONH2、-COO(C1-4烷基)、-CH2OH、-SO2NH2、SO2N(CH3)2或可选被取代的苯基。最优选的R8基团包括如下表2所示那些。在本发明的一种实施方式中，环A是具有至多一个Q-RX取代基的苯基，其中Q是一条键或者是C1-6亚烷基链，其中Q的至多两个不相邻亚甲基单元可选地被CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S或NR代替；且每次出现的RX独立地选自R′、卤素、NO2或CN。优选地，环A是2-取代的苯基，其中所述取代基是Q-RX，其中Q是一条键。在本发明的另一种实施方式中，环A是可选被取代的苯基、5元杂芳基或6-元杂环基环。优选的环A包括苯基或具有1个杂原子的5-元杂芳基，其中所述环A具有至多两个Q-RX取代基，其中Q是一条键或者是C1-6亚烷基链，其中Q的至多两个不相邻亚甲基单元可选地被CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S或NR代替；每次出现的RX独立地选自R′、卤素、NO2或CN。或者，环A是可选被取代的苯基、哌啶基或吡咯基。优选的实施方式是这样的，其中环A具有至多两个选自卤代基、OH、OCF3或C1-4脂族基团的取代基。或者，环A是苯基、1-哌啶基或1-吡咯基，其中环A具有至多两个选自卤代基或OH的取代基。在本发明的另一种实施方式中，环A是可选被取代的苯基、5-元杂芳基或6-元杂环基。优选的环A包括具有至多一个Q-RX取代基，其中Q是一条键或者是C1-6亚烷基链，其中Q的至多两个不相邻亚甲基单元可选地被CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S或NR代替；每次出现的RX独立地选自R′、卤素、NO2或CN。或者，环A是可选被卤代基或OH取代的苯基。在本发明的另一种实施方式中，环A是可选被取代的苯基、5-6元杂环或杂芳基环。优选的环A包括苯基或具有1个杂原子的5元杂芳基，其中所述环A具有至多两个Q-RX取代基，其中Q是一条键或者是C1-6亚烷基链，其中Q的至多两个不相邻亚甲基单元可选地被CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S或NR代替；每次出现的RX独立地选自R′、卤素、NO2或CN。或者，环A是苯基、1-吡咯烷基或1-吡咯基，具有至多两个选自卤代基、OH、OCF3或C1-4脂族基团的取代基。在另一种实施方式中，环A是具有至多两个Q-RX取代基的苯基，其中Q是一条键或者是C1-6亚烷基链，其中Q的至多两个不相邻亚甲基单元可选地被CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S或NR代替；且每次出现的RX独立地选自R′、卤素、NO2或CN。优选地，环A是苯基，具有至多两个选自卤代基、OH、OMe、OCF3或C1-4脂族基团的取代基。在另一种实施方式中，环A是芳基或者5-10元杂芳族或杂环基，具有至多四个Q-RX取代基，其中Q是一条键或者是C1-6亚烷基链，其中Q的至多两个不相邻亚甲基单元可选地被CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S或NR代替；每次出现的RX独立地选自R′、卤素、NO2或CN。优选地，环A是苯基、吲哚基或吡咯基，具有至多两个选自卤代基、OH、OMe、OCF3或C1-4脂族基团的取代基。或者，环A是苯基或吡咯基，具有至多两个选自卤代基、OH、OMe、OCF3或C1-4脂族基团的取代基。或者，环A是苯基或吡咯基，具有至多两个选自卤代基、OH、OMe、OCF3或C1-4脂族基团的取代基。在另一种实施方式中，环A是苯基、1-哌啶基、1-吡咯基、噻吩基、2-甲基-吲哚-1-基、3，4-亚甲二氧基苯基，具有至多两个R7取代基，所述取代基选自H、Cl、Br、F、CF3、CN、Me、-SMe、Et、-OH、-OCH3、-OCF3、-C(O)CH3或苯氧基。优选地，环A是苯基、1-哌啶基、1-吡咯基、噻吩基、2-甲基-吲哚-1-基、3，4-亚甲二氧基苯基，具有至多两个R7取代基，所述取代基选自H、Cl、Br、F、CF3、CN、Me、-SMe、Et、-OH、-OCH3、-OCF3、-C(O)CH3或苯氧基。或者，环A是苯基、1-哌啶基、1-吡咯基、噻吩基、2-甲基-吲哚-1-基、3，4-亚甲二氧基苯基，具有至多两个R7取代基，所述取代基选自H、Cl、Br、F、CF3、Me、Et、-OH、-OCH3、-OCF3或苯氧基。或者，环A是苯基、1-哌啶基或1-吡咯基，具有至多两个R7取代基，所述取代基选自H、Cl、Br、F、CF3、Me、-OH、-OCF3或苯氧基。在另一种实施方式中，本发明提供式IA、式IB或式IC化合物其中RZ1是-SO2R′、-SO2NHR′、-NHSO2R′、-P(O)(OR′)2、-C(O)N(CN)R′、可选被取代的具有1-4个选自O、S或N的杂原子的5-元杂芳基环或可选被取代的吡喃-4-酮基。在式IA化合物的一种实施方式中，R1和R2都是可选被取代的C1-4脂族基团，R3是C1-4脂族基团，R4是氢，且环A是可选被取代的苯基。优选的R1和R2包括甲基、乙基或丙基。优选的R3包括乙基、丙基或丁基。优选的环A包括具有至多一个Q-RX取代基的苯基，其中Q是一条键或者是C1-6亚烷基链，其中Q的至多两个不相邻亚甲基单元可选地被CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S或NR代替；且每次出现的RX独立地选自R′、卤素、NO2或CN。在式IB化合物的一种实施方式中，R1和R2都是可选被取代的C1-4脂族基团，R3是C1-4脂族基团，R4是氢，且环A是可选被取代的5-6元芳基、杂芳基或杂环。优选的R1和R2包括甲基、乙基或丙基。优选的R3包括乙基、丙基或丁基。优选的环A包括苯基或者具有一个氮环原子的5-6元杂芳基或杂环基环，其中环A具有至多一个Q-RX取代基，其中Q是一条键或者是C1-6亚烷基链，其中Q的至多两个不相邻亚甲基单元可选地被CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S或NR代替；每次出现的RX独立地选自R′、卤素、NO2或CN。在式IC化合物的一种实施方式中，R1和R2都是可选被取代的C1-4脂族基团，RZ1是可选被取代的具有至多2个选自O和N的杂原子的5-元杂芳基环，R4是氢，且环A是可选被取代的苯基。优选的R1和R2包括甲基、乙基或丙基。优选的环A包括具有至多一个Q-RX取代基的苯基，其中Q是一条键或者是C1-6亚烷基链，其中Q的至多两个不相邻亚甲基单元可选地被CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S或NR代替；每次出现的RX独立地选自R′、卤素、NO2或CN。在式IA化合物的一种实施方式中，R1和R2都是C1-4脂族基团，或者R1和R2一起构成5-6元杂环，R3是可选被取代的C1-4脂族基团或芳基，R4是氢，且环A是可选被取代的苯基。优选的R1和R2包括甲基、乙基或丙基；或者R1和R2一起构成可选被取代的1-吡咯烷基或1-哌啶基。优选的R3包括可选被取代的乙基、丙基、丁基或苯基。优选的环A包括具有至多一个Q-RX取代基的苯基，其中Q是一条键或者是C1-6亚烷基链，其中Q的至多两个不相邻亚甲基单元可选地被CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S或NR代替；且每次出现的RX独立地选自R′、卤素、NO2或CN。在另一种实施方式中，R1和R2都是甲基或乙基，R3是乙基或丙基，R4是氢，且环A是2-取代的苯基，其中所述取代基是Q-RX，其中Q是一条键。在式IB的一种实施方式中，R1和R2都是C1-4脂族基团，或者R1和R2一起构成具有至多2个杂原子的3-6元杂环，R3是可选被取代的C1-4脂族基团，R4是氢，且环A是可选被取代的苯基、5元杂芳基或6-元杂环基。优选的R1和R2包括甲基、乙基或丙基；或者R1和R2一起构成可选被取代的1-氮杂环丁烷基、1-吡咯烷基、1-哌啶基或1-哌嗪基。优选的R3包括可选被取代的乙基、丙基或丁基。优选的环A包括苯基或具有1个杂原子的5-元杂芳基，其中所述环A具有至多两个Q-RX取代基，其中Q是一条键或者是C1-6亚烷基链，其中Q的至多两个不相邻亚甲基单元可选地被CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S或NR代替；每次出现的RX独立地选自R′、卤素、NO2或CN。在一种实施方式中，R1和R2都是甲基或乙基，或者R1和R2一起构成1-吡咯烷基环，R3是乙基或丙基，R4是氢，且环A是可选被取代的苯基、哌啶基或吡咯基。优选的实施方式是这样的，其中环A具有至多两个选自卤代基、OH、OCF3或C1-4脂族基团的取代基。在一种实施方式中，R1和R2都是甲基或乙基，R3是乙基，R4是氢，且环A是苯基、1-哌啶基或1-吡咯基，其中环A具有至多两个选自卤代基或OH的取代基。在式IC的一种实施方式中，R1和R2都是C1-4脂族基团，RZ1是具有至多两个杂原子的5-元杂芳基，R4是氢，且环A是可选被取代的苯基。优选的R1和R2包括甲基、乙基或丙基。优选的RZ1包括可选被取代的唑基。优选的环A包括具有至多一个Q-RX取代基的苯基，其中Q是一条键或者是C1-6亚烷基链，其中Q的至多两个不相邻亚甲基单元可选地被CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S或NR代替；每次出现的RX独立地选自R′、卤素、NO2或CN。在式IA化合物的一种实施方式中，R1和R2都是C1-4脂族基团，R3是可选被取代的C1-4脂族基团，R4是氢，且环A是可选被取代的苯基。优选的R1和R2包括甲基或乙基。优选的R3包括可选被取代的乙基或丙基。优选的环A包括具有至多一个Q-RX取代基的苯基，其中Q是一条键或者是C1-6亚烷基链，其中Q的至多两个不相邻亚甲基单元可选地被CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S或NR代替；且每次出现的RX独立地选自R′、卤素、NO2或CN。在式IA化合物的一种实施方式中，R1和R2都是甲基或乙基，R3是乙基或丙基，R4是氢，且环A是可选被卤代基或OH取代的苯基。在式IB的一种实施方式中，R1和R2都是C1-4脂族基团，或者R1和R2一起构成具有至多2个氮杂原子的4-6元杂环，R3是可选被取代的C1-4脂族基团，R4是氢，且环A是可选被取代的苯基或5-元杂芳基。优选的R1和R2包括甲基、乙基或丙基；或者R1和R2一起构成可选被取代的1-吡咯烷基或1-哌嗪基。优选的R3包括可选被取代的乙基、丙基或丁基。优选的环A包括苯基或具有1个杂原子的5-元杂芳基，其中所述环A具有至多两个Q-RX取代基，其中Q是一条键或者是C1-6亚烷基链，其中Q的至多两个不相邻亚甲基单元可选地被CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S或NR代替；且每次出现的RX独立地选自R′、卤素、NO2或CN。在一种实施方式中，R1和R2都是甲基或乙基，或者R1和R2一起构成1-吡咯烷基环，R3是乙基或丙基，R4是氢，且环A是可选被取代的苯基、哌啶基或吡咯基。优选的实施方式是这样的，其中环A具有至多两个选自卤代基、OH、OCF3或C1-4脂族基团的取代基。在一种实施方式中，R1和R2都是甲基或乙基，R3是乙基，R4是氢，且环A是苯基、1-哌啶基或1-吡咯基，其中环A具有至多两个选自卤代基或OH的取代基。在式IA化合物的一种实施方式中，R1和R2都是C1-4脂族基团，或者R1和R2一起构成4-6元杂环，R3是可选被取代的C1-4脂族基团或芳基，R4是氢，且环A是可选被取代的苯基、5-元杂芳基或6-元杂环基。优选的R1和R2包括甲基、乙基或丙基；或者R1和R2一起构成具有至多2个氮杂原子的4-6元杂环，包括1-氮杂环丁烷基、1-吡咯烷基或2，5-二氢吡咯基。优选的R3包括可选被取代的乙基、丙基、丁基或苯基。优选的环A包括具有至多一个Q-RX取代基的苯基，其中Q是一条键或者是C1-6亚烷基链，其中Q的至多两个不相邻亚甲基单元可选地被CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S或NR代替；且每次出现的RX独立地选自R′、卤素、NO2或CN。在式IA化合物的一种实施方式中，R1和R2都是甲基或乙基，R3是乙基或丙基，R4是氢，环A是可选被卤代基或OH取代的苯基。在式IB的一种实施方式中，R1和R2都是C1-4脂族基团，或者R1和R2一起构成具有至多2个氮杂原子的4-6元杂环，R3是可选被取代的C1-4脂族基团，R4是氢，且环A是可选被取代的苯基、5-6元杂环或杂芳基环。优选的R1和R2包括甲基、乙基或丙基；或者R1和R2一起构成可选被取代的1-氮杂环丁烷基、1-吡咯烷基、2，5-二氢-1H-吡咯基、1-哌啶基或1-哌嗪基。优选的R3包括可选被取代的乙基、丙基或丁基。优选的环A包括苯基或具有1个杂原子的5-元杂芳基，其中所述环A具有至多两个Q-RX取代基，其中Q是一条键或者是C1-6亚烷基链，其中Q的至多两个不相邻亚甲基单元可选地被CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S或NR代替；且每次出现的RX独立地选自R′、卤素、NO2或CN。在式IB的一种实施方式中，R1和R2都是C1-4脂族基团，R3是乙基、丙基或丁基，R4是氢，环A是苯基、1-吡咯烷基或1-吡咯基，具有至多两个选自卤代基、OH、OCF3或C1-4脂族基团的取代基。在式IB的一种实施方式中，R1和R2都是甲基或乙基，R3是乙基，R4是氢，环A是苯基、1-吡咯烷基或1-吡咯基，具有至多两个选自卤代基、OH、OCF3或C1-4脂族基团的取代基。在这种实施方式中优选的环A包括可选被取代的1-哌啶基或1-吡咯基。在式IC的一种实施方式中，R1和R2都是C1-4脂族基团，RZ1是具有至多两个杂原子的5-元杂芳基，R4是氢，且环A是可选被取代的苯基。优选的R1和R2包括甲基、乙基或丙基。优选的RZ1包括可选被取代的唑基、氰基或脂族基团-氧基甲基。优选的环A包括具有至多一个Q-RX取代基的苯基，其中Q是一条键或者是C1-6亚烷基链，其中Q的至多两个不相邻亚甲基单元可选地被CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S或NR代替；每次出现的RX独立地选自R′、卤素、NO2或CN。在一种实施方式中，R1和R2都是C1-4脂族基团，R3是C1-4脂族基团，R4是氢，且环A是具有至多两个Q-RX取代基的苯基，其中Q是一条键或者是C1-6亚烷基链，其中Q的至多两个不相邻亚甲基单元可选地被CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S或NR代替；每次出现的RX独立地选自R′、卤素、NO2或CN。在一种实施方式中，R1和R2都是甲基或乙基，R3是丙基、正丁基或异丁基，R4是氢，且环A是苯基，具有至多两个选自卤代基、OH、OMe、OCF3或C1-4脂族基团的取代基。在一种实施方式中，R1和R2都是C1-4脂族基团，或者R1和R2一起构成可选被取代的具有至多2个杂原子的5-6元杂环，R3是C1-4脂族基团，R4是氢，且环A是芳基或者5-10元杂芳族或杂环基，具有至多四个Q-RX取代基，其中Q是一条键或者是C1-6亚烷基链，其中Q的至多两个不相邻亚甲基单元可选地被CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S或NR代替；且每次出现的RX独立地选自R′、卤素、NO2或CN。在一种实施方式中，R1和R2都是C1-4脂族基团，或者R1和R2一起构成可选被取代的具有至多2个杂原子的5-6元杂环，R3是C1-4脂族基团，R4是氢，且环A是苯基、吲哚基或吡咯基，具有至多两个选自卤代基、OH、OMe、OCF3或C1-4脂族基团的取代基。在一种实施方式中，R1和R2都是甲基或乙基，或者R1和R2一起构成可选被取代的吡咯烷基或哌啶基环，R3是甲基或乙基，R4是氢，且环A是苯基或吡咯基，具有至多两个选自卤代基、OH、OMe、OCF3或C1-4脂族基团的取代基。在一种实施方式中，R1和R2都是甲基或乙基，或者R1和R2一起构成吡咯烷基或3-羟基-哌啶基环，R3是甲基或乙基，R4是氢，且环A是苯基或吡咯基，具有至多两个选自卤代基、OH、OMe、OCF3或C1-4脂族基团的取代基。在式IC的一种实施方式中，R1和R2都是C1-4脂族基团，RZ1是可选被取代的苯基或具有至多3个杂原子的5-元杂芳族基团，R4是氢，且环A是苯基，具有至多两个选自卤代基、OH、OMe、OCF3或C1-4脂族基团的取代基。或者，在这种实施方式中RZ1是-C(O)NH(C1-4脂族基团)。在式I的一种实施方式中，R1和R2都是甲基或乙基，RZ1是可选被取代的苯基或二唑基，R4是氢，且环A是苯基，具有至多两个选自卤代基、OH、OMe、OCF3或C1-4脂族基团的取代基。在另一种实施方式中，环A是可选被取代的苯基，提供了式IIA或式IIB化合物其中R1、R2、R3、R7和y是如上文和本文子集所一般定义的。在某些优选的实施方式中，R1和R2都不是氢。在某些其他实施方式中，R1和R2都不是氢，且R1和R2各自独立地选自具有0-5个独立选自N、O或S的杂原子的5-或6-元芳基环、具有0-3个独立选自N、O或S的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和环、或者可选被取代的C1-4脂族基团，其中该C1-4脂族基团中的一个或多个亚甲基单元可选地被NR、O、(CO)O、O(CO)、NR(CO)、(CO)NR、SO2(NR)或(NR)SO2代替。在更优选的实施方式中，R1和R2都是可选被取代的C1-4脂族基团，其中该C1-4脂族基团中的一个或多个亚甲基单元可选地被NR、O、(CO)O、O(CO)、NR(CO)、(CO)NR、SO2(NR)或(NR)SO2代替。在其他优选的实施方式中，当R1和R2是可选被取代的C1-4脂族基团，其中该C1-4脂族基团中的一个或多个亚甲基单元可选地被NR、O、(CO)O、O(CO)、NR(CO)、(CO)NR、SO2(NR)或(NR)SO2代替时，优选的R1和R2基团是可选被取代的甲基、乙基、环丙基、正丙基、丙烯基、环丁基、(CO)OCH2CH3、(CH2)2OCH3、CH2(CO)OCH2CH3、CH2(CO)OCH3、CH(CH3)CH2CH3、叔丁基或正丁基。最优选的R1和R2基团包括如下表2所示那些。在其他优选的实施方式中，R1或R2之一是氢，R1或R2的另一个是具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元芳基环或者具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和环。在其他实施方式中，R1或R2之一是氢，R1或R2的另一个是可选被取代的C1-4脂族基团，其中该C1-4脂族基团中的一个或多个亚甲基单元可选地被NR、O、(CO)O、O(CO)、NR(CO)、(CO)NR、SO2(NR)或(NR)SO2代替。就上文和本文所述其中R1或R2是具有0-5个独立选自N、O或S的杂原子的5-或6-元芳基环或者具有0-3个独立选自N、O或S的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和环的那些实施方式而言，优选的R1和R2基团选自其中R5和R6是如前文所定义的，z是0-4。最优选的包括如下表2所示那些。在其他实施方式中，就式IIA或式IIB化合物而言，R1和R2与它们所键合的氮原子一起构成可选被取代的具有1-3个独立选自氮、硫或氧的杂原子的3-8元杂环基环。在某些优选的实施方式中，R1和R2与它们所键合的氮原子一起构成3-8元杂环基，选自其中R5和R6是如前文所定义的，z是0-4。在其他优选的实施方式中，就式IIA或式IIB化合物而言，R1和R2一起是可选被取代的吡咯烷-1-基(ff)、哌啶-1-基(dd)、哌嗪-1-基(cc)或吗啉-4-基(ee)。正如上文所一般描述的，当R1或R2是具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元芳基环或者具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和环时，或者当R1和R2与它们所键合的氮原子一起构成可选被取代的具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元杂环基或杂芳基环时，该环可以被至多四次独立出现的R5取代。在优选的实施方式中，z是0-2。在其他优选的实施方式中，z是0，该环是未取代的。优选的R5基团当存在时是卤素、CN、NO2或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-6烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、OR′、-CH2OR′、SR′、-CH2SR′、COOR′、-NRCOR′、NRC(O)OR′、-(CH2)2N(R′)2、-(CH2)2OR′、-(CH2)2SR′、-COR′、-CON(R′)2或-S(O)2N(R′)2。在更优选的实施方式中，R5基团各自独立地是Cl、Br、F、CF3、Me、Et、CN、NO2、-COOH、NH2、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COOCH3、-OH、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、SO2N(CH3)2、哌啶基、哌嗪基、吗啉代基或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基或苄氧基。最优选的R5基团包括如下表2所示那些。在优选的实施方式中，R6基团是氢或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-6烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-CH2OR′、-CH2SR′、-(CH2)2N(R′)2、-(CH2)2OR′、-(CH2)2SR′、-COR′、-C(O)OR′、-CON(R′)2或-S(O)2N(R′)2。在更优选的实施方式中，R6基团各自独立地是H、Me、CF3、乙基、丙基、丁基、戊基、CO(C1-4烷基)、-CONH2、-COO(C1-4烷基)、-CH2OH、-SO2NH2、SO2N(CH3)2或可选被取代的苯基。最优选的R6基团包括如下表2所示那些。在其他实施方式中，就如上文和本文子集所一般描述的式IIA化合物而言，R3通过除氧或氮以外的原子键合于羰基碳原子。在其他实施方式中，就通式IIA或式IIB化合物而言，R3被进一步定义为-CF2H、-CF3、-CHCl2、-CHBr2、CH2CN、-CH2OR′、-CH2SR′、-CH2N(R′)2或Q-RX；其中Q是可选被取代的C2-6亚烷基链，其中Q的至多两个不相邻亚甲基单元可选地被CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S或NR代替；每次出现的RX独立地选自R′、卤素、NO2或CN，其条件是Q通过碳原子键合于羰基碳原子。在其他优选的实施方式中，就通式IIA或式IIB化合物而言，R3被进一步定义为Q-RX；其中Q是一条键，RX是可选被取代的基团，选自C2-8脂族基团、C6-10芳基、具有5-10个环原子的杂芳基环或具有3-10个环原子的杂环基环。在其他优选的实施方式中，R3是可选被取代的基团，选自C1-6烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、-CH2N(R′)2、-CH2OR′、-CH2SR′、-(CH2)2N(R′)2、-(CH2)2OR′或-(CH2)2SR′。在其他优选的实施方式中，就通式IIA或式IIB化合物而言，R3被进一步定义为-CF2H、-CF3、-CHCl2、-CHBr2、-CH2CN、-CH2OR′、-CH2SR′、-CH2N(R′)2或Q-RX；其中Q是一条键，RX是可选被取代的基团，选自C2-8脂族基团、C6-10芳基、具有5-10个环原子的杂芳基环或具有3-10个环原子的杂环基环。在其他优选的实施方式中，R3是氢或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-6烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-CH2OR′、-CH2SR′、-(CH2)2N(R′)2、-(CH2)2OR′、-(CH2)2SR′、-COR′、-CON(R′)2或-S(O)2N(R′)2。在其他优选的实施方式中，R3是H、Me、CF3、乙基、丙基、丁基、戊基、CO(C1-4烷基)、-CONH2、-COO(C1-4烷基)、-CH2OH、-SO2NH2、SO2N(CH3)2或可选被取代的苯基。最优选的R3基团包括如下表2所示那些。在优选的实施方式中，R4是氢、卤素、CN、NO2或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-6烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、OR′、-CH2OR′、SR′、-CH2SR′、COOR′、-NRCOR′、-(CH2)2N(R′)2、-(CH2)2OR′、-(CH2)2SR′、-COR′、-CON(R′)2或-S(O)2N(R′)2。在更优选的实施方式中，R4是H、Cl、Br、F、CF3、Me、Et、CN、NO2、-COOH、NH2、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COOCH3、-OH、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、SO2N(CH3)2、哌啶基、哌嗪基、吗啉代基或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基或苄氧基。最优选的R4基团包括如下表2所示那些。在优选的实施方式中，y是0-2。在其他优选的实施方式中，y是0，环A是未取代的。在优选的实施方式中，R7基团是氢、卤素、CN、NO2或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-6烷基、卤代烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、OR′、-CH2OR′、SR′、-CH2SR′、COOR′、-NRCOR′、-(CH2)2N(R′)2、-(CH2)2OR′、-(CH2)2SR′、-COR′、-CON(R′)2或-S(O)2N(R′)2。在更优选的实施方式中，R7基团各自独立地是H、Cl、Br、F、CF3、-CHF2、Me、Et、CN、NO2、-COOH、NH2、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COOCH3、-OH、-OCF3、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、SO2N(CH3)2、哌啶基、哌嗪基、吗啉代基或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基或苄氧基。最优选的R7基团包括如下表2所示那些。在另一种实施方式中，式IIB化合物具有至少一个、优选全部下列特征a.R1是氢或C1-6脂族基团，R2是可选被取代的C1-6脂族基团，或者R1和R2一起构成可选被取代的4-7元饱和环，其中所述环可选地含有选自O或N的第二杂原子；b.R3是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、-CH2CCH、-CH2C(O)CH3、吡喃-2-基甲基、可选被取代的苯基、环戊基、环己基、3-氯苯基或3-甲苯基；c.环A是苯基、1-哌啶基、1-吡咯基、噻吩基、2-甲基-吲哚-1-基、3，4-甲基二氧基苯基，具有至多两个R7取代基，所述取代基选自H、Cl、Br、F、CF3、CN、Me、-SMe、Et、-OH、-OCH3、-OCF3、-C(O)CH3或苯氧基。在另一种实施方式中，式IIB化合物具有至少一个、优选全部下列特征a.R1是氢或C1-6脂族基团，R2是可选被取代的C1-6脂族基团、呋喃基甲基、烯丙基或苄基，或者R1和R2一起是4-乙酯基-1-哌啶基、2-甲基哌啶基、2-羟甲基哌啶基、3-羟基哌啶基、4-异丁基氨基甲酸酯-1-哌啶基、3-二乙氨基羰基-1-哌啶基、1-哌啶基、1-吡咯烷基、2-乙酯基吡咯烷基、N-吗啉代基、3，5-二甲基-N-吗啉代基、4-甲基哌嗪基、4-羟乙基哌嗪基、1-吡咯基、2，4-二氢-1-吡咯基、1-氮杂环丁烷基或1-氮杂环庚烷基；b.R3是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、-CH2CCH、-CH2C(O)CH3、吡喃-2-基甲基、可选被取代的苯基、环戊基、环己基、3-氯苯基或3-甲苯基；c.环A是苯基、1-哌啶基、1-吡咯基、噻吩基、2-甲基-吲哚-1-基、3，4-甲基二氧基苯基，具有至多两个R7取代基，所述取代基选自H、Cl、Br、F、CF3、-CHF2、CN、Me、-SMe、Et、-OH、-OCH3、-OCF3、-C(O)CH3或苯氧基。在另一种实施方式中，式IIB化合物具有至少一个、优选全部下列特征a.R1是氢或C1-4脂族基团，R2是C1-4脂族基团、呋喃基甲基、烯丙基或苄基，或者R1和R2一起是4-乙酯基-1-哌啶基、2-甲基哌啶基、4-异丁基氨基甲酸酯-1-哌啶基、3-二乙氨基羰基-1-哌啶基、1-哌啶基、1-吡咯烷基、2-乙酯基吡咯烷基、4-甲基哌嗪基、2，4-二氢-1-吡咯基、1-氮杂环丁烷基或1-氮杂环庚烷基；b.R3是甲基、乙基、丙基、丁基、可选被取代的苯基、环戊基或3-甲苯基甲基；c.R4是氢；d.环A是苯基、1-哌啶基、1-吡咯基、噻吩基、2-甲基-吲哚-1-基、3，4-甲基二氧基苯基，具有至多两个R7取代基，所述取代基选自H、Cl、Br、F、CF3、-CHF2、Me、Et、-OH、-OCH3、-OCF3或苯氧基。在另一种实施方式中，式IIB化合物具有至少一个、优选全部下列特征a.R1是氢或C1-4脂族基团，R2是C1-4脂族基团、呋喃基甲基、烯丙基或苄基，或者R1和R2一起是4-乙酯基-1-哌啶基、2-甲基哌啶基、1-哌啶基、1-吡咯烷基、4-甲基哌嗪基、2，4-二氢-1-吡咯基或1-氮杂环丁烷基；b.R3是甲基、乙基或丙基；c.R4是氢；d.环A是苯基、1-哌啶基或1-吡咯基，具有至多两个R7取代基，所述取代基选自H、Cl、Br、F、CF3、-CHF2、Me、-OH、-OCF3或苯氧基。在其他优选的实施方式中，y是1，这些化合物具有通式IIIA其中R1、R2、R3和R4是如上文和本文所-般描述的，R7是卤素、CN、NO2或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-4烷基、芳基、芳烷基、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、-COOR′、-NRCOR′、-CON(R′)2或-S(O)2N(R′)2。在另一种实施方式中，这些化合物具有通式IIIA，其中R7是氢。在其他优选的实施方式中，本发明化合物是按照式IIIA定义的，一个或多个或全部R1、R2、R3或R4是进一步按照一个或多个或全部下列基团所定义的a.R1和R2各自独立地选自具有0-5个独立选自N、O或S的杂原子的5-或6-元芳基环、具有0-3个独立选自N、O或S的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和环、或者可选被取代的C1-4脂族基团，其中该C1-4脂族基团中的一个或多个亚甲基单元可选地被NR、O、(CO)O、O(CO)、NR(CO)、(CO)NR、SO2(NR)或(NR)SO2代替；b.R3通过除氧或氮以外的原子键合于羰基碳原子；或者c.R4是氢、卤素、CN、NO2或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-6烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、OR′、-CH2OR′、SR′、-CH2SR′、COOR′、-NRCOR′、-(CH2)2N(R′)2、-(CH2)2OR′、-(CH2)2SR′、-COR′、-CON(R′)2或-S(O)2N(R′)2。在其他优选的实施方式中，本发明化合物是按照式IIIA定义的，一个或多个或全部R1、R2、R3或R4是进一步按照一个或多个或全部下列基团所定义的a.R1和R2各自独立地选自具有0-5个独立选自N、O或S的杂原子的5-或6-元芳基环、具有0-3个独立选自N、O或S的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和环、或者可选被取代的C1-4脂族基团，其中该C1-4脂族基团中的一个或多个亚甲基单元可选地被NR、O、(CO)O、O(CO)、NR(CO)、(CO)NR、SO2(NR)或(NR)SO2代替；b.R3是-CF2H、-CF3、-CHCl2、-CHBr2、CH2CN、-CH2OR′、-CH2SR′、-CH2N(R′)2或Q-RX；其中Q是可选被取代的C2-6亚烷基链，其中Q的至多两个不相邻亚甲基单元可选地被CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S或NR代替；每次出现的RX独立地选自R′、卤素、NO2或CN，其条件是Q通过碳原子键合于羰基碳原子；或者c.R4是氢、卤素、CN、NO2或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-6烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、OR′、-CH2OR′、SR′、-CH2SR′、COOR′、-NRCOR′、-(CH2)2N(R′)2、-(CH2)2OR′、-(CH2)2SR′、-COR′、-CON(R′)2或-S(O)2N(R′)2。在其他优选的实施方式中，本发明化合物是按照式IIIA定义的，一个或多个或全部R1、R2、R3或R4是进一步按照一个或多个或全部下列基团所定义的a.R1和R2各自独立地选自具有0-5个独立选自N、O或S的杂原子的5-或6-元芳基环、具有0-3个独立选自N、O或S的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和环、或者可选被取代的C1-4脂族基团，其中该C1-4脂族基团中的一个或多个亚甲基单元可选地被NR、O、(CO)O、O(CO)、NR(CO)、(CO)NR、SO2(NR)或(NR)SO2代替；b.R3是-CF2H、-CF3、-CHCl2、-CHBr2、CH2CN、-CH2OR′、-CH2SR′、-CH2N(R′)2或Q-RX；其中Q是一条键，RX是可选被取代的基团，选自C2-8脂族基团、C6-10芳基、具有5-10个环原子的杂芳基环或具有3-10个环原子的杂环基环；或者c.R4是氢、卤素、CN、NO2或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-6烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、OR′、-CH2OR′、SR′、-CH2SR′、COOR′、-NRCOR′、-(CH2)2N(R′)2、-(CH2)2OR′、-(CH2)2SR′、-COR′、-CON(R′)2或-S(O)2N(R′)2。在其他优选的实施方式中，本发明化合物是按照式IIIA定义的，一个或多个或全部R1、R2、R3或R4是进一步按照一个或多个或全部下列基团所定义的a.R1和R2各自独立地选自具有0-5个独立选自N、O或S的杂原子的5-或6-元芳基环、具有0-3个独立选自N、O或S的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和环、或者可选被取代的C1-4脂族基团，其中该C1-4脂族基团中的一个或多个亚甲基单元可选地被NR、O、(CO)O、O(CO)、NR(CO)、(CO)NR、SO2(NR)或(NR)SO2代替；b.R3是氢或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-6烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-CH2OR′、-CH2SR′、-(CH2)2N(R′)2、-(CH2)2OR′、-(CH2)2SR′、-COR′、-CON(R′)2或-S(O)2N(R′)2；或者c.R4是氢、卤素、CN、NO2或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-6烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、OR′、-CH2OR′、SR′、-CH2SR′、COOR′、-NRCOR′、-(CH2)2N(R′)2、-(CH2)2OR′、-(CH2)2SR′、-COR′、-CON(R′)2或-S(O)2N(R′)2。在其他优选的实施方式中，本发明化合物是按照式IIIA定义的，一个或多个或全部R1、R2、R3、R4或R7是进一步按照一个或多个或全部下列基团所定义的a.R1和R2各自独立地是可选被取代的甲基、乙基、环丙基、正丙基、丙烯基、环丁基、(CO)OCH2CH3、(CH2)2OCH3、CH2(CO)OCH2CH3、CH2(CO)OCH3、CH(CH3)CH2CH3、叔丁基或正丁基；b.R3是H、Me、CF3、乙基、丙基、丁基、戊基、CO(C1-4烷基)、-CONH2、-COO(C1-4烷基)、-CH2OH、-SO2NH2、SO2N(CH3)2或可选被取代的苯基；c.R4是H、Cl、Br、F、CF3、Me、Et、CN、NO2、-COOH、NH2、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COOCH3、-OH、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、SO2N(CH3)2、哌啶基、哌嗪基、吗啉代基或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基或苄氧基；或者d.R7是Cl、Br、F、CF3、-CHF2、Me、Et、CN、NO2、-COOH、NH2、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COOCH3、-OH、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、SO2N(CH3)2、哌啶基、哌嗪基、吗啉代基或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基或苄氧基。在其他优选的实施方式中，本发明化合物是按照式IIIA定义的，一个或多个或全部R1、R2、R3、R4或R7是进一步按照一个或多个或全部下列基团所定义的a.R1和R2各自独立地是可选被取代的甲基、乙基、环丙基、正丙基、丙烯基、环丁基、(CO)OCH2CH3、(CH2)2OCH3、CH2(CO)OCH2CH3、CH2(CO)OCH3、CH(CH3)CH2CH3、叔丁基或正丁基；b.R3是H、Me、CF3、乙基、丙基、丁基、戊基、CO(C1-4烷基)、-CONH2、-COO(C1-4烷基)、-CH2OH、-SO2NH2、SO2N(CH3)2或可选被取代的苯基；c.R4是H、Cl、Br、F、CF3、Me、Et、CN、NO2、-COOH、NH2、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COOCH3、-OH、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、SO2N(CH3)2、哌啶基、哌嗪基、吗啉代基或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基或苄氧基；或者d.R7是氢。在另一种实施方式中，式IIIA化合物具有至少一个、优选全部下列特征a.R1和R2都是甲基，或者R1和R2一起构成1-吡咯烷基、N-吗啉基、1-哌啶基或4-甲基哌啶基；b.R7是羟基、甲氧基或氢；c.R4是氢；和d.R3是乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、丁-1-烯-4-基、环戊基乙基或苯基。在另一种实施方式中，式IIIA化合物具有至少一个、优选全部下列特征a.R1和R2都是甲基，或者R1和R2一起构成1-吡咯烷基、N-吗啉基、1-哌啶基或4-甲基哌啶基；b.R7是羟基或氢；c.R4是氢；和d.R3是乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、丁-1-烯-4-基、环戊基乙基或苯基。在另一种实施方式中，式IIIA化合物具有至少一个、优选全部下列特征a.R1和R2都是甲基；b.R7是羟基；c.R4是氢；和d.R3是乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基或丁-1-烯-4-基。在另一种实施方式中，式IIIA化合物具有至少一个、优选全部下列特征a.R1和R2都是甲基；b.R7是羟基；c.R4是氢；和d.R3是可选被取代的苯基，优选未取代的苯基。在另一种实施方式中，式IIIA化合物具有至少一个、优选全部下列特征a.R1和R2一起构成1-吡咯烷基、N-吗啉基、1-哌啶基或4-甲基哌啶基；b.R7是羟基；c.R4是氢；和d.R3是乙基或丙基。在另一种实施方式中，式IIIA化合物具有至少一个、优选全部下列特征a.R1和R2都是甲基，或者R1和R2一起构成4-甲基哌啶基；b.R7是羟基；c.R4是氢；和d.R3是乙基、丙基、丁基、异丁基或丁-1-烯-4-基。在另一种实施方式中，式IIIA化合物具有至少一个、优选全部下列特征a.R1和R2之一是氢或C1-4脂族基团，R1和R2的另一个是C1-4脂族基团或苄基，或者R1和R2一起构成1-吡咯烷基、1-哌啶基或N-吗啉基环；b.R3是C1-4脂族基团；c.R7是氢；和d.R4是C1-4脂族基团、苯基、吡啶基或噻吩基。在另一种实施方式中，式IIIA化合物具有至少一个、优选全部下列特征a.R1和R2之一是氢、甲基或乙基，R1和R2的另一个是甲基、乙基或苄基；b.R3是乙基或丙基；c.R7是氢；和d.R4是甲基、苯基、吡啶基或噻吩基。在其他优选的实施方式中，y是1，化合物具有通式IIIB其中R1、R2、R3和R4是如上文和本文所一般描述的，R7是卤素、CN、NO2或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-4烷基、芳基、芳烷基、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、-COOR′、-NRCOR′、-CON(R′)2、SO2R′或-S(O)2N(R′)2。在其他优选的实施方式中，本发明化合物是按照式IIIB定义的，一个或多个或全部R1、R2、R3或R4是进一步按照一个或多个或全部下列基团所定义的a.R1和R2各自独立地选自具有0-5个独立选自N、O或S的杂原子的5-或6-元芳基环、具有0-3个独立选自N、O或S的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和环、或者可选被取代的C1-4脂族基团，其中该C1-4脂族基团中的一个或多个亚甲基单元可选地被NR、O、(CO)O、O(CO)、NR(CO)、(CO)NR、SO2(NR)或(NR)SO2代替；b.每次出现的R3独立地是可选被取代的基团，选自C1-6烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、-CH2OR′、-CH2SR′、-(CH2)2N(R′)2、-(CH2)2OR′、-(CH2)2SR′、-COR′或-CON(R′)2；和c.每次出现的R4独立地是氢、卤素、CN、NO2或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-6烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、OR′、-CH2OR′、SR′、-CH2SR′、COOR′、-NRCOR′、-(CH2)2N(R′)2、-(CH2)2OR′、-(CH2)2SR′、-COR′、-CON(R′)2、SO2R′、或-S(O)2N(R′)2。在其他优选的实施方式中，本发明化合物是按照式IIIB定义的，一个或多个或全部R1、R2、R3或R4是进一步按照一个或多个或全部下列基团所定义的a.R1和R2各自独立地是可选被取代的甲基、乙基、环丙基、正丙基、丙烯基、环丁基、(CO)OCH2CH3、(CH2)2OCH3、CH2(CO)OCH2CH3、CH2(CO)OCH3、CH(CH3)CH2CH3、叔丁基或正丁基；b.每次出现的R3是Me、CF3、乙基、丙基、丁基、戊基、CO(C1-4烷基)、-CONH2、-COO(C1-4烷基)、-CH2OH、或者可选被取代的苯基或苄基；和c.每次出现的R4是H、Cl、Br、F、CF3、Me、Et、CN、NO2、-COOH、NH2、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CO(C1-4烷基)、-CONH2、-COOCH3、-OH、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2N(CH3)2、哌啶基、哌嗪基、吗啉代基或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基或苄氧基。在其他优选的实施方式中，本发明化合物是按照式IIIB定义的，一个或多个或全部R1、R2、R3、R4或R7是进一步按照一个或多个或全部下列基团所定义的a.R1和R2各自独立地是可选被取代的甲基、乙基、环丙基、正丙基、丙烯基、环丁基、(CO)OCH2CH3、(CH2)2OCH3、CH2(CO)OCH2CH3、CH2(CO)OCH3、CH(CH3)CH2CH3、叔丁基或正丁基；b.每次出现的R3是Me、CF3、乙基、丙基、丁基、戊基、CO(C1-4烷基)、-CONH2、-COO(C1-4烷基)、-CH2OH、或者可选被取代的苯基或苄基；c.每次出现的R4是H、Cl、Br、F、CF3、Me、Et、CN、NO2、-COOH、NH2、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CO(C1-4烷基)、-CONH2、-COOCH3、-OH、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2N(CH3)2、哌啶基、哌嗪基、吗啉代基或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基或苄氧基；和d.R7是Cl、Br、F、CF3、OCF3、Me、Et、丙基、正丁基、叔丁基、CN、NO2、-COOH、NH2、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CO(C1-4烷基)、-CONH2、-CON(CH3)2、-COOCH3、-OH、-SCH3、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2N(CH3)2、哌啶基、哌嗪基、吗啉代基或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基或苄氧基。在另一种实施方式中，式IIIB化合物具有至少一个、优选全部下列特征a.R1和R2之一是氢或C1-4脂族基团，R1和R2的另一个是C1-4脂族基团或苄基，或者R1和R2一起构成1-吡咯烷基、1-哌啶基或N-吗啉基环；b.R3是C1-4脂族基团；c.R7是氢；和d.R4是C1-4脂族基团、苯基、吡啶基或噻吩基。在另一种实施方式中，式IIIB化合物具有至少一个、优选全部下列特征a.R1和R2之一是氢、甲基或乙基，R1和R2的另一个是甲基、乙基或苄基；b.R3是乙基或丙基；c.R7是氢；和d.R4是甲基、苯基、吡啶基或噻吩基。在另一种实施方式中，环A是可选被取代的苯基，提供了式IIC化合物其中R1、R2、R3、R7和y是如上文和本文子集所一般定义的；其中RZ1是-SO2R′、-SO2NHR′、-NHSO2R′、-P(O)(OR′)2、-C(O)N(CN)R′或者可选被取代的环，所述环选自在某些实施方式中，RZ1是-SO2R′、-SO2NHR′、-NHSO2R′、-P(O)(OR′)2、-C(O)N(CN)R′。优选的RZ1包括-SO2NHR′、-NHSO2R′或-C(O)N(CN)R′。在某些优选的实施方式中，RZ1是-SO2R′、-NHSO2R′或-C(O)N(CN)R′。在某些其他实施方式中，RZ1是选自如下的环其中所述环可选地被R′或OR′取代。在其他优选的实施方式中，本发明化合物是按照式IIC定义的，一个或多个或全部R1、R2或R4是进一步按照一个或多个或全部下列基团所定义的a.R1和R2各自独立地选自具有0-5个独立选自N、O或S的杂原子的5-或6-元芳基环、具有0-3个独立选自N、O或S的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和环、或者可选被取代的C1-4脂族基团，其中该C1-4脂族基团中的一个或多个亚甲基单元可选地被NR、O、(CO)O、O(CO)、NR(CO)、(CO)NR、SO2(NR)或(NR)SO2代替；和b.每次出现的R4独立地是氢、卤素、CN、NO2或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-6烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、OR′、-CH2OR′、SR′、-CH2SR′、COOR′、-NRCOR′、-(CH2)2N(R′)2、-(CH2)2OR′、-(CH2)2SR′、-COR′、-CON(R′)2、SO2R′或-SO2N(R′)2。在其他优选的实施方式中，本发明化合物是按照式IIC定义的，一个或多个或全部R1、R2或R4是进一步按照一个或多个或全部下列基团所定义的a.R1和R2各自独立地是可选被取代的甲基、乙基、环丙基、正丙基、丙烯基、环丁基、(CO)OCH2CH3、(CH2)2OCH3、CH2(CO)OCH2CH3、CH2(CO)OCH3、CH(CH3)CH2CH3、叔丁基或正丁基；和b.每次出现的R4是H、Cl、Br、F、CF3、Me、Et、CN、NO2、-COOH、NH2、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CO(C1-4烷基)、-CONH2、-COOCH3、-OH、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2N(CH3)2、哌啶基、哌嗪基、吗啉代基或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基或苄氧基。在其他优选的实施方式中，本发明化合物是按照式IIC定义的，一个或多个或全部R1、R2、R4或R7进一步按照一个或多个或全部下列基团所定义的a.R1和R2各自独立地是可选被取代的甲基、乙基、环丙基、正丙基、丙烯基、环丁基、(CO)OCH2CH3、(CH2)2OCH3、CH2(CO)OCH2CH3、CH2(CO)OCH3、CH(CH3)CH2CH3、叔丁基或正丁基；b.每次出现的R4是H、Cl、Br、F、CF3、Me、Et、CN、NO2、-COOH、NH2、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CO(C1-4烷基)、-CONH2、-COOCH3、-OH、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2N(CH3)2、哌啶基、哌嗪基、吗啉代基或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基或苄氧基；和c.R7是Cl、Br、F、CF3、OCF3、Me、Et、丙基、正丁基、叔丁基、CN、NO2、-COOH、NH2、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CO(C1-4烷基)、-CONH2、CON(CH3)2、-COOCH3、-OH、-SCH3、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2N(CH3)2、哌啶基、哌嗪基、吗啉代基或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基或苄氧基。在另一种实施方式中，环A是可选被取代的苯基，提供了式IIIC化合物其中R1、R2、R3和R7是如上文和本文子集所一般定义的；其中RZ1是-SO2R′、-NHSO2R′、-C(O)N(CN)R′或者可选被取代的环，所述环选自在式IIIC的某些实施方式中，R1和R2是等同的，它们都是甲基或乙基。或者，R1和R2一起构成1-哌啶基、1-哌嗪基或1-吡咯烷基。在某些实施方式中，环A是可选被取代的苯基，提供了式IVC化合物其中RZ2是氰基或卤代基，R7、y、R1、R2和R4是如上文所定义的。在式IVC化合物的某些实施方式中，若R1和R2同时都是氢，则环A不是其中X是O、NH、S或CH2，两个苯基环各自是可选被取代的。在式IVC的某些实施方式中，排除下列化合物在式IVC的某些其他实施方式中，排除下列化合物<tablesid="table4"num="004"><tablewidth="768">R1和R2一起构成RZ1R4环AN-吗啉代基FH苯基2H-哒嗪-3-酮-1-基ClH苯基N-哌啶基ClH苯基N-吗啉代基ClH苯基N-哌啶基ClH4-NO2-苯基N-吗啉代基CNH2-OH-苯基</table></tables>上文和本文所述化合物的代表性实例如下表2所述。本发明所述化合物可用作离子通道、优选电压-门控钠通道和N-型钙通道的抑制剂。在某些示范性实施方式中，本发明化合物可用作NaV1.2的抑制剂。在某些示范性实施方式中，本发明化合物可用作NaV1.5的抑制剂。在某些示范性实施方式中，本发明化合物可用作NaV1.8的抑制剂。在其他实施方式中，本发明化合物可用作NaV1.8和CaV2.2的抑制剂。在其他实施方式中，本发明化合物可用作CaV2.2的抑制剂。在其他实施方式中，本发明化合物可用作NaV1.8和TTX-敏感性离子通道、例如NaV1.3或NaV1.7的双重抑制剂。表24.通用合成方法本发明化合物一般可以借助本领域技术人员关于类似化合物所知晓的方法加以制备，如下通用流程和下列制备例所述。下列流程I描绘经由脒和烷氧基亚烷基丙二酸酯合成式IB、IIB、IIIB化合物的通用条件。流程I将适当的烷氧基亚烷基丙二酸酯1(见下，流程III)用脒2、4、6(见下，流程II)处理，生成对应的嘧啶酮3、5、7。随后氯化和用胺R1R2NH亲核置换，得到嘧啶IB、IIB、IIIB。下列流程II描绘上述流程I中制备IB、IIB、IIIB所必需的脒2、4、6的合成。流程II将腈2a、4a、4c用六甲基二硅叠氮化锂处理，继之以酸性去甲硅烷基化，生成脒2、4、6。作为替代选择，2a、4a、4c的Pinner反应生成脒2、4、6。下列流程III描绘在上述流程I中制备IB、IIB、IIIB所必需的烷氧基亚烷基丙二酸酯1的合成。流程III将丙二酸酯1a用适当的原甲酸酯处理，得到烷氧基亚烷基丙二酸酯1。下列流程IV描绘使用C2卤代嘧啶经由交叉偶联反应合成IB、IIB、IIIB。流程IV将烷氧基亚烷基丙二酸酯1用脲处理，生成羧基尿嘧啶8，随后用磷酰氯转化为二氯嘧啶9。在4位进行胺化，得到2-氯嘧啶10，在C2进行Suzuki偶联，得到所需嘧啶IB、IIB、IIIB。下列流程V描绘使用C2卤代嘧啶合成C2氮杂取代的嘧啶，用引入的杂原子亲核试剂置换嘧啶C2。流程V在质子清除剂的存在下将氯代嘧啶10用适当的亲核性胺处理，生成11；在引入的胺没有充分亲核性的情况下，用强碱、例如氢化钠生成胺阴离子，继之以用亲电试剂10芳基化，得到11。下列流程VI描绘使用C5卤代嘧啶合成化合物IA。流程VI将适当的炔基酯(alkynoate)12或酮基酯13用脒处理，生成嘧啶酮14，后者经历C5亲电溴化作用，得到溴代嘧啶酮15。用磷酰氯氯化，继之以用适合的胺置换，得到17。C5金属化继之以与醛反应，得到羟基嘧啶18，后者可以容易被Mn(IV)氧化得到IA。下列流程VII描绘经由串连Suzuki策略合成化合物IC、IIC、IIIC。流程VII溴尿嘧啶19的氯化作用得到二氯溴代嘧啶20，后者用适当的胺R1R2NH处理，经历C4胺化作用。在C5发生Suzuki交叉偶联，得到2-氯嘧啶22，随后与代硼酸酯23a、23b、23c交叉偶联，得到IC、IIC、IIIC。下列流程VIII描绘使用丙二腈24合成C5腈类似物26、28、30。流程VIII将烷氧基亚烷基丙二腈24用脒2、4、6处理，得到5-氰基嘧啶酮25、27、29。氯化作用和用胺R1R2NH处理的C4胺化作用得到C5氰基衍生物26、28、30，它们本身是IC、IIC、IIIC的有用前体。流程IX描绘IB衍生物31、32、33、34的制备，这也有利于化合物IA的合成。流程IXIB的皂化作用得到C5羧酸酯31(见下，流程X)；作为替代选择，用氢化铝锂还原得到醇32，后者可以用Williamson醚合成法衍生化或者用Mn(IV)氧化得到醛34。除了经由Grignard加成和再氧化生成IA以外，醛34也具有如流程X所示的应用(见下)。流程X描绘羧酸酯31在C5衍生物IC和IB制备中的应用，例如C5衍生物34和C5杂芳基系统33、36、37。流程X羧酸酯31(见上，流程IX)的烷基化作用得到IB，随后转化为醛32，与甲苯磺酰基甲基异氰化物反应，得到唑33。作为替代选择，活化31的C5羧酸酯和与适合的亲核试剂反应，得到C5酰氨基衍生物34，而活化羧酸酯与肼的反应得到酰肼35。酰肼35可以转化为多种杂环，例如三唑36和二唑37。流程XI描绘腈26在二唑制备中的进一步应用。流程XI将腈26用盐酸羟胺处理，随后用酰氯酰化和环化脱氢，得到1，3，4-二唑。尽管上文和本文描绘和描述某些示范性实施方式，不过将被领会到的是本发明化合物可以按照上文一般描述的方法加以制备，只要使用适当的原料，借助本领域普通技术人员普遍可用的方法。5.用途、制剂和给药药学上可接受的组合物正如上文所讨论的，本发明提供这样的化合物，它们是电压-门控钠离子通道的抑制剂，因而本发明化合物可用于治疗疾病、障碍和病症，包括但不限于急性、慢性、神经病性或炎性疼痛、关节炎、偏头痛、簇性头痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、广泛性神经痛、癫痫或癫痫病症、神经变性障碍、精神障碍(例如焦虑和抑郁)、肌强直、心律失常、运动障碍、神经内分泌障碍、共济失调、多发性硬化、肠易激综合征和失禁。因此，本发明在另一方面提供药学上可接受的组合物，其中这些组合物包含任意如本文所述的化合物，可选地包含药学上可接受的载体、助剂或赋形剂。在某些实施方式中，这些组合物可选地进一步包含一种或多种其他治疗剂。也将被领会到的是，某些本发明化合物能够以游离形式存在供治疗，或者酌情为其药学上可接受的衍生物。按照本发明，药学上可接受的衍生物包括但不限于药学上可接受的盐、酯、这类酯的盐、或者任意其他加合物或衍生物，一旦对需要的患者给药即能够直接或间接提供如本文所述的化合物或者其代谢产物或残余物。本文所用的术语“药学上可接受的盐”表示这样的盐，在合理的医学判断范围内，它们适合用于与人体和低等动物组织接触，没有不适当的毒性、刺激性、变态反应等，与合理的利益/风险比相称。“药学上可接受的盐”表示本发明化合物的任意无毒性盐或酯盐，一旦对接受者给药，即能够直接或间接提供本发明化合物或者其抑制活性代谢产物或残余物。本文所用的术语“其抑制活性代谢产物或残余物”意味着其代谢产物或残余物也是电压-门控钠离子通道的抑制剂。药学上可接受的盐是本领域熟知的。例如，S.M.Berge等在J.PharmaceuticalSciences，1977，66，1-19中详细描述了药学上可接受的盐，引用在此作为参考。本发明化合物的药学上可接受的盐包括从适合的无机与有机酸与碱衍生的那些。药学上可接受的无毒性酸加成盐的实例是与无机酸或有机酸生成的氨基盐，无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，有机酸例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸，或者利用本领域所用的其他方法，例如离子交换形成的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对-甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。从适当的碱衍生的盐包括碱金属、碱土金属、铵和N+(C1-4烷基)4盐。本发明也涵盖如本文所公开的化合物的任意碱性含氮基团的季铵化作用。借助这类季铵化作用可以得到可溶于水或油或可分散在水或油中的产物。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。当适当的时候，其他药学上可接受的盐包括无毒的铵盐、季铵盐和胺阳离子盐，利用抗衡离子生成，例如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐。如上文所述，本发明的药学上可接受的组合物另外包含药学上可接受的载体、助剂或赋形剂，正如本发明中所述，它们包括适合于所需的特定剂型的任意和所有溶剂、稀释剂或其他液体赋形剂、分散或悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等。Remington′sPharmaceuticalSciences，SixteenthEdition，E.W.Martin(MackPublishingCo.，Easton，Pa.，1980)公开了用于配制药学上可接受的组合物的各种载体和用于其制备的已知技术。除了任何常规载体介质与本发明化合物不相容以外，例如产生任何不良的生物学效应或者以有害方式相互作用于药学上可接受的组合物的任何其他组分，它的使用涵盖在本发明的范围内。能够充当药学上可接受的载体的材料的一些实例包括但不限于离子交换剂；氧化铝；硬脂酸铝；卵磷脂；血清蛋白质，例如人血清白蛋白；缓冲物质，例如磷酸盐；甘氨酸；山梨酸或山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物；水；盐或电解质，例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐；胶体二氧化硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；聚丙烯酸酯；蜡类；聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段聚合物；羊毛脂；糖类，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉碎的黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，例如可可脂和栓剂用蜡；油类，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，例如丙二醇或聚乙二醇；酯类，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原的水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇；磷酸盐缓冲溶液；以及其他无毒的可相容的润滑剂，例如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁；根据制剂人员的判断，在组合物中也可以存在着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和香料、防腐剂和抗氧化剂。化合物和药学上可接受的组合物的用途另一方面，提供治疗急性、慢性、神经病性或炎性疼痛、关节炎、偏头痛、簇性头痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、广泛性神经痛、癫痫或癫痫病症、神经变性障碍、精神障碍(例如焦虑和抑郁)、肌强直、心律失常、运动障碍、神经内分泌障碍、共济失调、多发性硬化、肠易激综合征或失禁或者减轻其严重性的方法，包含对需要这种治疗的受治疗者给予有效量的化合物或者包含化合物的药学上可接受的组合物。在某些优选的实施方式中，提供治疗急性、慢性、神经病性或炎性疼痛或者减轻其严重性的方法，包括对需要这种治疗的受治疗者给予有效量的化合物或者包含化合物的药学上可接受的组合物。在本发明的某些实施方式中，化合物或药学上可接受的组合物的“有效量”是就治疗一种或多种急性、慢性、神经病性或炎性疼痛、关节炎、偏头痛、簇性头痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、广泛性神经痛、癫痫或癫痫病症、神经变性障碍、精神障碍(例如焦虑和抑郁)、肌强直、心律失常、运动障碍、神经内分泌障碍、共济失调、多发性硬化、肠易激综合征或失禁或者减轻其严重性而言有效的量。根据本发明方法的化合物和组合物可以利用就治疗一种或多种急性、慢性、神经病性或炎性疼痛、关节炎、偏头痛、簇性头痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、广泛性神经痛、癫痫或癫痫病症、神经变性障碍、精神障碍(例如焦虑和抑郁)、肌强直、心律失常、运动障碍、神经内分泌障碍、共济失调、多发性硬化、肠易激综合征或失禁或者减轻其严重性而言有效的任意量和任意给药途径加以给药。所需确切的量将因受治疗者而异，依赖于受治疗者的种类、年龄与一般状态、感染的严重性、特定药物、其给药的方式等。本发明化合物优选地被配制成剂量单元形式，有易于给药和剂量的一致性。本文所用的表达方式“剂量单元形式”表示物理上离散的药物单元，对所治疗的患者而言是适当的。不过将被理解的是，本发明化合物和组合物的总每日用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。任意特定患者或生物体的具体有效剂量水平将依赖于多种因素，包括所治疗的病症和病症的严重性；所采用的具体化合物的活性；所采用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药的时间、给药的途径和所采用的具体化合物的排泄速率；治疗的持续时间；与所采用的具体化合物联合或同时使用的药物；和医药领域熟知的其他因素。本文所用的术语“患者”表示动物，优选哺乳动物，最优选人。本发明的药学上可接受的组合物可以对人和其他动物口服、直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(以粉剂、软膏剂或滴剂)、颊、以口用或鼻用喷雾剂等方式给药，这依赖于所治疗感染的严重性。在某些实施方式中，本发明化合物可以被口服或肠胃外给药，剂量水平为每天约0.01mg/kg至约50mg/kg、优选约1mg/kg至约25mg/kg受治疗者体重，一天一次或多次，以获得所需的治疗效果。口服给药的液体剂型包括但不限于药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、悬液、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物以外，液体剂型可以含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂，增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄基酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、麦胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯，和它们的混合物。除了惰性稀释剂以外，口服组合物还可以包括助剂，例如湿润剂、乳化与悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。使用适合的分散或湿润剂和悬浮剂，可以按照已知技术配制可注射制备物，例如无菌可注射的水性或油性悬液。无菌可注射制备物也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬液或乳液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的载体和溶剂有水、林格氏溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，常规上采用无菌的不挥发油作为溶剂或悬浮介质。为此，可以采用任何温和的固定油，包括合成的单-或二-甘油酯。另外，在注射剂的制备中也可以使用脂肪酸，例如油酸。可注射制剂可以这样进行灭菌，例如通过细菌截留性滤器过滤，或者掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂，可以在使用前将其溶解或分散在无菌的水或其他无菌可注射介质中。为了延长本发明化合物的作用，经常需要延缓化合物在皮下或肌内注射后的吸收。这可以利用水溶性差的结晶性或无定形物质的液体悬液来实现。化合物的吸收速率取决于它的溶解速率，后者反过来又可能取决于晶体大小和晶型。作为替代选择，将化合物溶解或悬浮在油类载体中，实现肠胃外给药化合物形式的延迟吸收。可注射的储库形式是这样制备的，在生物可降解的聚合物中，例如聚交酯-聚乙醇酸交酯，生成化合物的微囊包封基质。根据化合物与聚合物的比例和所采用特定聚合物的属性，可以控制化合物的释放速率。其他生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。储库型可注射制剂也可以将化合物包合在与机体组织相容的脂质体或微乳中来制备。直肠或阴道给药组合物优选地是栓剂，它们可以这样制备，将本发明化合物与适合的无刺激性赋形剂或载体混合，例如可可脂、聚乙二醇或栓剂用蜡，它们在环境温度下是固体，但是在体温下是液体，因此在直肠或阴道腔中融化，释放出活性化合物。口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这类固体剂型中，将活性化合物与至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体混合，例如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或a)填充剂或增容剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸，b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)润湿剂，例如甘油，d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶解迟延剂，例如石蜡，f)吸收促进剂，例如季铵化合物，g)湿润剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂，例如高岭土和膨润土，和i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，所述剂型还可以包含缓冲剂。也可以采用相似类型的固体组合物作为软或硬的填充的明胶胶囊剂中的填充剂，胶囊所用赋形剂例如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等。片剂、锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂等固体剂型可以带有包衣和外壳，例如肠溶衣和药物配制领域熟知的其他包衣。它们可以可选地含有遮光剂，也可以是仅仅或优先在肠道某一部分释放活性成分的组合物，可选地为延迟的方式。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡类。也可以采用相似类型的固体组合物作为软与硬的填充的明胶胶囊剂中的填充剂，胶囊所用赋形剂例如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等。活性化合物也可以是微囊包封的形式，其中含有一种或多种上述赋形剂。片剂、锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂等固体剂型可以带有包衣和外壳，例如肠溶衣、释放控制性包衣和药物配制领域熟知的其他包衣。在这类固体剂型中，可以将活性化合物与至少一种惰性稀释剂混合，例如蔗糖、乳糖或淀粉。在正常情况下，这类剂型还可以包含除惰性稀释剂以外的其他物质，例如压片润滑剂和其他压片助剂，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包含缓冲剂。它们可以可选地含有遮光剂，也可以是仅仅或优先在肠道某一部分释放活性成分的组合物，可选地为延迟的方式。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡类。本发明化合物的局部或透皮给药剂型包括软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。将活性组分在无菌条件下与药学上可接受的载体和任何必需的防腐剂或缓冲剂混合，根据需要而定。眼科制剂、滴耳剂和滴眼剂也被涵盖在本发明的范围内。另外，本发明涵盖透皮贴剂的使用，它们具有控制化合物向机体递送的附加优点。这类剂型可以通过将化合物溶解或分散在恰当的介质中来制备。还可以使用吸收增强剂以增加化合物穿过皮肤的通量。可以通过提供速率控制膜或者将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制速率。正如上文所一般描述的，本发明化合物可用作电压-门控钠离子通道或钙通道，优选N-型钙通道的抑制剂。在一种实施方式中，本发明化合物和组合物是一种或多种NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9或CaV2.2的抑制剂，因而不希望受任意特定理论所限，化合物和组合物特别可用于治疗这样一种疾病、病症或障碍或者减轻其严重性，其中一种或多种NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9或CaV2.2的活化或活性过高在该疾病、病症或障碍中有牵连。当NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9或CaV2.2的活化或活性过高在特定疾病、病症或障碍中有牵连时，该疾病、病症或障碍也可以被称为“NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8或NaV1.9-介导的疾病、病症或障碍”或者“CaV2.2-介导的病症或障碍”。因此，在另一方面，本发明提供治疗这样一种疾病、病症或病症或者减轻其严重性的方法，其中一种或多种NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9或CaV2.2的活化或活性过高在该疾病状态中有牵连。在本发明中用作NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9或CaV2.2抑制剂的化合物的活性可以按照本文实施例所一般描述的方法或者按照本领域普通技术人员可用的方法加以测定。在某些示范性实施方式中，本发明化合物可用作NaV1.8的抑制剂。在其他实施方式中，本发明化合物可用作NaV1.8和CaV2.2的抑制剂。在其他实施方式中，本发明化合物可用作CaV2.2的抑制剂。也将被领会到的是，本发明的化合物和药学上可接受的组合物可以用在联合疗法中，也就是说，化合物和药学上可接受的组合物可以在一种或多种其他所需治疗剂或医药程序同时、之前或随后给药。周在联合方案中的特定疗法(治疗剂或程序)组合将考虑所需治疗剂和/或程序与所要达到的所需治疗效果的可相容性。也将被领会到的是，所用疗法可以对同一病症达到所需效果(例如，本发明化合物可以与另一种用于治疗同一病症的药物同时给药)，或者它们可以达到不同的效果(例如控制任何副作用)。正如本文所用的，在正常情况下给药以治疗或预防特定疾病或病症的另外的治疗剂被称为“就所治疗的疾病或病症而言是适当的”。另外的治疗剂在本发明组合物中的含量将不超过在包含该治疗剂作为唯一活性成分的组合物中通常的给药量。优选地，另外的治疗剂在目前所公开的组合物中的量将是通常的包含该药物作为唯一治疗活性成分的组合物中的含量的约50％至100％。本发明化合物或其药学上可接受的组合物也可以引入到涂覆可植入医药装置的组合物中，例如假肢、人工瓣膜、脉管移植物、斯坦特氏印模和导管。因此，本发明在另一方面包括用于涂覆可植入装置的组合物，其包含如上一般性描述和在本文的大类与小类中所述的本发明化合物，和适合于涂覆所述可植入装置的载体。在另一方面，本发明包括涂有组合物的可植入装置，所述组合物包含如上一般性描述和在本文大类与小类中所述的本发明化合物，和适合于涂覆所述可植入装置的载体。适合的涂料和涂覆可植入装置的一般制备方法描述在美国专利6,099,562、5,886,026和5,304,121中。涂料通常是生物可相容的聚合材料，例如水凝胶聚合物、聚甲基二硅氧烷、聚己内酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物和它们的混合物。涂料可以可选地进一步被适合的氟硅酮、多糖、聚乙二醇、磷脂或其组合的表层所覆盖，以赋予组合物的控释特征。本发明的另一方面涉及在生物样品或患者中抑制一种或多种NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9或CaV2.2活性，该方法包含对患者给予或者使所述生物样品接触式I化合物或包含所述化合物的组合物。本文所用的术语“生物样品”非限制性地包括细胞培养物及其提取物；从哺乳动物或其提取物获得的活组织检查材料；和血液、唾液、尿、粪便、精液、泪液或其他体液或其提取物。在生物样品中抑制一种或多种NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9或CaV2.2活性可用于本领域技术人员已知的多种目的。这类目的的实例包括但不限于对生物学和生理学现象中钠离子通道的研究；和对新的钠离子通道抑制剂的比较评估。为了可以更充分地理解本文所述发明，提供下列实施例。应当理解，这些实施例仅供阐述目的，不被解释为以任意方式限制本发明。具体实施例方式实施例1在配有磁搅拌器和回流冷凝器的250mL三颈圆底烧瓶中，向搅拌着的5-乙酯基尿嘧啶1(3.00g，16.3mmol)与磷酰氯(20mL)悬液一次性加入N，N-二甲基苯胺(2.10mL，16.3mmol)。将悬液在回流下加热30分钟，缓慢形成澄清溶液。在减压下浓缩溶液，将残余物倒在冰(100g)上。将溶液用浓碳酸氢钠水溶液碱化至pH＝9.0。使混合物在CH2Cl2与H2O之间分配。将有机溶液干燥(MgSO4)，在减压下蒸发至干。将残余物溶于无水THF(30mL)，冷却至0℃。历经10分钟滴加二甲基苯胺(16.3mL，32.6mmol，2.0MTHF溶液)，同时搅拌。然后将溶液在0℃下搅拌1小时。在减压下浓缩溶液，残余物经过硅胶色谱纯化，用90％己烷/10％乙酸乙酯洗脱，得到2(1.70g，7.34mmol，45％收率)，为黄色的油。M+1(obs)＝230.1；Rt＝3.49。在5mL微波反应容器中装入2(50mg，0.22mmol)、苯基代硼酸(39mg，0.32mmol)、四(三苯膦)钯(0)(25mg，0.02mmol)、碳酸钠(0.55mL，0.22mmol，0.40M水溶液)与乙腈(0.55mL)的混合物。将容器密封，经由微波辐射在150℃下加热10分钟，同时搅拌。在减压下浓缩有机部分，残余物经过硅胶色谱纯化，用90％己烷/10％乙酸乙酯洗脱，得到3(54mg，0.20mmol，92％收率)，为白色固体。1HNMR(CDCl3)δ1.41(t，3H)，3.18(s，6H)，4.39(q，2H)，7.48-7.52(m，3H)，8.39-8.43(m，2H)，8.79(s，1H)；M+1(obs)＝272.3；Rt＝2.97。在配有磁搅拌器的500mL三颈圆底烧瓶中，在0℃下向搅拌着的2-甲氧基苄腈4(3.00g，22.5mmol)与无水Et2O(50mL)溶液历经10分钟滴加六甲基二硅氮烷基锂(45.0mL，45.0mmol，1.0M己烷溶液)。将溶液在环境温度下搅拌24小时。在0℃下历经30分钟小心滴加2.0NHCl水溶液。将溶液在环境温度下搅拌2小时。向水性部分加入饱和KOH水溶液(50mL)调至强碱性。混合物用CH2Cl2萃取(5×40mL)。合并有机部分，干燥(MgSO4)，在减压下蒸发至干，得到5(1.20g，7.99mmol，36％收率)，为浅黄褐色固体。M+1(obs)＝151.2；Rt＝0.85。在配有磁搅拌器的250mL三颈圆底烧瓶中，在0℃下向搅拌着的2-甲氧基苄脒5(3.00g，20.0mmol)、二乙基乙氧基亚甲基丙二酸酯(4.00mL，4.30g，20.0mmol)与无水EtOH(25mL)溶液历经10分钟滴加乙醇钠(7.50mL，20.0mmol，21％EtOH溶液)。将溶液在环境温度下搅拌1小时。将混合物倒入H2O(50mL)中，溶液用浓HCl酸化至pH＝4。使混合物在CH2Cl2与H2O之间分配。将有机部分干燥(MgSO4)，在减压下蒸发至干，得到6(4.82g，17.6mmol，88％收率)，为白色固体。M+1(obs)＝275.4；Rt＝2.90。在配有磁搅拌器和回流冷凝器的250mL三颈圆底烧瓶中，向搅拌着的6(4.50g，16.3mmol)与磷酰氯(25mL)悬液一次性加入N，N-二甲基苯胺(2.10mL，16.3mmol)。将悬液在回流下加热1小时，缓慢形成澄清溶液。在减压下浓缩溶液，将残余物倒在冰(100g)上。将溶液用浓碳酸氢钠水溶液碱化至pH＝9.0。使混合物在CH2Cl2与H2O之间分配。将有机部分干燥(MgSO4)，在减压下蒸发至干，得到7(3.10g，10.6mmol，65％收率)，为白色固体。M+1(obs)＝293.2；Rt＝3.79。在配有磁搅拌器的50mL三颈圆底烧瓶中，在-78℃下向搅拌着的7(100mg，0.34mmol)与CH2Cl2(10mL)溶液历经10分钟滴加三溴化硼(3.4mL，3.4mmol，1.0MCH2Cl2溶液)。将溶液在-78℃下搅拌1小时，然后倒入饱和NaHCO3水溶液(20mL)中。将有机部分干燥(MgSO4)，在减压下蒸发至干，得到8(94mg，0.34mmol，100％收率)，为白色固体。M+1(obs)＝279.1；Rt＝4.50。在配有磁搅拌器的50mL三颈圆底烧瓶中，向搅拌着的9(95mg，0.34mmol)、Et3N(0.15mL，1.10mmol)与THF(2.0mL)溶液历经2分钟滴加二甲基苯胺(0.55mL，1.10mmol，2.0MTHF溶液)，同时搅拌。然后将溶液在环境温度下搅拌1小时。浓缩溶液，经过HPLC纯化(10％至99％CH3CN)，得到9，为三氟乙酸盐(112mg，0.28mmol，82％收率)，为白色固体。M+1(obs)＝288.0；Rt＝3.47。在配有磁搅拌器的250mL三颈圆底烧瓶中，向搅拌着的3(1.00g，3.70mmol)与EtOH(50mL)溶液加入1.0NNaOH水溶液(26.0mL，26.0mmol)。将溶液在70℃下搅拌2小时。将溶液用浓HCl酸化至pH＝4.0，继之以用Et3N碱化。在减压下浓缩混合物，残余物经过硅胶色谱纯化，用90％CH2Cl2/10％MeOH洗脱，得到10(0.71g，2.90mmol，79％收率)，为白色固体。M+1(obs)＝244.4；Rt＝1.98。在配有磁搅拌器的250mL三颈圆底烧瓶中，向搅拌着的3(1.00g，3.70mmol)与无水THF(30mL)溶液历经10分钟加入氢化铝锂(5.60mL，5.60mmol，1.0MTHF溶液)。将溶液在室温下搅拌20分钟。在0℃下历经5分钟向该溶液加入H2O(10mL)。使混合物在CH2Cl2与H2O之间分配。将有机部分干燥(MgSO4)，在减压下蒸发至干，得到11(0.72g，3.15mmol，85％收率)，为白色固体。M+1(obs)＝230.3；Rt＝2.16。在配有磁搅拌器的100mL三颈圆底烧瓶中，向搅拌着的11(750mg，3.27mmol)与CH2Cl2(10mL)溶液一次性加入氧化锰(IV)(2.87g，33.0mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时。将混合物通过硅藻土床过滤，在减压下蒸发滤液至干，得到12(710mg，3.12mmol，96％收率)，为白色固体。M+1(obs)＝228.2；Rt＝3.42。在配有磁搅拌器的100mL三颈圆底烧瓶中，在0℃下向搅拌着的12(200mg，0.88mmol)与Et2O(15mL)溶液历经5分钟滴加溴化甲基镁(0.60mL，1.76mmol，3.0MEt2O溶液)。将混合物在室温下搅拌30分钟。使混合物在EtOAc与H2O之间分配。将有机部分干燥(MgSO4)，在减压下蒸发至干。将所得残余物溶于CH2Cl2(10mL)。一次性加入氧化锰(IV)(2.87g，33.0mmol)，将混合物在室温下搅拌3小时。将混合物通过硅藻土床过滤，在减压下蒸发滤液至干。残余物经过HPLC纯化(10％至99％CH3CN)，得到13，为三氟乙酸盐(196mg，0.55mmol，63％收率)，为白色固体。M+1(obs)＝242.1；Rt＝2.95。在配有磁搅拌器的1mL单颈反应容器中，向搅拌着的10(100mg，0.41mmol)、碳酸钾(170mg，1.23mmol)与无水DMF(0.50mL)溶液一次性加入碘代甲烷(0.05mL，0.82mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物过滤，滤液经过HPLC纯化(10％至99％CH3CN)，得到14，为三氟乙酸盐(111mg，0.30mmol，72％收率)，为白色固体。M+1(obs)＝258.2；Rt＝2.44。在配有磁搅拌器的1mL单颈反应容器中，向搅拌着的10(100mg，0.41mmol)、吡咯烷(29mg，0.41mmol)、Et3N(83mg，0.82mmol)与无水DMF(1.0mL)溶液一次性加入苯并三唑-1-基氧基-三(二甲氨基)六氟磷酸盐(181mg，0.41mmol)。将混合物在室温下搅拌20分钟。将混合物过滤，滤液经过HPLC纯化(10％至99％CH3CN)，得到15，为三氟乙酸盐(135mg，0.33mmol，81％收率)，为白色固体。M+1(obs)＝297.4；Rt＝2.23。在配有磁搅拌器的1mL单颈反应容器中，向搅拌着的11(50mg，0.22mmol)与无水DMF(0.50mL)溶液一次性加入氢化钠(9.0mg，0.22mmol，60％矿物油悬液)。将混合物在室温下搅拌15分钟。向该溶液一次性加入3-甲氧基苄基溴(66mg，0.33mmol)。将混合物过滤，滤液经过HPLC纯化(10％至99％CH3CN)，得到16，为三氟乙酸盐(65mg，0.14mmol，63％收率)，为白色固体。M+1(obs)＝350.4；Rt＝3.06。在配有磁搅拌器的1mL单颈反应容器中，向搅拌着的17(100mg，0.39mmol)与无水MeOH(0.50mL)溶液一次性加入碳酸钾(180mg，1.30mmol)。将混合物在室温下搅拌5分钟。一次性加入甲苯磺酰基甲基异氰化物(91mg，0.47mmol)，将混合物在60℃下加热17小时。在减压下浓缩溶液，残余物经过硅胶色谱纯化，用97％CH2Cl2/3％MeOH洗脱，得到18(105mg，0.35mmol，90％收率)，为白色固体。M+1(obs)＝297.2；Rt＝2.83。在配有磁搅拌器的100mL三颈圆底烧瓶中，在0℃下向搅拌着的盐酸苄脒19(735mg，4.70mmol)、二乙基乙氧基亚甲基丙二酸酯(794mg，4.70mmol)与无水EtOH(10mL)溶液历经10分钟滴加乙醇钠(3.50mL，9.41mmol，21％EtOH溶液)。将溶液在回流下加热1小时。将混合物倒入H2O(25mL)中，溶液用浓HCl酸化至pH＝3。将沉淀过滤，残余固体真空干燥，得到中间体嘧啶酮，为白色固体(500mg，2.54mmol)。在配有磁搅拌器和回流冷凝器的50ml三颈圆底烧瓶中，将所得嘧啶酮悬浮在磷酰氯(3mL)中。向该悬液一次性加入二甲基苯胺(0.32mL，2.54mmol)。将悬液在回流下加热1小时，缓慢形成澄清溶液。在减压下浓缩溶液，将残余物倒在冰(100g)上。将溶液用浓碳酸氢钠水溶液碱化至pH＝9.0。使混合物在CH2Cl2与H2O之间分配。将有机部分干燥(MgSO4)，在减压下蒸发至干。在配有磁搅拌器的50mL三颈圆底烧瓶中，向所得残余物加入Et3N(0.35mL，2.54mmol)和THF(2.0mL)。向该溶液历经2分钟滴加二甲基苯胺(3.81mL，7.62mmol，2.0MTHF溶液)，同时搅拌。然后将溶液在环境温度下搅拌1小时。在减压下浓缩溶液，残余物经过硅胶色谱纯化，用80％己烷/20％乙酸乙酯洗脱，得到20(256mg，1.14mmol，24％收率)，为澄清的油。M+1(obs)＝225.1；Rt＝3.83。在配有磁搅拌器的250mL三颈圆底烧瓶中，在0℃下向搅拌着的盐酸苄脒19(5.00g，31.9mmol)、丙炔酸乙酯(3.50mL，34.3mmol)与无水EtOH(50mL)溶液历经10分钟滴加乙醇钠(6.51mL，63.8mmol，21％EtOH溶液)。将溶液在回流下加热2.5小时。将混合物倒入H2O(25mL)中，溶液用浓HCl酸化至pH＝3。将沉淀过滤，残余固体真空干燥，得到21(2.9g，16.8mmol，53％收率)，为白色固体。M+1(obs)＝173.20；Rt＝1.74。在配有磁搅拌器和回流冷凝器的100mL三颈圆底烧瓶中，将搅拌着的21(2.50g，14.5mmol)与磷酰氯(17mL)悬液在回流下加热3小时，缓慢形成澄清溶液。在减压下浓缩溶液，将残余物倒在冰(40g)上。将所得沉淀过滤，用水洗涤，真空干燥，得到22(2.10g，11.0mmol，76％收率)，为白色固体。M+1(obs)＝191.0；Rt＝4.22。在5mL微波容器中，向搅拌着的22(150mg，0.80mmol)与H2O(1.5mL)溶液加入二甲基苯胺(1.50mL，3.00mmol，2.0MMeOH溶液)。然后经由微波辐射加热溶液至150℃达5分钟。溶液经过HPLC纯化(10％至99％CH3CN)，得到23，为三氟乙酸盐(130mg，0.28mmol，52％收率)，为白色固体。M+1(obs)＝200.2；Rt＝2.32。在配有磁搅拌器和回流冷凝器的50mL三颈圆底烧瓶中，向搅拌着的21(100mg，0.58mmol)与乙酸(2.0mL)溶液加入N-溴琥珀酰亚胺(103mg，0.58mmol)。将混合物在60℃下加热1小时。在减压下浓缩溶液，残余物经过硅胶色谱纯化，用97％CH2Cl2/3％MeOH洗脱，得到24(110mg，0.44mmol，76％收率)，为白色固体。1HNMR(DMSO-D6)δ7.44-7.61(m，3H)，8.04-8.16(m，2H)，8.44(s，1H)13.23(s，1H)；M+1(obs)＝251.1；Rt＝2.98。在配有磁搅拌器和回流冷凝器的50mL三颈圆底烧瓶中，将搅拌着的24(100mg，0.40mmol)与磷酰氯(2.0mL)悬液在回流下加热1小时，缓慢形成澄清溶液。在减压下浓缩溶液，将残余物倒在冰(10g)上。将溶液用浓碳酸氢钠水溶液碱化至pH＝9.0。使混合物在CH2Cl2与H2O之间分配。将有机部分干燥(MgSO4)，在减压下蒸发至干，得到25(95mg，0.035mmol，88％收率)，为白色固体。M+1(obs)＝271.0；Rt＝4.67。在1mL反应容器中，向搅拌着的25(80mg，0.30mmol)、Et3N(0.10mL，0.70mmol)与THF(2.0mL)溶液加入二甲基苯胺(1.0mL，2.0mmol，2.0MTHF溶液)。将溶液在室温下搅拌15分钟。溶液经过HPLC纯化(10％至99％CH3CN)，得到26，为三氟乙酸盐(94mg，0.24mmol，79％收率)，为白色固体。M+1(obs)＝277.8；Rt＝3.23。在2mL微波容器中，向搅拌着的吡咯(23mg，0.33mmol)与无水THF(0.50mL)溶液加入氢化钠(5.0mg，0.12mmol，60％矿物油悬液)。将混合物在环境温度下搅拌10分钟。向该溶液加入2(25mg，0.11mmol)。然后经由微波加热溶液至150℃达5分钟。溶液经过HPLC纯化(10％至99％CH3CN)，得到27，为三氟乙酸盐(30mg，0.08mmol，74％收率)，为白色固体。M+1(obs)＝261.0；Rt＝4.28。在配有磁搅拌器和回流冷凝器的100mL三颈圆底烧瓶中，向搅拌着的10(500mg，1.84mmol)、亚硫酰氯(1.50mL)与苯(10mL)溶液加入一滴DMF。将溶液在回流下加热2小时。在减压下浓缩溶液，使残余物与甲苯共沸(2×10mL)。将残余物溶于CH2Cl2(10mL)，继之以加入Et3N(0.50mL，3.60mmol)和肼(0.11mL，3.6mmol)。将溶液在环境温度下搅拌30分钟。在减压下蒸发混合物至干。残余物经过硅胶色谱纯化，用90％CH2Cl2/10％MeOH洗脱，得到28(350mg，1.36mmol，74％收率)，为白色固体。M+1(obs)＝258.0；Rt＝1.66。在配有磁搅拌器的50mL三颈圆底烧瓶中，向搅拌着的28(20mg，0.13mmol)、Et3N(0.05mL，0.39mmol)与CH2Cl2(3.0mL)溶液加入丙酰氯(0.02mL，0.26mmol)。将溶液在环境温度下搅拌30分钟。使混合物在CH2Cl2与H2O之间分配。将有机部分干燥(MgSO4)，在减压下蒸发至干。将残余物溶于无水CH3CN(2mL)，继之以加入POCl3(0.06mL，0.65mmol)。在5mL微波容器中经由微波加热溶液至170℃达5分钟。溶液经过HPLC纯化(10％至99％CH3CN)，得到29，为三氟乙酸盐(33mg，0.08mmol，59％收率)，为白色固体。M+1(obs)＝296.4；Rt＝3.18。在配有磁搅拌器和回流冷凝器的10mL三颈圆底烧瓶中，向搅拌着的20(100mg，0.41mmol)、盐酸羟胺(68mg，0.98mmol)与无水EtOH(0.50mL)溶液一次性加入Et3N(0.14mL，1.00mmol)。将悬液在回流下加热24小时。在减压下浓缩溶液，将残余物倒在冰(100g)上。使混合物在CH2Cl2与H2O之间分配。将有机部分干燥(MgSO4)，在减压下蒸发至干。将残余物溶于无水CH2Cl2(2.0mL)，继之以加入Et3N(0.17mL，1.20mmol)和乙酰氯(92mg，1.20mmol)。然后将溶液在环境温度下搅拌1小时。在减压下浓缩溶液。将残余物溶于无水DMF(0.50mL)，继之以加入1，1’-羰基二咪唑(11mg，0.07mmol)。将溶液在115℃下加热1小时。溶液经过HPLC纯化(10％至99％CH3CN)，得到30，为三氟乙酸盐(19mg，0.05mmol，12％收率)，为白色固体。M+1(obs)＝282.2；Rt＝3.02。在配有磁搅拌器的50mL三颈圆底烧瓶中，向搅拌着的盐酸乙脒(44mg，0.47mmol)与无水EtOH(10mL)溶液一次性加入甲醇钠(0.94mL，0.047mmol，0.5MMeOH溶液)。将悬液在环境温度下搅拌30分钟。将混合物过滤，向滤液加入28(80mg，0.31mmol)。将溶液在环境温度下搅拌24小时。使混合物在CH2Cl2与H2O之间分配。将有机部分干燥(MgSO4)，在减压下蒸发至干。将残余物溶于二甲苯/辛醇溶液(2.0mL，20/1)。然后将溶液在回流下加热17小时，同时借助迪安-斯达克装置除去H2O。在减压下浓缩溶液，经过HPLC纯化(10％至99％CH3CN)，得到31，为三氟乙酸盐(79mg，0.20mmol，43％收率)，为白色固体。M+1(obs)＝282.1；Rt＝3.01。在配有磁搅拌器的20mL双颈圆底烧瓶中，在-78℃下向搅拌着的32(50.0mg，0.16mmol)与甲苯(1.0mL)溶液历经2分钟滴加正丁基锂(0.10mL，0.16mmol，1.60M己烷溶液)。将混合物在-78℃下搅拌5分钟，继之以历经2分钟滴加丁醛(0.02mL，0.24mmol)。使混合物历经20分钟升温至室温。然后使所得溶液在饱和NH4Cl水溶液与EtOAc之间分配。将有机部分干燥(MgSO4)，在减压下蒸发至干。将所得油溶于CH2Cl2(5.0mL)，继之以加入氧化锰(IV)(139mg，1.6mmol)。将混合物在环境温度下搅拌17小时。将混合物通过硅藻土床过滤，在减压下浓缩滤液。残余物经过硅胶色谱纯化，用10％EtOAc/90％己烷洗脱，得到33(15mg，0.05mmol，31％收率)，为澄清的油。M+1(obs)＝300.3；Rt＝2.55。在配有磁搅拌器的200mL三颈圆底烧瓶中，将搅拌着的34(10.0g，63.6mmol)、磷酰氯(25.0mL)与N，N-二甲基苯胺(17.0g，140mmol)溶液在80℃下加热20分钟。在减压下浓缩溶液。将残余物倒入冰水(300g)中，混合物用饱和NaHCO3水溶液碱化。使混合物在CH2Cl2与水之间分配。将有机部分干燥(MgSO4)，冷却至-78℃。向该溶液加入Et3N(8.70mL，63.0mmol)，继之以在-78℃下历经10分钟滴加二甲基胺(31.8mL，63.6mmol，2.0MTHF溶液)。在减压下浓缩混合物。残余物经过硅胶色谱纯化，用30％EtOAc/70％己烷洗脱，得到35(3.9g，19.2mmol，30％收率)，为黄色固体。1HNMR(CDCl3)δ3.01(s，6H)，8.62(s，1H)。在配有磁搅拌器的50mL单颈圆底烧瓶中，向搅拌着的35(500mg，2.0mmol)与乙酸(3.0mL)溶液历经5分钟分批加入锌粉(810mg，1.2mmol)。将混合物在环境温度下搅拌1小时。将混合物倒入饱和NaHCO3水溶液(100mL)中。将混合物过滤，在CH2Cl2与水之间分配。将有机部分干燥(MgSO4)，在减压下浓缩。残余物经过硅胶色谱纯化，用30％EtOAc/70％己烷洗脱，得到36(50mg，0.29mmol，15％收率)，为黄褐色固体。M+1(obs)＝173.2；Rt＝2.96。在配有磁搅拌器的50mL单颈反应容器中，向搅拌着的36(50.0mg，0.29mmol)、Et3N(59.0mg，0.58mmol)与无水CH2Cl2(10.0mL)溶液一次性加入乙酰氯(34.0mg，0.43mmol)。将混合物在室温下搅拌20分钟。在减压下浓缩溶液，残余物经由硅胶色谱纯化，用3％MeOH/97％CH2Cl2洗脱，得到酰胺中间体。将酰胺中间体加入到微波容器中，继之以加入CH3CN(0.50mL)、2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯酚(83mg，0.38mmol)、Pd(PPh3)4(30.0mg，0.03mmol)和碳酸钠(0.50mL，0.40MH2O溶液)。经由微波辐射在170℃下加热混合物达5分钟。将混合物过滤，滤液经过HPLC纯化(10％至99％CH3CN)，得到37，为三氟乙酸盐(26mg，0.07mmol，23％收率)，为白色固体。M+1(obs)＝273.2；Rt＝1.77。将5-溴尿嘧啶1(6.00g，31.4mmol)、N，N-二甲基苯胺(12.0mL，94.7mmol)的磷酰氯(18mL)溶液加热至120℃达2小时。冷却至室温后，在真空中浓缩反应混合物。将残余物溶于CH2Cl2(100mL)，小心加入饱和NaHCO3水溶液调节pH至8-9。分离各相，水相用CH2Cl2萃取(2×100mL)。合并有机萃取液，经MgSO4干燥，在真空中浓缩，得到化合物2，无需进一步纯化即可用于下一反应步骤。在-78℃下，向化合物2(大约31mmol)的THF(100mL)溶液历经15分钟缓慢加入二甲胺的THF溶液(2.0M，13.8mL，27.6mmol)。除去冷却浴，继续在室温下搅拌2小时。在真空中除去溶剂。经过二氧化硅色谱处理(EtOAc的己烷溶液，0-15％)，得到化合物3(2.7g，36％)，为黄色固体。LC/MS(10-99％)m/z238，保留时间3.19min.1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.29(s，1H)，3.20(s，6H)。将化合物3(237mg，1.00mmol)、3-噻吩代硼酸(128mg，1.00mmol)、Pd(PPh3)4(58mg，0.05mmol，5mol％)与Na2CO3水溶液(0.4M，5mL，2.00mmol)在乙腈(5mL)中的混合物加热至回流达75分钟。冷却至室温后，加入CH2Cl2(10mL)，分离各相。水相用CH2Cl2萃取(2×10mL)，合并有机萃取液，经MgSO4干燥，在真空中浓缩。经过二氧化硅色谱处理(EtOAc的己烷溶液，0-20％)，得到化合物4(132mg，55％)，为黄色的油。LC/MS(10-99％)m/z241，保留时间3.61min.1H-NMR(400MHz，DMSO)δ7.98(s，1H)，7.65(m，1H)，7.57(m，1H)，7.17(m，1H)，2.86(s，6H)。将化合物4(36mg，0.15mmol)、2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯酚(32μL，0.15mmol)、Pd(PPh3)4(17mg，0.015mmol，10mol％)与Na2CO3水溶液(0.4M，0.75mL，0.30mmol)在DME(0.75mL)中的混合物用微波辐射加热至180℃达600秒。将反应混合物过滤，经过制备型HPLC纯化，得到化合物5，为白色固体(TFA盐)。LC/MS(10-99％)m/z298，保留时间2.89min。下表3描绘由上述方法或者基本上与上述相似的方法所制备的通式I化合物的鉴别数据。表3检测和测量化合物NaV抑制性质的测定法A)测定化合物NaV抑制性质的光学方法本发明化合物可用作电压-门控的钠离子通道的拮抗剂。如下评估供试化合物的拮抗剂性质。将表达有关NaV的细胞置于微量滴定板中。温育期后，将细胞用对跨膜电位敏感的荧光染剂染色。向微量滴定板加入供试化合物。用化学或电手段刺激细胞，激发未阻滞通道的NaV依赖性膜电位变化，用跨膜电位-敏感性染剂检测和测量。拮抗剂被检测为响应于刺激的膜电位降低。光学膜电位测定法采用电压-敏感性FRET传感器，如Gonzalez和Tsien所述(参见，Gonzalez，J.E.andR.Y.Tsien(1995)″Voltagesensingbyfluorescenceresonanceenergytransferinsinglecells″BiophysJ69(4)1272-80，andGonzalez，J.E.andR.Y.Tsien(1997)″Improvedindicatorsofcellmembranepotentialthatusefluorescenceresonanceenergytransfer″ChemBiol4(4)269-77)，与测量荧光变化的仪器联用，例如电压/离子探针读数器(VIPR)(参见，Gonzalez，J.E.，K.Oades，等人(1999)″Cell-basedassaysandinstrumentationforscreeningion-channeltargets″DrugDiscovToday4(9)431-439)。B)利用化学刺激的VIPR光学膜电位测定方法细胞处理和染剂加载在VIPR测定前24小时，将内源性表达NaV1.2型电压-门控NaV的CHO细胞接种在96孔聚赖氨酸涂覆的平板中，每孔60,000个细胞。按类似方式在表达有关NaV的细胞系中进行其他亚型。1)在测定当天，抽吸培养基，将细胞用225μL浴溶液#2(BS#2)洗涤两次。2)如下制备15μMCC2-DMPE溶液将5mM香豆素储备溶液与10％Pluronic127按1∶1混合，然后将混合物溶于适当体积的BS#2。3)从96孔平板中除去浴溶液后，向细胞加载80μLCC2-DMPE溶液。在室温下，将平板在暗处温育30分钟。4)在细胞被香豆素染色的同时，制备15μLoxonol的BS#2溶液。除了DiSBAC2(3)以外，该溶液还应当含有0.75mMABSCl和30μL藜芦定(从10mMEtOH储备液制备，Sigma#V-5754)。5)30分钟后，除去CC2-DMPE，将细胞用225μLBS#2洗涤两次。同上，残留体积应为40μL。6)除去浴溶液后，向细胞加载80μLDiSBAC2(3)溶液，然后从加药平板向每孔加入供试化合物的DMSO溶液，以达到所需供试浓度，充分混合。小孔中的体积应为大约121μL。然后将细胞温育20-30分钟。7)一旦温育完成，即可利用钠回加方案在VIPR上测定细胞。加入120μL浴溶液#1，以刺激NaV依赖性去极化。使用200μL丁卡因作为NaV通道阻滞的拮抗剂阳性对照。VIPR数据的分析分析数据，以在460nm和580nm通道中测量的经过正常化的背景扣除发射强度比例表示。然后从每一测定通道中扣除背景强度。背景强度是这样获得的，在相同的时间阶段测量经过相同处理的测定小孔的发射强度，其中没有细胞存在。作为时间函数的响应然后以利用下式所得比例表示通过计算最初(Ri)与最终(Rf)之比，进一步处理数据。它们是在部分或全部刺激前期期间和刺激期间样品点期间的平均比值。然后计算对刺激的响应R＝Rf/Ri。就Na+回加分析时间窗而言，基线为2-7秒，在15-24秒对最终响应取样。对照响应是这样获得的，在具有所需性质的化合物(阳性对照)的存在下，例如丁卡因，和在没有药理学试剂的存在下(阴性对照)进行测定。如上计算对阴性(N)和阳性(P)对照的响应。化合物拮抗剂活性A被定义为A=R-PN-P*100]]>其中R是供试化合物的响应比。溶液[mM]浴溶液#1NaCl160，KCl4.5，CaCl22，MgCl21，HEPES10，pH7.4(NaOH)浴溶液#2TMA-Cl160，CaCl20.1，MgCl21，HEPES10，pH7.4(KOH)(最终K浓度～5mM)CC2-DMPE制备成5mMDMSO储备溶液，贮存在-20℃下DiSBAC2(3)制备成12mMDMSO储备溶液，贮存在-20℃下ABSCl制备成200mM蒸馏水储备溶液，贮存在室温下细胞培养使CHO细胞生长在DMEM(Dulbecco氏改良的Eagle培养基；GibcoBRL#10569-010)中，其中补充有10％FBS(胎牛血清，量化；GibcoBRL#16140-071)和1％Pen-Strep(青霉素-链霉素；GibcoBRL#15140-122)。使细胞生长在经过排气的带盖烧瓶中，在90％湿度和10％CO2中生长至100％融合。它们通常受胰蛋白酶作用分裂为1∶10或1∶20，这依赖于计划的需要，在下一次分裂之前生长2-3天。C)利用电刺激的VIPR光学膜电位测定方法下面是如何利用光学膜电位法#2测量NaV1.3抑制活性的实例。按类似方式在表达有关NaV的细胞系中进行其他亚型。将稳定表达NaV1.3的HEK293细胞平板接种在96孔微量滴定板中。适当的温育期后，如下将细胞用电压-敏感性染剂CC2-DMPE/DiSBAC2(3)染色。试剂100mg/mlPluronicF-127(Sigma#P2443)，无水DMSO10mMDiSBAC2(3)(Aurora#00-100-010)，无水DMSO10mMCC2-DMPE(Aurora#00-100-008)，无水DMSO200mMABSCl，H2OHank氏平衡盐溶液(Hyclone#SH30268.02)，补充有10mMHEPES(Gibco#15630-080)加载方案2XCC2-DMPE＝20μMCC2-DMPE使10mMCC2-DMPE与等体积10％pluronic涡旋，继之以在含有10mMHEPES的所需量HBSS中涡旋。每一细胞平板将需要5ml2XCC2-DMPE。向含有经过洗涤的细胞的小孔加入50μL2XCC2-DMPE，导致最终染色浓度为10μM。在RT下，将细胞在暗处染色30分钟。2XDISBAC2(3)与ABSCl＝6μMDISBAC2(3)和1mMABSCl向50ml圆锥形管加入所需量的10mMDISBAC2(3)，与1μL10％pluronic混合，就每ml所要制备的溶液而言，一起涡旋。然后加入HBSS/HEPES制成2X溶液。最后加入ABSCl。2XDiSBAC2(3)溶液可以用于溶剂化化合物平板。注意化合物平板被制成2X的药物浓度。再次洗涤经过染色的平板，残留体积为50μL。加入50μL/孔的2XDiSBAC2(3)w/ABSCl。在RT下，在暗处染色30分钟。所用电刺激仪器和方法如离子通道测定方法PCT/US01/21652所述，引用在此作为参考。仪器包含微量滴定平板处理器、用于激发香豆素染剂同时记录香豆素和oxonol发射的光学系统、波形发生器、电流或电压控制的放大器、和用于在小孔中插入电极的装置。在混合计算机的控制下，该仪器对微量滴定板小孔内的细胞执行经过用户编程的电刺激方案。试剂测定缓冲液#1140mMNaCl，4.5mMKCl，2mMCaCl2，1mMMgCl2，10mMHEPES，10mM葡萄糖，pH7.40，330mOsmPluronic储备液(1000X)100mg/mlpluronic127，无水DMSOOxonol储备液(3333X)10mMDiSBAC2(3)，无水DMSO香豆素储备液(1000X)10mMCC2-DMPE，无水DMSOABSCl储备液(400X)200mMABSCl，水测定方案1.向每一待测定的小孔插入或使用电极。2.利用电流控制的放大器递送刺激波脉冲达3秒。进行2秒钟的刺激前记录，以获得未受刺激的强度。进行5秒钟的刺激后记录，以检查松弛为静息状态。数据分析分析数据，以在460nm和580nm通道中测量的经过正常化的背景扣除发射强度比例表示。然后从每一测定通道中扣除背景强度。背景强度是这样获得的，在相同的时间阶段测量经过相同处理的测定小孔的发射强度，其中没有细胞存在。作为时间函数的响应然后以利用下式所得比例表示通过计算最初(Ri)与最终(Rf)之比，进一步处理数据。它们是在部分或全部刺激前期期间和刺激期间样品点期间的平均比值。然后计算对刺激的响应R＝Rf/Ri。对照响应是这样获得的，在具有所需性质的化合物(阳性对照)的存在下，例如丁卡因，和在没有药理学试剂的存在下(阴性对照)进行测定。如上计算对阴性(N)和阳性(P)对照的响应。化合物拮抗剂活性A被定义为A=R-PN-P*100]]>其中R是供试化合物的响应比。供试化合物NaV活性和抑制作用的电生理测定法利用片钳电生理学评估钠通道阻滞剂对背根神经节神经元的功效和选择性。从背根神经节分离大鼠神经元，在NGF(50ng/ml)的存在下供养2至10天(培养基由NeurobasalA组成，补充有B27、谷氨酰胺和抗生素)。肉眼鉴别小直径神经元(伤害感受器，直径8-12μm)，用连接放大器的细尖玻璃电极(AxonInstruments)探查。维持细胞在-60mV下，利用“电压钳”模式评估化合物的IC50。另外，利用“电流钳”模式测试化合物在阻滞响应于电流注射的动作电位产生中的功效。这些实验的结果有助于定义化合物的功效行为。DRG神经元中的电压钳测定法利用片钳技术的全细胞变体记录来自DRG体的TTX-耐受性钠电流。利用Axopatch200B放大器(AxonInstruments)和厚壁硅硼酸盐玻璃电极(WPI；电阻3-4MΩ)在室温下(～22℃)进行记录。建立全细胞构造后，在开始记录前花费大约15分钟使吸移管溶液在细胞内平衡。在2-5kHz之间低通过滤电流，在10kHz下数字化取样。补偿60-70％的串联电阻，在实验期间连续监测。在细胞内吸移管溶液与外部记录溶液之间的液体接界电位(-7mV)没有算入数据分析。利用重力驱动的快速灌注系统(SF-77；WarnerInstruments)向细胞施用供试溶液。剂量-响应关系是这样测定的，按照电压钳模式，使细胞从实验特异性维持电位反复去极化为+10mV的供试电位，每60秒一次。在进行下一供试浓度之前允许阻滞效应达到坪值。溶液细胞内溶液(mM)Cs-F(130)，NaCl(10)，MgCl2(1)，EGTA(1.5)，CaCl2(0.1)，HEPES(10)，葡萄糖(2)，pH＝7.42，290mOsm。细胞外溶液(mM)NaCl(138)，CaCl2(1.26)，KCl(5.33)，KH2PO4(0.44)，MgCl2(0.5)，MgSO4(0.41)，NaHCO3(4)，Na2HPO4(0.3)，葡萄糖(5.6)，HEPES(10)，CdCl2(0.4)，NiCl2(0.1)，TTX(0.25×10-3)。化合物NaV通道抑制活性的电流钳测定法利用Multiplamp700A放大器(AxonInst)在全细胞构造中向细胞施用电流钳。向硅硼酸盐吸移管(4-5MOhm)填充(mM)150葡萄糖酸钾、10NaCl、0.1EGTA、10Hepes、2MgCl2(用KOH缓冲至pH7.34)。细胞浴(mM)140NaCl、3KCl、1MgCl2、1CaCl2和10Hepes。在密封形成之前吸移管电位为零；液体接界电位在获取期间没有校正。在室温下进行记录。发现如表2所示的本发明的代表性化合物可调制电压门控的钠通道。检测和测量化合物CaV抑制性质的测定法A)测定化合物CaV抑制性质的光学方法本发明化合物可用作电压-门控的钙离子通道的拮抗剂。如下评估供试化合物的拮抗剂性质。将表达有关CaV的细胞置于微量滴定板中。温育期后，将细胞用对跨膜电位敏感的荧光染剂染色。向微量滴定板加入供试化合物。用电手段刺激细胞，激发未阻滞通道的CaV依赖性膜电位变化，用跨膜电位-敏感性染剂检测和测量。拮抗剂被检测为响应于刺激的膜电位降低。光学膜电位测定法采用电压-敏感性FRET传感器，如Gonzalez和Tsien所述(参见，Gonzalez，J.E.andR.Y.Tsien(1995)″Voltagesensingbyfluorescenceresonanceenergytransferinsinglecells″BiophysJ69(4)1272-80，andGonzalez，J.E.andR.Y.Tsien(1997)″Improvedindicatorsofcellmembranepotentialthatusefluorescenceresonanceenergytransfer″ChemBiol4(4)269-77)，与测量荧光变化的仪器联用，例如电压/离子探针读数器(VIPR)(参见，Gonzalez，J.E.，K.Oades，等人(1999)″Cell-basedassaysandinstrumentationforscreeningion-channeltargets″DrugDiscovToday4(9)431-439)。B)利用电刺激的VIPR光学膜电位测定方法下面是如何利用光学膜电位法测量CaV2.2抑制活性的实例。按类似方式在表达有关CaV的细胞系中进行其他亚型。将稳定表达CaV2.2的HEK293细胞平板接种在96孔微量滴定板中。适当的温育期后，如下将细胞用电压-敏感性染剂CC2-DMPE/DiSBAC2(3)染色。试剂100mg/mlPluronicF-127(Sigma#P2443)，无水DMSO10mMDiSBAC6(3)(Aurora#00-100-010)，无水DMSO10mMCC2-DMPE(Aurora#00-100-008)，无水DMSO200mM酸性黄17(Aurora#VABSC)，H2O370mM氯化钡(SigmaCat#B6394)，H2O浴液X160mMNaCl(SigmaCat#S-9888)4.5mMKCl(SigmaCat#P-5405)1mmMgCl2(FlukaCat#63064)10mMHEPES(SigmaCat#H-4034)pH7.4(NaOH)加载方案2XCC2-DMPE＝20μMCC2-DMPE使10mMCC2-DMPE与等体积10％pluronic涡旋，继之以在含有10mMHEPES的所需量HBSS中涡旋。每一细胞平板将需要5ml2XCC2-DMPE。向含有经过洗涤的细胞的小孔加入50μL2XCC2-DMPE，导致最终染色浓度为10μM。在RT下，将细胞在暗处染色30分钟。2XCC2DMPE&amp;DISBAC6(3)＝8μMCC2DMPE&amp;2.5μMDISBAC6(3)使两种染剂与等体积10％pluronic(DMSO)一起涡旋。在所需量浴液X中与β-环糊精一起涡旋。每一96孔细胞平板将需要5ml2XCC2DMPE。用ELx405和浴液X洗涤平板，残留体积为50μL/孔。向每孔加入50μL2XCC2DMPE&amp;DISBAC6(3)。在RT下，在暗处染色30分钟。1.5XAY17＝750μMAY17与15mMBaCl2向含有浴液X的容器加入酸性黄17。充分混合。使溶液静置10分钟。缓慢混合在370mMBaCl2中。该溶液可以用于溶剂化化合物平板。注意化合物平板被制成1.5X的药物浓度，而不是平常的2X。再次洗涤经过CC2染色的平板，残留体积为50μL。加入100μL/孔的AY17溶液。在RT下，在暗处染色15分钟。在光学读数器上读取平板。所用电刺激仪器和方法如离子通道测定方法PCT/US01/21652所述，引用在此作为参考。仪器包含微量滴定平板处理器、用于激发香豆素染剂同时记录香豆素和oxonol发射的光学系统、波形发生器、电流或电压控制的放大器、和用于在小孔中插入电极的装置。在混合计算机的控制下，该仪器对微量滴定板小孔内的细胞执行经过用户编程的电刺激方案。测定方案向每一待测定的小孔插入或使用电极。利用电流控制的放大器递送刺激波脉冲达3-5秒。进行2秒钟的刺激前记录，以获得未受刺激的强度。进行5秒钟的刺激后记录，以检查松弛为静息状态。数据分析分析数据，以在460nm和580nm通道中测量的经过正常化的背景扣除发射强度比例表示。然后从每一测定通道中扣除背景强度。背景强度是这样获得的，在相同的时间阶段测量经过相同处理的测定小孔的发射强度，其中没有细胞存在。作为时间函数的响应然后以利用下式所得比例表示通过计算最初(Ri)与最终(Rf)之比，进一步处理数据。它们是在部分或全部刺激前期期间和刺激期间样品点期间的平均比值。然后计算对刺激的响应R＝Rf/Ri。对照响应是这样获得的，在具有所需性质的化合物(阳性对照)的存在下，例如丁卡因，和在没有药理学试剂的存在下(阴性对照)进行测定。如上计算对阴性(N)和阳性(P)对照的响应。化合物拮抗剂活性A被定义为A=R-PN-P*100]]>其中R是供试化合物的响应比。供试化合物CaV活性和抑制作用的电生理测定法利用片钳电生理学评估在HEK293细胞中表达的钙通道阻滞剂的功效。肉眼鉴别表达CaV2.2的HEK293细胞，用连接放大器的细尖玻璃电极(AxonInstruments)探查。维持细胞在-100mV下，利用“电压钳”模式评估化合物的IC50。这些实验的结果有助于定义化合物的功效行为。表达CaV2.2的HEK293细胞中的电压钳测定法利用片钳技术的全细胞变体记录来自HEK293细胞的CaV2.2钙电流。利用Axopatch200B放大器(AxonInstruments)和厚壁硅硼酸盐玻璃电极(WPI；电阻3-4MΩ)在室温下(～22℃)进行记录。建立全细胞构造后，在开始记录前花费大约15分钟使吸移管溶液在细胞内平衡。在2-5kHz之间低通过滤电流，在10kHz下数字化取样。补偿60-70％的串联电阻，在实验期间连续监测。在细胞内吸移管溶液与外部记录溶液之间的液体接界电位(-7mV)没有算入数据分析。利用重力驱动的快速灌注系统(SF-77；WarnerInstruments)向细胞施用供试溶液。剂量-响应关系是这样测定的，按照电压钳模式，使细胞从实验特异性维持电位反复去极化为+20mV的供试电位达50毫秒，频率为0.1、1、5、10、15和20Hz。在进行下一供试浓度之前允许阻滞效应达到坪值。溶液细胞内溶液(mM)Cs-F(130)，NaCl(10)，MgCl2(1)，EGTA(1.5)，CaCl2(0.1)，HEPES(10)，葡萄糖(2)，pH＝7.42，290mOsm。细胞外溶液(mM)NaCl(138)，BaCl2(10)，KCl(5.33)，KH2PO4(0.44)，MgCl2(0.5)，MgSO4(0.41)，NaHCO3(4)，Na2HPO4(0.3)，葡萄糖(5.6)，HEPES(10)。按照这些工艺，发现本发明的代表性化合物具备所需的N-型钙通道调控活性和选择性。权利要求1.具有式IA的化合物或者其药学上可接受的盐，其中R1和R2各自独立地是氢或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-6脂族基团、具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元芳基环或者具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和环；或者R1和R2与它们所键合的氮原子一起构成可选被取代的具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元杂环基或杂芳基环，其中R1、R2或者任意由R1和R2一起所构成的环各自独立地可选地在一个或多个碳原子上被0-4次出现的-R5取代，在一个或多个可取代的氮原子上被-R6取代；环A是具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元芳基环或者具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和环，可选地在一个或多个碳原子上被0-5次出现的-R7取代，在一个或多个可取代氮原子上被-R8取代；每次出现的R3、R4、R5和R7独立地是Q-RX；其中Q是一条键或者是C1-6亚烷基链，其中Q的至多两个不相邻的亚甲基单元可选地被CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S或NR代替；每次出现的RX独立地选自R′、卤素、NO2或CN；其中每次出现的R独立地选自氢或者可选被取代的C1-6脂族基团；每次出现的R′独立地选自氢或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-8脂族基团、C6-10芳基、具有5-10个环原子的杂芳基或具有3-10个环原子的杂环基，或者其中R和R′与它们所键合的原子一起或两次出现的R′与它们所键合的原子一起构成具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-8元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；和每次出现的R6或R8独立地是R′、-COR′、-CO2(C1-6脂族基团)、-CON(R′)2或-SO2R′，其条件是R3通过除氧以外的原子键合于羰基碳原子；进一步的条件是a)若环A是未取代的苯基，R3是甲基，且R4是＝S或-SMe，则R1和R2一起不能是N-吗啉代基、N-吡咯烷基或可选被取代的哌嗪基；b)若环A是N-吗啉代基，R3是H，且R4是Cl或Me，则R1不是Et，此时R2是4-Cl-苯基，或者R1和R2一起不能是N-吗啉代基；c)若环A是N-吡咯烷基，且R3是H，则i)若R4是-N(CH3)COPh，则R1和R2一起不能是吡咯烷基；和ii)若R4是Cl，则R1不是Et，此时R2是4-Me-苯基；d)若环A是N-哌啶基，R3是氢，且R4是甲基，则R1和R2一起不能是N-哌啶基；e)若环A是可选被取代的哌嗪基，R3是氢，且R4是氯，则若R1是Et，则R2不是4-Cl-苯基、4-Me-苯基或4-F-苯基，或者R1和R2一起不能是硫吗啉代基；f)若环A是2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基，R3是氢，且R4是OMe，则若R1是Me，则R2不是苄基；g)若环A是1-氧桥-4-硫吗啉基，R3是氢，且R4是OEt，则R1和R2一起不能是哌嗪基；h)若R3是CH3或可选被取代的苯基，R1是氢，R2是可选被取代的苯基、甲基、乙基、COR′、NR′或CONHR′，且R4是＝S、Me、SMe、或SCH2CO2Me、SCH2CN，则环A不是未取代的苯基或4-C1-苯基；i)若R3是CH3，R1是氢，R2是乙基，且R4是氢，则环A不是N-吡咯烷基、哌嗪-1-基、N-吗啉基或1-哌啶基；j)若R3是N(R′)2，R1是氢，R2是3-，5-C1-苯基、4-C1-苯基、甲基、可选被取代的环己基、3-Cl、4-OMe-苄基、4-Ac-苯基、乙基、异丙基、4-OEt-苯基、4-OMe-苯基、苄基或(CH2)2OR，且R4是CH3、氢或SMe，则环A不是未取代的苯基、哌啶基、可选被取代的哌嗪基、吗啉基、可选被取代的吡咯烷基、5，8-二氢-1，7-萘啶-7(6H)-基或5，6-二氢-8-咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基；k)若R3是-CH＝CHN(CH3)2、CH3、-(CH2)2-N-吗啉代基、-(CH2)2-OMe、-(CH2)2-OH、-CH2OMe、正丁基、吡啶-2-基甲基、吡啶-2-基、嘧啶-5-基、CH2SO2Me、-(CH2)2-NMe2、-(CH2)2-N-(4-甲基哌嗪基)、-(CH2)2-NH-吡啶-3-基、-(CH2)2-NH-CH2-吡啶-3-基、1-甲基-1H-咪唑-2-基、5-氨基-1，2-二甲基-1H-咪唑-4-基、4-(二甲氨基)苯基、3，4-(亚甲二氧基)苯基、-CH2＝CH2、-CH＝CH2或-CH(CN)COOEt，R1是氢，R2是可选被取代的苄基或乙基，R4是SMe或氢，则环A不是未取代的苯基或可选被取代的吡咯烷基；1)若R1是氢，且R2是氢或4，6-二甲基嘧啶-2-基，环A是可选被取代的苯基，R3是Me或未取代的苯基，则R4不是SMe、＝S、Me或未取代的苯基；m)若R1是氢，且R2是可选被取代的苄基，则R3不是3，4，5-三甲氧基苯基；n)若R1和R2都是氢，环A是(2-氟苯基甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基，R3是乙基或2-乙氧基乙基，则R4不是氢；o)若R1是氢，R2是苯甲酰基，则R3、R4和环A不同时都是未取代的苯基；p)若R1和R2都是氢，环A是4-(4’-吗啉基)-5-甲基-2-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基、4-氨基-5-甲基-2-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基、4-(4-(4-氟苯基)-哌嗪基)-5-甲基-2-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基、4-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)氨基-5-甲基-2-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基、4-(N-吡咯烷基)-5-甲基-2-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基或未取代的苯基，R3是甲基，则R4不是甲基或SMe；q)若R1和R2都是氢，R3是甲基，R4是＝S或未取代的苯基，则环A不是未取代的苯基；r)若R1和R2-起构成N-吡咯烷基环，R3是-NHCH2(4-三氟甲基苯基)，R4是H，则环A不是N-吡咯烷基、3，4-二甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、噻吩-3-基或噻吩-2-基。2.根据权利要求1的化合物，其中R1和R2与它们所键合的氮原子一起构成可选被取代的具有1-3个独立选自氮、硫或氧的杂原子的3-8元杂环基环。3.根据权利要求2的化合物，其中R1和R2与它们所键合的氮原子一起构成可选被取代的3-8元杂环基，选自其中z是0-4。4.根据权利要求3的化合物，其中R1和R2与它们所键合的氮原子一起构成环bb、dd、ee、ff或gg。5.根据权利要求1的化合物，其中R1和R2都是可选被取代的C1-4脂族基团，其中该C1-4脂族基团中的一个或多个亚甲基单元可选地被NR、O、(CO)O、O(CO)、NR(CO)、(CO)NR、SO2(NR)或(NR)SO2代替。6.根据权利要求1的化合物，其中R1或R2之一是氢，R1或R2的另一个是可选被取代的C1-4脂族基团，其中该C1-4脂族基团中的一个或多个亚甲基单元可选地被NR、O、(CO)O、O(CO)、NR(CO)、(CO)NR、SO2(NR)或(NR)SO2代替。7.根据权利要求5或6的化合物，其中R1和R2基团选自甲基、乙基、环丙基、正丙基、丙烯基、环丁基、(CO)OCH2CH3、(CH2)2OCH3、CH2(CO)OCH2CH3、CH2(CO)OCH3、CH(CH3)CH2CH3、叔丁基或正丁基。8.根据权利要求5或7的化合物，其中R1和R2是一样的。9.根据权利要求1的化合物，其中R1或R2之一是氢，R1或R2的另一个是具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元芳基环或者具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和环。10.根据权利要求9的化合物，其中R1或R2之一是氢，R1或R2的另一个选自11.根据权利要求3或10的化合物，其中R6是氢或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-6烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-CH2OR′、-CH2SR′、-(CH2)2N(R′)2、-(CH2)2OR′、-(CH2)2SR′、-COR′、-CON(R′)2或-S(O)2N(R′)2。12.根据权利要求11的化合物，其中R6独立地是H、Me、CF3、乙基、丙基、丁基、戊基、CO(C1-4烷基)、-CONH2、-COO(C1-4烷基)、-CH2OH、-SO2NH2、SO2N(CH3)2或可选被取代的苯基。13.根据权利要求1的化合物，其中R4是氢、卤素、CN、NO2或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-6烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、OR′、-CH2OR′、SR′、-CH2SR′、COOR′、-NRCOR′、-(CH2)2N(R′)2、-(CH2)2OR′、-(CH2)2SR′、-COR′、-CON(R′)2或-S(O)2N(R′)2。14.根据权利要求13的化合物，其中R4是H、Cl、Br、F、CF3、Me、Et、CN、NO2、-COOH、NH2、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COOCH3、-OH、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、SO2N(CH3)2、哌啶基、哌嗪基、吗啉代基或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基或苄氧基。15.根据权利要求1的化合物，其中R3是-CF2H、-CF3、-CHCl2、-CHBr2、CH2CN、-CH2OR′、-CH2SR′、-CH2N(R′)2或Q-RX；其中Q是可选被取代的C2-6亚烷基链，其中Q的至多两个不相邻亚甲基单元可选地被CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S或NR代替；每次出现的RX独立地选自R′、卤素、NO2或CN，其条件是Q通过碳原子键合于羰基碳原子。16.权利要求15的化合物，其中R3是-CF2H、-CF3、-CHCl2、-CHBr2、CH2CN、-CH2OR′、-CH2SR′、-CH2N(R′)2或Q-RX；其中Q是一条键，且RX是可选被取代的基团，选自C2-8脂族基团、C6-10芳基、具有5-10个环原子的杂芳基环或具有3-10个环原子的杂环基环。17.权利要求1的化合物，其中R3是氢或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-6烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-CH2OR′、-CH2SR′、-(CH2)2N(R′)2、-(CH2)2OR′、-(CH2)2SR′、-COR′、-CON(R′)2或-S(O)2N(R′)2。18.权利要求17的化合物，其中R3是H、Me、CF3、乙基、丙基、丁基、戊基、CO(C1-4烷基)、-CONH2、-COO(C1-4烷基)、-CH2OH、-SO2NH2、SO2N(CH3)2或可选被取代的苯基。19.根据权利要求1的化合物，其中环A选自苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡咯基、哌啶基、吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、吡唑基、苯并吡唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、唑基、苯并唑基、异唑基、苯并异唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、三唑基、苯并三唑基、噻二唑基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基或三嗪基环，其中所述环可选地在一个或多个碳原子上被y次出现的-R7取代，在一个或多个可取代的氮原子上被-R8取代，其中y是0-5。20.根据权利要求19的化合物，其中环A选自苯基、哌啶基、噻吩基、吲哚基或吡咯烷基，其中环A在可取代的氮原子上具有0-2次出现的-R7和0-1次出现的-R8。21.根据权利要求20的化合物，其中环A是苯基、哌啶基或吡咯烷基。22.根据权利要求19的化合物，其中环A选自其中y是0-5。23.根据权利要求19的化合物，其中y是0-2。24.根据权利要求23的化合物，其中y是0，且环A是未取代的。25.根据权利要求23的化合物，其中每个R7独立地选自氢、卤素、CN、NO2或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-6烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、OR′、-CH2OR′、SR′、-CH2SR′、COOR′、-NRCOR′、-(CH2)2N(R′)2、-(CH2)2OR′、-(CH2)2SR′、-COR′、-CON(R′)2或-S(O)2N(R′)2。26.根据权利要求25的化合物，其中每个R7独立地是H、Cl、Br、F、CF3、Me、Et、CN、NO2、-COOH、NH2、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COOCH3、-OH、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、SO2N(CH3)2、哌啶基、哌嗪基、吗啉代基或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基或苄氧基。27.根据权利要求23的化合物，其中每个R8独立地选自氢或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-6烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-CH2OR′、-CH2SR′、-(CH2)2N(R′)2、-(CH2)2OR′、-(CH2)2SR′、-COR′、-CON(R′)2或-S(O)2N(R′)2。28.根据权利要求27的化合物，其中每个R8独立地是H、Me、CF3、乙基、丙基、丁基、戊基、CO(C1-4烷基)、-CONH2、-COO(C1-4烷基)、-CH2OH、-SO2NH2、SO2N(CH3)2或可选被取代的苯基。29.根据权利要求1的化合物，其中R1和R2都是可选被取代的C1-4脂族基团，R3是C1-4脂族基团，R4是氢，且环A是可选被取代的苯基。30.根据权利要求29的化合物，其中R1和R2都是甲基、乙基或丙基，R3是乙基、丙基或丁基，且环A是具有至多一个Q-RX取代基的苯基，其中Q是一条键或者是C1-6亚烷基链，其中Q的至多两个不相邻亚甲基单元可选地被CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S或NR代替；且每次出现的RX独立地选自R′、卤素、NO2或CN。31.根据权利要求1的化合物，其中R1和R2都是C1-4脂族基团，或者R1和R2一起构成5-6元杂环，R3是可选被取代的C1-4脂族基团或芳基，R4是氢，且环A是可选被取代的苯基。32.根据权利要求31的化合物，其中R1和R2都是甲基、乙基或丙基，或者R1和R2一起构成可选被取代的1-吡咯烷基或1-哌啶基，R3是可选被取代的乙基、丙基、丁基或苯基，且环A是具有至多一个Q-RX取代基的苯基，其中Q是一条键或者是C1-6亚烷基链，其中Q的至多两个不相邻亚甲基单元可选地被CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S或NR代替；每次出现的RX独立地选自R′、卤素、NO2或CN。33.根据权利要求32的化合物，其中R1和R2都是甲基或乙基，R3是乙基或丙基，R4是氢，且环A是2-取代的苯基，其中所述取代基是Q-RX，其中Q是一条键。34.根据权利要求1的化合物，其中R1和R2都是C1-4脂族基团，R3是可选被取代的C1-4脂族基团，R4是氢，且环A是可选被取代的苯基。35.根据权利要求34的化合物，其中R1和R2包括甲基或乙基，R3是可选被取代的乙基或丙基，环A是具有至多一个Q-RX取代基的苯基，其中Q是一条键或者是C1-6亚烷基链，其中Q的至多两个不相邻亚甲基单元可选地被CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S或NR代替；且每次出现的RX独立地选自R′、卤素、NO2或CN。36.根据权利要求35的化合物，其中R1和R2都是甲基或乙基，R3是乙基或丙基，R4是氢，且环A是可选被卤代基或OH取代的苯基。37.根据权利要求1的化合物，其中R1和R2都是C1-4脂族基团，或者R1和R2一起构成4-6元杂环，R3是可选被取代的C1-4脂族基团或芳基，R4是氢，且环A是可选被取代的苯基、5-元杂芳基或6-元杂环基。38.根据权利要求37的化合物，其中R1和R2都是甲基、乙基或丙基，或者R1和R2一起构成1-氮杂环丁烷基、1-吡咯烷基或2，5-二氢吡咯基环，R3是可选被取代的乙基、丙基、丁基或苯基，且环A是具有至多一个Q-RX取代基的苯基，其中Q是一条键或者是C1-6亚烷基链，其中Q的至多两个不相邻亚甲基单元可选地被CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S或NR代替；且每次出现的RX独立地选自R′、卤素、NO2或CN。39.根据权利要求38的化合物，其中R1和R2都是甲基或乙基，R3是乙基或丙基，R4是氢，且环A是可选被卤代基或OH取代的苯基。40.根据权利要求1的化合物，其中R1和R2都是C1-4脂族基团，R3是C1-4脂族基团，R4是氢，且环A是具有至多两个Q-RX取代基的苯基，其中Q是一条键或者是C1-6亚烷基链，其中Q的至多两个不相邻亚甲基单元可选地被CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S或NR代替；且每次出现的RX独立地选自R′、卤素、NO2或CN。41.根据权利要求40的化合物，其中R1和R2都是甲基或乙基，R3是丙基、正丁基或异丁基，R4是氢，且环A是苯基，具有至多两个选自卤代基、OH、OMe、OCF3或C1-4脂族基团的取代基。42.具有式IB的化合物或者其药学上可接受的盐，其中R1和R2各自独立地是氢或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-6脂族基团、具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元芳基环或者具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和环；或者R1和R2与它们所键合的氮原子一起构成可选被取代的具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元杂环基或杂芳基环，其中R1、R2或者任意由R1和R2一起所构成的环各自独立地可选地在一个或多个碳原子上被0-4次出现的-R5取代，在一个或多个可取代的氮原子上被-R6取代；环A是具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元芳基环或者具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和环，可选地在一个或多个碳原子上被0-5次出现的-R7取代，在一个或多个可取代氮原子上被-R8取代；每次出现的R3、R4、R5和R7独立地是Q-RX；其中Q是一条键或者是C1-6亚烷基链，其中Q的至多两个不相邻的亚甲基单元可选地被CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S或NR代替；且每次出现的RX独立地选自R′、卤素、NO2或CN；其中每次出现的R独立地选自氢或者可选被取代的C1-6脂族基团；每次出现的R′独立地选自氢或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-8脂族基团、C6-10芳基、具有5-10个环原子的杂芳基或具有3-10个环原子的杂环基，或者其中R和R′与它们所键合的原子一起或两次出现的R′与它们所键合的原子一起构成具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-8元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；每次出现的R6或R8独立地是R′、-COR′、-CO2(C1-6脂族基团)、-CON(R′)2或-SO2R′，其条件是a)若R3是乙基，R4是氢，环A是未取代的苯基，且R1是氢，则R2不是可选被取代的2-吡啶基、可选被取代的苯基、可选被取代的苄基、-CH2CO2H、-CH2CN、正丙基、甲基、乙基、-CH2(4-OMe-苯基)、-CH2CON(Me)CH2Ph、-CH2C≡CH、-CH2CH2OMe、-CH2CH＝CH2或-(CH2)3OH；b)若R3是乙基，R4是氢，环A是噻吩基，且R1是氢，则R2不是可选被取代的苯基；c)若R3是乙基，R4是氢，环A是未取代的苯基，则若R1是甲基、乙基、CH2CH2Ph、-CH2CH2吗啉代基、-CH2CH2NEt2、-CH2CH2OMe、正丁基或可选被取代的苯基，则R2不是-CH2CH2CN、-CH2CN或-CH2CH2OAc，或者R1和R2一起不是可选被取代的哌啶基、吗啉代基或硫吗啉代基；d)若R3是乙基，R4是NH2、Cl、Me或Br，环A是未取代的苯基或吗啉代基，且R1是氢，则R2不是可选被取代的苯基、或COR′；e)若R3是乙基，R4是氢，且环A是未取代的苯基，则R1和R2不同时是甲基；f)若R3是甲基，则环A、R4和一起的R1和R2不同时是哌啶基；g)若R3是乙基，R1是氢，R2是未取代的苯基，且R4是甲基或硫吗啉代基，则环A不是未取代的苯基、4-OMe-苯基、2-吡啶基、4-C1-苯基、2-C1-苯基、3，4-二氯苯基、4-Me-苯基、3，5-二氯苯基、4-OH-苯基或3CF3-，4-Cl-苯基；h)若R3是乙基、甲基或异丙基，R1是氢或乙基，且R2是乙基、COCH3、异丙基、-CH2CH2CN、苄基、-CH2CH2NEt2、-CH2CH2COOEt，或者R1和R2一起是哌嗪基，且R4是氢，则环A不是可选被取代的哌嗪基、吡咯烷基、吗啉代基或哌啶基；i)若R3是乙基，且R1是氢，则R2不是可选被取代的环己基；j)若R3是甲基，且R4是N(Me)COPh，则环A和一起的R1和R2不同时是N-吡咯烷基；k)若R3是乙基，R4是可选被取代的苯基，环A是可选被取代的苯基，且R1是氢，则R2不是可选被取代的萘基、甲基、可选被取代的苯基，或者R1和R2一起不是吗啉代基；1)若R3是乙基，则若R1和R2一起或环A之一是可选被取代的哌嗪基，则R1和R2一起或环A的另一个不是硫吗啉代基或吗啉代基；m)R1和R2一起和环A不同时是吗啉代基或硫吗啉代基；o)若R3是甲基，R4是氢或OMe，环A是未取代的苯基，且R1是氢，则R2不是甲基、2，3-二甲基苯基或3-CF3苯基；p)若R3是乙基，R4是氢，且环A是未取代的苯基，则i)R1和R2一起不构成1-吡咯烷基、4-甲基哌嗪基或1-哌啶基；ii)R1和R2都不是氢、甲基或乙基；iii)若R1是氢，则R2不是2-羟基乙基。43.根据权利要求42的化合物，其中R1和R2与它们所键合的氮原子一起构成可选被取代的具有1-3个独立选自氮、硫或氧的杂原子的3-8元杂环基环。44.根据权利要求43的化合物，其中R1和R2与它们所键合的氮原子一起构成可选被取代的3-8元杂环基，选自其中z是0-4。45.根据权利要求44的化合物，其中R1和R2与它们所键合的氮原子一起构成环bb、dd、ee、ff或gg。46.根据权利要求42的化合物，其中R1和R2都是可选被取代的C1-4脂族基团，其中该C1-4脂族基团中的一个或多个亚甲基单元可选地被NR、O、(CO)O、O(CO)、NR(CO)、(CO)NR、SO2(NR)或(NR)SO2代替。47.根据权利要求42的化合物，其中R1或R2之一是氢，R1或R2的另一个是可选被取代的C1-4脂族基团，其中该C1-4脂族基团中的一个或多个亚甲基单元可选地被NR、O、(CO)O、O(CO)、NR(CO)、(CO)NR、SO2(NR)或(NR)SO2代替。48.根据权利要求46或47的化合物，其中R1和R2基团选自甲基、乙基、环丙基、正丙基、丙烯基、环丁基、(CO)OCH2CH3、(CH2)2OCH3、CH2(CO)OCH2CH3、CH2(CO)OCH3、CH(CH3)CH2CH3、叔丁基或正丁基。49.根据权利要求46或48的化合物，其中R1和R2是一样的。50.根据权利要求42的化合物，其中R1或R2之一是氢，R1或R2的另一个是具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元芳基环或者具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和环。51.根据权利要求50的化合物，其中R1或R2之一是氢，R1或R2的另一个选自52.根据权利要求44或51的化合物，其中R6是氢或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-6烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-CH2OR′、-CH2SR′、-(CH2)2N(R′)2、-(CH2)2OR′、-(CH2)2SR′、-COR′、-CON(R′)2或-S(O)2N(R′)2。53.根据权利要求52的化合物，其中R6独立地是H、Me、CF3、乙基、丙基、丁基、戊基、CO(C1-4烷基)、-CONH2、-COO(C1-4烷基)、-CH2OH、-SO2NH2、SO2N(CH3)2或可选被取代的苯基。54.根据权利要求42的化合物，其中R4是氢、卤素、CN、NO2或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-6烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、OR′、-CH2OR′、SR′、-CH2SR′、COOR′、-NRCOR′、-(CH2)2N(R′)2、-(CH2)2OR′、-(CH2)2SR′、-COR′、-CON(R′)2或-S(O)2N(R′)2。55.根据权利要求54的化合物，其中R4是H、Cl、Br、F、CF3、Me、Et、CN、NO2、-COOH、NH2、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COOCH3、-OH、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、SO2N(CH3)2、哌啶基、哌嗪基、吗啉代基或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基或苄氧基。56.根据权利要求42的化合物，其中R3是-CF2H、-CF3、-CHCl2、-CHBr2、CH2CN、-CH2OR′、-CH2SR′、-CH2N(R′)2或Q-RX；其中Q是可选被取代的C2-6亚烷基链，其中Q的至多两个不相邻亚甲基单元可选地被CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S或NR代替；每次出现的RX独立地选自R′、卤素、NO2或CN，其条件是Q通过碳原子键合于羰基碳原子。57.权利要求56的化合物，其中R3是-CF2H、-CF3、-CHCl2、-CHBr2、CH2CN、-CH2OR′、-CH2SR′、-CH2N(R′)2或Q-RX；其中Q是一条键，且RX是可选被取代的基团，选自C2-8脂族基团、C6-10芳基、具有5-10个环原子的杂芳基环或具有3-10个环原子的杂环基环。58.权利要求42的化合物，其中R3是氢或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-6烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-CH2OR′、-CH2SR′、-(CH2)2N(R′)2、-(CH2)2OR′、-(CH2)2SR′、-COR′、-CON(R′)2或-S(O)2N(R′)2。59.权利要求58的化合物，其中R3是H、Me、CF3、乙基、丙基、丁基、戊基、CO(C1-4烷基)、-CONH2、-COO(C1-4烷基)、-CH2OH、-SO2NH2、SO2N(CH3)2或可选被取代的苯基。60.根据权利要求42的化合物，其中环A选自苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡咯基、哌啶基、吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、吡唑基、苯并吡唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、唑基、苯并唑基、异唑基、苯并异唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、三唑基、苯并三唑基、噻二唑基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基或三嗪基环，其中所述环可选地在一个或多个碳原子上被y次出现的-R7取代，在一个或多个可取代的氮原子上被-R8取代，其中y是0-5。61.根据权利要求60的化合物，其中环A选自苯基、哌啶基、噻吩基、吲哚基或吡咯烷基，其中环A在可取代的氮原子上具有0-2次出现的-R7和0-1次出现的-R8。62.根据权利要求61的化合物，其中环A是苯基、哌啶基或吡咯烷基。63.根据权利要求60的化合物，其中环A选自其中y是0-5。64.根据权利要求60的化合物，其中y是0-2。65.根据权利要求64的化合物，其中y是0，环A是未取代的。66.根据权利要求64的化合物，其中每个R7独立地选自氢、卤素、CN、NO2或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-6烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、OR′、-CH2OR′、SR′、-CH2SR′、COOR′、-NRCOR′、-(CH2)2N(R′)2、-(CH2)2OR′、-(CH2)2SR′、-COR′、-CON(R′)2或-S(O)2N(R′)2。67.根据权利要求66的化合物，其中每个R7独立地是H、Cl、Br、F、CF3、Me、Et、CN、NO2、-COOH、NH2、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COOCH3、-OH、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、SO2N(CH3)2、哌啶基、哌嗪基、吗啉代基或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基或苄氧基。68.根据权利要求64的化合物，其中每个R8独立地选自氢或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-6烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-CH2OR′、-CH2SR′、-(CH2)2N(R′)2、-(CH2)2OR′、-(CH2)2SR′、-COR′、-CON(R′)2或-S(O)2N(R′)2。69.根据权利要求68的化合物，其中每个R8独立地是H、Me、CF3、乙基、丙基、丁基、戊基、CO(C1-4烷基)、-CONH2、-COO(C1-4烷基)、-CH2OH、-SO2NH2、SO2N(CH3)2或可选被取代的苯基。70.根据权利要求42的化合物，其中R1和R2都是可选被取代的C1-4脂族基团，R3是C1-4脂族基团，R4是氢，且环A是可选被取代的5-6元芳基、杂芳基或杂环。71.根据权利要求70的化合物，其中R1和R2都是甲基、乙基或丙基，R3是乙基、丙基或丁基，环A是苯基或带有一个氮环原子的5-6元杂芳基或杂环，其中环A具有至多一个Q-RX取代基，其中Q是一条键或者是C1-6亚烷基链，其中Q的至多两个不相邻亚甲基单元可选地被CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S或NR代替；每次出现的RX独立地选自R′、卤素、NO2或CN。72.根据权利要求42的化合物，其中R1和R2都是C1-4脂族基团，或者R1和R2一起构成具有至多2个杂原子的3-6元杂环，R3是可选被取代的C1-4脂族基团，R4是氢，且环A是可选被取代的苯基、5元杂芳基或6-元杂环基，具有至多3个选自氧、氮或硫的杂原子。73.根据权利要求72的化合物，其中R1和R2都是甲基、乙基或丙基，或者R1和R2一起构成可选被取代的1-氮杂环丁烷基、1-吡咯烷基、1-哌啶基或1-哌嗪基，R3是可选被取代的乙基、丙基或丁基，环A是苯基或具有1个杂原子的5-元杂芳基，其中所述环A具有至多两个Q-RX取代基，其中Q是一条键或者是C1-6亚烷基链，其中Q的至多两个不相邻亚甲基单元可选地被CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S或NR代替；且每次出现的RX独立地选自R′、卤素、NO2或CN。74.根据权利要求73的化合物，其中R1和R2都是甲基或乙基，或者R1和R2一起构成1-吡咯烷基环，R3是乙基或丙基，R4是氢，且环A是可选被取代的苯基、哌啶基或吡咯基，其中环A具有至多两个选自卤代基、OH、OCF3或C1-4脂族基团的取代基。75.根据权利要求74的化合物，其中R1和R2都是甲基或乙基，R3是乙基，R4是氢，且环A是苯基、1-哌啶基或1-吡咯基，其中环A具有至多两个选自卤代基或OH的取代基。76.根据权利要求42的化合物，其中R1和R2都是C1-4脂族基团，或者R1和R2一起构成具有至多2个氮杂原子的4-6元杂环，R3是可选被取代的C1-4脂族基团，R4是氢，且环A是可选被取代的苯基或5-元杂芳基。77.根据权利要求76的化合物，其中R1和R2都是甲基、乙基或丙基，或者R1和R2一起构成可选被取代的1-吡咯烷基或1-哌嗪基，R3是可选被取代的乙基、丙基或丁基，环A是苯基或具有1个杂原子的5-元杂芳基，其中所述环A具有至多两个Q-RX取代基，其中Q是一条键或者是C1-6亚烷基链，其中Q的至多两个不相邻亚甲基单元可选地被CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S或NR代替；且每次出现的RX独立地选自R′、卤素、NO2或CN。78.根据权利要求77的化合物，其中R1和R2都是甲基或乙基，或者R1和R2一起构成1-吡咯烷基环，R3是乙基或丙基，R4是氢，且环A是苯基、哌啶基或吡咯基，可选地被至多两个选自卤代基、OH、OCF3或C1-4脂族基团的取代基取代。79.根据权利要求78的化合物，其中R1和R2都是甲基或乙基，R3是乙基，R4是氢，且环A是苯基、1-哌啶基或1-吡咯基，其中环A具有至多两个选自卤代基或OH的取代基。80.根据权利要求42的化合物，其中R1和R2都是C1-4脂族基团，或者R1和R2一起构成具有至多2个氮杂原子的4-6元杂环，R3是可选被取代的C1-4脂族基团，R4是氢，且环A是可选被取代的苯基、5-6元杂环或杂芳基环。81.根据权利要求80的化合物，其中R1和R2都是甲基、乙基或丙基，或者R1和R2一起构成可选被取代的1-氮杂环丁烷基、1-吡咯烷基、2，5-二氢-1H-吡咯基、1-哌啶基或1-哌嗪基，R3是可选被取代的乙基、丙基或丁基，且环A是苯基或具有1个杂原子的5-元杂芳基，其中所述环A具有至多两个Q-RX取代基，其中Q是一条键或者是C1-6亚烷基链，其中Q的至多两个不相邻亚甲基单元可选地被CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S或NR代替；且每次出现的RX独立地选自R′、卤素、NO2或CN。82.根据权利要求81的化合物，其中R1和R2都是C1-4脂族基团，R3是乙基、丙基或丁基，R4是氢，环A是苯基、1-吡咯烷基或1-吡咯基，具有至多两个选自卤代基、OH、OCF3或C1-4脂族基团的取代基。83.根据权利要求82的化合物，其中R1和R2都是甲基或乙基，R3是乙基，R4是氢，环A是苯基、1-吡咯烷基或-1吡咯基，具有至多两个选自卤代基、OH、OCF3或C1-4脂族基团的取代基。84.根据权利要求82的化合物，其中环A是可选被取代的1-哌啶基或1-吡咯基。85.根据权利要求42的化合物，其中R1和R2都是C1-4脂族基团，或者R1和R2一起构成可选被取代的具有至多2个杂原子的5-6元杂环，R3是C1-4脂族基团，R4是氢，且环A是芳基或者5-10元杂芳基或杂环基，具有至多四个Q-RX取代基，其中Q是一条键或者是C1-6亚烷基链，其中Q的至多两个不相邻亚甲基单元可选地被CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S或NR代替；每次出现的RX独立地选自R′、卤素、NO2或CN。86.根据权利要求85的化合物，其中R1和R2都是C1-4脂族基团，或者R1和R2一起构成可选被取代的具有至多2个杂原子的5-6元杂环，R3是C1-4脂族基团，R4是氢，且环A是苯基、吲哚基或吡咯基，具有至多两个选自卤代基、OH、OMe、OCF3或C1-4脂族基团的取代基。87.根据权利要求86的化合物，其中R1和R2都是甲基或乙基，或者R1和R2一起构成可选被取代的吡咯烷基或哌啶基环，R3是甲基或乙基，R4是氢，且环A是苯基或吡咯基，具有至多两个选自卤代基、OH、OMe、OCF3或C1-4脂族基团的取代基。88.根据权利要求87的化合物，其中R1和R2都是甲基或乙基，或者R1和R2一起构成吡咯烷基或3-羟基-哌啶基环，R3是甲基或乙基，R4是氢，且环A是苯基或吡咯基，具有至多两个选自卤代基、OH、OMe、OCF3或C1-4脂族基团的取代基。89.根据权利要求1或42的化合物，具有式IIIA或式IIIB90.组合物，包含根据权利要求1或42的化合物、药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂和可选的其他治疗剂。91.治疗如下疾病、障碍或病症或者减轻其严重性的方法急性、慢性、神经病性或炎性疼痛、关节炎、偏头痛、簇性头痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、广泛性神经痛、癫痫或癫痫病症、神经变性障碍、精神障碍例如焦虑和抑郁、肌强直、心律失常、运动障碍、神经内分泌障碍、共济失调、多发性硬化、肠易激综合征、失禁、内脏疼痛、骨关节炎疼痛、带状疱疹后神经痛、糖尿病性神经病、神经根疼痛、坐骨神经痛、背部疼痛、头颈疼痛、严重性或顽固性疼痛、感受伤害性疼痛、突破性疼痛、术后疼痛或癌症疼痛，所述方法包含对所述患者给予有效量的式I化合物或者其药学上可接受的盐，其中RZ是-C(O)R3、-C(O)OR3或RZ1；RZ1是-C(O)N(R′)2、-SO2R′、-SO2NHR′、-NHSO2R′、-P(O)(OR′)2、-C(O)N(CN)R′、可选被取代的具有1-4个选自O、S或N的杂原子的5-元杂芳基环、或可选被取代的吡喃-4-酮基；R1和R2各自独立地是氢或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-6脂族基团、具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元芳基环或者具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和环；或者R1和R2与它们所键合的氮原子一起构成可选被取代的具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元杂环基或杂芳基环，其中R1、R2或者任意由R1和R2一起所构成的环各自独立地可选地在一个或多个碳原子上被0-4次出现的-R5取代，在一个或多个可取代的氮原子上被-R6取代；环A是具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元芳基环或8-10元二环芳基环或者具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和环，可选地在一个或多个碳原子上被0-5次出现的-R7取代，在一个或多个可取代氮原子上被-R8取代；每次出现的R3、R4、R5和R7独立地是Q-RX；其中Q是一条键或者是C1-6亚烷基链，其中Q的至多两个不相邻的亚甲基单元可选地被CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S或NR代替；每次出现的RX独立地选自R′、卤素、NO2或CN，其条件是若RZ是-OR3，则Q-RX通过碳原子键合于氧原子；其中每次出现的R独立地选自氢或者可选被取代的C1-6脂族基团；每次出现的R′独立地选自氢或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-8脂族基团、C6-10芳基、具有5-10个环原子的杂芳基或具有3-10个环原子的杂环基，或者其中R和R′与它们所键合的原子一起或两次出现的R′与它们所键合的原子一起构成具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-8元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；和每次出现的R6或R8独立地是R′、-COR′、-CO2(C1-6脂族基团)、-CON(R′)2或-SO2R′，其条件是若RZ是R3，则R3通过除氧以外的原子、优选地通过碳原子键合于羰基碳原子。92.根据权利要求91的方法，其中该疾病、病症或障碍在电压-门控钠通道活化或活性过高中有牵连。93.根据权利要求92的方法，其中该疾病、病症或障碍在电压-门控钙通道活化或活性过高中有牵连。94.根据权利要求91的方法，其中该疾病、病症或障碍是急性、慢性、神经病性或炎性疼痛。95.根据权利要求91的方法，其中该疾病、病症或障碍是神经根疼痛、坐骨神经痛、背部疼痛、头部疼痛或颈部疼痛。96.根据权利要求91的方法，其中该疾病、病症或障碍是严重性或顽固性疼痛、急性疼痛、术后疼痛、背部疼痛或癌症疼痛。97.抑制(a)患者；或者(b)生物学样品中一种或多种NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaY1.7、NaV1.8、NaV1.9或CaV2.2活性的方法，该方法包含对所述患者给予或使所述生物学样品接触式I化合物或者其药学上可接受的盐，其中RZ是-C(O)R3、-C(O)OR3或RZ1；RZ1是-C(O)N(R′)2、-SO2R′、-SO2NHR′、-NHSO2R′、-P(O)(OR′)2、-C(O)N(CN)R′、可选被取代的具有1-4个选自O、S或N的杂原子的5-元杂芳基环、或可选被取代的吡喃-4-酮基；R1和R2各自独立地是氢或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-6脂族基团、具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元芳基环或者具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和环；或者R1和R2与它们所键合的氮原子一起构成可选被取代的具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元杂环基或杂芳基环，其中R1、R2或者任意由R1和R2一起所构成的环各自独立地可选地在一个或多个碳原子上被0-4次出现的-R5取代，在一个或多个可取代的氮原子上被-R6取代；环A是具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元芳基环或8-10元二环芳基环或者具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和环，可选地在一个或多个碳原子上被0-5次出现的-R7取代，在一个或多个可取代氮原子上被-R8取代；每次出现的R3、R4、R5和R7独立地是Q-RX；其中Q是一条键或者是C1-6亚烷基链，其中Q的至多两个不相邻的亚甲基单元可选地被CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S或NR代替；每次出现的RX独立地选自R′、卤素、NO2或CN，其条件是若RZ是-OR3，则Q-RX通过碳原子键合于氧原子；其中每次出现的R独立地选自氢或者可选被取代的C1-6脂族基团；每次出现的R′独立地选自氢或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-8脂族基团、C6-10芳基、具有5-10个环原子的杂芳基或具有3-10个环原子的杂环基，或者其中R和R′与它们所键合的原子一起或两次出现的R′与它们所键合的原子一起构成具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-8元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；和每次出现的R6或R8独立地是R′、-COR′、-CO2(C1-6脂族基团)、-CON(R′)2或-SO2R′，其条件是若RZ是R3，则R3通过除氧以外的原子、优选地通过碳原子键合于羰基碳原子。98.根据权利要求91或97的方法，其中RZ是-C(O)R3。99.根据权利要求91或97的方法，其中RZ是-C(O)OR3。100.根据权利要求91或97的方法，其中RZ是RZ1。101.根据权利要求91或97的方法，其中R1和R2与它们所键合的氮原子一起构成可选被取代的具有1-3个独立选自氮、硫或氧的杂原子的3-8元杂环基环。102.根据权利要求101的方法，其中R1和R2与它们所键合的氮原子一起构成可选被取代的3-8元杂环基，选自其中z是0-4。103.根据权利要求102的方法，其中R1和R2与它们所键合的氮原子一起构成环bb、dd、ee、ff或gg。104.根据权利要求91或97的方法，其中R1和R2都是可选被取代的C1-4脂族基团，其中该C1-4脂族基团中的一个或多个亚甲基单元可选地被NR、O、(CO)O、O(CO)、NR(CO)、(CO)NR、SO2(NR)或(NR)SO2代替。105.根据权利要求91的方法，其中R1或R2之一是氢，R1或R2的另一个是可选被取代的C1-4脂族基团，其中该C1-4脂族基团中的一个或多个亚甲基单元可选地被NR、O、(CO)O、O(CO)、NR(CO)、(CO)NR、SO2(NR)或(NR)SO2代替。106.根据权利要求104或105的方法，其中R1和R2基团选自甲基、乙基、环丙基、正丙基、丙烯基、环丁基、(CO)OCH2CH3、(CH2)2OCH3、CH2(CO)OCH2CH3、CH2(CO)OCH3、CH(CH3)CH2CH3、叔丁基或正丁基。107.根据权利要求104或106的方法，其中R1和R2是一样的。108.根据权利要求91或97的方法，其中R1或R2之一是氢，R1或R2的另一个是具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元芳基环或者具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和环。109.根据权利要求108的方法，其中R1或R2之一是氢，R1或R2的另一个选自110.根据权利要求102或109的方法，其中R6是氢或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-6烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-CH2OR′、-CH2SR′、-(CH2)2N(R′)2、-(CH2)2OR′、-(CH2)2SR′、-COR′、-CON(R′)2或-S(O)2N(R′)2。111.根据权利要求110的方法，其中R6独立地是H、Me、CF3、乙基、丙基、丁基、戊基、CO(C1-4烷基)、-CONH2、-COO(C1-4烷基)、-CH2OH、-SO2NH2、SO2N(CH3)2或可选被取代的苯基。112.根据权利要求91或97的方法，其中R4是氢、卤素、CN、NO2或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-6烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、OR′、-CH2OR′、SR′、-CH2SR′、COOR′、-NRCOR′、-(CH2)2N(R′)2、-(CH2)2OR′、-(CH2)2SR′、-COR′、-CON(R′)2或-S(O)2N(R′)2。113.根据权利要求112的方法，其中R4是H、Cl、Br、F、CF3、Me、Et、CN、NO2、-COOH、NH2、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COOCH3、-OH、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、SO2N(CH3)2、哌啶基、哌嗪基、吗啉代基或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基或苄氧基。114.根据权利要求91或97的方法，其中R3是-CF2H、-CF3、-CHCl2、-CHBr2、CH2CN、-CH2OR′、-CH2SR′、-CH2N(R′)2或Q-RX；其中Q是可选被取代的C2-6亚烷基链，其中Q的至多两个不相邻亚甲基单元可选地被CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S或NR代替；每次出现的RX独立地选自R′、卤素、NO2或CN，其条件是Q通过碳原子键合于羰基碳原子。115.权利要求114的方法，其中R3是-CF2H、-CF3、-CHCl2、-CHBr2、CH2CN、-CH2OR′、-CH2SR′、-CH2N(R′)2或Q-RX；其中Q是一条键，且RX是可选被取代的基团，选自C2-8脂族基团、C6-10芳基、具有5-10个环原子的杂芳基环或具有3-10个环原子的杂环基环。116.权利要求91或97的方法，其中R3是氢或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-6烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-CH2OR′、-CH2SR′、-(CH2)2N(R′)2、-(CH2)2OR′、-(CH2)2SR′、-COR′、-CON(R′)2或-S(O)2N(R′)2。117.权利要求116的方法，其中R3是H、Me、CF3、乙基、丙基、丁基、戊基、CO(C1-4烷基)、-CONH2、-COO(C1-4烷基)、-CH2OH、-SO2NH2、SO2N(CH3)2或可选被取代的苯基。118.根据权利要求91或97的方法，其中环A选自苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡咯基、哌啶基、吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、吡唑基、苯并吡唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、唑基、苯并唑基、异唑基、苯并异唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、三唑基、苯并三唑基、噻二唑基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基或三嗪基环，其中所述环可选地在一个或多个碳原子上被y次出现的-R7取代，在一个或多个可取代的氮原子上被-R8取代，其中y是0-5。119.根据权利要求118的方法，其中环A选自苯基、哌啶基、噻吩基、吲哚基或吡咯烷基，其中环A在可取代的氮原子上具有0-2次出现的-R7和0-1次出现的-R8。120.根据权利要求119的方法，其中环A是苯基、哌啶基或吡咯烷基。121.根据权利要求118的方法，其中环A选自其中y是0-5。122.根据权利要求118的方法，其中y是0-2。123.根据权利要求122的方法，其中y是0，且环A是未取代的。124.根据权利要求118的方法，其中每个R7独立地选自氢、卤素、CN、NO2或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-6烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、OR′、-CH2OR′、SR′、-CH2SR′、COOR′、-NRCOR′、-(CH2)2N(R′)2、-(CH2)2OR′、-(CH2)2SR′、-COR′、-CON(R′)2或-S(O)2N(R′)2。125.根据权利要求124的方法，其中每个R7独立地是H、Cl、Br、F、CF3、Me、Et、CN、NO2、-COOH、NH2、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COOCH3、-OH、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、SO2N(CH3)2、哌啶基、哌嗪基、吗啉代基或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基或苄氧基。126.根据权利要求125的方法，其中每个R8独立地选自氢或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-6烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-CH2OR′、-CH2SR′、-(CH2)2N(R′)2、-(CH2)2OR′、-(CH2)2SR′、-COR′、-CON(R′)2或-S(O)2N(R′)2。127.根据权利要求126的方法，其中每个R8独立地是H、Me、CF3、乙基、丙基、丁基、戊基、CO(C1-4烷基)、-CONH2、-COO(C1-4烷基)、-CH2OH、-SO2NH2、SO2N(CH3)2或可选被取代的苯基。128.具有式IC的化合物或者其药学上可接受的盐，其中RZ1是卤代基、氰基、-SO2R′、-SO2NHR′、-NHSO2R′、-P(O)(OR′)2、-C(O)N(CN)R′、可选被取代的具有1-4个选自O、S或N的杂原子的5-元杂芳基环或可选被取代的吡喃-4-酮基；R1和R2各自独立地是氢或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-6脂族基团、具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元芳基环或者具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和环；或者R1和R2与它们所键合的氮原子一起构成可选被取代的具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元杂环基或杂芳基环，其中R1、R2或者任意由R1和R2一起所构成的环各自独立地可选地在一个或多个碳原子上被0-4次出现的-R5取代，在一个或多个可取代的氮原子上被-R6取代；环A是具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元芳基环或者具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和环，可选地在一个或多个碳原子上被0-5次出现的-R7取代，在一个或多个可取代氮原子上被-R8取代；每次出现的R3、R4、R5和R7独立地是Q-RX；其中Q是一条键或者是C1-6亚烷基链，其中Q的至多两个不相邻的亚甲基单元可选地被CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S或NR代替；每次出现的RX独立地选自R′、卤素、NO2或CN；其中每次出现的R独立地选自氢或者可选被取代的C1-6脂族基团；每次出现的R′独立地选自氢或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-8脂族基团、C6-10芳基、具有5-10个环原子的杂芳基或具有3-10个环原子的杂环基，或者其中R和R′与它们所键合的原子一起或两次出现的R′与它们所键合的原子一起构成具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-8元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；和每次出现的R6或R8独立地是R′、-COR′、-CO2(C1-6脂族基团)、-CON(R′)2或-SO2R′，其条件是a)若RZ1是四唑基，R1是氢，R2是氢或者可选被取代的苯基，R4是氢，则环A不是未取代的1-吡咯烷基、1-哌啶基、N-吗啉基、1-氮杂环庚烷基或苯基；b)若RZ1是-P(O)(OR′)2，且R′是C1-4脂族基团，R1和R2都是氢，且R4是氢、甲基、氨基、-OCH2OH，则环A不是1-[(2-氟苯基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基或未取代的苯基；c)若RZ1是-SO2NHR′，且R′是氢，R1和R2都是氢，R4是氨基，则环A不是N-吗啉代基。129.根据权利要求128的化合物，其中RZ1是-SO2R′、-SO2NHR′或-NHSO2R′。130.根据权利要求128的化合物，其中RZ1是-P(O)(OR′)2。131.根据权利要求128的化合物，其中RZ1是可选被取代的具有1-4个选自O、S或N的杂原子的5元杂芳基环。132.根据权利要求131的化合物，其中RZ1是可选被取代的唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基或四唑基环。133.根据权利要求128的化合物，其中RZ1是可选被取代的吡喃-4-酮基。134.根据权利要求128的化合物，其中RZ1是-C(O)N(CN)R′。135.根据权利要求128的化合物，具有式IIC其中y是0-5；RZ1是卤代基、-SO2R′、-SO2NHR′、-NHSO2R′、-P(O)(OR′)2、-C(O)N(CN)R′或者可选被取代的环，选自。136.根据权利要求135的化合物，其中R1和R2各自独立地选自具有0-5个独立选自N、O或S的杂原子的5-或6-元芳基环、具有0-3个独立选自N、O或S的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和环、或者可选被取代的C1-4脂族基团，其中该C1-4脂族基团中的一个或多个亚甲基单元可选地被NR、O、(CO)O、O(CO)、NR(CO)、(CO)NR、SO2(NR)或(NR)SO2代替。137.根据权利要求136的化合物，其中R1和R2各自独立地是可选被取代的甲基、乙基、环丙基、正丙基、丙烯基、环丁基、(CO)OCH2CH3、(CH2)2OCH3、CH2(CO)OCH2CH3、CH2(CO)OCH3、CH(CH3)CH2CH3、叔丁基或正丁基。138.根据权利要求137的化合物，其中R4独立地是氢、卤素、CN、NO2或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-6烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、OR′、-CH2OR′、SR′、-CH2SR′、COOR′、-NRCOR′、-(CH2)2N(R′)2、-(CH2)2OR′、-(CH2)2SR′、-COR′、-CON(R′)2、SO2R′或-SO2N(R′)2。139.根据权利要求138的化合物，其中R4是H、Cl、Br、F、CF3、Me、Et、CN、NO2、-COOH、NH2、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CO(C1-4烷基)、-CONH2、-COOCH3、-OH、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、SO2N(CH3)2、哌啶基、哌嗪基、吗啉代基或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基或苄氧基140.根据权利要求135的化合物，其中R7是Cl、Br、F、CF3、OCF3、Me、Et、丙基、正丁基、叔丁基、CN、NO2、-COOH、NH2、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CO(C1-4烷基)、-CONH2、CON(CH3)2、-COOCH3、-OH、-SCH3、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2N(CH3)2、哌啶基、哌嗪基、吗啉代基或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基或苄氧基141.根据权利要求135的化合物，具有式IIIC其中RZ1是-SO2R′、-NHSO2R′、-C(O)N(CN)R′或者可选被取代的环，选自142.根据权利要求141的化合物，其中R1和R2是一样的，它们都是甲基或乙基，或者R1和R2一起构成1-哌啶基、1-哌嗪基或1-吡咯烷基。142.选自表2的化合物。143.组合物，包含根据权利要求128或142的化合物和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。144.根据权利要求143的组合物，进一步包含治疗剂。全文摘要本发明涉及式(I)化合物，它们作为电压－门控离子通道的抑制剂可用于治疗疼痛。本发明也提供包含本发明化合物的药学上可接受的组合物和使用这些组合物治疗各种障碍的方法。文档编号C07D403/12GK1845918SQ200480025027公开日2006年10月11日申请日期2004年7月2日优先权日2003年7月2日发明者D·M·威尔逊,E·马丁伯拉夫,T·D·纽伯特,A·P·泰尔民,J·E·冈萨雷斯三世,N·齐默尔曼申请人:沃泰克斯药物股份有限公司