专利名称：具有n－取代的苯并咪唑基的c－kit抑制剂的利记博彩app
背景技术：
本发明涉及N-取代的苯并咪唑基化合物。具体地，本发明涉及作为c-Kit原癌基因(也称为KIT、CD-117、干细胞因子受体、肥大细胞生长因子受体)抑制剂的N-取代的苯并咪唑基化合物。本发明还涉及作为c-Kit抑制剂的(N1-取代)苯并咪唑基化合物。
据信，c-kit原癌基因在胚胎发生、黑素生成、血细胞生成、和肥大细胞增生病、胃肠肿瘤和其它实体瘤、以及某些白血病包括AML的发病机制中很重要。因此，希望开发作为c-kit受体抑制剂的新型化合物。
许多治疗过度增殖性疾病(癌症)的现行方案利用了抑制DNA合成的化合物。这类化合物的作用机理是对于细胞，尤其是迅速分裂的肿瘤细胞有毒性。因此，它们的广泛毒性对于受体患者是一个问题。但是，已经研究了不通过抑制DNA合成而起作用的其它抗癌药剂方法，以努力增强抗癌作用的选择性，并因此减少有害的副作用。
已经知道，通过将细胞的一部分DNA转化为癌基因(也就是该基因在被激活后会导致恶性肿瘤细胞的形成)，该细胞可变成癌性的。许多癌基因编码那些作为能引起细胞转化的异常蛋白质-酪氨酸激酶的蛋白。通过不同的路线，正常原癌基因酪氨酸激酶的过度表达也会导致增殖性疾病，有时会导致恶性表型。或者，在相同的细胞类型内，受体酪氨酸激酶及其同源配体的共表达也会导致恶性转化。
受体酪氨酸激酶是巨大的酶，它横跨细胞膜，并具有i)胞外结合区，用于结合生长因子如KIT配体(也称为干细胞因子(SCF)、青灰因子(SLF)或肥大细胞生长因子(MGF))；ii)跨膜区；和iii)胞内部分，其作为激酶以将蛋白质内的特异性酪氨酸残基磷酸化。将KIT配体结合到KIT酪氨酸激酶会导致受体的同二聚、KIT酪氨酸激酶活性的激活、和随后各种蛋白质底物的磷酸化，其中许多都是胞内信号转导的效应物。这些事件能增强细胞增殖或促进增强的细胞存活。对于一些受体激酶，也可能发生受体的异二聚。
已知在普通人类癌症如乳腺癌、头颈癌、胃肠癌如结肠癌、直肠癌或胃癌、白血病、卵巢癌、支气管癌、肺癌或胰腺癌中，经常异常地表达这些激酶。KIT激酶的表达在广泛多样的人恶性病中被证明，所述人恶性病为例如肥大细胞增生病/肥大细胞白血病、胃肠基质瘤(GIST)、小细胞肺癌(SCLC)、鼻及鼻窦(sinonasal)自然杀伤细胞/T-细胞淋巴瘤、睾丸癌(精原细胞瘤)、甲状腺癌、恶性黑素瘤、卵巢癌、腺样囊性癌、急性髓细胞源性白血病(AML)、乳腺癌、儿童T-细胞急性成淋巴细胞白血病、血管肉瘤、间变性大细胞淋巴瘤、子宫内膜癌、和前列腺癌。在几种这些肿瘤以及其它肿瘤的病理生理学中暗示了KIT的激酶活性，所述肿瘤包括乳腺癌、SCLC、GIST、胚细胞瘤、肥大细胞白血病、成神经细胞瘤、AML、黑素瘤和卵巢癌。
已经报道了在肿瘤细胞内激活KIT的几种机理，包括激活突变、受体激酶通过其配体被自分泌和旁分泌激活、蛋白-酪氨酸磷酸酶活性的损失、和通过其它激酶交叉激活。据认为，通过激活突变引发的转化机理包括形成二聚物和增加激酶区的内在活性，这两者都会导致组成型配体非依赖性激酶的活化，可能会改变底物特异性。超过三十种的Kit蛋白激活突变与人体内的高度恶性肿瘤有关。
因此，已知意识到，受体酪氨酸激酶的抑制剂能用作哺乳动物癌细胞生长的选择性抑制剂。例如，GleevecTM(也称为甲磺酸伊马替尼，或STI571)是2-苯基嘧啶酪氨酸激酶抑制剂，能抑制BCR-ABL融合基因产物的激酶活性，最近被美国食品医药管理局批准用于治疗CML。GleevecTM除了能抑制BCR-ABL激酶外，还能抑制KIT激酶和PDGF受体激酶，但是它并非对KIT激酶的所有突变同工型都有效。GleevecTM能抑制Kit配体刺激的MO7e人白血病细胞生长，还能在这些条件下诱导细胞凋亡。相反，GM-CSF刺激的MO7e人白血病细胞生长不受GleevecTM的影响。此外，在近期用GleevecTM治疗GIST患者的临床研究中，GIST是一种在细胞转化中涉及KIT激酶的疾病，许多患者表现出显著的改善。
这些研究表明KIT激酶抑制剂如何能治疗其生长依赖于KIT激酶活性的肿瘤。其它激酶抑制剂显示出甚至更强的激酶选择性。例如，4-苯胺并喹唑啉化合物TarcevaTM仅能高效抑制EGF受体激酶，尽管它也能抑制其它受体激酶的信号转导，这可能是因为这些受体与EGF受体异二聚的事实。
虽然抗癌化合物如上述的那些物质对本领域有显著的贡献，但仍然继续需要改进的抗癌药物，希望开发出具有更好选择性或效力、或具有更小毒性或副作用的新型化合物。
美国专利5,990,146和6,218,388描述了苯并咪唑，用于抑制由蛋白酪氨酸激酶介导的细胞增殖。美国专利6,348,032描述了用苯并咪唑衍生物抑制肿瘤细胞的方法。国际专利公布WO 01/21634描述了苯并咪唑衍生物及其组合库。国际专利公布WO 01/57020描述了Xa因子的吲哚和苯并咪唑抑制剂。国际专利公布WO 00/15222描述了cGMP磷酸二酯酶的稠合吡啶抑制剂。国际专利公布WO 01/12600描述了Xa因子的抑制剂。国际专利公布WO 97/12613描述了治疗和防止炎症和动脉粥样硬化的方法。
美国专利6,316,474描述了2-苄基苯并咪唑和2-杂芳基苯并咪唑NMDA/NR2b拮抗剂。美国专利6,479,508描述了病毒聚合酶抑制剂。美国专利6,444,617描述了稠杂环二羧酸二酰胺衍生物或其盐、除草剂及其用途。美国专利6,087,380、6,414,008、和6,469,039描述了双取代的双环杂环。美国专利5,118,688描述了四氢吡啶酮喹啉酮(tetrahydropyridonquinolone)衍生物。美国专利4,975,435描述了某些用于治疗焦虑的1H-吡咯并[3，4-b]喹啉-1-酮-9-氨基-2，3-二氢衍生物。美国专利6,548,524描述了邻亚磺酰氨基双环杂芳基异羟肟酸。美国专利6,348,474描述了磺酰胺化合物。
美国专利5,972,980和6,001,866描述了治疗和防止炎症和动脉粥样硬化的方法。美国专利5,814,651描述了作为选择性PDEIV抑制剂的儿茶酚二醚。美国专利6,329,383描述了2-氨基-5-嘧啶乙酸化合物。美国专利5,688,809描述了5-杂芳基吲哚衍生物。欧洲专利申请EP 0 846689描述了苯并咪唑化合物。国际专利公布WO 00/59888描述了N-苯并咪唑基甲基-苯甲酰胺和N-吲哚基甲基-苯甲酰胺以及它们作为CRF调节剂的用途。国际专利公布WO 02/069965描述了作为治疗药的苯并咪唑衍生物。国际专利公布WO 02/30886描述了杂环的血管生成抑制剂。美国专利6,162,804描述了酪氨酸激酶抑制剂。美国专利6,465,484描述了血管生成抑制剂。国际专利公布WO 00/12089描述了新型的血管生成抑制剂。
德国专利公布DE 2244908描述了可选择性渗透的高分子膜。欧洲专利申请0 706 795描述了作为TNF释放抑制剂的儿茶酚二醚化合物。国际专利公布WO 02/076960描述了过渡金属介导的方法。国际专利公布WO 02/059118描述了氨甲酰的N-(烷氧基化)方法。国际专利公布WO 02/04425描述了病毒聚合酶抑制剂。国际专利公布WO 02/083143描述了CXCR3拮抗剂。国际专利公布WO 01/57019描述了Xa因子的吲哚酮和苯并咪唑酮抑制剂。欧洲专利申请EP 1 085 372描述了具有改善的彩色复制的照相材料。国际专利公布WO 01/14342描述了氨基羰基取代的苯并咪唑衍生物。国际专利公布WO 00/76501描述了IL-8受体拮抗剂。
因此，为了治疗肿瘤，希望开发能抑制Kit的化合物。此外，这类化合物可以在其它激酶如GIST、FLT3、造血R-PTK、PDGFR-β或KDR中具有活性，以在肥大细胞白血病、小细胞肺癌(SCLC)、肥大细胞增生病、白血病、骨髓发育不良病、或血管生成依赖性疾病的治疗中增加效力。
发明概述由式(I)表示的化合物或其可药用的盐或其N-氧化物可用于治疗肿瘤。
发明详述本发明涉及由式(I)表示的化合物或其可药用的盐或其N-氧化物 其中R11、R12、R13和R14中的一个为-NR3COR31、-NR3CONR3R31、-NR3SO2R31、-CO2R3、-CO2H、-C0-8烷基NR3R31或-CONR3R31；其它分别独立地为F、Cl、C0-3烷基、C0-8烷氧基、或-N(C0-8烷基)(C0-8烷基)；
X为环基或杂环基，其任选地被下列1-4个取代基取代卤素、-NR32R33、-NR32COR33、-NR32CO2R33、-NR32SO2R33、-OR32、-SR32、-SO2R32、-SO2NR32R33、-CO2R32、-CO2H、-CONR32R33、-C0-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、CN、CF3、OCF3、NO2、氧基、环基或杂环基取代基；Y不存在，或为 或 其中与X连接的点可以来自图示的左边或者右边；Ra和Rb各自独立地为C0-8烷基或C3-8环烷基；或者Ra和Rb与所连接的C一起形成饱和或部分不饱和的3-10元环，环结处任旋地包含0-4个N、O、S、SO、或SO2，条件是环结处没有N、O或S原子的位置是彼此相邻的；Rc为C0-8烷基；或者Rc与Ra或Rb结合形成饱和或部分不饱和的3-7元环；m为0、1、2、3、4、或5，条件是当m为0或1时，N-X-Y-Z连接桥中没有N、O或S原子是彼此相邻的；n为1、2、3、4、或5，条件是当n为1时，N-X-Y-Z连接桥中没有N、O或S原子是彼此相邻的；Z为环基或杂环基，其任选地被下列1-5个独立的基团取代卤素、-NR34R35、-NR34COR35、-NR34C(O)OR35、-NR34SO2R35、-OR34、-SR34、-SO2R34、-SO2NR34R35、-C(O)OR34、-CO2H、-CONR34R35、C0-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、-OC0-8烷基、-SC0-8烷基、-SO2C0-8烷基、-SO2N(C0-8烷基)(C0-8烷基)、-C(O)OC0-8烷基、CN、CF3、NO2、氧基、环基或杂环基取代基；或者当Y存在时，Z还可以是C0-8烷基-O-C0-8烷基、C0-8烷基-O-C(O)-C0-8烷基、或C0-8烷基-C(O)-O-C0-8烷基；条件是当Y为-OCH2-时，Z必须被下列1-5个基团取代-NR34R35、-NR34COR35、-NR34C(O)OR35、-NR34SO2R35、-OR34、-SR34、-SO2R34、-SO2NR34R35、-CO2R34、-CO2H、-CONR34R35、C0-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、CF3、NO2、氧基、环基或杂环基取代基；条件是当Y为NHCH2时，Z必须被下列1-5个基团取代卤素、-NR34R35、-NR34COR35、-NR34C(O)OR35、-NR34SO2R35、-OR34、-SR34、-SO2R34、-SO2NR34R35、-CO2R34、-CO2H、-CONR34R35、C0-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、CF3、NO2、氧基、环基或杂环基取代基；条件是当Y不存在时，X和Z不能包含N；R3、R31、R32、R33、R34和R35独立地为被杂环基或OH取代基取代的C0-8烷基；CF3、CHF2、-C0-8烷基-O-C0-8烷基、-C0-8烷基-N(C0-8烷基)(C0-8烷基)、-C0-8烷基-S(O)0-2-C0-8烷基或-C0-8烷基-S(O)2N(C0-8烷基)(C0-8烷基)。
在一个方面，本发明涉及由式(I)表示的化合物、或其可药用的盐或其N-氧化物，其中R12为-NR3COR31、-NR3CONR3R31、-NR3SO2R31、-CO2R3、-CO2H、-C0-8烷基NR3R31或-CONR3R31；其它变量如上面对式(I)的描述。
在另一个方面，本发明涉及由式(I)表示的化合物、或其可药用的盐或其N-氧化物，其中R12为-CONR3R31；其它变量如上面对式(I)的描述。
在一个实施方案中，本发明涉及由式(I)表示的化合物、或其可药用的盐或其N-氧化物，其中R12为-CONR3R31；X为环基；其它变量如上面对式(I)的描述。
在另一个实施方案中，本发明涉及由式(I)表示的化合物、或其可药用的盐或其N-氧化物，其中R12为-CONR3R31；X为杂环基；其它变量如上面对式(I)的描述。
在还一个实施方案中，本发明涉及由式(I)表示的化合物、或其可药用的盐或其N-氧化物，其中R12为-CONR3R31；X为环基；Y不存在；其它变量如上面对式(I)的描述。
在还一个实施方案中，本发明涉及由式(I)表示的化合物、或其可药用的盐或其N-氧化物，其中R12为-CONR3R31；X为环基；Y为 其它变量如上面对式(I)的描述。
在还一个实施方案中，本发明涉及由式(I)表示的化合物、或其可药用的盐或其N-氧化物，其中R12为-CONR3R31；X为环基；Y为 其它变量如上面对式(I)的描述。
在还一个实施方案中，本发明涉及由式(I)表示的化合物、或其可药用的盐或其N-氧化物，其中R12为-CONR3R31；X为环基；Y为 其它变量如上面对式(I)的描述。
在还一个实施方案中，本发明涉及由式(I)表示的化合物、或其可药用的盐或其N-氧化物，其中R12为-CONR3R31；X为环基；Y为
其它变量如上面对式(I)的描述。
用于本文时，除非另有说明，“烷基”以及其它具有前缀“alk”的基团如烷氧基、链烷基、烯基、炔基等是指可以为直链或支链或其组合的碳链。烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、己基、庚基等。“烯基”、“炔基”和其它类似术语包括具有至少一个不饱和碳-碳键的碳链。
用于本文时，“C0-4烷基”用于指在直链或支链结构中具有0-4个碳(即0、1、2、3、或4个碳)的烷基。当烷基为端基时，不含碳的烷基为氢。当烷基为桥连(连接)基团时，不含碳的烷基为直接的键。
术语“环烷基”、“碳环”、“环状的”、或“环基”是指不含杂原子的3-10元单环或多环的芳香、部分芳香或非芳香环的碳环，包括单环、双环、和三环的饱和碳环，以及稠合和桥连的体系。这类稠环体系可以包括部分或全部不饱和的环如苯环，以形成稠环体系如苯并稠合碳环。环烷基包括这些稠环体系如螺旋稠环体系。环烷基和碳环的例子包括C3-8环烷基如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、和十氢化萘、金刚烷、茚满基、1，2，3，4-四氢化萘等。
术语“卤素”包括氟原子、氯原子、溴原子、和碘原子。
除非另有说明，术语“氨基甲酰基”是指-C(O)-NH-或-NH-C(O)-。
术语“芳基”对化学工作者是公知的。优选的芳基是苯基和萘基。
术语“杂芳基”对化学工作者是公知的。该术语包括含1-4个杂原子的5元或6元杂芳环，所述杂原子选自氧、硫和氮，其中氧和硫彼此不相邻。这类杂芳环的例子是呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、恶唑基、异恶唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、恶二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、和三嗪基。术语“杂芳基”包括具有部分或完全不饱和的稠合碳环体系如苯环的杂芳环，以形成苯并稠合杂芳基。例如苯并咪唑、苯并恶唑、苯并噻唑、苯并呋喃、喹啉、异喹啉、喹喔啉等。
除非另有说明，术语“杂环”、“杂环的”、和“杂环基”是等同的，不仅定义为环，而且包含独立地选自N、O和S中的一个或多个原子和它们的氧化物，条件是这类衍生物具有适当和稳定的价态，并排除含O-O、S(O)n-S(O)n、S(O)n-O键(其中n＝0-2)的部分。这些术语包括含一个或两个杂原子的4-8元饱和环，所述杂原子选自氧、硫和氮。杂环的例子包括氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢吡喃、氧杂环戊烷(oxepane)、氧杂环辛烷(oxocane)、硫杂环丁烷(thietane)、噻唑烷、恶唑烷、氧氮杂环丁烷、吡唑烷、异恶唑烷、异噻唑烷、四氢噻吩、四氢噻喃、硫杂环戊烷(thiepane)、硫杂环己烷(thiocane)、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂环戊烷(azepane)、氮杂环己烷(azocane)、[1，3]二恶烷、恶唑烷、哌嗪、高哌嗪、吗啉、硫代吗啉等。杂环的其它例子包括含硫环的氧化形式。因此，四氢噻吩-1-氧化物、四氢噻吩-1，1-二氧化物、硫代吗啉-1-氧化物、硫代吗啉-1，1-二氧化物、四氢噻喃-1-氧化物、四氢噻喃-1，1-二氧化物、噻唑烷-1-氧化物、和噻唑烷-1，1-二氧化物也可以被认为是杂环。术语“杂环”还包括稠环体系，包括杂环-杂环(het-het)稠合体系，并可包括部分或完全不饱和的碳环如苯环，以形成苯并稠合杂环。例如3，4-二氢-1，4-苯并二恶烯、四氢喹啉、四氢异喹啉等。
本文所述的化合物可以包含一个或多个不对称中心，因此会产生非对映异构体和旋光异构体。本发明包括所有这些可能的非对映异构体以及它们的外消旋混合物、它们的基本上纯的解析(resolved)对映体、所有可能的几何异构体、及其可药用的盐。上面所显示的式I没有在特定位置处的确定立体化学。本发明包括式I的所有立体异构体及其可药用的盐。此外，立体异构体的混合物以及经分离的特异性立体异构体也包括在内。在用于制备这些化合物的合成方法的过程中，或在使用本领域技术人员已知的外消旋或差向异构化方法时，这些方法的产物可以是立体异构体的混合物。
本发明还包括由式I化合物与可药用载体组成的药物组合物。
优选地，组合物由可药用载体和无毒的治疗有效量的上述式I化合物(或其可药用的盐或其N-氧化物)组成。
而且，在该优选实施方案中，本发明包括通过抑制c-Kit激酶来治疗疾病的药物组合物，所述激酶可以是野生型或变异形式的蛋白质，该药物组合物包括可药用的载体和无毒的治疗有效量的上述式I化合物(或其可药用的盐或其N-氧化物)。
本发明的化合物和组合物能有效治疗哺乳动物如人。
术语“可药用的盐”是指从可药用的无毒碱或酸制备的盐。当本发明的化合物为酸性时，它对应的盐可以从可药用的无毒碱中容易地制得，所述碱包括无机碱和有机碱。源自这些无机碱的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜(二价铜和一价铜)盐、正铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐(三价锰和二价锰)、钾盐、钠盐、锌盐等。特别优选的是铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。源自可药用的有机无毒碱的盐包括伯胺、仲胺和叔胺、以及环胺和取代的胺如天然和合成的取代胺。可以从中形成盐的其它可药用的有机无毒碱包括离子交换树脂，如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N’，N’-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺(glucamine)、葡萄糖胺(glucosamine)、组氨酸、海巴明、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。
当本发明的化合物为碱性时，它对应的盐可以从可药用的无毒酸中容易地制备，所述酸包括无机酸和有机酸。这些酸包括例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、氢氯酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸(pamoic acid)、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。特别优选的是柠檬酸、氢氯酸、马来酸、磷酸、硫酸、甲磺酸和酒石酸。
本发明的药物组合物包括作为活性成分的由式I表示的化合物(或其可药用的盐或其N-氧化物)、可药用的载体和任选的其它治疗成分或佐剂。组合物包括适于口服给药、直肠给药、局部给药、和肠外给药(包括皮下、肌内、和静脉内)的组合物，但是在任何给定的情况下，最合适的途径将取决于被施用活性成分进行治疗的具体宿主、以及疾病的性质和严重性。药物组合物可以方便地存在于单元剂型中，可以通过药学领域中公知的任何方法制备。
在实践中，可以按照常规配药技术，将本发明的式I化合物、或其可药用的盐或其N-氧化物作为活性成分在紧密混合物中与可药用载体联用。载体可以采用广泛多样的形式，这取决于给药如口服或肠外给药(包括静脉内给药)所需的制剂形式。因此，本发明的药物组合物可以作为适于口服给药的离散单元出现，例如分别包含预定量活性成分的胶囊、扁囊剂或片剂。此外，组合物可以作为粉剂、作为颗粒剂、作为溶液、作为水性液体中的悬浮液、作为非水液体、作为水包油型乳剂、或作为油包水型液体乳剂出现。除了上述普通剂型外，还可以通过控释手段和/或递药装置施用由式I表示的化合物、或其可药用的盐或其N-氧化物。可以通过任一种配药方法来制备组合物。通常，这类方法包括将活性成分与载体结合的步骤，所述载体构成一种或多种必需成分。通常，通过将活性成分与液体载体或细碎的固体载体或这两者均匀和紧密地掺合，以制备组合物。然后将产物方便地成型为所需的外观。
因此，本发明的药物组合物可以包括可药用的载体与式I化合物或其可药用的盐或其N-氧化物。也可以在药物组合物中包括式I的化合物、或其可药用的盐或其N-氧化物，以及与一种或多种其它的治疗活性的化合物。
本发明的药物组合物包括可药用的脂质体剂型，该剂型中包含式I的化合物或其可药用的盐或其N-氧化物。
所用的可药用载体可以是例如固体、液体、或气体。固体载体的例子包括乳糖、白土、蔗糖、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、和硬脂酸。液体载体的例子是糖浆、花生油、橄榄油、和水。气体载体的例子包括二氧化碳和氮气。
在制备用于口服剂型的组合物时，可以使用任何方便的药用介质。例如水、二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等可以用于形成口服液体制剂，如混悬剂、酏剂和溶液；而载体如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等可以用于形成口服固体制剂如粉剂、胶囊和片剂。因为易于给药，所以片剂和胶囊是使用固体药用载体的优选口服剂量单元。任选地，可以通过标准的水性或非水技术将片剂包衣。
通过将本发明组合物任选地与一种或多种辅助成分或佐剂压制或模制，可以制备含本发明组合物的片剂。可以按如下制备压制片将自由流动形式的活性成分如粉末或颗粒任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂或其它这类赋形剂混合，在合适的机器中压片。这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；成粒剂和崩解剂，如玉米淀粉、或海藻酸；粘合剂，如淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以是未包衣的，或者可以用已知技术将它们包衣，以延迟在胃肠道内的崩解和吸收，从而在更长的时间内提供缓释作用。例如，可以使用延时材料如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
在硬明胶胶囊中，将活性成分与惰性固体稀释剂如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合。在软明胶胶囊中，将活性成分与水或油介质如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。可以按如下制备模制片在合适的机器中模塑被惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物。每个片剂优选包含约0.05mg至约5g活性成分，每个扁囊剂或胶囊优选包含约0.05mg至约5g活性成分。
例如，用于向人口服施用的剂型可以包含约0.5mg至约5g活性成分，并混有适当和方便量的载体材料，该载体材料占总组合物的约5％至约95％。单元剂型通常会包含约1mg至约2g活性成分，典型地包含25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg、或1000mg活性成分。
可以将适于肠外给药的本发明药物组合物制成为活性化合物在水中的溶液或悬浮液。可以包括合适的表面活性剂，如羟丙基纤维素。也可以在甘油、液体聚乙二醇、及它们在油中的混合物中制备分散体。此外，可以包括防腐剂以防止微生物的有害生长。
适于注射使用的本发明药物组合物包括无菌的水溶液或分散体。此外，组合物可以是无菌粉末形式，以用于这类无菌注射用溶液或分散体的即时制备。在所有情况下，最终的注射形式必须是无菌的，且必须是有效流动的，以便于注射。在制备和保藏条件下，药物组合物必须是稳定的；因此，优选的是，应在保存时能抵抗微生物如细菌和真菌的污染作用。载体可以是溶剂或分散介质，其包含例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、植物油、及其合适的混合物。
本发明的药物组合物可以是适于局部应用的形式，例如气雾剂、乳膏、软膏剂、洗剂、扑粉等。此外，组合物可以是适合在透皮装置中使用的形式。可以通过常规加工方法，利用本发明的式I化合物、或其可药用的盐或其N-氧化物来制备这些剂型。例如，可以按如下制备乳膏或软膏剂将亲水材料与水以及约5wt％至约10wt％的化合物掺混，以产生具有所需稠度的乳膏或软膏剂。
本发明的药物组合物可以是适于直肠给药的形式，其中载体为固体。优选由混合物形成单位剂量的栓剂。合适的载体包括可可油和本领域常用的其它材料。可以按如下方便地形成栓剂首先将组合物与软化或熔化的载体掺混，然后冷却并在模具中成型。
除了上述载体成分外，上述药物剂型还可以适当地包括一种或多种其它的载体成分，例如稀释剂、缓冲剂、调味剂、粘合剂、表面活性剂、增稠剂、润滑剂、防腐剂(包括抗氧化剂)等。此外，可以包括其它佐剂，以使剂型与预定受体的血液等渗压。包含式I化合物、或其可药用的盐或其N-氧化物的组合物也可以被制成粉末或液体浓缩物形式。
通常，在治疗上述病症时，每天大约使用约0.01mg/kg体重至约750mg/kg体重的剂量水平，或者每位患者每天使用约0.5mg至约75g。例如，通过按每千克体重每天施用约0.01mg至500mg化合物，或每位患者每天施用约0.5mg至约50g化合物，可以有效地治疗乳腺癌、头颈癌、和胃肠癌如结肠癌、直肠癌或胃癌。
类似地，通过按每千克体重每天施用约0.01mg至500mg化合物，或每位患者每天施用约0.5mg至约50g化合物，可以有效地治疗白血病、卵巢癌、支气管癌、肺癌、和胰腺癌。
通过按每千克体重每天施用约0.01mg至500mg化合物，或每位患者每天施用约0.5mg至约50g化合物，可以有效地治疗肥大细胞增生病/肥大细胞白血病、胃肠基质瘤(GIST)、小细胞肺癌(SCLC)、结肠癌、鼻及鼻窦自然杀伤细胞/T-细胞淋巴瘤、睾丸癌(精原细胞瘤)、甲状腺癌、恶性黑素瘤、卵巢癌、腺样囊性癌、急性髓细胞源性白血病(AML)、乳腺癌、儿童T-细胞急性成淋巴细胞白血病、血管肉瘤、间变性大细胞淋巴瘤、子宫内膜癌、和前列腺癌。
但是应该理解，任何具体患者的具体剂量水平将取决于各种因素，这些因素包括年龄、体重、总体健康、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄速率、药物组合以及正在治疗的具体疾病的严重性。
也可以将本发明的化合物、或其可药用的盐或其N-氧化物与其它癌症治疗化合物有效地联合施用。例如，细胞毒素剂和血管生成抑制剂可以是本发明化合物的有利共用药剂。因此，本发明包括如下组合物，其包括由式I表示的化合物、或其可药用的盐或其N-氧化物，和细胞毒素剂或血管生成抑制剂。每种成分的量可以是单独治疗有效的量，在这种情况下，加成效果能克服对单一治疗有抵抗力的癌症。任一成分的量也可以是亚剂量的，从而使负作用最小化，尤其是在敏感患者体内。
应理解，癌症的治疗取决于癌症的类型。例如，对于第一线治疗，肺癌的治疗与结肠癌或乳腺癌的治疗不同。例如，即使在肺癌中，第一线治疗也不同于第二线治疗，第二线治疗又不同于第三线治疗。可能用含顺铂的方案治疗新诊断的患者。如果失败，会转向第二线治疗如紫杉烷。最后，如果这也失败了，可能会给他们使用酪氨酸激酶EGFR抑制剂作为第三线治疗。此外，地区与地区之间的管理批准程序也不同。因此，地区与地区之间可接受的治疗方案可能不同。然而，本发明的化合物、或其可药用的盐或其N-氧化物可以有益地与其它这类癌症治疗化合物联合或组合起来共同施用。这类其它化合物包括例如各种细胞毒素剂(烷化剂、DNA拓扑异构体酶抑制剂、抗代谢药、微管蛋白结合剂)；血管生成抑制剂；和其它不同类型的治疗药，包括激酶抑制剂如Tarceva、单克隆抗体、和癌疫苗。能够有益地与本发明化合物共同施用的其它这类化合物包括多柔比星、长春新碱、顺铂、卡铂、吉西他滨、和紫杉烷。因此，本发明的组合物包括式I的化合物、或其可药用的盐或其N-氧化物，和抗肿瘤药、抗癌药、抗血管生成药、或化疗药物。
除了治疗癌症外，本发明的化合物、或其可药用的盐或其N-氧化物也可以有效地与其它治疗化合物联合施用。例如，能有效改善不利副作用的治疗药可以有利地与本发明化合物共同施用。
I.在完整细胞内抑制c-Kit的测定在基于细胞的ELISA测定法中，使用H526细胞系(ATCC#CRL-5811)来确定化合物抑制c-Kit的酪氨酸激酶活性的能力，所述H526细胞系源自人小细胞肺癌。该测定法确定了化合物阻断配体刺激的野生型c-Kit受体蛋白的酪氨酸磷酸化的能力，在H526细胞中内源表达所述c-Kit受体蛋白。在添加干细胞因子(SCF)即c-Kit受体酪氨酸激酶的配体之前，用各种浓度的化合物预先培育细胞。然后制备细胞溶解产物，将c-Kit蛋白质捕获到涂布了c-Kit抗体的96-孔ELISA平板上。然后通过量化抗体结合的程度来监测受体蛋白的磷酸酪氨酸含量，所述抗体仅识别在被捕获的蛋白内的磷酸化酪氨酸残基。所用抗体具有共价连接的报告酶(例如辣根过氧化物酶，HRP)，从而可以通过用合适的HRP底物培育来定量测定抗体与磷酸化c-Kit的结合。
所用贮存试剂如下细胞溶解缓冲液50mM Tris(三羧甲基氨基甲烷缓冲液)-HCl，pH7.4150mM NaCl10％甘油1％Triton X-100
0.5mM EDTA1μg/mL亮抑酶肽1μg/mL抑酶肽1mM原钒酸钠抗c-Kit抗体0.5μg/mL抗c-Kit Ab-3(Lab Vision，目录#MS289P1)在50mM碳酸氢钠中，pH 9ELISA测定平板通过将100μL抗c-Kit抗体添加到96-孔Microlite-2平板(Dynex，目录#7417)的每个孔内，然后在37℃培育2h，从而制得ELISA测定平板。然后用300μL洗涤缓冲液将孔洗涤两次。
平板洗涤缓冲液含0.5％Tween-20的PBS(PBST)细胞测定介质含0.1％BSA的RPMIpY20-HRP25ng/mL pY20-HRP(Calbiochem，目录#525320)的PBS溶液，包含0.5％Tween-20、5％BSA、1mM原钒酸钠HRP底物化学发光检测试剂(Pierce，目录#37075)测定方案通过离心来收集在含10％胎牛血清的RPMI中生长的H526细胞培养物，用PBS洗涤两次，悬浮于细胞测定介质中。然后在100μL细胞测定介质中，以7.5×104个细胞/孔将细胞分布到V形底96-孔平板内。
通过在细胞测定介质中稀释，从10mM DMSO原料中制备化合物稀释物，DMSO在测定中的最终浓度为0.1％。向化合物培育孔中添加50μL受试化合物(在0.1nM和100μM之间的浓度下测定化合物)；向阳极和阴性对照孔中添加含0.1％DMSO的50μL细胞测定介质。然后在37℃下，用化合物将细胞培育3h。然后添加SCF(R&D Systems，目录#255-SC-010)，以刺激Kit受体并诱导其酪氨酸磷酸化。然后，除了阴性对照孔之外，向所有孔中添加10μL 1.6μg/mL SCF的细胞测定介质溶液，将细胞在37℃下另外培育15min。添加冰冷的PBS后，以1000rpm将平板离心5min，通过抽吸除去介质，通过向每个孔中添加120μL冰冷的细胞溶解缓冲液来溶解细胞团块(pellet)。将平板在冰上放置20min，然后从每个孔中转移100μL细胞溶解物至ELISA测定平板的孔中，在4℃培育16h。
在ELISA平板内培育细胞溶解物后，用300μL洗涤缓冲液将孔洗涤4次，然后向每个孔中添加100μL磷酸酪氨酸检测抗体pY20-HRP，将平板在室温下培育2h。然后用300μL洗涤缓冲液将孔洗涤4次。然后，将50μL化学发光HRP底物添加到每个孔中，用于定量发光检测结合到平板的抗磷酸酪氨酸-HRP共轭物量。
比较在化合物存在时获得的测定信号与阳性和阴性对照(在存在或不存在SCF的情况下培育细胞，不添加化合物)的测定信号，在化合物浓度范围内确定抑制c-Kit受体酪氨酸磷酸化的程度。将这些抑制值拟合到S型剂量-响应抑制曲线，以确定IC50值(即抑制了50％SCF-诱导的c-Kit蛋白质酪氨酸磷酸化的化合物浓度)。
如上面测定法中所确定的，在完整H526细胞中，本发明实施例减少了SCF-诱导的Kit酪氨酸磷酸化水平，其IC50值在15μM和0.1nM之间。
实验通过下列示意图中所示的方法，按照下列步骤制备本发明的实施例。本领域的普通技术人员可以容易地选择合适的溶剂、温度、压力和其它反应条件。类似地，本领域的普通技术人员可以从商业上得到或容易地制得合适的原材料。
示意
图1 在示意图1中，将硝基苯(I，X＝F、OMS、OTs)与取代苯胺(II)缩合，可以制得二芳基胺(III)。当X＝I、Br、Cl、OTf时，通过利用Pd(0)介导的Buchwald-Hartwig型条件(如J.of Organic Chem.(1996)，61(21)，7240中所述的那些)或使用Cu(I)催化剂和碱(如K2CO3)，也可以偶合苯胺(II)。在酸性条件下，在合适的过渡金属催化剂(钯、铂、钌、镍)、铁、锌或钛的存在下，使用例如氢与亚硫酸氢钠或与二水合氯化锡(II)，可以将III还原得到苯二胺(IV)。通过使IV与相应的羧酸、酰基卤、酸酐或原甲酸酯(例如(MeO)3CH))和酸如甲酸或对甲苯磺酸反应，可以将IV环化为苯并咪唑(V)。在用于还原III的某些条件下，例如在铁粉的甲酸溶液中，可以在单罐中将III转化为苯并咪唑V。而且，通过将原甲酸三甲酯包括到与III的氢化混合物中，能直接将III转化为V。
下面的示意图2显示，通过所述方法，也可形成N-芳基苯并咪唑(V)，由此在Pd(0)介导的条件下，可以将N1H苯并咪唑(VIII)芳化，如在J.Amer Chem.Soc.(2000)，122，7600中公开的。可以通过本领域技术人员已知的许多手段来分离所得的位置异构体(regioisomer)，这些手段包括但不限于色谱法或通过从合适的溶剂中结晶。可以用酸将酰基苯胺(VII)环化，以产生苯并咪唑(VIII)，所述酸包括但不限于乙酸、对甲苯磺酸、氢氯酸、硫酸或磷酸。接着，可以在本领域技术人员已知的合适偶合剂的存在下，使邻苯二胺与酰基卤或酸酐或与羧酸反应，制备酰基苯胺(VII)，所述偶合剂为例如但不限于EDC、DCC、HOAt、HOBt、HATU、TBTU、CDI，包括这些溶液相试剂的固体负载形式。当R3＝H时，可以通过用甲酸烷基酯(例如甲酸甲酯)将VI甲酰化而制得化合物如VII。在上述方法中，将VI转化为VII也可能导致它部分或全部地转化为VIII。
示意图2 通过适当地选择原材料如I、II、VI和IX的类型，可以将官能团R1和R2包括到目标分子中。当不能通过该方法直接获得最终官能团时，或者当这类官能团可能在随后制备最终分子的化学过程中受损害时，可以使用替代官能团，随后通过本领域技术人员容易确定的方法在依照顺序的点处转化为最终希望的官能团。
例如，这类转化的非详尽列表包括如下转化OMe→OH(BBr3)、NH2→Cl(NaNO2，CuCl)、Br→CN(Pd2(dba)3，Zn(CN)2，DPPF)、Me→CO2H(KMnO4)、CO2H→CO2Me(MeOH，H2SO4)、OH→O烷基(烷基卤，碱)、CO2H→CONR’R”(EDC，HOAt，DIPEA，HNR’R”)、Br→CO2Me(Pd2(dba)3，DPPF，CO(g)，MeOH)、Br→CO2H(tBuLi，CO2)、Ar-H→Ar-Br(NBS)、CN→CO2H(浓H2SO4)、Br→NR’R”(Pd2(dba)3，DPPF，HNR’R”)。
将这类官能团包括到目标分子中的代表性例子示于下面示意图3-5中。
示意图3 通过在乙醇中加热，使3-苄氧基苯胺与4-氟-3-硝基苯甲酸缩合，得到X，通过在10％Pd/C的乙醇溶液中催化氢化，可以将X还原得到苯二胺(XI)。通过用过量的原甲酸三甲酯加热，将XI环化为苯并眯唑(XII)。用1，1’-羰基二咪唑介导使XII与3-吡啶基甲胺偶合，得到酰胺XIII，在氢化钠存在的情况下，可以用3-(2-氯乙基)-吲哚将XIII烷基化。
示意图4 在示意图4中，在单罐中，在还原性的铁和甲酸混合物的存在下，用原甲酸三甲酯来还原并环化苯胺X。利用EDC和HOBt使这种情况下的酸XII与3-氨基甲基吡啶偶合，以得到酰胺XV，用1-溴-2-氯乙烷和氢化钠将XV烷基化。再次使用氢化钠作为碱，用所得的卤代烷基衍生物XVI将2-吡啶酚烷基化，以得到目标分子XVII。
示意图5 可以按示意图5所示制备类型XXI的氨基衍生物，由此在示意图4所用的条件下，形成合适的溴苯并咪唑(XX)，在这种情况下，用Pd(0)介导的胺化条件处理XX，以引入取代的苄氨基。
定义EDC＝乙基二甲氨基丙基碳二亚胺盐酸盐，HOAt＝1-羟基氮杂苯并三唑，HOBt＝1-羟基苯并三唑，CDI＝1，1’-羰基二咪唑，TBTU＝邻苯并三唑-N，N，N’，N’-四甲基脲(uronium)四氟硼酸盐，HATU＝氮杂苯并三唑基-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐，DIPEA＝二异丙基乙胺，TEA＝三乙胺，DMF＝N，N-二甲基甲酰胺，NMP＝N-甲基吡咯烷酮，DCM＝二氯甲烷，DMAP＝4-二甲氨基吡啶，TFA＝三氟乙酸，Boc＝叔丁氧羰基，Fmoc＝芴基甲氧基羰基，DMSO＝二甲亚砜，OMs＝OSO2Me，OTs＝OSO2-(4-Me)Ph，OTf＝OSO2CF3，DPPF＝，Pd2(dba)3，NBS＝N-溴丁二酰亚胺，HCl(aq)＝盐酸水溶液，DMA＝N，N-二甲基乙酰胺，MeOH＝甲醇，EtOH＝乙醇，EtOAc＝乙酸乙酯，DCM＝二氯甲烷，THF＝四氢呋喃，HOAc＝乙酸，DMF＝N，N-二甲基甲酰胺，HPLC＝高效液相色谱法。
制备N-取代的苯并咪唑的通用方法a)在氩气中，将3-氟-2-硝基苯甲酸(21.6mmol)与苯胺(43.2mmol)的15mL乙醇溶液回流搅拌5h，形成橙色沉淀物。12h后，将非均匀反应混合物倒入到50mL 1N HCl(aq)中，用100mL水稀释。将溶液搅拌20min，然后过滤沉淀物，获得4-苯胺基-3-硝基苯甲酸例如4-{[3-(苄氧基)苯基]氨基}-3-硝基苯甲酸。
b)向4-苯胺基-3-硝基苯甲酸(20.1mmol)的THF(100mL)溶液中投入10％Pd/C(500mg)，将反应烧瓶抽空，然后充入H2(g)三次。将混合物剧烈搅拌12h，此后，将混合物通过硅藻土过滤，将滤液真空浓缩，得到所需的3-氨基-4-苯胺基苯甲酸例如3-氨基-4-[(3-羟基苯基)氨基]苯甲酸。
c)向3-氨基-4-苯胺基苯甲酸(20.1mmol)的甲酸(40mL)溶液中投入原甲酸三甲酯(2.4mL，22.0mmol)，加热回流3h，此后，将混合物冷却到室温，搅拌12h。然后将反应混合物倒入到150mL H2O中，搅拌20min，产生沉淀物，过滤分离，得到1-芳基-1H-苯并咪唑-5-羧酸例如1-(3-羟基苯基)-1H-苯并眯唑-5-羧酸。
d)用CDI(95mg，0.58mmol)处理1-芳基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(0.39mmol)的DMF(5mL)溶液，搅拌15min，形成白色沉淀物。然后添加伯胺或仲胺(0.78mmol)，将混合物搅拌过夜，然后倒入到75mL H2O中，过滤分离随后形成的所有固体，得到1-芳基-N-(取代的)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺。当所需的产物没有从反应溶液中或者在处理过程(workup)中沉淀出来时，通过如下方法分离它添加水，萃取进入有机溶剂(典型地为EtOAc)中，将萃取物干燥并浓缩，然后通过制备性HPLC或通过硅胶上的正相色谱法纯化残余物。
e)或者用EDC(227mg，1.18mmol)和DMAP(9mg，0.07mmol)处理1-芳基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(0.78mmol)的DMF(4mL)溶液，将混合物搅拌10min，然后添加伯胺或仲胺(1.68mmol)。将混合物搅拌过夜，此后，通过过滤来分离产物，用甲醇(3×5mL)洗涤滤饼，得到所需的1-芳基-N-(取代的)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺。
再一次，当所需的产物没有从反应溶液或者在加工过程中沉淀出来时，则通过如下方法分离它添加水，萃取进入有机溶剂(典型地为EtOAc)中，将萃取物干燥并浓缩，然后通过制备性HPLC或通过硅胶上的正相色谱法来纯化残余物。将N-(羟基苯基)苯并咪唑衍生物烷基化的通用方法f)用烷基溴(0.22mmol)处理1-(3-羟基苯基)-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺(如上所述制备，75mg，0.22mmol)和碳酸钾(33mg，0.24mmol)在乙腈(4mL)、DMF(1mL)、和蒸馏水(0.5mL)中的混合物，在N2中，将反应混合物于60℃加热16h。然后将反应混合物真空浓缩，将残余物进行反相制备性HPLC纯化，得到1-(3-烷氧基苯基)-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺。
按照上面所述的方法，利用合适的取代苯酚和烷化剂分别代替1-(3-羟基苯基)-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺和“烷基”溴，以制备下列化合物。
实施例11-{3-[2-(苯硫基)乙氧基]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；(DMSO-d6，400MHz)d 3.41(t，2H，J＝6.4Hz)，4.29(t，2H，J＝6.4Hz)，4.54(d，2H，J＝6.0Hz)，7.06(dd，1H，J＝8.2，2.4Hz)，7.18-7.34(m，5H)，7.37(dd，2H，J＝8.0，4.8Hz)，7.42(d，1H，J＝8.0Hz)，7.53(dd，1H，J＝8.0，8.0Hz)，7.67(d，1H，J＝8.4Hz)，7.76(d，1H，J＝7.6Hz)，7.91(dd，1H，J＝8.8，1.6Hz)，8.36(s，1H)，8.46(d，1H，J＝3.6Hz)，8.58(s，1H)，8.66(s，1H)，9.15(t，1H，J＝6.0)；MS(ES+)m/z 481[MH+]实施例21-[3-(3-苯基丙氧基)苯基]-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并眯唑-5-羧酰胺.MS(ES+)m/z 463[MH+]
实施例31-[3-(3-苯氧基丙氧基)苯基]-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺.MS(ES+)m/z 479[MH+]实施例41-{3-[(4-氰基苄基)氧]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺.MS(ES+)m/z 460[MH+]实施例55-[(3-{5-[(吡啶-3-基甲基氨基)羰基]-1H-苯并咪唑-1-基}苯氧基)甲基]-2-糠酸乙酯.MS(ES+)m/z 497[MH+]实施例6N-吡啶-3-基甲基-1-(3-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧}苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺.MS(ES+)m/z 519[MH+]实施例73-(3-{5-[(吡啶-3-基甲基氨基)羰基]-1H-苯并咪唑-1-基}苯氧基)戊基乙酸酯.MS(ES+)m/z 473[MH+]实施例81-[3-(2-萘基甲氧基)苯基]-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺.MS(ES+)m/z 485[MH+]实施例9N-吡啶-3-基甲基-1-(3-{[4-(三氟甲基)苄基]氧}苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺.MS(ES+)m/z 503[MH+]实施例10
4-{3-[5-(吡啶-3-基甲基氨基羰基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯氧基}己酸乙酯.MS(ES+)m/z 487[MH+]实施例111-[3-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺.MS(ES+)m/z 458[MH+]实施例121-{4-[(4-氟苄基)氧]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺.MS(ES+)m/z 452[MH+]实施例131-{4-[2-(苯硫基)乙氧基]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺.MS(ES+)m/z 481[MH+]实施例144-[(4-{5-[(吡啶-3-基甲基氨基)羰基]-1H-苯并咪唑-1-基}苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯.MS(ES+)m/z 493[MH+]实施例155-[(4-{5-[(吡啶-3-基甲基氨基)羰基]-1H-苯并咪唑-1-基}苯氧基)甲基]-2-糠酸乙酯.MS(ES+)m/z 497[MH+]实施例161-{3-[(4-甲基苄基)氧]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺.MS(ES+)m/z 449[MH+]实施例171-{3-[(4-硝基苄基)氧]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺.MS(ES+)m/z 480[MH+]
实施例181-{4-[(4-甲基苄基)氧]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺.MS(ES+)m/z 449[MH+]实施例191-[3-(3-苯氧基丙氧基)苯基]-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺.MS(ES+)m/z 479[MH+]实施例205-(4-{5-[(吡啶-3-基甲基氨基)羰基]-1H-苯并咪唑-1-基}苯氧基)戊基乙酸酯.MS(ES+)m/z 473[MH+]实施例214-[(3-{5-[(吡啶-3-基甲基氨基)羰基]-1H-苯并咪唑-1-基}苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯.MS(ES+)m/z 493[MH+]实施例221-[4-(2-苯基乙氧基)苯基]-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺.MS(ES+)m/z 449[MH+]实施例234-{4-[5-(吡啶-3-基甲基氨基羰基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯氧基}己酸乙酯.MS(ES+)m/z 487[MH+]实施例241-{4-[(4-三氟甲基苄基)氧]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺.MS(ES+)m/z 503[MH+]实施例25
1-[4-(2-萘基甲氧基)苯基]-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺.MS(ES+)m/z 485[MH+]实施例261-[4-(1，1′-联苯基-2-基甲氧基)苯基]-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺.MS(ES+)m/z 511[MH+]实施例271-{4-[(4-硝基苄基)氧]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺.MS(ES+)m/z 480[MH+]实施例281-[4-(环己基甲氧基)苯基]-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺.MS(ES+)m/z 441[MH+]实施例291-[4-(1-苯乙基乙氧基)苯基]-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺.MS(ES+)m/z 449[MH+]实施例301-[3-(1-苯乙基乙氧基)苯基]-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺.MS(ES+)m/z 449[MH+]实施例311-[3-(2-苯基乙氧基)苯基]-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺.MS(ES+)m/z 449[MH+]实施例321-[4-(1，1′-联苯基-4-基甲氧基)苯基]-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺.MS(ES+)m/z 511[MH+]
实施例331-[4-(1H-吲哚-3-基甲氧基)苯基]-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺.MS(ES+)m/z 488[MH+]实施例341-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺.MS(ES+)m/z 458[MH+]实施例35N-吡啶-3-基甲基-1-(4-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧}苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺.MS(ES+)m/z 519[MH+]实施例361-[4-(2-苯氧基乙氧基)苯基]-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺.MS(ES+)m/z 465[MH+]实施例371-[3-(2-苯氧基乙氧基)苯基]-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺.MS(ES+)m/z 465[MH+]实施例381-[3-(1H-吲哚-3-基甲氧基)苯基]-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺.MS(ES+)m/z 488[MH+]实施例391-{4-[3-(4-氟苯氧基)丙氧基]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺.MS(ES+)m/z 497[MH+]实施例40
1-{3-[3-(4-氟苯氧基)丙氧基]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺.MS(ES+)m/z 497[MH+]实施例411-{4-[2-(4-氟苯氧基)乙氧基]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺.MS(ES+)m/z 544[MH+]实施例421-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺.MS(ES+)m/z 403[MH+]实施例431-{4-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺.MS(ES+)m/z 447[MH+]实施例441-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺.MS(ES+)m/z 403[MH+]实施例451-{3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺.MS(ES+)m/z 447[MH+]实施例461-[4-(2-乙氧基乙氧基)苯基]-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺.MS(ES+)m/z 417[MH+]实施例471-[3-(2-乙氧基乙氧基)苯基]-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺.MS(ES+)m/z 417[MH+]
实施例481-{3-[2-(4-溴苯氧基)乙氧基]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺.MS(ES+)m/z 543[Br79MH+]，545[Br81MH+]实施例491-{4-[2-(4-溴苯氧基)乙氧基]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺.MS(ES+)m/z 543[Br79MH+]，545[Br81MH+]实施例501-{4-[2-甲基噻唑-4-基甲基)氧]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺.MS(ES+)m/z 456[MH+]实施例511-{3-[(2-甲基噻唑-4-基甲基)氧]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺.MS(ES+)m/z 456[MH+]实施例521-{3-[(喹啉-2-基甲基)氧]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺.MS(ES+)m/z 486[MH+]实施例531-{4-[(喹啉-2-基甲基)氧]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺.MS(ES+)m/z 486[MH+]实施例541-{3-[2-(4-氯苯氧基)乙氧基]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺.MS(ES+)m/z 499[MH+]实施例55
N-吡啶-3-基甲基-1-(4-{3-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]丙氧基}苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺.
将1-[4-(2-氯丙氧基)苯基]-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺(按上述制备，使用1-(4-羟基苯基)-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺作为酚，使用1-溴-3-氯丙烷作为烷化剂)(100mg，0.24mmol)、3-三氟甲氧基苯酚(42mg，31μL 0.24mmol)和碳酸钾(36mg，0.26mmol)悬浮在乙腈(2mL)、DMF(1mL)和水(0.5mL)中，将混合物在60℃搅拌18h。然后将反应混合物真空浓缩，通过反相制备性HPLC纯化，得到N-吡啶-3-基甲基-1-(4-{3-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]丙氧基}苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.66(d，J＝2.0Hz，1H)，8.56(dd，J＝4.8，1.2Hz，1H)，8.34(d，J＝1.6Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.90(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.78(ddd，J＝8.0，2.0，2.0Hz，1H)，7.48(d，J＝8.0Hz，1H)，7.43-7.37(m，2H)，7.34-7.28(m，2H)，7.20-7.08(m，3H)，6.90-6.78(m，3H)，4.75(d，J＝5.6Hz，2H)，4.27(t，J＝6.0Hz，2H)，4.22(t，J＝6.0Hz，2H)，2.35(五重峰，J＝6.0Hz，2H)；MS(ES+)m/z 563[MH+]根据类似上述的步骤制备下列化合物。
实施例561-{4-[3-(3-甲氧基苯氧基}丙氧基]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺.MS(ES+)m/z 509[MH+]实施例571-{4-[3-(3-氯苯氧基)丙氧基]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺.MS(ES+)m/z 513[MH+]，515[MH+]实施例581-{4-[3-(4-氰基苯氧基)丙氧基]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺.MS(ES+)m/z 504[MH+]
实施例591-{4-[3-(4-甲氧基苯氧基)丙氧基]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺.MS(ES+)m/z 509[MH+]实施例601-{4-[3-(3-甲基苯氧基)丙氧基]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺.MS(ES+)m/z 493[MH+]实施例611-{4-[3-(3-乙炔基苯氧基)丙氧基]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺.MS(ES+)m/z 503[MH+]实施例621-{3-[3-(4-甲基苯氧基)丙氧基]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺.MS(ES+)m/z 493[MH+]实施例631-{3-[3-(4-氰基苯氧基)丙氧基]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺.MS(ES+)m/z 504[MH+]实施例641-(3-{3-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]丙氧基}苯基)-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺.MS(ES+)m/z 563[MH+]实施例651-{3-[3-(3-氯苯氧基)丙氧基]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并眯唑-5-羧酰胺.MS(ES+)m/z 513[MH+]实施例66
1-{3-[3-(4-氯苯氧基)丙氧基]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺.MS(ES+)m/z 513[MH+]，515[MH+]实施例671-{3-[3-(4-溴苯氧基)丙氧基]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺.MS(ES+)m/z 557[MH+]，559[MH+]实施例681-(3-{3-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]丙氧基}苯基)-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺.MS(ES+)m/z 563[MH+]实施例691-{3-[3-(3，4-二氯苯氧基)丙氧基]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺.MS(ES+)m/z 547[MH+]，548[MH+]实施例701-{3-[3-(4-咪唑-1-基苯氧基)丙氧基]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺.MS(ES+)m/z 545[MH+]实施例711-(3-{3-[4-(4H-1，2，4-三唑-4-基)苯氧基]丙氧基}苯基)-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺.MS(ES+)m/z 546[MH+]实施例721-(3-{3-[4-(三氟甲基)苯氧基]丙氧基}苯基)-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺.MS(ES+)m/z 550[MH+]实施例734-(3-{3-[5-(N-吡啶-3-基甲基)氨基羰基]-1H-苯并眯唑-1-基苯氧基}丙氧基)苯甲酸甲酯.MS(ES+)m/z 537[MH+]
实施例741-{4-[3-(4-溴苯氧基)丙氧基]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺.MS(ES+)m/z 557[Br79MH+]，559[Br81MH+]实施例751-{3-[2-(4-甲基苯氧基)乙氧基]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺.
将1-(3-羟基苯基)-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺(5.0g，14.5mmol)、碘化四丁基铵(536mg，1.5mmol)和氢氧化钠(9.8g，41.7mmol)溶于无水乙醇，回流加热15min。然后添加2-氯乙基甲苯磺酸酯(581mg，41.67mmol，7.6mL)，使混合物在80℃搅拌18h。此后，将反应混合物真空浓缩，通过色谱法纯化粗产物，在硅胶上用50％乙酸乙酯/己烷对10％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱，得到1-[3-(2-氯乙氧基)苯基]-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺。
使用前述步骤，使该物质与4-甲基苯酚反应，得到标题化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.29(s，3H)，4.35(dd，2H，J＝5.6，2.8Hz)，4.39(dd，2H，J＝5.2，3.2Hz)，4.74(d，2H，J＝5.6Hz)，6.64(dd，1H，J＝7.2，7.2Hz)，6.85(ddd，2H，J＝9.6，3.2，3.2Hz)，7.07-7.13(m，4H)，7.30(dd，1H，J＝7.6，4.8Hz)，7.51(dd，1H，J＝7.6，7.6Hz)，7.61(d，1H，J＝8.8Hz)，7.77(dd，1H，J＝6.4，1.6Hz)，7.88(dd，1H，J＝8.8，2.0Hz)，8.17(s，1H)，8.27(s，1H)，8.56(dd，1H，J＝4.8，1.6Hz)，8.66(d，1H，J＝2.0Hz)；MS(ES+)m/z 479[MH+]根据前述步骤制备下列化合物，在可适用的地方用1-(3-羟基苯基)-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺代替1-(4-羟基苯基)-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺，用4-甲基苯酚代替被适当取代的苯酚。
实施例761-{4-[2-(3-氯苯氧基)乙氧基]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺.MS(ES+)m/z 499[MH+]，501[MH+]实施例771-{4-[2-(3-乙炔基苯氧基)乙氧基]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺.MS(ES+)m/z 499[MH+]实施例781-{4-[2-(3-溴苯氧基)乙氧基]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺.MS(ES+)m/z 543[Br79MH+]，545[Br81MH+]实施例791-{4-[2-(4-氰基苯氧基)乙氧基]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺.MS(ES+)m/z 490[MH+]实施例801-{4-[2-(4-氯苯氧基)乙氧基]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺.MS(ES+)m/z 499[Cl35MH+]，501[Cl37MH+]实施例811-{4-[2-(4-甲氧基苯氧基)乙氧基]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺.MS(ES+)m/z 495[MH+]实施例821-{4-[2-(3-甲基苯氧基)乙氧基]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺.MS(ES+)m/z 479[MH+]实施例83N-吡啶-3-基甲基-1-(4-{2-[(3-三氟甲氧基)苯氧基]乙氧基}苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺.MS(ES+)m/z 549[MH+]实施例841-{4-[2-(4-甲基苯氧基)乙氧基]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺.MS(ES+)m/z 479[MH+]实施例851-{4-[2-(3-甲氧基苯氧基)乙氧基]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺.MS(ES+)m/z 495[MH+]实施例861-{3-[2-(3-氯苯氧基)乙氧基]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺.MS(ES+)；m/z 499[Cl35MH+]，501[Cl37MH+]实施例f11-[4-(吡啶-3-基甲氧基)苯基]-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺.
在N2中，滴加DIAD(偶氮二羧酸二异丙基)(66mg，0.33mmol，64μL)，以处理1-(4-羟基苯基)-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺(75mg，0.22mmol)、PS-三苯膦树脂(327mg，0.33mmol)和3-吡啶甲醇(35mg，32μL，0.33mmol)在无水DMF(或THF)(2mL)中的混合物。在氮气中，于40℃加热混合物并剧烈搅拌18h，此后将其真空浓缩，通过反相制备性HPLC纯化残余物，得到标题化合物，为不透明的玻璃状固体。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.74(dd，J＝2.4，0.4Hz，1H)，8.67-8.62(m，2H)，8.53(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，8.37(d，J＝1.2Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.92(dd，J＝8.8，1.6Hz，1H)，7.84(ddd，J＝8.0，2.4，1.6Hz，1H)，7.77(ddd，J＝8.4，1.6，1.6Hz，1H)，7.59(dd，J＝8.4，0.4Hz，1H)，7.45-7.35(m，4H)，7.32-7.26(m，2H)，7.20-7.13(m，2H)，5.18(s，2H)，4.74(d，J＝6.0Hz，2H)；MS(ES+)m/z 436(100)[MH+]，437(30)[MH+2].
根据前述步骤制备下列化合物，分别用1-(4-羟基苯基)-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺和3-吡啶甲醇代替被适当取代的苯酚和伯醇。
实施例F21-[3-(1，1′-联苯基-2-基甲氧基)苯基]-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺.MS(ES+)m/z 511[MH+]实施例F31-{3-[(3，4-二甲氧基苄基)氧]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺.MS(ES+)m/z 495[MH+]实施例F41-[3-(环丁基甲氧基)苯基]-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺.MS(ES+)m/z 413[MH+]实施例F51-{3-[(4-甲氧基苄基)氧]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺.MS(ES+)m/z 465[MH+]实施例F61-{3-[(2-甲氧基苄基)氧]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺.MS(ES+)m/z 465[MH+]实施例F71-{3-[(4-苄氧基-3-甲氧基苄基)氧]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺.MS(ES+)m/z 571[MH+]
实施例F81-{3-[(4-{叔丁基}苄基)氧]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺.MS(ES+)m/z 491[MH+]实施例F91-{3-[(4-苯基丁基)氧]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺.MS(ES+)m/z 477[MH+]实施例F101-[3-(吡啶-4-基甲氧基)苯基]-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺.MS(ES+)m/z 436[MH+]实施例F111-[3-(3-吡啶-4-基丙氧基)苯基]-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺.MS(ES+)m/z 464[MH+]实施例F121-[3-(吡啶-3-基甲氧基)苯基]-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺.MS(ES+)m/z 436[MH+]实施例F131-[4-(吡啶-4-基甲氧基)苯基]-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺.MS(ES+)m/z 436[MH+]实施例F141-[4-(3-吡啶-4-基丙氧基)苯基]-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并眯唑-5-羧酰胺.MS(ES+)m/z 464[MH+]实施例F151-{4-[2-(4-甲基噻唑-5-基)乙氧基]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺.MS(ES+)m/z 470[MH+]实施例F161-[3-(呋喃-3-基甲基)氧)苯基]-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺.MS(ES+)m/z 425[MH+]实施例F17N-吡啶-3-基甲基-1-{4-[(2-噻吩-2-基乙基)氧]苯基}-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺.MS(ES+)m/z 455[MH+]实施例F18N-吡啶-3-基甲基-1-{3-[(2-噻吩-2-基乙基)氧]苯基}-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺.MS(ES+)m/z 455[MH+]实施例F19N-吡啶-3-基甲基-1-{4-[(2-噻吩-3-基乙基)氧]苯基}-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺.MS(ES+)m/z 455[MH+]实施例F201-(3-{[1-(4-氯苯基)环丙基]甲氧基}苯基)-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺.MS(ES+)m/z 509[Cl35MH+]，511[Cl37MH+]实施例F211-(4-{[1-(4-氯苯基)环丙基]甲氧基}苯基)-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺.MS(ES+)m/z 509[Cl35MH+]，511[Cl37MH+]实施例F22N-吡啶-3-基甲基-1-{3-[(2-噻吩-3-基乙基)氧]苯基}-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺.MS(ES+)m/z 455[MH+]
实施例G1N-(2-吗啉-4-基乙基)-1-(4-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧}苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺.MS(ES+)m/z 541[MH+]a)用12M HCl(15mL，177mmol)处理1-(4-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(4.5g，17.7mmol)的0.02M甲醇溶液(methanolic solution)，将所得混合物回流加热(90℃)2d。在反应结束后，将混合物真空浓缩，得到1-(4-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯，可直接使用，无需进一步纯化。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.89(s，3H)，7.01(d，2H，J＝8.8Hz)，7.47(d，2H，J＝8.8Hz)，7.59(d，1H，J＝8.4Hz)，7.94(dd，1H，J＝8.4Hz，1.2Hz)，8.34(d，1H，J＝1.2Hz)，8.34(s，1H)，10.02(s，1H)；MS(ES+)m/z 269(MH+).
b)将1-(4-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(3.0g，9.8mmol)与KOtBu(2.2g，19.6mmol)的0.2M DMF溶液在室温下搅拌20min，然后用NaI(9.8mmol，1.47g)和对(三氟甲氧基)苄基溴(1.88mL，11.2mmol)处理。将混合物在60℃加热24h，然后将混合物真空浓缩，通过色谱法纯化残余物，在硅胶上用1∶1 EtOAc∶己烷洗脱，得到1-(4-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧}苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.89(s，3H)，5.26(s，2H)，7.26-7.29(m，2H)，7.43(d，2H，J＝7.6Hz)，7.61-7.65(m，5H)，7.86(dd，1H，J＝8.8Hz，1.6Hz)，8.35(d，1H，J＝1.2Hz)，8.65(s，1H)；MS(ES+)m/z 443(MH+).
c)将1-(4-([4-(三氟甲氧基)苄基]氧}苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(3.7g，8.4mmol)的0.5M THF溶液用10M NaOH(8.4mL，84mmol)和足够的甲醇处理，以使混合物均匀。然后将反应混合物在70℃加热24h，此后将其真空浓缩，在水中处理，用2M HCl(aq)酸化至pH 4。过滤所得沉淀物，用水洗涤，得到1-(4-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧}苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ5.26(s，2H)，7.26-7.29(m，2H)，7.43(d，2H，J＝8.0Hz)，7.58(d，1H，J＝8.0Hz)，7.63-7.66(m，4H)，7.94(dd，1H，J＝8.8Hz，1.6Hz)，8.33(d，1H，J＝0.8Hz)，8.62(s，1H)；MS(ES+)m/z 429(MH+).
d)将1-(4-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧}苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(100mg，0.23mmol)和CDI(76mg，0.46mmol)的0.3M THF溶液在60℃搅拌4h，此后用伯胺或仲胺(0.35mmol)处理混合物，继续加热另外的16h。然后，将混合物真空浓缩，通过色谱法在硅胶上纯化所得残余物。重结晶所得的洗脱产物。
根据上面关于实施例G1所述的步骤，利用合适的烷基卤和胺制备下列化合物。
实施例G2N-(3-二甲基氨基丙基)-1-(4-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧}苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺.MS(ES+)m/z 513[MH+]实施例G3N-(2-二甲基氨基乙基)-1-(4-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧}苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺.MS(ES+)m/z 499[MH+]实施例G4N-(3-甲氧基丙基)-1-(4-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧}苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺.MS(ES+)m/z 500[MH+]实施例G5N-(2-甲氧基乙基)-1-(4-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧}苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺.MS(ES+)m/z 486[MH+]实施例G6N-(2-哌啶-1-基乙基)-1-(4-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧}苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺.MS(ES+)m/z 539[MH+]
实施例G72-(4-{[1-(4-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧}苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]羰基}哌嗪-1-基)乙醇.MS(ES+)m/z 541[MH+]实施例G8N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1-(4-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧}苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺.MS(ES+)m/z 568[MH+]实施例G9N-(3-吗啉-4-基丙基)-1-(4-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧}苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺.MS(ES+)m/z 555[MH+]实施例G101-{4-[2-(4-氟苯氧基)乙氧基]苯基}-N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺.MS(ES+)m/z 532[MH+]实施例G111-{4-[2-(4-氟苯氧基)乙氧基]苯基}-N-(2-吗啉-4-基乙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺.MS(ES+)m/z 505[MH+]实施例G121-{4-[2-(4-氟苯氧基)乙氧基]苯基}-N-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]-1H-苯并眯唑-5-羧酰胺.MS(ES+)m/z 463[MH+]实施例G131-{4-[2-(4-氟苯氧基)乙氧基]苯基}-N-[3-(N，N-二甲基氨基)丙基]-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺.MS(ES+)m/z 477[MH+]实施例G14
1-{4-[2-(4-氟苯氧基)乙氧基]苯基}-N-(3-甲氧基丙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺.MS(ES+)m/z 464[MH+]实施例G151-{4-[2-(4-氟苯氧基)乙氧基]苯基}-N-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺.MS(ES+)m/z 450[MH+]实施例G162-{1-[(1-{4-[2-(4-氟苯氧基)乙氧基]苯基}-1H-苯并咪唑-5-基)羰基]哌啶-4-基}乙醇.MS(ES+)m/z 504[MH+]实施例G171-{4-[2-(4-氟苯氧基)乙氧基]苯基}-N-(2-哌啶-1-基乙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺.MS(ES+)m/z 503[MH+]实施例G181-{4-[2-(4-氟苯氧基)乙氧基]苯基}-N-(3-吗啉-4-基丙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺.MS(ES+)m/z 519[MH+]实施例G191-{4-[2-(4-氟苯氧基)乙氧基]苯基}-N-乙基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺.MS(ES+)m/z 420[MH+]实施例G202-{1-[(1-{4-[2-(4-氟苯氧基)乙氧基]苯基}-1H-苯并咪唑-5-基)羰基]哌嗪-4-基}乙醇.MS(ES+)m/z 505[MH+]实施例G21N-[(1-氧化吡啶-3-基)甲基]-1-(4-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧}苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺.
将N-吡啶-3-基甲基-1-(4-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧}苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺(实施例35，31mg，0.060mmol)溶于DCM(3mL)，用间氯过苯甲酸(18mg，0.72mmol)处理，将混合物在室温下搅拌4h。然后将混合物真空浓缩，通过制备性HPLC纯化粗产物，得到标题化合物。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ4.63(s，2H)，5.21(s，2H)，7.24(d，2H，J＝9.2Hz)，7.31(d，2H，J＝8.4Hz)，7.51-7.60(m，6H)，7.66(d，1H，J＝8.0Hz)，7.90(dd，1H，J＝8.8，1.6Hz)，8.25(d，1H，J＝6.0Hz)，8.31(s，1H)，8.38(s，1H)，8.46(s，1H).MS(ES+)；m/z 535(100)[MH+]，536(25)[MH+2].
实施例G22N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1-(4-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧}苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺将1-(4-{[4-(三氟甲基)苄基]氧}苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(25mg，0.058mmol)、PS-TFP(37mg，0.053mmol)、和DMAP(4mg，0.032mmol)添加到24mL闪烁管。添加CH2Cl2(1mL)和DMF(0.25mL)，将管摇动5min。然后添加DIC(33mg，0.263mmol)，将管摇动3h。过滤树脂，并用DMF(3×1mL)、CH2Cl2(3×1mL)、DMF(3×1mL)、和THF(3×1mL)洗涤。将树脂重新悬浮在DMF(1mL)中，然后添加DIEA(10μL，0.058mmol)和2-吡咯烷-1-基乙胺(7mg，0.058mmol)。在摇动48h后，过滤反应物，用CH2Cl2洗涤树脂。真空浓缩滤液。使用Waters质量控制(mass-directed)HPLC纯化系统来纯化所得白色粗固体，得到N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1-(4-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧}苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺，为灰白色固体。MS(ES+)m/z 526(100)[MH+].
实施例G23N-异丙基-1-(4-{[4-(二氟甲氧基)苄基]氧}苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；MS(ES+)m/z 452[MH+].
实施例G24
N-(1-四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1-(4-{[4-(二氟甲氧基)苄基]氧}苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；MS(ES+)m/z 508[MH+].
实施例G25N-异丙基-1-(4-{[4-(三氟甲基)苄基]氧}苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；MS(ES+)m/z 454[MH+].
实施例G26N-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-{4-[2-(4-氟苯氧基)乙氧基]苯基}-1H-苯并眯唑-5-羧酰胺；MS(ES+)m/z 477[MH+].
实施例G27(4-{[1-([2-(4-氟苯氧基)乙氧基]苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]羰基}哌嗪-1-基)乙醇；MS(ES+)m/z 505.1[MH+].
实施例G28N-乙基-1-{4-[2-(4-氟苯氧基)乙氧基]苯基}-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；MS(ES+)m/z 420[MH+].
实施例G29N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1-(4-{[4-(三氟甲基)苄基]氧}苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；MS(ES+)m/z 509[MH+].
实施例G30N-(2-羟基乙基)-1-(4-{[4-(三氟甲基)苄基]氧}苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；MS(ES+)m/z 456[MH+].
实施例G31N-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧}苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；MS(ES+)m/z 499[MH+].
实施例G321-{4-[3-(4-氟苯氧基)丙氧基]苯基}-N-(3-甲氧基丙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；MS(ES+)m/z 478[MH+].
实施例G331-{4-[3-(4-氟苯氧基)丙氧基]苯基}-N-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；MS(ES+)m/z 464[MH+].
实施例G341-{4-[3-(4-氟苯氧基)丙氧基]苯基}-N-(3-吗啉4-基丙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；MS(ES+)m/z 533[MH+].
实施例G351-{4-[3-(4-氟苯氧基)丙氧基]苯基}-N-(2-吗啉-4-基乙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；MS(ES+)m/z 519[MH+].
实施例G36N-[2-(二甲基氨基)乙基]-1-{4-[3-(4-氟苯氧基)丙氧基]苯基}-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；MS(ES+)m/z 477[MH+].
实施例G37N-(2-甲氧基乙基)-1-(3-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧}苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；MS(ES+)m/z 486[MH+].
实施例G38N-[2-(二甲基氨基)乙基]-1-(3-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧}苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；MS(ES+)m/z 499[MH+].
实施例G39
N-(2-吗啉-4-基乙基)-1-(3-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧}苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；MS(ES+)m/z 541[MH+].
实施例G40N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1-(3-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧}苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；MS(ES+)m/z 568[MH+].
实施例G41N-甲基-1-(3-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧}苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；MS(ES+)m/z 442[MH+].1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.82(d，J＝4.5Hz，3H)，5.28(s，2H)，7.17(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，7.29(d，J＝7.8Hz，1H)，7.37(t，J＝2.2Hz，1H)，7.43(s，1H)，7.45(s，1H)，7.60(m，4H)，7.85(dd，J＝8.6，1.5Hz，1H)，8.29(d，J＝1.4Hz，1H)，8.51(brs，1H)，8.67(s，1H).
实施例G42N-(1-四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1-(4-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧}苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；MS(ES+)m/z 526[MH+].
实施例G43N-[2-(1H-咪唑-2-基)乙基]-1-(4-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧}苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；MS(ES+)m/z 522[MH+].
实施例G44N-(2-羟基乙基)-1-(4-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧}苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；MS(ES+)m/z 472[MH+].
实施例G45N-(3-羟基丙基)-1-(4-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧}苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；MS(ES+)m/z 486[MH+].
实施例G461-{4-[3-(4-氟苯氧基)丙氧基]苯基}-N-(2-羟基乙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；MS(ES+)m/z 450[MH+].
实施例G471-{4-[3-(4-氟苯氧基)丙氧基]苯基}-N-(2-哌啶-1-基乙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；MS(ES+)m/z 517[MH+].
实施例G48N-(3-吗啉-4-基丙基)-1-(3-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧}苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；MS(ES+)m/z 555[MH+].
实施例G49N-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(3-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧}苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；MS(ES+)m/z 513[MH+].
实施例G50N-(3-甲氧基丙基)-1-(3-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧}苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；MS(ES+)m/z 500[MH+].
实施例G515-(吗啉-4-基羰基)-1-(3-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧}苯基)-1H-苯并咪唑；MS(ES+)m/z 498[MH+].
实施例G52(4-{[1-(3-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧}苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]羰基}哌嗪-1-基)乙醇；MS(ES+)m/z 541[MH+].
实施例G53
(1-{[1-(3-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧}苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]羰基}哌啶-4-基)乙醇；MS(ES+)m/z 540[MH+].
实施例G54N-(2-哌啶-1-基乙基)-1-(3-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧}苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；MS(ES+)m/z 539[MH+].
实施例G555-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基羰基]-1-[3-(4-三氟甲氧基-苄氧基)-苯基]-1H-苯并咪唑；MS(ES+)m/z 555[MH+].
实施例G56N-乙基-1-(3-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧}苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；MS(ES+)m/z 456[MH+].
实施例G571-{3-[3-(4-氟苯氧基)丙氧基]苯基}-N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；MS(ES+)m/z 532[MH+].
实施例G581-{3-[3-(4-氟苯氧基)丙氧基]苯基}-N-(3-吗啉-4基-丙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；MS(ES+)m/z 519[MH+].
实施例G59N-[2-(二甲基氨基)乙基]-1-{3-[2-(4-氟苯氧基)乙氧基]苯基}-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；MS(ES+)m/z 463[MH+].
实施例G60N-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-{3-[2-(4-氟苯氧基)乙氧基]苯基}-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；MS(ES+)m/z 477[MH+].
实施例G611-{3-[2-(4-氟苯氧基)乙氧基]苯基}-N-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；MS(ES+)m/z 450[MH+].
实施例G621-{3-[2-(4-氟苯氧基)乙氧基]苯基}-N-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；MS(ES+)m/z 476[MH+].
实施例G631-{3-[2-(4-氟苯氧基)乙氧基]苯基}-N-(1-四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；MS(ES+)m/z 490[MH+].
实施例G64N-四氢-2H-吡喃-4-基-1-(4-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧}苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；MS(ES+)m/z 513[MH+].
实施例G65N-环丁基-1-(4-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧}苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；MS(ES+)m/z 482[MH+].
实施例G66N-异丙基-1-[4-({4-[(三氟甲基)硫代]苄基}氧)苯基]-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；MS(ES+)m/z 486(100)[MH+].
实施例G67N-(2-吗啉-4-基乙基)-1-[4-({4-[(三氟甲基)硫代]苄基}氧)苯基]-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；MS(ES+)m/z 558(100)[MH+].
实施例G68
N-甲基-1-[4-({4-[(三氟甲基)硫代]苄基}氧)苯基]-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；MS(ES+)m/z 458(100)[MH+].
实施例G69N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1-[4-({4-[(三氟甲基)硫代]苄基}氧)苯基]-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；MS(ES+)m/z 542(100)[MH+].
实施例G70N-(2-羟基乙基)-1-[4-({4-[(三氟甲基)硫代]苄基}氧)苯基]-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；MS(ES+)m/z 488(100)[MH+].
实施例G71N-(1-四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1-[4-({4-[(三氟甲基)硫代]苄基}氧)苯基]-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；MS(ES+)m/z 528(100)[MH+].
实施例G72N-(2-甲氧基乙基)-1-(4-{[4-(三氟甲基)苄基]氧}苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；MS(ES+)m/z 470[MH+].
实施例G731-(4-{[4-(三氟甲基)苄基]氧}苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；MS(ES+)m/z 412[MH+].
实施例G74N-甲基-1-(4-{[4-(三氟甲基)苄基]氧}苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；MS(ES+)m/z 426[MH+].
实施例G75N-(2-吗啉-4-基乙基)-1-(4-{[4-(三氟甲基)苄基]氧}苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；MS(ES+)m/z 525[MH+].
实施例G76N-(1-四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1-(4-{[4-(三氟甲基)苄基]氧}苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；MS(ES+)m/z 510[MH+].
实施例G77N-乙基-1-[4-({4-[(三氟甲基)硫代]苄基}氧)苯基]-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；MS(ES+)m/z 559(100)[MH+].
实施例G781-[4-({4-[(三氟甲基)硫代]苄基}氧)苯基]-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；MS(ES+)m/z 444(100)[MH+].
实施例G791-(4-{[4-(二氟甲氧基)苄基]氧}苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；MS(ES+)m/z 410[MH+].
实施例G80N-甲基-1-(4-{[4-(二氟甲氧基)苄基]氧}苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；MS(ES+)m/z 424[MH+].
实施例G81N-(2-吗啉-4-基乙基)-1-(4-{[4-(二氟甲氧基)苄基]氧}苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；MS(ES+)m/z 523[MH+].
实施例G82N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1-(4-{[4-(二氟甲氧基)苄基]氧}苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；MS(ES+)m/z 507[MH+].
实施例G83
N-(2-甲氧基乙基)-1-(4-{[4-(二氟甲氧基)苄基]氧}苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；MS(ES+)m/z 468[MH+].
实施例H1和H2N-吡啶-3-基甲基-1-{4-[3-(吡啶-2-基氧)丙氧基]苯基}-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺和1-{4-[3-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)丙氧基]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺在N2中，将1-[4-(3-氯丙氧基)苯基]-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺(185mg，0.44mmol)、2-吡啶酚(42mg，0.44mmol)、碳酸铯(156mg，0.48mmol)和碘化钠(72mg，0.48mmol)溶于DMF(4mL)中，将混合物在80℃加热16h。然后将反应混合物真空浓缩，并通过反相制备性HPLC纯化，得到分离物N-吡啶-3-基甲基-1-{4-[3-(吡啶-2-基氧)丙氧基]苯基}-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；MS(ES+)m/z 480[MH+]和1-{4-[3-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)丙氧基]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；MS(ES+)m/z 480[MH+]根据上面关于实施例H1和H2所述的步骤，利用合适的烷基卤和吡啶酚分别代替1-[4-(3-氯丙氧基)苯基]-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺和2-吡啶酚，以制备下列实施例。
实施例H3N-吡啶-3-基甲基-1-{3-[3-(吡啶-2-基氧)丙氧基]苯基}-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺.MS(ES+)m/z 480[MH+]实施例H4和H5N-吡啶-3-基甲基-1-{4-[2-(吡啶-2-基氧)乙氧基]苯基}-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺.MS(ES+)m/z 466[MH+]；和1-{4-[2-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙氧基]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺.MS(ES+)m/z 466[MH+]
实施例H6N-吡啶-3-基甲基-1-{4-[2-(吡啶-3-基氧)乙氧基]苯基}-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺.MS(ES+)m/z 466[MH+]实施例H7N-吡啶-3-基甲基-1-{3-[3-(吡啶-3-基氧)丙氧基]苯基}-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺.MS(ES+)m/z 480[MH+]实施例H81-{4-[2-(4-氧代吡啶-1(4H)-基)乙氧基]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺.MS(ES+)m/z 466[MH+]实施例H91-(4-{2-[2-氧代-5-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基]乙氧基}苯基)-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺.MS(ES+)m/z 534[MH+]实施例H10和H11N-吡啶-3-基甲基-1-{4-[2-(5-氯吡啶-2-基氧)乙氧基]苯基}-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；MS(ES+)m/z 500[MH+]；和1-{4-[2-(5-氯-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙氧基]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺.MS(ES+)m/z 500[MH+]实施例H125-(2-{4-[5-(吡啶-3-基甲基氨基羰基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯氧基}乙氧基)烟酸将氢氧化钠(0.107mmol，43μL，100mg/mL)水溶液添加到5-(2-{4-[5-(吡啶-3-基甲基氨基羰基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯氧基}乙氧基)烟酸甲酯(根据上述步骤，利用5-羟基烟酸甲酯代替3-羟基吡啶而制得，37mg，0.07mmol)的甲醇溶液中，将混合物回流加热18h。然后将混合物真空浓缩，通过制备性HPLC纯化，得到标题化合物。1H NMR(d6-DMSO，400MHz)δ9.15(t，J＝6.0Hz，1H)，8.64(s，1H)，8.60-8.50(m，2H)，8.40-8.39(m，2H)，8.38(d，J＝1.6Hz，1H)，8.35(s，1H)，7.87(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.73(d，J＝7.6Hz，1H)，7.59(dd，J＝12.4，8.8Hz，3H)，7.35(dd，J＝7.6，5.2Hz，1H)，7.23(d，J＝8.8Hz，2H)，4.51(d，J＝6.0Hz，2H)，4.50-4.4(m，4H)；MS(ES+)m/z 510[MH+]，511[MH+2].
实施例H13N-吡啶-3-基甲基-1-{4-[2-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基氧)乙氧基]苯基}-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；MS(ES+)m/z 568[MH+]，570[MH+2]。在上述测定中，该组合物显示的结果大于10μM。
实施例I11-{3-[(4-氯苄基)氨基]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺a)在N2中，将4-氟-3-硝基苯甲酸(5)(10.2g，54.9mmol)、N-(3-氨基苯基)乙酰胺(9.21g，66.6mmol)和Et3N(1.4mL，10.1mmol)在无水EtOH(160mL)中的混合物回流加热过夜。然后将反应混合物冷却，过滤，过滤收集橙色固体。然后用2M HCl(aq)洗涤，真空干燥，得到4-{[3-(乙酰基氨基)苯基]氨基}-3-硝基苯甲酸。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.03(s，3H)，7.02(d，J＝7.9Hz，1H)，7.13(d，J＝9.0Hz，1H)，7.37(t，J＝8.0Hz，1H)，7.42(d，J＝8.0Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.93(dd，J＝9.0，1.9Hz，1H)，8.62(s，1H)，9.76(s，1H)，10.08(s，1H)，13.02(br，1H)；MS(ES+)m/z 316[MH+]b)在N2中，将4-{[3-(乙酰基氨基)苯基]氨基}-3-硝基苯甲酸(1.27g，4.04mmol)、Fe(1.77g，31.6mmo1，粉末)在HCO2H(30mL)和HC(OMe)3(20mL)中的悬浮液在室温下搅拌18h。然后，通过塞里塑料(Celite)过滤反应混合物，用EtOH洗涤滤饼，真空浓缩滤液。通过柱色谱法纯化所得粗物质，在硅胶上用10％MeOH的DCM溶液洗脱，得到1-[3-(乙酰基氨基)苯基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.07(s，3H)，7.36(d，J＝8.4Hz，1H)，7.56(t，J＝8.0Hz，1H)，7.63(d，J＝8.4Hz，1H)，7.69(d，J＝8.8Hz，1H)，7.96(d，J＝8.8Hz，1H)，8.02(s，1H)，8.34(s，1H)，8.71(s，1H)，10.3(s，1H)；MS(ES+)m/z296[MH+]c)在室温下，将DIPEA(0.75mL，4.31mmol)添加到1-[3-(乙酰基氨基)苯基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸(0.83g，2.8mmol)、EDC(0.81g，4.22mmol)、HOBt(0.57g，4.22mmol)在无水DMA(10mL)的混合物中。将反应混合物搅拌30min，然后滴加3-氨基甲基吡啶(0.57mL，5.62mmol)。在另外搅拌25h后，真空除去溶剂，通过柱色谱法纯化粗物质，在硅胶上用5-15％MeOH的DCM溶液洗脱。通过在丙酮中重结晶来进-步纯化产物，得到1-[3-(乙酰基氨基)苯基]-N-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.09(3H，s)，4.54(d，J＝6.0Hz，2H)，7.35-7.4(m，2H)，7.56(t，J＝8.0Hz，1H)，7.62(d，J＝7.6Hz，1H)，7.70(d，J＝8.4Hz，1H)，7.76(d，J＝8.4Hz，1H)，7.92(dd，J＝8.4Hz，1.2Hz，1H)，8.04(t，J＝2.0Hz，1H)，8.38(d，J＝1.2Hz，1H)，8.46(dd，J＝4.8Hz，1.6Hz，1H)，8.58(1H，J＝1.6Hz，1H)，8.68(s，1H)，9.21(t，J＝5.6Hz，1H)，10.33(s，1H)；MS(ES+)m/z 386[MH+]d)将1-[3-(乙酰基氨基)苯基]-N-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺(0.47g)在2M HCl(aq)(5mL)中的溶液回流加热，直至通过LC-MS判断原材料被全部消耗(约40min)。真空浓缩粗反应混合物，真空干燥残余物，得到1-(3-氨基苯基)-N-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺，其可直接使用，无需进-步纯化。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.5-5.5(br)，4.72(d，J＝5.2Hz，2H)，7.24(d，J＝7.6Hz，1H)，7.39(d，J＝7.6Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.56(t，J＝8.4Hz，1H)，7.82(d，J＝8.4Hz，1H)，8.10-8.50(m，2H)，8.47(s，1H)，8.59(d，J＝8.0Hz，1H)，8.85(1H，J＝5.6Hz，1H)，8.96(s，1H)，9.25(s，1H)，9.64(t，J＝5.6Hz，1H).MS(ES+)m/z 344[MH+]e)将1-(3-氨基苯基)-N-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺(1.0eq)和4-氯苯甲醛(1.0eq)在MeOH∶HOAc(10∶1v/v，0.017M)中的混合物在室温下搅拌15min，然后添加(聚苯乙烯基甲基)三甲基铵氰基硼氢化物(3.5-5.0mmol/g，2.5eq)。在室温下，将反应混合物在加盖的管中摇动过夜，然后通过棉绒塞过滤。用MeOH洗涤树脂，将合并的滤液和MeOH洗涤液减压浓缩，通过硅胶色谱法纯化，用5％MeOH的DCM溶液洗脱，得到1-{3-[(4-氯苄基)氨基]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺。1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ4.38(s，2H)，4.89(s，2H)，6.68(s，1H)，6.76(dd，J＝2.0Hz，7.0Hz，2H)，7.20-7.45(m，7H)，7.81(dd，J＝8.4Hz，1.6Hz，1H)，7.89(d，J＝6.0Hz，1H)，8.26(d，J＝1.2Hz，1H)，8.42(s，1H)，8.45(d，J＝4Hz，1H)，8.60(s，1H).MS(ES+)m/z 469[MH+]根据上面关于实施例I1所述的步骤，利用合适的醛代替4-氯苯甲醛，以制备下列化合物。
实施例I21-{3-[(4-溴苄基)氨基]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺.MS(ES+)m/z 513[MH+]实施例I31-{3-[(3-甲氧基苄基)氨基]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺.MS(ES+)m/z 464[MH+]实施例I41-{3-[(吡啶-4-基甲基)氨基]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺.MS(ES+)m/z 435[MH+]
实施例I51-{3-[(吡啶-3-基甲基)氨基]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺.
在N2中，将1-(3-氨基苯基)-N-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺(在合成实施例I1用的方法的步骤(a)-(d)中制得，70.2mg，0.205mmol)和烟醛(nicotinaldehyde)(20μL，0.21mmol)在DCM(1mL)中的溶液用TFA(1mL)处理，在5min后，回流加热2h。然后将冷却的反应混合物用Et3SiH(70μL，0.44mmol)处理，将混合物重新回流加热19h。然后通过真空浓缩除去溶剂和过量的试剂，通过柱色谱法纯化粗残余物，在硅胶上用0.7-15％MeOH/DCM洗脱，得到标题化合物；MS(ES+)m/z 435[MH+]实施例M11-{4-[2-(吡嗪-2-基氧)乙氧基]苯基}-N-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺 a)将1-(3-羟基苯基)-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺(实施例B25，2g，5.81mmol)、碳酸钾(4.41g，31.94mmol)和碘化钠(1.92g，12.77mmol)溶于DMF(100mL)。在N2气氛中，滴加2-溴乙醇(3.63g，17.42mmol)，并将反应物在80℃加热16h。真空浓缩反应混合物，通过硅胶色谱法(1∶1乙酸乙酯/己烷对1∶9甲醇/乙酸乙酯)纯化粗反应混合物，得到1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-N—(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺和1-{4-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺二烷基化副产物的混合物，为粘性棕色固体。将混合物传送至下一步，无需进一步纯化。MS(ES+)m/z 389.27(100)[MH+].
b)在N2气氛中，将1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-N-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺(100mg，0.26mmol)和氢化钠(6mg，0.26mmol)溶于无水DMF(2mL)中。将反应混合物加热至60℃，直至不再放出氢气。然后滴加2-氯吡嗪(35mg，0.31mmol，28μL)，将反应物加热至100℃。在18h后，真空浓缩反应混合物，通过质量控制纯化法来纯化，得到1-{4-[2-(吡嗪-2-基氧)乙氧基]苯基}-N-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺(OSIP484814AA)，为白色粉末。1H NMR(d6-DMSO，400MHz)δ9.17(brt，J＝6.0Hz，1H)，8.60(s，1H)，8.58(d，J＝1.6Hz，1H)，8.47(dd，J＝5.2，1.2Hz，1H)，8.40(d，J＝0.8Hz，1H)，8.37(d，J＝1.2Hz，1H)，8.26(s，2H)，7.90(dd，J＝8.6，1.8Hz，1H)，7.76(ddd，J＝8.2，1.8Hz，1H)，7.65-7.55(m，3H)，7.37(ddd，J＝8.0，4.8，0.8Hz，1H)，7.24(ddd，J＝9.2，2.2，2.2Hz，2H)，4.69(m，2H)，4.54(d，J＝4.4Hz，2H)，4.47(m，2H).MS(ES+)m/z 467(100)[MH+].
根据上面关于实施例M1所述的步骤，利用2-氯嘧啶代替2-氯吡嗪，以制备下列化合物.
实施例M21-{4-[2-(嘧啶-2-基氧)乙氧基]苯基}-N-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；MS(ES+)m/z 467[MH+].
实施例N1N-甲基-1-{4-[2-(吡啶-2-基氧)乙氧基]苯基}-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺
a)在N2气氛中，将乙二醇(30.1g，484mmol)、2-氯吡啶(10.0g，88mmol)、粉状氢氧化钾(9.9g，176.13mmol)、和18-冠-6醚(9.3g，35mmol)溶于无水甲苯(500mL)中。剧烈搅拌反应混合物，并回流加热。48h后，反应达到50％转化率。真空浓缩反应混合物至约100mL体积，然后用水(100mL)稀释。在搅拌0.5h后，分离有机层，用CH2Cl2萃取水层。合并有机萃取物，用无水Na2SO4干燥，真空浓缩。通过Jones柱色谱法(100％己烷对50％乙酸乙酯/己烷)纯化粗产物，得到2-(吡啶-2-基氧)乙醇，为暗棕色油，包含15％w/w的18-冠-6醚。1H NMR(d6-DMSO，400MHz)δ8.14(ddd，J＝5.0，2.0，1.2Hz，1H)，7.68(ddd，J＝9.4，7.2，2.4Hz，1H)，6.95(ddd，J＝8.0，4.8，1.2Hz，1H)，6.80(ddd，J＝8.4，1.0，1.0Hz，1H)，4.83(t，J＝5.6Hz，1H)，4.26(t，J＝5.2Hz，2H)，3.70(dt，J＝10.4，5.2Hz，2H).
b)在N2气氛中，向氢化钠(21.6mg，0.90mmol)的无水DMF(0.5mL)悬浮液中滴加2-(吡啶-2-基氧)-乙醇(100mg，0.72mmol)的DMF(1.5mL)溶液。一旦不再放出氢气，向黄色悬浮液中滴加4-硝基氟苯(102mg，0.72mmol，76μL)。将所得红橙色溶液在室温下搅拌18h。结束后，添加蒸馏水(2mL)，过滤嫩黄色固体沉淀物，用蒸馏水洗涤，真空干燥，得到2-[2-(4-硝基苯氧基)乙氧基]吡啶，为浅黄色固体。1H NMR(d6-DMSO，400MHz)δ8.21(ddd，J＝5.6，3.6，3.6Hz，2H)，7.72(ddd，J＝9.2，7.2，2.0Hz，1H)，7.21(ddd，J＝5.6，3.6，3.6Hz，1H)，7.01(ddd，J＝7.0，4.8，0.8Hz，1H)，6.86(ddd，J＝8.4，0.8，0.8Hz，1H)，4.62(m，2H)，4.49(m，2H).MS(ES+)m/z 261[MH+].
c)在氮气中，将2-[2-(4-硝基苯氧基)乙氧基]吡啶(100mg，0.38mmol)和二水合氯化锡(II)(433mg，1.92mmol)溶于乙醇(1.5mL)中，并回流18h。用3M氢氧化钠水溶液将反应混合物碱化至pH12。将反应混合物搅拌1h，然后通过塞里塑料过滤。将反应混合物真空浓缩，分离出水层，并用CH2Cl2(5x)萃取该水层。将合并的有机萃取物真空浓缩，得到4-[2-(吡啶-2-基氧)乙氧基]苯胺，为红紫色玻璃状固体。1H NMR(d6-DMSO，400MHz)δ8.16(ddd，J＝5.2，2.0，0.8Hz，1H)，7.71(ddd，J＝9.2，7.2，2.0Hz，1H)，6.99(ddd，J＝7.2，5.2，1.0Hz，1H)，6.85(ddd，J＝8.4，0.8，0.8Hz，1H)，6.68(ddd，J＝5.6，3.6，3.6Hz，2H)，6.50(ddd，J＝5.6，3.6，3.6Hz，2H)，4.62(brs，2H)，4.50(m，2H)，4.15(m，2H).
d)在氮气中，将4-[2-(吡啶-2-基氧)乙氧基]苯胺(4.50g，19.50mmol)和4-氟-3-硝基苯甲酸(3.60g，19.50mmol)溶于乙醇(100mL)中，并回流18h。过滤反应混合物，用冷乙醇(x2)洗涤，得到3-硝基-4-({4-[2-(吡啶-2-基氧)乙氧基]苯基}氨基)苯甲酸，为红橙色固体。1H NMR(d6-DMSO，400MHz)δ9.77(brs，1H)，8.64(d，J＝2.4Hz，1H)，8.18(ddd，J＝5.2，2.0，0.8Hz，1H)，7.88(dd，J＝9.6，2.0Hz，1H)，7.73(ddd，J＝8.8，6.8，2.0Hz，1H)，7.29(ddd，J＝6.4，3.2，3.2Hz，1H)，7.08(ddd，J＝5.6，3.2，3.2Hz，1H)，7.01(ddd，J＝7.4，5.2，1.2Hz，1H)，6.97(d，J＝9.2Hz，1H)，6.87(ddd，J＝8.4，0.8，0.8Hz，1H)，4.60(m，2H)，4.37(m，2H)，4.15(m，2H).MS(ES+)m/z 396.45(100)[MH+].
e)将3-硝基-4-({4-[2-(吡啶-2-基氧)乙氧基]苯基}氨基)苯甲酸(6.00g，15.20mmol)、铁粉(8.49g，152.00mmol)和甲酸(68mL)溶于无水原甲酸三甲酯(175mL)中。在室温下搅拌反应物。18h后，用CH2Cl2稀释反应混合物，通过塞里塑料过滤，得到鲜橙色固体。从甲醇中重结晶粗混合物，得到1-{4-[2-(吡啶-2-基氧)乙氧基]苯基}-1H-苯并咪唑-5-羧酸，为黄褐色粉末。1H NMR(d6-DMSO，400MHz)δ8.61(d，J＝2.4Hz，1H)，8.32(d，J＝1.6Hz，1H)，8.19(ddd，J＝5.2，1.6，0.8Hz，1H)，7.93(dd，J＝8.8，1.6Hz，1H)，7.73(ddd，J＝8.8，6.8，1.8，Hz，1H)，7.61(ddd，J＝4.8，2.8，2.8Hz，2H)，7.58(s，1H)，7.24(ddd，J＝5.2，3.2，3.2Hz，2H)，7.01(ddd，J＝6.8，5.2，1.2Hz，1H)，6.88(dd，J＝8.4，.4.0Hz，1H)，4.64(t，J＝4.2Hz，2H)，4.43(t，J＝4.6Hz，2H).MS(ES+)m/z 376.47(10)[MH+].
f)在N2气氛中，将1-{4-[2-(吡啶-2-基氧)乙氧基]苯基}-1H-苯并咪唑-5-羧酸(100mg，0.266mmol)和1，1’-羰基二咪唑(86mg，0.53mmol)溶于无水THF(2mL)中。将反应混合物在60℃加热1h，然后冷却到室温。添加盐酸甲胺(27mg，0.40mmol)和N，N’-二异丙基乙胺(52mg，0.40mmol，70μL)，在室温下搅拌反应物。18h后，将反应混合物真空浓缩，用CH2Cl2(2mL)稀释，用蒸馏水(1mL)洗涤。水相用CH2Cl2(2mL×5)反萃取，将合并的有机萃取物真空浓缩。使用Waters质量控制HPLC纯化系统来纯化所得黄色固体，得到N-甲基-1-{4-[2-(吡啶-2-基氧)乙氧基]苯基}-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺，为白色粉末。1H NMR(d6-DMSO，400MHz)δ8.57(s，1H)，8.49(brq，J＝4.4Hz，1H)，8.28(d，J＝1.2Hz，1H)，8.19(ddd，J＝5.2，2.0，0.8Hz，1H)，7.85(dd，J＝8.6，1.4Hz，1H)，7.74(ddd，J＝8.8，6.8，2.0Hz，1H)，7.61(ddd，J＝5.2，3.2，3.2Hz，2H)，7.55(d，J＝9.2Hz，1H)，7.23(ddd，J＝5.8，3.6，3.6Hz，2H)，7.01(ddd，J＝7.2，5.2，1.2Hz，1H)，6.88(ddd，J＝8.4，0.8，0.8Hz，1H)，4.63(m，2H)，4.43(m，2H)，2.82(d，J＝4.8Hz，3H).MS(ES+)m/z 389[MH+].
根据上面关于实施例N1所述的步骤，利用合适的胺代替盐酸甲胺，以制备下列化合物。
实施例N2N-乙基-1-{4-[2-(吡啶-2-基氧)乙氧基]苯基}-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；MS(ES+)m/z 403[MH+].
实施例N3
N-(2-甲氧基乙基)-1-{4-[2-(吡啶-2-基氧)乙氧基]苯基}-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；MS(ES+)m/z 433[MH+].
实施例N4N-(2-吗啉-4-基乙基)-1-{4-[2-(吡啶-2-基氧)乙氧基]苯基}-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；MS(ES+)m/z 488[MH+].
实施例N51-{4-[2-(吡啶-2-基氧)乙氧基]苯基}-N-(1-四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；MS(ES+)m/z 473[MH+].
实施例N61-{4-[2-(吡啶-2-基氧)乙氧基]苯基}-N-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；MS(ES+)m/z 459[MH+].
实施例N7N-环丁基-1-{4-[2-(吡啶-2-基氧)乙氧基]苯基}-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；MS(ES+)m/z 430[MH+].
实施例N8N-(2-羟基乙基)-1-{4-[2-(吡啶-2-基氧)乙氧基]苯基}-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺向20mL Bohdan MiniBlock 12-位玻璃反应管中添加1-{4-[2-(吡啶-2-基氧)乙氧基]苯基}-1H-苯并咪唑-5-羧酸(100mg，0.27mmol)、PS-HOBt(HL；269mg，0.24mmol)、DMAP(18mg，0.15mmol)、CH2Cl2(1mL)和DMF(0.25mL)。将反应混合物摇动5min。将1，3-二异丙基碳二亚胺(138mg，1.09mmol)添加到反应混合物中，摇动4h。过滤溶液，用CH2Cl2(3×3mL)、DMF(3×3mL)和THF(3×3mL)洗涤树脂。将树脂重悬浮在DMF(1mL)中，添加2-氨基乙醇(15mg，0.24mmol)和DIEA(31mg，0.24mmol)。将反应混合物摇动过夜。然后过滤反应混合物，用CH2Cl2(3×3mL)、DMF(3×3mL)和THF(3×3mL)洗涤。合并滤液和洗涤液，并真空浓缩。使用Waters质量控制HPLC纯化系统来纯化粗产物，得到N-(2-羟基乙基)-1-{4-[2-(吡啶-2-基氧)乙氧基]苯基}-1H-苯并眯唑-5-羧酰胺，为黄白色粉末。1H NMR(d6-DMSO，400MHz)δ8.57(s，1H)，8.49(t，J＝4.4Hz，1H)，8.32(d，J＝1.2Hz，1H)，8.19(ddd，J＝5.2，2.0，0.8Hz，1H)，7.85(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.74(ddd，J＝9.2，7.2，2.0Hz，1H)，7.61(ddd，J＝5.6，3.6，3.6Hz，2H)，7.56(d，J＝8.0Hz，1H)，7.23(ddd，J＝6.0，3.6，3.6Hz，2H)，7.01(ddd，J＝7.2，5.2，0.8Hz，1H)，6.88(ddd，J＝8.4，0.8，0.8Hz，1H)，4.63(m，2H)，4.43(m，2H)，2.82(d，J＝4.8Hz，3H).MS(ES+)m/z 419(60)[MH+].
根据上面关于实施例N8所述的步骤，利用合适的胺代替2-氨基乙醇，以制备下列化合物。
实施例N91-{4-[2-(吡啶-2-基氧)乙氧基]苯基}-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；MS(ES+)m/z 472[MH+].
实施例N104-{[(1-{4-[2-(吡啶-2-基氧)乙氧基]苯基}-1H-苯并咪唑-5-基)羰基]氨基}乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯；MS(ES+)m/z 587[MH+].
实施例N11N-异丙基-1-{4-[2-(吡啶-2-基氧)乙氧基]苯基}-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；MS(ES+)m/z 417[MH+].
实施例N121-{4-[2-(吡啶-2-基氧)乙氧基]苯基}-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；MS(ES+)m/z 375[MH+].
根据上面关于实施例N8所述的步骤，分别利用合适的二醇和胺代替乙二醇和2-氨基乙醇，以制备下列化合物。
实施例N131-{4-[1-甲基-2-(吡啶-2-基氧)乙氧基]苯基}-N-(2-吗啉-4-基乙基)-1H-苯并眯唑-5-羧酰胺和N-(2-吗啉-4-基乙基)-1-{4-[2-(吡啶-2-基氧)丙氧基]苯基}-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺(1∶1位置异构体混合物)；MS(ES+)m/z 503[MH+].
实施例N14N-(2-吗啉4-基乙基)-1-{4-[1-甲基-2-(吡啶-2-基氧)丙氧基]苯基}-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；MS(ES+)m/z 517[MH+].
实施例N151-{4-[1-甲基-2-(吡啶-2-基氧)乙氧基]苯基}-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺和1-{4-[2-(吡啶-2-基氧)丙氧基]苯基}-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺(1∶1位置异构体混合物)；MS(ES+)m/z 389[MH+].
实施例N16N-异丙基-1-{4-[1-甲基-2-(吡啶-2-基氧)乙氧基]苯基}-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺和N-异丙基-1-{4-[2-(吡啶-2-基氧)丙氧基]苯基}-1H-苯并眯唑-5-羧酰胺(1∶1位置异构体混合物)；MS(ES+)m/z 431[MH+].
实施例N17N-(2-羟基乙基)-1-{4-[1-甲基-2-(吡啶-2-基氧)乙氧基]苯基}-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺和N-(2-羟基乙基)-1-{4-[2-(吡啶-2-基氧)丙氧基]苯基}-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺(1∶1位置异构体混合物)；MS(ES+)m/z 533[MH+].
实施例N181-{4-[1-甲基-2-(吡啶-2-基氧)乙氧基]苯基}-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺和1-{4-[2-(吡啶-2-基氧)丙氧基]苯基}-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺(1∶1位置异构体混合物)；MS(ES+)m/z 487[MH+].
实施例N191-{4-[1-甲基-2-(吡啶-2-基氧)乙氧基]苯基}-N-(1-四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺和1-{4-[2-(吡啶-2-基氧)丙氧基]苯基}-N-(1-四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺(1∶1位置异构体混合物)；MS(ES+)m/z 474[MH+].
实施例N201-{4-[1-甲基-2-(吡啶-2-基氧)乙氧基]苯基}-N-[3-(甲硫基)丙基]-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺和N-[3-(甲硫基)丙基]-1-{4-[2-(吡啶-2-基氧)丙氧基]苯基}-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺(1∶1位置异构体混合物)；MS(ES+)m/z 478[MH+].
实施例N211-{4-[1-甲基-2-(吡啶-2-基氧)丙氧基]苯基}-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；MS(ES+)m/z 403[MH+].
实施例N22N-异丙基-1-{4-[1-甲基-2-(吡啶-2-基氧)丙氧基]苯基}-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；MS(ES+)m/z 446[MH+].
实施例N23N-(2-羟基乙基)-1-{4-[1-甲基-2-(吡啶-2-基氧)丙氧基]苯基}-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；MS(ES+)m/z 447[MH+].
实施例N241-{4-[1-甲基-2-(吡啶-2-基氧)丙氧基]苯基}-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；MS(ES+)m/z 501[MH+].
实施例N251-{4-[1-甲基-2-(吡啶-2-基氧)丙氧基]苯基}-N-(1-四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；MS(ES+)m/z 488[MH+].
实施例N261-{4-[1-甲基-2-(吡啶-2-基氧)丙氧基]苯基}-N-[3-(甲硫基)丙基]-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；MS(ES+)m/z 492[MH+].
实施例N27N-甲基-1-{4-[1-甲基-2-(吡啶-2-基氧)乙氧基]苯基}-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺和N-甲基-1-{4-[2-(吡啶-2-基氧)丙氧基]苯基}-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺(1∶1位置异构体混合物)；MS(ES+)m/z 403[MH+].
实施例N28N-甲基-1-{4-[1-甲基-2-(吡啶-2-基氧)丙氧基]苯基}-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；MS(ES+)m/z 417[MH+].
实施例O11-(4-{[3-(2-吡啶氧基甲基)环丁基]氧}苯基)-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺 a)将3-羟基环丁烷羧酸甲酯(671mg，5.16mmol)溶于CH2Cl2(20mL)中。然后添加吡啶(0.63mL，7.73mmol)，接着添加对甲苯磺酸酐(1.85g，5.67mmol)，将反应物在室温下搅拌14h。将反应物真空浓缩，溶于醚中，用H2O、2M HCl、2M NaHCO3、盐水洗涤，用MgSO4干燥。然后过滤溶液，真空浓缩，得到3-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氧}环丁烷羧酸甲酯，为无色油，将其作为粗产物取出。在50mL圆底烧瓶内，将1-(4-羟基苯基)-N-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺(0.88g，2.56mmol)、18-冠-6(1.36g，5.13mmol)和K2CO3(0.71g，5.13mmol)溶于DMF(26mL)。在N2气氛中，将反应物加热至80℃，然后滴加3-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氧}环丁烷羧酸甲酯。在80℃加热48h后，将反应物冷却至室温，真空浓缩，使用硅胶色谱法(5％甲醇CH2Cl2)纯化。为了除去残余的对甲苯磺酸和18-冠-6，用乙酸乙酯洗涤泡沫状白色固体。然后用水洗涤合并的有机洗涤液，用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩，得到3-(4-{5-[(吡啶-3-基甲基氨基)羰基]-1H-苯并咪唑-1-基}苯氧基)环丁烷羧酸甲酯，为灰白色泡沫状固体(3∶1反式异构体∶顺式异构体)。MS(ES+)m/z 457(100)[MH+].
b)将3-(4-{5-[(吡啶-3-基甲基氨基)羰基]-1H-苯并咪唑-1-基}苯氧基)环丁烷羧酸甲酯(150mg，0.33mmol)和硼氢化钠(25mg，0.66mmol)溶于THF(3mL)中，放置于N2气氛中，加热至60℃。然后添加甲醇(13μL，0.33mmol)，将反应物在60℃搅拌48h。然机将反应物冷却至室温，并真空浓缩。然后添加甲醇(2mL)以及氢氧化钠(3M，5mL)，真空除去甲醇。用乙酸乙酯(3x)萃取所得水溶液，用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。使用Waters质量控制HPLC纯化系统来纯化粗固体，得到1-(4-{[3-(羟基甲基)环丁基]氧}苯基)-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺，为白色固体。MS(ES+)m/z 429(90)[MH+].
c)将1-(4-{[3-(羟基甲基)环丁基]氧}苯基)-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺(33mg，0.08mmol)溶于DMF至，放置在N2气氛中。添加氢化钠(2mg，0.08mmol)，将反应物加热至60℃。然后添加2-氟吡啶，接着将反应物在80℃加热14h。将反应物冷却至室温，真空浓缩。使用Waters质量控制HPLC纯化系统来纯化粗固体，得到1-(4-{[3-(2-吡啶氧基甲基)环丁基]氧}苯基)-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺，为灰白色固体。MS(ES+)m/z 507(10)[MH+].
实施例P11-{4-[(3-苯氧基丙基)氨基]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺 将含有1-(4-溴苯基)-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺(实施例C2，100mg，0.25mmol)和3-苯氧基丙胺盐酸盐(54mg，0.29mmol)的烧瓶抽空，再充以N2(2x)。向其中添加一份BINAP(112mg，0.18mmol)、Pd2dba3(55mg，0.06mmol)和t-BuONa(68mg，0.71mmol)的混合物，使其在空气中的暴露最小化。再次将烧瓶抽空，并充以N2(3x)。通过注射器添加脱气的无水二恶烷(2mL)，在室温下，在N2中将溶液搅拌10min，然后在80℃搅拌18h。随后，将反应物冷却至室温，通过塞里塑料过滤(使用MeOH和CH2Cl2来漂洗塞里塑料)，减压浓缩，并使用Waters质量控制HPLC纯化系统来纯化，得到1-{4-[(3-苯氧基丙基)氨基]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺，为白色固体。MS(ES+)m/z 478(100)[MH+].
根据上面关于实施例P1所述的步骤，利用合适的胺代替3-苯氧基丙胺以及1-(3-溴苯基)-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺或1-(4-溴苯基)-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺，以制备下列化合物。
实施例P21-{4-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；MS(ES+)m/z 506(100)[MH+].
实施例P31-{4-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；MS(ES+)m/z 507(100)[MH+].
实施例P41-{3-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；MS(ES+)m/z 506(100)[MH+].
实施例P5N-吡啶-3-基甲基-1-{3-[(2-噻吩-3-基乙基)氨基]苯基}-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；MS(ES+)m/z 454(100)[MH+].
实施例P61-[3-(环己基甲基氨基)苯基]-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；MS(ES+)m/z 440(100)[MH+].
实施例P71-{4-[(2-苯氧基乙基)氨基]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；MS(ES+)m/z 464(100)[MH+].
实施例P81-(3-{[1-(4-氯苯基)乙基]氨基}苯基)-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；MS(ES+)m/z 482(100)[MH+].
实施例P91-(3-{[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基}苯基)-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；MS(ES+)m/z 452[MH+].
实施例P10N-吡啶-3-基甲基-1-[3-(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)苯基]-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；MS(ES+)m/z 491[MH+].
实施例P111-(3-[1，4′]二哌啶基-1′-基-苯基)-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；MS(ES+)m/z 495[MH+].
实施例P121-{3-[苄基(甲基)氨基]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；MS(ES+)m/z 448[MH+].
实施例P13N-异丙基-1-(4-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氨基}苯基)-1H-苯并眯唑-5-羧酰胺；MS(ES+)m/z 469(100)[MH+].
实施例P14N-甲基-1-(4-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氨基}苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；MS(ES+)m/z 441(100)[MH+].
实施例P15N-(2-吗啉-4-基乙基)-1-(4-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氨基}苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；MS(ES+)m/z 540(100)[MH+].
实施例P16N-四氢-2H-吡喃-4-基-1-(4-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氨基}苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；MS(ES+)m/z 511(100)[MH+].
实施例P17N-吡啶-3-基甲基-1-(3-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氨基}苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；MS(ES+)m/z 518(100)[MH+].
实施例P181-{3-[(4-三氟甲基苯基)氨基]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；MS(ES+)m/z 489(100)[MH+].
实施例Q11-(3-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}苯基)-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并眯唑-5-羧酰胺 a)在N2气氛中，将4-氟-3-硝基苯甲酸(10.2g，54.9mmol)、N-(3-氨基苯基)-乙酰胺(9.21g，66.6mmol)和Et3N(1.4mL，10.1mmol)在无水EtOH(160mL)中的混合物回流加热。16h后，冷却反应混合物，并过滤所得沉淀物。用2M HCl水溶液洗涤橙色固体，干燥，得到4-{[3-(乙酰基氨基)苯基]氨基}-3-硝基苯甲酸。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.03(s，3H)，7.02(d，J＝7.9Hz，1H)，7.13(d，J＝9.0Hz，1H)，7.37(t，J＝8.0Hz，1H)，7.42(d，J＝8.0Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.93(dd，J＝9.0，1.9Hz，1H)，8.62(s，1H)，9.76(s，1H)，10.08(s，1H)，13.02(brs，1H).MS(ES+)m/z 316[MH+].
b)室温下，在N2气氛中，搅拌4-{[3-(乙酰基氨基)苯基]氨基}-3-硝基苯甲酸(1.27g，4.04mmol)和铁粉(1.77g，31.6mmol)在HCO2H(30mL)和HC(OMe)3(20mL)中的悬浮液。18h后，通过塞里塑料过滤反应混合物，用EtOH洗涤塞里塑料垫。真空除去溶剂。通过硅胶色谱法(10％MeOH的CH2Cl2溶液)纯化所得粗物质，得到1-[3-(乙酰基氨基)苯基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸，为浅黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.07(s，3H)，7.36(d，J＝8.4Hz，1H)，7.56(t，J＝8.0Hz，1H)，7.63(d，J＝8.4Hz，1H)，7.69(d，J＝8.8Hz，1H)，7.96(d，J＝8.8Hz，1H)，8.02(s，1H)，8.34(s，1H)，8.71(s，1H)，10.3(s，1H).MS(ES+)m/z 296[MH+].
c)在室温下，向1-[3-(乙酰基氨基)苯基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸(0.83g，2.8mmol)、EDCI(0.81g，4.22mmol)、HOBt(0.57g，4.22mmol)在无水DMA(10mL)中的搅拌混合物中添加DIPEA(0.75mL，4.31mmol)。将反应混合物搅拌0.5h，然后滴加(3-氨基甲基)吡啶(0.57mL，5.62mmol)。继续搅拌另外的25h。真空蒸发溶剂，通过硅胶色谱法(5％-15％MeOH的CH2Cl2溶液)纯化粗物质，然后从丙酮中重结晶，得到1-[3-(乙酰基氨基)苯基]-N-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺，为浅黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.09(3H，s)，4.54(d，J＝6.0Hz，2H)，7.35-7.40(m，2H)，7.56(t，J＝8.0Hz，1H)，7.62(d，J＝7.6Hz，1H)，7.70(d，J＝8.4Hz，1H)，7.76(d，J＝8.4Hz，1H)，7.92(dd，J＝8.4Hz，1.2Hz，1H)，8.04(t，J＝2.0Hz，1H)，8.38(d，J＝1.2Hz，1H)，8.46(dd，J＝4.8Hz，1.6Hz，1H)，8.58(1H，J＝1.6Hz，1H)，8.68(s，1H)，9.21(t，J＝5.6Hz，1H)，10.33(s，1H).MS(ES+)m/z 386[MH+].
d)回流加热1-[3-(乙酰基氨基)苯基]-N-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺(0.47g)的HCl(2M，5mL)水溶液。40min后，在室温下减压蒸发粗反应混合物，真空干燥，得到1-(3-氨基苯基)-N-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺二盐酸盐，为红紫色固体。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ4.00(brs，2H)，4.72(d，J＝5.2Hz，2H)，7.24(d，J＝7.6Hz，1H)，7.39(d，J＝7.6Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.56(t，J＝8.4Hz，1H)，7.82(d，J＝8.4Hz，1H)，8.10-8.50(m，2H)，8.47(s，1H)，8.59(d，J＝8.0Hz，1H)，8.85(1H，J＝5.6Hz，1H)，8.96(s，1H)，9.25(s，1H)，9.64(t，J＝5.6Hz，1H).MS(ES+)m/z 344[MH+].
e)在0℃，将1-(3-氨基苯基)-N-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺二盐酸盐(47mg，0.14mmol)和TsCl(27mg，0.14mmol)的混合物溶于无水THF(3mL)中，用Et3N(95μL，0.68mmol)处理。将反应混合物搅拌72h，然后过滤。用THF洗涤固体残余物，真空浓缩合并的洗涤液和滤液。通过硅胶色谱法(0-7％MeOH的CH2Cl2溶液)纯化所得残余物。通过用MeOH研磨实现进一步的纯化，得到1-(3-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}苯基)-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺，为白色固体。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.35(s，3H)，4.54(d，J＝5.6Hz，2H)，7.20(d，J＝8.0Hz，1H)，7.32-7.44(m，4H)，7.50(t，J＝7.6Hz，1H)，7.68-7.81(m，3H)，7.89(d，J＝8.8Hz，1H)，8.36(s，1H)，8.47(brs，1H)，8.61(s，1H)，9.19(brs，1H).MS(ES+)m/z 498[MH+].
根据上面关于实施例Q1所述的步骤，利用合适的磺酰氯代替TsCl，以制备下列化合物。
实施例Q21-(3-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}苯基)-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；MS(ES+)m/z 518(100)[M]，519(30)[MH+].
实施例Q3N-吡啶-3-基甲基-1-{3-[(噻吩-2-基磺酰基)氨基]苯基}-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺在0℃，将1-(3-氨基苯基)-N-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺二盐酸盐(60mg，0.17mmol)溶于2mL吡啶中，向混合物中以一份形式添加2-噻吩磺酰氯(31mg，0.17mmol)，在室温下搅拌反应物。16h后，真空浓缩反应混合物。使用Waters质量控制HPLC纯化系统来纯化残余物，得到N-吡啶-3-基甲基-1-{3-[(噻吩-2-基磺酰基)氨基]苯基}-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺，为白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.60(s，1H)，8.48(d，J＝12.0Hz，2H)，8.30(s，1H)，7.90(t，J＝8.0Hz，2H)，7.69(d，J＝4.0Hz，1H)，7.55(dd，J＝1.2Hz，4.0Hz，1H)，7.48-7.43(m，3H)，7.37(t，J＝2.0Hz，1H)，7.21(t，J＝8.0Hz，1H)，7.09(t，J＝8.0Hz，1H)，4.67(d，J＝5.4Hz，2H).MS(ES+)m/z 490[MH+].
根据上面关于实施例Q3所述的步骤，利用合适的磺酰氯代替噻吩磺酰氯，以制备下列化合物。
实施例Q4N-吡啶-3-基甲基-1-[3-({[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}氨基)苯基]-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；MS(ES+)m/z 490[MH+].
实施例Q51-(3-{[(3-氯苯基)磺酰基]氨基}苯基)-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；MS(ES+)m/z 519[MH+]。在上述测定中，该组合物显示的结果大于10μM。
实施例Q61-(3-{[(2，4-二氟苯基)磺酰基]氨基}苯基)-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；MS(ES+)m/z 520[MH+].
实施例Q71-(3-{[(3，4-二氯苯基)磺酰基]氨基}苯基)-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；MS(ES+)m/z 553[MH+].
权利要求
1.一种由式(I)表示的化合物或其可药用的盐或其N-氧化物 其中R11、R12、R13和R14中的一个为-NR3COR31、-NR3CONR3R31、-NR3SO2R31、-CO2R3、-CO2H、-C0-8烷基NR3R31或-CONR3R31；其它各自独立地为F、Cl、C0-3烷基、C0-8烷氧基、或-N(C0-8烷基)(C0-8烷基)；X为环基或杂环基，其任选地被下列1-4个基团取代卤素、-NR32R33、-NR32COR33、-NR32CO2R33、-NR32SO2R33、-OR32、-SR32、-SO2R32、-SO2NR32R33、-CO2R32、-CO2H、-CONR32R33、-C0-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-CN、CF3、OCF3、NO2、氧基、环基或杂环基取代基；Y不存在，或为 或 其中与X连接的点可以来自图示的左边或者右边；Ra和Rb各自独立地为C0-8烷基或C3-8环烷基；或者Ra和Rb与所连接的C一起形成饱和或部分不饱和的3-10元环，环结处任选地包含0-4个N、O、S、SO、或SO2，条件是环结处没有N、O或S原子的位置是彼此相邻的；Rc为C0-8烷基；或者Rc与Ra或Rb结合形成饱和或部分不饱和的3-7元环；m为0、1、2、3、4、或5，条件是当m为0或1时，在N-X-Y-Z连接桥中没有N、O或S原子是彼此相邻的；n为1、2、3、4、或5，条件是当n为1时，在N-X-Y-Z连接桥中没有N、O或S原子是彼此相邻的；Z为环基或杂环基，其任选地被下列1-5个独立的基团取代卤素、-NR34R35、-NR34COR35、-NR34C(O)OR35、-NR34SO2R35、-OR34、-SR34、-SO2R34、-SO2NR34R35、-C(O)OR34、-CO2H、-CONR34R35、C0-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、-OC0-8烷基、-SC0-8烷基、-SO2C0-8烷基、-SO2N(C0-8烷基)(C0-8烷基)、-C(O)OC0-8烷基、CN、CF3、NO2、氧基、环基或杂环基取代基；或者当Y存在时，Z还可以是C0-8烷基-O-C0-8烷基、C0-8烷基-O-C(O)-C0-8烷基、或C0-8烷基-C(O)-O-C0-8烷基；条件是当Y为-OCH2-时，Z必须被下列1-5个基团取代-NR34R35、-NR34COR35、-NR34C(O)OR35、-NR34SO2R35、-OR34、-SR34、-SO2R34、-SO2NR34R35、-CO2R34、-CO2H、-CONR34R35、C0-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、CF3、NO2、氧基、环基或杂环基取代基；条件是当Y为NHCH2时，Z必须被下列1-5个基团取代卤素、-NR34R35、-NR34COR35、-NR34C(O)OR35、-NR34SO2R35、-OR34、-SR34、-SO2R34、-SO2NR34R35、-CO2R34、-CO2H、-CONR34R35、C0-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、CF3、NO2、氧基、环基或杂环基取代基；条件是当Y不存在时，X和Z不能包含N；R3、R31、R32、R33、R34和R35独立地为被杂环基或OH取代基取代的C0-8烷基；CF3、CHF2、-C0-8烷基-O-C0-8烷基、-C0-8烷基-N(C0-8烷基)(C0-8烷基)、-C0-8烷基-S(O)0-2-C0-8烷基或-C0-8烷基-S(O)2N(C0-8烷基)(C0-8烷基)。
2.如权利要求1所述的化合物、或其可药用的盐或其N-氧化物，其中R12为-NR3COR31、-NR3CONR3R31、-NR3SO2R31、-CO2R3、-CO2H、-C0-8烷基NR3R31或-CONR3R31。
3.如权利要求1所述的化合物、或其可药用的盐或其N-氧化物，其中其中R12为-CONR3R31。
4.如权利要求3所述的化合物、或其可药用的盐或其N-氧化物，其中X为环基。
5.如权利要求4所述的化合物、或其可药用的盐或其N-氧化物，其中Y不存在。
6.如权利要求4所述的化合物、或其可药用的盐或其N-氧化物，其中Y为
7.如权利要求4所述的化合物、或其可药用的盐或其N-氧化物，其中Y为
8.如权利要求4所述的化合物、或其可药用的盐或其N-氧化物，其中Y为
9.如权利要求4所述的化合物、或其可药用的盐或其N-氧化物，其中Y为
10.一种组合物，包括如权利要求1所述的化合物、或其可药用的盐或其N-氧化物，和可药用的载体。
11.一种组合物，包括如权利要求1所述的化合物、或其可药用的盐或其N-氧化物；和抗肿瘤药、抗癌药、抗血管生成药、或化疗药物。
12.一种组合物，包括如权利要求1所述的化合物、或其可药用的盐或其N-氧化物，和细胞毒素癌症治疗药。
13.一种组合物，包括如权利要求1所述的化合物、或其可药用的盐或其N-氧化物，和抑制血管生成的癌症治疗药。
14.一种由下列物质组成的化合物、或其可药用的盐、或其N-氧化物1-{3-[2-(苯硫基)乙氧基]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-{4-[2-(苯硫基)乙氧基]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺。
15.一种由下列物质组成的化合物、或其可药用的盐、或其N-氧化物1-[3-(3-苯基丙氧基)苯基]-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-{3-[(4-氰基苄基)氧]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；5-[(3-{5-[(吡啶-3-基甲基氨基)羰基]-1H-苯并咪唑-1-基}苯氧基)甲基]-2-糠酸乙酯；3-(3-{5-[(吡啶-3-基甲基氨基)羰基]-1H-苯并咪唑-1-基}苯氧基)戊基乙酸酯；1-[3-(2-萘基甲氧基)苯基]-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；N-吡啶-3-基甲基-1-(3-{[4-(三氟甲基)苄基]氧}苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；4-{3-[5-(吡啶-3-基甲基氨基羰基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯氧基}己酸乙酯；1-[3-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-{4-[(4-氟苄基)氧]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；4-[(4-{5-[(吡啶-3-基甲基氨基)羰基]-1H-苯并咪唑-1-基}苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯；5-[(4-{5-[(吡啶-3-基甲基氨基)羰基]-1H-苯并咪唑-1-基}苯氧基)甲基]-2-糠酸乙酯；1-{3-[(4-甲基苄基)氧]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-{3-[(4-硝基苄基)氧]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-{4-[(4-甲基苄基)氧]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；4-[(3-{5-[(吡啶-3-基甲基氨基)羰基]-1H-苯并咪唑-1-基}苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯；1-{4-[(4-三氟甲基苄基)氧]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-[4-(2-萘基甲氧基)苯基]-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-{4-[(4-硝基苄基)氧]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-[4-(环己基甲氧基)苯基]-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-[4-(1-苯乙基乙氧基)苯基]-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-[3-(1-苯乙基乙氧基)苯基]-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-[3-(2-苯基乙氧基)苯基]-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；N-吡啶-3-基甲基-1-(3-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧}苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；N-吡啶-3-基甲基-1-(4-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧}苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-[4-(2-苯氧基乙氧基)苯基]-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-[3-(2-苯氧基乙氧基)苯基]-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-[3-(1H-吲哚-3-基甲氧基)苯基]-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-{4-[3-(4-氟苯氧基)丙氧基]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-{3-[3-(4-氟苯氧基)丙氧基]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-{4-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-{3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-{3-[(2-甲基噻唑-4-基甲基)氧]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-{4-[(喹啉-2-基甲基)氧]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-{3-[2-(4-氯苯氧基)乙氧基]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-[4-(吡啶-3-基甲氧基)苯基]-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-[3-(1，1′-联苯基-2-基甲氧基)苯基]-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-{3-[(3，4-二甲氧基苄基)氧]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-[3-(环丁基甲氧基)苯基]-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-{3-[(4-甲氧基苄基)氧]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-{3-[(2-甲氧基苄基)氧]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-{3-[(4-苄氧基-3-甲氧基苄基)氧]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-{3-[(4-{叔丁基}苄基)氧]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-{3-[(4-苯基丁基)氧]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-[3-(吡啶-4-基甲氧基)苯基]-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-[3-(3-吡啶-4-基丙氧基)苯基]-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-[3-(吡啶-3-基甲氧基)苯基]-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-[4-(吡啶-4-基甲氧基)苯基]-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-[4-(3-吡啶-4-基丙氧基)苯基]-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-[4-(2-(4-甲基噻唑-5-基)乙氧基)苯基]-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-[3-(呋喃-3-基甲基)氧)苯基]-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；N-吡啶-3-基甲基-1-{4-[(2-噻吩-2-基乙基)氧]苯基}-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；N-吡啶-3-基甲基-1-{3-[(2-噻吩-2-基乙基)氧]苯基}-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；N-吡啶-3-基甲基-1-{4-[(2-噻吩-3-基乙基)氧]苯基}-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-(3-{[1-(4-氯苯基)环丙基]甲氧基}苯基)-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-(4-{[1-(4-氯苯基)环丙基]甲氧基}苯基)-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；N-吡啶-3-基甲基-1-{3-[(2-噻吩-3-基乙基)氧]苯基}-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；N-(2-吗啉-4-基乙基)-1-(4-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧}苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；N-(3-二甲基氨基丙基)-1-(4-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧}苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；N-(2-二甲基氨基乙基)-1-(4-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧}苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；N-(3-甲氧基丙基)-1-(4-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧}苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；N-(2-甲氧基乙基)-1-(4-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧}苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；N-(2-哌啶-1-基乙基)-1-(4-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧}苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；2-(4-{[1-(4-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧}苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]羰基}哌嗪-1-基)乙醇；N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1-(4-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧}苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；N-(3-吗啉-4-基丙基)-1-(4-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧}苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；N-[(1-氧化吡啶-3-基)甲基]-1-(4-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧}苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-{4-[3-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)丙氧基]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-{4-[2-(4-氧代吡啶-1(4H)-基)乙氧基]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-(4-{2-[2-氧代-5-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基]乙氧基}苯基)-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-{4-[2-(5-氯-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙氧基]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺。
16.一种由下列物质组成的化合物、或其可药用的盐、或其N-氧化物1-[3-(3-苯氧基丙氧基)苯基]-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-[4-(2-苯基乙氧基)苯基]-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-{4-[2-(4-氟苯氧基)乙氧基]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-[4-(2-乙氧基乙氧基)苯基]-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-[3-(2-乙氧基乙氧基)苯基]-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-{3-[2-(4-溴苯氧基)乙氧基]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-{4-[2-(4-溴苯氧基)乙氧基]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-{4-[2-甲基噻唑-4-基甲基]氧}苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-{3-[(喹啉-2-基甲基)氧]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；N-吡啶-3-基甲基-1-(4-{3-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]丙氧基}苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-{4-[3-(3-甲氧基苯氧基}丙氧基]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-{4-[3-(3-氯苯氧基)丙氧基]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-{4-[3-(4-氰基苯氧基)丙氧基]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-{4-[3-(4-甲氧基苯氧基)丙氧基]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-{4-[3-(3-甲基苯氧基)丙氧基]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-{4-[3-(3-乙炔基苯氧基)丙氧基]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-{3-[3-(4-甲基苯氧基)丙氧基]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-{3-[3-(4-氰基苯氧基)丙氧基]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-(3-{3-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]丙氧基}苯基)-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-{3-[3-(3-氯苯氧基)丙氧基]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-{3-[3-(4-氯苯氧基)丙氧基]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-{3-[3-(4-溴苯氧基)丙氧基]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-(3-{3-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]丙氧基}苯基)-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-{3-[3-(3，4-二氯苯氧基)丙氧基]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-{3-[3-(4-咪唑-1-基苯氧基)丙氧基]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-(3-{3-[4-(4H-1，2，4-三唑-4-基)苯氧基]丙氧基}苯基)-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-(3-{3-[4-(三氟甲基)苯氧基]丙氧基}苯基)-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；4-(3-{3-[5-(N-吡啶-3-基甲基)氨基羰基]-1H-苯并咪唑-1-基苯氧基}丙氧基)苯甲酸甲酯；1-{4-[3-(4-溴苯氧基)丙氧基]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-{3-[2-(4-甲基苯氧基)乙氧基]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-{4-[2-(3-氯苯氧基)乙氧基]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-{4-[2-(3-乙炔基苯氧基)乙氧基]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-{4-[2-(3-溴苯氧基)乙氧基]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-{4-[2-(4-氰基苯氧基)乙氧基]苯基}-N-比啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-{4-[2-(4-氯苯氧基)乙氧基]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-{4-[2-(4-甲氧基苯氧基)乙氧基]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-{4-[2-(3-甲基苯氧基)乙氧基]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；N-吡啶-3-基甲基-1-(4-{2-[(3-三氟甲氧基)苯氧基]乙氧基}苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-{4-[2-(4-甲基苯氧基)乙氧基]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-{4-[2-(3-甲氧基苯氧基)乙氧基]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-{3-[2-(3-氯苯氧基)乙氧基]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-{4-[2-(4-氟苯氧基)乙氧基]苯基}-N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-{4-[2-(4-氟苯氧基)乙氧基]苯基}-N-(2-吗啉-4-基乙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-{4-[2-(4-氟苯氧基)乙氧基]苯基}-N-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-{4-[2-(4-氟苯氧基)乙氧基]苯基}-N-[3-(N，N-二甲基氨基)丙基]-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-{4-[2-(4-氟苯氧基)乙氧基]苯基}-N-(3-甲氧基丙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-{4-[2-(4-氟苯氧基)乙氧基]苯基}-N-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；2-{1-[(1-{4-[2-(4-氟苯氧基)乙氧基]苯基}-1H-苯并咪唑-5-基)羰基]哌啶-4-基}乙醇；1-{4-[2-(4-氟苯氧基)乙氧基]苯基}-N-(2-哌啶-1-基乙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-{4-[2-(4-氟苯氧基)乙氧基]苯基}-N-(3-吗啉-4-基丙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-{4-[2-(4-氟苯氧基)乙氧基]苯基}-N-乙基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺2-{1-[(1-{4-[2-(4-氟苯氧基)乙氧基]苯基}-1H-苯并咪唑-5-基)羰基]哌嗪-4-基}乙醇；N-吡啶-3-基甲基-1-{4-[3-(吡啶-2-基氧)丙氧基]苯基}-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；N-吡啶-3-基甲基-1-{3-[3-(吡啶-2-基氧)丙氧基]苯基}-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；N-吡啶-3-基甲基-1-{4-[2-(吡啶-2-基氧)乙氧基]苯基}-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-{4-[2-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙氧基]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；N-吡啶-3-基甲基-1-{4-[2-(吡啶-3-基氧)乙氧基]苯基}-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；N-吡啶-3-基甲基-1-{3-[3-(吡啶-3-基氧)丙氧基]苯基}-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；N-吡啶-3-基甲基-1-{4-[2-(5-氯吡啶-2-基氧)乙氧基]苯基}-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；5-(2-{4-[5-(吡啶-3-基甲基氨基羰基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯氧基}乙氧基)烟酸。
17.一种由下列物质组成的化合物、或其可药用的盐、或其N-氧化物1-{3-[(4-溴苄基)氨基]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-{3-[(3-甲氧基苄基)氨基]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-{3-[(吡啶-4-基甲基)氨基]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-{3-[(吡啶-3-基甲基)氨基]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺。
18.一种由下列物质组成的化合物、或其可药用的盐、或其N-氧化物N-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-{4-[2-(4-氟苯氧基)乙氧基]苯基}-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；(4-{[1-([2-(4-氟苯氧基)乙氧基]苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]羰基}哌嗪-1-基)乙醇；N-乙基-1-{4-[2-(4-氟苯氧基)乙氧基]苯基}-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；N-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧}苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-{4-[3-(4-氟苯氧基)丙氧基]苯基}-N-(3-甲氧基丙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-{4-[3-(4-氟苯氧基)丙氧基]苯基}-N-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-{4-[3-(4-氟苯氧基)丙氧基]苯基}-N-(3-吗啉-4-基丙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-{4-[3-(4-氟苯氧基)丙氧基]苯基}-N-(2-吗啉-4-基乙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；N-[2-(二甲基氨基)乙基]-1-{4-[3-(4-氟苯氧基)丙氧基]苯基}-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；N-(2-甲氧基乙基)-1-(3-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧}苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；N-[2-(二甲基氨基)乙基]-1-(3-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧}苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；N-(2-吗啉-4-基乙基)-1-(3-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧}苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1-(3-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧}苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；N-甲基-1-(3-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧}苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；N-(1-四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1-(4-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧}苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；N-[2-(1H-咪唑-2-基)乙基]-1-(4-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧}苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；N-(2-羟基乙基)-1-(4-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧}苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；N-(3-羟基丙基)-1-(4-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧}苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-{4-[3-(4-氟苯氧基)丙氧基]苯基}-N-(2-羟基乙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-{4-[3-(4-氟苯氧基)丙氧基]苯基}-N-(2-哌啶-1-基乙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；N-(3-吗啉-4-基丙基)-1-(3-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧}苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；N-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(3-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧}苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；N-(3-甲氧基丙基)-1-(3-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧}苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；5-(吗啉-4-基羰基)-1-(3-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧}苯基)-1H-苯并咪唑；(4-{[1-(3-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧}苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]羰基}哌嗪-1-基)乙醇；(1-{[1-(3-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧}苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]羰基}哌啶-4-基)乙醇；N-(2-哌啶-1-基乙基)-1-(3-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧}苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；5-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基羰基]-1-[3-(4-三氟甲氧基-苄氧基)-苯基]-1H-苯并咪唑；N-乙基-1-(3-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧}苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-{3-[3-(4-氟苯氧基)丙氧基]苯基}-N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-{3-[3-(4-氟苯氧基)丙氧基]苯基}-N-(3-吗啉-4-基丙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；N-[2-(二甲基氨基)乙基]-1-{3-[2-(4-氟苯氧基)乙氧基]苯基}-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；N-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-{3-[2-(4-氟苯氧基)乙氧基]苯基}-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-{3-[2-(4-氟苯氧基)乙氧基]苯基}-N-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-{3-[2-(4-氟苯氧基)乙氧基]苯基}-N-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-{3-[2-(4-氟苯氧基)乙氧基]苯基}-N-(1-四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；N-四氢-2H-吡喃-4-基-1-(4-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧}苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；N-异丙基-1-[4-({4-[(三氟甲基)硫代]苄基}氧)苯基]-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；N-(2-吗啉-4-基乙基)-1-[4-({4-[(三氟甲基)硫代]苄基}氧)苯基]-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；N-甲基-1-[4-({4-[(三氟甲基)硫代]苄基}氧)苯基]-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1-[4-({4-[(三氟甲基)硫代]苄基}氧)苯基]-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；N-(2-羟基乙基)-1-[4-({4-[(三氟甲基)硫代]苄基}氧)苯基]-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；N-(1-四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1-[4-({4-[(三氟甲基)硫代]苄基}氧)苯基]-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；N-(2-甲氧基乙基)-1-(4-{[4-(三氟甲基)苄基]氧}苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-(4-{[4-(三氟甲基)苄基]氧}苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；N-甲基-1-(4-{[4-(三氟甲基)苄基]氧}苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；N-(2-吗啉-4-基乙基)-1-(4-{[4-(三氟甲基)苄基]氧}苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；N-(1-四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1-(4-{[4-(三氟甲基)苄基]氧}苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；N-乙基-1-[4-({4-[(三氟甲基)硫代]苄基}氧)苯基]-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-[4-({4-[(三氟甲基)硫代]苄基}氧)苯基]-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-(4-{[4-(二氟甲氧基)苄基]氧}苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；N-甲基-1-(4-{[4-(二氟甲氧基)苄基]氧}苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；N-(2-吗啉-4-基乙基)-1-(4-{[4-(二氟甲氧基)苄基]氧}苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1-(4-{[4-(二氟甲氧基)苄基]氧}苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；N-(2-甲氧基乙基)-1-(4-{[4-(二氟甲氧基)苄基]氧}苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；N-异丙基-1-(4-{[4-(三氟甲基)苄基]氧}苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1-(4-{[4-(三氟甲基)苄基]氧}苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；N-(2-羟基乙基)-1-(4-{[4-(三氟甲基)苄基]氧}苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；N-异丙基-1-(4-{[4-(二氟甲氧基)苄基]氧}苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；N-(1-四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1-(4-{[4-(二氟甲氧基)苄基]氧}苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1-(4-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧}苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-{4-[2-(吡嗪-2-基氧)乙氧基]苯基}-N-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-{4-[2-(嘧啶-2-基氧)乙氧基]苯基}-N-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；N-甲基-1-{4-[2-(吡啶-2-基氧)乙氧基]苯基}-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；N-乙基-1-{4-[2-(吡啶-2-基氧)乙氧基]苯基}-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；N-(2-甲氧基乙基)-1-{4-[2-(吡啶-2-基氧)乙氧基]苯基}-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；N-(2-吗啉-4-基乙基)-1-{4-[2-(吡啶-2-基氧)乙氧基]苯基}-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-{4-[2-(吡啶-2-基氧)乙氧基]苯基}-N-(1-四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-{4-[2-(吡啶-2-基氧)乙氧基]苯基}-N-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；N-环丁基-1-{4-[2-(吡啶-2-基氧)乙氧基]苯基}-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；N-(2-羟基乙基)-1-{4-[2-(吡啶-2-基氧)乙氧基]苯基}-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-{4-[2-(吡啶-2-基氧)乙氧基]苯基}-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；4-{[(1-{4-[2-(吡啶-2-基氧)乙氧基]苯基}-1H-苯并咪唑-5-基)羰基]氨基}乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯；N-异丙基-1-{4-[2-(吡啶-2-基氧)乙氧基]苯基}-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-{4-[2-(吡啶-2-基氧)乙氧基]苯基}-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-{4-[1-甲基-2-(吡啶-2-基氧)乙氧基]苯基}-N-(2-吗啉-4-基乙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；N-(2-吗啉-4-基乙基)-1-{4-[2-(吡啶-2-基氧)丙氧基]苯基}-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；N-(2-吗啉-4-基乙基)-1-{4-[1-甲基-2-(吡啶-2-基氧)丙氧基]苯基}-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-{4-[1-甲基-2-(吡啶-2-基氧)乙氧基]苯基}-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-{4-[2-(吡啶-2-基氧)丙氧基]苯基}-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；N-异丙基-1-{4-[1-甲基-2-(吡啶-2-基氧)乙氧基]苯基}-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；N-异丙基-1-{4-[2-(吡啶-2-基氧)丙氧基]苯基}-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；N-(2-羟基乙基)-1-{4-[1-甲基-2-(吡啶-2-基氧)乙氧基]苯基}-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；N-(2-羟基乙基)-1-{4-[2-(吡啶-2-基氧)丙氧基]苯基}-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-{4-[1-甲基-2-(吡啶-2-基氧)乙氧基]苯基}-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-{4-[2-(吡啶-2-基氧)丙氧基]苯基}-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-{4-[1-甲基-2-(吡啶-2-基氧)乙氧基]苯基}-N-(1-四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-{4-[2-(吡啶-2-基氧)丙氧基]苯基}-N-(1-四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-{4-[1-甲基-2-(吡啶-2-基氧)乙氧基]苯基}-N-[3-(甲硫基)丙基]-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；N-[3-(甲硫基)丙基]-1-{4-[2-(吡啶-2-基氧)丙氧基]苯基}-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-{4-[1-甲基-2-(吡啶-2-基氧)丙氧基]苯基}-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；N-异丙基-1-{4-[1-甲基-2-(吡啶-2-基氧)丙氧基]苯基}-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；N-(2-羟基乙基)-1-{4-[1-甲基-2-(吡啶-2-基氧)丙氧基]苯基}-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-{4-[1-甲基-2-(吡啶-2-基氧)丙氧基]苯基}-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-{4-[1-甲基-2-(吡啶-2-基氧)丙氧基]苯基}-N-(1-四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-{4-[1-甲基-2-(吡啶-2-基氧)丙氧基]苯基}-N-[3-(甲硫基)丙基]-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；N-甲基-1-{4-[1-甲基-2-(吡啶-2-基氧)乙氧基]苯基}-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；N-甲基-1-{4-[2-(吡啶-2-基氧)丙氧基]苯基}-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；N-甲基-1-{4-[1-甲基-2-(吡啶-2-基氧)丙氧基]苯基}-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-(4-{[3-(2-吡啶氧基甲基)环丁基]氧}苯基)-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-{4-[(3-苯氧基丙基)氨基]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-{4-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-{4-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-{3-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；N-吡啶-3-基甲基-1-{3-[(2-噻吩-3-基乙基)氨基]苯基}-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-[3-(环己基甲基氨基)苯基]-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-{4-[(2-苯氧基乙基)氨基]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-(3-{[1-(4-氯苯基)乙基]氨基}苯基)-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-(3-{[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基}苯基)-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；N-吡啶-3-基甲基-1-[3-(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)苯基]-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-(3-[1，4′]二哌啶基-1′-基-苯基)-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-{3-[苄基(甲基)氨基]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；N-异丙基-1-(4-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氨基}苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；N-甲基-1-(4-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氨基}苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；N-(2-吗啉-4-基乙基)-1-(4-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氨基}苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；N-四氢-2H-吡喃-4-基-1-(4-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氨基}苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；N-吡啶-3-基甲基-1-(3-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氨基}苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-{3-[(4-三氟甲基苯基)氨基]苯基}-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-(3-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}苯基)-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-(3-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}苯基)-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；N-吡啶-3-基甲基-1-{3-[(噻吩-2-基磺酰基)氨基]苯基}-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；N-吡啶-3-基甲基-1-[3-({[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}氨基)苯基]-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-(3-{[(2，4-二氟苯基)磺酰基]氨基}苯基)-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；1-(3-{[(3，4-二氯苯基)磺酰基]氨基}苯基)-N-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺。
19.一种治疗过度增殖性疾病的方法，该方法包括施用治疗有效量的权利要求1的化合物的步骤。
20.如权利要求19所述的方法，还包括施用抗肿瘤药、抗癌药、抗血管生成药、或化疗药物的步骤。
21.如权利要求19所述的方法，其中过度增殖性疾病为乳腺癌、头癌、或颈癌。
22.如权利要求19所述的方法，其中过度增殖性疾病为胃肠癌。
23.如权利要求19所述的方法，其中过度增殖性疾病为白血病。
24.如权利要求19所述的方法，其中过度增殖性疾病为卵巢癌、支气管癌、肺癌、或胰腺癌。
25.如权利要求19所述的方法，其中过度增殖性疾病为小细胞肺癌或结肠癌。
26.如权利要求19所述的方法，其中过度增殖性疾病为鼻及鼻窦自然杀伤细胞/T-细胞淋巴瘤、睾丸癌(精原细胞瘤)、甲状腺癌、恶性黑素瘤、卵巢癌、腺样囊性癌、急性髓细胞源性白血病(AML)、乳腺癌、儿童T-细胞急性成淋巴细胞白血病、血管肉瘤、退行发育大细胞淋巴瘤、子宫内膜癌、或前列腺癌。
全文摘要
本发明公开了由式I表示的化合物或其可药用的盐或其N－氧化物，它们可用于治疗癌症。
文档编号C07D235/06GK1852905SQ200480024046
公开日2006年10月25日 申请日期2004年8月16日 优先权日2003年8月21日
发明者乔舒亚·博尔杰, 阿林多·L·卡斯特利亚诺, 安德鲁·菲利普·克鲁, 董汉清, 艾雅可·洪达, 拉多斯劳·洛费尔, 李安虎, 克里斯滕·穆维希尔, 裘力, 科林·彼特·桑布鲁克史密斯, 孙滢川, 格雷厄姆·迈克尔·温内, 张涛 申请人:Osi制药公司