专利名称：一种制备抗真菌药伏立康唑中间体的新方法
技术领域：
本发明涉及三唑衍生物或其酸加成盐的制备方法，该化合物可用于制备抗真菌药伏立康唑。
背景技术：
真菌感染是一种常见病，特别是由于居住环境较差、卫生习惯不好，气候潮湿，生活质量低下的人群更易发生。
目前抗真菌药物发展迅速，尤其以深部真菌病更为显著。抗真菌药从来源可分为抗生素和合成抗真菌药两类。其中三唑类抗真菌药的疗效更是前途广阔。伏立康唑为氟代三唑类抗真菌药，可以口服。因其独特的药效特点和良好的临床使用效果而被认为具有极其广阔的市场前景。
目前合成伏立康唑的方法中，大多数都是经过对关键中间体(如式(I)所述)进行还原脱氯，然后手性拆分进行制备。已经公开的关于式(I)化合物的制备方法主要有两种，如下方法一在世界专利WO 9706160，中国专利CN1195346A、CN1026788C、CN1040504C及期刊“Organic Process Research & Development 2001，5，28-36.”中描述了以下合成方法。
该方法适于工业化生产，且能够有效控制终产品光学纯度。
方法二在中国专利CN1026788C、CN1040504C中还提及了以下合成方法 该方法反应条件较为温和，操作容易控制，但是反应的立体选择性较差。不能够有效控制终产品光学纯度。
发明目的本发明的目的是提供一条新颖的三唑衍生物或其酸加成盐的制备方法，该衍生物可以用来制备抗真菌药伏立康唑。
发明内容
本专利提供的三唑衍生物制备方法包括在四氢呋喃溶液中在锌、碘和铅的存在下，将通式(II)化合物和式(III)化合物进行反应，得到制备伏立康唑的中间体式(I)所示化合物。
本发明的特征是，提供了一条制备式(I)所示化合物或其酸加成盐的新方法，即采用了盐形式的通式(II)化合物与式(III)化合物进行反应，该反应可以有效地控制产品的立体构型，从而可以有效地控制伏立康唑的立体构型。
以下的实施例在于详细说明本发明，而非限制本发明。
实施例1制备(2R，3S/2S，3R)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇盐酸盐氮气保护下，将32毫升四氢呋喃、11克锌粉和0.24克铅粉投入到200毫升反应瓶中，搅拌，加热回流3小时。降温至室温，搅拌16小时。滴加4.4克碘的13毫升四氢呋喃溶液。滴加完毕后，降温，低温滴加7.9克1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酮樟脑磺酸盐和4.2克6-(1-溴乙烷)-4-氯-5-氟嘧啶的32毫升四氢呋喃溶液。滴加完毕后，继续低温反应2小时，将反应体系温度温热至室温，加入5.2克冰醋酸和50毫升水，搅拌。过滤除去金属残渣。旋转蒸发除去有机溶剂。加入47毫升乙酸乙酯，用氢氧化钠水溶液调节体系pH为11，分液，水层用乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯层，用乙二胺四乙酸二钠(EDTA)的水溶液洗涤，用饱和食盐水洗涤。干燥，过滤，减压浓缩除去有机溶剂得油状物。加入4毫升乙酸乙酯，搅拌均匀，加入0.8克氯化氢的3.6毫升异丙醇溶液，25℃下粒化1小时，过滤得黄色固体，45℃真空干燥至恒重得4.3克淡黄色固体，收率70％。
实施例2制备(2R，3S/2S，3R)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇盐酸盐氮气保护下，将64毫升四氢呋喃、22克锌粉和0.48克铅粉投入到500毫升反应瓶中，搅拌，加热回流3小时。降温至室温，搅拌过夜。滴加9克碘的25毫升四氢呋喃溶液。滴加完毕后，降温，低温滴加9.2克1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酮盐酸盐和8.5克6-(1-溴乙烷)-4-氯-5-氟嘧啶的65毫升四氢呋喃溶液。滴加完毕后，继续低温反应2小时，将反应体系温度温热至室温，加入10克冰醋酸和100毫升水，搅拌。过滤除去金属残渣。旋转蒸发除去有机溶剂。加入100毫升乙酸乙酯，用氢氧化钠水溶液调节体系pH为11，分液，水层用乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯层，用乙二胺四乙酸二钠(EDTA)的水溶液洗涤，用饱和食盐水洗涤。干燥，过滤，减压浓缩除去有机溶剂得油状物。加入8毫升乙酸乙酯，搅拌均匀，加入1.6克氯化氢的7.2毫升异丙醇溶液，25℃下粒化2小时，过滤得黄色固体，45℃真空干燥至恒重得9.2克淡黄色固体，收率75％。
实施例3制备(2R，3S/2S，3R)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇盐酸盐氮气保护下，将48毫升四氢呋喃、16.5克锌粉和0.36克铅粉投入到500毫升反应瓶中，搅拌，加热回流3小时。降温至室温，搅拌过夜。滴加6.6克碘的20毫升四氢呋喃溶液。滴加完毕后，降温，低温滴加6.8克1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酮盐酸盐和6.3克6-(1-溴乙烷)-4-氯-5-氟嘧啶的48毫升四氢呋喃溶液。滴加完毕后，继续低温反应2小时，将反应体系温度温热至室温，加入8克冰醋酸和75毫升水，搅拌。过滤除去金属残渣。旋转蒸发除去有机溶剂。加入70毫升乙酸乙酯，用氢氧化钠水溶液调节体系pH为11，分液，水层用乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯层，用乙二胺四乙酸二钠(EDTA)的水溶液洗涤，用饱和食盐水洗涤。干燥，过滤，减压浓缩除去有机溶剂得油状物。加入6毫升乙酸乙酯，搅拌均匀，加入1.2克氯化氢的5.5毫升异丙醇溶液，25℃下粒化1小时，过滤得黄色固体，45℃真空干燥至恒重得5.5克淡黄色固体，收率60％。
权利要求
1.一种下式(I)的三唑衍生物或其酸加成盐的制备方法， 式(I)该方法的特征为将通式(II)化合物 式(II)式中Y代表成盐的酸，例如樟脑磺酸、氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸或亚硫酸、磷酸或亚磷酸、乙酸、马来酸、富马酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸、苯磺酸等，n代表Y的个数为1～3。与通式(III)的化合物 式(III)在锌、碘或及铅的存在下，于非质子性有机溶剂中进行反应，得到式(I)的化合物或其酸加成盐。
2.权利要求1所述的方法，其中非质子性有机溶剂是N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃。
3.权利要求2所述的方法，其中非质子性有机溶剂是四氢呋喃。
4.权利要求1所述的方法，其中反应进行的温度为-10℃～10℃。
5.权利要求4所述的方法，其中反应进行的温度为-5℃～5℃。
全文摘要
一种右式(I)的三唑衍生物或其酸加成盐的制备方法，所述化合物可用于制备抗真菌药，如伏立康唑。
文档编号C07D239/00GK1796385SQ200410104018
公开日2006年7月5日 申请日期2004年12月30日 优先权日2004年12月30日
发明者刘昆, 曲峰 申请人:北京德众万全医药科技有限公司