肼基乙酸乙酯盐酸盐的制备方法

文档序号:3582829阅读:716来源:国知局
专利名称:肼基乙酸乙酯盐酸盐的制备方法
技术领域
本发明涉及一种肼基乙酸乙酯盐酸盐的制备方法。
背景技术
肼基乙酸乙酯盐酸盐是一种重要的有机合成中间体,特别可以作为合成药物的中间体,有着十分广泛的应用。
英国专利GB-952400公开了一种肼基乙酸乙酯盐酸盐的制备方法,利用氯乙酸、氢氧化钠的水溶液与99%的水合肼混合反应过夜,用浓盐酸酸化,加入溶有干燥氯化氢气体的无水乙醇溶液,回流酯化,得到肼基乙酸乙酯盐酸盐,收率25%。此方法由于氯离子的离去性不强,水合肼和氯乙酸在碱性条件下取代时间需要很长,反应中使用过量的氢氧化钠,氯乙酸分子的α-氯原子容易被取代,造成原料氯乙酸水解,导致肼基乙酸钠的收率偏低;采用99%的水合肼,价格昂贵,成本过高,存在安全隐患,工业化前景不理想。
Helv.Chim.Acta(53;1970;1030-1043)报道肼基乙酸乙酯盐酸盐的制备方法是,以甘氨酸为原料,在酸性条件下酯化,得到甘氨酸乙酯盐酸盐,进行重氮化,得到重氮乙酸乙酯,用钠汞-齐还原得到肼基乙酸盐,然后酸化、酯化,得到肼基乙酸乙酯盐酸盐。这种制备方法原料来源广泛,但使用钠汞-齐还原,对环境污染严重,不适于工业化生产。

发明内容
本发明的目的是提供一种肼基乙酸乙酯盐酸盐的制备方法,以克服现有技术中反应时间过长,收率偏低,成本过高,存在安全隐患,易对环境造成污染的不足。
本发明的技术构思是这样的以氯乙酸为原料,在催化剂的存在下与氢氧化钠进行反应,得到氯乙酸钠,然后再在氢氧化钠的作用下与水合肼反应,得到的中间体进行酸化,酯化,即获得本发明的目标产物。
本发明的方法包括如下步骤将氯乙酸、催化剂加入水中,在0-10℃的条件下,控制PH值为9-10,与氢氧化钠进行反应,得到氯乙酸钠溶液,加入水合肼、氢氧化钠,15-25℃反应5-7小时,得到的中间体进行酸化,酯化,即获得本发明的目标产物。
按照本发明,反应物与催化剂的质量比为100∶1.0-2.0。
反应物与氢氧化钠的摩尔比为1.0∶1.0-1.1。
氯乙酸钠∶水合肼∶氢氧化钠的摩尔比为1.0∶1.0-1.1∶1.0-1.1。
本发明得到的中间体进行酸化,酯化,采用英国专利GB-952400相近的方法得到目标产物肼基乙酸乙酯盐酸盐,产率50%以上,纯度大于98%(HPLC),熔点148-149℃。元素分析结果如下

本发明所使用的催化剂由主催化剂和助催化剂组成,所说的主催化剂是碘化钾,助催化剂是二甲氨基吡啶。
本发明所使用的水合肼的含量是40-80wt%,本发明所使用的氢氧化钠含量为15-35wt%。
有益效果用本发明的方法合成肼基乙酸乙酯盐酸盐与现有技术相比较,具有以下优点(1)反应体系中分两次加入氢氧化钠,减弱了体系的碱性环境,有效地防止氯乙酸分子中的α-氯原子被OH-取代,抑制了氯乙酸的水解,提高了收率;(2)在反应体系中加入催化剂,加快了肼基对氯乙酸中氯原子取代的速度,缩短了反应时间;(3)采用40%-80%的水合肼替代99%的水合肼,提高了操作的安全性。
(4)总收率由文献报道的25%提高到50%以上。
具体实施例方式
下面通过实施例对本发明作进一步说明,但实施例并不限制本发明的保护范围。
实施例1在带有搅拌、温度计、滴液装置的反应器中加入氯乙酸94.6g(1mol),水50ml中,加入碘化钾1g和4-二甲氨基吡啶(DMAP)0.5g组成的催化剂,搅拌下冷却,维持反应温度0-10℃,PH值9-10,滴入25wt%氢氧化钠溶液160g(1mol),得到氯乙酸钠溶液;在氯乙酸钠溶液中,搅拌下,缓慢加入80wt%水合肼溶液62.5g(1mol),维持反应温度15-25℃,滴入15wt%氢氧化钠溶液的67g(1mol),反应5小时;反应得到的中间体,蒸馏除水,加入180ml浓盐酸酸化,搅拌后蒸馏除水,然后加入150ml苯,搅拌后蒸馏除水,加入100ml无水乙醇,搅拌后蒸馏除水,在残余物中加入溶有30g氯化氢气体的400g无水乙醇溶液,搅拌回流反应2小时进行酯化,冷却到40℃以下,过滤,50ml无水乙醇洗涤,合并滤液,滤液蒸除乙醇,加入100ml苯,保持0℃放置过夜,析出的固体用乙醇重结晶,得到80g肼基乙酸乙酯盐酸盐白色片状晶体,产率51.7%,分析结果纯度98.3%(HPLC),熔点148-149℃,元素分析结果

实施例2在带有搅拌、温度计、滴液装置的反应器中加入氯乙酸94.6g(1mol),水50ml中,加入碘化钾1g和二甲氨基吡啶(DMAP)0.5g组成的催化剂,搅拌下冷却,维持反应温度0-10℃,PH值9-10,滴入35wt%氢氧化钠溶液115g(1mol),得到氯乙酸钠溶液;在氯乙酸钠溶液中,搅拌下,缓慢加入40wt%水合肼溶液125g(1mol),维持反应温度15-25℃,滴入15wt%氢氧化钠溶液的67g(1mol),反应6小时;反应得到的中间体,蒸馏除水,加入180ml浓盐酸酸化,同实施例1的方法进行处理,酯化,乙醇重结晶,得到78g肼基乙酸乙酯盐酸盐白色片状晶体,产率50.5%,分析结果熔点148-149℃,纯度98.4%(HPLC)。
权利要求
1.一种肼基乙酸乙酯盐酸盐的制备方法,包括如下步骤将氯乙酸、催化剂加入水中,在0-10℃的条件下,控制PH值为9-10,与氢氧化钠进行反应,得到氯乙酸钠溶液,加入水合肼、氢氧化钠18-25℃反应5-7小时,得到的中间体进行酸化,酯化,即得肼基乙酸乙酯盐酸盐。
2.根据权利要求1所述的肼基乙酸乙酯盐酸盐的制备方法,其特征在于,所说的催化剂由主催化剂碘化钾和助催化剂三甲氨基吡啶组成。
3.根据权利要求1或2任一项所述的肼基乙酸乙酯盐酸盐的制备方法,其特征在于,反应物与催化剂的质量比为100∶1.0-2.0。
4.根据权利要求1所述的肼基乙酸乙酯盐酸盐的制备方法,其特征在于,反应物与氢氧化钠的摩尔比为1.0∶1.0-1.1。
5.根据权利要求1所述的肼基乙酸乙酯盐酸盐的制备方法,其特征在于,氯乙酸钠∶水合肼∶氢氧化钠的摩尔比为1.0∶1.0-1.1∶1.0-1.1。
6.根据权利要求1所述的肼基乙酸乙酯盐酸盐的制备方法,其特征在于,水合肼含量为40-80wt%。
7.根据权利要求1所述的肼基乙酸乙酯盐酸盐的制备方法,其特征在于,氢氧化钠含量为15-30wt%。
全文摘要
本发明公开了一种肼基乙酸乙酯盐酸盐的制备方法。本发明以氯乙酸为原料,在催化剂的存在下与氢氧化钠进行反应,得到氯乙酸钠,然后在氢氧化钠的作用下与水合肼反应,得到的中间体酸化,酯化,获得本发明的目标产物肼基乙酸乙酯盐酸盐。本发明的方法反应过程时间缩短,收率提高,操作安全简便,所得产品纯度好,有利于工业化生产的要求。
文档编号C07C241/02GK1721394SQ200410052890
公开日2006年1月18日 申请日期2004年7月15日 优先权日2004年7月15日
发明者廖本仁, 袁振文 申请人:上海化学试剂研究所
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