专利名称：酯类反应性溶剂制备碘化n－甲基喹啉类化合物的方法
技术领域：
本发明涉及一种有机化合物的制备方法，具体地说，是采用酯类催化反应性的溶剂，对喹啉类反应物和碘甲烷反应有很大的催化效应，得到了高产率和高纯度的碘化1-甲基喹啉，碘化1-甲基吖啶，碘化1-甲基-(3，4-N，N二甲基)吖啶、碘化1-甲基苯并异喹啉和碘化1-甲基苯并咪唑及其烷基取代的N-甲基化合物。
背景技术：
碘化1-甲基喹啉类化合物是有机合成中常用的一种中间体，利用该中间体可以制备出许多有重要用途的喹啉衍生物，是药物合成中最广泛应用的起始原料。最近，JACS(Enrico，B.J.Am.Chem.Soc.2003，125，16444)等著名科学杂志报道了该类化合物独特的光敏化性质，碘化1-甲基喹啉能够在光激发下，能够有效活化基态分子氧，高选择氧化非噻吩有机硫化物为亚碸，成为有效氧转移的光敏化试剂。我们最近也发现该类化合物是噻吩类硫化物有效的光敏化氧转移催化剂，这对于选择性氧化分离硫化物提供了更有效的方法，如FCC油品中硫的脱除。
该类化合物通常的制法是在通氮气下，将碘甲烷和喹啉等溶于有机溶剂中实现甲基化反应而成。常用的有机溶剂一般为乙醚、苯、甲醇和乙醇等，其中乙醚较为常用。文献报道以乙醚作为溶剂，将喹啉和过量的碘甲烷反应，产率可达到62％。但由于碘甲烷和溶剂乙醚的沸点都很低(42.4℃和34℃)，因此在通氮气的情况下将造成大部分碘甲烷和溶剂的损失。将反应在排氧密封的体系中发现产率较低，即使延长反应24小时也仅能达到20％左右的产率。其次，反应中生成的产物在乙醚介质中严重吸附反应物喹啉，即使用大量的乙醚洗涤数次也无法除去生成物(反应中得到的沉淀)上附着的喹啉，产品纯度不能保证。由于乙醚易爆，因此用乙醚进行索氏提取也有一定的危险性。
发明内容
本发明的目的是提供一种酯类反应性溶剂制备碘化N-甲基喹啉类化合物的方法，主要是利用一种反应性的溶剂替代乙醚进行反应。原理是采用加入的酯类溶剂在原料中的胺解作用，促进碘甲烷的甲基化催化反应，产生的氢碘酸又催化酯类溶解的酯化。结果表明，采用同样的上述排氧密封方法碘甲烷化产率从20％提高到70％以上。产物的纯度也比以乙醚作为溶剂时高。从产物分析结果可知，HNMR谱图上可以看到几乎没有杂质。元素分析其纯度可以达到99.5％以上，符合药典规定的标准。和乙醚等作介质时不同，该体系可以方便地通过升温来加快反应速率，反应时间可从原来的24小时缩短到1小时。
本发明的技术核心是利用一种酯类反应性溶剂可以获得高产率的1-甲基喹啉类化合物，产物的纯度较乙醚为介质时大大提高，即在该类酯类溶剂中获得产物结晶，其表面几乎不吸附反应物喹啉。
本发明的关键是该酯类溶剂对亲电取代反应的催化作用，这样的催化取代来自酯类溶剂的动态酯交换，而取代反应完成后，该酯类溶剂又通过游离的氢碘酸完成酯化，恢复到溶剂状态。其次，反应物喹啉类化合物的特殊溶剂化效应，使得未反应的喹啉类残留在生成物晶体内部或表面的程度被极大地抑制，可以方便地使用该溶剂进行索氏式提纯产物。
本发明中实现该技术是将酯类溶剂和反应物混合反应，然后结晶沉积、过滤和分离回收溶剂，本发明是改变以往惰性溶剂而成为反应性溶剂。
本发明的反应装置为普通的反应器。
本发明的酯类溶剂催化亲电取代由喹啉和碘甲烷类制备1-甲基喹啉的具体方法如下按1∶1-1∶1000的体积比例将喹啉和酯类溶剂加入到带搅拌的反应器中，然后通氮气排除体系中的氧气，时间为10-20分钟。然后加入碘甲烷，碘甲烷和喹啉类反应物的摩尔比例为50∶1-1∶1，将反应器密封搅拌反应1-3小时后，再加入等体积的碘甲烷，继续密封反应1-10小时。反应温度为10-25℃。然后将反应体系静止5-10小时即得到70％以上的产率的产物，产物为碘化1-甲基喹啉、碘化1-甲基吖啶、碘化1-甲基-(3，4-N，N二甲基)吖啶、碘化1-甲基苯并异喹啉、碘化1-甲基苯并咪唑或其取代的N-甲基化合物。所得到的产物可用索氏提取的方法提纯，提取溶剂可直接用反应分离结晶产品后的母液。
本发明所述得酯类溶剂包括饱和脂肪类羧酸酯类如甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯和乙酸丁酯、不饱和羧酸酯如乙酸乙烯酯和芳香族酯类如苯甲酸甲酯和苯甲酸乙酯。
本发明所述的酯类催化反应性溶剂是指对喹啉类反应物和碘甲烷的氮甲基化反应起催化作用的溶剂。
本发明所述的喹啉类反应物为喹啉、吖啶、异吖啶、苯并咪唑和取代的苯并咪唑。
本发明所述的甲基化试剂是碘甲烷。
本发明所述的通氮气除氧是指对反应溶液和反应器的除氧，也可在一直通氮气的条件下进行。
本发明所述的酯类反应性溶剂和反应物反应时的温度控制在10-25℃，也可以适当提高温度以加快反应速率，但须低于反应溶液的沸点。
本发明所述的反应过程中的搅拌操作是必要的，搅拌转速不宜过快，否则生成得颗粒太细造成过滤困难。
本发明所述的产物结晶和分离可按照一般的分离过程即可。
本发明所述的产物提纯可以用分离结晶后的母液抽提即可达到要求的纯度。
具体实施例方式
实施例1按1∶25的体积比例将喹啉和乙酸乙酯加入到带搅拌的反应器中，然后通氮气排除体系中的氧气，时间为20分钟。加入与喹啉等摩尔的碘甲烷，将反应器密封搅拌反应3小时，再加入等摩尔的碘甲烷，继续密封反应3小时。反应温度控制为25℃。反应结束后，体系静止10小时即得到黄色晶体，产率可达到70％以上。用母液对所得到的产物进行索氏提取方法提纯，产品纯度可达99.5％。
实施例2
按1∶50的体积比例将喹啉和苯甲酸甲酯加入到带搅拌的反应器中，然后通氮气排除体系中的氧气，时间为20分钟。加入与喹啉摩尔比为1∶5的碘甲烷，将反应器密封搅拌反应2小时。反应温度控制为30℃。反应结束后，体系静止10小时即得到黄色晶体，产率可达到70％以上。用母液对所得到的产物进行索氏提取方法提纯，产品纯度可达99.5％。
实施例3按1∶1000的体积比例将吖啶和乙酸乙酯加入到带搅拌的反应器中，然后通氮气排除体系中的氧气，时间为15分钟。加入与吖啶摩尔比为1∶5的碘甲烷，将反应器密封搅拌反应3小时。反应温度控制为25℃。反应结束后，体系静止10小时即得到深黄色晶体，产率可达到65％以上。用母液对所得到的产物进行索氏提取方法提纯，产品纯度可达99.0％。
实施例4按等体积比例将苯并咪唑和甲酸乙酯加入到带搅拌的反应器中，然后通氮气排除体系中的氧气，时间为15分钟。加入与苯并咪唑摩尔比为1∶30的碘甲烷，将反应器密封搅拌反应1小时。反应温度控制为25℃。反应结束后，体系静止10小时即得到浅黄色晶体，产率可达到80％以上。用母液对所得到的产物进行索氏提取方法提纯，产品纯度可达99.2％。
实施例5按1∶200的体积比例将3，4-N，N二甲基-吖啶和乙酸乙酯加入到带搅拌的反应器中，然后通氮气排除体系中的氧气，时间为15分钟。加入与吖啶摩尔比为1∶5的碘甲烷，将反应器密封搅拌反应3小时。反应温度控制为25℃。反应结束后，体系静止10小时即得到深黄色晶体，产率可达到78％以上。
实施例6按1∶5的体积比例将喹啉和乙酸乙酯加入到带搅拌的反应器中，然后通氮气排除体系中的氧气，时间为20分钟。加入与喹啉摩尔比为1∶50的碘甲烷，将反应器密封搅拌反应1小时。反应温度控制为25℃。体系静止6小时即得到深黄色晶体，产率可达到85％以上。
对照例1按1∶10的体积比例将喹啉和乙醚加入到带搅拌的反应器中，然后通氮气排除体系中的氧气，时间为20分钟。加入与喹啉等摩尔的碘甲烷，将反应器密封搅拌反应3小时后，再加入等摩尔的碘甲烷，继续密封反应3小时。反应温度控制为25℃。反应结束后，体系静止10小时即得到黄色晶体，产率可达到18％。用母液对所得到的产物进行索氏提取方法提纯，产品纯度92.0％。
对照例2按1∶10的体积比例将喹啉和二氯甲烷加入到带搅拌的反应器中，然后通氮气排除体系中的氧气，时间为20分钟。加入与喹啉等摩尔的碘甲烷，将反应器密封搅拌反应3小时后，再加入等摩尔的碘甲烷，继续密封反应3小时。反应温度控制为25℃。反应结束后，体系静止10小时即得到黄色晶体，产率可达到10％以上。用母液对所得到的产物进行索氏提取方法提纯，产品纯度可达89.5％。
对照例3按1∶10的体积比例将喹啉和乙腈加入到带搅拌的反应器中，然后通氮气排除体系中的氧气，时间为20分钟。加入与喹啉等摩尔的碘甲烷，将反应器密封搅拌反应3小时后，再加入等摩尔的碘甲烷，继续密封反应3小时。反应温度控制为25℃。反应结束后，体系静止10小时即得到黄色晶体，产率可达到22％以上。用母液对所得到的产物进行索氏提取方法提纯，产品纯度可达95.0％。
权利要求
1.一种酯类反应性溶剂制备碘化N-甲基喹啉类化合物的方法，其主要步骤为a)氮气气氛下，按酯类催化反应性溶剂和喹啉类反应物的体积比例1000∶1-1∶1，加入到反应器中，搅拌反应10-20分钟；b)加入与喹啉类反应物等体积的碘甲烷，反应器密封搅拌反应1-3小时，加入等体积的碘甲烷，碘甲烷和喹啉类反应物的摩尔比例为50∶1-1∶1，继续密封反应1-10小时，控制反应温度低于酯类催化反应性溶剂的沸点；c)反应体系静止5-10小时，分离、结晶，得到产物；所述酯类催化反应性溶剂是指对喹啉类反应物和碘甲烷的氮甲基化反应起催化作用的溶剂；所述喹啉类反应物为喹啉、吖啶、异吖啶、苯并咪唑或取代的苯并咪唑。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述酯类催化反应性溶剂包括饱和脂肪类羧酸酯类、不饱和羧酸酯或芳香族酯类。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述酯类催化反应性溶剂包括甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸乙烯酯、苯甲酸甲酯或苯甲酸乙酯。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤b中的反应温度为10-25℃。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤c所得产物用索氏提取的方法提纯。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述提纯产物用的提取溶剂用反应分离结晶产品后的母液。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述产物为碘化1-甲基喹啉、碘化1-甲基吖啶、碘化1-甲基-(3，4-N，N二甲基)吖啶、碘化1-甲基苯并异喹啉、碘化1-甲基苯并咪唑或其取代的N-甲基化合物。
全文摘要
一种酯类反应性溶剂制备碘化N－甲基喹啉类化合物的方法，其主要步骤为氮气气氛下，按酯类催化反应性溶剂和喹啉类反应物的体积比例1000∶1－1∶1，加入到反应器中，搅拌反应10－20分钟；加入与喹啉类反应物等体积的碘甲烷，反应器密封搅拌反应1－3小时，加入等体积的碘甲烷，碘甲烷和喹啉类反应物的摩尔比例为50∶1－1∶1，继续密封反应1－10小时，控制反应温度低于酯类催化反应性溶剂的沸点；反应体系静止5－10小时，分离、结晶，得到产物。产率从现有20％提高到70％，纯度提高到99.5％以上。
文档编号C07D215/00GK1683338SQ20041003680
公开日2005年10月19日 申请日期2004年4月13日 优先权日2004年4月13日
发明者赵进才, 车延科, 马万红, 张士博, 钱新华 申请人:中国科学院化学研究所