专利名称：一种4－哌啶基哌啶的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗肿瘤药物的新的制备方法，尤其涉及一种4-哌啶基哌啶的制备方法。
背景技术：
癌症是人类健康的大敌，目前的抗癌药物大都存在着较大的副作用，限制了用药量，从而降低了疗效。另外，如果患者长期服用某一抗肿瘤药物，肿瘤细胞就会产生抗药性，抑制了疗效的发挥。4-哌啶基哌啶能够抑制肿瘤细胞的繁殖，溶解其他抗肿瘤药物的抗体，当它与其他抗肿瘤药物配合使用时，能够大大提高它们的抗肿瘤效果。因而能够解决癌症治疗中存在的药量受限、副作用大、抗药性等问题。同时，4-哌啶基哌啶也是合成其他抗肿瘤药物的一个非常重要的中间体。因此，4-哌啶基哌啶的制备对于癌症的治疗具有重要的意义。
目前鲜见关于4-哌啶基哌啶全合成的报道，公开号为63-1419发明名称为“4-哌啶基哌啶类化合物的制备方法”的日本专利披露了一种以N-苄基-4-哌啶基哌啶为原料经过催化氢解脱苄基制备4-哌啶基哌啶的方法。该方法所用到的原料N-苄基-4-哌啶基哌啶商业上供应较少，且价格昂贵，不利于实际应用。且在反应过程中，对于1-苄基-4-哌啶基-1，2，3，6-四氢吡啶这类烯胺的还原反应，文献报道是通过催化氢化进行的，由于气相反应对设备的要求较高，且需要用到昂贵的金属催化剂，因此该方法不利于实际生产。
发明内容
针对已有技术存在的不足，本发明的目的在于提供一种肿瘤治疗药物4-哌啶基哌啶的全合成制备方法。
实现本发明的技术方案如下本发明一种制备4-哌啶基哌啶的制备方法依次包括如下步骤A、N，N-双(β-丙酸甲酯)苄胺的制备向反应器中加入苄胺和甲醇，搅拌下向其中慢慢滴加入丙烯酸甲酯和甲醇的混合液进行1，4-加成反应，得到N，N-双(β-丙酸甲酯)苄胺。
B、1-苄基-4-酮-3-哌啶酸甲酯的制备向反应器中加入甲苯，甲醇和钠，加热后滴加A步骤生成的N，N-双(β-丙酸甲酯)苄胺进行迪克曼(Dieckmann)缩合反应，得到1-苄基-4-酮-3-哌酸甲酯。迪克曼反应的催化剂为钠与甲醇生成的甲醇钠，惰性溶剂甲苯有利于分子间缩合反应的发生。
C、1-苄基-4-哌啶酮的制备B步骤生成的1-苄基-4-酮-3-哌啶酸甲酯进行水解脱羧反应得到1-苄基-4-哌啶酮。
D、1-苄基-4-哌啶基-1，2，5，6-四氢吡啶的制备将C步骤得到的1-苄基-4-哌啶酮和哌啶、溶剂和催化剂加入反应器中进行加成反应，得1-苄基-4-哌啶基-1，2，5，6-四氢吡啶。此反应为一可逆反应，溶剂可以和反应生成的水形成共沸物将水带出，从而使反应向生成烯胺的方向进行。
E、1-苄基-4-哌啶基哌啶的制备向D步骤得到的1-苄基-4-哌啶基-1，2，5，6-四氢吡啶中分批加入还原剂，进行还原反应，将反应产物用有机溶剂提取并蒸发，得到1-苄基-4-哌啶基哌啶。
F、4-哌啶基哌啶的制备在反应装置中加入E步骤制得的1-苄基-4-哌啶基哌啶、溶剂及催化剂，加温进行反应，反应结束后，冷却至室温，过滤催化剂、将溶剂蒸去，剩余物溶解在有机溶剂中，并向其中通入氯化氢气体，将生成的沉淀过滤后重结晶，得到4-哌啶基哌啶二盐酸盐。
其中所述A步骤中苄胺与丙烯酸甲酯的摩尔配比可以为2.5-3.0之间的值，以配比为2.8最优。
其中所述D步骤的反应所用的溶剂为甲苯或苯中的一种或两种混合物，催化剂为对甲苯磺酸、苯磺酸、硫酸或其他无机酸。
其中所述E步骤中的还原剂为氢化铝锂，反应温度为15-20℃。
其中所述F步骤中的催化剂为10％的钯碳或5％的钯碳中的一种，溶剂为甲苯或苯中的一种或两种混合物，反应温度为110-120℃，反应压力为20kg/cm2，反应时间为2-5小时。
本发明采用价廉、易得的苄胺和丙烯酸甲酯为起始原料，依次经过1，4-加成反应，迪克曼(Dieckmann)缩合反应，水解脱羧反应，1，2-加成反应，还原反应和氢解反应最终制得本发明的最终产物4-哌啶基哌啶。发明所用的原料来源广，供应充足，价格便宜且反应条件温和易于控制，无需复杂的实验设备，易于实际工业化生产。
图1为本发明的反应路线图。
具体实施例方式
下面通过具体的实施例进一步说明本发明是如何实现的实施例1A、N，N-双(β-丙酸甲酯)苄胺的制备向反应器中加入100ml(0.917mol)苄胺和80ml甲醇，搅拌下向其中慢慢滴加入238ml(2.56mol)丙烯酸甲酯和120ml甲醇的混合液。滴加完毕，室温静止12小时，然后加热回流5小时。冷却，减压回收甲醇和丙烯酸甲酯，收集173-4℃/3-4mmHg馏分，得到N，N-双(β-丙酸甲酯)苄胺243g。
B、1-苄基-4-酮-3-哌啶酸甲酯的制备无水处理甲醇和甲苯。向反应器中加入300ml甲苯，12ml甲醇(0.3mol)和7g(0.3mol)钠，加热回流。钠粒基本消失时滴加入56g(0.2mol)N，N-双(β-丙酸甲酯)苄胺，混合物逐渐变得粘稠，再继续回流5小时。冷却，向反应物中加入200ml冰水，然后用20％氢氧化钠溶液调节pH值至弱碱性，用乙酸乙酯萃取直至乙酸乙酯层无N，N-双(β-丙酸甲酯)苄胺(TLC检测)。蒸去乙酸乙酯，得到1-苄基-4-酮-3-哌啶酸甲酯60.1g。
C、1-苄基-4-哌啶酮的制备向58.5g 1-苄基-4-酮-3-哌啶酸甲酯中加入150ml 20％的盐酸溶液，回流5小时。冷却，加入35％氢氧化钠溶液中和至pH值为8-9，然后用100ml乙酸乙酯萃取几次，直至乙酸乙酯层无1-苄基-4-哌啶酮。合并乙酸乙酯层，用饱和食盐水洗涤3次，加入无水硫酸钠干燥。除去干燥剂，蒸去乙酸乙酯，减压蒸馏，收集130℃/3-4mmHg馏份，得到1-苄基-4-哌啶酮37.6g。
D、1-苄基-4-哌啶基-1，2，5，6-四氢吡啶的制备反应器中加入10g1-苄基-4-哌啶酮，6.3g哌啶及55ml苯和催化量的苯磺酸，搭分水装置，回流12小时，分出理论量的水时停止反应。蒸除溶剂后，减压蒸馏，收集153-158℃/0.1mmHg镏分，得到1-苄基-4-哌啶基-1，2，5，6-四氢吡啶11.6g。
E、1-苄基-4-哌啶基哌啶的制备将2g1-苄基-4-哌啶基-1，2，5，6-四氢吡啶溶于30ml四氢呋喃中，分批加入0.6gLiAlH4，温度控制在15-20℃，随后反应4小时。结束反应，用35％氢氧化钠溶液中和至pH＝8-9，用乙酸乙酯提取几次。合并乙酸乙酯提取液，蒸去乙酸乙酯，得到1-苄基-4-哌啶基哌啶1.7g。
F、4-哌啶基哌啶的制备向容积为2L且带电磁搅拌器的反应装置中加入1-苄基-4-哌啶基哌啶200g，甲苯600g及10％的钯碳10g，通氢将反应装置中的空气驱赶后，再升温至110-120℃。保持恒温110-120℃，恒压(20kg/cm2)反应约3小时。反应结束后，冷却至室温，将催化剂过滤除去。常压将甲苯蒸去，剩余物溶解在500ml无水乙醚中，向其中通入氯化氢气体，将生成的沉淀过滤后用乙醇-乙醚重结晶，得到4-哌啶基哌啶二盐酸盐159g。
实施例2其他步骤与实施例1相同，只是C步骤的1-苄基-4-哌啶酮的制备方法如下无水处理甲苯和甲醇。向300ml甲苯和7g(0.3mol)钠粒中加入12ml甲醇，产生气体，升温至甲苯回流。至钠粒基本消失时向反应器中滴加56g(0.2mol)N，N-双(β-丙酸甲酯)苄胺，反应物逐渐变得粘稠，再继续回流5小时。停止反应，冷却后用150ml 20％盐酸溶液萃取，上层再用盐酸溶液洗几次，直至对三氯化铁无颜色变化。合并盐酸层，转入烧杯中，加热回流6小时。冷却反应混合物，用30％氢氧化钠溶液中和至Ph＝8.5。然后用100ml乙酸乙酯萃取，下层再用乙酸乙酯萃取几次。合并乙酸乙酯层，用饱和食盐水(20*3)洗涤，加入无水硫酸钠干燥。除去干燥剂，蒸去乙酸乙酯，减压蒸馏，收集130℃/3-4mmHg馏份，即得1-苄基-4-哌啶酮44.5g。
以上所述，仅为本发明的较佳实施例，并非用来限定本发明的范围，凡依本发明所做的均等变化与修饰，皆为本发明专利范围所涵盖。
权利要求
1.一种制备4-哌啶基哌啶的制备方法，该方法依次包括如下步骤A、N，N-双(β-丙酸甲酯)苄胺的制备向反应器中加入苄胺和甲醇，搅拌下向其中慢慢滴加入丙烯酸甲酯和甲醇的混合液进行1，4-加成反应，得到N，N-双(β-丙酸甲酯)苄胺。B、1-苄基-4-酮-3-哌啶酸甲酯的制备向反应器中加入甲苯，甲醇和钠，加热后滴加A步骤生成的N，N-双(β-丙酸甲酯)苄胺进行迪克曼(Dieckmann)缩合反应，得到1-苄基-4-酮-3-哌啶酸甲酯。C、1-苄基-4-哌啶酮的制备B步骤生成的1-苄基-4-酮-3-哌啶酸甲酯进行水解脱羧反应得到1-苄基-4-哌啶酮。D、1-苄基-4-哌啶基-1，2，5，6-四氢吡啶的制备将C步骤得到的1-苄基-4-哌啶酮和哌啶、溶剂和催化剂加入反应器中进行加成反应，得1-苄基-4-哌啶基-1，2，5，6-四氢吡啶。E、1-苄基-4-哌啶基哌啶的制备在D步骤得到的1-苄基-4-哌啶基-1，2，5，6-四氢吡啶中分批加入还原剂，进行还原反应，将反应产物用有机溶剂提取并蒸发，得到1-苄基-4-哌啶基哌啶。F、4-哌啶基哌啶的制备在反应装置中加入E步骤制得的1-苄基-4-哌啶基哌啶、溶剂、及催化剂，加温进行反应，反应结束后，过滤催化剂、将溶剂蒸去，剩余物溶解在有机溶剂中，并向其中通入氯化氢气体，将生成的沉淀过滤后重结晶，得到4-哌啶基哌啶二盐酸盐。
2.根据权利要求1所述的一种制备4-哌啶基哌啶的制备方法，其特征在于其中所述A步骤中苄胺与丙烯酸甲酯的摩尔配比为2.5-3.0。
3.根据权利要求2所述的一种制备4-哌啶基哌啶的制备方法，其特征在于其中所述A步骤中苄胺与丙烯酸甲酯的摩尔配比为2.8。
4.根据权利要求1所述的一种制备4-哌啶基哌啶的制备方法，其特征在于其中所述D步骤的反应所用的溶剂为甲苯或苯中的一种或两种混合物，催化剂为对甲苯磺酸、苯磺酸、硫酸或盐酸中的任意一种。
5.如权利要求1所述的一种制备4-哌啶基哌啶的制备方法，其特征在于其中所述E步骤中的还原剂为氢化铝锂，反应温度为15-20℃。
6.如权利要求1所述的一种制备4-哌啶基哌啶的制备方法，其特征在于其中所述F步骤中的催化剂为10％的钯碳或5％的钯碳中的一种，溶剂为甲苯或苯中的一种或两种混合物，反应温度为110-120℃，反应压力为20kg/cm2，反应时间为2-5小时。
全文摘要
本发明公开了一种4－哌啶基哌啶的制备方法，该方法包括以苄胺和丙烯酸甲酯为起始原料，依次经过1，4－加成反应，迪克曼(Dieckmann)缩合反应，水解脱羧反应，1，2－加成反应，还原反应和氢解反应最终制得4－哌啶基哌啶产物。发明所用的原料来源广，供应充足，价格便宜且反应条件温和易于控制，无需复杂的实验设备，易于实际工业化生产。
文档编号C07D401/04GK1583742SQ20041002491
公开日2005年2月23日 申请日期2004年6月3日 优先权日2004年6月3日
发明者蒋忠良, 王书玉, 许凌月, 段辉 申请人:同济大学