专利名称：苯氨基嘧啶衍生物及其用途的利记博彩app
技术领域：
本发明与苯氨基嘧啶衍生物、其制备工艺、采用这种物质作为活性组分的药物、治疗诸如癌症等与酪氨酸激酶特别是Bcr-Abl有关的疾病的方法、作为药物使用以及制造酪氨酸激酶抑制类药物以减轻其对温血动物如人类的作用所相关。
背景技术：
蛋白酪氨酸激酶被确认为是细胞调节的关键因素。它们与免疫、内分泌以及神经系统生理学和病理学有关，并被认为在许多癌症的产生过程中起到重要作用。酪氨酸激酶催化了γ-磷酰基从ATP向蛋白质的酪氨酸羟基的转移。它调节许多细胞活动，包括分化、生长、代谢和凋零。
蛋白酪氨酸激酶代表了一个多变并且正在迅速扩大的蛋白质总科，包括跨膜受体酪氨酸激酶和可溶性细胞质酶，可溶性细胞质酶也被称为非受体酪氨酸激酶。受体类蛋白酪氨酸激酶具有跨膜拓扑，它已被广泛研究。目前认为特定配基与受体蛋白酪氨酸激酶的细胞外区域结合诱发了受体二聚及酪氨酸残基的磷酸化。细胞内，即细胞质，非受体蛋白酪氨酸激酶可被广义定义为蛋白酪氨酸激酶，它们不包含疏水的跨膜区域。根据这一广义分类，可将已知的细胞质蛋白酪氨酸激酶分为四种不同形态SRC族、FES族、JAK族和ABL族。它们的总体分子结构存在差别，但除了具有相同的催化激酶区域外，这些不同的细胞质蛋白酪氨酸激酶还具有相同的非催化性区域。
ABL原癌基因通常包含一个具有酪氨酸激酶活性的蛋白质。这一活性在携带bcr-abl融合基因的细胞中得到加强。
BCR-ABL蛋白酪氨酸激酶致癌蛋白可能通过酶活性的变化和/或改变非共价蛋白质间相互作用来改变细胞形态。对BCR-ABL致癌蛋白进行编码的基因是一种嵌合致癌基因，这种嵌合致癌基因是由9号染色体上cABL蛋白酪氨酸激酶中的序列向22号染色体的BCR序列易位产生的(Kurzock et al.，1988，N.Enql.J.Med.319990-998，Rosenberg et al.，1988，Adv.in Virus Res.3539-81)。BCR-ABL致癌基因与费城染色体(Ph@1)阳性人类白血病的孤雌繁殖有紧密关系。也就是说，在90％至95％的慢性髓原白血病(CML)病例中发现了Ph@1染色体，CML是一种由造血干细胞恶性转化产生的无性系癌症(Fialkow et al.，1977，Am.J.Med.63125-130)；同时在大约20％的急性淋巴细胞白血病(ALL)成年患者、5％的ALL儿童患者和2％的急性髓原白血病(AML)成年患者中也有发现(Whang-Peng et al.，1970，Blood 36448-457；Look，A.T.，1985，Semin.Oncol.1292-104)。BCR-ABL基因可产生P210 BCR-ABL或P185 BCR-ABL两种嵌合蛋白，而这分别为CML和ALL的特征。而且，最近已直接证明BCR-ABL基因产物是CML的致病因素(Skorski et al.，1993，J.Clin Invest.92194-202；Snyder etal.，1993，Blood 82600-605)。
目前已知两种主要的bcr-abl易位形式，有两种不同的bcr-abl结合特征。一个易位出现在bcr exon 2和abl exon 2之间，另一个出现在bcr exon 3和abl exon 2之间(Shivelman et al.，Cell 47，277-284(1986))。两类结合分别被称为“L-6”(或“b2a2”)和“K-28”(或“b3a2”)结合。不同的bcr-abl exon与abl编码序列接合导致了两种不同的bcr-abl熔合蛋白，一种包含由bcr exon 3编码的25个氨基酸而另一种不包含。Ph@1阳性CML患者体内可检测到一种或两种这种结合(Shtivelman et al.，Blood 69，971(1986))。
下列专利中包含与这一发明具有相似结构的苯氨基嘧啶衍生物例子EP0564409、WO 9509847、WO 9509851、WO 9509852、WO 9509853、WO 0222597。
发明内容
本发明的目的在于提供一类能抑制酪氨酸激酶的活性的苯氨基嘧啶衍生物。
本发明的另一目的是提供应用该类苯氨基嘧啶衍生物所制备的药用制剂。
本发明进一步的目的是提供该类苯氨基嘧啶衍生物在制备治疗慢性髓原白血病(粒细胞白血病)和急性淋巴细胞白血病，胃肠道基质肿瘤的药物中的应用。
目前发现结构通式(I)的苯氨基嘧啶衍生物是一类新型化合物，具有特殊药物特性并能抑制酪氨酸激酶的活性如BCR-ABL酪氨酸激酶的活性，及其它受体酪氨酸激酶如PDGF的活性。并且具有一定动物体内活性。基于所述特性，这一类化合物适于Bcr-Abl阳性的癌症和肿瘤的治疗，如白血病[特别是慢性髓原白血病(粒细胞白血病)和急性淋巴细胞白血病，因为发现有特殊动作凋亡机制]；对白血病干细胞的副族也有作用，并且在摘除了上述细胞(如摘除骨髓)后具有在体外净化这些细胞及在清除癌细胞后进行细胞再植(如再植净化的骨髓细胞)的潜在作用；对胃肠道基质肿瘤(GIST)也有作用。通式(I)类化合物不仅能作为肿瘤抑制剂使用如用于治疗小细胞肺癌，还能用于治疗非恶性增殖失调如动脉硬化、血栓、牛皮癣、硬皮病和纤维症，而且还能用于保护干细胞如对抗诸如5-氟脲嘧啶等化疗药物的血液毒性作用，还能用于治疗哮喘。它能特别用于治疗对PDGF受体激酶抑制剂有响应的疾病。
本发明是与通式(I)相关的苯氨基嘧啶衍生物 通式(I)其中X是氧或硫；Y是直接键，氧，氮或低级烷烃；Z是脂肪族，环脂肪族，芳香族或杂环基团；R1是杂环基团；R2是氢，卤素，低级卤代烷烃，低级烷烃或低级烷氧基；R3是氢或低基烷烃；R4是氧代低级烷氨基，低级烷基氧代低级烷氨基，氧代杂环基，低级烷基氧代杂环基，氧代低级烷基杂环基，低级烷基氧代低级烷基杂环基，低级卤代烷基氨基，低级卤代烷基杂环基，氨基低级烷基氨基，低级烷氨基低级烷基氨基，氨基杂环基，低级烷氨基杂环基，氨基低级烷基杂环基或低级烷氨基低级烷基杂环基；或其药学上可接受的盐。
本发明的详细介绍本发明是直接关于一类新化合物，它们能抑制酪氨酸激酶，尤其是Bcr-Abl酪氨酸激酶并且应用这些化合物对酪氨酸激酶的抑制作用而治疗辅乳动物中由过多或不适当的酪氨酸激酶的生成导致的肿瘤性或增生性或慢性炎症性或移植性疾病。
在化合物结构通式(I)式中，X是氧或硫，最好是氧；Y是直接键，氧，氮或低级烷烃，最好是NH或直接键，就是Y不存在；Z是脂肪族，环脂肪族，芳香族或杂环基团；含有一个或多个环氮和0，1或2个相互独立的杂原子分别选自含氧和硫的基团；最好是非取代或被氢，低级卤素烷基，低级烷基，低级烷氧基或氰；R1是杂环基团；最好是含有一个或多个环氮和0，1或2个相互独立的杂原子分别选自含氧和硫的基团，该基团是被非取代的，单取代的或多取代的；最好是非取代或取代的3或4位吡啶；R2是氢；卤素，最好是氟或氯；低级卤素烷基，最好是三氟甲基；低级烷基，最好是甲基或乙基；或者是低级烷氧基，最好是甲氧基或乙氧基；R3是氢或低级烷基，最好是氢；R4是氧代低级烷氨基，低级烷基氧代低级烷氨基，氧代杂环基，低级烷基氧代杂环基，氧代低级烷基杂环基，低级烷基氧代低级烷基杂环基，低级卤代烷基氨基，低级卤代烷基杂环基，氨基低级烷基氨基，低级烷氨基低级烷基氨基，氨基杂环基，低级烷氨基杂环基，氨基低级烷基杂环基或低级烷氨基低级烷基杂环基；最好的R4是(a)氧代低级烷基非取代，单取代或双取代氨基；氧代低级烷基吗啉基，氧代低级烷基吡咯烷基，氧代低级烷基哌啶基，氧代低级烷基哌嗪基，氧代低级烷基氨基吡啶基，氧代吡咯烷基，氧代哌啶基；(b)低级烷基氧代低级烷基非取代，单取代或双取代氨基，低级烷基氧代低级烷基吗啉基，低级烷基氧代低级烷基吡咯烷基，低级烷基氧代低级烷基哌啶基，低级烷基氧代低级烷基哌嗪基，低级烷基氧代低级烷基氨基吡啶基，低级烷基氧代吡咯烷基，低级烷基氧代哌啶基；(c)低级二氟代烷基非取代，单取代或双取代氨基，低级二氟代烷基吗啉基，低级二氟代烷基吡咯烷基，低级二氟代烷基哌啶基，低级二氟代烷基哌嗪基，低级二氟代烷基氨基吡啶基，低级二氟代烷基吡咯烷基，低级二氟代烷基哌啶基；(d)氨基低级烷基非取代，单取代或双取代氨基；氨基低级烷基吗啉基，氨基低级烷基吡咯烷基，氨基低级烷基哌啶基，氨基低级烷基哌嗪基，氨基低级烷基氨基吡啶基，氨基吡咯烷基，氨基哌啶基；(e)低级烷氨基低级烷基非取代，单取代或双取代氨基；低级烷氨基低级烷基吗啉基，低级烷氨基低级烷基吡咯烷基，低级烷氨基低级烷基哌啶基，低级烷氨基低级烷基哌嗪基，低级烷氨基低级烷基氨基吡啶基，低级烷氨基吡咯烷基，低级烷氨基哌啶基；或其药学上可以接受的盐，最好是甲磺酸盐。
“卤素”这个词汇在这里如果没有另外说明是指氟、氯、溴或碘，最好是氟和氯。
“低级卤代烷基”这个词汇在这里如果没有另外说明是指1个到6个卤素取代的烷基，例如三氟甲烷。
“低级的烷基”这个词汇在这里如果没有另外说明是指碳原子数为1到6的饱和烷基，这就是说它可以是直链的、成环的(包括单环和多环)或者是有侧链的烷基，包括但不局限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基及其类似物。
“低级的烷氧基”这个词汇在这里如果没有另外说明是指-O-低级的烷基，低级的烷基在这里同上所述。
“脂肪族”这个词汇在这里如果没有另外说明是指至少五个碳原子最好不超过二十二个碳原子，通常不超过十个碳原子，包括取代的或最好是非取代的炔烃，烯烃最好是烷烃基团，例如C5-C7烷烃，实例如正戊烷。
“环脂肪族”这个词汇在这里如果没有另外说明是指含有达二十个尤其是达十个碳原子的取代的或最好非取代的单环或双环，如环烷烃基，尤其是五元或六元的环烷烃基，实例如环己烷。
“氧代低级烷氨基”这个词汇在这里如果没有另外说明是指含-O-低级烷基-N的基团其中氮是被低级烷基，脂肪族，环脂肪族基非取代，单取代或双取代，低级烷基，脂肪族，环脂肪族同上所述；实例如-OCH2CH2NHCH3。
“低级烷基氧代低级烷氨基”这个词汇在这里如果没有另外说明是指含低级烷基-O-低级烷基-N的基团其中氮是被低级烷基，脂肪族，环脂肪族基非取代，单取代或双取代，低级烷基，脂肪族，环脂肪族同上所述；实例如-CH2OCH2CH2NHCH3。
“低级卤代烷氨基”这个词汇在这里如果没有另外说明是指被1至6个卤素取代低级烷氨基，最好是被氟或氯取代，基团其中氮是被低级烷基，脂肪族，环脂肪族基非取代，单取代或双取代，低级烷基，脂肪族，环脂肪族同上所述；实例如-CF2NHCH3。
“芳基”这个词汇在这里如果没有另外说明是指一个有机基团从芳香碳氢化合物去掉一个氢的衍生而来的。例如苯基或萘基，它们可以没有取代基，有一个取代基，有二个取代基或三个取代基。取代基可以从下面一些基团中选择卤素，低级的卤代烷基，低级的烷基，低级的烯基，低级的炔基，氰基，低级的烷氰基；羟基，低级的烷羟基，低级的烷氧基，低级的烷基烷氧基，低级的烷氧烷氧基，低级的烷基烷氧烷氧基，低级的烷氧基氨基，低级的烷氧基氨基烷基，低级的烷氧基氨基二烷基，低级的烷基烷氧基氨基，低级的烷基烷氧基氨基烷基，低级的烷基烷氧基氨基二烷基；低级的烷氧酰烷基，羧基，酰氧烷基；低级的烷基烷氧酰烷基，羧基，酰氧烷基；氨基，氨甲酰基，氨酰氧基，脲基；低级烷氨基，氨甲酰基，氨酰氧基，脲基；N-单取代或N，N-双取代的氨基，氨甲酰基，脲基，巯基，磺基；羰基烷基，低级的烷基羰基烷基；环烷基，环烯基，苯环，苯氧基，苯巯基，苯基低级的烷基巯基，低级的烷基苯巯基，低级的烷基亚硫酰基，苯亚硫酰基，苯基低级的烷基亚硫酰基，低级的烷基苯基亚硫酰基，低级的烷烃磺酰基，苯磺酰基，苯基低级的烷基磺酰基，低级的烷基苯磺酰基，杂环；芳香环包括一个芳香环与一个脂肪环稠化，如饱和或部分饱和的环实例如四氢萘环。
“杂环基”这个词汇在这里如果没有另外说明是指非芳香环、单环和稠环，每一个环最多有四个杂原子。每个杂原子可以是独立的O、N和S，每个环可以没有取代基或最多有三个取代基。每个杂环可以是4元环至7元环，最好是5元环或6元环，每个杂环基团可以有碳环但必须有一个饱和的或部分饱和的杂环，杂环包括单环、双环或三环的杂芳香族环系，最好的是一个环或二个环，且杂环原子选自O、N和S。每个环可以有4～7，最好是5或6个环原子。一个双环或三环系统可以包括一个碳环，碳环可以是环烷基、环烯基或芳基，杂环基的实例包括吡咯烷、吡咯烷酮、哌啶、哌啶酮、哌嗪、吗啉、咪唑烷、吡唑烷和乙内酰脲、吡咯、吲哚、吡唑、吲哚唑、三唑、苯并三唑、咪唑、苯并咪唑、噻吩、苯并噻吩、噻唑、苯并噻唑、呋喃、苯并呋喃、恶唑、苯并恶唑、异恶唑、四唑、吡啶、嘧啶、三啶、喹啉、异喹啉、喹唑啉、二氢吲哚、二氢吲哚酮、苯并四氢呋喃、四氢喹啉、四氢异喹啉、苯并亚甲二氧环。杂环可以被以上定义的芳基取代基所选择性地取代。
“氧代杂环基”这个词汇在这里如果没有另外说明是指含-O-杂环基，氧是取代于杂环上任何位置最好是取代于环碳原子，杂环基定义如上所述。实例如-O-哌啶基。
“低级烷基氧代杂环基”这个词汇在这里如果没有另外说明是指含低级烷基-O-杂环基，氧是取代于杂环上任何位置最好是取代于环碳原子，低级烷基和杂环基定义如上所述。实例如-CH2O-哌啶基。
“氧代低级烷基杂环基”这个词汇在这里如果没有另外说明是指含-O-低级烷基杂环基，氧是取代于低级烷基上，低级烷基取代于杂环上任何位置最好是取代于环碳原子，低级烷基和杂环基定义如上所述。实例如-CH2OCH2-哌啶基。
“低级烷基氧代低级烷基杂环基”这个词汇在这里如果没有另外说明是指含低级烷基-O-低级烷基杂环基，氧是取代于低级烷基之间，低级烷基取代于杂环上任何位置最好是取代于环碳原子，低级烷基和杂环基定义如上所述。实例如-CH2OCH2-哌啶基。
“卤代低级烷基杂环基”这个词汇在这里如果没有另外说明是指被1至6个卤素取代的低级烷基杂环基，最好是被氟或氯取代，低级烷基和杂环基定义如上所述；实例如-CF2-哌嗪和-CF2CH2-哌嗪。
“氨基低级烷氨基”这个词汇在这里如果没有另外说明是指含-N1-低级烷基-N2的基团其中氨基的N1被氢，低级烷基，脂肪族或环脂肪族所取代，氨基的N2被低级烷基，脂肪族或环脂肪族所取代，低级烷基，脂肪族或环脂肪族定义如上所述。；实例如-NHCH2CH2NHCH3。
“低级烷氨基低级烷氨基”这个词汇在这里如果没有另外说明是指含低级烷基-N1-低级烷基-N2的基团其中氨基的N1被氢，低级烷基，脂肪族或环脂肪族所取代，氨基的N2被低级烷基，脂肪族或环脂肪族所取代，低级烷基，脂肪族或环脂肪族定义如上所述；实例如-CH2NHCH2CH2NHCH3。
“氨基杂环基”这个词汇在这里如果没有另外说明是指含-N-杂环基，氮是取代于杂环上任何位置最好是取代于环碳原子，氨基氮被氢，低级烷基，脂肪族或环脂肪族所取代，低级烷基，脂肪族环脂肪族或杂环基定义如上所述。实例如-NH-哌啶基。
“低级烷氨基杂环基”这个词汇在这里如果没有另外说明是指含低级烷基-N-杂环基，氮是取代于杂环上任何位置最好是取代于环碳原子，氨基氮被氢，低级烷基，脂肪族或环脂肪族所取代，低级烷基，脂肪族环脂肪族或杂环基定义如上所述。实例如-CH2NH-哌啶基。
“氨基低级烷基杂环基”这个词汇在这里如果没有另外说明是指含-N-低级烷基杂环基，氮是取代于低级烷基上，低级烷基是取代于杂环上任何位置最好是取代于环碳原子，氨基氮被氢，低级烷基，脂肪族或环脂肪族所取代，低级烷基，脂肪族环脂肪族或杂环基定义如上所述。实例如-NHCH2CH2-哌啶基。
“低级烷氨基低级烷基杂环基”这个词汇在这里如果没有另外说明是指含低级烷基-N-低级烷基杂环基，氮是取代于低级烷基之间，低级烷基是取代于杂环上任何位置最好是取代于环碳原子，氨基氮被氢，低级烷基，脂肪族或环脂肪族所取代，低级烷基，脂肪族环脂肪族或杂环基定义如上所述。实例如-CH2NHCH2CH2-哌啶基。
体外及体内活性检测几种体内酪氨酸激酶抑制效果可参照如下文献检测E.Andreiauskas et al.，CancerResearch 52，5353-5358(1992)，Trinks et al.，J.Med.Chem.37，1015-27(1994)，N.Lydonet al.，Oncogene Research 5，161-173(1990)and J.F.Geissler et al.，Cancer Research 52，4492-8(1992)。体内外活性检测亦可参照Coutre P.et al.，Journal of the NationalCancer Institute 91(2)，163-168(1990).具体操作步骤及结果如下1.体外实验含有4×104二百微升的细胞株(KU812，MC3和U937)溶液注入本发明化合物(0.1-10微摩尔不同浓度)的六组96槽微价模板内，37℃，54小时后，每槽中加入20微升含有胸苷的RPMI-1640/10％FCS。18个小时后，收获细胞并转移至一过滤器，氚代胸苷的摄取由贝他-板液体闪烁计数器所检定。IC50定义为受试化合物与空白对照组相比引起细胞生长下降50％时的浓度。结果显示本发明化合物具有纳摩尔(nM)至微摩尔(μM)范围的抑制活性。
2.体内动物模型将受试化合物与吐温80、0.5％CMC混合成悬浮液。选用健康的雌性白鼠(17-19g)。给每只老鼠皮下注射细胞株(KU812，MC3和U937)，50×106。所有的老鼠(n＝12)被随机分为实验组和控制组。植入肿瘤细胞株后1-8天后，实验组的老鼠按每天按预定剂量口服给药物一次。自给药当天起每3天用游标卡尺测量肿瘤长径a(mm)，及相垂直的肿瘤短径b(mm)，肿瘤体积用公式V(mm3)＝(a×b2)/2计算。每3天称量老鼠体重，接种后两至四周后脱颈处死动物，称体重，解剖取瘤块，称瘤重，结果判定根据以下公式 结果显示本发明化合物具有30％-95％(瘤重，体积)范围的肿瘤抑制率且受试组实验前后大多无明显体重变化。
结构通式(I)的化合物可单独或与一种或多种治疗剂配伍使用，配伍治疗可用固定的形式或用本发明中的化合物与一种或多种治疗剂错开使用或独立的一种使用，或以固定的配伍与一种或多种治疗剂配伍使用。结构(I)的化合物不局限于，尤其是肿瘤治疗中与化疗，放疗，手术或与这些手段的混合相配伍的使用。上述方式根据治疗方式的情况，长期治疗与佐剂治疗是相同可能的。其它可能的治疗是肿瘤退化后保持病人的身份，或甚至化学预防性治疗，例如，病人自担风险。
本发明的化合物不仅用于人类且用于其它热血动物，例如商业上有用的动物。该化合物在以上描述的实验中可用作参考标准与其它化合物对照。
盐尤其是结构通式(I)药学上可接受的盐。药学上可接受的盐对精通此术的人是很明显的并包括那些描述于J.Pharm.Sci.，1977，66，1-19，例如与无机酸形成的酸性加成盐，如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸或磷酸；有机酸，如琥珀酸，马来酸，醋酸，富马酸，枸橼酸，酒石酸，草酸，苯甲酸，苯磺酸，甲磺酸或萘磺酸。其中最好是甲磺酸盐。亦可能使用其它的盐，例如分离或纯化结构(I)及包括属于本发明范围内的化合物。
本发明的化合物可能是结晶体或非结晶体，如果是晶体应可以随意水合或溶于水。这项发明包括了它的范围化学计算水合物、这类化合物有不确定量的水。
本发明延续至所有结构通式(I)中化合物的异构体形式，空间异构体和几何异构体，包括对映体和其混合物，如消旋体。不同的异构体形式可以用常规方法分离或拆分，指定的异构体可以用常规合成方法或特殊空间合成或不对称合成或酶催化合成所获得。
药剂制备可以用各种人工方法来制备与结构通式(I)化合物有关的无毒前体药物。精通此术的人同样可以认识到很多种无毒的溶剂可以用来溶解发现的化合物，例如水，乙醇，无机油，植物油，二甲亚砜。
具有结构通式(I)的化合物可以通过吸入、喷雾、或直肠的方式，经口、局部或肠外注射给药，药物的成分应该是方便无毒的合适媒介物、辅药和赋形剂。经口给药的剂型是药片、胶囊、酏剂、糖浆、锭剂等。这里所用的肠外注射方法包括皮下注射、皮肤内、血管内(例如静脉内)、肌肉内、脊柱、鞘内注射或其他类似的注射或灌输技术。此外，这里提供了一种组合包含了结构通式(I)的化合物和适用的载体。具有结构通式(I)的一种或多种化合物应该有一种适合口服的剂型，例如药片、药剂、锭剂、水或油的悬浮液、散粉或细粒、乳浊液、硬或软胶囊、糖浆或酏剂。
用于口服的药品可采用任何已知的制药方法生产，药品应包含一种以上的下列精选成分甜味剂、香精、色素、和防腐剂，这样可以提供一个精致的成品。药片包含活性成分，药片是含有无毒适用的赋形剂的混合物，这些赋形剂使得药片易于生产。这些赋形剂可以是惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；粒状和崩解剂如玉米淀粉或藻酸；粘合剂例如淀粉、动物胶；润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸和滑石。药片可以不包衣或包衣，众所周知的包衣技术推迟了药物在胃肠道的崩解和吸收，使其在长时间里维持活性，这些推迟分解的物质如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯等。
用于口服的剂型可以是硬动物胶做成的胶囊，其活性成分混合在惰性固体稀释剂中，例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土，或者是软动物胶胶囊其活性成分混合在水或油介质中，例如花生油，液体石蜡或橄榄油。制造包含活性成分的水性悬浮液应用适合制造用的赋形剂。这些赋形剂是悬浮剂例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素钠、氢丙基甲基纤维素钠、藻酸钠、聚乙烯吡咯酮、西黄耆胶和阿拉伯胶；分散剂和润湿剂应该是一种自然形成的磷脂，例如卵磷脂；或者是脂肪酸与烯化氧化物的浓缩物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯；或者是具有长链脂肪族醇的乙烯氧化物浓缩物，例如17碳乙烯氧基16醇；或者是乙烯氧化物与脂肪酸和己糖醇中部分酯的衍生物例如聚氧乙烯山梨糖醇；或者是乙烯氧化物与从脂肪酸和己糖醇酐中衍生出的部分酯，例如聚氧乙烯山梨糖醇。水性悬浮液同样应包含一种或多种防腐剂，例如乙烯基、正丙基、对羟基苯酚，也应包含一种或多种色素，一种或多种香精和一种或多种甜味剂如蔗糖或糖精。
油性悬浮液的形成是活性成分悬浮在植物油中，例如花生油、橄榄油、芝麻油、椰子油或者是象液体石蜡一样的矿物油。油性悬浮液应有增稠剂，例如蜂蜡、固体石蜡、十六烷基乙醇。上述甜味剂和调味剂应该被加到规定的可口的口服成药中。这些成分应该通过加入抗氧化剂如Vc，来达到防腐的目的。
散粉和颗粒经水而成的悬浮液，再加上一些粉末或湿的药剂、悬浮液药剂以及至少一种防腐剂，制成的混合物可以提供活性物质。具体合适的粉末、湿剂与悬浮液前文已经列明，另外一些添加剂，如甜味剂、香精、色素等等也可以加进去。
这种新药的有效成分也可以作成乳浊液的形式，油剂可以选用菜油(如橄榄油、脂肪族醇)或矿物油(如液体石蜡)。合适的乳化剂是自然形成的乳胶，如阿拉伯胶、西黄耆胶；自然形成磷脂如大豆、卵磷脂以及从脂肪酸中衍生而来的酯类；酐例如山梨酸醇。这种乳浊液也可以假如甜味剂和香精。
糖浆和香味由甜味剂产生，甜味剂可以是甘油、1、2-丙二醇、山梨糖醇或蔗糖。这一类的药剂也可以加入缓释剂、防腐剂、香精和色素。
这种新药的有效成分还可以制成栓剂，适用于直肠和阴道。药栓由药物和无刺激性的成型剂混合而成。这种成型剂在常温下是固体，而在直肠或阴道的温度里则变成液体，这样药栓就融化了并释放出药性。此类原料包括可可油和聚乙二醇。
这种药物也可以作成无菌的、可注射的水状或油状悬浮液。这种悬浮液可采用已知的工艺使用前文提到的合适的粉末或湿剂与溶液构成。这种无菌的可注射的成品也可以是无菌的稀释液或溶液，例如1、3-butanediol溶液。可采用的赋形剂和溶剂是水、林格溶液和等渗性的氯化钠溶液，此外无菌的固态油剂通常被用来作为溶剂或悬浮液介质。包括人造甘油酯或甘油二酯在内的任何无刺激性的固体油剂都普遍适用。另外象油酸这类的脂肪酸有利于注射该种药品。
该种药品也可被精通此术的人用于经皮下注射(Chien；WO 94/04157)。
结构通式(I)的化合物可以通过无菌载体不经肠道使用。附着在载体上并经浓缩的药物能够悬浮或溶解在载体中，有利的是一些辅药诸如局部麻醉剂、防腐剂、缓冲剂也能够溶解在载体中。
如果用于动物身上，这种药物可以加在动物的食物和水中。药品必须便于和动物的饮食结合起来，以至于动物吃东西的时候就能够摄入适当的药物。如果把药作成一种预先混合物就更便于加到水和食物中。
这里所谈到的关于结构通式(I)的化合物的用法中，每天的服用剂量最好根据体重从0.01mg/Kg到200mg/Kg。每天的注射剂量包括静脉内注射、肌肉内注射、皮下注射和非肠道注射以及灌肠术等需根据整个体重从0.01mg/Kg到200mg/Kg。每天的局部用量最好从0.01mg到200mg每天一到四次。经皮下使用的浓缩物最好保持一天的计量在0.01-200mg/Kg。每天吸入使用的量最好根据体重从0.01mg/Kg到200mg/Kg。
当然对于特别的病人也可以使用不同的剂量，这主要取决于下列因素具体的有效成分、年龄、体重、健康状况、性别、食量、服药时间、服药方式、排泄率、用药禁忌。
更好的此类化合物应具有某些药理学特性，这些特性包括口服生物利用率、低毒性、低血清蛋白凝固性和较好的体内体外半衰期及其他。
分析法可用于预测所需要的药理学属性。用于预测生物利用率的方法包括通过人体肠内单层细胞进行运输，如Caco-2单层细胞。人工肝细胞毒理检验可用于预测化合物的毒性。该化合物对血黏度的影响可通过对实验室的动物静脉注射该药之后进行检测。
血清蛋白粘合度可通过蛋白质粘合度分析来预测。相关分析可参见Oravcova评论。
化合物的半衰期和服用的频率成反比。体外半衰期可通过体外代谢的半衰期来分析预测，原料可以变化并增加一些步骤以制造这种化合物，可通过以下的例子来证明。
总体的制备方法本发明的制备通例描述于反应式1-11。内行人士从下述实例中将发现起始原料可能变化，制备本发明的化合物可能应用更多的步骤。
反应式14-羟基苯苄酯与各种氨基烷基醇，氨基环烷基醇，杂环氨基醇在DEAD(偶氮二甲酸乙酯)催化下进行Mitsunobu反应形成醚键，苄基在氢化条件下去除形成游离酸中间体供以后反应使用。
反应式2各种氨基烷基醇，氨基环烷基醇，杂环氨基醇在碱性条件下于50℃-150℃与对甲苯磺酰氯反应生成磺酰酯，然后在DMF中碱性条件下与4-羟基苯苄酯反应生成醚键，苄基在氢化条件下去除形成游离酸中间体供以后反应使用。
反应式34-乙酰基苯苄酯与一分子溴反应后生成4-(2’-溴)乙酰基苯苄酯，然后与各种链氨或环氨反应生成羰基胺，该产物用(CH3OCH2CH2)2NSF3(Gauri S.Lal et al，J.Org.Chem.1999，64，7048-7054)氟化，然后苄基在氢化条件下去除形成游离酸中间体供以后反应使用。
反应式4化合物(A)可用上述的化学方法制备(US 5521184)。化合物(B)代表反应式1，2，3中的最终中间体，(A)和(B)在一分子EDC[1-(3-二甲基胺丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐]和HOBt(1-羟基苯并三唑)条件下使用适当的溶剂可获最终产物。
反应式5当n是0时，第一步反应可以参照反应式4中所述使用EDC，HOBt生成化合物(C)，第二步可按照反应式1中所描述的Mitsunobu反应进行。
反应式6以上反应可以参照反应式2中所描述的进行，化合物(C)与反应式5中相同。
反应式7氨烷基对甲苯磺酰酯可在碱性条件下从氨烷基羟基化合物与对甲苯磺酰氯制得，然后进行氨取代，再甲基化或Boc-酰化，氢化去苄基形成游离酸中间体供以后反应使用，还原氨化也可用于制备仲胺。
反应式84-羟甲基苯甲酸苄酯由SOCl2氯化后被各类氨所取代然后氢化去苄基形成游离酸中间体供以后反应使用。
R和R’可以是氢，低级烷基，脂肪族，环脂肪族或杂环基，低级烷基，脂肪族环脂肪族或杂环基定义如前所述。
反应式94-甲醛基苯甲酸与(A)首先酰化，然后进行诸多胺进行还原氨化反应得需要产物，这些产物可进一步甲基化或先保护后再甲基化制备其衍生物。
反应式10起始原料先氟化后再溴化，然后与各种胺反应产生进一步衍生物，水解后成羧酸再与(A)进行酰化反应得最终产物。
反应式11起始醛与氰化钾以醋酸作溶剂生成氰仲醇化合物，然后氟化水解成氟化物酰胺再氧化成伯氨，最后与二氯二乙胺盐酸盐环合成哌嗪氟化物游离酸中间体，Boc对氨基保护后供以后反应使用。
下列通式II中的化合物，但不仅局限于此，可以用类似于反应式1-反应式11中所描述的方法制备。
R1是3-吡啶或4-吡啶R2是4-CH3，4-F，4-Cl；5-CH3，5-F，5-Cl；6-CH3，6-F，6-Cl；2-CH3，2-F，2-Cl；或H，R4是如下(R＝H，CH3)(-----是与苯环取代的位置)
R4是
R4是 或其药学上可接受的盐，且甲磺酸盐为最好选择。
具体实施例方式
有些情况下，一些活性基团有必要被保护起来以完成这些化学反应，对于内行人士来说需要这些上保护基或脱保护基是非常明显的。且对于内行人士来说使用不同的溶剂或试剂亦可完成这些化学反应。
在这篇申请书里所公开的所有文章和参考文献包括专利是整体文献的参考部分。
这个发明将利用下面的实例被进一步解释，这不是理解为仅限于所描述的该些步骤和范围。
所有的实施例对于内行人士来说均可制备成药学上可接受的盐。
这个发明的起始原料和各种中间体可以买到，或者可以用商品原料制备，或使用众所周知的合成方法制备。
制备这个发明中间体的一些有代表性的方法将被公开在下面的实施例中。
下面的一些缩写在本文中被使用，其它的为标准化学式。
EtOH乙醇RT室温TEA三乙胺EDCI1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐HOBt1-羟基苯并三唑水合物EtOAc乙酸乙酯THF四氢呋喃MeI碘甲烷DIEA二异丙基乙胺DMSO二甲基亚砜eq等量g克ml毫升TLC薄层层析DEAD偶氮二甲酸二乙酯DCM二氯甲烷Boc叔丁氧基羰基所有以下实施例对于内行人士来说均可制备成药学上可接受的盐，且甲磺酸盐为最好选择。
制备IN-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺(A)在0℃，向10.0g(0.065mol)2-氨基-4-硝基甲苯的乙醇(20ml)混悬溶液中缓慢滴加65％的硝酸(4.6ml，0.065mol)并搅拌10分钟，氨基氰(8.32g，0.198mol)水溶液(5ml)加入此反应混合物中并回流25小时，冷却至0℃并过滤，水洗后得2-甲基-5-硝基苯基-胍硝酸盐。
向2-甲基-5-硝基苯基-胍硝酸盐(25g，96mmol)和3-二甲氨基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯基-1-酮(17g，96mmol)于异丙醇(200ml)的混合物中加入氢氧化钠(4.5g)，搅拌该反应并回流12小时然后冷却至0℃，过滤沉淀并用异丙醇洗涤得N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺。
将N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺(1.5g，4.6mmol)和钯炭(150mg，10％)于乙酸乙酯(100ml)的混悬液常压氢化两小时。过滤该反应，蒸发滤液得N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺(A)，未进一步纯化用于下步。
制备II(4-羟基苯基)-N-{4-甲基-3-[(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基)-氨基]苯基}甲酰胺(Z)向4-羟基苯甲酸(10mmol)和(A)(10mmol)与DMF(40ml)的混合物中加入EDC(12.5mmol)与HOBt(10mmol)。室温搅拌该反应四小时，DCM(100ml)稀释。水洗该混合物三次，Na2SO4干燥。该溶液旋转蒸发，残留物柱层析纯化得标题化合物(Z)。
实施例1[4-(2-氨乙氧基)苯基]-N-{4-甲基-3-[(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基]苯基}甲酰胺向N-Boc-氨基乙醇(160mg，1mmol)和(4-羟基苯基)-N-{4-甲基-3-[(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基]苯基}甲酰胺[(Z)，0.85mmol]与DCM(25ml)的混合物中加入DEAD(40％甲苯溶液，1.2mmol)于RT下搅拌四小时，加水后用DCM萃取两次，混合的有机层水洗后饱和食盐水洗涤，Na2SO4干燥。该溶液减压下蒸发，残留物柱层析纯化得[4-(2-Boc-氨乙氧基)苯基]-N-{4-甲基-3-[(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基)-氨基]苯基}甲酰胺，该化合物与4N HCl/二恶烷混合并在RT下搅拌两小时。该反应蒸发后与NaHCO3溶液混合并用EtOAc萃取两次。混合的有机层水洗后饱和食盐水洗涤，Na2SO4干燥，减压下蒸发后得标题化合物。质谱(M+1)，441实施例2N-{4-甲基-3-[(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基]苯基}{4-[(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基]苯基}甲酰胺(4-硝基苯基)-N-{4-甲基-3-[(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}甲酰胺按照制备II所描述的类似步骤所制备，其中用4-硝基苯甲酸代替4-羟基苯甲酸。
上述硝基化合物于乙醇中在钯炭(10％)催化下常压氢化一小时并用硅藻土过滤，滤液与NaBHCN(1.3eq)and 1-甲基-3-吡咯烷酮(1eq)混合并在RT下搅拌过夜，减压蒸发该反应，残留物硅胶柱层析纯化得标题化合物。质谱(M+1)，480实施例3[4-(氟哌嗪甲基)苯基]-N-{4-甲基-3-[(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基]苯基}甲酰胺向-78℃的4-羟甲基苯甲酸乙酯(5mmol)与DCM(25ml)的混合物中加入(CH3OCH2CH2)2NSF3(5.5mmol)，该反应在-78℃搅拌两小时后倒入饱和NaHCO3溶液中，DCM萃取两次(2×30ml)，干燥(Na2SO4)后减压蒸发得残留物并用硅胶柱层析纯化得4-氟甲基苯甲酸乙酯。
4-氟甲基苯甲酸乙酯(2mmol)与NBS(2.3mmol)混合于CCl4(20ml)中，该反应回流六小时后冷却至RT并减压蒸发得残留物，然后硅胶柱层析纯化得4-氟溴甲基苯甲酸乙酯。
4-氟溴甲基苯甲酸乙酯(1mmol)和N-Boc-哌嗪(1.5mmol)与EtOH的混合物搅拌并加热至50℃两小时。该反应减压蒸发得残留物并用硅胶柱层析纯化得4-氟-N-Boc-哌嗪甲基苯甲酸乙酯。该产物用2N NaOH(1.3eq)于EtOH溶剂中RT水解两小时得4-氟-N-Boc-哌嗪甲基苯甲酸。
标题化合物然后按照制备II所描述的类似步骤所制备然后按照实施例1所描述的类似进行脱Boc保护及后处理步骤制备所得。质谱(M+1)，498该化合物与二分子比甲磺酸混合于乙醇中，加热冷却得结晶即为甲磺酸盐。
实施例4N-{4-甲基-3-[(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基]苯基}{4-[(1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基]苯基}甲酰胺标题化合物按照实施例1所描述的类似步骤所制备，其中用1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇代替N-Boc-氨基乙醇。质谱(M+1)，495实施例5N-{4-甲基-3-[(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基]苯基}[4-(吡咯烷-3-基氨基)苯基]甲酰胺(4-硝基苯基)-N-{4-甲基-3-[(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基]苯基}按照制备II所描述的类似步骤所制备，其中用4-硝基苯甲酸代替4-羟基苯甲酸。
上述硝基化合物于乙醇中在钯炭催化下常压氢化一小时并用硅藻土过滤，滤液与NaBHCN(1.3eq)and 1-苄基-3-吡咯烷酮(1eq)混合并在RT下搅拌过夜，减压蒸发该反应，残留物硅胶柱层析纯化得N-{4-甲基-3-[(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基]苯基}[4-(N-苄基吡咯烷-3-基氨基)苯基]甲酰胺。该化合物于乙醇中在钯炭(10％)催化下50psi氢化过夜，过滤、蒸发得标题化合物。质谱(M+1)，466
实施例6[4-(氨基氟甲基)苯基]-N-{4-甲基-3-[(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基]苯基}甲酰胺标题化合物按照实施例3所描述的类似步骤所制备，其中用氨/甲醇溶液代替N-Boc-哌嗪。质谱(M+1)，429实施例7N-{4-甲基-3-[(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基]苯基}[4-(甲基吡咯烷-3-基氨基)苯基]甲酰胺由实施例5中所制备的中间体N-{4-甲基-3-[(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基]苯基}[4-(N-苄基吡咯烷-3-基氨基)苯基]甲酰胺与HCHO/NaBHCN(1.5eq)进行还原氨化反应，然后于乙醇中在钯炭(10％)催化下50psi氢化过夜，过滤、蒸发得标题化合物。质谱(M+1)，480实施例8{4-[氟(4-甲基哌嗪基)甲基)苯基}-N-{4-甲基-3-[(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基]苯基}甲酰胺标题化合物按照实施例3所描述的类似步骤所制备，其中N-甲基哌嗪代替N-Boc-哌嗪。质谱(M+1)，512实施例9[4-(氨基二氟甲基)苯基]-N-{4-甲基-3-[(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基]苯基}甲酰胺标题化合物按照实施例3和6所描述的类似步骤所制备，其中用4-甲醛基苯甲酸甲酯代替4-羟甲基苯甲酸乙酯。质谱(M+1)，447实施例10{4-[甲基(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基]苯基}-N-{4-甲基-3-[(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基]苯基}甲酰胺从实施例7所得产物经与HCHO/NaBHCN(1.5eq)还原氨化反应后得标题化合物。质谱(M+1)，494
实施例11(4-{氟[(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基]甲基}苯基)-N-{4-甲基-3-[(4-(3-吡啶基)嘧啶2-基)氨基]苯基}甲酰胺从实施例6所得产物经与N-甲基-3-吡咯烷酮/NaBHCN(1.1eq)还原氨化反应后得标题化合物。质谱(M+1)，512实施例12{4-[氟(甲基吡咯烷-3-基氨基)甲基]苯基}-N-{4-甲基-3-[(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基]苯基}甲酰胺从实施例6所得产物经与1-苄基-3-吡咯烷酮/NaBHCN(1.1eq)还原氨化反应后得{4-[氟(苄基吡咯烷-3-基氨基)甲基]苯基}-N-{4-甲基-3-[(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基]苯基}甲酰胺。该产物经与HCHO/NaBHCN(1.5eq)还原氨化反应后，然后于乙醇中在钯炭(10％)催化下50psi氢化过夜，过滤、蒸发得标题化合物。质谱(M+1)，512实施例13[4-({[2-(二甲氨基)乙基]氨基}氟甲基)苯基]-N-{4-甲基-3-[(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基]苯基}甲酰胺标题化合物按照实施例3所描述的类似步骤所制备，其中用N，N-二甲基乙二胺代替N-Boc-哌嗪。质谱(M+1)，500实施例14[4-(二氟哌嗪甲基)苯基]-N-{4-甲基-3-[(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基]苯基}甲酰胺标题化合物按照实施例3所描述的类似步骤所制备，其中用4-甲醛基苯甲酸甲酯代替4-羟甲基苯甲酸乙酯。质谱(M+1)，516实施例15{4-[二氟(4-甲基哌嗪)甲基]苯基}-N-{4-甲基-3-[(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基]苯基}甲酰胺标题化合物按照实施例14所描述的类似步骤所制备，其中用4-甲基哌嗪代替4-Boc-哌嗪。质谱(M+1)，530
实施例16[4-({[2-(二甲氨基)乙基]氨基}二氟甲基)苯基]-N-{4-甲基-3-[(4-(3-吡啶基)嘧啶2-基)氨基]苯基}甲酰胺标题化合物按照实施例14所描述的类似步骤所制备，其中用N，N-二甲基乙二胺代替4-Boc-哌嗪。质谱(M+1)，518实施例17(4-{氟[甲基(1-甲基吡咯烷3-基)氨基]甲基}苯基)-N-{4-甲基-3-[(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基]苯基}甲酰胺从实施例11所得产物经与HCHO/NaBHCN(1.5eq)还原氨化反应后得标题化合物。质谱(M+1)，526实施例18{4-[氟(吡咯烷-3-基氨基)甲基]苯基}-N-{4-甲基-3-[(4-(3-吡啶基)嘧啶2-基)氨基]苯基}甲酰胺从实施例12所得中间体{4-[氟(苄基吡咯烷-3-基氨基)甲基]苯基}-N-{4-甲基-3-[(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基]苯基}甲酰胺于乙醇中在钯炭(10％)催化下50psi氢化过夜，过滤、蒸发得标题化合物。质谱(M+1)，498实施例19{4-[(4-乙基哌嗪基)二氟甲基]苯基}-N-{4-甲基-3-[(4-(3-吡啶基)嘧啶2-基)氨基]苯基}甲酰胺从实施例14所得产物经与CH3CHO/NaBHCN(1.5eq)还原氨化反应后得标题化合物。质谱(M+1)，544实施例20{4-[(4-乙基哌嗪基)氟甲基]苯基}-N-{4-甲基-3-[(4-(3-吡啶基)嘧啶2-基)氨基]苯基}甲酰胺从实施例3所得产物经与CH3CHO/NaBHCN(1.5eq)还原氨化反应后得标题化合物。质谱(M+1)，526.
实施例21(4-{二氟[甲基(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基]甲基}苯基)-N-{4-甲基-3-[(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基]苯基}甲酰胺标题化合物从实施例9所得产物按照实施例17所描述的类似步骤所制备。质谱(M+1)，544实施例22{4-[二氟(甲基吡咯烷-3-基氨基)甲基]苯基}-N-{4-甲基-3-[(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基]苯基}甲酰胺标题化合物从实施例9所得产物按照实施例12所描述的类似步骤所制备。质谱(M+1)，530实施例23[4-({[2-(二甲氨基)乙基]氨基}氟甲基)苯基]-N-{4-甲基-3-[(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基]苯基}甲酰胺标题化合物从实施例9所得产物按照实施例11所描述的类似步骤所制备。质谱(M+1)，530实施例24{4-[二氟(吡咯烷-3-基氨基)甲基]苯基}-N-{4-甲基-3-[(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基]苯基}甲酰胺标题化合物从实施例9所得产物按照实施例8所描述的类似步骤所制备。质谱(M+1)，516实施例25(4-{[甲基(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基]甲基}苯基)-N-{4-甲基-3-[(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基]苯基}甲酰胺按照制备II所描述的类似步骤所使用4-(BOC-氨甲基)苯甲酸代替4-羟基苯甲酸，然后用4NHCl/二恶烷脱去Boc保护基得[4-(氨甲基)苯基]-N-{4-甲基-3-[(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基]苯基}甲酰胺。
标题化合物按照实施例21所描述的类似步骤所制备，其中使用[4-(氨甲基)苯基]-N-{4-甲基-3-[(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基]苯基}甲酰胺代替从实施例9所得产物。质谱(M+1)，508实施例26{4-(甲基吡咯烷-3-基氨基)甲基苯基}-N-{4-甲基-3-[(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基]苯基}甲酰胺标题化合物按照实施例22所描述的类似步骤所制备，其中使用[4-(氨甲基)苯基]-N-{4-甲基-3-[(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基]苯基}甲酰胺代替从实施例9所得产物。质谱(M+1)，494实施例27(4-{[(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基]甲基}苯基)-N-{4-甲基-3-[(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基]苯基}甲酰胺标题化合物按照实施例23所描述的类似步骤所制备，其中使用[4-(氨甲基)苯基]-N-{4-甲基-3-[(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基]苯基}甲酰胺代替从实施例9所得产物。质谱(M+1)，494实施例28{4-(吡咯烷-3-基氨基)甲基苯基}-N-{4-甲基-3-[(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基]苯基}甲酰胺标题化合物按照实施例24所描述的类似步骤所制备，其中使用[4-(氨甲基)苯基]-N-{4-甲基-3-[(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基]苯基}甲酰胺代替从实施例9所得产物。质谱(M+1)，480
权利要求
1.下述结构通式(I)的化合物 通式(I)其中X是氧或硫；Y是直接键，氧，氮或低级烷烃；Z是脂肪族，环脂肪族，芳香族或杂环基团；R1是杂环基团；R2是氢，卤素，低级卤代烷烃，低级烷烃或低级烷氧基；R3是氢或低基烷烃；R4是氧代低级烷氨基，低级烷基氧代低级烷氨基，氧代杂环基，低级烷基氧代杂环基，氧代低级烷基杂环基，低级烷基氧代低级烷基杂环基，低级卤代烷基氨基，低级卤代烷基杂环基，氨基低级烷基氨基，低级烷氨基低级烷基氨基，氨基杂环基，低级烷氨基杂环基，氨基低级烷基杂环基或低级烷氨基低级烷基杂环基；或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1的结构通式(I)的化合物，其中X是氧或硫；Y是直接键，氧，氮或低级烷烃；Z是脂肪族，环脂肪族，芳香族或杂环基团；R1是杂环基团；R2是氢，卤素，低级卤代烷烃，低级烷烃或低级烷氧基；R3是氢或低基烷烃；R4是(a)氧代低级烷基非取代，单取代或双取代氨基；氧代低级烷基吗啉基，氧代低级烷基吡咯烷基，氧代低级烷基哌啶基，氧代低级烷基哌嗪基，氧代低级烷基氨基吡啶基，氧代吡咯烷基，氧代哌啶基；(b)低级烷基氧代低级烷基非取代，单取代或双取代氨基，低级烷基氧代低级烷基吗啉基，低级烷基氧代低级烷基吡咯烷基，低级烷基氧代低级烷基哌啶基，低级烷基氧代低级烷基哌嗪基，低级烷基氧代低级烷基氨基吡啶基，低级烷基氧代吡咯烷基，低级烷基氧代哌啶基；(c)低级二氟代烷基非取代，单取代或双取代氨基，低级二氟代烷基吗啉基，低级二氟代烷基吡咯烷基，低级二氟代烷基哌啶基，低级二氟代烷基哌嗪基，低级二氟代烷基氨基吡啶基，低级二氟代烷基吡咯烷基，低级二氟代烷基哌啶基；(d)氨基低级烷基非取代，单取代或双取代氨基；氨基低级烷基吗啉基，氨基低级烷基吡咯烷基，氨基低级烷基哌啶基，氨基低级烷基哌嗪基，氨基低级烷基氨基吡啶基，氨基吡咯烷基，氨基哌啶基；(e)低级烷氨基低级烷基非取代，单取代或双取代氨基；低级烷氨基低级烷基吗啉基，低级烷氨基低级烷基吡咯烷基，低级烷氨基低级烷基哌啶基，低级烷氨基低级烷基哌嗪基，低级烷氨基低级烷基氨基吡啶基，低级烷氨基吡咯烷基，低级烷氨基哌啶基；或其药学上可以接受的盐。
3.根据权利要求1的结构通式(I)的化合物，其中X是氧或硫；Y是直接键；Z是脂肪族，环脂肪族，芳香族或杂环基团；R1是杂环基团；R2是氢，卤素，低级卤代烷烃，低级烷烃或低级烷氧基；R3是氢或低基烷烃；R4是(a)氧代低级烷基非取代，单取代或双取代氨基；氧代低级烷基吗啉基，氧代低级烷基吡咯烷基，氧代低级烷基哌啶基，氧代低级烷基哌嗪基，氧代低级烷基氨基吡啶基，氧代吡咯烷基，氧代哌啶基；(b)低级烷基氧代低级烷基非取代，单取代或双取代氨基，低级烷基氧代低级烷基吗啉基，低级烷基氧代低级烷基吡咯烷基，低级烷基氧代低级烷基哌啶基，低级烷基氧代低级烷基哌嗪基，低级烷基氧代低级烷基氨基吡啶基，低级烷基氧代吡咯烷基，低级烷基氧代哌啶基；(c)低级二氟代烷基非取代，单取代或双取代氨基，低级二氟代烷基吗啉基，低级二氟代烷基吡咯烷基，低级二氟代烷基哌啶基，低级二氟代烷基哌嗪基，低级二氟代烷基氨基吡啶基，低级二氟代烷基吡咯烷基，低级二氟代烷基哌啶基；(d)氨基低级烷基非取代，单取代或双取代氨基；氨基低级烷基吗啉基，氨基低级烷基吡咯烷基，氨基低级烷基哌啶基，氨基低级烷基哌嗪基，氨基低级烷基氨基吡啶基，氨基吡咯烷基，氨基哌啶基；(e)低级烷氨基低级烷基非取代，单取代或双取代氨基；低级烷氨基低级烷基吗啉基，低级烷氨基低级烷基吡咯烷基，低级烷氨基低级烷基哌啶基，低级烷氨基低级烷基哌嗪基，低级烷氨基低级烷基氨基吡啶基，低级烷氨基吡咯烷基，低级烷氨基哌啶基；或其药学上可以接受的盐。
4.根据权利要求1的结构通式(I)的化合物，其中X是氧或硫；Y是直接键；Z是芳香族；R1是杂环基团；R2是氢，卤素，低级卤代烷烃，低级烷烃或低级烷氧基；R3是氢或低基烷烃；R4是(a)氧代低级烷基非取代，单取代或双取代氨基；氧代低级烷基吗啉基，氧代低级烷基吡咯烷基，氧代低级烷基哌啶基，氧代低级烷基哌嗪基，氧代低级烷基氨基吡啶基，氧代吡咯烷基，氧代哌啶基；(b)低级烷基氧代低级烷基非取代，单取代或双取代氨基，低级烷基氧代低级烷基吗啉基，低级烷基氧代低级烷基吡咯烷基，低级烷基氧代低级烷基哌啶基，低级烷基氧代低级烷基哌嗪基，低级烷基氧代低级烷基氨基吡啶基，低级烷基氧代吡咯烷基，低级烷基氧代哌啶基；(c)低级二氟代烷基非取代，单取代或双取代氨基，低级二氟代烷基吗啉基，低级二氟代烷基吡咯烷基，低级二氟代烷基哌啶基，低级二氟代烷基哌嗪基，低级二氟代烷基氨基吡啶基，低级二氟代烷基吡咯烷基，低级二氟代烷基哌啶基；(d)氨基低级烷基非取代，单取代或双取代氨基；氨基低级烷基吗啉基，氨基低级烷基吡咯烷基，氨基低级烷基哌啶基，氨基低级烷基哌嗪基，氨基低级烷基氨基吡啶基，氨基吡咯烷基，氨基哌啶基；(e)低级烷氨基低级烷基非取代，单取代或双取代氨基；低级烷氨基低级烷基吗啉基，低级烷氨基低级烷基吡咯烷基，低级烷氨基低级烷基哌啶基，低级烷氨基低级烷基哌嗪基，低级烷氨基低级烷基氨基吡啶基，低级烷氨基吡咯烷基，低级烷氨基哌啶基；或其药学上可以接受的盐。
5.根据权利要求1的结构通式(I)的化合物，其中X是氧或硫；Y是直接键；Z是芳香族；R1是杂环基团；R2是低级卤代烷烃，低级烷烃；R3是氢或低基烷烃；R4是(a)氧代低级烷基非取代，单取代或双取代氨基；氧代低级烷基吗啉基，氧代低级烷基吡咯烷基，氧代低级烷基哌啶基，氧代低级烷基哌嗪基，氧代低级烷基氨基吡啶基，氧代吡咯烷基，氧代哌啶基；(b)低级烷基氧代低级烷基非取代，单取代或双取代氨基，低级烷基氧代低级烷基吗啉基，低级烷基氧代低级烷基吡咯烷基，低级烷基氧代低级烷基哌啶基，低级烷基氧代低级烷基哌嗪基，低级烷基氧代低级烷基氨基吡啶基，低级烷基氧代吡咯烷基，低级烷基氧代哌啶基；(c)低级二氟代烷基非取代，单取代或双取代氨基，低级二氟代烷基吗啉基，低级二氟代烷基吡咯烷基，低级二氟代烷基哌啶基，低级二氟代烷基哌嗪基，低级二氟代烷基氨基吡啶基，低级二氟代烷基吡咯烷基，低级二氟代烷基哌啶基；(d)氨基低级烷基非取代，单取代或双取代氨基；氨基低级烷基吗啉基，氨基低级烷基吡咯烷基，氨基低级烷基哌啶基，氨基低级烷基哌嗪基，氨基低级烷基氨基吡啶基，氨基吡咯烷基，氨基哌啶基；(e)低级烷氨基低级烷基非取代，单取代或双取代氨基；低级烷氨基低级烷基吗啉基，低级烷氨基低级烷基吡咯烷基，低级烷氨基低级烷基哌啶基，低级烷氨基低级烷基哌嗪基，低级烷氨基低级烷基氨基吡啶基，低级烷氨基吡咯烷基，低级烷氨基哌啶基；或其药学上可以接受的盐。
6.根据权利要求1的结构通式(I)的化合物，其中X是氧或硫；Y是直接键；Z是芳香族；R1是杂环基团；R2是低级烷烃；R3是氢；R4是(a)氧代低级烷基非取代，单取代或双取代氨基；氧代低级烷基吗啉基，氧代低级烷基吡咯烷基，氧代低级烷基哌啶基，氧代低级烷基哌嗪基，氧代低级烷基氨基吡啶基，氧代吡咯烷基，氧代哌啶基；(b)低级烷基氧代低级烷基非取代，单取代或双取代氨基，低级烷基氧代低级烷基吗啉基，低级烷基氧代低级烷基吡咯烷基，低级烷基氧代低级烷基哌啶基，低级烷基氧代低级烷基哌嗪基，低级烷基氧代低级烷基氨基吡啶基，低级烷基氧代吡咯烷基，低级烷基氧代哌啶基；(c)低级二氟代烷基非取代，单取代或双取代氨基，低级二氟代烷基吗啉基，低级二氟代烷基吡咯烷基，低级二氟代烷基哌啶基，低级二氟代烷基哌嗪基，低级二氟代烷基氨基吡啶基，低级二氟代烷基吡咯烷基，低级二氟代烷基哌啶基；(d)氨基低级烷基非取代，单取代或双取代氨基；氨基低级烷基吗啉基，氨基低级烷基吡咯烷基，氨基低级烷基哌啶基，氨基低级烷基哌嗪基，氨基低级烷基氨基吡啶基，氨基吡咯烷基，氨基哌啶基；(e)低级烷氨基低级烷基非取代，单取代或双取代氨基；低级烷氨基低级烷基吗啉基，低级烷氨基低级烷基吡咯烷基，低级烷氨基低级烷基哌啶基，低级烷氨基低级烷基哌嗪基，低级烷氨基低级烷基氨基吡啶基，低级烷氨基吡咯烷基，低级烷氨基哌啶基；或其药学上可以接受的盐。
7.下述结构通式(II)的化合物 R1是3-吡啶或4-吡啶R2是4-CH3，R4是如下(R＝H，CH3)(-----是与苯环取代的位置) R4是 R4是 或其药学上可接受的盐。
8.根据权利要求1的结构通式(I)的化合物，选自[4-(2-氨乙氧基)苯基]-N-{4-甲基-3-[(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基]苯基}甲酰胺N-{4-甲基-3-[(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基]苯基}{4-[(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基]苯基}甲酰胺[4-(氟哌嗪甲基)苯基]-N-{4-甲基-3-[(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基]苯基}甲酰胺N-{4-甲基-3-[(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基]苯基}{4-[(1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基]苯基}甲酰胺N-{4-甲基-3-[(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基]苯基}[4-(吡咯烷-3-基氨基)苯基]甲酰胺[4-(氨基氟甲基)苯基]-N-{4-甲基-3-[(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基]苯基}甲酰胺N-{4-甲基-3-[(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基]苯基}[4-(甲基吡咯烷-3-基氨基)苯基]甲酰胺{4-[氟(4-甲基哌嗪基)甲基)苯基}-N-{4-甲基-3-[(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基]苯基}甲酰胺[4-(氨基二氟甲基)苯基]-N-{4-甲基-3-[(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基]苯基}甲酰胺{4-[甲基(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基]苯基}-N-{4-甲基-3-[(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基]苯基}甲酰胺(4-{氟[(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基]甲基}苯基)-N-{4-甲基-3-[(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基]苯基}甲酰胺{4-[氟(甲基吡咯烷-3-基氨基)甲基]苯基}-N-{4-甲基-3-[(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基]苯基}甲酰胺[4-({[2-(二甲氨基)乙基]氨基}氟甲基)苯基]-N-{4-甲基-3-[(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基]苯基}甲酰胺[4-(二氟哌嗪甲基)苯基]-N-{4-甲基-3-[(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基]苯基}甲酰胺{4-[二氟(4-甲基哌嗪)甲基]苯基}-N-{4-甲基-3-[(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基]苯基}甲酰胺[4-({[2-(二甲氨基)乙基]氨基}二氟甲基)苯基]-N-{4-甲基-3-[(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基]苯基}甲酰胺(4-{氟[甲基(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基]甲基}苯基)-N-{4-甲基-3-[(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基]苯基}甲酰胺{4-[氟(吡咯烷-3-基氨基)甲基]苯基}-N-{4-甲基-3-[(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基]苯基}甲酰胺{4-[(4-乙基哌嗪基)二氟甲基]苯基}-N-{4-甲基-3-[(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基]苯基}甲酰胺{4-[(4-乙基哌嗪基)氟甲基]苯基}-N-{4-甲基-3-[(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基]苯基}甲酰胺(4-{二氟[甲基(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基]甲基}苯基)-N-{4-甲基-3-[(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基]苯基}甲酰胺{4-[二氟(甲基吡咯烷-3-基氨基)甲基]苯基}-N-{4-甲基-3-[(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基]苯基}甲酰胺[4-({[2-(二甲氨基)乙基]氨基}氟甲基)苯基]-N-{4-甲基-3-[(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基]苯基}甲酰胺{4-[二氟(吡咯烷-3-基氨基)甲基]苯基}-N-{4-甲基-3-[(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基]苯基}甲酰胺(4-{[甲基(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基]甲基}苯基)-N-{4-甲基-3-[(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基]苯基}甲酰胺{4-(甲基吡咯烷-3-基氨基)甲基苯基}-N-{4-甲基-3-[(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基]苯基}甲酰胺(4-{[(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基]甲基}苯基)-N-{4-甲基-3-[(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基]苯基}甲酰胺{4-(吡咯烷-3-基氨基)甲基苯基}-N-{4-甲基-3-[(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基]苯基}甲酰胺或其药学上可接受的盐。
9.根据权利要求1至8项中任意一项的化合物所制备的是甲磺酸的盐。
10.根据权利要求1至8项中任意一项的化合物所制备一种药学上可以接受的盐，所说的药学上可以接受的盐是与盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸或磷酸；琥珀酸，马来酸，醋酸，富马酸，枸橼酸，酒石酸，苯甲酸，苯磺酸或萘磺酸形成的盐。
11.根据权利要求1至8项中任意一项的化合物所制备的药剂，所说的药剂是任何一种药剂学上所说的片剂、胶囊、酏剂、糖浆、锭剂、吸入剂、喷雾剂、注射剂、膜剂、贴剂、散剂、颗粒剂、块剂、乳剂、栓剂、复方制剂。
12.权利要求1至8项中任意一项的化合物在制备治疗慢性髓原白血病、急性淋巴细胞白血病、胃肠道基质肿瘤疾病的药物中的用途。
全文摘要
本发明与苯氨基嘧啶衍生物、其制备工艺、采用这种物质作为活性组分的药物、治疗诸如癌症等与酪氨酸激酶特别是Bcr－Abl有关的疾病的方法、作为药物使用以及制造酪氨酸激酶抑制类药物以减轻其对温血动物如人类的作用所相关。
文档编号C07D401/04GK1560050SQ20041001409
公开日2005年1月5日 申请日期2004年2月18日 优先权日2004年2月18日
发明者陈国庆 申请人:陈国庆