旋光亚砜的制备方法

专利名称：旋光亚砜的制备方法
技术领域：
本发明涉及作为优良神经激肽受体拮抗剂(EP0987269)合成中间体的旋光环状亚砜的制备方法，背景技术作为神经激肽受体拮抗剂的重要合成中间体的对映异构体过量的环状亚砜类的合成方法，已知有根据F.A.Davis等人的方法使用不对称氧化剂直接进行不对称氧化的方法，以及将由常规氧化得到的外消旋亚砜通过非对映异构体法进行光学离析的方法[美国专利第6159967号说明书(254-257栏，PREPARATI0N 6)和T.Nishi等，TetrahedronAsymmetry，1998，9，2567-2570]。
前一种方法，即使用不对称氧化剂的方法，可以以高收率(95％)和高对映体过量率(96％)制得环状亚砜，但因为不对称氧化剂价格高，又是等摩尔反应，其回收困难，不适于工业生产。
而后一种方法，即通过非对映体法进行光学离析的方法，可以以高对映体过量率(96％)制得环状亚砜，但由于不得不废弃一半的亚砜，即对侧的对映体，使得收率低(30-36％)，从经济性考虑，不是适合工业生产的方法。
还已知有下述方法将酒石酸二乙酯或联萘酚等旋光二醇、异丙氧基钛(IV)和水组合，用过氧化氢叔丁基作为氧化剂，合成环状亚砜类的方法(T.Nishi等，TetrahedronAsymmetry，1998，9，2567-2570)。但是，用该方法制备环状亚砜的收率分别为20％或46％，且对映体过量率分别为54％或17％，都非常低，不适合工业生产。

发明内容
本发明人为解决这些问题，对于环状亚砜类的工业化制备方法进行了深入地研究。结果发现使用旋光酒石酸二酯和烷氧基钛(IV)的络合物作为不对称催化剂，在醇、水或醇与水的混合物存在下，使用特定的氧化剂(氢过氧化枯烯或异丙基过氧化异丙苯)进行氧化反应，由此可以以高收率(90-95％)且高对映体过量率(87-89％以上)获得环状亚砜，从而完成了本发明。
本发明涉及(1)具有通式(1)的化合物或其酸加成盐的制备方法，其特征在于在惰性溶剂中，在醇、水或水与醇的混合物存在下，在旋光酒石酸二酯与醇钛(IV)的络合物存在下，使具有通式(2)的化合物与氢过氧化枯烯或对异丙基过氧化异丙苯反应， [式中，G1表示C1-C6亚烷基；Ar表示可被选自取代基组α的基团取代的C6-C10芳基，或者可被选自取代基组α的基团取代的含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元杂芳基；R1表示氨基的保护基；取代基组α包括C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤素原子。] [式中，G1和Ar表示与上述相同的含意，R2表示氢原子或者与定义为R1的基团相同的基团，*表示不对称中心]。
上述方法中，优选
(2)包括下述步骤的方法在氧化步骤后，根据需要除去R1，进行光学离析；(3)包括下述步骤的方法在氧化步骤后，除去R1，然后通过非对映体法进行光学离析；(4)其中G1为C1-C3直链亚烷基的方法；(5)其中G1为亚甲基的方法；(6)其中Ar为可被选自取代基组α的基团取代的苯基的方法；(7)其中Ar为苯基或者被1或2个选自氟原子、氯原子、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基的基团取代的苯基的方法；(8)其中Ar为苯基的方法；(9)其中R1为下述基团的方法C1-C4烷酰基、三氟乙酰基、甲氧基乙酰基、苯甲酰基、1-萘甲酰基、2-萘甲酰基、茴香酰基、硝基苯甲酰基、C1-C4烷氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、三乙基甲硅烷基甲氧基羰基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基、乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基、苄氧基羰基或硝基苄氧基羰基；(10)其中R1为三氟乙酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基的方法；(11)其中R2为氢原子的方法；(12)其中醇钛(IV)为甲醇钛(IV)、乙醇钛(IV)、丙醇钛(IV)或异丙醇钛(IV)的方法；(13)其中醇钛(IV)为异丙醇钛(IV)的方法；(14)其中旋光酒石酸二酯为下列酯的方法(+)-或(-)-酒石酸二甲酯、(+)-或(-)-酒石酸二乙酯、(+)-或(-)-酒石酸二异丙酯、(+)-或(-)-酒石酸二丁酯或者(+)-或(-)-酒石酸二叔丁酯；(15)其中旋光酒石酸二酯为(+)-或(-)-酒石酸二乙酯、(+)-或(-)-酒石酸二异丙酯的方法；(16)其中旋光酒石酸二酯为(+)-或(-)-酒石酸二异丙酯的方法；(17)其中用于光学离析的光学离析剂为旋光磺酸类或旋光羧酸类的万法；(18)其中用于光学离析的光学离析剂为下述酸的方法(+)-或(-)-樟脑-10-磺酸、(+)-或(-)-酒石酸、(+)-或(-)-二乙酰基酒石酸、(+)-或(-)-二苯甲酰基酒石酸、(+)-或(-)-扁桃酸或者(+)-或(-)-苹果酸；(19)其中各项如下所述的方法具有通式(1)的化合物是S构型的化合物，旋光酒石酸二酯为(-)-酒石酸二甲酯、(-)-酒石酸二乙酯、(-)-酒石酸二异丙酯、(-)-酒石酸二丁酯或(-)-酒石酸二叔丁酯，进行光学离析时所用的光学离析剂为(-)-樟脑-10-磺酸、(+)-酒石酸、(+)-二苯甲酰基酒石酸或(+)-扁桃酸；(20)其中旋光酒石酸二酯为(-)-酒石酸二乙酯或(-)-酒石酸二异丙酯的方法；以及(21)其中旋光酒石酸二酯为(-)-酒石酸二异丙酯的方法。
本发明进一步涉及(22)具有下述通式(4)的化合物或其药理学上可接受的盐的制备方法，其特征在于该方法实质上包括下述步骤A和步骤B， (式中，G1表示C1-C6亚烷基；Ar表示可被选自取代基组α的基团取代的C6-C10芳基，或者可被选自取代基组α的基团取代的含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元杂芳基；取代基组α包括C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤素原子；R3表示被1-3个选自羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基和四唑基的基团取代的苯基；R4表示被1或2个卤素原子取代的苯基；n表示1或2；*表示不对称中心。)其中，步骤A是在惰性溶剂中，在醇、水或水与醇的混合物存在下，在旋光酒石酸二酯与醇钛(IV)的络合物存在下，使具有通式(2)的化合物与氢过氧化枯烯或对异丙基过氧化异丙苯反应，制备具有通式(1)的化合物或其酸加成盐的步骤，
[式中，G1和Ar表示与上述相同的含意，R1表示氨基的保护基。] [式中，G1、Ar和*表示与上述相同的含意，R2表示氢原子或与定义为R1的基团相同的基团]；步骤B是在步骤A所得化合物(1)的R2为氨基保护基时除去R2，R2为氢原子的化合物(1)与通式(3)所示化合物反应，制备具有通式(4)的化合物的步骤， (式中，R3、R4和n表示与上述相同的含意，Y表示离去基团)。
上述内容中，优选的方法是G1为亚甲基的方法；Ar为苯基的方法；R1为三氟乙酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基、苄氧基羰基的方法；R2为氢原子的方法；Y为卤素原子、低级链烷磺酰氧基、卤代低级链烷磺酰氧基或芳基磺酰氧基的方法；n为2的方法；R3为3，5-二(三氟甲基)苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、3-羟基-4，5-二甲氧基苯基、4-羟基-3，5-二甲氧基苯基或2-甲氧基-5-(1-四唑基)苯基的方法；以及R4为被1或2个氟原子或氯原子取代的苯基的方法。
上述通式(1)、(2)、(3)和(4)中，G1定义中的“C1-C6亚烷基”可以是亚甲基、亚乙基、1，3-亚丙基、1，2-亚丙基、四亚甲基、1-甲基-1，3-亚丙基、2-甲基-1，3-亚丙基、1，1-二甲基亚乙基、1，5-亚戊基、1，1-二甲基-1，3-亚丙基、2，2-二甲基-1，3-亚丙基、1，2-二甲基-1，3-亚丙基或1，6-亚己基等直链或支链亚烷基，优选为C1-C3直链或支链亚烷基，更优选为C1-C3直链亚烷基，进一步优选为亚甲基或亚乙基，最优选为亚甲基。
Ar定义中的“可被选自取代基组α的基团取代的C6-C10芳基”的芳基部分可以是例如苯基或萘基，优选苯基。
此外，上述“C6-C10芳基”可以与C3-C10环烷基(优选C5-C6环烷基)稠合。
当Ar表示“被选自取代基组α的基团取代的C6-C10芳基”时，优选为被1-4个选自取代基组α的基团取代的C6-C10芳基，更优选为被1-3个选自取代基组α的基团取代的C6-C10芳基，进一步优选为被1-3个选自氟原子、氯原子、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基的基团取代的C6-C10芳基。
Ar定义中的“可被选自取代基组α的基团取代的含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元杂芳基”的“含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元杂芳基”部分可以是例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或氮杂基，优选呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基这样含有1或2个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-6元杂芳基，更优选吡啶基或嘧啶基。
此外，上述“含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元杂芳基”还可以与其它环状基[例如C6-C10芳基(优选苯基)或C3-C10环烷基(优选C5-C6环烷基)]稠合，这样的基团例如有吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、四氢喹啉基或四氢异喹啉基。
当Ar表示“被选自取代基组α的基团取代的含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元杂芳基”时，优选为被1-3个选自取代基组α的基团取代的含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元杂芳基，更优选为被1-2个选自取代基组α的基团取代的含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元杂芳基，进一步优选为被1-2个选自氟原子、氯原子、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基的基团取代的含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元杂芳基。
R1定义中的“氨基的保护基”可以是有机合成化学领域中通常用作氨基保护基的基团，并且只要是酰基型(包括磺酰基型)基团，则对其没有特别限定，例如可以是甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、新戊酰基、异戊酰基或己酰基等C1-C6烷酰基；氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、3-氟丙酰基、4，4-二氯丁酰基、甲氧基乙酰基、丁氧基乙酰基、乙氧基丙酰基或丙氧基丁酰基等被卤素或C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷酰基；丙烯酰基、丙炔酰基、甲基丙烯酰基、丁烯酰基、异丁烯酰基等不饱和C2-C4烷酰基；苯甲酰基、1-萘甲酰基、2-萘甲酰基、2-氟苯甲酰基、2-溴苯甲酰基、2，4-二氯苯甲酰基、6-氯-1-萘甲酰基、对甲苯甲酰基、4-丙基苯甲酰基、4-叔丁基苯甲酰基、2，4，6-三甲基苯甲酰基、6-乙基-1-萘甲酰基、对茴香酰基、4-丙氧基苯甲酰基、4-叔丁氧基苯甲酰基、6-乙氧基-1-萘甲酰基、2-乙氧基羰基苯甲酰基、4-叔丁氧基羰基苯甲酰基、6-甲氧基羰基-1-萘甲酰基、4-苯基苯甲酰基、4-苯基-1-萘甲酰基、6-α-萘基苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基、2-硝基苯甲酰基或6-硝基-1-萘甲酰基等可被卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、C6-C10芳基或硝基取代的C6-C10芳基羰基；甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、氯甲氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、2-氟丙氧基羰基、2-溴-1，1-二甲基乙氧基羰基、2，2-二溴-1，1-二甲基乙氧基羰基、三乙基甲硅烷基甲氧基羰基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基、4-(三丙基甲硅烷基)丁氧基羰基或3-(叔丁基二甲基甲硅烷基)丙氧基羰基等可被卤素或三C1-C4烷基甲硅烷基取代的C1-C4烷氧基羰基；乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基、1，3-丁二烯氧基羰基或2-戊烯氧基羰基等C2-C5烯氧基羰基；或者苄氧基羰基、(1-苯基)苄氧基羰基、1-萘基甲氧基羰基、2-萘基甲氧基羰基、9-蒽基甲氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基或4-硝基苄氧基羰基等可被甲氧基或硝基取代的C7-C15芳烷氧基羰基；甲磺酰基或乙磺酰基等低级链烷磺酰基；三氟甲磺酰基或五氟乙磺酰基等卤代低级链烷磺酰基；或者苯磺酰基、对甲苯磺酰基或4-硝基苯磺酰基等芳磺酰基，优选C1-C4烷酰基、三氟乙酰基、甲氧基乙酰基、苯甲酰基、1-萘甲酰基、2-萘甲酰基、茴香酰基、硝基苯甲酰基、C1-C4烷氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、三乙基甲硅烷基甲氧基羰基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基、乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基、苄氧基羰基或硝基苄氧基羰基；更优选甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、对茴香酰基、4-硝基苯甲酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基或4-硝基苄氧基羰基；特别优选甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基或三氟乙酰基；最优选乙氧基羰基或叔丁氧基羰基。
取代基组α定义中的“C1-C6烷基”可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1，1-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、异己基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基或2-乙基丁基等直链或支链烷基，取代基组α优选C1-C4直链或支链烷基，更优选甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基，特别优选甲基、乙基或丙基。
取代基组α定义中的“C1-C6烷氧基”是在上述“C1-C6烷基”上结合了氧原子后形成的基团，优选C1-C4直链或支链烷氧基，更优选甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基或丁氧基，特别优选甲氧基、乙氧基或丙氧基。
取代基组α定义中的“卤素原子”以及R4定义中的“被1或2个卤素原子取代的苯基”中的卤素原子是氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，优选氟原子或氯原子。
R3定义中“被1-3个选自羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基和四唑基的基团取代的苯基”的C1-C4烷氧基可以是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基或丁氧基等直链或支链烷氧基，优选甲氧基、乙氧基或丙氧基，更优选甲氧基或乙氧基，特别优选甲氧基。
R3定义中“被1-3个选自羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基和四唑基的基团取代的苯基”的C1-C4卤代烷基是C1-C4烷基的一个或多个氢原子被上述“卤素原子”取代后形成的基团，优选三氟甲基、三氯甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、氟代甲基、2，2，2-三氯乙基、2，2，2-三氟乙基、2-溴乙基、2-氯乙基、2-氟乙基或2，2-二溴乙基，更优选三氟甲基、三氯甲基、二氟甲基或氟代甲基，特别优选三氟甲基。
Y定义中的“离去基团”只要是可在亲核取代反应时使用的离去基团即可，对其没有特别限定，可以是例如氯、溴或碘等卤素原子；甲氧基羰氧基或乙氧基羰氧基等低级烷氧基羰氧基；甲磺酰氧基或乙磺酰氧基等低级链烷磺酰氧基；三氟甲磺酰氧基或五氟乙磺酰氧基等卤代低级链烷磺酰氧基；或者苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、4-氯苯磺酰氧基或4-硝基苯磺酰氧基等芳磺酰氧基，更优选卤素原子、卤代低级链烷磺酰氧基或芳磺酰氧基，进一步优选芳磺酰氧基。
Ar优选为可被选自取代基组α的基团取代的苯基，更优选为苯基或者被1或2个选自甲基、乙基、甲氧基、氟原子和氯原子的基团取代的苯基，特别优选为苯基。
取代基组α优选包括C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和卤素原子，更优选包括氟原子、氯原子、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基。
R2优选为氢原子、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基，特别优选为氢原子。
R3优选为被1-3个选自羟基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氯甲基、二氟甲基、氟代甲基和四唑基的基团取代的苯基，更优选为被1-3个选自羟基、甲氧基、三氟甲基和四唑基的基团取代的苯基(例如3，5-二(三氟甲基)苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、3-羟基-4，5-二甲氧基苯基、4-羟基-3，5-二甲氧基苯基或2-甲氧基-5-(1-四唑基)苯基，进一步优选为被1-3个选自甲氧基、三氟甲基和四唑基的基团取代的苯基(例如，3，5-二(三氟甲基)苯基、3，4，5-三甲氧基苯基或2-甲氧基-5-(1-四唑基)苯基)，特别优选为3，5-二(三氟甲基)苯基或3，4，5-三甲氧基苯基。
R4优选为被1或2个氟原子或氯原子取代的苯基，更优选为被2个氟原子或氯原子取代的苯基，进一步优选为3，4-二氟苯基或3，4-二氯苯基，特别优选为3，4-二氯苯基。
n优选为2。
具有通式(1)的化合物中，优选的化合物为螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶]2-氧化物，更优选的化合物为(2S)-螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶]2-氧化物。
具有通式(2)的化合物中，优选的化合物为螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-1’-羧酸甲酯、螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-1’-羧酸乙酯、螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-1’-羧酸叔丁酯、螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-1’-羧酸苄酯、
1’-三氟乙酰基螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶]，进一步优选的化合物为螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-1’-羧酸乙酯、螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-1’-羧酸叔丁酯。
发明的实施方式本发明通过下述步骤实施。
<环状硫醇的氧化>
通过在惰性溶剂中，在醇、水或水与醇的混合物存在下，在旋光酒石酸二酯与醇钛(IV)的络合物存在下，使具有通式(2)的化合物与氧化剂反应，可实施对通式(2)所示化合物的氧化。
所用惰性溶剂只要是不阻碍反应，能溶解原料的物质即可，对其没有特别限定，可以是例如己烷、庚烷或石油醚等脂族烃类；苯、甲苯或二甲苯等芳族烃类；二乙醚、二异丙醚、二丁醚、叔丁基甲基醚、四氢呋喃或二噁烷等醚类；乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯或乙酸丁酯等酯类；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或二氯乙烷等脂族卤代烃类；氯苯、氟苯、邻二氯苯、间二氯苯、三氯甲基苯或三氟甲基苯等芳族卤代烃类；N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺等酰胺类；甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇或叔丁醇等醇类；或者乙腈等腈类。优选芳族烃类、酯类、脂族卤代烃类或芳族卤代烃类；更优选脂族卤代烃类或芳族卤代烃类；进一步优选二氯乙烷、氯苯、邻二氯苯、间二氯苯或三氟甲基苯；最优选氯苯或邻二氯苯。
用于形成络合物的醇钛(IV)可以是例如甲醇钛(IV)、乙醇钛(IV)、丙醇钛(IV)或异丙醇钛(IV)，优选异丙醇钛(IV)。醇钛(IV)的用量优选相对于1当量通式(2)所示化合物为0.01-0.4当量，更优选为0.05-0.2当量。
用于形成络合物的旋光酒石酸二酯可以是例如(+)-或(-)-酒石酸二甲酯、(+)-或(-)-酒石酸二乙酯、(+)-或(-)-酒石酸二异丙酯、(+)-或(-)-酒石酸二丁酯或者(+)-或(-)-酒石酸二叔丁酯等旋光酒石酸二酯，优选(+)-或(-)-酒石酸二乙酯或者(+)-或(-)-酒石酸二异丙酯，进一步优选(+)-或(-)-酒石酸二异丙酯。制备具有S构型的通式(1)所示化合物时，优选使用(-)-酒石酸二甲酯、(-)-酒石酸二乙酯、(-)-酒石酸二异丙酯、(-)-酒石酸二丁酯或(-)-酒石酸二叔丁酯，更优选使用(-)-酒石酸二乙酯或(-)-酒石酸二异丙酯，特别优选使用(-)-酒石酸二异丙酯。旋光二醇的用量优选相对于1当量烷氧基钛(IV)为1-10当量，更优选为2-5当量，特别优选为约4当量。
旋光酒石酸二酯与醇钛(IV)的络合物可以在醇、水或水与醇的混合物存在下使用。此时可用的醇有例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇或苯酚，优选甲醇、叔醇、异丙醇或苯酚，更优选异丙醇。醇的用量优选相对于1当量醇钛(IV)为0.5-100当量，更优选为1-20当量。水的用量优选相对于1当量醇钛(IV)为0.01-4当量，更优选为0.02-2当量。
上述络合物优选在醇(最好为异丙醇)存在下使用，而且最好存在相对于1当量醇钛(IV)为0.01-4当量(优选为0.02-2当量，更优选为0.03-1.5当量)的水。
使用旋光酒石酸二酯与醇钛(IV)的络合物的实施方案优选有[1]向惰性溶剂中添加旋光酒石酸二酯，然后添加醇钛(IV)，接着添加醇、水或水与醇的混合物，最后添加通式(2)所示化合物；或者[2]向含有通式(2)所示化合物的惰性溶剂中添加旋光酒石酸二酯，然后添加醇钛(IV)，接着添加醇、水或水与醇的混合物。进行本操作时的温度为0-100℃，优选为15-30℃。
所用氧化剂可以是氢过氧化枯烯或对异丙基过氧化异丙苯，优选氢过氧化枯烯。氧化剂的用量优选相对于1当量通式(2)所示化合物为0.5-10当量，更优选为1-1.5当量。
使氧化剂作用时的温度为-80℃至100℃，优选为-20℃至-5℃。使氧化剂作用时的反应时间随反应温度等不同而不同，通常为10分钟至20小时，优选为3-10小时。
反应结束后，可通过常规方法从反应混合物中收集目标化合物。
例如，适当中和反应混合物，当存在不溶物时过滤除去不溶物，然后加入水，用甲苯等不混合的有机溶剂进行萃取，用水等洗涤，用无水硫酸镁等干燥萃取液，之后馏去溶剂，得到目标化合物。
所得化合物可根据需要，通过常规方法例如重结晶、硅胶柱层析进一步分离、纯化。
<光学离析>
将从反应混合物中收集的目标化合物通过重结晶、旋光柱[例如CHARLCEL(商品名，Daicel化学工业株式会社制造)]等进行分离纯化，可以提高对映体过量率。
例如，通过重结晶进行纯化时，通过在不除去氨基保护基的情况下进行重结晶，或者(a)除去氨基的保护基，然后(b)通过非对映体法进行光学离析，可提高对映体过量率。
(a)除去氨基的保护基可按照众所周知的方法除去氨基的保护基，例如在惰性溶剂中，用酸或碱处理，可以除去氨基的保护基。
所用溶剂只要是不阻碍反应，能一定程度溶解原料的物质即可，对其没有特别限定，可以是例如己烷、庚烷、挥发油或石油醚等脂族烃类；苯、甲苯或二甲苯等芳族烃类；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、邻二氯苯、间二氯苯、氟苯、三氯甲基苯或三氟甲基苯等卤代烃类；二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚等醚类；乙酸甲酯或乙酸乙酯等酯类；甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或丁醇等醇类；甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或六甲替磷酰三胺等酰胺类；二甲基亚砜或环丁砜等亚砜或砜类；甲酸或乙酸等脂肪酸类；或者水或水与上述溶剂的混合溶剂。优选卤代烃类、醚类、醇类、脂肪酸类或者水与上述溶剂的混合溶剂，更优选卤代烃类(特别是氯苯、邻二氯苯、间二氯苯或三氟甲基苯)、醚类(特别是四氢呋喃或二噁烷)、脂肪酸类(特别是乙酸)、醇类(特点是甲醇或乙醇)或者水与上述溶剂的混合溶剂。
所用酸可以是例如氯化氢、盐酸、硫酸、磷酸、溴化氢、氢溴酸或三氟乙酸，优选盐酸、硫酸、氢溴酸或三氟乙酸。
所用碱可以是例如碳酸钠、碳酸钾或碳酸锂等碱金属碳酸盐类；碳酸氢钠、碳酸氢钾或碳酸氢锂等碱金属碳酸氢盐类；氢化锂、氢化钠或氢化钾等碱金属氢化物类；氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂等碱金属氢氧化物类；甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾或甲醇锂等碱金属醇盐类；甲硫醇钠或乙硫醇钠等碱金属硫醇盐类；肼、甲胺、二甲胺、乙胺、三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)或1，8-二氮杂双环[54.0]十一碳-7-烯(DBU)等有机碱类。优选碱金属碳酸盐类(特别是碳酸钠或碳酸钾)、碱金属氢氧化物类(特别是氢氧化钠或氢氧化钾)、碱金属醇盐类(特别是甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钾)或者有机碱类(特别是肼或甲胺)。
反应温度随原料化合物、溶剂或所用酸或碱而变化，通常为-10℃至150℃，优选为0-100℃。
反应时间随原料化合物、溶剂或所用酸或碱而变化，通常为5分钟至48小时，优选为10分钟至15小时。
(b)通过非对映体法进行光学离析通过非对映体法进行光学离析，是通过使用光学离析剂，例如从己烷、庚烷或石油醚等脂族烃类；苯、甲苯或二甲苯等芳族烃类；二乙醚、二异丙醚、二丁醚、叔丁基甲基醚、四氢呋喃或二噁烷等醚类；乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯或乙酸丁酯等酯类；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或二氯乙烷等脂族卤代烃类；甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇或叔丁醇等醇类；乙腈等腈类；丙酮等酮类；或者醇类、四氢呋喃、二噁烷、乙腈或丙酮等水溶性溶剂与水的混合溶剂中进行重结晶而进行的。
所用光学离析剂只要是通常用作光学离析剂的试剂即可，对其没有特别限定，例如可以是(+)-或(-)-樟脑-10-磺酸等旋光磺酸类，或者(+)-或(-)-酒石酸、(+)-或(-)-二乙酰基酒石酸、(+)-或(-)-二苯甲酰基酒石酸、(+)-或(-)-扁桃酸或者(+)-或(-)-苹果酸等旋光羧酸类；优选旋光羧酸，更优选(+)-或(-)-扁桃酸。
制备具有S构型的通式(1)所示化合物时，优选使用(+)-酒石酸、(+)-二苯甲酰基酒石酸、(-)-樟脑-10-磺酸或(+)-扁桃酸，更优选使用(+)-扁桃酸。
在本发明方法中作为起始原料的化合物(2)公开于例如US6159967和US6362179中。
上述通式(1)所示化合物可通过例如WO 95/28389和美国专利第6159967号中公开的方法，容易地转变成神经激肽受体拮抗剂。更详细地说，通过进行如下的反应，可制备神经激肽受体拮抗剂。
(式中，Ar、G1、R2、R3、R4、Y、n和*表示与上述相同的含意。)
本步骤是使化合物(1)与化合物(3)反应，制备化合物(4)的步骤。当R2为氨基的保护基时，首先除去R2，然后使所得化合物与化合物(3)反应。
可通过众所周知的方法除去氨基的保护基，例如可在惰性溶剂中，用酸或碱进行处理来除去。
所用溶剂只要是不阻碍反应，能一定程度溶解原料的物质即可，对其没有特别限定，可以是例如己烷、庚烷、挥发油或石油醚等脂族烃类；苯、甲苯或二甲苯等芳族烃类；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、邻二氯苯、间二氯苯、氟苯、三氯甲基苯或三氟甲基苯等卤代烃类；二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚等醚类；乙酸甲酯或乙酸乙酯等酯类；甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或丁醇等醇类；甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或六甲替磷酰三胺等酰胺类；二甲基亚砜或环丁砜等亚砜或砜类；甲酸或乙酸等脂肪酸类；或者水或水与上述溶剂的混合溶剂。优选卤代烃类、醚类、醇类、脂肪酸类或者水与上述溶剂的混合溶剂，更优选卤代烃类(特别是氯苯、邻二氯苯、间二氯苯或三氟甲基苯)、醚类(特别是四氢呋喃或二噁烷)、脂肪酸类(特别是乙酸)、醇类(特点是甲醇或乙醇)或者水与上述溶剂的混合溶剂。
所用酸可以是例如氯化氢、盐酸、硫酸、磷酸、溴化氢、氢溴酸或三氟乙酸，优选盐酸、硫酸、氢溴酸或三氟乙酸。
所用碱可以是例如碳酸钠、碳酸钾或碳酸锂等碱金属碳酸盐类；碳酸氢钠、碳酸氢钾或碳酸氢锂等碱金属碳酸氢盐类；氢化锂、氢化钠或氢化钾等碱金属氢化物类；氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂等碱金属氢氧化物类；甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾或甲醇锂等碱金属醇盐类；甲硫醇钠或乙硫醇钠等碱金属硫醇盐类；肼、甲胺、二甲胺、乙胺、三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)或1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)等有机碱类。优选碱金属碳酸盐类(特别是碳酸钠或碳酸钾)、碱金属氢氧化物类(特别是氢氧化钠或氢氧化钾)、碱金属醇盐类(特别是甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钾)或者有机碱类(特别是肼或甲胺)。
反应温度随原料化合物、溶剂和所用酸或碱而变化，通常为-10℃至150℃，优选为0-100℃。
反应时间随原料化合物、溶剂和所用酸或碱而变化，通常为5分钟至48小时，优选为10分钟至15小时。
其中R2为氢原子的化合物(1)与化合物(3)的反应可以在惰性溶剂中，在碱存在下进行。
所用惰性溶剂只要是不阻碍反应，能一定程度溶解原料的物质即可，对其没有特别限定，可以是例如己烷、庚烷、挥发油或石油醚等脂族烃类；苯、甲苯或二甲苯等芳族烃类；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯或二氯苯等卤代烃类；甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯或碳酸二乙酯等酯类；二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚等醚类；丙酮、丁酮、异丁基甲基酮、异佛尔酮或环己酮等酮类；硝基乙烷或硝基苯等硝基化合物类；乙腈或异丁腈等腈类；甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮(pyrrolidinone)或六甲替磷酰三胺等酰胺类；或者二甲基亚砜或环丁砜等亚砜类。优选酰胺类、醚类或腈类，特别优选腈类。
所用碱只要是可在通常的反应中作为碱使用的化合物即可，对其没有特别限定，可以是例如碳酸钠、碳酸钾或碳酸锂等碱金属碳酸盐类；碳酸钙或碳酸钡等碱土金属碳酸盐类；碳酸氢钠、碳酸氢钾或碳酸氢锂等碱金属碳酸氢盐类；氢化锂、氢化钠或氢化钾等碱金属氢化物类；氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂等碱金属氢氧化物类；或者氢氧化钙或氢氧化钡等碱土金属氢氧化物类；或者N-甲基吗啉、三乙胺、三丙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、二环己胺、N-甲基哌啶、吡啶、4-吡咯烷并吡啶、甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶、喹啉、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)或1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)等有机碱类。优选无机碱类，最优选碱金属碳酸氢盐类。此外，添加催化剂量的碘化钾或碘化钠等碱金属碘化物类可促进反应。
反应温度通常为0-150℃，优选为20-120℃。
反应时间主要随反应温度、原料化合物、反应试剂或所用惰性溶剂的种类而变化，通常为30分钟至48小时，优选为1-12小时。
反应结束后，可通过常规方法从反应混合物中收集目标化合物。
例如，向反应混合物中加入水，用甲苯等不混合的有机溶剂萃取，用水等洗涤萃取液，用无水硫酸镁等干燥，然后馏去溶剂，可得到目标化合物。
所得化合物可根据需要，通常常规方法例如重结晶、再沉淀或硅胶柱层析进行分离、纯化。
而且，根据需要，用酸(所述酸例如可以是氯化氢、硫酸或磷酸等无机酸；或者乙酸、富马酸或琥珀酸等有机酸，优选氯化氢或富马酸。)通过常规方法对化合物(4)进行处理，可容易地将其转换成药理学上可接受的盐。
下面给出实施例，进一步对本发明进行具体说明，但本发明并不限于这些例子。
此外，各实施例中的对映体过量率或非对映体过量率都是用高效液相色谱(HPLC)分析得到的值，对映体过量率是在下述“HPLC条件(1)”的条件下分析得到的，非对映体过量率是在下述“HPLC条件(2)”的条件下分析得到的。用于分析反应混合物组成的HPLC是在下述“HPLC条件(3)”的条件下进行的。
<HPLC条件(1)>
柱CHARLCEL OD(商品名，Daicel化学工业株式会社制造)4.6φ×250mm流动层己烷∶EtOH＝90∶10柱温40℃检测UV(220nm)流量1ml/min<HPLC条件(2)>
柱CHARLCEL OD(商品名，Daicel化学工业株式会社制造)4.6φ×250mm流动层己烷∶EtOH＝85∶15柱温40℃检测UV(220nm)流量1ml/min<HPLC条件(3)>
柱L-柱ODS(商品名，化学物质评价研究机构制造)4.6φ×250mm流动层CH3CN∶0.01M Na2HPO4＝40∶60→75∶25(梯度)柱温40℃检测UV(220nm)流量1ml/min
梯度条件时间(分钟) CH3CN浓度(％)5.00 4015.007526.007526.014030.00停止[实施例1](2S)-螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-1’-甲酸叔丁酯2-氧化物在氮气流中、室温下，向1.35ml(6.45mmol)(-)-酒石酸二异丙酯的40ml氯苯混合液中滴加0.99ml(3.23mmol)异丙醇钛(IV)。将该溶液在室温下搅拌约20分钟，然后在室温下添加0.25ml(3.22mmol)异丙醇，再搅拌约10分钟。冷却至-10℃以下后，添加5.00g(16.2mmol)螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-1’-甲酸叔丁酯。在-10℃以下滴加2.95ml(17.7mmol)氢过氧化枯烯的10ml氯苯溶液，在-10℃搅拌5小时。用HPLC分析反应混合物，混合物含有86.7％的(2S)-螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-1’-甲酸叔丁酯2-氧化物、5.5％的螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-1’-甲酸叔丁酯2，2-二氧化物和1.0％的螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-1’-甲酸叔丁酯，标题化合物的对映体过量率为84.9％。
向反应混合物中添加25ml 5％焦亚硫酸钠水溶液，在0-5℃搅拌30分钟。过滤不溶物，减压浓缩分离出的有机层，然后加入50ml乙基环己烷，在室温下搅拌1小时，再在0-5℃搅拌30分钟。再加入25ml乙基环己烷，在0-5℃搅拌30分钟。滤取析出的结晶，然后在50℃、减压下干燥15小时，得到为白色结晶的(2S)-螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-1’-甲酸叔丁酯2-氧化物，粗收率为49.0％(2.58g)，对映体过量率为99.1％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.50(s，9H)，1.60-1.66(m，1H)，1.86-1.94(m，1H)，2.16-2.24(m，1H)，2.40-2.48(m，1H)，3.10-3.30(m，2H)，4.05(d，J＝16.8Hz，1H)，4.10-4.30(m，2H)，4.37(d，J＝16.8Hz，1H)，7.20-7.40(m，4H). (2S)-螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶]2-氧化物(S)-(+)-扁桃酸盐在氮气流下，将74.4g(243.5mmol)螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-1’-甲酸叔丁酯与525ml氯苯混合，再在室温下添加22.8g(97.4mmol)(-)-酒石酸二异丙酯。然后在室温下滴加7.47ml(24.3mmol)异丙醇钛(IV)，将该混合物在同一温度下搅拌约20分钟。然后在室温下添加7.48ml(97.3mmol)异丙醇，再搅拌约20分钟。冷却至-10℃以下后，在-10℃以下滴加55.6g(292.2mmol)氢过氧化枯烯的150ml氯苯溶液，在-10℃搅拌5小时。用HPLC分析反应混合物，混合物含有87.3％的(2S)-螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-1’-甲酸叔丁酯2-氧化物、3.3％的螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-1’-甲酸叔丁酯2，2-二氧化物和0.6％的螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-1’-甲酸叔丁酯，标题化合物的对映体过量率为87.2％。
向反应混合物中添加194.5ml 5％焦亚硫酸钠水溶液，在0-5℃搅拌30分钟。向该混合物中添加122ml(1.46mmol)浓盐酸，在50℃搅拌4小时。分离有机层，向水层中添加375ml丁醇和273g 25％氢氧化钠水溶液，进行萃取。分离水层，用375ml丁醇萃取，合并有机层，然后减压浓缩至150ml液量。过滤除去不溶物，添加600ml异丙醇和18.6ml水，然后添加34.8g(226.7mmol)(+)-扁桃酸。在55℃搅拌30分钟后，在室温下搅拌30分钟，再在0-5℃搅拌1小时。滤取析出的结晶，在60℃、减压下干燥15小时，得到为白色结晶的标题化合物[收率82.1％(75.1g)，非对映体过量率为99.3％]。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δppm1.96(m，1H)，2.14(ddd，J＝15.9，12.9，and 3.4Hz，1H)，2.44(m，1H)，2.55(ddd，J＝15.9，13.2，4.4Hz，1H)，3.21(ddd，J＝13.2，13.2，3.4Hz，1H)，3.28(ddd，J＝13.7，12.9，3.4Hz，1H)，3.45(m，1H)，3.51(m，1H)，4.14(d，J＝17.1Hz，1H)，4.65(d，J＝17.1Hz，1H)，4.90(s，1H)，7.18-7.50(m，9H). (2S)-螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-1’-甲酸甲酯2-氧化物在氮气流中、室温下，向0.27ml(1.29mmol)(-)-酒石酸二异丙酯的9ml邻二氯苯混合液中滴加0.198ml(0.64mmol)异丙醇钛(IV)。将该溶液在室温下搅拌约20分钟，然后在室温下添加49.5μl(0.64mmol)异丙醇，再搅拌约10分钟。冷却至-10℃以下后，添加0.85g(3.22mmol)螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-1’-甲酸甲酯。在-10℃以下滴加0.59ml(3.54mmol)氢过氧化枯烯的2ml邻二氯苯溶液，在-10℃搅拌5小时，之后用HPLC分析反应混合物，混合物含有84.7％的(2S)-螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-1’-甲酸甲酯2-氧化物、5.9％的螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-1’-甲酸甲酯2，2-二氧化物和1.3％的螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-1’-甲酸甲酯，标题化合物的对映体过量率为85.6％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.55-1.68(m，1H)，1.82-2.00(m，1H)，2.13-2.28(m，1H)，2.39-2.51(m，1H)，3.15-3.35(m，2H)，3.76(s，3H)，4.06(d，J＝16.8Hz，1H)，4.10-4.45(m，2H)，4.38(d，J＝16.8Hz，1H)，7.17-7.40(m，4H). (2S)-螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-1’-甲酸乙酯2-氧化物在氮气流中、室温下，向0.27ml(1.29mmol)(-)-酒石酸二异丙酯的9ml邻二氯苯混合液中滴加0.198ml(0.64mmol)异丙醇钛(IV)。将该溶液在室温下搅拌约20分钟，然后在室温下添加49.5μl(0.64mmol)异丙醇，再搅拌约10分钟。冷却至-10℃以下后，添加0.89g(3.22mmol)螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-1’-甲酸乙酯。接着在-10℃以下滴加0.59ml(3.54mmol)氢过氧化枯烯的2ml邻二氯苯溶液，在-10℃搅拌5小时，之后用HPLC分析反应混合物，混合物含有88.2％的(2S)-螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-1’-甲酸乙酯2-氧化物、5.2％的螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-1’-甲酸乙酯2，2-二氧化物，标题化合物的对映体过量率为83.3％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.30(t，J＝7.1Hz，3H)，1.55-1.65(m，1H)，1.83-1.98(m，1H)，2.15-2.28(m，1H)，2.40-2.50(m，1H)，3.15-3.35(m，2H)，4.06(d，J＝16.6Hz，1H)，4.20(q，J＝7.1Hz，2H)，4.10-4.45(m，2H)，4.38(d，J＝16.6Hz，1H)，7.20-7.40(m，4H). (2S)-螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-1’-甲酸苄酯2-氧化物在氮气流中、室温下，向0.27ml(1.29mmol)(-)-酒石酸二异丙酯的9ml邻二氯苯混合液中滴加0.198ml(0.64mmol)异丙醇钛(IV)。将该溶液在室温下搅拌约20分钟，然后在室温下添加49.5μl(0.64mmol)异丙醇，再搅拌约10分钟。冷却至-10℃以下后，添加1.10g(3.24mmol)螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-1’-甲酸苄酯。接着在-10℃以下，滴加0.59ml(3.54mmol)氢过氧化枯烯的2ml邻二氯苯溶液。在-10℃搅拌5小时，之后用HPLC分析反应混合物，混合物含有84.6％的(2S)-螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-1’-甲酸苄酯2-氧化物、6.1％的螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-1’-甲酸苄酯2，2-二氧化物和3.4％的螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-1’-甲酸苄酯，标题化合物的对映体过量率为85.0％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.50-1.70(m，1H)，1.83-1.99(m，1H)，2.13-2.32(m，1H)，2.38-2.53(m，1H)，3.12-3.45(m，2H)，4.06(d，J＝16.8Hz，1H)，4.10-4.50(m，2H)，4.37(d，J＝16.8Hz，1H)，5.19(s，2H)，7.15-7.50(m，9H). (2S)-1’-三氟乙酰基螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶]2-氧化物在氮气流中、室温下，向0.27ml(1.29mmol)(-)-酒石酸二异丙酯的9ml邻二氯苯混合液中滴加0.198ml(0.64mmol)异丙醇钛(IV)。将该溶液在室温下搅拌约20分钟，然后在室温下添加49.5μl(0.64mmol)异丙醇，再搅拌约10分钟。冷却至-10℃以下后，添加0.98g(3.24mmol)1’-三氟乙酰基螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶]。接着在-10℃以下滴加0.59ml(3.54mmol)氢过氧化枯烯的2ml邻二氯苯溶液。在-10℃搅拌5小时，之后用HPLC分析反应混合物，混合物含有82.9％的(2S)-1’-三氟乙酰基螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶]2-氧化物和13.2％的1’-三氟乙酰基螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶]2，2-二氧化物，标题化合物的对映体过量率为76.9％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.72-1.82(m，1H)，1.95-2.09(m，1H)，2.18-2.32(m，1H)，2.55-2.66(m，1H)，3.20-3.32(m，1H)，3.58-3.70(m，1H)，4.10(d，J＝14.4Hz，1H)，4.14(d，J＝14.4Hz，1H)，4.38-4.48(m，1H)，4.60-4.73(m，1H)，7.15-7.45(m，4H). (2S)-螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-1’-甲酸叔丁酯2-氧化物在氮气流下，将9.70g(31.8mmol)螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-1’-甲酸叔丁酯与70ml氯苯混合，再在室温下添加2.66ml(12.7mmol)(-)-酒石酸二异丙酯和0.017ml(0.96mmol)水。然后在室温下滴加0.975ml(3.18mmol)异丙醇钛(IV)，将该混合物在同一温度下搅拌约20分钟。然后在室温下添加0.98ml(12.7mmol)异丙醇，再搅拌约20分钟。冷却至-10℃以下后，在-10℃以下滴加7.25g(38.1mmol)氢过氧化枯烯的18ml氯苯溶液，在-10℃搅拌4小时。用HPLC分析反应混合物，混合物含有87.0％的(2S)-螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-1’-甲酸叔丁酯2-氧化物、3.5％的螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-1’-甲酸叔丁酯2，2-二氧化物和0.7％的螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-1’-甲酸叔丁酯，标题化合物的对映体过量率为88.9％。
(2S)-螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-1’-甲酸叔丁酯2-氧化物在氮气流下，将4.85g(15.9mmol)螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-1’-甲酸叔丁酯与35ml氯苯混合，再在室温下添加2.66ml(12.7mmol)(-)-酒石酸二异丙酯。然后在室温下滴加0.49ml(1.59mmol)异丙醇钛(IV)，将该混合物在同一温度下搅拌约20分钟。然后在室温下添加0.49ml(6.35mmol)异丙醇，再搅拌约20分钟。冷却至-10℃以下后，在-10℃以下滴加3.30g(19.1mmol)氢过氧化枯烯的8.5ml氯苯溶液，在-10℃搅拌6小时。用HPLC分析反应混合物，混合物含有87.7％的(2S)-螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-1’-甲酸叔丁酯2-氧化物、2.7％的螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-1’-甲酸叔丁酯2，2-二氧化物和0.8％的螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-1’-甲酸叔丁酯，标题化合物的对映体过量率为90.2％。
(2S)-螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-1’-甲酸叔丁酯2-氧化物在氮气流下，将4.85g(15.9mmol)螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-1’-甲酸叔丁酯与35ml氯苯混合，再在室温下添加1.33ml(6.35mmol)(-)-酒石酸二异丙酯。然后在室温下滴加0.49ml(1.59mmol)异丙醇钛(IV)，将该混合物在同一温度下搅拌约20分钟。然后在室温下添加0.49ml(6.35mmol)异丙醇，再搅拌约20分钟。冷却至-10℃以下后，在-10℃以下滴加6.86g(19.1mmol)对异丙基过氧化异丙苯的8.5ml氯苯溶液，在-10℃搅拌5小时。用HPLC分析反应混合物，混合物含有86.7％的(2S)-螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-1’-甲酸叔丁酯2-氧化物、3.9％的螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-1’-甲酸叔丁酯2，2-二氧化物和1.4％的螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-1’-甲酸叔丁酯，标题化合物的对映体过量率为88.4％。
(2S)-螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-1’-甲酸叔丁酯2-氧化物(用对基过氧化氢合成标题化合物)在氮气流下，将4.85g(15.9mmol)螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-1’-甲酸叔丁酯与35ml氯苯混合，再在室温下添加1.33ml(6.35mmol)(-)-酒石酸二异丙酯。然后在室温下滴加0.49ml(1.59mmol)异丙醇钛(IV)，将该混合物在同一温度下搅拌约20分钟。在室温下添加0.49ml(6.35mmol)异丙醇，再搅拌约20分钟。冷却至-10℃以下后，在-10℃以下滴加6.14g(19.1mmol)对基过氧化氢的8.5ml氯苯溶液，在-10℃搅拌17小时。用HPLC分析反应混合物，混合物含有76.4％的(2S)-螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-1’-甲酸叔丁酯2-氧化物、4.4％的螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-1’-甲酸叔丁酯2，2-二氧化物和15.0％的螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-1’-甲酸叔丁酯，标题化合物的对映体过量率为69.7％。
产业实用性具有通式(1)的化合物是优良的神经激肽受体拮抗剂(USP6159967)的重要合成中间体，通过本发明的方法，能够比现有方法(USP6159967和T.Nishi等的TetrahedronAsymmetry，1998，9，2567-2570页上所记载的方法)更经济地以更高收率制得具有通式(2)的化合物，因此，本发明的方法可用于工业生产。
权利要求
1.具有通式(1)的化合物或其酸加成盐的制备方法，其特征在于在惰性溶剂中，在醇、水或水与醇的混合物存在下，在旋光酒石酸二酯与醇钛(IV)的络合物存在下，使具有通式(2)的化合物与氢过氧化枯烯或对异丙基过氧化异丙苯反应， 式中，G1表示C1-C6亚烷基；Ar表示可被选自取代基组α的基团取代的C6-C10芳基，或者可被选自取代基组α的基团取代的含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元杂芳基；R1表示氨基的保护基；取代基组α包括C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤素原子； 式中，G1和Ar表示与上述相同的含意，R2表示氢原子或者与定义为R1的基团相同的基团，*表示不对称中心。
2.权利要求1的方法，该方法包括下述步骤在氧化步骤后，根据需要除去R1，进行光学离析。
3.权利要求1的方法，该方法包括下述步骤在氧化步骤后，除去R1，然后通过非对映体法进行光学离析。
4.权利要求1-3中任一项的方法，其中G1为C1-C3直链亚烷基。
5.权利要求1-3中任一项的方法，其中G1为亚甲基。
6.权利要求1-5中任一项的方法，其中Ar为可被选自取代基组α的基团取代的苯基。
7.权利要求1-5中任一项的方法，其中Ar为苯基或者被1或2个选自氟原子、氯原子、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基的基团取代的苯基。
8.权利要求1-5中任一项的方法，其中Ar为苯基。
9.权利要求1-8中任一项的方法，其中R1为C1-C4烷酰基、三氟乙酰基、甲氧基乙酰基、苯甲酰基、1-萘甲酰基、2-萘甲酰基、茴香酰基、硝基苯甲酰基、C1-C4烷氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、三乙基甲硅烷基甲氧基羰基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基、乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基、苄氧基羰基或硝基苄氧基羰基。
10.权利要求1-8中任一项的方法，其中R1为三氟乙酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基。
11.权利要求1-10中任一项的方法，其中R2为氢原子。
12.权利要求1-11中任一项的方法，其中醇钛(IV)为甲醇钛(IV)、乙醇钛(IV)、丙醇钛(IV)或异丙醇钛(IV)。
13.权利要求1-11中任一项的方法，其中醇钛(IV)为异丙醇钛(IV)。
14.权利要求1-13中任一项的方法，其中旋光酒石酸二酯为(+)-或(-)-酒石酸二甲酯、(+)-或(-)-酒石酸二乙酯、(+)-或(-)-酒石酸二异丙酯、(+)-或(-)-酒石酸二丁酯或者(+)-或(-)-酒石酸二叔丁酯。
15.权利要求1-13中任一项的方法，其中旋光酒石酸二酯为(+)-或(-)-酒石酸二乙酯或者(+)-或(-)-酒石酸二异丙酯。
16.权利要求1-13中任一项的方法，其中旋光酒石酸二酯为(+)-或(-)-酒石酸二异丙酯。
17.权利要求2-16中任一项的方法，其中用于光学离析的光学离析剂为旋光磺酸类或旋光羧酸类。
18.权利要求2-16中任一项的方法，其中用于光学离析的光学离析剂为(+)-或(-)-樟脑-10-磺酸、(+)-或(-)-酒石酸、(+)-或(-)-二乙酰基酒石酸、(+)-或(-)-二苯甲酰基酒石酸、(+)-或(-)-扁桃酸或者(+)-或(-)-苹果酸。
19.权利要求1-18中任一项的方法，其中具有通式(1)的化合物为具有S构型的化合物，旋光酒石酸二酯为(-)-酒石酸二甲酯、(-)-酒石酸二乙酯、(-)-酒石酸二异丙酯、(-)-酒石酸二丁酯或(-)-酒石酸二叔丁酯，进行光学离析时所用的光学离析剂为(-)-樟脑-10-磺酸、(+)-酒石酸、(+)-二苯甲酰基酒石酸或(+)-扁桃酸。
20.权利要求19的方法，其中旋光酒石酸二酯为(-)-酒石酸二乙酯或(-)-酒石酸二异丙酯。
21.权利要求19的方法，其中旋光酒石酸二酯为(-)-酒石酸二异丙酯。
22.具有下述通式(4)的化合物或其药理学上可接受的盐的制备方法，其特征在于该方法实质上包括下述步骤A和步骤B， 式中，G1表示C1-C6亚烷基；Ar表示可被选自取代基组α的基团取代的C6-C10芳基，或者可被选自取代基组α的基团取代的含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元杂芳基；取代基组α包括C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤素原子；R3表示被1-3个选自羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基和四唑基的基团取代的苯基；R4表示被1或2个卤素原子取代的苯基；n表示1或2；*表示不对称中心；其中，步骤A是在惰性溶剂中，在醇、水或水与醇的混合物存在下，在旋光酒石酸二酯与醇钛(IV)的络合物存在下，使具有通式(2)的化合物与氢过氧化枯烯或对异丙基过氧化异丙苯反应，制备具有通式(1)的化合物或其酸加成盐的步骤， 式中，G1和Ar表示与上述相同的含意，R1表示氨基的保护基； 式中，G1、Ar和*表示与上述相同的含意，R2表示氢原子或与定义为R1的基团相同的基团；步骤B是在步骤A所得化合物(1)的R2为氨基保护基时除去R2，使R2为氢原子的化合物(1)与通式(3)所示化合物反应，制备具有通式(4)的化合物的步骤， 式中，R3、R4和n表示与上述相同的含意，Y表示离去基团。
23.权利要求22的方法，其中G1为亚甲基。
24.权利要求22或23的方法，其中Ar为苯基。
25.权利要求22-24中任一项的方法，其中R1为三氟乙酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基或苄氧基羰基。
26.权利要求22-25中任一项的方法，其中R2为氢原子。
27.权利要求22-26中任一项的方法，其中Y为卤素原子、低级链烷磺酰氧基、卤代低级链烷磺酰氧基或芳基磺酰氧基。
28.权利要求22-27中任一项的方法，其中n为2。
29.权利要求22-28中任一项的方法，其中R3为3，5-二(三氟甲基)苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、3-羟基-4，5-二甲氧基苯基、4-羟基-3，5-二甲氧基苯基或2-甲氧基-5-(1-四唑基)苯基。
30.权利要求22-29中任一项的方法，其中R4为被1或2个氟原子或氯原子取代的苯基。
全文摘要
本发明提供旋光环状亚砜类的制备方法。其特征在于在惰性溶剂中，在醇、水或水与醇的混合物存在下，在旋光酒石酸二酯与醇钛(IV)的络合物存在下，使环状硫醚类与氢过氧化枯烯或对异丙基过氧化异丙苯反应。
文档编号C07D498/10GK1729196SQ200380107210
公开日2006年2月1日 申请日期2003年10月22日 优先权日2002年10月24日
发明者户森浩, 冈地隆弘, 小林庆二朗 申请人:三共株式会社