专利名称：一类胰高血糖样肽－1 受体激动剂及其制备方法和用途的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及一类胰高血糖样肽-1受体(GLP-1R)激动剂，具体指一类可作为非肽类GLP-1R激动剂的取代五元杂环衍生物小分子有机化合物，该类化合物可用作治疗II型糖尿病、胰岛素不敏感、肥胖症等与糖代谢紊乱相关的疾病的药物。本发明还涉及该GLP-1R激动剂的制备方法。
背景技术：
糖尿病(DM)是一种常见的有遗传倾向的内分泌代谢病，主要病因是胰岛素分泌绝对或相对不足，引起糖、脂肪、蛋白质和继发的维生素、水、电解质代谢紊乱、表现为血糖、尿糖升高，病人表现多饮、多食、多尿、口干及全身无力等症状。人群发病率为1％～5％，具有日渐增高的趋势。它与癌症、心血管疾病被称为世界性三大疾病。糖尿病治疗的目的是纠正糖代谢紊乱，以消除症状，促进胰岛功能的恢复，改善胰岛素抵抗，维持较好的健康和体力，以及防治各种并发症。
糖尿病一般分为胰岛素依赖型(I型，IDDM)和非胰岛素依赖型(II型，NIDDM)两类，由于两类糖尿病的发病机制不同，所以用药亦迥异，分述如下。
I型糖尿病是病毒感染对有遗传倾向的人通过免疫机制引起胰岛细胞的异常反应，致使胰岛开始破坏至完全丧失功能。约5％的糖尿病为I型。目前治疗I型糖尿病的药物主要有外源性胰岛素(包括人胰岛素和动物胰岛素)，有胰岛素样作用的药物，胰岛素样生长因子-1(IGF-1)，新长效胰岛素制剂，金芪降糖片等。
II型糖尿病少数是胰岛β细胞直接受损，使胰岛素分泌减少。多数是上述因素造成体内肌肉、肝、脂肪组织，对胰岛敏感性降低，对葡萄糖摄取减少。大多数糖尿病患者为II型糖尿病。目前临床治NIDDM的药物主要有磺脲类、双胍类、其他降糖药及辅助用药等。
磺脲类降糖药物与胰腺β细胞膜的受体结合后，关闭钾离子通道，阻断钾离子外流，导致细胞膜去极化，促使Ca2+通道开放，使胞外钙离子内流，胞内钙离子浓度增加后，触发胰岛素的释放。按其问世先后分为两代，第一代包括甲苯磺丙脲，第二代有格列本脲(优降糖)、格列齐特(达美康)，格列吡嗪(美吡哒)和格列喹酮(糖适平)等。
双胍类降糖药物抑制食欲，增加胰岛素与受体的结合，促进细胞对葡萄糖的无氧酵解，抑制组织呼吸，抑制肝糖元异生。主要有二甲双胍、苯乙双胍和丁双胍。
其他降糖药主要有噻唑烷二酮类(thiazolidinediones)药物(例如曲格列酮，罗格列酮，吡格列酮等)，β3-肾上腺素受体调节剂，胰高血糖素受体拮抗剂，脂肪酸代谢干扰药，α-糖苷酶抑制药(例如阿卡波糖，伏格列波糖，米格列醇等)，醛糖还原酶抑制剂等。
最近，对糖代谢相关内源肽激素的研究进展为糖尿病的治疗提供了新的思路。当人体摄入营养物质时，肠内分泌细胞释放肠肽激素，主要为胰高血糖素样肽-1(Glucagon likePeptide-1，GLP-1)和糖依赖的促胰岛素肽(Glucose-dependant Insulinotropic Peptide，GIP)，并通过其对胰岛素生成、胃肠道蠕动、胰岛细胞增殖等的作用调节代谢。其中GLP-1由肠朗罕氏细胞分泌，通过与胰岛β细胞的GLP-1受体(GLP-1 Receptor，GLP-1R)高度特异性结合，激活腺苷酸环化酶而合成cAMP，并进一步激活蛋白激酶。代谢信号(糖代谢)和激酶信号(GLP-1结合)在细胞膜水平协同作用，最终导致Ca2+通道开放，Ca2+内流，并进一步刺激胰岛素分泌，同时抑制胰高血糖素的产生，使餐后血糖降低以维持恒定水平。GLP-1还具有神经调节功能，可延迟胃排空，减少食欲。这些都对糖尿病的控制非常有利。正常情况下，GLP-1刺激胰岛素分泌是依赖血糖浓度的，随着血糖浓度降低，GLP-1促胰岛素分泌作用降低，因此，GLP-1的降血糖作用是自限的，不会发生低血糖，因而，从糖尿病治疗的角度看，类似于GLP-1作用的药物是非常理想的治疗糖尿病药物。寻找GLP-1R的激动剂已成为国际新药开发机构的研究热点。目前，针对GLP-1R的药物研究主要集中在多肽调节剂，例如Amylin公司的AC2993已在美国申请临床(IND)，它是39-氨基酸多肽，具有GLP-1的促胰岛素分泌作用。由于多肽药物不便口服，易于降解，寻找非肽类GLP-1R调节剂是目前研究的新方向。
发明内容
本发明的目的在于设计与合成一类新型的取代五元杂环衍生物小分子有机化合物作为胰高血糖样肽-1受体(GLP-1R)激动剂，从而为寻找抗糖尿病药物研究的先导化合物或抗糖尿病药物开辟途径。本发明的另一目的在于提供制备该类化合物的方法。
本发明所述的一类胰高血糖样肽-1受体激动剂的具体结构如下
其中Ar1，Ar2各自独立地为苯基或取代苯基，其中取代苯基中的取代基任意选自下列基团中的一个、两个或三个烷基；羟基；含有包括卤素原子、烷氧基或羟基在内的取代烷氧基或烷胺基；含有包括卤素原子、烷氧基或羟基在内的取代烷酰氧基或烷酰胺基；氧或胺取代的C2-C6的烯基、苯基、苄基、C2-C6的烯酰基、C3-C6的环烷酰基、苯甲酰基、含有包括烷氧基、烷胺基在内的任意一个、两个或者三个基团取代的苯甲酰基、苄酰基、噻吩甲酰基、叔丁氧羰基(Boc)、金刚烷甲酰基 扁桃酰基 烷氧基；烷胺基；环烷氧基；环烷胺基；胺基；酰胺基；烷氧羰基；环烷氧羰基；烷酰氧基；烷酰胺基；环烷酰氧基；环烷酰胺基；脲基；亚脲基；烷酰基；硝基；羧基；醛基。
X为O、S或者NH。
Y为O、S。
当Ar1为 其中R1为下列任意一种取代基为H；烷基；含有包括卤素原子、烷氧基或羟基在内的取代烷基；C2-C6的烯基；C3-C6的环烷基；苯基；苄基；烷酰基；含有包括卤素原子、烷氧基或羟基在内的取代烷酰基；C2-C6的烯酰基；C3-C6的环烷酰基；苯甲酰基；叔丁氧羰基；含有包括烷氧基、烷胺基在内的任意一个、两个或者三个基团取代的苯甲酰基；苄酰基；噻吩甲酰基；金刚烷甲酰基；扁桃酰基；X1为O或者NH时，Ar2为 其中R2为下列任意一种取代基H；烷基；含有包括卤素原子、烷氧基或羟基在内的取代烷基；C2-C6的烯基；C3-C6的环烷基；苯基；苄基；烷酰基；含有包括卤素原子、烷氧基或羟基在内的取代烷酰基；C2-C6的烯酰基；C3-C6的环烷酰基；苯甲酰基；叔丁氧羰基；含有包括烷氧基、烷胺基在内的任意一个、两个或者三个基团取代的苯甲酰基；苄酰基；噻吩甲酰基；金刚烷甲酰基；扁桃酰基；X2为O或者NH。
或者Ar2为
其中R3，R4各自独立为下列任意一种取代基H；烷基；含有包括卤素原子、烷氧基或羟基在内的取代烷基；C2-C6的烯基；C3-C6的环烷基；苯基；苄基；烷酰基；含有包括卤素原子、烷氧基或羟基在内的取代烷酰基；C2-C6的烯酰基；C3-C6的环烷酰基；苯甲酰基；叔丁氧羰基；含有包括烷氧基、烷胺基在内的任意一个、两个或者三个基团取代的苯甲酰基；苄酰基；噻吩甲酰基；金刚烷甲酰基；扁桃酰基；X1为O或者NH；X2为O或者NH；当Ar1为 其中R5，R6各自独立为下列任意一种取代基H；烷基；含有包括卤素原子、烷氧基或羟基在内的取代烷基；C2-C6的烯基；C3-C6的环烷基；苯基；苄基；烷酰基；含有包括卤素原子、烷氧基或羟基在内的取代烷酰基；C2-C6的烯酰基；C3-C6的环烷酰基；苯甲酰基；叔丁氧羰基；含有包括烷氧基、烷胺基在内的任意一个、两个或者三个基团取代的苯甲酰基；苄酰基；噻吩甲酰基；金刚烷甲酰基；扁桃酰基；X1为O或者NH；X2为O或者NH时，Ar2为 其中R2为下列任意一种取代基H；烷基；含有包括卤素原子、烷氧基或羟基在内的取代烷基；C2-C6的烯基；C3-C6的环烷基；苯基；苄基；烷酰基；含有包括卤素原子、烷氧基或羟基在内的取代烷酰基；C2-C6的烯酰基；C3-C6的环烷酰基；苯甲酰基；叔丁氧羰基；含有包括烷氧基、烷胺基在内的任意一个、两个或者三个基团取代的苯甲酰基；苄酰基；噻吩甲酰基；金刚烷甲酰基；扁桃酰基；X2为O或者NH。
或者Ar2为 R3，R4各自独立为下列任意一种取代基H；烷基；含有包括卤素原子、烷氧基或羟基在内的取代烷基；C2-C6的烯基；C3-C6的环烷基；苯基；苄基；烷酰基；含有包括卤素原子、烷氧基或羟基在内的取代烷酰基；C2-C6的烯酰基；C3-C6的环烷酰基；苯甲酰基；叔丁氧羰基；含有包括烷氧基、烷胺基在内的任意一个、两个或者三个基团取代的苯甲酰基；苄酰基；噻吩甲酰基；金刚烷甲酰基；扁桃酰基；X1为O或者NH；X2为O或者NH；本发明通过下列步骤实施根据化学反应式 其中Ar1，Ar2各自独立地为苯基或取代苯基，其中取代苯基中的取代基任意选自下列基团中的一个、两个或三个硝基；羧基；醛基；氧或胺取代的叔丁氧羰基，噻吩甲酰基；X为O、S或者NH；Y为O或者S。
或者根据化学反应式 其中R1，R2，R3为下列任意一种取代基H；烷基；含有包括卤素原子、烷氧基或羟基在内的取代烷基；C2-C6的烯基；C3-C6的环烷基；苯基；苄基；烷酰基；含有包括卤素原子、烷氧基或羟基在内的取代烷酰基；C2-C6的烯酰基；C3-C6的环烷酰基；苯甲酰基；叔丁氧羰基；含有包括烷氧基、烷胺基在内的任意一个、两个或者三个基团取代的苯甲酰基；苄酰基；噻吩甲酰基；金刚烷甲酰基；扁桃酰基；X为O、S或者NH；Y为O或者S；X1，X2，X3各自独立为O或者NH；X4为Cl或者OH。
化合物I和II缩合得到化合物III，化合物I和II在如下溶剂中进行缩合反应二氯甲烷、乙酸酐、四氢呋喃、二甲基呋喃、二氯乙烷、甲苯、苯、水、二氧六环或上述溶剂的混合溶剂。有时反应还需要加入吡啶、N-甲基吗啡啉、氯甲酸异丁酸酯、三乙胺、二乙丙基乙基胺或DMAP等活化剂。根据具体化合物的反应情况，反应温度一般为-78℃至室温(如Wng462等)或加热温度从50℃至230℃(如Wang520等)。反应时间根据具体反应物而定。通常用TLC来跟踪测定反应的完成程度，反应完毕后一般采用的后处理方法包括抽滤、浓缩反应液除尽溶剂、萃取、柱层析分离等。最终产物III用NMR来检测证明。
本发明中取代五元杂环结构单元的合成方法参阅Organic Syntheses，CV 2，55.
有益效果本发明设计与合成了一类新型的非肽类胰高血糖样肽-1受体(GLP-1R)激动剂，与GLP-1R有很好的结合能力，促进cAMP的合成，可用于制成治疗II型糖尿病、胰岛素不敏感、肥胖症等与糖代谢紊乱相关的疾病的药物，且克服现有的多肽调节剂药物不便口服，易于降解等缺陷。本发明化合物结构相对简单，易于制备。
图1为化合物报告基因表达检测结果，用以评估化合物对GLP-1R的激动活性，图中以30nM阳性标准品GLP-1所诱导的荧光素酶相对活性为100％。
图2为化合物2f对293/GLP-1R细胞内cAMP浓度水平的影响。
具体实施例方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但不限制本发明。
下述制备例1-3中化合物的制备方法主要包括以下三个反应操作反应操作1 将化合物I、化合物II、乙酸钠和乙酸酐混合，加热至熔融(150℃-230℃)，保持熔融状态1小时，随后加入乙醇，冷却，产物结晶析出。抽滤，剩余液体浓缩，除尽溶剂，柱层析分离。
反应操作2 将化合物I溶于二氯甲烷中，-20℃冰盐浴冷却，加入三氟乙酸，逐渐升至室温，TLC跟踪，化合物I反应完全，浓缩体系，除尽三氟乙酸后，再将底物溶于二氯甲烷中，-20℃冰盐浴冷却，依次加入吡啶、酰氯，逐渐升至室温，TLC跟踪反应。反应液浓缩，柱层析分离得产物。
反应操作3 将化合物I溶于二氯甲烷中，-20℃冰盐浴冷却，加入三氟乙酸，逐渐升至室温，TLC跟踪，化合物I反应完全，浓缩体系，除尽三氟乙酸。将化合物II溶于四氢呋喃(THF)中，-20℃冰盐浴冷却后，依次加入N-甲基吗啡啉(NMM)、氯甲酸异丁酸酯(ClCOOiBu)。将化合物I与三氟乙酸的反应产物溶于四氢呋喃，用注射器转移至上述混合物中，室温反应。TLC跟踪反应，反应结束后，浓缩反应液，柱层析分离得产物。
其中化合物wang520、wang337、wang405、wang450、wang520-1、wang462-1由反应操作1制备而成，化合物wang420、wang462、wang524、wang516、wang488、wang568、wang502、wang530、wang504、wang554、wang866、2f、wang582、wang538、wang496由化合物wang520经反应操作2制备得到，化合物wang516-1、wang591则由化合物wang520经反应操作3制备得到。
下述制备例中，NMR用Varian生产的Mercury-Vx 300M仪器测定，NMR定标δH/C 7.26/77.0ppm(CDCl3)；δH/C 2.50/39.51ppm(DMSO-d6)；δH/C 3.31/49.15ppm(Methyl-d3Alcohol-d)试剂主要由上海化学试剂公司提供，产品纯化主要用柱色谱法，硅胶(200-300目)，柱色谱法所用的硅胶型号为粗空(ZLX-II)，由青岛海洋化工厂分厂生产。
实施例1 室温，将化合物II(466mg，1.78mmoL)、化合物I(576mg，1.96mmoL)、乙酸钠(146mg，1.78mmoL)和2mL醋酸酐混和。随后加热至170℃，体系熔融，保持熔融状态1小时。之后，加入2mL乙醇，冷却至室温，有黄色固体析出，抽滤。剩余液体浓缩，除尽溶剂得初产品，初产品以石油醚/乙酸乙酯(5/1，体积比)柱层析分离得产物，共得556mg产物wang520(产率60％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.54(s，9H)，3.95(s，3H)，6.79(br，1H)，7.16(s，1H)，7.20(dd，J＝4.8Hz，3.9Hz，1H)，7.25(d，J＝9.9Hz，1H)，7.53(d，J＝9.0Hz，2H)，7.63(dd，J＝8.4Hz，2.1Hz，1H)，7.69(dd，J＝4.8Hz，1.2Hz，1H)，8.02(dd，J＝3.9Hz，1.2Hz，1H)，8.06(d，J＝8.7Hz，2H)，8.17(d，J＝1.5Hz，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ28.17，55.79，81.23，115.28，117.92，119.11，123.09，125.74，128.02，129.29，129.41，132.18，132.75，133.29，133.71，134.99，141.57，143.46，151.37，152.08，159.93，163.13，167.46。
室温，将化合物II(466mg，1.78mmoL)、化合物I(576mg，1.96mmoL)、乙酸钠(146mg，1.78mmoL)和2mL醋酸酐混和。随后加热至200℃，体系熔融，保持熔融状态1小时。之后，加入2mL乙醇，冷却至室温。液体浓缩，除尽溶剂得初产品，初产品以石油醚/乙酸乙酯(5/1，体积比)柱层析分离得100mg wang520-1，以石油醚/乙酸乙酯(1/1，体积比)柱层析分离得158mg wang462-1。
1H NMR(300MHz，CDCl3，wang520-1)δ1.50(s，9H)，3.88(s，3H)，7.27(s，1H)，7.33-7.37(2H)，7.69(d，J＝8.7Hz，2H)，8.01(d，J＝8.7Hz，2H)，8.07(d，J＝3.9Hz，1H)，8.13(d，J＝4.8Hz，1H)，8.22-8.26(2H)，9.93(s，1H)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，wang462-1)δ2.22(s，3H)，3.91(s，3H)，7.07(d，J＝8.7Hz，1H)，7.14(s，1H)，7.21(m，1H)，7.42(m，1H)，7.66(d，J＝8.1Hz，2H)，7.71(d，J＝4.8Hz，1H)，7.99(d，J＝8.7Hz，1H)，8.05(m，1H)，8.10(d，J＝8.4Hz，2H)，8.19(m，1H)。
室温，将化合物II(1.46g，9.6mmoL)、化合物I(1.9g，10.7mmoL)、乙酸钠(0.8g，9.8mmoL)和2.8mL醋酸酐混和。随后加热至170℃，体系熔融，保持熔融状态1小时。之后，加入5mL乙醇，冷却至室温，有黄色固体析出，抽滤。得2.0g产物wang337(产率62％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.35(s，3H)，3.97(s，3H)，7.13(d，J＝8.4Hz，1H)，7.20(s，1H)，7.50-7.56(2H)，7.59-7.65(2H)，8.12-8.15(3H).
室温，将化合物II(262mg，1mmoL)、化合物I(200mg，1.1mmoL)、乙酸钠(82mg，1mmoL)和1mL醋酸酐混和。随后加热至170℃，体系熔融，保持熔融状态1小时。之后，加入5mL乙醇，冷却至室温，有黄色固体析出，抽滤。剩余液体浓缩，除尽溶剂得初产品，初产品以石油醚/乙酸乙酯(6/1，体积比)柱层析分离得产物，共得235mg产物wang405(产率58％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.97(s，3H)，7.20(dd，J＝4.8Hz，3.9Hz，1H)，7.24(s，1H)，7.26(d，J＝7.8Hz，1H)，7.51-7.57(2H)，7.60-7.70(3H)，8.02(dd，J＝3.6Hz，0.9Hz，1H)，8.14-8.19(3H)。
室温，将化合物II(262mg，1mmoL)、化合物I(250mg，1.1mmoL)、乙酸钠(82mg，1mmoL)和4mL醋酸酐混和。随后加热，体系在210℃至230℃保持1小时。之后，加入5mL乙醇，冷却至室温，有黄色固体析出，抽滤，得100mg产物wang450(产率22％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.97(s，3H)，7.21(dd，J＝4.8Hz，3.9Hz，1H)，7.30(d，J＝8.1Hz，1H)，7.37(s，1H)，7.70(d，J＝5.1Hz，1H)，7.73(dd，J＝9.9Hz，1.5Hz，1H)，8.02(d，J＝3.9Hz，1H)，8.09(d，J＝1.8Hz，1H)，8.33(d，J＝9.0Hz，2H)，8.40(d，J＝9.3Hz，2H)。
实施例2 将化合物I(50mg，0.1mmoL)溶于2mL二氯甲烷中，-20℃冰盐浴冷却，加入1mL三氟乙酸，逐渐升至室温，TLC跟踪，化合物I反应完全，浓缩体系，除尽三氟乙酸后，再将反应中间体溶于2mL二氯甲烷中，-20℃冰盐浴冷却，加入吡啶40μL(0.6mmoL)，逐渐升至室温，TLC跟踪反应。反应液浓缩，除尽溶剂得初产品，初产品以石油醚/乙酸乙酯(2/1，体积比)柱层析分离得38mg产物wang420(产率90％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.94(s，3H)，7.20-7.24(m，2H)，7.27(d，J＝1.8Hz，1H)，7.66(dd，J＝8.1Hz，1.5Hz，1H)，7.71(dd，J＝4.8Hz，0.9Hz，1H)，7.76(d，J＝9.0Hz，2H)，8.03(dd，J＝3.6Hz，0.9Hz，1H)，8.07(d，J＝1.5Hz，1H)，8.14(d，J＝8.7Hz，2H)，8.20(br，2H)。
将化合物I(50mg，0.1mmoL)溶于2mL二氯甲烷中，-20℃冰盐浴冷却，加入1mL三氟乙酸，逐渐升至室温，TLC跟踪，化合物I反应完全，浓缩体系，除尽三氟乙酸后，再将反应中间体溶于2mL二氯甲烷中，-20℃冰盐浴冷却，加入吡啶40μL(0.6mmoL)，加入化合物II(27μL，0.39mmoL)，逐渐升至室温，TLC跟踪反应。反应液浓缩，除尽溶剂得初产品，初产品以石油醚/乙酸乙酯(1.5/1，体积比)柱层析分离得26mg产物wang462(产率56％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.19(s，3H)，3.88(s，3H)，7.12(s，1H)，7.20-7.24(m，2H)，7.55(d，J＝1.5Hz，1H)，7.60(d，J＝9.0Hz，2H)，7.71(dd，J＝4.8Hz，0.9Hz，1H)，7.77(br，1H)，7.97(d，J＝8.7Hz，2H)，8.03(dd，J＝3.9Hz，0.9Hz，1H)，8.07(d，J＝1.5Hz，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ24.66，55.84，155.64，119.55，120.54，123.35，126.15，128.43，129.59，129.87，132.37，133.12，133.52，134.26，135.41，141.85，143.13，151.63，160.63，163.28，167.60，168.99。
将化合物I(40mg，0.08mmoL)溶于2mL二氯甲烷中，-20℃冰盐浴冷却，加入1mL三氟乙酸，逐渐升至室温，TLC跟踪，化合物I反应完全，浓缩体系，除尽三氟乙酸后，再将反应中间体溶于2mL二氯甲烷中，-20℃冰盐浴冷却，加入吡啶40μL(0.6mmoL)，加入化合物II(23μL，0.2mmoL)，逐渐升至室温，TLC跟踪反应。反应液浓缩，除尽溶剂得初产品，初产品以石油醚/乙酸乙酯(5/1，体积比)柱层析分离得15mg产物wang524(产率36％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.90(s，3H)，7.22(d，J＝5.4Hz，1H)，7.33(d.J＝8.4Hz，2H)，7.39-7.44(1H)，7.50-7.58(2H)，7.83(d，J＝8.4Hz)，7.98(d，J＝8.7Hz，2H)，8.04-8.22(7H)，10.74(s，1H)。
将化合物I(40mg，0.08mmoL)溶于2mL二氯甲烷中，-20℃冰盐浴冷却，加入1mL三氟乙酸，逐渐升至室温，TLC跟踪，化合物I反应完全，浓缩体系，除尽三氟乙酸后，再将反应中间体溶于2mL二氯甲烷中，-20℃冰盐浴冷却，加入吡啶40μL(0.6mmoL)，加入II(25μL，0.2mmoL)，逐渐升至室温，TLC跟踪反应。反应液浓缩，除尽溶剂得初产品，初产品以石油醚/乙酸乙酯(4/1，体积比)柱层析分离得25mg产物wang516(产率62.5％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.57(m，2H)，1.63-1.77(m，4H)，1.80-1.89(m，2H)，2.84(m，1H)，3.89(s，3H)，7.31(m，2H)，7.40(d，J＝8.4Hz，1H)，7.86(d，J＝9.0Hz，2H)，7.94(dd，J＝8.4Hz，1.8Hz，1H)，8.03(dd，J＝3.9Hz，1.2Hz，1H)，8.07(d，J＝9.0Hz，2H)，8.10(dd，J＝4.8Hz，1.2Hz，1H)，8.18(d，J＝1.8Hz，1H)，10.35(s，1H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ25.62，30.00，55.97，115.74，118.71，119.04，123.52，125.27，128，51，128.77，129.24，131.19，132.78.133.34，135.43，135.50，140.86，144.42，151.04，159.24，162.91，166.93，175.11。
将化合物I(40mg，0.08mmoL)溶于2mL二氯甲烷中，-20℃冰盐浴冷却，加入1mL三氟乙酸，逐渐升至室温，TLC跟踪，化合物I反应完全，浓缩体系，除尽三氟乙酸后，再将反应中间体溶于2mL二氯甲烷中，-20℃冰盐浴冷却，加入吡啶40μL(0.6mmoL)，加入化合物II(23μL，0.2mmoL)，逐渐升至室温，TLC跟踪反应。反应液浓缩，除尽溶剂得初产品，初产品以石油醚/乙酸乙酯(4/1，体积比)柱层析分离得25mg产物wang488(产率64％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.80(m，2H)，0.85(m，2H)，1.84(m，1H)，3.88(s，3H)，7.28(s，1H)，7.32(dd，J＝5.1Hz，3.9Hz，1H)，7.39(d，J＝8.1Hz，1H)，7.85(d，J＝8.7Hz，2H)，7.92(dd，J＝8.4Hz，1.5Hz，1H)，8.04(m，1H)，8.05(d，J＝8.7Hz，2H)，8.11(dd，J＝4.8Hz，1.2Hz，1H)，8.18(d，J＝1.8Hz，1H)，10.68(s，1H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ7.78，14.83，55.97，115.71，118.73，118.93，123.53，125.32，128.54，128.81，129.32，131.22，132.80，133.36，135.46，135.53，140.88，144.24，151.05，159.29，162.91，166.96，172.44。
将化合物I(40mg，0.08mmoL)溶于2mL二氯甲烷中，-20℃冰盐浴冷却，加入1mL三氟乙酸，逐渐升至室温，TLC跟踪，化合物I反应完全，浓缩体系，除尽三氟乙酸后，再将反应中间体溶于2mL二氯甲烷中，-20℃冰盐浴冷却，加入吡啶40μL(0.6mmoL)，加入化合物II(23μL，0.2mmoL)，逐渐升至室温，TLC跟踪反应。反应液浓缩，除尽溶剂得初产品，初产品以石油醚/乙酸乙酯(4/1，体积比)柱层析分离得26mg产物wang568(产率57％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.95(s，3H)，4.13(s，2H)，4.68(s，2H)，7.18(s，1H)，7.19-7.26(m，2H)，7.39-7.50(m，5H)，7.63(dd，J＝6.9Hz，0.9Hz，1H)，7.69(dd，J＝4.8Hz，0.9Hz，1H)，7.74(d，J＝9.0Hz，2H)，8.01(dd，J＝3.6Hz，1.2Hz，1H)，8.10(d，J＝8.7Hz，2H)，8.16(d，J＝1.5Hz，1H)，8.56(s，1H)。
将化合物I(40mg，0.08mmoL)溶于2mL二氯甲烷中，-20℃冰盐浴冷却，加入1mL三氟乙酸，逐渐升至室温，TLC跟踪，化合物I反应完全，浓缩体系，除尽三氟乙酸后，再将反应中间体溶于2mL二氯甲烷中，-20℃冰盐浴冷却，加入吡啶40μL(0.6mmoL)，加入化合物II(23μL，0.2mmoL)，逐渐升至室温，TLC跟踪反应。反应液浓缩，除尽溶剂得初产品，初产品以石油醚/乙酸乙酯(4/1，体积比)柱层析分离得22mg产物wang502(产率56％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.81-1.94(m，2H)，2.12-2.28(m，4H)，3.29(m，1H)，3.89(s，3H)，7.31(s，1H)，7.33(m，1H)，7.40(d，J＝7.5Hz，1H)，7.87(d，J＝8.1Hz，2H)，7.94(d，J＝8.1Hz，2H)，8.04-8.08(2H)，8.12(d，J＝5.1Hz，1H)，8.19(s，1H)，10.20(s，1H)。
将化合物I(40mg，0.08mmoL)溶于2mL二氯甲烷中，-20℃冰盐浴冷却，加入1mL三氟乙酸，逐渐升至室温，TLC跟踪，化合物I反应完全，浓缩体系，除尽三氟乙酸后，再将反应中间体溶于2mL二氯甲烷中，-20℃冰盐浴冷却，加入吡啶40μL(0.6mmoL)，加入化合物II(23μL，0.2mmoL)，逐渐升至室温，TLC跟踪反应。反应液浓缩，除尽溶剂得初产品，初产品以石油醚/乙酸乙酯(4/1，体积比)柱层析分离得24mg产物wang530(产率57％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.20-1.48(6H)，1.65-1.81(4H)，2.39(m，1H)，3.89(s，3H)，7.32(s，1H)，7.34(m，1H)，7.41(d，J＝8.4Hz，1H)，7.87(d，J＝8.1Hz，2H)，7.95(d，J＝8.1Hz，1H)，8.04(m，1H)，8.08(d，J＝8.7Hz，2H)，8.12(d，J＝4.8Hz，1H)，8.20(m，1H)，10.31(s，1H)。
将化合物I(40mg，0.08mmoL)溶于2mL二氯甲烷中，-20℃冰盐浴冷却，加入1mL三氟乙酸，逐渐升至室温，TLC跟踪，化合物I反应完全，浓缩体系，除尽三氟乙酸后，再将反应中间体溶于2mL二氯甲烷中，-20℃冰盐浴冷却，加入吡啶40μL(0.6mmoL)，加入化合物II(23μL，0.2mmoL)，逐渐升至室温，TLC跟踪反应。反应液浓缩，除尽溶剂得初产品，初产品以石油醚/乙酸乙酯(6/1，体积比)柱层析分离得4mg产物wang504(产率10％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.34(s，9H)，3.94(s，3H)，7.15(s，1H)，7.20(dd，J＝4.8Hz，3.6Hz，1H)，7.23(s，1H)，7.58(br，1H)，7.64-7.69(2H)，7.72(d，J＝8.7Hz，2H)，8.02(dd，J＝3.6Hz，1.5Hz，1H)，8.08(d，J＝9.0Hz，2H)，8.11(d，J＝1.8Hz，1H)。
将化合物I(40mg，0.08mmoL)溶于2mL二氯甲烷中，-20℃冰盐浴冷却，加入1mL三氟乙酸，逐渐升至室温，TLC跟踪，化合物I反应完全，浓缩体系，除尽三氟乙酸后，再将反应中间体溶于2mL二氯甲烷中，-20℃冰盐浴冷却，加入吡啶40μL(0.6mmoL)，加入化合物II(27μL，0.2mmoL)，逐渐升至室温，TLC跟踪反应。反应液浓缩，除尽溶剂得初产品，初产品以CH2Cl2柱层析分离得40mg产物wang554(产率89％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.83(s，3H)，6.28(s，1H)，7.05(s，1H)，7.16(d，J＝8.1Hz，1H)，7.20(dd，J＝5.1Hz，3.6Hz，1H)，7.39-7.41(2H)，7.50-7.55(3H)，7.60(d，J＝9.0Hz，2H)，7.71(dd，J＝5.1Hz，1.2Hz，1H)，7.92(d，J＝8.4Hz，2H)，7.99(d，J＝1.2Hz)，8.03(dd，J＝3.6Hz，0.9Hz，2H)，8.24(s，1H)，8.42(s，1H)。
将化合物I(52mg，0.1mmoL)溶于2mL二氯甲烷中，-20℃冰盐浴冷却，加入1mL三氟乙酸，逐渐升至室温，TLC跟踪，化合物I反应完全，浓缩体系，除尽三氟乙酸后，再将反应中间体溶于2mL二氯甲烷中，-20℃冰盐浴冷却，加入吡啶40μL(0.6mmoL)，加入化合物II(10mg，0.03mmoL)，逐渐升至室温，TLC跟踪反应。反应液浓缩，除尽溶剂得初产品，初产品以CH2Cl2柱层析分离得19mg产物wang866(产率44％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.89(s，6H)，7.33(dd，J＝4.8Hz，3.9Hz，2H)，7.36(s，2H)，7.41(d，J＝8.4Hz，2H)，7.93-7.96(2H)，7.96(d，J＝8.7Hz，4H)，8.04(dd，J＝3.3Hz，0.9Hz，2H)，8.12(dd，J＝4.8Hz，0.9Hz，2H)，8.17(d，J＝8.7Hz，4H)，8.20(d，J＝1.8Hz，2H)，11.66(s，2H)。
根据相同方法，由1eq(当量)的化合物 与三氟乙酸的反应产物和1.5eq(当量)的乙酰氯制备2f。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.41(t，J＝6.9Hz，3H)，2.24(s，3H)，4.18(q，J＝6.9Hz，2H)，7.11(s，1H)，7.19(m，1H)，7.45(m，2H)，7.62-7.70(4H)，8.02(m，1H)，8.08(d，J＝9.0Hz，2H).(产率56％)
根据相同方法，由1eq(当量)的化合物wang520与三氟乙酸的反应产物和1.5eq(当量)的金刚烷甲酰氯制备wang582。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.76(6H)，1.99(6H)，2.12(3H)，3.95(s，3H)，7.14-7.23(2H)，7.54(s，1H)，7.61-7.70(2H)，7.73(d，J＝9.0Hz，2H)，8.02(dd，J＝3.9Hz，1H)，8.09(d，J＝9.0Hz，2H).8.12(d，J＝1.8Hz，1H).(产率38％)。
根据相同方法，1eq(当量)的化合物wang520与三氟乙酸的反应产物和1.5eq(当量)的苄乙酰氯II制备wang538。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.78(s，2H)，3.92(s，3H)，7.16(s，1H)，7.19-7.24(2H)，7.34-7.74(6H)，7.59(d，J＝8.7Hz，2H)，7.62(m，1H)，7.70(d，J＝4.8Hz，1H)，8.02(d，J＝8.7Hz，2H)，8.13(m，1H).(产率58％)。
根据相同方法，由1eq(当量)的化合物wang520与三氟乙酸的反应产物和1.5eq(当量)的氯乙酰氯制备wang496。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.89(s，3H)，4.36(s，2H)，7.34(s，1H)，7.41(d，J＝8.1Hz，1H)，7.88(d，J＝9.0Hz，2H)，7.93-7.98(2H)，8.05(m，1H)，8.12(d，J＝7.5Hz，2H)，8.22(m，1H)，8.89(m，1H)，10.95(s，1H).(产率70％)。
实施例3 将化合物I(40mg，0.08mmoL)溶于2mL二氯甲烷中，-20℃冰盐浴冷却，加入1mL三氟乙酸，逐渐升至室温，TLC跟踪，化合物I反应完全，浓缩体系，除尽三氟乙酸。将化合物II(19μL，0.16mmoL)溶于2mL四氢呋喃中，-20℃冰盐浴冷却，该温度下搅拌10分钟后，依次加入N-甲基吗啡啉(NMM)(53μL，0.48mmoL)，氯甲酸异丁酸酯(ClCOOiBu)(21μL，0.16mmoL)，继续-20℃搅拌半小时。将化合物I与三氟乙酸反应产物溶于1mL四氢呋喃，用注射器转移至上述混合物中，室温反应大约15小时。反应液浓缩除尽溶剂得初产品，初产品以石油醚/乙酸乙酯(5/1，体积比)柱层析分离得12mg产物wang516-1(30％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.74(s，3H)，1.87(s，3H)，3.18(d，J＝7.8Hz，2H)，3.95(s，3，H)，5.42(m，1H)，7.19(s，1H)，7.20-7.27(2H)，7.63(2H)，7.65(d，J＝1.8Hz，1H)，7.70(d，J＝8.4Hz，2H)，8.02(dd，J＝3.6Hz，0.9Hz，1H)，8.09(d，J＝9.0Hz，2H)，8.16(d，J＝2.1Hz，1H)。
根据相同方法，由1eq(当量)的化合物wang520与三氟乙酸的反应产物和2eq(当量)的化合物Boc-Ala-OH制备wang591。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.45(d，J＝6.9Hz，3 H)，1.48(s，9H)，3.95(s，3H)，4.35(m，1H)，4.98(d，J＝7.8Hz，1H)，7.15(s，1H)，7.20(dd，J＝4.8Hz，3.9Hz，1H)，7.24(d，J＝8.4Hz，1H)，7.62(d，J＝1.8Hz，7.67(d，J＝8.1Hz，2H)，7.70(d，J＝1.5Hz，1H)，8.02(dd，J＝3.9Hz，1.2Hz，1H)，8.05(d，J＝8.7Hz，2H)，8.12(d，J＝2.1Hz，1H)，9.04(br，1H).(产率18％)。
实施例4 将wang568(11mg，0.02mmoL)溶于2mL二氯甲烷中，-78℃冷却10分钟后，加入0.2mL BCl3/正己烷(1M)溶液，继续-78℃反应30分钟，随后升至-18℃反应4小时。加入2mL乙醚淬灭反应，继续在室温搅拌30分钟，随后加入5mL水。将水相有机相分离，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水MgSO4干燥，浓缩有机相，初产品以石油醚/乙酸乙酯(1/2，体积比)柱层析分离wang477(1.5mg，产率17％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.86(br，1H)，3.95(s，3H)，4.26(s，2H)，7.18(s，1H)，7.20(dd，J＝8.7Hz，4.8Hz，1H)，7.23(d，J＝3.3Hz，1H)，7.63(d，J＝8.1Hz，1H)，7.71(dd，J＝5.1Hz，1.5Hz，1H)，7.75(d，J＝8.7Hz，2H)，8.02(d，J＝3.6Hz，1H)，8.08(d，J＝8.7Hz，2H)，8.14(m，1H)，8.57(br，1H)。
将wang591(3mg)溶于1.5mL二氯甲烷中，冰浴冷却5分钟，随后加入0.15mL三氟乙酸，之后逐渐升至室温反应，TLC检测跟踪反应进程，原料消失后，将溶剂及三氟乙酸抽干，得2mg产物wang605(产率65％)。
1H NMR(300MHz，Methyl-d3Alcohol-d)δ1.63(d，J＝7.2Hz，3H)，3.95(s，3H)，4.09(m，1H)，7.265(s，1H)，7.267(d，J＝8.7Hz，1H)，7.29(d，J＝8.1Hz，1H)，7.81(dd，J＝8.7Hz，2.1Hz，1H)，7.87(d，J＝9.0Hz，2H)，7.91(dd，J＝5.1Hz，1.2Hz，1H)，8.01(dd，J＝3.6Hz，0.9Hz，1H)，8.16(d，J＝9.3Hz，2H)，8.25(d，J＝2.1Hz，1H)。
实施例4 生物活性测试试验1、报告基因表达检测当GLP-1R与GLP-1或激动剂结合后，其Gα亚单位被活化，刺激腺苷酸环化酶，并致细胞内cAMP水平升高。因前胰岛素基因的启动子区存在cAMP反应元件，cAMP与该反应元件结合后，启动前胰岛素基因基因转录，从而提高胰岛β细胞对葡萄糖的敏感性，促进胰岛素的表达和分泌(Diabetes，2000，Vol.491156-1164)。筛选模型采用稳定转染GLP-1R受体基因表达载体和cAMP反应元件调节的荧光素酶报告基因表达载体的人胚肾细胞株，检测其对被测化合物的反应(Cell Biology，1992，Vol.898641-8645；Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.1987，Vol.843434-3438)。在对化合物进行筛选时，可诱导荧光素酶报告基因表达的，即为具有GLP-1激动活性。
1.1、试验材料与仪器细胞株GLP-1R和荧光素酶稳定表达的HEK 293/GLP1R+Luc细胞株(国家新药筛选中心)胎牛血清(GIBCO/BRL公司)DMEM培养基(GIBCO/BRL公司)Steady-gloTM荧光素酶分析系统(Promega公司)GLP-1标准品(Sigma公司)G418(Invitrogen公司)
Forma二氧化碳培养箱(Forma公司)；Victor2读板机(Wallac公司)；待测化合物wang524、wang520、wang462、2f、wang516、wang516-2、wang502、wang504；1.2试验方法HEK 293/GLP1R+Luc细胞以20000个/100ul/孔接入96孔培养板，以含10％胎牛血清和500ug/mLG418的DMEM培养基于37℃培养过夜。待测化合物wang516-2、wang502、wang504分别稀释至2mM、1mM、0.3mM、0.1mM、0.03mM、0.01mM、0.003mM，其余化合物从30mM开始以1∶3稀释共8个浓度梯度(30mM、10mM、3mM、1mM、0.3mM、0.1mM、0.03mM、0.01mM)，然后以1ul/孔加入上述96孔微量培养板中。37℃、5％CO2条件下培养6h。按Steady-gloTM荧光素酶分析系统试剂盒说明检测荧光素酶活性，Victor2读板机进行读数。阳性对照选用30nMGLP-1标准品。
1.3试验结果待测化合物报告基因试验结果见图1及表1图1结果表明，终浓度为30uM的Wang520具有最好的相对活性(94％)，比2f的活性有了很大的改善(21％)。此外，表1所示的化合物对GLP-1R的激动活性都具有剂量依赖性，其中wang520、wang516、Wang554、Wang488、Wang516-2、Wang502及Wang504的半数有效剂量(EC50)均小于10uM。这一结果为确定化合物与GLP-1R相互作用的优势结构指明了方向。
表1
2、细内cAMP浓度测定因上述检测通过报告基因的表达情况间接判断细胞内的cAMP浓度水平，是一种间接检测方法。为确定活性化合物确实可使细胞内cAMP浓度升高，直接以cAMP检测试剂盒进行功能性复筛。
2.1、试验材料与仪器cAMP检测试剂盒(Applied Biosystems公司)Forma二氧化碳培养箱(Forma公司)Victor2读板机(Wallac公司)。
GLP-1R和荧光素酶稳定表达的HEK293细胞株(国家新药筛选中心)测定化合物2fcAMP标准品(试剂盒自带，Applied Biosystems公司)2.2试验方法HEK293细胞以20000个/100ul/孔接入96孔培养板，37℃培养过夜，用二甲亚砜将2f稀释至1.00E-03M、1.00E-04M、1.00E-05M、1.00E-06M、1.00E-07M，然后以1ul/孔加入上述96孔微量培养板中。37℃、5％CO2条件下培养1h。按cAMP-ScreenDirectTM Systerm试剂盒说明检测细胞内cAMP浓度水平。
2.3试验结果细胞内cAMP浓度测定结果见图2。图2所示的结果表明，随着2f浓度的增加，所刺激产生的cAMP浓度呈指数上升，提示其作为GLP-1R激动剂，对GLP-1R的信号传导起了一定作用。当2f浓度升至30uM和100uM时，cAMP浓度呈下降趋势，是由高浓度2f的细胞毒效应所致。
3、配体结合活力测试为确定活性化合物对受体的结合能力，制备大量表达GLP-1R的细胞，以125I标记的GLP-1作为配基，同时加入待检测化合物。当待测化合物与125I标GLP-1进行竞争性结合时，细胞膜上的同位素标记减少。据此可评估化合物对受体的的亲和力(J MolEndocrinol.2000 Vol.25321-35；J Biomol Screen.2000 Vol.5377-84)。
3.1试验材料与仪器HEK293/GLP1R+Luc细胞株(国家新药筛选中心)标记化合物125I标记的GLP-1(Amersham Biosciences公司)Wallac MicroBata工作站(Perkin Elmer公司)。
TomTech细胞收集器(TomTec公司)。
测试缓冲液20mM tris-HCl(pH7.4)(上海生工生物工程技术服务有限公司)，100mMNaCl(上海化学试剂公司)，15mM NaF(上海化学试剂公司)，2mM脱氧吡哆醇(deoxypyridoxine)(Sigma公司)，0.2mM苯基甲基磺酰氟(phenylmethylsulfonyl fluoride)(Sigma公司)，抑肽酶(aprotinin)(上海生工生物工程技术服务有限公司)(1μg/ml)，亮肽酶(leupeptin)(上海生工生物工程技术服务有限公司)(1μg/ml)洗涤溶液20mM tris-HCl(pH7.4)，100mM NaCl，15mM NaF闪烁液(Wallac公司)待测化合物以二甲亚砜稀释，浓度梯度为0.1nM，1nM，10nM，100nM，1000nM，10000nM，100000nM。
3.2试验方法取105对数生长期的HEK293/GLP1R+Luc细胞，于25℃条件下，200μl测试缓冲液中，与125I标GLP-1阳性肽(终浓度40pM)共孵育4小时，同时加入非标记阳性肽或待筛选药物。使用细胞收集器，用洗涤溶液洗涤细胞三次。加入闪烁液，在Microbata计数器上读出每孔读数。
3.3试验结果受体结合试验结果见表3，表3所示的结果表明，2f对GLP-1R具有较好的亲和活性，wang520、wang516作用稍弱，而其他化合物在测试的浓度范围内基本上没有结合。
表3
权利要求
1.一类结构式如下的胰高血糖样肽-1受体激动剂 其中Ar1，Ar2各自独立地为苯基或取代苯基，其中取代苯基中的取代基任意选自下列基团中的一个、两个或三个烷基；羟基；含有包括卤素原子、烷氧基或羟基在内的取代烷氧基或烷胺基；含有包括卤素原子、烷氧基或羟基在内的取代烷酰氧基或烷酰胺基；氧或胺取代的C2-C6的烯基、苯基、苄基、C2-C6的烯酰基、C3-C6的环烷酰基、苯甲酰基、含有包括烷氧基、烷胺基在内的任意一个、两个或者三个基团取代的苯甲酰基、苄酰基、噻吩甲酰基、叔丁氧羰基、金刚烷甲酰基、扁桃酰基；烷氧基；烷胺基；环烷氧基；环烷胺基；胺基；酰胺基；烷氧羰基；环烷氧羰基；烷酰氧基；烷酰胺基；环烷酰氧基；环烷酰胺基；脲基；亚脲基；烷酰基；硝基；羧基；醛基；X为O、S或者NH；Y为O、S。
2.根据权利要求1所述的胰高血糖样肽-1受体激动剂，其特征在于当Ar1为 其中R1为下列任意一种取代基H；烷基；含有包括卤素原子、烷氧基或羟基在内的取代烷基；C2-C6的烯基；C3-C6的环烷基；苯基；苄基；烷酰基；含有包括卤素原子、烷氧基或羟基在内的取代烷酰基；C2-C6的烯酰基；C3-C6的环烷酰基；苯甲酰基；含有包括烷氧基、烷胺基在内的任意一个、两个或者三个基团取代的苯甲酰基；叔丁氧羰基；苄酰基；噻吩甲酰基；金刚烷甲酰基；扁桃酰基；X1为O或者NH时，Ar2为 其中R2为下列任意一种取代基H；烷基；含有包括卤素原子、烷氧基或羟基在内的取代烷基；C2-C6的烯基；C3-C6的环烷基；苯基；苄基；烷酰基；含有包括卤素原子、烷氧基或羟基在内的取代烷酰基；C2-C6的烯酰基；C3-C6的环烷酰基；苯甲酰基；含有包括烷氧基、烷胺基在内的任意一个、两个或者三个基团取代的苯甲酰基；叔丁氧羰基；苄酰基；噻吩甲酰基；金刚烷甲酰基；扁桃酰基；X2为O或者NH；或者Ar2为 其中R3，R4各自独立为下列任意一种取代基H；烷基；含有包括卤素原子、烷氧基或羟基在内的取代烷基；C2-C6的烯基；C3-C6的环烷基；苯基；苄基；烷酰基；含有包括卤素原子、烷氧基或羟基在内的取代烷酰基；C2-C6的烯酰基；C3-C6的环烷酰基；苯甲酰基；含烷氧基、烷胺基在内的任意一个、两个或者三个取代苯甲酰基；叔丁氧羰基；苄酰基；噻吩甲酰基；金刚烷甲酰基；扁桃酰基；X1为O或者NH；X2为O或者NH。
3.根据权利要求1所述的胰高血糖样肽-1受体激动剂，其特征在于当Ar1为 其中R5，R6各自独立为下列任意一种取代基H；烷基；含有包括卤素原子、烷氧基或羟基在内的取代烷基；C2-C6的烯基；C3-C6的环烷基；苯基；苄基；烷酰基；含有包括卤素原子、烷氧基或羟基在内的取代烷酰基；C2-C6的烯酰基；C3-C6的环烷酰基；苯甲酰基；含有包括烷氧基、烷胺基在内的任意一个、两个或者三个基团取代的苯甲酰基；叔丁氧羰基；苄酰基；噻吩甲酰基；金刚烷甲酰基；扁桃酰基；X1为O或者NH；X2为O或者NH时，Ar2为 其中R2为下列任意一种取代基H；烷基；含有包括卤素原子、烷氧基或羟基在内的取代烷基；C2-C6的烯基；C3-C6的环烷基；苯基；苄基；烷酰基；含有包括卤素原子、烷氧基或羟基在内的取代烷酰基；C2-C6的烯酰基；C3-C6的环烷酰基；苯甲酰基；含烷氧基、烷胺基在内的任意一个、两个或者三个取代苯甲酰基；叔丁氧羰基；苄酰基；噻吩甲酰基；金刚烷甲酰基；扁桃酰基；X2为O或者NH；或者Ar2为 R3，R4各自独立为下列任意一种取代基H；烷基；含有包括卤素原子、烷氧基或羟基在内的取代烷基；C2-C6的烯基；C3-C6的环烷基；苯基；苄基；烷酰基；含有包括卤素原子、烷氧基或羟基在内的取代烷酰基；C2-C6的烯酰基；C3-C6的环烷酰基；苯甲酰基；含烷氧基、烷胺基在内的任意一个、两个或者三个取代苯甲酰基；叔丁氧羰基；苄酰基；噻吩甲酰基；金刚烷甲酰基；扁桃酰基；X1为O或者NH；X2为O或者NH。
4.权利要求1所述的胰高血糖样肽-1受体激动剂的制备方法，其特征在于由化合物 和Ar1CHO缩合制得，其中Ar1，Ar2各自独立地为苯基或取代苯基，其中取代苯基中的取代基任意选自下列基团中的一个、两个或三个硝基；羧基；醛基；氧或胺取代的叔丁氧羰基，噻吩甲酰基；X为O、S或者NH；Y为O或者S。
5.权利要求1所述的胰高血糖样肽-1受体激动剂的制备方法，其特征在于化合物 由 与三氟乙酸的反应物和化合物R1COX4缩合制得，其中R1，R2，R3为下列任意一种取代基H；烷基；含有包括卤素原子、烷氧基或羟基在内的取代烷基；C2-C6的烯基；C3-C6的环烷基；苯基；苄基；烷酰基；含有包括卤素原子、烷氧基或羟基在内的取代烷酰基；C2-C6的烯酰基；C3-C6的环烷酰基；苯甲酰基；叔丁氧羰基；含有包括烷氧基、烷胺基在内的任意一个、两个或者三个基团取代的苯甲酰基；苄酰基；噻吩甲酰基；金刚烷甲酰基；扁桃酰基；X为O、S或者NH；Y为O或者S；X1，X2，X3各自独立为O或者NH；X4为Cl或者OH。
6.根据权利要求4或5所述的胰高血糖样肽-1受体激动剂的制备方法，其特征在于缩合反应溶剂为二氯甲烷、乙酸酐、四氢呋喃、二甲基呋喃、二氯乙烷、甲苯、苯、水、二氧六环或上述溶剂的混合溶剂。
7.根据权利要求4或5所述的胰高血糖样肽-1受体激动剂的制备方法，其特征在于反应温度为-78℃至室温或加热温度从50℃至230℃。
8.根据权利要求4或5所述的胰高血糖样肽-1受体激动剂的制备方法，其特征在于缩合反应时用吡啶、三乙胺、二乙丙基乙基胺、DMAP、N-甲基吗啡啉、氯甲酸异丁酸酯作活化剂。
9.权利要求1所述的胰高血糖样肽-1受体激动剂用作治疗II型糖尿病、胰岛素不敏感、肥胖症等与糖代谢紊乱相关的疾病的药物。
全文摘要
本发明提供一类胰高血糖样肽－1受体激动剂，其具体结构如下经药理试验表明该激动剂与胰高血糖样肽－1受体有良好的结合能力，本发明还提供了该激动剂的制备方法。
文档编号C07D413/14GK1626521SQ20031010933
公开日2005年6月15日 申请日期2003年12月12日 优先权日2003年12月12日
发明者南发俊, 王明伟, 王文龙, 周彩红 申请人:中国科学院上海药物研究所